uyku apne sendromu hastalarında bozulmuş otonom sinir sistemi

T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
YEDİKULE GÖĞÜS HASTALIKLARI
VE GÖĞÜS CERRAHİSİ
EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
7.GÖĞÜS HASTALIKLARI KLİNİĞİ
ŞEF DOÇ DR SEDAT ALTIN
UYKU APNE SENDROMU HASTALARINDA BOZULMUŞ
OTONOM SİNİR SİSTEMİ FONKSİYONU ÜZERİNE APAP’IN
DÜZELTİCİ ETKİSİNİN SABİT BASINÇLI CPAP İLE
KARŞILAŞTIRMASI
UZMANLIK TEZİ
DR. PINAR ÖZKAN
İSTANBUL 2006
1
TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimim süresince yanında çalışmaktan onur ve keyif duyduğum,
üstün bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, yenilikçi ve girişimci özelliklerini her
zaman örnek aldığım; sabır, hoşgörü ve ilgisini benden hiç esirgemeyen, beni her
zaman destekleyen ve yönlendiren, çok sevdiğim ve saydığım değerli hocam Doç.
Dr.Sedat Altın’a,
Değerli bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, uzmanlık eğitimim boyunca
ilgilerini esirgemeyen hocalarım Dr. Saadettin Çıkrıkçıoğlu’na ve Doç. Dr. Filiz
Koşar’a ve diğer klinik şeflerimiz Doç Dr.Güngör Çamsarı’ya, Doç.Dr.Pınar Yıldız’a,
Doç.Dr.Veysel Yılmaz’a, Dr.Emel Çağlar’a, Doç.Dr.Esin Tuncay’a, ayrıca cerrahi
klinik şeflerimiz Doç.Dr.Atilla Gürses’e, Doç.Dr.M.Ali Bedirhan’a, ve şef muavini Dr.
İbrahim Dinçer’e,
Kendisinden çok şey öğrendiğim, öğretmekten hiç yorulmayan, eğitimim
boyunca yardımını hep yanımda hissettiğim 7.klinik şef muavini Doç.Dr.Erdoğan
Çetinkaya’ya,
Tezimin her aşamasında olduğu gibi tanıştığımız günden beri her konuda
büyük yardım ve desteğini gördüğüm, uyku bilimine olan ilgimin doğmasına sebep
olan, birlikte çalışmaktan büyük keyif aldığım Dr.A.Levent Karasulu’ya,
Servis
içerisinde
bilgilerinden
faydalandığım,
yardım
ve
desteklerini
hissettiğim, güleryüzlü ve hoşgörülü tavırları ile birlikte çalıştığımız Dr.E.Cengiz
Seyhan’a, Dr.Atayla Gençoğlu’na,
Birlikte çalışmış olmaktan çok keyif aldığım ve şanslı olduğumu düşündüğüm,
zorlukları birlikte aştığımız sevgili arkadaşlarım; Dr.Sabahattin Sert’e, Dr.Gülşah
Şafak’a, Dr.Nurdan Kalkan’a, Dr.Levent Dalar’a, Dr.Sinem N. Sökücü’ye, Dr.Nurdan
Şimşek’e, Dr.Hülya Abalı’ya, Dr.Pelin Karadağ’a ve özellikle tezim sırasındaki
yardımları ile Dr.Kürşat Epöztürk’e,
Sevgilerinin ve iyi niyetlerinin karşılığını asla ödeyemeyeceğim, desteklerini
hep yanımda hissettiğim, birlikte yorulduğumuz ve ekip çalışmasının tadına
vardığımız başta Yurdanur Oral olmak üzere 7.kliniğin güler yüzlü tüm hemşirelerine,
Uyku laboratuvarında geçirdiğim saatleri daha güzel ve eğlenceli kılan,
mutluluk içinde birlikte çalıştığımız, tezimin yapım aşamasında her birinin benim
2
kadar emeği olan laboratuarımızın sertifikalı teknikerleri Oğuzhan Ası, Mehmet
Cengiz’e ve sekreterimiz Ünal Kapuçam’a,
Hep mutlulukla hatırlayacağım, sohpetlerini ve sofralarını paylaştığım, birlikte
olmaktan sevinç duyduğum fedakar ve vefalı 7.klinik personeline,
Hayatımda güzelden yana ne varsa en çok onların emeği, alın teri ve imzası
olduğundan sevgili aileme, özellikle de annem ve babama,
Kalbimin en derinliklerinden ve sonsuz teşekkürlerimi sunarım.
Dr.Pınar Özkan
3
İÇİNDEKİLER
1.GİRİŞ VE AMAÇ
6
2.GENEL BİLGİLER
7
2.1. NORMAL UYKU
7
2.2. OBSTRÜKTİF UYKU APNE SENDROMU (OUAS)
8-15
2.3. OUAS’ NUN KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLERİ
16-18
2.4. KALP HIZI DEĞİŞKENLİĞİ
20-25
3.GEREÇ VE YÖNTEM
27
3.1 ÖLÇÜMLER
28-29
3.2 İSTATİKSEL ANALİZ
29-30
4.BULGULAR
31-38
5.TARTIŞMA
38-41
6.ÖZET
7.KAYNAKLAR
42
43-60
4
KISALTMALAR
OUAS: Obstruktif uyku apne sendromu
CPAP: continuous positive airway pressure (Sürekli pozitif havayolu basıncı)
APAP: Autoadjusted continuous positive airway pressure (Otomatik CPAP)
KHD : Kalp hızı değişkenliği
LF: Low frequancy (Düşük frekans)
HF: High frequancy (Yüksek frekans)
VLF: Very low frequancy ( Çok düşük frekans)
AHI: Apne hipopne indeksi
REM: Rapid eye movement (Hızlı göz hareketi)
NREM: Non rapid eye movement (Hızlı göz hareketi olmayan)
BKİ: Beden kitle indeksi
IPAP: İnspiratory positive airway pressure (inspiratuvar pozitif hava yolu basıncı)
EPAP: Expiratory positive airway pressure (ekspiratuvar pozitif hava yolu basıncı)
BPAP: Bilevel positive airway pressure (iki seviyeli pozitif hava yolu basıncı)
KOAH: Kronik obstruktif akciğer hastalığı
FFT: Fast Fourier Transform
GSY: Güç spektrum yoğunluğu
SDNN: Standard deviation of the NN interval
SDANN: Standard deviation of the averages NN interval
PSG: Polisomnografi
NuHF: Düzeltilmiş HF
NuLF: Düzeltilmiş LF
5
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS); uyku sırasında üst hava yolunun
sürekli olarak tekrarlayan tıkanmaları ile seyreden bir tablodur (1).. Son çalışmalar
OUAS’a, erişkin popülasyonda oldukça sık rastlanıldığını göstermektedir. Erişkin
yaştaki erkeklerin %1–5’inde, kadınların %1.2–2.5’inde OUAS görülmektedir (2,3). En
sık rastlanan gece semptomu horlamayken, gündüz semptomu ise aşırı uykululuk
halidir (1,4,5). OUAS, sosyal ve nöropsikolojik sonuçlarının yanı sıra kardiovaskuler
sonuçlarıyla da ciddi morbidite ve mortalite kaynağıdır (6,7,8,9).
Son yıllarda en çok ilgi çeken konulardan biri OUAS ve kardiovaskuler
sonuçları arasındaki fizyopatolojik bağıntıdır.
Tekrarlayan solunum olaylarının ve
arousalların yol açtığı otonom sinir sistemi değişiklikleri, hipoksi ataklarının ve uyku
yoksunluğunun yol açtığı sistemik inflamatuar değişiklikler, inceleme konusudur (6,9).
OUAS nun en yaygın tedavisi sürekli pozitif hava yolu basıncı(CPAP)
uygulamasıdır (10).
Güncel çalışmalar CPAP kullanımının başta kardiovaskuler
sonuçlar olmak üzere OUAS nun tüm olumsuz etkilerini önlediğini göstermiştir(11).
Ancak CPAP tedavisi ile ilgili en önemli sorunlardan biri, CPAP uyunçunun oldukça
düşük olmasıdır (10). Teknolojik gelişmeler bu sorunu çözmeye yönelik değişik
seçenekler üretmiştir. Bu seçeneklerden biri de otomatic CPAP adı verilen
cihazlardır. Bu cihazlar gece boyu solunum olaylarını algılayarak bu olaylara basınç
yanıtı verirler. Hasta konforunu arttırdığını ve toplam basınç maruziyetini azalttığını
bildiren araştırmacılar vardır (12). Ancak az sayıda araştırmacı APAP cihazlarının
OUAS nun kardiovaskuler sonuçları üzerine etkilerini incelemiştir (13).
