yeni tanı almış metabolik sendromlu hastalarda aortun elastik
advertisement
T.C. Dr. Siyami Ersek Gögüs Kalp ve Damar Cerrahisi Merkezi İstanbul YENİ TANI ALMIŞ METABOLİK SENDROMLU HASTALARDA AORTUN ELASTİK ÖZELLİKLERİ Kardiyoloji Uzmanlık Tezi TEZ YÖNETİCİSİ : UZ. DR. TUNA TEZEL DR.ENDER ÖZGÜN ÇAKMAK İSTANBUL 2009 TEŞEKKÜR Türkiye’ de Gögüs Kalp ve Damar Cerrahisinin kurulması ve gelismesinde büyük emegi olan, hastanemizin kurucusu, merhum Prof. Dr. Siyami Ersek hocamızı saygıyla anıyorum. Sayın Bashekimimiz Prof. Dr.İbrahim Yekeler’e, Basta tez çalısmamda yönlendirme ve desteklerini benden esirgemeyen Kardiyoloji klinik sefim Uz.Dr. Tuna Tezel olmak üzere; ihtisas sürem boyunca birlikte çalıstıgım Kardiyoloji Klinik Sefleri Doç.Dr. Ahmet Narin, Doç.Dr. Nese Çam, Doç.Dr. Kadir Gürkan, Doç.Dr. Kemal Yesilçimen, Doç.Dr. Mehmet Eren, Doç.Dr. Gülsah Teyyareci, Doç Dr. Osman Bolca, Doç.Dr. Abdurrahman Eksik’e, Kardiyoloji Sef Muavinlerimiz, Dr.Hasan Refi Sunay, Dr.Mehmet Öner Engin, Dr. Recep Öztürk, Doç.Dr. İzzet Celal Erdinler, Doç.Dr. Ayşe Emre, Doç.Dr Aydın Yıldırım, Doç.Dr. Şennur Ünal Dayı, Doç.Dr. Nurten Sayar’a, Uzmanlık eğitimimde bana hertürlü destek olan Doç.Dr. Aydın Yıldırım, Uz.Dr. Özer Soylu,Uz.Dr. Mehmet Ergelen ve Doç.Dr. Seden E.Çelik’e, Kalp Damar Cerrahisi, Gögüs Cerrahisi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon Sef ve Sef Muavinlerine, basasistan, uzman ve asistanlarına, Tez çalısmamda büyük destek ve yardımlarını gördügüm basasistan ve uzmanlarımıza ve asistan arkadaslarıma, Hastane hemsireleri, personeli ve tüm çalısanlarına, Sevgili eşim Dr.M.Ayşen Çakmak’a , Ve Ailem’e, Tesekkürlerimi sunarım. Dr. Ender Özgün Çakmak 1 İÇİNDEKİLER 1.GİRİŞ 4 2. GENEL BİLGİLER 5 2.1. Metabolik Sendromda Temel Bilgiler 5 2.1.1. Tanım 5 2.1.2. Epidemiyoloji 5 2.1.3. Tanı Kriterleri 7 2.1.4. Patogenezi ve Risk Faktörleri 10 2.1.5. Metabolik Sendrom ve Kardiyovasküler Hastalıklar 18 2.1.6. Metabolik Sendromun Tedavisi 22 2.1.7. Metabolik Sendrom ve Ekokardiyografi 25 3. MATERYAL VE METOD 30 4.BULGULAR 35 5.TARTIŞMA 39 6.ÖZET 42 7.KAYNAKLAR 43 2 KISALTMALAR AHA: Amerika kalp cemiyeti MS: metabolik sendrom PWV: pulse wave velocity ATP: yetişkin tedavi paneli WHO: dünya sağlık örgütü NCEP: ulusal kolesterol eğitim programı DM: diyabetes mellitus HT: hipertansiyon HDL: yüksek dansiteli lipoprotein IDF: uluslar arası diyabet federasyonu KAH: koroner arter hastalığı BKİ: beden kitle indeksi EKO: ekokardiyografi TG: trigliserid KB: kan basıncı LDL: düşük dansiteli lipoprotein PAI-1: plazminojen aktivatör inhibatörü-1 SV: sol ventrikül EF: ejeksiyon fraksiyonu AKŞ: açlık kan şekeri 3 1-GİRİŞ Metabolik sendrom/MS kardiyovasküler risk insidansını yükselten, bozulmuş glukoz toleransı, hipertansiyon, dislipidemi ve karın tipi yağlanmayı içeren aterosklerotik risk faktörlerinin birleşiminden oluşur.1-3 Kardiyovasküler risk faktörlerinin damarlar üzerine olan etkisi birçok çalışmaya konu olmuştur. Bu risk faktörlerinin büyük damarlarda yaptıkları yapısal değişiklikler sonucu duvarın sertleştiği/stiffness gözlenmiştir. Özellikle büyük damarlardaki stiffness çalışmalarında bu sürecin direkt olarak kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi etkilediği bulunmuştur.4 Aorttaki sertliği inceleyen çoğu çalışmalarda, stifnes indeksi olarak invazif ya da noninvazif yolla ölçülen nabız dalga hızı (PWV=pulse wave velocity) kullanılmıştır.5 PWV ölçümünde nabız dalgası kaydı Doppler ile yapılsa bile bu dalganın kat ettiği mesafenin ölçümü büyük bir sorun olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu mesafenin tayini için önerilen yüzeysel ölçüm metodu, gerçek mesafeyi vermediği gibi yaşa göre düzeltme gerektirmesi, aşırı kilo ve göğüs büyüklüğü, omurga ve toraks anormalliklerinde hatalı ölçümlere yol açabilmesi sorun oluşturmaktadır.6 Bu mesafenin kesin ölçümü için invazif ve anjiyografik yöntemlerin gerekmesi PWV nin pratik olarak kullanımını zorlaştırmaktadır. Bu hususta ekokardiyografik aort çapı ve sfigmomanometrik kan basıncı ölçümleri üzerinden hesaplanan aortik strain ve stiffness değerleri önerilmiştir.7 Noninvazif olarak elde edilen bu parametrelerin invazif olarak elde edilenlere benzer olduğu gösterilmiştir.8 Bu çalışmada kliniğe ilk defa başvuran ve MS tanısı konulan, koroner arter hastalığı, hipertansiyon, hiperlipidemi ve diyabet tanısı olmayan ve tedavi almayan kişilerde aortun elastik özelliklerinde değişiklik olup olmadığını ekokardiyografik yöntemlerle araştırdık. 4 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Metabolik Sendromda Temel Bilgiler 2.1.1. Tanım Obezite, hiperlipidemi, diyabet ve hipertansiyonun aynı anda görülmesi ilk olarak 1960’lı yılların sonunda tanımlanmıştır. 1970’lerin sonunda ise bu duruma “Metabolik Sendrom” adı verilmiş ve ateroskleroz ile ilişkili olduğu belirtilmiştir. 1991 yılında Ferrannini ve arkadaşları kardiyovasküler ve metabolik sendromdaki aynı belirtilerin “insülin direnci” ile ilgili olduğuna işaret ederek rahatsızlığa “İnsülin Direnci Sendromu” adını vermişlerdir.9 Reaven ise abdominal obeziteyi diğer belirtilere dahil etmeyerek “Sendrom X” terimini kullanmıştır.10 Metabolik sendrom, insülin direnciyle başlayan abdominal obezite, glukoz intoleransı veya diabetes mellitus, dislipidemi, hipertansiyon ve koroner arter hastalığı gibi sistemik bozuklukların birbirine eklendiği yüksek morbidite ve mortaliteye sahip bir endokrinopatidir.11 Metabolik sendrom aynı zamanda protrombotik ve proinflamatuvar bir süreç olarak ifade edilmiştir.12 2.1.2. Epidemiyoloji Önemli bir halk sağlığı problemi olan MS’un prevelansı dünyada obezitenin artısı ve sedanter yasamın katkısı ile giderek artmakta ve bu durum özellikle T2DM, kardiyovasküler hastalıklar ve birçok hastalığın sıklığını artırmaktadır.13 Dünyanın çesitli yerlerinde yapılan çalısmalarda MS sıklığı erkeklerde % 7.9-43.6, kadınlarda % 7-56.7 gibi çok değişik oranlarda bildirilmektedir. Tablo 1’de ATP III kriterlerine göre metabolik sendromun dünya populasyonundaki prevelansı gösterilmiştir.14 Günümüzde metabolik sendrom, dünyada ve ülkemizde giderek artan önemli bir sorundur.15 Türkiye’de her 8 yetişkinden 3’ünde 5 metabolik sendrom bulunduğu ve kalp hastalarının %53’ünde metabolik sendrom oluşacağı tahmin edilmektedir.16 Onat ve arkadaşlarının17 ülkemizde yaptıkları TEKHARF çalışmasına göre metabolik sendrom son on yıl içerisinde %38 oranında artmıştır. Bu çalışmaya göre ülkemizdeki yetişkin erkeklerin %31’inde (3.4 milyon), kadınların %43’ünde (5.7 milyon) olmak üzere tüm yetişkinlerin %37’sinde (9.1 milyon) metabolik sendrom olduğu tahmin edilmektedir. Bölgelere göre degerlendirildiğinde ise en fazla iç Anadolu Bölgesi’nde % 41,2 ve Akdeniz Bölgesi’nde %38 bulunmuş, yerleşim yerlerine göre ise istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır. İllere göre ise en yüksek %49.1 ile Konya’da tespit edilmiştir. *Tablo 1. ATP III Tanımlamasına Göre Metabolik Sendrom Prevelansı Ülke Kaynak Yaş Grubu Prevelans (%) (yıl) Erkek Kadın Hindistan Gupta ve ark. > 20 7,9 17,5 İran Azizi ve ark. > 20 24 42 Finlandiya Laaksonen ve ark. 42-60 13.7 --- İskoçya Sattar ve ark. 45-64 26.2 --- Türkiye Onat ve ark. > 31 27,0 38,6 İrlanda Villegas ve ark. 50-69 21,8 21,5 Fransa Balkau ve ark. 30-64 10 7 Amerika Ford ve ark. > 19 24,2 23,5 Amerika Meigs ve ark. 30-79 26,9 21,4 Meksika(Amerikalı) Meigs ve ark. 30-79 29,0 32,8 * Altı numaralı kaynaktan modifiye edilmiştir. 6 2.1.3. Metabolik sendrom tanı kriterleri Metabolik sendrom tanısı için kullanılan çesitli tanı kriterleri vardır. Dünya sağlık örgütü (WHO)’nün, MS tanı kriterleri içerisinde insülin direnci yer almasına karşın (Tablo2), Ulusal Kolesterol Egitim Programı (NCEP) 2001 Yetişkin Tedavi Paneli (ATP) III, insülin direnci içermeyen ancak daha sıkı metabolik eşik değerleri hedefleyen tanı kriterleri kullanılmıstır (Tablo 3). Son olarak ise Uluslararası Diyabet Federasyonu (IDF) 2005 metabolik sendrom kongresinde MS için tanı kriterleri önerilmistir( Tablo 4). Tablo 2. WHO ( Dünya saglık örgütü ) MS tanı kriterleri- 1999 Aşağıdakilerden en az biri: - insülin direnci - Bozulmus glukoz toleransı - Asikar DM ve Aşağıdakilerden en az ikisi: - Hipertansiyon (>140/90 mmHg veya ilaç kullanıyor olmak) - Dislipidemi (TG >150 mg/dL veya HDL E <35 mg/dL, K <39mg/dl) - Abdominal obezite (VKİ >30 kg/m² veya bel/kalça oranı erkekte 0,90, kadında 0,85) - Mikroalbuminüri (İdrar albumin atılımı >20mcg/dk veya albumin/kreatinin oranı >30mg) DM: Diyabetes mellitus, TG: Trigliserid, HDL: Yüksek dansiteli lipoprotein, E: Erkek,K: Kadın, BKİ: Beden kütle indeksi. 7 Tablo 3. NCEP ATP III Metabolik sendrom tanı kriterleri-2001 Aşağıdakilerden en az üçü: - Abdominal obezite ( Bel çevresi: E >102 cm, K >88 cm ) - Hipertrigliseridemi ( TG _150 mg/dL ) - Düşük HDL ( E <40 md/dL, K <50 mg/dL ) - Hipertansiyon ( KB ≥130/85mmHg ) - Hiperglisemi (Açlık kan glukozu ≥110 mg/dL ) TG: Trigliserid, HDL: Yüksek dansiteli lipoprotein, E: Erkek,K: Kadın, KB: Kan basıncı. Tablo 4. IDF Metabolik sendrom tanı kriterleri-2005 Santral obezite (Bel çevresi: E >94 cm, K >80 cm ) İlaveten aşağıdakilerden ikisi - Hipertrigliseridemi ( TG _150 mg/dL veya TG düşürücü tedavi alıyor olmak) - Düşük HDL ( E <40 md/dL, K <50 mg/dL veya HDL yükseltici tedavi alıyor olmak) - Hipertansiyon ( KB ≥130/85 mmHg veya antihipertansif tedavi alıyor olmak) - Hiperglisemi (Açlık kan glukozu ≥100 mg/dL veya önceden T2DM tanısı almıs olmak) DM: Diyabetes mellitus, TG: Trigliserid, HDL: Yüksek dansiteli lipoprotein, E: Erkek,K: Kadın. İlk Öneri 1998 yılında World Health Organization(WHO)' dan geldi. Bu grup altta yatan majör risk faktörü olarak insülin direncinin gerekliliği üzerinde durdu. İnsülin direncinin varlığı ve beraberinde ilave iki risk faktörünün olması WHO kriterlerine göre 8 metabolik sendrom tanısı için yeterlidir. Ayrıca WHO metabolik sendrom tanısı için tip II diyabet varlığını yeterli bulmuştur. 2001 yılında National Cholesterol Education Program/NCEP Adult Treatment Panel III/ATP III metabolik sendromu tanımlamak için alternatif bir klinik kriter öne sürdü26 ATP III kriterlerine göre tanı için tek bir faktör değil, abdominal obezite (insülin direnci ile anlamlı korelasyon var), yüksek trigliserid, azalmıs HDL kolesterol, yüksek kan basıncı ve yükselmiş açlık kan glikozundan (bozulmus açlık glikozu ve tip II diyabet) ibaret beş faktörden üçünün varlığı tanı için yeterli bulunmustur. ATP III(WHO kılavuzundaki gibi) diyabetli hastada aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski yüksek oldugundan tip II diyabet varlıgında metabolik sendrom tanısı konulabileceğini önermiştir. 2005 yılında International Diyabetes Federation/IDF ATP III tanımlamasını modifiye eden yeni kriterler yayınladı.30 Abdominal obezitenin insülin direnci ile kuvvetle korele oldugu için insülin direncini ölçmenin gereksiz oldugunu, abdominal obezite varsa ATP III tanımlama listesindeki iki ilave faktörün tanı için yeterli olduğunu bildirdiler. Ayrıca IDF abdominal obezite ile diğer metabolik sendrom risk faktörleri arasındaki korelasyonda etnik farklılıklara önem verdi. Bel çevresinin her etnik grubun ortalama değerlerine göre belirlenmesinin uygun olacağını bildirdi. 2005 yılında AHA/NHLBI; IDF' nin aksine minor modifikasyonlar dısında ATP III kriterlerini idame ettirdi.45 Bu karar ATP III kriterlerinin klinik kullanımda basit ve tek bir nedeni vurgulamamasına dayanmaktadır. Metabolik sendromu ATP III kriterlerine göre değerlendiren birçok çalışma yapıldı. Bu raporların çoğu mevcut ATP III kriterlerini desteklemektedir. Bozulmuş açlık glikozu düzeyi 110 mg/dl'den 100 mg/dl' ye düşürüldü. Bu ayarlama ADA' nın yeni modifiye edilen bozulmuş açlık glikozu kriterlerine uymaktadır.46 Abdominal obeziteyi tanımlayan erkekte bel çevresi 102 cm, 9 kadında bel çevresi 88 cm gerekliliğine ait mevcut tanı kriterleri de ATP III ile uyumludur. Bazı topluluklar(Asya ülkeleri) bel çevresi orta derecede artsa bile metabolik sendroma, insülin direncine ve tip II diyabete eğilimlidir. Bu etnik farklılıklar ATP III tanı kriterlerine dahil edilmistir. Eğer bu kisiler orta derece bel çevresinde artış ile birlikte en az iki ilave ATP III metabolik sendrom kriterine sahip ise, metabolik sendrom gibi tedavi edilmelidir. 2.1.4. Metabolik sendrom patogenezi ve risk faktörleri 2.1.4.1. Metabolik sendrom gelişiminde genetik faktörler Metabolik sendrom; insülin direnci, dislipidemi, abdominal obezite ve hipertansiyon gibi çesitli bileşenleri içerir. Bu farklı klinik durumlar hastalık oluşumundaki farklı birkaç metabolik yoldaki bozukluktan kaynaklanır. Bu nedenle çoklu genetik sebepler metabolik sendromun patogenezi ve progresyonundan sorumlu olabilir. Ancak insan genomunda geçen on yılda belirgin bir değişiklik olmamasına ragmen MS prevelansındaki aşırı artış, genetiğin yanı sıra güçlü bir gen-çevre ilişkisini düşündürmektedir. Beslenmenin MS gelişiminde önemli bir rol oynadığına dair güçlü deliller vardır. Gerçekten de obezite MS gelişiminde anahtar rol oynayan etyolojik bir faktördür. Hastalığın genetik komponentini tespit etmek için yapılan çalışmalarda prevelans açısından ırklar arasında oldukça belirgin farklılıklar bulunmuştur.18 Yapılan bir çalışmada ailesel geçiş ile açlık kan glukokozu, insülin, TG ve HDL seviyeleri arasında iliski ortaya konulmustur.19 Obezite, glukoz intoleransı ve HDL düşüklüğü monozigot ikizler arasında dizogot ikizler arasında olandan daha yüksek bulunmuştur.20 Genetik olarak MS genleri ile donatılmış kişilerde, klinik bulguların ortaya çıkmasında çevresel etkenler son derece önemlidir.18 10 2.1.4.2. Metabolik sendrom gelişiminde beslenme faktörleri Obezitenin metabolik sendrom gelişiminde anahtar bir rol oynadığı gösterilmistir. Adipoz doku glukoz homeostazı ve yağ asitleri üzerinden, insülin direnci ve metabolik sendrom gelişimine neden olur.21 Aşırı yağ dokusu ve enerji depolanması periferik dokularda TG depolanmasını artırır, kas ve yağ dokuda glukoz alımını azaltır; insülin direncine neden olur. Ayrıca yağ dokusu başta glukoz ve yağ metabolizması üzerine etkili insülin sentezini etkileyen ve insülin direncine neden olan adipositokin olarak da bilinen pek çok hormon ve tümör nekroz faktörü/TNF-I, interlökin/IL-6, ve plazminojen aktivatör inhibitörü 1/PAI-1 gibi prokoagülan maddeler salgılar.22 2.1.4.3. Metabolik sendrom gelişiminde obezite ve bel çevresi Obezite patogenetik olarak aterosklerotik plakların gelişmesine zemin hazırlayan ve böylece kardiyovasküler hastalıkların oluşmasını tetikleyen en önemli etkenlerden birisidir. Özellikle abdominal obezite ve sedanter yaşam tarzı kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi çeşitli mekanizmalar yoluyla arttırmaktadır. Obezite; kardiyovasküler risk etmenlerinden bağımsız olarak tip II diyabet, hipertansiyon ve dislipidemi gibi birçok sağlık sorununun oluşmasına yol açarak, risk etmenlerinin oluşmasını kolaylaştırmakta ve obez bir hastada teknolojik gelişmeler yoluyla saptanabilen ve belirti göstermeyen bazı sorunları (insülin direnci, kardiyak hipertrofi, artmış vasküler kalınlık, endotel disfonksiyonu gibi) tetikleyebilmektedir.23 MS'un tanısında bel çevresi bir faktör olarak kullanılmaktadır.11-12 Üst obezite olan kişilerde genellikle insülin direnci vardır. Abdominal veya üst obezite ile insülin direnci 11 ve MS arasında alt obeziteye kıyasla, daha fazla bir korelasyon vardır.24 Deri altı yağ dokusundan dolayı kalınlaşmış bel ile viseral yağ toplanmasından dolayı olan bel kalınlaşması farklıdır.25 Bu farklılık bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans ile tespit edilir. Abdominal yağ dokusunun artması durumunda yağ dokusundan çıkan serbest yağ asitleri portal sirkülasyonla karaciğere gelir. Abdominal deri altı yağ dokusu lipoliz ürünleri sistemik sirkülasyona geçer. Böylece hepatik metabolizmaya direkt etkisi olmaz (glikoz yapımı, lipid sentezi, fibrinojen gibi protrombotik proteinlerin sekresyonu). Deri altı yağ dokusu ile abdominal yağ dokusu mekanizmaları arasında belirgin fark olmasına rağmen metabolik sendromun klinik tanısında viseral yağ ile deri altındaki yağın farkı göz önüne alınmaz. IDF yakın zamanda abdominal obezite ile metabolik sendromun diğer risk faktörleri arasındaki korelasyonda etnik farklılıkların göz önünde bulundurulmasının uygun olacağına dikkat çekti. Avrupa orijinli kişiler için bel çevresinin erkeklerde 94 cm' den büyük, kadınlarda 80 cm' den büyük, Japonya hariç Asya toplumları için bel çevresinin erkeklerde 90 cm' den büyük, kadınlarda 80 cm' den, Japonlarda ise bel çevresinin erkeklerde 85 cm'den büyük kadınlarda 90 cm' den büyük olarak kabul edilmesi önerilmistir.26 Obezite, kardiyovasküler hastalık yanında metabolik sendromda insülin direncinin oluşmasında ve diğer metabolik sorunların kökeninde önemli bir rol oynamaktadır. Adipoz dokuda meydana gelen anormallikler, genetik miras, bel çevresi gibi antropometrik ölçümler obezite ve komplikasyonlarının ortaya çıkmasını kolaylaştırmaktadır. En azından bel çevresindeki küçük bir azalma bile metabolik sendrom riskini de azaltmaktadır.27-30 12 2.1.4.4. Metabolik sendrom gelişiminde aterojenik dislipidemi Metabolik sendromla ilişkili olan aterojenik lipid profili; artmış lipoprotein B, plazma TG ve orta yoğunluklu lipoprotein/IDL düzeyi, azalmış HDL-K konsantrasyonu ve küçük, yoğun LDL-K partikülleri gibi parametrelerle yakından ilgilidir.31-32 Abdominal bölgede viseral yağlanmanın bulunması insülin direncindeki dislipidemiyi açıklamaktadır. Çünkü insülin direncinde viseral adipozitler, glukokortikoid ve katekolaminlerin metabolik etkilerine daha duyarlıdır. Bu hormonal lipolitik aktivite serbest yağ asitlerinin dolaşıma salınmasına neden olarak karaciğerde TG ve TG’den zengin çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerin/VLDL-K oluşmasına neden olmaktadır. TG’den zengin VLDL-K partikülleri hepatik lipaz tarafından TG’den zengin LDL-K partiküllerine ayrılır. Sonuçta oluşan bu LDL-K partikülleri, daha küçük ve protein/lipid oranı yönünden daha yüksektir. Yapılan çalışmalar küçük, yoğun LDL-K partikül yüksekliğinin kardiyovasküler hastalıklarla yakından