Kalp hızı değişkenliği (KHD) otonom sinir sistemi fonksiyonunu incelemek için
yaygın olarak kullanılan non invaziv bir yöntemdir(14). KHD birim zaman içerisinde
sinüs hızındaki periyodik değişiklikleri gösterir. Bu yöntem ile elektrokardiyografideki
sinyallerin spektral analizi yapılmakta, parasempatik ve sempatik sinir sistemi ile
ilişkili
bazı
özgül
frekans
bantlarına
dayanarak
kardiyak
otonomik
tonüs
değerlendirilebilmektedir. Yüksek frekans bandı parasempatik sinir sistemi, düşük
frekans bandı ise sempatik sinir sistemi göstergesi olarak alınmaktadır(15). APAP
cihazlarının KHD ile değerlendirilen otonom sinir sistemi fonksiyonu üzerine akut
etkileri belirsizdir.
6
Çalışmamız, APAP cihazlarının KHD üzerine etkilerini ve dolayısıyla da OUAS
da bozulmuş olan otonom sinir sistemi fonsiyonunu düzeltmedeki etkisini CPAP
cihazı ile karşılaştırmayı amaçlamaktadır.
2. GENEL BİLGİLER
2.1. NORMAL UYKU
Uyku, hızlı göz hareketlerinin olduğu “paradoksal uyku” (rapid eye movement,
REM) ve olmadığı “yavaş dalga uykusu” (non rapid eye movement, NREM) olmak
üzere iki ayrı evrede incelenmektedir.
I. NREM Uykusu
NREM uykusu dört evreden oluşur. Evre1 ve Evre2 yüzeyel veya hafif uyku,
Evre3 ve Evre4 ise derin uyku veya yavaş dalga uykusu olarak adlandırılır. Tüm gece
uykusunun %75-80‘ini oluşturur.
Normal popülasyonda NREM uykunun evrelere göre genel dağılımına
bakacak olursak;
•
NREM Evre1: Tüm gece uykusunun %2-5‘ini,
•
NREM Evre2: Tüm gece uykusunun %45-55‘ini,
•
NREM Evre3 ve Evre4: Tüm gece uykusunun %20-25’ini oluşturur.
NREM uyku fiziksel dinlenmeyi sağlar. NREM Evre3 ve Evre4 büyüme ve
hücre onarımında rol oynar. Uykunun yarısını oluşturan NREM Evre1 ve Evre2’nin
işlevleri ise henüz bilinmemektedir.
II. REM Uykusu (paradoksal uyku)
Tonik ve fazik REM olmak üzere iki bölümde incelenir. Normal popülasyonda
tüm gece uykusunun %20-25’ini oluşturur. REM uykusunun ruhsal dinlenmenin
sağlandığı ve rüyaların görüldüğü dönem olduğu bilinmektedir. Uyku süresince, REM
dönemi 90–120 dakika aralarla gerçekleşir ve 5–30 dakika süren siklüsler halinde
gece boyunca 4–6 kez tekrarlanır. REM döneminde solunum ve kalp hızı
düzensizleşir, kas tonüsü azalır ve düzensiz kas hareketleri ortaya çıkabilir; sonuç
olarak REM beynin aktif olduğu bir dönemdir. Gecenin ilk yarısında gerek sayı,
7
gerekse süre açısından NREM, ikinci yarısında ise REM dönemi ağırlık
kazanmaktadır (16).
2.2. OBSTRÜKTİF UYKU APNE SENDROMU (OUAS)
2.2.1.Tarihçe
Uyku apnesinin batı literatüründe ilk yer alışı 1666'da Aelinaus Yazıtları'ndadır.
Obezite ve hipersomni ilişkisi ise Charles Dickens'ın 1837'de yazdığı ünlü romanı,
“Pickwick Yazıları"ındaki şişman "Joe" tiplemesinde dikkat çekmektedir. "Pickwick
sendromu"
terimini
ilk
kez
Osler,
1919'da
kullanmaya
başlamıştır.
Elektroensefalografinin 1959'da Berger tarafından kullanılmaya başlanmasıyla
beraber uykunun kompleks bir aktivite olduğu ve uyanıklık ile uyku arasında farklar
bulunduğu anlaşılmıştır. Elektrookülografinin kullanılmasıyla yavaş ve hızlı göz
hareketleri
tanımlanmış, REM fazı sırasında; rüya görme,
solunumsal ve
kardiyovasküler fenomenlerin farkına varılmıştır (17). Burwell ve ark. 1956'da,
"Pickwick sendromu" ile obezite, aşırı uykululuk ve solunum sorunlarının ilişkili
olduğunu tanımlamıştır (18). Pickwick sendromlu hastalarda uykuda solunum
monitorizasyonu ile ilgili ilk yazılar 1965'de Fransa'dan Gastaut, Tassinari, Duran ve
Almanya'dan Jung, Kuhlo tarafından yayınlanmıştır. Bu çalışmalarda soluk hava
akımının tekrarlanan epizodlarla azalması ya da durması, "uyku apnesi" olarak
tanımlanmış ve oksijen desatürasyonlarıyla ilişkili olduğu bulunmuştur. Önceleri uyku
apnesinin sadece Pickwick morfolojisi olan hastalarda görüleceği düşünülmüş, fakat
daha sonra bu özellikleri olmayan kişilerde de görülebileceği anlaşılmıştır (1,19).
Türkiye’de apne ile ilgili ilk yayın 1973 yılında Barış tarafından yapılmıştır(20).
Uyku apne Sendromu ilk zamanlar trakeostomi ile tedavi edilmekteydi (21).
Nazal CPAP'ın 1981'de Sullivan ve ark. tarafından geliştirilmesi ile uyku apnesinin
invazif olmayan, güvenli, kolay uygulanabilir ve etkili tedavisi gündeme gelmiştir (22).
2.2.2. Epidemiyoloji
OUAS, uyku sırasında hava akımının tekrarlayan tıkanmaları ile seyreden
oldukça sık rastlanan bir tablodur. Günümüzde OUAS’nun prevalansı erişkin
popülasyonda; kadında %1.2–2.5 ve erkekte %1–5 olarak kabul edilmektedir.
Bugüne dek, epidemiyolojik açıdan yapılan en geniş çalışma, Wisconsin uyku kohort
çalışmasıdır. Yaşları 30 ile 60 arasında değişen 602 erkek ve kadın olgu PSG ile
8
değerlendirilmiş; erkekte %24, kadında %9 oranında obstrüktif uyku apne sendromu
tespit edilmiştir. Bu grupta gündüz aşırı uykululuk sırasıyla %22 ve %17, OUAS
prevalansı da erkekte %4, kadında %2 bulunmuştur.
Bu çalışmada en yüksek
prevalans 45–64 yaşları arasında %4.7 olarak saptanmış, 64 yaş ve üzerinde ise
%1.7 olarak bulunmuştur (2).
Ülkemizde de yapılan epidemiyolojik çalışmalarda, OUAS prevalansı %1.8
olarak bildirilmiştir (23)
2.2.3. Tanım ve risk faktörleri
Uyku apnesinin en önemli özelliği, uyku sırasında, üst hava yolunun kollapsı
ile solunumun tekrarlayıcı olarak engellenmesidir. Solunum, tamamen (apne) veya
kısmen (hipopne) engellenebilir. Erişkinlerde apne; solunumun en az 10 saniye süre
ile tamamen kesilmesi ve hipopne; solunumun en az 10 saniye süre ile %50 oranında
azalması olarak tanımlanmıştır (24). Birçok klinisyen, hipopne tanımına, en az %4’lük
bir oksijen desatürasyonu ve/veya uyanayazma (arousal) da ek olarak gerekli
görmektedir. Uykunun her saati başına düşen apne ve hipopnelerin ortalama toplamı,
apne-hipopne indeksi (AHİ) veya solunumsal sıkıntı indeksi (SSİ) olarak tanımlanır.
AHİ, uyku apnesinin derecesini belirlemede genel bir kabul kazanmışsa da, oksijen
desatürasyon indeksi (ODİ), uyanayazma (arousal) sayısı gibi değişkenler de sıklıkla
kullanılmaktadır.
OUAS’ a eğilimi artıran faktörler:
I. Yaş
II. Cinsiyet
III. Genetik özellikler
IV. Obezite (boyun çevresinin genişliği ve kısa kalın boyun)
V. Kraniofasial anomaliler (retrognati, mikrognati)
VI. Sigara, alkol, hipnotik ilaç kullanımı
I.
Yaş:
Bu sendromda iki farklı yaş grubunda insidans artmaktadır. İlki, tonsiller
hipertrofi veya çene anomalilerine bağlı olarak çocukluk çağı, diğeri de 45–65 yaşları
arasındadır. Yaşla insidansın arttığı gösterilememiş, fakat son yıllarda yapılan bir
9
çalışmada, BKİ değişimlerinden bağımsız olarak, OUAS şiddetinin ileri yaşlarda
azaldığı gösterilmiştir (25).
II.
Cinsiyet:
Genel popülasyonda OUAS‘lu erkek/kadın oranı; 2.5/1 olarak saptanmıştır (2).