ilişkisi olduğunu göstermektedir. Bu moleküllerin proaterojenik özellikleri oldukça fazladır.33-37 Ayrıca plazma TG’lerinin yüksek olması, TG’lerin LDL-K ve HDL-K gibi lipoproteinlerdeki kolesterol esterlerine olan dönüşümünü hızlandırmaktadır. Bu işlem kolesterol ester transfer proteinleri/CETP aracılığıyla gerçekleşir. Sonuçta; TG birikimi ile birlikte LDL-K ve HDL-K’deki azalmış kolesterol esterleri oluşur. Bu değişiklikler düşük HDL-K ve artmış küçük, yoğun LDL-K partikül düzeylerini açıklar. HDL-K plazmadaki düşük seviyesi ayrıca insülin direnciyle ilişkili olan hepatik lipoprotein lipaz aktivasyonu ile de ilişkilidir. Apolipoprotein A1’in karaciğerde yapımının azalması ve karaciğerden olgunlaşmamış HDL-K salınımının azalması insülin direnci ile ilgili olan düşük HDL-K patogenezinde önemli bir rol oynamaktadır.24 13 Framingham Kalp Çalışması’nda, düşük HDL-K düzeylerinin; yüksek LDL-K düzeyi ve artmış kardiyovasküler hastalık riski ile yakından ilişkili olduğu belirtilmiştir. Düşük HDL-K her 10 mg/dL’lik artışın kardiyovasküler hastalık riskini %50 oranında azalttığı gözlenmiştir. Düşük HDL-K, küçük, yoğun LDL-K partiküllerine sahip olan bireylerde, morfolojik olarak normal LDL-K düzeylerine sahip olanlara göre kardiyovasküler hastalık riskinin 3,6 kat daha fazla olduğu belirtilmektedir.34 ATP III tarafından belirlenen dislipidemik kriterler insülin dirençli/hiperinsülinemik metabolik sendromlu bireylerde kardiyovasküler hastalık riski açısından oldukça önemlidir ve uygun tedavi yöntemleri ile bu risk azaltılabilmektedir.38 Ancak Liao ve arkadaşlarının39 yaptıkları bir araştırmaya göre; ATP III kriterlerine uymayan, fakat lipoprotein profili yönünden (artmış büyük VLDL-K, yüksek düzeydeki küçük partiküllü LDL-K ve azalmış büyük partiküllü HDL-K konsantrasyonları) metabolik sendrom ve kardiyovasküler risk taşıyan hastaların bulunduğu gösterilmiştir. Tüm bu bileşenlerin metabolik sendromun kökeni olduğu düşünülüp ATP III kriterlerinin daha duyarlı olarak tanımlanması gerektiği sonucuna varılmıştır.39 Hipertrigliseridemi; insülin direnci ve hiperinsülinemi ile ilgili olan lipid metabolizması bozukluklarının başında gelmekte ve insülin dirençli bireylerde plazma TG konsantrasyonlarının artması insülin direnci, hiperinsülinemi ve farklı doku insülin duyarlılığı arasındaki kompleks ilişkiyi açıklayan iyi bir örnektir ve bu bireylerde kardiyovasküler riski arttıran lipoprotein metabolizması değişikliklerinden birisini oluşturmaktadır. Ancak kardiyovasküler riskin sadece düşük HDL-K düzeyleri, daha küçük ve yoğun LDL-K partikülleri veya postprandiyal lipoproteinlerin birikimi ile değil, aynı zamanda endotel disfonksiyonu, prokoagulant durum ve damar duvarındaki inflamatuar değişikliklerle de yakından ilgili olduğu belirtilmektedir.38,40,41 14 Koagulasyon ve fibrinolitik sistemlerdeki değişiklikler ve defektler metabolik risk etmenleriyle ilişkilidir. PAI-1, fibrinojen, faktör VII ve pıhtılaşma anomalileri gibi bu defektler protrombotik durum olarak adlandırılıp kardiyovasküler hastalık riskini de ortaya çıkarmaktadır. Bazı protrombotik etmenler kendi başına aterojenik fonksiyon ile ilgilidir ve damarlarda plak oluşumunu hızlandırabilmektedir.23,32,42-44 Proinflamatuar durum ise aterosklerozda inflamatuar etkiyi açıklamaktadır. Aterosklerozun gelişimindeki tüm adımların inflamatuar etkisi bulunmaktadır. Doku hasarı ve hasara cevap bu durumun başlıca iki temel bileşenidir. Lipid anomalileri, hipertansiyon, hiperglisemi ve trombotik etmenlerin hepsi potansiyel olarak doğrudan arter duvarını hasara uğratmaktadır. Arteriyel hasarın cevabı infiltrasyon-damardan sızma- ve lipidlerin hücresel alımı, makrofajlar tarafından salınan biyoaktif moleküller ve düz kas hücreleri tarafından kollojenin toplanmasıdır. Bu cevaplar karaciğerden akut faz reaktanlarının sentezinin artması gibi ikinci bir inflamatuar cevabı da beraberinde getirmektedir. CRP ve fibrinojen arteriyel hasarı ve inflamatuar cevabı da beraberinde getirir. Serum CRP düzeylerinin yükselmesi kardiyovasküler hastalık ve tip II diyabet riskini de arttırmaktadır. Metabolik sendromlu bireylerde genellikle CRP düzeyleri de oldukça yüksektir.23,32,43 Bir Alman çalışmasına göre; CRP düzeylerinin kardiyovasküler mortalite ve morbiditeyi belirleyen en büyük risk etmeni olduğu belirtilmiştir.33 Metabolik sendromun kardiyovasküler hastalıklarla olan ilişkisine Şekil 2’de yer verilmiştir.23 15 • Obezite • Fiziksel inaktivite ↓ İnsülin direnci ↓ Belirti vermeyen Klinik belirtiler • Endotel disfonksiyon • Dislipidemi • Prokoagulant durum • Tip II Diyabet •Proinflamatuar • Hipertansiyon durum • Düz kas hücre proliferasyonu ↓ KARDİYOVASKÜLER HASTALIK Şekil 2. Metabolik Sendrom ve Kardiyovasküler Hastalık İlişkisi Sonuç olarak; metabolik sendrom bileşenlerinin erken aşamalarda belirlenmesi ve tedavi edilmesi kardiyovasküler morbidite ve mortalite oranını da oldukça azaltmaktadır.33 16 2.1.4.5. Metabolik sendrom gelişiminde insülin direnci İnsülin; besin öğelerinin kullanılmasını, metabolizması ve depolanmasını kontrol eden en önemli hormonlardan birisidir. İnsülinin anabolik etkisi; glikoz, amino asitler ve yağ asitlerinin hücre içinde metabolize edilmesi ve depolanması olup, glikojen, yağ ve proteinin yıkılması gibi katabolik işlemleri inhibe etmesidir.32,34 İnsülin direnci ise; hücreler, dokular (özellikle iskelet kasları ve adipoz doku), karaciğer veya tüm vücuttaki ekzojen veya endojen insülinin normal düzeylerine olan cevabın bozulmasıdır.34 Süregelen biyolojik cevabı karşılayabilmek için daha fazla insülinin salgılanması gerektiği bir durumdur. Bu direnç neredeyse tüm tip II diyabet hastalarında görülmesine rağmen, henüz hiperglisemi geliştirmemiş metabolik sendromlu hastalarda da oluşmaktadır.33 İnsülin direnci, metabolik sendromun patogenezini içine alan çok ciddi bir sorundur.34 Klinik uygulamada, insülin direnci genellikle abdominal obezitenin varlığı ile kendini gösterebilir. Bu direncin en önemli nedenlerinden birisi dokulardaki aşırı yağ birikimidir.18,34 İnsülin direnci vücut yağı arttıkça yükselmektedir.45 Özellikle üst vücut şişmanlığı, fiziksel aktivitenin yetersiz olması, yağ depolama defektleri, erkeklik hormonları, yaşlanma ve genetik etmenler insülinin hareketini olumsuz etkileyip bazı anomalilere yol açabilmektedir.34 BKİ 30 kg/m2 ve üzerinde olan bireylerde postprandiyal hiperinsülinemi ve düşük insülin duyarlılıkları görülmektedir. Ancak BKİ 25-29 kg/m2 arasında olan fazla kilolu kişilerde de insülin direnci gelişebilmektedir. Bazı populasyonlarda (Güney Asya gibi) BKİ 25 kg/m2’nin altında olan bireylerde insülin direnci oluşmakta ve bu populasyonlarda da tip II diyabet ve kardiyovasküler hastalık prevelansı artmaktadır.45 Her obez olan bireyde insülin direnci olmadığı veya insülin direnci olanlarda da metabolik sendromun değişik fenotiplerinin bulunduğu görülünce genetik mirasın etkisi bu nedenle araştırılmaya başlanmış ve önem kazanmıştır. Obezite ve insülin direncinin sıklıkla görüldüğü Pima yerlilerinde tip II diyabet sıklığı yüksek oranda olup 17 hiperlipidemi veya hipertansiyon prevelansında herhangi bir artış görülmemiştir.46 Reaven’e göre38; adipozite ve fiziksel aktivitenin insülin direncindeki rolü %25 oranında iken; genetiğin rolü yaklaşık %50 oranındadır. İnsülin direnci bulunan bir bireyde aşağıdaki özellikler tanımlanabilir 34: • Bozulmuş açlık glikozu (açlık glikozunun 111-125 mg/dL olması) • Bozulmuş glikoz toleransı veya tip II diyabet (iki saatlik glikoz veya oral glikoz tolerans testinden çıkan sonucun 199 mg/dL; açlık plazma glikozunun ≥ 126 mg/dL olması) • Hipertrigliseridemi (açlık plazma TG’lerinin ≥ 175 mg/dL olması) • Düşük HDL-K (açlık plazma HDL-K < 45 mg/dL) • Hiperürisemi veya gut • Ailede diyabet ya da koroner arter hastalık öyküsünün bulunması Framingham Kalp Çalışması’na göre; glikoz intoleransı bulunan erkek ve kadınlarda, glikoz toleransı olmayanlara göre kardiyak hastalık riskinin daha yüksek olduğu saptanmıştır. 34 2.1.5. Metabolik sendrom ve Kardiyovasküler Hastalıklar Bir çok araştırmada metabolik sendrom tanısı almış hastalarda kardiyovasküler hastalık riskinin arttığı tespit edilmistir. Metabolik sendrom hastaları 3-3.5 kat artmış kardiyovasküler riske sahiptirler. Klasik MS kriterleri içine dahil olmasa bile C-reaktif protein/CRP yüksekliği de metabolik sendrom hastalarında artmış kardiyovasküler riskin bir göstergesidir.47 Obezite kardiyak yapı ve fonksiyon anomalilerine neden olur. Bu anomaliler obezitenin süresi ve derecesi ile ilişkilidir. Obez hastalarda total kan volümü artar ve periferik 18 vasküler direnç düşer. Ventrikül doluş basıncı artar ve duvar stresini artırır, sonuçta sol ventrikül hipertrofisi ve diyastolik disfonksiyon gelişir. 2.1.5.1. Metabolik Sendrom ve Hipertansiyon Kan basıncındaki artma (hipertansiyon), metabolik sendrom bileşenlerinden biri olup kardiyovasküler hastalık açısından da risk etmenidir.32 Metabolik sendromlu bireylerin üçte birinde hipertansiyon gelişebilmektedir.33 Hipertansiyonlu hastalarda glikoz, insülin ve lipoprotein metabolizması bozuklukları oldukça yaygındır. Hiperinsülineminin de hipertansiyon, obezite ve bozulmuş glikoz toleransı ile ilişkili olduğu anlaşılmıştır.40 Hiperinsülinemi doğrudan vazokonstrüksiyon ve sempatik renal sinir sodyum sistemi tutumuna aktivitesini neden etkileyerek olarak ya da hipertansiyonu tetikleyebilmektedir.31,41 Ayrıca vasküler rahatlama için önemli olan durumları azaltarak da kan basıncını yükseltebilir. Ayrıca renin-anjiyotensin sistemi de iskelet ve yağ dokusunda insülinin kullanılmasını bozarak vazodilatör etkiyi olumsuz yöne çevirebilmektedir.41 İnsülinin doğrudan bir vazodilatör etkisi bulunmaktadır.23,41 Bu etki; Nitrik Oksit/NO üretimi tarafından gerçekleştirilir. Obezite ve diyabet gibi insülin direnci ile ilgili olan durumlarda azalmış NO üretiminin bulunduğu gözlenmiştir. Ayrıca plazma serbest yağ asitlerinin yüksek konsantrasyonları da NO üretimi üzerinde insülin direnci etkisi oluşturmaktadır.23 Normal bireylerde, plazma insülindeki akut artışlar sonucunda arteriyal basınç artmadan sempatik nöral akımda fazlalaşma gerçekleşmektedir. Ancak aşırı sükrozlu beslenme, obezite veya hipertansiyon gibi durumlar altında insülinin bu vazodilatör etkisi sempatik sinir sistemi tarafından geçersiz olarak algılanmaktadır. Hatta zayıf olan hipertansiyonlu bireylerin %50’sinde insülin direnci ve hiperinsülinemi görülebilmektedir. 34,40 İnsülin direnci aynı zamanda renal sodyum geri emilimini uyarmaktadır. Sodyum tutulumu kardiyak verimin artmasından sorumludur. Normal kan basıncı düzeylerinin sağlanabilmesi için periferal 19 vazodilatasyonla bu sorun dengelenir. Ancak insülin direncinin olduğu durumlarda periferal vazodilatasyon bozulmakta ve sempatik adrenarjik aktivite artmaktadır. Sonuçta bozulan vazodilatasyon ile sodyum tutulumu gerçekleşerek kan basıncı yükselmektedir.23 2.1.5.2. Metabolik Sendrom ve Koroner Arter Hastalığı Metabolik sendromun koroner arter hastalığı ile ilişkisi daha önce yapılan birçok çalışmada gösterilmiş olup, koroner arter hastası olan kişilerin yarısından fazlası aynı zamanda metabolik sendrom tanısı almaktadır. Botnia çalışmasında metabolik sendromlu hastalarda, koroner arter hastalığı riski 3 kat, kardiyovasküler ölüm riski ise 5 kat artmıstır.48 Kuopio kalp çalışmasında ise metabolik sendromlu orta yaşlı erkeklerde, koroner, kardiyovasküler ve toplam mortalite, normal populasyona oranla anlamlı olarak artmıştır. Bu çalışmada NCEP ATP III kriterleri temel alındığında koroner nedenlerle ölüm riski 2.9-4.2 kez artmıstır.48 Hipertansiyon, bozulmuş glukoz toleransı, TG yükseklği, HDL düşüklüğü ve obezite’nin koroner arter hastalığı ile ilişkisi, artmış koroner arter kalsiyum miktarı ve istirahat EKG değişiklikleri ile de gösterilmiştir. Yapılan bazı çalışmalarda diyabetik olmayan metabolik sendrom hastaları da koroner arter hastalığı eşdeğeri sayılmış ve bu nedenle MS hastalarında da hedef LDL kolesterol 100mg/dL olarak belirlenmiştir. Alexander ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada, metabolik sendrom hastalarında KAH prevelansı % 5060 oranında bulunmuştur. Aynı çalışmada metabolik sendromun farklı parametrelerinin KAH riskine katkısının benzer olmayıp bazı farklılıklar taşıdığı gösterilmiştir. Hipertansiyon, düşük HDL ve DM koroner arter hastalığı prevelansını artırırken, TG yüksekliği, bel çevresi ve bozulmuş açlık glukozu KAH prevelansını etkilememistir.49,50 Sonuç olarak metabolik sendrom multifaktöryel bir hastalık olup bu hastalarda koroner arter hastalığı riskini minimal düzeye indirmek için yaşam şekli değişiklikleri ve bazı 20 farmakolojik ajanlarla tedavi uygun bir yaklaşım olabilir. Statinlerin metabolik sendromdaki yararlı etkileri retrospektif çalışmalarda gösterilmiştir. Lipid profili üzerine olan etkilerinin yanı sıra, oksidatif stresi azaltması, antiinflamatuvar ve trombojenik cevaba etkisi metabolik sendrom hastalarında potansiyel kullanım alanı oluşturmaktadır. Bütün bunlara ragmen MS hastalarında koroner arter hastalığını önlemek için statin kullanımı, ilave çalışmalar gerektirmektedir.48 2.1.5.3. Metabolik Sendrom ve Kalp Yetmezliği Obezite, T2DM ve metabolik sendromdaki en önemli mortalite ve morbidite sebebi kardiyovasküler hastalıklardır.51 Metabolik sendrom, kalp yetmezliği gelişimi için önemli bir risk faktörü olup, İngelsson ve arkadaşları orta yaşlı metabolik sendromlu erkeklerde kalp yetmezliği riskinin artmış olduğunu göstermişlerdir.52 Yapılan başka bir çalışmada da abdominal obezitenin yaşlı hastalarda kronik kalp yetmezliği riskini artırdığı gösterilmiştir.53 Morbid obez 74 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, hastaların üçte birinin kalp yetmezliği bulguları gösterdiği ve kalp yetersizliği olasılığının obezite süresi ile arttığı gösterilmiştir. Yirmi ve 25 yıllık obezite süresi sonunda kalp yetersizliği olasılığı sırasıyla % 66 ve % 93 olarak gösterilmiştir. Tip 2 diyabet ve obezite gibi durumlarda olusan insülin rezistansının kardiyak yapı ve fonksiyonlarda potansiyel etkileri olabilir. Yapılan bazı hayvan ve insan çalısmalarında bu durum gösterilmistir.51 İnsülin direncinin hangi mekanizmalarla kalp yetmezliğine neden olduğu tartışmalıdır. Glikosilasyon ve glikosilasyon ürünlerindeki aşırı artış, sodyum retansiyonu, sempatik sistemin aşırı aktivasyonu ve artmış anjiyotensin II cevabı, bozulmuş kardiyak fonksiyonlardan sorumlu olabilir. Ayrıca, TNF-I, IL-6 ve düşük adiponektin düzeyi gibi hormonal nedenler de insülin direncinde, kardiyak disfonksiyona sebep olabilir.54 21 Metabolik Sendromun Tedavisi Metabolik sendromun iki majör klinik sonucu KAH ve tip II diyabettir. Kural olarak metabolik sendrom majör kardiyovasküler olay gelişme riskini iki, tip II diyabet gelişme riskini ise beş kat artırmıstır.11 Hastaların risk durumundan bağımsız olarak metabolik sendromun risk faktörlerine yönelik tedaviye hemen başlanmalıdır. Tablo 5. Metabolik Sendromda Tedavi Yaklaşımları • Diyet (Sağlıklı zayıflama diyeti) • Egzersiz Modifikasyonu • Ağırlık Kaybı • Dislipidemiye Yönelik Tedavi • Hiperglisemi Tedavisi • Hipertansiyon Tedavisi Aterojenik ve diyabetojenik diyet: Doymus ve trans yağların, kolesterolün alınması azaltılmalıdır. Doymuş yağ total kalorinin <%7 sinden az olmalı diyetle, kolesterol alımı <200 mg/dl olmalıdır. Yağlardan alınan kalori total kalorinin %25–35' i civarında olmalıdır. Diyetle alınan yağ büyük oranda doymamış yağ olmalıdır. Glikoz şeklinde şeker alımı azaltılmalı, meyve, sebze ve tahıl alımı arttırılmalıdır. Yağ tekli doymamış yağ şeklinde olursa postprandial glisemi azalır, trigliserit düşer ve HDL-kolesterol yükselir.55 Fiziksel inaktivite: Muntazam, orta derece şiddette en az 30 dakika devamlı veya aralıklı olarak haftada 5 gün fizik aktivite yapılmalıdır. Kardiyovasküler hastalık olanlarda 22 risk, detaylı fizik aktivite anamnezi ile veya egzersiz testi ile belirlenmeli buna göre öneriler yapılmalıdır. Hastaya 30-60 dakika orta şiddette aerobik aktivite önerisinde bulunulmalıdır. Yeni akut koroner sendrom geçirmiş, revaskülarizarson yapılmış, konjestif kalp yetersizliği olan hastalara medikal kontrolden sonra, durumuna uyan fizik aktivite önerilebilir.55 Abdominal obezite: Öncelikle hastaya sigaranın zararları anlatılarak sigara içmesi önlenmelidir. Zayıflama en iyi enerji alımını azaltmak, enerji harcamasını arttırmakla olur. Amaç ilk bir yıl içinde hastanın kilosunun %7-%10 civarında azalmasıdır. Zayıflamak arzu edilen kiloya düşene kadar devam etmelidir(BKI<25). Hastaya zayıflaması için yaşam tarzını değiştirmesi; fizik aktiviteyi arttırması, düzenli egzersiz yapması ve besinlerle alınan kalorinin azaltılması yönünde telkinde bulunulmalıdır. Bel çevresi kadında<88cm, erkekte <102cm olmalıdır.55 Aterojenik dislipidemi: Metabolik sendromlu yüksek riskli hastalarda statinler bütün apo B içeren lipoproteinleri azaltarak majör kardiyovasküler hastalıkla ilgili olayları azaltır. Fibratlarda aterojenik dislipidemiyi azaltır. Bazı durumlarda statinlerin fibratlarla birlikte kullanılması yüksek düzeydeki aterojenik dislipideminin düşürülmesinde basarılı olur. Bu iki ilacın birlikte kullanılması miyopati riskini arttırır. Son zamanlarda statinle fenofibrat kombinasyonunda miyopati riskinin çok az olduğu ileri sürülmektedir.56 Statin ve nikotinik asit kombinasyonu da bir alternatiftir. Uzun süre alımı tolere edilememektedir. Ayrıca bu kombinasyon diyabetik hastalarda kan glikozunun az da olsa yükselmesine neden olmaktadır. Nikotinik asit düşük dozda olursa uzun süre kullanımı tolere edilebilir.57 İnsülin direnci ve hiperglisemi: Yaşam tarzı değişikliği, bozulmuş açlık glikozu ve bozulmuş glikoz toleransının tip 2 diyabete dönüsünü engelleyebilir.57,58 Metformin veya 23 thiazonidinedionen de bozulmuş açlık glikozu ve bozulmuş glikoz toleransı olanlarda tip 2 diyabet riskini azaltmaktadır.57 Yalnız bu ilaçların metabolik sendromlu kişilerde kardiyovasküler hastalıklarla ilgili olayları azalttığına dair bir bilgi yoktur. Tip 2 diyabeti olan bir hasta aynı zamanda metabolik sendromun diğer faktörlerini de taşıyorsa öncelikle dislipidemi