Premenopozal kadınlarda nadirdir ve sıklıkla morbid obezite ile birliktelik gösterir
(26). OUAS prevalansı, kadınlarda menopozdan sonra artmaktadır, bu da OUAS’da
kadın seks hormonlarının koruyucu, erkek seks hormonlarının ise eğilim yaratıcı
etkisini göstermektedir. Erkeklerde üst hava yolunun mekanik özellikleri, kadınlarınki
ile karşılaştırıldığında, bazı farklılıklar göze çarpmaktadır (27). Whittle ve ark.
magnetik rezonans görüntüleme kullanarak, boyun yumuşak doku hacmi ve yağ
dağılımı açısından yaş , BKİ ve Epworth uykululuk skalası sonuçları eşleştirilmiş, 10
normal kiloda erkek ve kadın olguyu karşılaştırmışlar ve total boyun yumuşak doku
hacmi ile farengeal yağ dokusu kitlesinin erkekte daha fazla olduğunu göstermişlerdir
(28).
III.
Genetik Özellikler:
OUAS’nun
hem
semptom
hem
de
laboratuvar
bulguları,
hastaların
akrabalarında normal popülasyona kıyasla daha sık görülmektedir (29).
IV.
Obezite:
OUAS için obezite önemli bir risk faktörüdür. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)
1997‘de, BKİ:26-30kg/m2 olan erişkinleri “kilolu”, BKİ>30kg/m2 olanları ise “obez”
olarak tanımlamıştır (5). Obezitenin üst hava yolunu daraltarak, kollapsa neden
olması konusunda, çeşitli potansiyel mekanizmalar öne sürülmüştür. Genel olarak
obez OUAS’lu olgular, daha büyük bir dil ve daha dar bir üst hava yolu geçişine
sahiİptir (30). Ayrıca, obez OUAS’lu hastalarda solunum kas gücünün azaldığı da
gösterilmiştir (31). Bu nedenle, santral obezite ile OUAS birlikteliği, anormal üst hava
yolu kas fonksiyonu ile ilişkilendirilebilir. OUAS’lu hastalarda, kilo kaybından önceki
ve sonraki çalışmalar, üst hava yolunda yapısal değişimlerden çok fonksiyonel
değişimler olduğunu göstermektedir (32).
Yayınlanmış epidemiyolojik çalışmaların çoğu obezitenin, OUAS riskini
arttırdığını göstermektedir. Boyun çevresi ve bel/kalça oranının OUAS riski için
10
önemli belirleyiciler olduğu öne sürülmüş, fakat bu bazı çalışmaların bulguları ile
desteklenememiştir (33).
V.
Üst Hava Yolu Anatomisi:
Üst hava yolu genişliğini azaltan tüm faktörler, OUAS oluşumuna ve hastalığın
şiddetinin artmasına katkıda bulunur. Retrognati veya mikrognati gibi kraniofasial
anomaliler ve nazal septum deviyasyonu üst hava yolu geçişini daraltarak, uyku
apnesine eğilim yaratır (34,35).
Obstrüksiyonun bir başka potansiyel nedeni de, yağ depolanması veya büyük
tonsillere bağlı olarak üst solunum yolunda yumuşak doku kitlesinin normalden fazla
olmasıdır (36,37). Ayrıca sırtüstü pozisyonda uyumak, dil kökünün üst solunum
yolunu tıkanmasına yol açarak uyku apnesinin şiddetini arttırabilir (38). Akromegali ve
hipotiroidizm gibi hastalıklar da üst hava yolu pasajını daraltarak uyku apne hipopne
sendromuna yol açabilir (39,40).
VI. Alkol ve Sigara:
Issa ve ark. yaptığı bir çalışmada, alkolün, farenksin dilatatör kas aktivitesini
bozduğu ve apnelere uyanayazma cevabını azalttığı için, OUAS’nun şiddetini
arttırdığı göstermiştir (42). Aynı çalışmada, apnelerin sayısı ve sıklığının, alkol
alındıktan sonraki ilk bir saat içindeki uykuda daha şiddetli olduğu gösterilmiştir.
Stradling ve Crosby, sigara ve OUAS arasında bir ilişki gösteremezken, Wisconsin
uyku kohort çalışmasında ise bağımsız bir ilişki saptanmıştır (1,42). Sigara, hem
kadın hem de erkekte doza bağımlı olarak horlama prevalansını arttırmaktadır (2).
2.2.4. Tanı
Klinik tabloyu OUAS olarak isimlendirebilmek için, semptomların yanı sıra
laboratuvar bulguları da gerekmektedir. Tanıda kullanılan altın standart yöntem
polisomnografidir (PSG). Apne-hipopne indeksinde (AHİ) 5/saat ve üzeri değerler,
OUAS için sınır olarak kabul edilmiş, fakat bunun gündüz semptomları ve hastalığın
uzun dönem komplikasyonları ile yeteri kadar doğru orantı gösterdiği henüz tam
olarak kesinleşmemiştir (43). OUAS şiddeti AHİ değeri ile ifade edilir (Tablo 1).
OUAS’da en sık rastlanan semptom ve bulgular Tablo 2’de belirtilmiştir.
Genellikle hastalar gürültülü horlama ve gündüz aşırı uykululuk anamnezi verirler ve
takip eden yıllar içinde OUAS tanısını alırlar (42). Tedavi almamış hastaların
11
prognozunu hedef alan çalışmalar, OUAS’nun progresif bir hastalık olduğunu
desteklemektedir (44).
Tablo 1. OUAS Sınıflandırması
AHİ < 5
Normal
AHİ 5–15
Hafif
AHİ 15–30
Orta
AHİ > 30
Ağır
Horlama, OUAS‘nun en sık rastlanan gece semptomudur ve horlama
olmaksızın apne görülmesi nadirdir (4). Epidemiyolojik çalışmalar, tek başına
horlamanın, vasküler hastalıklar için bir risk olduğunu göstermektedir. Horlama, 30–
40 yaşları arasında, kadınlarda %5, erkeklerde %10 oranlarında görülürken, 50–60
yaşları arasında rakamlar, %15 ve %20’ye yükselmekte, 60 yaş üzerinde ise,
prevalans eşitlenmektedir. Horlama, OUAS‘da hastayı hekime yönlendiren anahtar
semptomdur. Horlaması olan erkek olgularda, 10 yıl içinde OUAS gelişme riski
yüksektir (5).
Tablo 2. OUAS’da en sık rastlanan semptom ve bulgular (45);
1. Horlama
2. Tanıklı apne
3. Gündüz aşırı uykululuk
4. Unutkanlık
5. Kişilik bozuklukları
6. Gece terlemesi
7. Gece sık idrara çıkma
8. İmpotans ve libido azalması
9. Sabah baş ağrıları ve aşırı yorgunluk
OUAS’da gece semptomları, hasta tarafından genellikle göz ardı edilse de,
gündüz semptomları oldukça dikkat çekicidir. Gündüz aşırı uykululuk; günlük
aktiviteyi, iş performansını ve trafikte araba kullanmayı engelleyecek kadar ağır
olabilmektedir. Gündüz aşırı uykululuk (excessive daytime sleepiness, EDS) en
rasyonel olarak Epworth Uykululuk Skalası (Epworth Sleepiness Scale, ESS) (Tablo
12
3) ile saptanabilmekte ve bir dizi çalışmada gösterildiği üzere hastalığın şiddeti ile
yakından ilişkilidir.
Tablo 3’de Epworth Uykululuk Skalası bileşenleri ve hesaplama yöntemi
gösterilmiştir.
Tablo 3. Epworth Uykululuk Skalası
1.Otururken, okurken
2.Televizyon seyrederken
3.Tiyatro, toplantı salonları gibi genel yerlerde inaktif olarak otururken
4.Araba içinde ara vermeden 1 saatlik sürede yolculuk yaparken
5.Öğleden sonra dinlenirken
6.Bir başkasıyla oturup konuşurken
7.Alkol almadan öğle yemeğinden sonra otururken
8.Araba kullanırken trafikte birkaç dakikalık sürede dururken
“iç geçmesi, uyuklama, hafif uykuya dalma var mı?” sorularına hastanın aşağıdaki
seçeneklerden biriyle cevap vermesi istenir.
0-asla yok
1-hafif derecede var
2-orta derecede var
3-ileri derecede var
Tüm sorular cevaplanarak, her bir cevabın karşılığı puan toplandığında hastanın
Epworth uykululuk skoru elde edilir.
2.2.5. Tedavi
Birçok
çalışmada,
klinik
OUAS’nun
tedavisi
konusunda
çeşitli
alternatifler tartışılmıştır (46,47). Bu tedavi alternatifleri arasında; zayıflama, alkol ve
sedatiflerden uzaklaşma, ağız içi aygıt, nazal CPAP ve cerrahi tedavi [uvulo palato
farengoplasti (UPPP) trakeostomi, maksillofasiyal cerrahi] yer almaktadır (15,48).
OUAS’lu hastalarda zayıflama ile AHİ'de azalma ve uyku kalitesinde düzelme
görülür. Üstelik sırtüstü pozisyonda uyumanın engellenmesiyle hafif pozisyona
bağımlı OUAS'lularda, uykudaki solunum bozukluklarının düzeldiği görülmüştür (15).