ve hipertansiyonu tedavi edilmelidir. Ayrıca hemoglobin A1c<%7 civarında tutulursa mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyon riski azalır.59 Antilipemik, antihipertansif ve hipoglisemik ilaçlar insulin duyarlılığını ve kiloyu değiştirebilir. Metformin ve thiazonidinedionen insulin duyarlılığını düzeltebilir. Ancak metformin zayıflatır, thiazonidinedionen kilo aldırır. Nikotinik asit hariç antilipemik ilaçlar insulin duyarlılıgını ve kiloyu etkilemezler. Halbuki antihipertansif ilaçlar daha komplekstir. Beta adrenerjik blokerler ve thiazid diüretikleri insulin duyarlılığını azaltırlar. Düşük dozlarda bu etkileri ihmal edilecek kadar azdır. Anjiyotensin enzim inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokerleri tip 2 diyabetin insidansını azaltırlar.59 Kan basıncı: Kan basıncı yükselmesi yaşam tarzı değişikliği ile kontrol edilebilir, eğer düşmezse antihipertansif ilaç gerekir. Metabolik sendromu olan kişilerde özellikle tip 2 diyabeti olanlara anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokerleri etkili olmaktadır.58 Proinfalamatuvar durum: Diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak proinflamatuvar durumu azaltmak için spesifik bir ilaç önerilmemektedir. Protrombotik durum: Protrombotik durumda yapacağımız tek klinik yaklaşım diyabetik hastalarda arteryel tromboz riskini azaltmak için düşük doz aspirin veya diğer antitrombotik ilaçları vermektir. Ayrıca kardiyovasküler hastalıkla ilgili olay geçirme riski 24 yüksek olan metabolik sendromlu hastalarda aspirin profilaksisi yapmak uygun bulunmaktadır.60 2.1.7. Metabolik sendrom ve Ekokardiyografi 2.1.7.1. Sol ventrikül sistolik fonksiyonlarının değerlendirilmesi Sol ventrikül/SV sistolik fonksiyonlarının değerlendirilmesinde en yaygın kullanılan parametrelerden birisi Ejeksiyon Fraksiyonu/EF ölçmektir. EF ölçmek için birkaç ekokardiyografik parametre kullanılabilir. M-mod ekokardiyografi Sol ventrikül bosluğunun boyutları ve duvar kalınlıklarının ölçümü M-mod kayıtlarda elde edilebilir. Amerikan Ekokardiyografi Derneğinin önerileri doğrultusunda ölçümler, diyastol sonunda QRS kompleksinin baslangıcında ve sistol sonunda sol ventrikül arka duvar endokardının yukarı yöndeki hareketinin en fazla olduğu noktada yapılır. Ayrıca M-mod ölçülen ventrikül boyutları ventrikülün tamamını yansıtmayabilir. Fraksiyonel kısalma da hesaplanabilir. Bu değer SV fonksiyonunun değerlendirilmsinde yardımcıdır. Ancak, sol ventrikülün yalnızca izlenen düzlemdeki fonksiyonunu yansıtır. Kalp kasılmalarının eş zamanlı olmadığı durumlarda ya da segmental dissinerji durumunda yanlış yorumlara neden olabilir.61 İki boyutlu ekokardiyografi İki boyutlu/2D ekokardiyografi SV ve çevresini bir çok düzlemde görüntüleyebildiğinden odacık hacimlerinin ve EF’nin hesaplanması konusunda M-mode EKO’dan belirgin olarak daha üstündür. Ekokardiyografi ile SV hacimlerini hesaplamak için 25 değisik algoritmalar önerilmektedir. Bu algoritmaların çoğu sol ventrikülün elips seklinde bir küre olduğunu varsayıp hacim hesaplamasında çap-uzunluk veya alan-uzunluk ölçümleri kullanılır. Sol ventrikül hacmini hesaplamada en çok kullanılan yöntem, Simpson kuralı’na dayanır. Burada SV birçok düzlemde kesitlenerek ortaya çıkan dilimlerin alanları toplanır ve hacim buna göre hesaplanır. Bu yöntemin en önemli avantajı, SV geometrisi konusunda herhangi bir varsayıma gerek olmamasıdır. SV hacmini ve EF’yi hesaplamak için kuralın değişik modifikasyonları kullanılmaktadır. Bunlardan en iyisi, apeks hacmini elipsoid olarak varsayan bir modifikasyonudur.61 SV EF ölçümlerinde, modifiye Simpson’s yönteminin kullanımı önerilmekte ancak SV sekli ileri derecede bozulmuş hastalarda hatalı sonuçlara mahal vermemek için apikalden göz kararıyla bakılıp ölçümün uygunlugunun teyit edilmesi önerilmistir.62 2.1.7.2. Sol ventrikül diyastolik fonksiyonlarının değerlendirilmesi Organik kalp hastalıklarının tüm formlarının sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu ile ilişkili olduğu ortaya konulmustur. Hipertansif kalp hastalığı, hipertrofik kardiyomiyopati, koroner arter hastalığı, dilate kardiyomiyopati ve kalp kapak hastalıklarının bütün sekilleri bu gurubun içine girer.63 a) M-mod ekokardiyografi M mod kayıtlarda mitral kapak ön liflet M harfi, arka liflet W harfi görünümünde ve ön liflet açılma amplitüdü normal şartlarda daima daha büyüktür. Her iki kapak amplitüdlerinin esitliğe gidişi ön liflet açılımını kısıtlayan bir etken olmadıkça diyastolik fonksiyonlardaki bozulmayı gösterir.61 26 b) Transmitral akımın PW Doppler analizi Sol ventrikül volümü sabit kalmak kaydı ile aort kapağının kapanmasından mitral kapağın açılmasına kadar geçen süre izovolümetrik gevşeme zamanı/İVGZ dır. İzovolümetrik gevşeme zamanı, PW Doppler ile aort ileri akımının bittiği noktadan mitral diyastolik akımın basladığı nokta arası olarak belirlenir. Sol ventrikül basıncındaki azalma, İVGZ’yi belirleyen en önemli faktördür. Düşük aort diyastolik basıncı veya yüksek SA basıncı gevşeme hızından bağımsız olarak İVGZ’yi kısaltır. İzovolümetrik gevşeme zamanı, SA doluş basıncı artmadan, E/A oranı değişmeden gözlenen ilk bozulma işaretidir. Elli yaş altında 65-90 msn, 50 yaş üstünde 70-110 msn normal değerler olarak kabul edilir. E dalgası, mitral kapağın açılması ve kanın basınç farkı ile SV’e hızlı doluşunu gösterir. Deselerasyon zamanı/DZ; transmitral diyastolik basınç farkının, E akım hızının pik değere ulaşmasından sonraki sıfırlanma noktasına kadar geçen süre olarak bilinir.64 Erken diyastolde, SV içerisindeki basınç düşük olduğundan E dalgası hızı artar. Diyastol ortasında SV ile SA arasındaki basıncın eşitlenmesine bağlı transmitral akım hızı yavaşlar. Geç diyastolde, SA kontraksiyonu küçük bir gradyent yapıp transmitral akımı hızlandırarak E dalgasından daha az büyüklükteki ikinci bir zirveye (A dalgası) neden olur. 64 1. Normal Patern Genç ve sağlıklı kişilerde görülen normal paternde; E/A >1, DZ :200±40 msn olarak verilmiştir. Elli yaş üstünde E/A oranı küçülmeye baslar. 64 2. Uzamıs Gevseme Patterni (Tip I Diyastolik Disfonksiyon) E akım hızında azalma, A akım hızında artma, E/A 1’den küçük, DZ ve İVGZ’de uzama (DZ >240 msn, İVGZ >90 msn) ile belirlenir. Sol ventrikül iskemisi, hipertrofisi ve artan yaşla birlikte gözlenir. 64 27 3. Yalancı (Pseudo) Normal Pattern (Tip II Diyastolik Disfonksiyon) İkinci ile 4. ve 5. patern arasındaki geçişi gösterir. Doluş basıncının normalin üst sınırını aşmaya başladığı dönemdir. Doluş basıncı genellikle 15 mmHg’dan fazladır. Normal PW Doppler akım örneğini taklit eder (E/A 1- 2, DZ :160-240 msn, İVGZ <90 msn). Ön yükü azaltan Valsalva manevrası ile E/A <1 olması önemli bir bulgudur. 64 4. Restriktif Pattern (Tip III Diyastolik Disfonksiyon) Gevşeme ve esneyebilme özelliğinin kaybolduğu bu safhada miyokardın duvar katılığı artmıştır. Doluş basıncı genellikle 25 mmHg’nın üzerindedir. E/A >2, DZ <160 msn, İVGZ <70 msn’dir. Ön yükü azaltan Valsalva manevrası ile E/A oranı azalır. 64 5. İleri Restriktif Pattern (Tip IV Diyastolik Disfonksiyon) Yüksek SV basıncının SA basıncını aşması nedeni ile transmitral A dalga akım hızı yok denecek kadar azdır. DZ <150 msn, İVGZ <70’tür. Valsalva manevrası ile değisim göstermez. 64 c) Pulmoner Ven PW Akımının Doppler Analizi Normal sağlıklı kişilerde 40 yaşın altında pulmoner ven sistolik akım hızı (Ps), pulmoner ven diyastolik akım hızı (Pd)’ye eşit veya daha küçük olup yaşla birlikte Ps’de artma, Pd’de azalma ve a ters akımında (Ra) artma olur. Bu, yaşla birlikte SV dolumunda meydana gelen olumsuz değişimlerin mitral akım Doppler paternine yansıdığı gibi pulmoner ven Doppler paternine de yansıdığını gösterir. Ps ve Pd dalgaları genç erişkinlerde normalde 28 eşit olup uzamıs gevşeme paterninde Ps/Pd oranı artarken, pseudonormal ve restriktif paternde Ps/Pd oranı azalır. Pulmoner ven Ra süresi mitral A dalgasından normalde daha küçüktür. Bu süre A dalgası süresini 30 msn geçerse SV diyastol sonu basıncı 20 mm Hg’nın üzerindedir. 64,65 d) Doku Doppler Görüntüleme Mitral kapak uçlarından konvansiyonel pulsed wave Doppler metoduyla yapılan incelemede yüksek frekanslı düşük amplitüdlü kan akım hızları değerlendirilirken, mitral annuler doku Doppler metodunda düşük frekanslı yüksek amplitüdlü miyokardiyal hareket hızları değerlendirilir. Tipik bir doku Doppler görüntüsü/DDG incelendiğinde sistol sırasında ventrikül merkezine yönelen bir sinyal (Sm) ve erken-geç diyastol de merkezden uzaklaşan iki farklı sinyal alınır/Em ve Am. Normal kişilerde miyokardın diyastol de hareketi transmitral akım örneğinin ayna hayalidir. Anüler akım segmentlerinden elde edilen veriler daha çok global diyastolik disfonksiyonu gösterir. Yaşla birlikte Em azalır, E/Em artar. E/Em, pulmoner kapiller wedge/PCW basıncı ile koreledir ve sol ventrikül dolum basıncını hesaplamada yardımcı olur. E/Em >10 ise sol ventrikül dolum basıncı artmış demektir ve diyastolik disfonksiyonu gösterir. Normal durumda Em hızı >8cm/sn iken, diyastolik fonksiyonların bozulması ile Em<8cm/sn olur. Normal olgularda Em/Am >1’dir. Em/Am <1 varlıgında diyastolik disfonksiyon tanısı konulur. 