Bugüne dek, OUAS' nun tedavisinde kabul görmüş bir farmakolojik ajan yoktur.
13
Pozitif hava yolu basıncı son iki dekaddır uyku apnesinin seçkin
tedavisidir. Pozitif hava yolu basıncı tedavisinin etki mekanizmasına dair en çok kabul
gören teori pozitif basıncın bir tür stent gibi üst hava yolu kollapsını engellediği ve
açıklığı devam ettirerek apneleri önlediği yönündeki görüştür. Bu teori ilk kez 1981
yılında
Sullivan
ve
arkadaşlarının makalesiyle
ortaya
atılmıştır
(22).
Bazı
araştırmacılar . CPAP ın akciğer volumunde artışa yol açtığını bununda üst hava
yolunu stabilize edici etkisini arttırdığına dikkat çekmişlerdir (49). AHI 5’in üzerinde
olan tüm semptomatik uyu apne hastalarına CPAP önerilmekle birlikte (10) Amerikan
Uyku Tıbbı Akademisi AHI 20 nin üzerinde olan tüm hastaların ya da AHI 10 un
üzerinde olan semptomatik hastalarda CPAP kullanımını önermektedir (50).
Amerika’da Medcare, AHI 15’in üzerinde olan ya da 5-15 arasında olmakla birlikte
beraberinde gün içi aşırı uykululuk, duygu durum değişikliği, koroner arter hastalığı,
hipertansiyon, serebrovasküler hastalık ve uykusuzluk sorunları olan hastalarda
CPAP kullanımını onaylamaktadır. Plaseboyla karşılaştırıldığında 6 haftalık kullanım
sonunda CPAP gün içi aşırı uykuluğu azaltır (51). Orta şiddette uyku apne
hastalarında da şiddetli uyku apne hastalarında da gün içi uykululuğun hem objektif
hem de subjektif ölçütlerinde düzelme sağlanır (52).
Uyku apne sendromu öğrenme ve hafıza gibi bilişsel fonksiyonları olumsuz
yönde etkiler. Olumsuz etkilenen önemli fonksiyonlardan biri de araç sürüş
performansıdır (53,54). CPAP kullanımından sonra bu tür bilişsel işlevler düzelir (55).
Motorlu araç kazaları dikkat azalmasının önemli bir sonucu olarak ortaya çıkar.
CPAP kullanımı trafik kazalarını da azaltır.
Uyku apne sendromuyla pek çok kardiovaskuler hastalık arasındaki yakın ilişki
çok sayıda çalışmayla ortaya konmuştur. Hipertansif uyku apne hastalarında CPAP
kullanımı hem nokturnal hem de gün içi kan basıncını düşürür (56).
CPAP’ın uyku apnelililerde kardiovaskuler sistem üzerindeki olumsuz etkileri nasıl
bertaraf ettiğine dair mekanizma açık değildir. Ancak sempatik tonusu azaltıcı
etkisinin en önemli
role sahip olduğu
yönündeki bilgi çeşitli çalışmalarla
desteklenmektedir (57,58). Uzun süreli CPAP tedavisi uyku apne hastalarında diurnal
sempatik tonusu anlamlı ölçüde azaltır (59,60).
Pozitif hava yolu uygulama şekilleri:
CPAP hastaya inspiriumda da ekspiriumda da aynı pozitif hava yolu
basıncının uygulanmasıdır. Konvansiyonel CPAP uygulamasının yanı sıra bilevel
14
Şekil 1 CPAP cihazının, OUAS’da uyku mimarisi ve oksijenizasyon üzerine
düzeltici etkisi
15
pozitif hava yolu basıncı ve otomatik pozitif hava yolu basıncı uygulamaları da
yapılabilir
Bilevel Pozitif Hava Yolu Basıncı(BPAP) cihazları inspiriumda ve ekspiriumda
farklı basınçlar verilmesine olanak tanır. İnspiriumda verilen basınç inspiratory
positive airway pressure (IPAP) ekspiriumda verilen basınç expiratory positive airway
pressure (EPAP) olarak adlandırılır. Ekspirium basıncı üst hava yolunun ekspirium
sonunda kollapsını önleyecek asgari basınca ayarlanırken .İnspirium basıncı
inspiriumda üst hava yolunun kısmi ya da tam kollapsını engelleyecek asgari basınca
ayarlanır. EPAP genellikle IPAP tan daha düşüktür. Böylece hava yolu açıklığının
özellikle ekspiriumda daha düşük basınçlarla kontrol edilmesi olanaklıdır . BPAP’ ın
ek yararları solunum desteği sağlaması ve hasta konforunu arttırmasıdır. CPAP ile
oksijen destürasyonları, gün içi hiperkapnileri düzeltilemeyen hastalarda BPAP
kullanımı bu sorunu çoğu kere çözer (61,62). Özellikle KOAH ta hastaların yüksek
ekspirium basıncına karşı ekshalasyon yapamalarının getireceği sorunların önüne
geçilebilir.
Otomatik Pozitif Hava Yolu Basıncı(APAP), teknolojik gelişmelerle birlikte
CPAP tedavisinde yapılan değişiklikler sonucunda ortaya çıkan yeni bir tedavi
modudur. Temelde akım sınırlanmasının ve üst hava yolu direncinin cihaz tarafından
algılanması ve belli bir algoritma eşliğinde basıncın tüm gece boyunca yeniden
ayarlanması esasına dayanır. Tüm gecelik uygulanan ortalama basıncın azaltılmasını
sağlar (63). Üst hava yolu stabilitesi sağlandıktan sonra basınç cihaz tarafından
kademeli olarak azaltılır APAP’ın arousal indeksi, AHI üzerine etkinliği konvansiyonel
CPAP’a benzerdir (64). Bu tür yararlarına rağmen APAP’ın kardiopulmoner hastalığı
olan, santral uyku apnesi hastalarında ve obezite hipoventilasyon sendromu gibi
hastalıklardaki etkinliği belirsizdir. Bu nedenle kullanılması önerilmez. Bunun yanı
sıra APAP uvulopalatofaringoplasti geçirmiş dolayısıyla horlamayan hastalarda da
kullanılamaz (65).
2.3. OUAS’ NUN KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLERİ
2.3.1. Normal Uykuda Hemodinamik Değişiklikler
Normal uyku, kalp hızı ve kan basıncında değişimlerle birliktelik gösterir. Uyku
sırasında kan basıncı ve kalp hızı azalır, kardiyak debi değişmez veya azalır (66,67).
Uykunun REM döneminde kan basıncı yükselir, düzensizleşir, fakat yine de uyanıklık
16
seviyelerinin altındaki düzeylerini korur (68). Uykudaki bu hemodinamik değişiklikler,
uykunun evreleri ile ilişkilidir ve öncelikle otonomik sinir sistemindeki dalgalanmalarla
gerçekleşmektedir (69).
2.3.2. OUAS’ da Akut Hemodinamik Değişiklikler
Tekrarlayıcı obstrüktif apnelerin sonucu olarak kardiovaskuler otonomik
aktivite ve hemodinamik değişkenlikler apneik ve ventilatuar fazlara eşlik edecek
sekilde dalgalanır. Kalp hızı ve kan basıncındaki değişikliler tipik olarak apne
sonlanmasından 5-7 sn sonra ortaya çıkar (70,71). Üç fizyopatolojik değişiklik OUAS
da kardiovaskuler
dalgalanmaların
ortaya çıkmasını sağlar.
Bunlar Negatif
intratorasik basınç, hipoksi ve arousaldır.
I.Negatif İntratorasik Basınç:
Etkisiz inspirium çabası obstrüktif tip apnelerin en önemli belirteçlerinden
biridir. Negatif intratorasik basıncın artışı ekstrakardiak ve intrakardiak basınçlar
arasındaki dengeyi bozarak sol ventrikül transmural basıncının artmasına yol açar.
Aynı anda venöz döşün artması nedeniyle sağ ventrikül hacmi artar ve
interventriküler septum diastolik doluşu bozacak tarzda sol ventriküle kayar (72).
İntratorasik
negatif
basınçtaki
artış
aynı
zamanda
sol
ventrikül
diastolik
relaksasyonunu da bozar (73). Akciğerlerin dolması sempatik aktiviteyi inhibe eder.
Bu nedenle nefes tutma esnasında sempatik aktivite baştan sona hipoksiye bağlı
olarak giderek artar. Obstrüktif apne ve Muller manevrasında sempatik aktivite düşer
bu durum obstrüktif apnelerin baroreseptörleri etkilemesine bağlıdır. İntratorasik
negatif basınç transmural aortik basıncı arttırarak baroreseptörler yoluyla sempatik
aktiviteyi azaltır (74). Diğer yandan strok volumdeki bu ani azalma karotis
kemoreseptörleri yoluyla sempatik deşarja yol açarak refleks sempatik aktivite
artışına yol açar. Bu olayların net sonucu sempatik aktivitenin baskılanmasıdır. Ancak
bu durum hipoksinin derinliğine bağlı olarak sempatik aktivitenin artışıyla sonuçlanır
kan basıncı apnenin sonunda yükselir (75).