64,65 29 3. MATERYAL METOD Çalışma metabolik sendrom tanısı yeni konmuş normal sinüs ritminde 100 hasta, (49 erkek; ortalama yaş 46±9 yıl) ve yaşa göre eşleştirilmiş metabolik sendrom bulunmayan 55 olgu ile yapılmıştır (29 erkek; ortalama yaş 45±9 yıl). Koroner arter hastalığı, kalp kapak hastalığı, sol ventrikül disfonksiyonu, diyabetes mellitus olanlar, kontrolsüz hipertansiyonu bulunanlar veya hipertansiyon tedavisi görenler, hiperlipidemi nedeniyle tedavi görenler ve hikayesinde akut miyokard enfarktüsü bulunan olgular çalışma kapsamına alınmamışlardır. Tüm hastalara ve kontrol grubuna koroner arter hastalığı şüphesi nedeniyle efor testi yapılmış ve testi tamamen normal çıkanlar çalışmaya alınmıştır. Tüm hastalardan çalışma için yazılı onam alınmıştır. Metabolik Sendromda Diagnostik Kriterler Metabolik sendrom tanısı IDF bu konuda koymuş olduğu klinik tanım esas alınarak konulmustur.26 Buna göre tanıda abdominal obezite (bel çevresi erkeklerde >94cm, kadınlarda >80cm) ile birlikte aşağıda belirtilmiş olan kriterlerin en az ikisinin bulunması zorunluluğu vardır. 1.Yüksek Trigliserd seviyesi (150mg/dl) 2.Düşük HDL Kolestrol düzeyi (erkekte < 40mg/dl;kadında<50mg/dl) 3.Yüksek kan basıncı (Sistolik 130mmHg veya Diyastolik 85mmHg yada Antihipertansif ajan kulanımı mevcudiyeti) 4.Artmış AKS düzeyi (100mg/dl) 30 Çalısmamıza ait kontrol grubu hastalarda bu kriterlerin 2 ve altı bulunmaktaydı. Biokimyasal Analiz Kan örnekleri alınmadan önce hastalardan 12 saat öncesinden aç kalmaları istenmiştir. Serum Total Kolestrol ve trigliserid düzeylerinde ölçümünde komplet enzimatik teknik kullanılmıştır. HDL-kolestrol düzeyi ise Apo-B eki bulunan lipoproteinlerin klorür ihtiva etmeyen dextran sulfat ile çöktürme işlemini takiben degerlendirilmiştir. LDL-Kolestrol düzeyini değerlendirmek için ise Friedewald ve ark. tanımladığı teknik kullanılmıştır. Plazma glukoz düzeyi glucose oksidaz tekniği ile ölçülmüştür.67 Anthropometric Ölçümler Boy, kilo ve bel çevresi standardize edilmiş protokol esas alınarak ölçülmüştür. Beden kitle indeksi kilogram cinsinden ağırlığın, metre cinsinden boy uzunluğunun karesine bölümünden elde edilmiştir (kg/m2). Bel çevresi ise karın rahat durumda iken belin en dar noktasından ölçülmüştür. 3.2. Ekokardiyografi Tüm ekokardiyografik incelemeler hastanın çalışmaya dahil edildiği gün iki boyutlu, M-mode, PW Doppler ve doku Doppler donanımı olan Vivid 3 ekokardiyografi cihazı ile 2,5 MHz fazlı transduser kullanılarak gerçekleştirildi. Ekokardiyografik inceleme tüm gruplara aynı kişi tarafından uygulandı. Ölçümler, hastalar sol lateral dekübitis pozisyonunda iken, parasternal pencereden uzun aks ve apikal pencereden 4 ve 5 boşluk görüntülerinden alındı. Tüm ölçümler ekspiryumda eş zamanlı elektrokardiyografik kayıt eşliğinde 25 cm/sn hızda, 3 ardısık ölçümün ortalaması hesaplanarak elde edildi. 31 Konvansiyonel ekokardiyografi Apikal 4 boşluk görüntülemede pulsed wave Doppler sample volümü mitral kapakçık uç noktalarına yerleştirilerek transmitral akım örneği kaydedildi. Erken diyastolik zirve akım E, geç diyastolik zirve akım A ölçüldü. E dalga deselerasyon zamanı EDZ ve E/A oranları hesaplandı (şekil 3). Sekil 3. Mitral akım hızları Ekokardiyografik inceleme sırasında sağ koldan standart manşon kullanılarak sfigmomanometre ile kan basıncı kaydedildi. Ekokardiyografik kayıtlar ardışık üç siklusta alındı ve bunların ortalamaları kaydedildi. M-mode ölçümleri Amerikan Ekokardiyografi Derneği’nin önerilerine göre yapıldı.68 Parasternal uzun eksende, sağ koroner ve non-koroner kapak hareketlerinin birlikte izlendiği pozisyonda proksimal aort görüntüsü net olarak elde 32 edildi. M-mode çubuğu aort kapağının koaptasyon hattının 3 cm üzerinden çıkan aort bölgesinden geçecek şekilde yerleştirildikten sonra, alınan traseden çıkan aortun sistolik ve diyastolik çapları ölçüldü. Aort trasesinin öne doğru olan maksimum hareketinin olduğu kesimden sistolik, EKG’nin R pikine uyan bölgeden de diyastolik çap ölçümleri yapıldı (Şekil 4). Şekil 4. Transtorasik ekokardiyografik yaklaşımla aort sertliğinin ölçülmesi. D-diastolik çap, S-sistolik çap. Aort sertliği ölçümleri için aşağıdaki formüller kullanıldı61: Aort kompliansı = (Sistolik çap – Diyastolik çap) / (Sistolik basınç – Diyastolik basınç) Aortik strain % = (Sistolik çap – Diyastolik çap) / Diyastolik çap Beta indeks = ln (Sistolik basınç/Diyastolik basınç) / Aortik strain 33 İstatistiksel Analiz Numerik veriler ortalama ± standart deviasyon, kategorik değişkenler ise yüzde şeklinde ifade edilmiştir. Numierik verilerde unpaired t testi kullanılmış, kategorik veriler ise kikare testi ile incelenmiştir. Aortik stiffness ile metabolik sendrom alt komponentleri arasında daha kapsamlı ilişkinin tesbiti amacıyla multiple regresyon analizinden yararlanılmıştır. 34 4.BULGULAR Her iki gruba ait genel klinik biyokimyasal ve antropometrik bilgiler tablo 6’da gösterilmiştir. Gruplar arsında yaş ve cinsiyet açısından istatistiksel olarak fark yoktu. Metabolik sendrom bulunan grupta beklendiği üzere diğer gruba göre BKİ daha yüksek, bel çevresi daha geniş, trigliserid düzeyleri, AKS’leri yüksek ve HDL-kolesterol değerleri daha düşüktür. Sistolik ve diyastolik kan basınçları, metabolik sendrom grubunda kontrol grubundan anlamlı olarak daha yüksek bulundu. TABLO 6: Hastaların temel klinik, biyokimyasal ve antropometrik bulguları P degeri Metabolik Sendrom Kontrol Grubu Grubu (n=100) (n=55) Yas(ort±yıl) 46,29 ±9,07 45,54 ±9,08 0,62 Erkek (%) 49(49) 29(52) 0,65 Boy(cm) 165±0,11 164±0,09 0,83 Kilo(kg) 86,32±11,23 75,82±14,68 <0,001 BKI(kg/m2) 31,78±4,44 27,81±4,60 <0,001 Bel çevresi (cm) 102,61±8,51 92,43±13,37 <0,001 Glukoz(mg/dl) 103,88±15,71 92,61±6,57 <0,001 HDL kolesterol(mg/dl) 43,01±11,61 54,32±10,26 <0,001 Trigliserid (mg/dl) 200,58±87,26 128,01±36,65 <0,001 kan 139,16±12,91 127,20±11,57 <0,001 kan 83,51±9,22 78,41±8,61 <0,001 Sistolik basıncı(mmHg) Diyastolik basıncı(mmHg) 35 Konvansiyonel ekokardiyografi parametreleri açısından gruplar karşılaştırıldığında; sol ventrikül çaplarında gruplar arasında anlamlı fark bulunamazken, septum kalınlığı kontrol grubunda MS grubuna göre daha düşüktü (p<0.001). Posteriyor duvar kalınlığı açısından gruplar arasında istatistiki fark gözlenemedi. Sol ventrikül kütlesi beklenildiği üzere MS grubunda kontrol grubuna göre daha yüksek saptandı(Tablo 7). TABLO 7: Grupların konvansiyonel ekokardiyografik parametrelerinin karsılastırılması Metabolik Sendrom Kontrol Grubu P degeri Grubu (n=100) (n=55) SVDSÇ (cm) 4,52±0,23 4,43±0,25 0,71 SVSSÇ (cm) 2,68±0,18 2,66±0,21 0,80 IVS (cm) 0,93±0,13 0,76±0,06 <0,001 PW (cm) 0,90±0,11 0,86±0,04 0,67 E dalgası(cm/sn) 63,66±5,35 76,88±4,54 <0,001 A dalgası (cm/sn) 78,81±9,32 56,34±4,6 <0,001 E/A<1( %) 85(85) 3(1,5) <0,001 SVDSÇ: Sol ventrikül diyastol sonu çapı, SVSSÇ: Sol ventrikül sistol sonu çapı, IVS: interventriküler septum kalınlığı, PW: Arka duvar kalınlığı 36 Metabolik sendrom komponentlerinin görülme oranları tablo 8’de verilmiştir. TABLO 8: Metabolik Sendrom Grubunda Komponentlerin Görülme Sıklığı n(%) 100(100) Bel çevresi >94cm (erkek) >80cm (kadın) 75(75) Kan basıncı Sistolik 130mmHg Diyastolik 85mmHg Açlık Kan Şekeri 100mg/dl 56(56) Yüksek trigliserid düzeyi 150mg/dl 82(82) Düşük HDL kolesterol düzeyi 73(73) <40mg/dl(erkek) <50mg/dl(kadın) İki gruba ait Aortik Strain (MS 5,32±1,56, Kontrol: 9,34±2,34, p<0.001), Aortik Komplians (MS: 0,0028±0,001, Kontrol: 0,0055±0,0014, p<0.001) ve Aortik Stiffness (MS: 10,65±4,52, Kontrol: 5,7±2,42) değerlerine bakıldığında metabolik sendrom bulunan grupta aortik stiffness yaş ile eşlestirilmiş kontrol grubuna kıyasla anlamlı derecede yüksek olduğu görülmektedir(tablo 9). 