II.Hipoksi:
Obstrüktif apneler esnasında hipoksini sempatik sistemi uyarıcı etkisi apne ve
karbondioksit retansiyonunun etkileriyle güçlenir.Bununla birlikte hipokseminin etkisi
yukarıda da belirtildiği gibi dolaşım, akciğer ve kemoreseptörlerden kaynaklanan
17
gecikme nedeniyle apne başlangıcından çok sonra ortaya çıkar. Sonuçta apneye
bağlı kan basıncı ve kalp hızı değişiklikleri postapneik fazda gözlenir (76). Myokardın
oksijen ihtiyacı artarken sunum azalır. Hipoksi atakları bir yandan myokardı doğrudan
deprese ederken diğer yandan pulmoner arteryel vazokontriksiyon yoluyla pulmoner
arter basıncını arttırarak kalp performansını bozar (77). Her apneden sonra ortaya
çıkan desatürasyonun şiddeti apne sonrasında ortaya çıkan kan basıncı artışının
şiddeti ile ilişkilidir (78,79). Muller manevrası sırasında oksijen verilmesiyle bu etkiler
kısmen azalsa da (74). Uyku apneli hastalarda oksijen tedavisinin kan basıncı
değişiklikleri üzerine çok az etkisi vardır (71,80). Bu gözlem hipoksi dışında arousal
ve
hiperkapni
gibi
nedenlerin
de
hemodinamik
değişkenleri
belirlediğini
düşündürmektedir. Hipoksi hava akımı yokluğunda karotis cisimciği üzerindeki uyarı
ile vagotoniye ve bradikardiye yol açarken hava akımı varlığında taşikardiye yol açar.
III.Uyanayazma (Arousal):
Uyanayazma
uyku
apnesinde
boğulmayı
engelleyen
savunma
mekanizmasıdır. Aynı zamanda apne sonlanmasının ardından kan basıncı ve kalp
hızında ani artışlara yol açar (81).
2.3.3 OUAS’da Kronik Fizyolojik Etkiler
I.Otonom Kardiovaskuler Fonksiyon Üzerine Etkileri:
Uyku apnesi uyku ve uyanıklıkta kronik kardiovaskuler otonom bozukluklara
yol açar sempatik sistem aktivitesinde artış, barorefleks duyarlıkta azalma, kalp hızı
değişkenliğinde azalma ve kan basıncı değişkenliğinde artma bu kronik sonuçlardan
bazılarıdır (82,83,84)
II.Periferik Kemoreseptörler ve Sempatik Sinir Sistemi Aktivitesi Üzerine
Etkileri:
Uyku apne hastalarında persistan sempatik aktivasyonun mekanizması tam
olarak anlaşılamamıştır. Hipoksinin rolünü destekleyen çok sayıda kanıt vardır. Üriner
epinefrin düzeyleri noktürnal minimal oksijen satürasyonu değeriyle ters orantılıdır
(85). Ayrıca kısa süreli devamlı ya da aralıklı hipoksi ve hiperkapninin yarattığı
sempatik deşarj, kan gazı değişiklğinin sonlanmasında 20 dakika sonrasına kadar
devam eder (86,87).
18
2.3.4 OUAS nun Kardiovasküler Sonuçları
I.Hipertansiyon
Erişkin
toplumun
%20
sini
etkileyen
hipertansiyon
en
sık
görülen
hastalıklardan biridir. Hipertansiyon koroner kalp hastalığı serebrovaskuler olay ve
kalp yetmezliği gelişimi açısından en önemli risk faktörlerinden biridir. Hipertansiyon
hastalarının yalnızca %5-10 u tedavi edilebilir başka hastalıklar sonucunda
hipertansif
olan
sekonder
hipertansiyon
hastalarıdır.
Sleep
Heart
Health
çalışmasında uyku apnesi ile hipertansiyon arasındaki açık ve obezite yaş gibi diğer
faktörlerden bağımsız ilişki saptanmıştır (88).
II.İnme
İnme toplum sağlığını hem ölüme yol açan sık bir hastalık olması hem de
kalıcı sakatlık bırakıyor olması nedeniyle oldukça olumsuz yönde etkiler. Sleep Heart
Healt study de uyku apne hastalarında inme sıklığının yaklaşık 2 kat yüksek olduğu
gösterilmiştir. Diğer yandan inme hastalarının %43-91 inde uyku solunum bozukluğu
görülür (89,90).
III.İskemik Kalp Hastalığı
Uyku apne hastalarında iskemik kalp hastalığı 1.27 kat daha fazla görülür (91).
Yukarıda tanımlandığı gibi uyku apnesi myokard iskemisine eğilimi arttıran çok
sayıda fizyopatolojik değişikliğe yol açar.
Uyku apnesinde iskemi ile ilişkili EKG
değişiklikleri, apne ile ilgili kalp hızı ve kan basıncı değişiklikleriyle, oksijen
satürasyonu değişiklikleriyle olduğundan daha ilişkilidir. Bu gözlem iskeminin ana
tetikleyicisinin oksijen tüketiminde artış olduğunu düşündürmektedir (92).
2.4. KALP HIZI DEĞİŞKENLİĞİ
Son 20 senede otonom sinir sistemi ile ani kardiyak ölüm dahil kardiyovasküler
mortalite arasında belirgin bir ilişki tanımlanmıştır. Ölümcül aritmilere yatkınlık ile
artmış sempatik ya da azalmış vagal aktivite arasında bir ilişki oldğuna dair deneysel
kanıtlar
otonomik
aktivitenin
kantitatif
göstergelerinin
geliştirilmesini
cesaretlendirmiştir. Kalp hızı değişkenliği (KHD) bu göstergeler arasında en çok ümit
19
verenlerden biridir. (15). Sağlıklı bireylerde otonomik sinir sistemini değerlendirmek
üzere iki noninvazif yöntemden söz etmek mümkündür;
•
RR aralıklarının (kalp hızı) değişkenliği
•
Barorefleks duyarlılığı
RR
değişkenliği
(kalp
hızı
değişkenliği),
düşük
maliyet
ve
kolay
uygulanabilirliği ile kardiyovasküler olayların değerlendirilmesinde yaygın olarak
kullanılmaktadır.
2.4.1. Tarihçe
Ardışık kardiyak sikluslardaki osilasyonu tarif etmek için siklus uzunluğu
değişkenliği, kalp periyodu değişkenliği, RR değişkenliği, RR mesafesi takogramı
gibi başka ter(imler literatürde kullanılmıştır. Bunlar analiz edilenin kalp hızının
kendisi değil, ardışık atımlar arasındaki mesafe olduğu gerçeğini daha uygun şekilde
vurgulamaktadır. Ancak ‘Kalp Hızı Değişkenliği’ hem anlık kalp hızı hem de RR
mesafelerindeki değişimleri tanımlamak için geleneksel olarak kabul edilmiş bir terim
haline gelmiştir (15 ).
Kalp hızı değişkenliği (KHD) ilk defa 1965 yılında Hon ve Lee tarafından,
kalbin hızı değişmeksizin atımlar arası mesafedeki değişimlerin izlenmesi ile fetal
distress değerlendirmesinde klinik uygulamaya sokulmuştur (45). 20 yıl önce Sayers
ve arkadaşları kalp sinyallerinde atımlar arasında izlenen fizyolojik ritme dikkat
çektiler (23,24). 1970’lerde Ewing ve arkadaşları diyabetik hastalarda otonomik
nöropatiyi tespit edebilmek için KHD’ni kullandılar (25). Hızla genişleyen kullanım
alanı bulan KHD, 1980’lerden itibaren özellikle akut miyokard infarktüsü sonrası
mortalitenin güçlü bir göstergesi oluşu ile dikkat çekmiştir (94.95).
Son dönem çalışmalarda ise normal bireylerde uyku fizyolojisinin incelenmesinde
kullanılmaya başlanmıştır (66,96).
2.4.2. Kalp Hızı Değişkenliği Ölçümü
Kalp hızındaki değişiklikler çeşitli yöntemlerle ölçülebilir. Bunları sınıflandırmak
gerekirse öncelikle zaman bazlı ve frekans bazlı olmak üzere iki ana başlık altında
toplayabiliriz.
20
Kalp Hızı Değişkenliği Ölçüm Yöntemleri:
I. Zaman alanlı metodlar
a. İstatistiksel
b. Geometrik
II. Frekans alanlı metodlar
a. Kısa süreli kayıtlar
b. Uzun süreli kayıtlar
I. Zaman alanlı:
Bu yöntemde herhangi bir zamanda alınan kalp hızı veya birbirini izleyen
normal kompleksler arasındaki mesafe belirlenir. Süreklilik gösteren bir EKG
kaydında, her bir QRS kompleksi bulunarak, (sinüs nodundaki depolarizasyondan
kaynaklanan ardı ardına gelen QRS’ ler arasındaki aralık) normal-normal (NN)
aralıkları veya anlık kalp hızı hesaplanır. Genelde zaman/alanlı metodlar kısa
dönemli kayıtların analizi için idealdir.
Zaman bazlı yöntemler, istatistiksel veya
geometrik olabilir (15,47)
A. İstatiksel metodlar
özellikle uzun süreler boyunca ( geleneksel oalrak 24 saat) kaydedilmiş olanlar
olmak üzere, anlık kalp hızları veya siklus mesafeleri dizisinden daha karmaşık
istatiksel zaman-anlamlı ölçümler hesaplanabilir. Bunlar iki sınıfa ayrılabilir:1)NN
mesafeleri veya anlık kalp hızının doğrudan ölçümlerinden türetilenler, 2) NN
mesafeleri arasındaki farklardan türetilenler. Hesaplanan en basit değişken NN
mesafesinin standart derivasyonu (SDNN) , yani varyansın kareköküdür. varyans
matematiksel olarak spektrum analizinin toplam kuvvetine eşit olduğundan, SDNN
kayıt süresindeki değişkenlikten sorumlu tüm siklüs bileşenlerini yansıtır. Ancak
SDNN değerlerini ( ve benzer şekilde diğer KHD ölçümlerini ) belirlemek için
kullanılan kayıtların süreleri standardize edilmelir. Kısa dönmli 5 dakikalık kayıtlar ve
nominal 24 saatlik uzun dönem kayıtlar uygun seçenekler olarak görünmektedir.
B. Geometrik metodlar
NN mesafeleri dizisi geometrik bir modele de dönüştürülebilir. Üç genel
yaklaşım kullanılır. 1)Geometrik modelin basit bir ölçümü (örneğin dağılım
histogramının belli bir seviyedeki genişliği)
KHD ölçümüne dönüştürülür.
2)Geometrik model matematiksel olarak tanımlanmış
bir şekil ile interpole edilir.
21
(örneğin dağılım histogramının bir üçgenle yaklaşık olarak hesabı ya da diferansiyel
histogaramın eksponansiyel bir eğri ile yaklaşık olarak hesabı) 3) geometrik şekil
KHD’in değişik sınıflarını temsil eden birçok model temelli kategorilere göre
sınıflandırılır. ( örneğin Lorenz şemasının eliptik, lineer ve üçgensel şekilleri (15).
TABLO 4. KALP HIZI DEĞİŞKENLİĞİNİN ZAMAN/ALAN ÖLÇÜM TANIMLARI (15)
DEĞİŞKEN
Birim
TANIM
SDANN
msn
5 dakikadan uzun süreli sikluslar yüzünden kalp
hızında oluşan değişikliklerin tahmini hesabı olan,
genellikle
hesaplanan
5
dakikalık
ortalama
kısa periyodlar
NN
mesafesinin
üzerinden
standart
sapması
SDNN
msn
Tüm 24 saatlik EKG kaydındaki tüm normal RR
aralıklarının standart sapması
SDNN
msn
24 saatlik bir EKG kaydındaki tüm 5 dakikalık
segmentler için tüm normal RR aralıklarının standart
İndeksi:
sapmalarının ortalaması
PNN50:
%
24 saatlik EKG kaydında ardışık normal RR aralıkları
arasında 50 msn’den büyük farkların yüzdesi
RMSSD:
msn
ardışık farkların kareleri ortalamasının karekökü
SDSD:
msn
Ardışık normal döngüler arasındaki farkların standart
sapması=RMSSD
Bunlardan RMSSD ve PNN50 gibi ardışık döngüler arasındaki farklardan
hesaplanan değişkenler, 0,9’un üzerinde korelasyona sahiptir. Bu değişkenler
kuvvetle vagal tonusu yansıtırlar. Döngü uzunluğu değişkenliği(CLV) veya baselline
genişlik gibi daha geniş tabanlı zaman/alan ölçütleri, kısa dönem zaman/alan
değişkenliği ile daha zayıf korelasyon gösterir, çünkü bunlar aynı zamanda diürnal
döngüden, kısa dönem sempatik etkilerden ve vagal tonustan etkilenirler. (15)
II. Frekans alanlı:
1960’lardan bu yana çeşitli spektral yöntemler uygulanmaktadır (26). Güç
spektrum yoğunluğu (GSY) analizi, gücün (değişkenliğin) nasıl frekans işlevi
gösterdiğini anlamamız için temel bilgiyi analiz eder. GSY nonparametrik ve
22
parametrik olmak üzere iki şekilde analiz edilir. “Fast Fourier Transform” (FFT) bu
yöntemlerden en kolay olarak uygulanabilenlerindendir (15). Temel olarak kayıtlar, 2
ile 5 dakika arasında değişen kısa (47,23,27) veya 24 saatlik uzun (28,29) zaman
dilimleri ile ele alınmakta, ardından 3 ana spektral bileşen hesaplanmaktadır. Bu
bileşenler; çok düşük frekans (VLF), düşük frekans (LF) ve yüksek frekans (HF)
olarak tanımlanmaktadır. Gücün yayılımı, LF ve HF’nin merkez frekansı sabit değildir,
kalbin otonomik kontrolü sırasında değişim gösterirler (15).
2.4.3. Kalp Hızı Değişkenliği Bileşenleri
Kalp hızı değişkenliğinin spektral analizi ile sinus nodu üzerine nöral
mekanizmaların etkilerini anlama imkanı bulunmuştur. Spektral analiz bileşenlerini
sırası ile ele alırsak;
•
Yüksek frekans (HF); 0.16–0.40Hz arasında izlenir. Bu bileşenin, deneysel
ve klinik çalışmalarla solunum sırasında gözlenen efferent vagal (parasempatik)
aktivitenin (solunumsal sinüs aritmisi) majör belirleyicisi olduğu gösterilmiştir
(15,27,97,98 ).
•
Düşük frekans (LF); 0.04–0.15Hz arasında izlenir. Bazı araştırmacılar bu
bileşeni sempatik aktivitenin göstergesi olarak kabul ederken ( 27,30,31,32 ), bir grup
ise hem sempatik hem de vagal etki altında olduğunu düşünmektedir (15,97,99). Bu
çelişki sempatik eksitasyonla beraber bazı koşullarda LF bileşeninin mutlak gücünde
azalma gözlenmesindendir. Bu noktada sempatik aktivasyon sonucu gelişen
taşikardiye, genellikle toplam güçte göze çarpan bir azalmanın eşlik ettiği, tersi bir
durumun ise vagal aktivasyon sırasında gözlenildiği hatırlanmalıdır (15)
•
Çok düşük frekans (VLF); 0.0033–0.04Hz arasındaki enerjidir. Bu bileşen
fizyolojik olarak oldukça az tanımlanabilmiştir. Uzun süreli kontrol mekanizmaları
(hümoral faktörler, ısı, diğer yavaş bileşenler) ile ilişkili olduğu sanılmaktadır. Kalp
hızı değişkenliğine neden olan özgül fizyolojik bir süreç ile ilişkilendirilememiştir
(15,100,101).
•
LF/HF oranı; 3 ana bileşen dışında ele alınması gereken bir başka
parametredir. LF ve HF arasında karşılıklı bir ilişki mevcuttur. LF’nin HF’ye oranı,
sempatovagal dengeyi yansıtmaktadır (15,100,101). Bazı araştırmacılara göre bu
oran sempatik sistemin etkileri için de gösterge olarak alınabilmektedir.
23
2.4.4. Kalp Hızı Değişkenliği’ nin Klinik Kullanımı
KHD ön planda kardiyak incelemeler olmakla beraber felç, multıpl skleroz,
diyabet, alkolizm, neonatal yaş, kanser, glokom ve diğer hastalıkları içeren çeşitli
koşullarda otonom işlev değerlendirmesi için kullanılmştır. Ve her geçen gün farklı
alanlarda kullanımı araştırılmaktadır. Güncel yaklaşımda ise özellikle iki grup;
miyokard infarktüs geçirmiş hastalar ve diyabetik hastalar ele alınmaktadır.
Akut miyokard infarktüs sonrası KHD’de tespit edilen azalmanın, bu olgularda
mortalite ve aritmik komplikasyonlar açısından değerli bir belirleyici olduğu
gösterilmiştir (15,95,102). KHD’nin bu belirleyiciliği, diğer postinfarktüs
risk
faktörlerinden bağımsız bulunmuştur. KHD’nin bu özelliği basit bir şekilde sadece
sempatik sistemin aşırı çalışmasına ve/veya zayıf ventrikül performansına bağlı vagal
geri çekilmeye bağlanamaz. KHD’ndeki azalma, ventriküler aritmilerin ve kardiyak ani
ölümlerin patogenezi ile yakından ilişkili olan baskılanmış vagal aktivitenin
göstergesidir (34).