37 TABLO 9: Çalışma Grubunun Aortik Strain, Komplians ve Stiffness Değerleri Metabolik Sendrom Kontrol Grubu Grubu (n=100) (n=55) Aort Çap Değişikliği 0,14±0,04 P degeri 0,25±0,1 <0,001 Aortik Strain 5,32±1,56 9,34±2,34 <0,001 Aortik Komplians 0,0028±0,001 0,0055±0,0014 <0,001 Aortik Stiffness 10,65±4,52 5,7±2,42 <0,001 Multiple regresyon analizi Aortik Stiffness ile yaş, BKİ, HDL ve sistolik kan basıncının her biri ile ayrı ayrı bağımsız ilişkinin olduğunu göstermektedir (tablo 10). HDL değeri ile aortik stiffness negatif beta değerine sahiptir. Tablo 10: Multiple regression modelleri kullanılarak Asendan aort stiffness ile ilgili bagımsız degiskenlerin degerlendirilmesi Standard beta değerleri P değeri Yaş 0,199 0,002 Bel Çevresi 0,315 <0,001 HDL -0,203 0,001 Sistolik KB 0,581 <0,001 38 5.TARTIŞMA Bu çalışmanın sonucunda kliniğe ilk kez başvuran metabolik sendrom tanısı konulan ve metabolik sendrom komponentlerinin herhangi biri için ilaç tedavisi almayan kişilerde bile aortik stiffness ın artabileceği bulunmuştur. Metabolik sendrom; aterosklerotik risk faktörler kümesidir ve artmış kardiyovasküler hadise3 insidansı ile yakın iliskişi bulunmaktadır. Metabolik sendromu oluşturan kriterlerin sayısı ile mortalite arasında lineer ilişki mevcuttur72. Metabolik sendromun büyük arterlerdeki damar sertliği ile olan yakın ilişkisi, bu durumun kardiyovasküler sistem üzerindeki olumsuz etkisini açıklayabilecek mekanizma olabileceğini düşündürmektedir. Gerçekte de hipertansiyon73, hiperglisemi74, visseral yağ dokusu75 gibi metabolik sendromun bazı komponentleri ile aortik damar sertliği arasında ilişki bulunmaktadır. Günümüzde major arterlerdeki elastite kaybı ile kardiyovasküler olumsuz hadiseler arasında bağ olabileceği kanaati giderek kuvvet kazanmaktadır76. Framingham Kardiyoloji çalısmasında 20 yılın üzerinde olan izleme sürecinde artmış nabız basıncı, ki bu büyük arter duvar sertliğinin bir göstergesidir, ile öncesinde klinik olarak koroner arter rahatsızlığı bulunmayan orta ve ileri yaş grubunda koroner arter hastalığı riskinin artmış olduğu gösterilmiştir77. Bugüne kadar metabolik sendromun bütünü ile arteryel duvar sertliği arasındaki ilikşiyi araştıran çalışma fazla bulunmamaktadır. Diyabet şikayeti olmayan 180 sağlıklı orta 39 yaş kadından oluşan grup üzerinde karotid arter distansibilitesi ile kimi metabolik sendrom komponentleri ve alt gruplarının bazıları arasında ilişki olduğu gösterilmiştir76. Yakın zamanda yapılan çalışmalarda da metabolik sendrom ile aortik nabız dalgası arasındaki ilişki orta yaş japon erkekler üzerinde yapılan çalışmada77, ayrıca karotid arter sertliği ile olan iliskişide yaşlanma üzerine yapılan uzun süreçli Baltimore çalışmasında gösterilmiştir78. Bu çalışmalarda aortik stiffness ekokardiyografik olarak ölçülmemiştir ve bu yöntemlerin rutin pratikte kullanımı kısıtlıdır fakat çalışmamızda noninvazif yöntemlerle aortik stiffness hesaplanabilmiştir. Noninvazif olarak elde edilen bu parametrelerin invazif olarak elde edilenlerle benzer olduğu daha önce gösterilmiştir8. Gözlemlemiş olduğumuz aortik damar sertliği ile metabolik sendrom arasındaki ilişki için birtakım mekanizmalar düşünülebilir. Hipertansiyon ve diyabetin aortik stiffness i artırıcı etkilerinin mekanizmaları tam olarak bilinmemesine rağmen, hipertansiyonda yüksek basıncın damar duvarında yaptığı stresten dolayı gelişen yapısal değişiklikler ve ateroskleroz79, glukoz metabolizmasının bozulmuş olmasının damar matrix proteinlerinin glikasyonuna ve olusan bu maddelerin damar duvarında kollagen ve elastin lifleri üzerinde birikmesi ise damar elastitesinde kayba sebep olabilir80,81. Çalışmamızda hasta grubunun %43’ünün KB evre I veya daha yüksek ve sadece %4’ünün AKŞ’i 126 mg/dl üzerinde olması tek başlarına aort duvar stresinin ve biriken glikozillenmiş maddelerin stiffness artışından sorumlu olamayacağını düşündürmektedir. Çalısmamızda yapmış olduğumuz multiple regresyon analizinde AKŞ ile aortik stiffness arasında bağımsız ilişki bulunmaması muhtemelen hasta grubunun düşük AKŞ değerleri nedeniyledir. Aynı analizde sistolik KB ile stiffness arasında bağımsız ilişki tespit edildi. 40 Bunların yanında viseral yağlanma, leptin ve benzeri peptidlerin salınımına neden olarak arteryel duvar hareketinde değişikliğe neden olmuş olabilir82,83. Çalısmamızda bel çevresi ölçümü ile belirlenmiş olan visseral yağlanma ile aortik stiffness arasında ciddi bağımsız ilişki bulundu. Bu da bize göstermektedir ki aort damar sertliği üzerinde total vücut yağlanmasının değil visseral yağlanmanın önemi vardır. Çalışma sonuçlarımız Schillaci ve ark. yapmış oldugu çalısma ile bu yönden uyumludur84. Bu çalışma için görebildiğimiz en önemli kısıtlılık aortik elastikiyetin çıkan aortaya ait oluşu, bu bölgenin de koroner kan akımından etkilenmesi ve koroner arter hastalığını dışlamada sadece hikaye ve efor testinin kullanılmasıdır. Sonuç olarak metabolik sendrom tanısı yeni konulan ve koroner arter hastalığı olmayan hastalarda bile aortik stiffness da artış görülebilmektedir. Metabolik sendrom’lu hastalarda aşikar koroner arter hastalığı, diyabetes mellitus, hipertansiyon veya dislipidemi gelişmeden önce bile vasküler sistem etkilenebilmektedir. 41 ÖZET Amaç: Metabolik sendromun kardiyovasküler hastalıklar için risk faktörü olduğu bilinmektedir. Ancak belirgin ateroskleroz oluşmadan önce erken dönemde MS’un aortun elastik özelliklerinde değişiklik yapıp yapmadığı bilinmemektedir. Metod: Çalısma metabolik sendromu tanısı yeni konmuş normal sinüs ritminde 100 hasta, (49 erkek; ortalama yas 46±9 yıl) ve yaşa göre eşleştirilmiş metabolik sendrom bulunmayan 55 olgu ile yapılmıştır (29 erkek; ortalama yas 45±9 yıl). Koroner arter hastalığı, kalp kapak hastalığı, sol ventrikül disfonksiyonu, diyabetes mellitus olanlar, kontrolsüz hipertansiyonu bulunanlar veya hipertansiyon tedavisi görenler, hiperlipidemi nedeniyle tedavi görenler ve hikayesinde akut miyokard enfarktüsü bulunan olgular çalışma kapsamına alınmamışlardır. Bulgular: Aort çap değişikliği MS olanlarda kontrol grubuna göre anlamlı derecede az ( 0,014±0,04 ve 0,25±0,1, p<0,01), aortik Stiffness (MS: 10,65±4,52, Kontrol: 5,7±2,42) metabolik sendrom bulunan grupta yaş ile eşleştirilmiş kontrol grubuna kıyasla anlamlı derecede yüksek olduğu bulundu. Multipl regresyon analizi, yaş, BKİ, HDL ve sistolik kan basıncının her biri ile ayrı ayrı bağımsız ilişkinin olduğunu göstermektedir. Sonuçlar: Metabolik sendrom tanısı yeni konulan ve koroner arter hastalığı olmayan hastalarda bile aortik stiffness da artış görülebilmektedir. Metabolik sendrom’lu hastalarda aşikar koroner arter hastalığı, diyabetes mellitus, hipertansiyon veya dislipidemi gelişmeden önce bile vasküler sistem etkilenebilmektedir. 42 KAYNAKLAR 1. Wilson PWF, Kannel WB, Silbershatz H, et al. Clustering of metabolic factors and coronary heart disease. Arch Intern Med 1999;159:1104-1109. 2. Grundy SM. Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol 1999;83:2529. 3. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 2002;288: 2709-2716. 4. Arnett DK, Evans GW, Riley WA. Arterial Stiffness a new cardiovascular risk factor. Am J Epidemiol 1994; 140: 669-82. 5. Asmar R, Benetos A, Topouchian J, et al. Assessment of arterial distensibility by automatic pulse wave velocity measurement. Validation and clinical application studies. Hypertension 1995;26:485-90. 6. Hallock P. Arterial elasticity in man in relation to age as evaluated by the pulse wave velocity metod. Arch Int Med 1934;54:770. 7. Lacombe F, Dart A, Dewar E, Jennings G, Cameron J, Laufer E. Arterial elastic properties in man: a comparison of echo-Doppler indices of aortic stifnes.European Heart Journal 1992;13:1040-5. 8.Stefanadis C, Stratos C, Boudoulas H, Kourouklis C, Toutouzas P. Distensibility of the ascending aorta: comparison of invasive and non-invasive techniques in healthy men and in men with coronary artery disease. Eur Heart J 1990; 11: 990-6. 9.Ele Ferrannini, Beverley Balkau, Simon W. Coppack 1991: Insulin Resistance, Insulin Response, and Obesity as Indicators of Metabolic Risk. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, doi:10.1210/jc.2007-0334. 10. Reaven GM. Banting lecture 1988: Role of insulin resistance in human disease. Diyabetes1988; 37: 15951607. 11. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002;106:3143-421. 12. Yudkin JS: Abnormalities of coagulation and fibrinolysis in insulin resistance. Evidence for a common antecedent? (Review) Diabetes Care 22 (Suppl. 3):C25–C30, 1999. 13. Carr MC, Brunzell JD. Abdominal obesity and dyslipidemia in the metabolic syndrome: importance of type 2 diabetes and familial combined hyperlipidemia in coronary artery disease risk. J Clin Endocrinol Metab 2004 ;89:2601-7. 14. Cameron, A.J., Shaw, J.E., Zimmet, P.Z. The Metabolic Syndrome: prevalence in worldwide populations, Endocrinol. Metab. Clin. N. Am., 33: 351-375, 2004. 15. Samur, G. Metabolik sendrom ve sağlıklı zayıflama diyeti, Sendrom, 17 (10):78-86, 2005. 16. Ersanlı, M. İnsülin Direnci ve Sonuçları, Lipid Gündemi, Ocak-2003. 17. Onat, A., Ceyhan, K. ve ark. Erişkinlerimizin Yarısında Bulunan Dislipidemi ve Metabolik Sendromun Özellikleri ve Kombine Hiperlipidemi ile İlişkisi, Türk Kardioloji Derneği Araştırmaları, 29: 274-285, 2001. 18. Roche HM, Phillips C, Gibney MJ. The metabolic syndrome: the crossroads of diet and genetics. Proc Nutr Soc 2005 ;64:371-7. 43 19. Freeman MS, Mansfield MW, Barrett JH, Grant PJ. Heritability of features of the insulin resistance syndrome in a community-based study of healthy families. Diabet Med 2002 ;19:994-9. 20. Poulsen P, Vaag A, Kyvik K, Beck-Nielsen H. Genetic versus environmental aetiology of the metabolic syndrome among male and female twins. Diabetologia 2001;44:537-43. 21. Kahn BB, Flier JS. Obesity and insulin resistance. J Clin Invest 2000 ;106:473-81. 22. Trayhurn P, Wood IS. Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue. Br J Nutr 2004 ;92:347-55. 23. Abate N. Obesity and Cardiovascular Disease, Pathogenetic Role of the Metabolic Syndrome and Therapeutic Implications, Journal of Diabetes and Its Complications, 14: 154-174, 2000. 24. Jensen MD, Haymond MW et al. Influence of body fat distribition on free fatty acid metabolism in obesity. J Clin Invest 1989; 83: 1168-1173. 