Diyabetes mellitusun sık ve erken gözlenen komplikasyonlarından olan
otonomik nöropatide hem sempatik, hem de parasempatik küçük sinir liflerinde
nöronal dejenerasyon izlenir (35). Klinik nöropati bulguları ortaya çıktıktan sonra
beklenen 5 yıllık mortalite yaklaşık %50 oranındadır (93). Bu nedenle subklinik
otonomik fonksiyon bozukluğunun KHD analizi ile erken dönemde belirlenmesi, hem
risk analizi hem de tedavi planı açısından önemlidir.
2.4.5. Kalp Hızı Değişkenliği ve Uyku
Otonomik sinir sisteminin, kalp hızının kontrolü, kan basıncının düzenlenmesi ve
kardiyovasküler sistemin kararlılığı için kritik bir önemi vardır. İnsanda otonomik sinir
sistemi gün içerisinde belirgin değişiklikler gösterir. Uyku da dinamik bir süreç oluşu
ile otonomik sistemde meydana getirdiği hızlı dalgalanmalarla dikkat çekmektedir. Bu
sebeple
uykunun
otonomik
fonksiyonlar
üzerine
etkileri
birçok
çalışmada
incelenmiştir (28,36,37).
Kalp hızı değişkenliği (KHD), otonomik sinir sistemini noninvazif olarak
inceleyen yöntemlerden biridir. HF (0.16–0.40 Hz) bileşeni parasempatik aktivitenin,
LF (0.05–0.15 Hz) bileşeni sempatik aktivitenin ve LF/HF oranı ise sempatovagal
dengenin göstergesi olarak kabul edilmektedir (96).
KHD’nin 24 saatlik analizlerinde, RR aralıkları arasındaki mesafenin aritmetik
ortalamasında noktürnal bir artış izlenmektedir(38). KHD’de geceleri gözlenen bu
24
tipik yükseklik, uyku süreci genel olarak ele alındığında, vagal aktivitenin baskın,
sempatik aktivitenin göreceli olarak az olduğu görüşünü desteklemektedir. REM uyku
sırasında oluşan hızlı göz hareketleri sempatik aktivasyonu gösterse de, bu görüş
hem REM hem de NREM uyku için doğru kabul edilebilir (39).
Uykunun başlaması ile beraber parasempatik sinir sistemi aktivitesi etkisini
göstermekte ve etkinliğini NREM uyku boyunca yüksek seviyelerde devam
ettirmektedir. REM uyku sırasında ise parasempatik sinir sisteminin aktivitesi
uyanıklık seviyesine doğru düşüş göstermekte, fakat yine de hafif yüksek
seyretmektedir. Sempatik sinir sistemi aktivitesi ise bu denge içerisinde NREM uyku
sırasında düşük, REM uyku sırasında ise yüksek seyretmektedir.
Şimdiye dek yapılan çalışmaların sonuçlarının ışığı altında, uyku sırasında
evrelere göre KHD’nin bileşenlerini gözden geçirirsek (36-42,66,67100 ):
•
HF bileşeni; uyku başlangıcı ile beraber hızlı bir yükseliş göstermekte
ve tüm uyku evreleri boyunca (hem REM uyku, hem NREM uyku)
yüksek seyretmektedir. NREM ve REM uyku kıyaslandığında, HF’nin
NREM uyku sürecinde REM uykuya göre daha yüksek olduğu
görülmüştür.
•
LF bileşeni; NREM uyku sürecinde sempatik sinir sistemi aktivitesine
benzer olarak azalmakta ve özellikle yavaş dalga uykusu sırasında en
düşük seviyeye ulaşmaktadır. REM uyku sırasında ise sempatik sinir
sistemi aktivitesi uyanıklık seviyesinin üzerine çıkarken, LF de artar.
•
LF/HF oranı; NREM uyku sürecinde, Evre1 ve Evre2’ ye göre yavaş
uyku sırasında belirgin azalmakta, REM uyku sırasında ise artmakta,
uyanıklığa yakın seviyelere gelmektedir
2.4.6. Kalp Hızı Değişkenliği ve OUAS
OUAS’nun tanısında “polisomnografi” (PSG) kullanımı ideal yöntem olarak
tanımlansa da pahalı ve zaman gerektiren bir yöntem olduğu da bilinmektedir. Ayrıca
laboratuvar ortamı da sıklıkla hastada ilk gece etkisiyle uyku kalitesinde bozulmalara
yol açmaktadır. Popülasyondaki yaygınlığı erişkin yaştaki erkeklerde %1–5,
kadınlarda % 1.2–2.5 olarak bildirilen OUAS’nun (41,43-45,103) tanısı için hem bu
25
yüksek talebi karşılamak, hem de maliyeti düşürmek üzere yıllardır alternatif
yaklaşımlar denenmektedir (65,68,69,104-107).
OUAS’da
kronik
tekrarlayıcı
obstrüktif
apne
dönemlerinin,
sistemik
hipertansiyon, kalp yetmezliği, miyokard infarktüs ve inme için bağımsız bir risk
faktörü olduğu düşünülmektedir (108-110). OUAS ile kardiyak aritmiler arasındaki
ilişki de 1977 yılından bu yana yapılan çalışmalarla incelenmiştir (111-113). Holter ile
elektrokardiyografik incelemeler sırasında da, uyku ile ilişkili solunum bozukluklarında
ciddi kalp ritm bozuklukları olduğu görülmüştür (114,115). Obstrüktif uyku apne
hipopne sendromunda, tekrarlayıcı apne ve hipopnelerin kalp hızının periyodik
değişkenliği üzerine etkileri uzun zamandır dikkat çekmektedir (116). Bu noktada,
KHD’nin otonomik sinir sisteminin etkilerini izleme olanağı sağlayışı ile OUAS olan
olgularda da kullanımı gündeme gelmiştir (117-120).
OUAS olan hastalarda KHD’nin incelenmesi ile apne/hipopne dönemlerinde,
özellikle frekans bazlı yöntem ile yapılan incelemelerde, sempatik nöral aktivitenin
belirgin olarak arttığı gösterilmiştir (119,122). Fazik sempatik aktiviteyi yansıtan RR
süreleri,
apne
ve
dalgalanmalarından
ardından
gelen
etkilenmektedir.
hiperventilasyon
LF’deki
azalma
sırasında
santral
gelişen
tonik
güç
sempatik
aktivasyonu gösterir. Bu aktivasyon; havayollarında meydana gelen tıkanıklık veya
darlığa karşı gelişen solunumsal çaba ve apne/hipopne sonuna doğru negatif
intratorasik basınçtaki artış ile ilişkilidir. Her apnenin sonunda büyük olasılıkla hem
sempatik
hem
parasempatik
sistem
aktivitesi
artmakta,
kompansatuvar
hiperventilasyon döneminde ise azalmaktadır (122). Uyku sırasında gelişen bu
sempatik aktivasyon tekrarlayıcı apnelerle de açıklanabilir. Burada dikkat çekici olan
sempatik sinir sistemi aktivasyonunun, OUAS olan hastalarda gündüz hastalar
uyanıkken
ve
arter
kan
gazı
değerleri
normalken
bile
devam
etmesidir
(82,83,123,124). Bu da hastalarda kardiyovasküler riske neden olmaktadır (124).
Kronik sempatik aktivasyonun, OUAS ile kardiyovasküler morbidite arasındaki ilişkide
anahtar mekanizmayı oluşturduğu düşünülmektedir (121).
Gula ve ark. yaptığı başka bir çalışmada (125) ise LF/HF oranındaki
azalmanın OUAS’nun şiddetini gösterebileceği ifade edilmiştir. OUAS ciddiyeti
arttıkça, HF ön planda olmak üzere LF ve HF bileşenlerinde artma eğilimi
gözlenmiştir. Bu da hastalığın ciddiyeti arttıkça sempatik sistemdeki aktivasyonun
daha belirgin olduğunu desteklemektedir. OUAS’lu hastalarda solunumsal paterndeki
derin değişikliklerden HF’nin ön planda etkilenmesi de bu bileşenin zaten solunum
26
sırasında gözlenen efferent vagal (parasempatik) aktivitenin (solunumsal sinüs
aritmisi) majör belirleyicisi oluşundandır.
Kalp hızı değişkenliğinin uyku çalışmalarında daha etkin kullanımı için ileri
çalışmalara ihtiyaç vardır. Kalp hızı; uyku evreleri, uykudaki solunum paterni ve
kardiyak bozukluklardan etkilendiğinden, yeni yöntemlerin uygulanması ile bu
etkilerin ayrımı da mümkün olabilir.
OUAS dünyada oldukça yaygın ve kardiyovasküler hastalıklarla da gittikçe
artan sıklıkta gözlenmektedir. Tedavi edilmeyen OUAS, sempatik aktivasyonun da
dahil olduğu birçok mekanizma ile direk veya indirek olarak kardiyovasküler
fonksiyonları etkileyebilir. Ayrıca OUAS, hipertansif hasta popülasyonunun büyük bir
bölümünde sempatik nöral mekanizmalar üzerinden kan basıncı düzeylerinin
yükselmesine veya yüksek kan basıncı düzeylerinin daha da artmasına neden
olabilir. Bu yönden ele alındığında, OUAS’nun yaygınlığı ve sonuçları nedeniyle
kardiyovasküler sistem hastalıkları açısından önemi büyüktür.