25. Lee S, Jansen I et al. Intel-individual variation in abdominal subcutaneous and visceral adipose tissue: Influence of measurement site J Appi Physiol 2004; 97: 948-954. 26. International Diyabetes Federation worldwide definition of the metabolic syndrome. Available at:http://www.idf.org/webdata/docs/IDF_Metasyndrom_Definition.pdf. Accessed August 24 2005. 27. Palaniappan, L. Carnethon, M.R., ve ark., Predictors of the Incident Metabolic Syndrome in Adults, Diabetes Care, 27: 788-793, 2004. 28. Bloomgarden, Z. T. Highlights From the First World Congress on the Insulin Resistance Syndrome, Medscape Diabetes & Endocrinology, 6(1), 2004. 29. Shulman, G.I. Cellular Mechanisms of Insulin Resistance, The Journal of Clinical Investigation, 106(2): 171176, 2000. 30. ACE Position Statement, Endocrine Practice, 9(3): 240-252, 2003. 31. Scott, L. C. Diagnosis, Prevention and Intervention for the Metabolic Syndrome, Am. J. Cardiol., 92 (suppl): S35i-42i, 2003. 32. Grundy, S. M. What is the Contribution of Obesity to the Metabolic Syndrome?, Endocrinol. Metab. Clin. N. Am., 33: 267-282, 2004. 33. www.medscape.com. Harmel, A.P., Berger, D.N., Clinical Implications of the Metabolic Syndrome, 2004. 34. Bakris G.L., Optimal Management of Hypertension and Obesity in the Metabolic Syndrome. Version 1.0, ACCESS Medical Group Department of Continuing Medical Education Arlington Heights, Illinois, 2001. 35. Scott, L. C. Diagnosis, Prevention and Intervention for the Metabolic Syndrome, Am. J. Cardiol., 92 (suppl): S35i-42i, 2003. 36. Grundy, S. M. What is the Contribution of Obesity to the Metabolic Syndrome?, Endocrinol. Metab. Clin. N. Am., 33: 267-282, 2004. 37. Carr, D.B. Utzschneider, K.M., ve ark., Intra-Abdominal Fat is a Major Determinant of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Criteria for the Metabolic Syndrome, Diabetes, 53: 2087-2094, 2004. 38. Reaven, G. The Metabolic Syndrome or the Insulin Resistance Syndrome? Different names, different concepts and different goals, Endocrinol. Metab. Clin. N. Am., 33: 283-303, 2004. 44 39. Lıao, Y. Kwon, S. ve ark. Critical Evaluation of Adult Treatment Panel III Criteria in Identifying Insulin Resistance with Dyslipidemia, Diabetes Care, 27: 978-983, 2004. 40. Haffner, S. Taegtmeyer, H. Epidemic Obesity and the Metabolic Syndrome, Circulation, 108: 1541-1545, 2003. 41. Sowers, J.R. Frohlich, E.D. Insulin and Insulin Resistance: Impact on Blood Pressure and Cardiovascular Disease, Med. Clin. N. Am., 88: 63-82, 2004. 42. Nesto, R.W. The Relation of Insulin Resistance Syndromes to Risk of Cardiovascular Disease, Rev. Cardiovasc. Med., 4(suppl 6): 11-18, 2003. 43. Das, U.N. Is Metabolic Syndrome X an Inflammatory Condition?, Exp. Biol. Med., 227: 989-997, 2002. 44. Kohler, H. Insulin Resistance Syndrome: interaction with coagulation and fibrinolysis, Swiss Med. Wkly., 132: 241-252, 2002. 45. Grundy, S.M. Brewer, H.B., ve ark., Definition of Metabolic Syndrome, Definition of the National Heart, Lung and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition, Circulation, 109, 433-438, 2004. 46. Işıldak, M. Güven, G.S., Gürlek A. Metabolik Sendrom ve İnsülin Direnci, Hacettepe Tıp Dergisi, 35, 96-99, 2004. 47. Çömlekçi A. Metabolik sendromda kardiyovasküler risk degerlendirmesi ve koroner arter hastalıgı. Türkiye Klinikleri J Int Med Sci 2006 ;2: 55-59. 48. Sarti C, Gallagher J. The metabolic syndrome: prevalence, CHD risk, and treatment. J Diabetes Complications 2006 ;20:121-32. 49. Bhatheja R, Bhatt DL. Clinical outcomes in metabolic syndrome. J Cardiovasc Nurs 2006 ;21:298-305. 50. Cassells HB, Haffner SM. The metabolic syndrome: risk factors and management. J Cardiovasc Nurs 2006 ;21:306-13. 51. Abel ED. Myocardial insulin resistance and cardiac complications of diabetes. Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord 2005 ;5:219-26. 52. Ingelsson E, Arnlov J, Lind L, Sundstrom J. Metabolic syndrome and risk for heart failure in middle-aged men. Heart 2006 ;92:1409-13. 53. Nicklas BJ, Cesari M, Penninx BW et al. Abdominal obesity is an independent risk factor for chronic heart failure in older people. J Am Geriatr Soc 2006;54:413-20. 54. Stefan N, Fritsche A, Haring HU. Insulin resistance and congestive heart failure. JAMA 2005 ;294:2578. 55. Einhom D, Reaven GM et al. American College of Endocrinology position statement on the insulin resistance syndrome. Endocr Pract 2003; 9: 237-252. 56. VanPuijenbroek EP, Du Buf-VereijkenPW et al. Possible increased risk of rhabdomyolisis during concomittant use of simvastatin and gemfibrozil. J Intern Med 1996; 240: 403-404. 57. Knowler WC, Barret-Connor E et al. Reduction in the incidence of type 2 diyabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engi I Med 2002; 346: 393-403. 58. Zimmet P, Shaw J et al. Preventing type 2 diyabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: A realistic view. Diyabet Med 2003; 20: 693-702. 59. Standarts of medical care in diyabetes. Diyabetes Care 2004; 27: (Suppi I): S15-S35 45 60. Colwell JA. Antiplatelet agents for the prevention of cardiovascular disease in diyabetes mellitus. AM J Cardiovasc Drug 2004; 4: 87-106. 61. Tezel T. Sol Ventrikül Diyastolik Fonksiyonlarının Belirlenmesinde Ekokardiyografi. Kardiyoloji Derlemeleri1/Diyastolik Fonksiyonların Degerlendirilmesi. Arset Matbaacılık San. ve Tic. A.S.2000. s 31-51. 62. Cheitilin, et al. ACC/AHA/ASE Guidline Update for the Clinical Application of Echocardiography 2003. 63. Feingenbaum H. Evaluation of Systolic and Diastolic Function of the Left Ventricule. Sixth edition. Echocardiyography. Williams-Wilkin 2005 p:138-180. 64. Tezel T. Diyastolik Fonksiyonların Değerlendirilmesi. Nobel Tıp Yayınları 2007 s.33-58. 65. Küçükoglu SM, Ökçün B. Diyastolik kalp yetersizligi. Erol Ç, Kozan Ö, Sansoy V. Klinik kardiyoloji Ankara, MN medikal&Nobel Ltd, 2004 ; pp.333-346. 66. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J, the IDF Epidemiology Task Force Consensus Group: The metabolic syndrome: a new worldwide definition. Lancet 2005;366 :1059 –1062. 67. Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low density lipoprotein in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem 1972;18:499-502. 68. Sahn DJ, DeMaria A, Kisslo J, Weyman A. Recommendations regarding quantitation in M-mode echocardiography: results of a survey of echocardiographic measurements. Circulation 1978;58:1072-83. 69. Mackenzie IS, Wilkinson IB, Cockcroft JR. Assessment of arterial stiffness in clinical practice. QJM 2002;95:67-74. 70. Ford ES. The metabolic syndrome and mortality from cardiovascular disease and allcauses: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey II Mortality Study. Atherosclerosis 2004; 173:309-314. 71. Benetos A, Laurent S, Asmar RG, Lacolley P. Large artery stiffness in hypertension. J Hypertens 1997;15(suppl):S89-S97. 72. Brooks BA, Mdyneaux LM, Yue DK. Augmentation of central arterial pressure in Type 2 diyabetes. Diyabet Med 2001;18:374-380. 73. Sutton–Tyrrell K, Newman A, Simonsick EM, et al. Aortic stiffness is associated with visceral adiposity in older adults enrolled in the study of health, aging and body composition. Hypertension 2001;38:429-433. 74. Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension 2001;37:1236-1241. 75. Franklin SS, Khan SA, Wong ND, Larson MG, Levy D. Is pulse pressure useful in predicting risk for coronary heart disease? The Framingham Heart Study. Circulation 1999; 100:354-360. 76. van Popele NM, Westendorp IC, Bots ML, et al. Variables of the insulin resistance syndrome are associated with reduced arterial distensibility in healthy non-diyabetic middle-aged women. Diyabetologia 2000;43:665672. 77. Nakanishi N, Suzuki K, Tatara K. Clustered features of the metabolic syndrome and the risk for increased aortic pulse wave velocity in middle-aged Japanese men. Angiology 2003;54:551-559. 78. Scuteri A, Najjar SS, Muller DC. Metabolic syndrome amplifies the age-associated increases in vascular thickness and stiffness. J Am Coll Cardiol 2004;43:1388-1395. 46 79. Blacher J, Asmar R, Djane S, London GM, Safar ME: Aortic pulse wave velocity as a marker of cardiovascular risk in hypertensive patients. Hypertension 1999;33:1111-7. 80. Lee AT, Cerami A. Role of glycation in aging. Ann NY Acad Sci 1992;663:63-70. 81. Airaksinen KE, Salmela PI, Linnaluoto MK, et al. Diminished arterial elasticity in diabetes: Association with fluorescent advanced glycosylation end products in collagen. Cardiovasc Res 1993;27:942:942-945. 82. Ciccone M, Vettor R, Pannacciullli N, et al. Plasma leptin is independently associated with intima-media thickness of the common carotid artery. Int J Obes Relat Metab Disord 2001;25:805-810. 83. Singhal A, Farooqi IS, Cole TJ, et al. Influence of leptin on arterial distensibility: a novel link between obesity and cardovascular disease? Circulation 2002;106:1919-1924. 84. Schillaci G, Pirro M, Vaudo G, et al. Metabolic syndrome is associated with aortic stiffness in untreated essential hypertension. Hypertension 2005;45:1078-1086. 47