3.GEREÇ VE YÖNTEM
Giriş bölümünde tanımlanan amaca yönelik olarak oto kontrollü
uzantısal
klinik çalışma kurgulandı. 2005-ekim 2006 kasım tarihleri arasında
Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Uyku
laboratuarına horlama ve gün içi aşırı uykululuk yakınmasıyla başvuran ve ilk
polisomnografilerinde AHI 15’in üzerinde bulunan 30 hasta, çalışmaya aşağıdaki
dahil etme ve dışlama kriterlerine uygun olarak seçildi. Hastaların tamamından
anamnez alındı; fizik muayene,
epworth uykululuk ölçeği, spirometri, uyanıklık
EKG’si ve ekokardiyografi yapıldı.
Dahil Etme Ölçütleri:
1-AHI’in 15 ve üzerinde olması
2-CPAP kullanmayı kabul etmesi
Dışlama Ölçütleri:
1. Kalp ritim bozukluğu olan hastalar
2. PLM (periyodik bacak hareketleri), bruksizm gibi parasomnilerin varlığı
27
3.Otonom sinir sistemini etkileyen ilaç kullanan hastalar
4. Polisomnografi kayıtlarında artefaktları olan
5. Bilinen diabetes mellitus gibi otonom nöropatiye yol açması muhtemel hastalığı
olanlar
6. Düzenli alkol, sedatif , psikotrop ilaç kullanımı
7-Uvulophalatopharingoplasti yapılmış hastalar
8-REM’e bağlı oluşan uyku apne sendromu
9-Supin pozisyondaki AHI indeksi tüm gece ortalamasının %50’den fazla olan
hastalar
10-Tanı çalışması sırasında sık santral apneleri gözlenen hastalar
3.3 ÖLÇÜMLER
A. Polisomnografi:
Elektroensefalografik (C3A2 ve C4A1), bitemporal elektrookülografik, submental
elektromiyografik ve elektrokardiyografik inceleme için elektrotlar yerleştirildi. Nazal
kanül takıldı. Göğüs ve karın duvarındaki hareket değişikliklerini kaydetmek üzere
basınç transduserine toraks ve abdominal pnömobantlar yerleştirildi. Pulseoksimetre
hastanın parmağına bağlandı ve en az üç saat olmak üzere Embla cihazı (Flaga hf.
Medical Devices, Iceland) ile sertifikalı tekniker tarafından tüm gece kaydedildi; bu süre
altında kalan çalışmalar tekrarlandı. En az birer haftalık aradan sonra sırasıyla APAP ve
CPAP cihazlarıyla ikinci ve üçüncü polisomnogarafik incelemeler benzer kayıt
işlemleriyle yapıldı. Akım üreticisi olarak Respironics Remstar Auto cihazı kullanıldı.
APAP moduyla yapılan çalışmada saptanan optimal basınç değeri CPAP gecesinde
yirmi dakikalık bir rampa ile sabit basınç olarak uygulandı.
28
B. Uyku Kayıtlarının Değerlendirilmesi
Hastaların uykuları Somnologica 3.3.2 (Flaga Inc) programı ile Rechtschaffen-Kales
kuralları ile (126) 30 saniyelik epoklar halinde skorlandı. Kortikal arousallar uluslarası
kriterlerle (127) işaretlendi. Nasal hava akımının en az 10 saniye boyunca
izlenmemesi apne, hava akımının en az 10 saniye boyunca %50 oranında azalması
ve bu azalmaya arousal ve/veya en az %3 oksijen desatürasyonun eklenmesi
hipopne olarak sınıflandırıldı.
C. Kalp Hızı Değişkenliğin Değerlendirilmesi
Kalp hızı değişkenliği yine Somnologica 3.3.2 programı ile 5 dakikalık zaman
dilimleri halinde 1996 yılında American Heart Association tarafından bildirilen
kriterlere uygun olarak incelendi (128). Zaman alanlı metodlardan SDNN, SDNN
indeksi, SDANN, RMSSD değerleri; frekans alanlı metodlardan da LF bandı, HF
bandı, LF/HF değerleri elde edildi. Bu değerlerden frekans alanlı LF ve HF
değerlerinden özellikle LF değerinin solunumsal sinus aritmisinden etkilendiği
bilinmektedir. Bu nedenle doğrudan kaydedilen dalga formunun toplam spektral gücü
(TP) ve çok düşük frekans bandı (VLF) verlilerinden HF/(TP-VLF)x100 formülüyle
düzeltimiş HF (nuHF), LF/(TP-VLF)x100 formülüyle de düzeltilmiş LF (nuLF)
hesaplandı(128)
3.4. İstatiksel Analiz
Veri analizi amacıyla SPSS 11.0 paket programı kullanıldı. Parametrik verilerin
karşılaştırlıması için Wilcoxon işaret testinden yararlanıldı.
29
Şekil 2. Polisomnografi incelemesi
30
Şekil 3. CPAP Titrasyonu
4. BULGULAR
30 hastanın 6’sı kadın 24’ü erkekti. Hastaların ortalama yaşları 48.03 ± 11.48
(28-70), BKİ’leri 29.46±4.7 (22.6-40.1), ilk çalışmada bulunan AHI’leri 56.7± 26.1
(25.8-108.7) idi. APAP uygulanan gece bulunan optimal CPAP basınçları ortalama
8.28±1.4 tü.
Hastalarımızın ilk gece polisomnografi incelemelerinde toplam analiz süresi
ortalaması: 357.68±114, uyku periyodu ortalaması 333.63±104.76, uyku periyodu içi
uyanıklık
süresi
ortalaması:
52.97±39.03,
toplam
uyku
süresi
ortalaması:
280.66±89.55, uyku etkinliğiortalaması % 84.65±9.48, AHI ortalaması 56.71±26.10
bulundu. Bulgular tablo 5’te özetlenmiştir.
31
Tablo 5.Hastaların ilk gece polisomnografi verilerinin dökümü
Minimum
Maksimum
Ortalama
Standart
Sapma
Toplam Analiz
180
500
357.68
114.
180.0
484.0
333.63
104.76
.5
163.7
52.97
39.03
143
430
280.66
89.55
Uyku Etkinliği
63.5
99.7
84.65
9.48
AHI
25.8
108.7
56.71
26.10
Süresi
Uyku Periyodu
Uyku periyodu
İçi uyanıklık
Toplam
Uyku
Süresi
Hastalarımıza
eşliğinde
polisomnografi
incelemelerinde toplam analiz süresi ortalaması: 333.88±130.78,
uyku periyodu
ortalaması
ikinci
321.70±121.73,
gece
uygulanan
uyku
periyodu
APAP
içi
uyanıklık
süresi
ortalaması
47.25±51.67, toplam uyku süresi ortalaması 274.45+102.91, uyku etkinliği ortalaması
83.99±20.32, AHI ortalaması 3.82±3.91 bulundu. Bulgular tablo 6’da özetlenmiştir.
Tablo 6.Hastaların APAP ile polisomnografi verilerinin dökümü
Minimum
Maksimum Ortalama
Standart
Sapma
Toplam Analiz Süresi
169.0
546.1
333.88
130.78
Uyku Periyodu
167.5
523.6
321.70
121.73
10
196
47.25
51.67
148.3
463.5
274.45
102.91
2.8
100.0
83.99
20.32
0
15
3.82
3.91
Uyku periyodu İçi
uyanıklık
Toplam Uyku Süresi
Uyku Etkinliği
AHI
32
Hastalarımıza üçüncü gece uygulanan CPAP eşliğinde polisomnografi
incelemelerinde toplam analiz süresi ortalaması 433.15±34.95,
uyku periyodu
ortalaması 418.82±30.31, uyku periyodu içi uyanıklık süresi ortalaması 45.45±30.97,
toplam uyku süresi ortalaması 374.49+45.88, uyku etkinliği ortalaması 89.03±7.67,
AHI ortalaması 2.19±2.54 bulundu. Bulgular tablo 7’de özetlenmiştir.
Tablo 7.Hastaların CPAP ile polisomnografi verilerinin dökümü
Minimum
Maksimum Ortalama
Standart
Sapma
Toplam Analiz Süresi
349.20
479.50
433.15
34.95
Uyku Periyodu
369.20
464.50
418.82
30.31
7.00
121.40
45.45
30.97
Toplam Uyku Süresi:
279.70
439.60
374.49
45.88
Uyku Etkinliği
72.10
98.30
89.03
7.67
.00
7.80
2.19
2.54
Uyku periyodu İçi
uyanıklık
AHI
Hastalarımızın ilk gece polisomnografi kayıtlarından elde edilen KHD
incelemelerinde,
SDNN
ortalaması
97.63±31.63,
SDNN
indeksi
ortalaması
76.40±30.20, RMSSD ortalaması 56.67±45.13, nuHF ortalaması 22±11, nuLF
ortalaması 74±12, SDANN ortalaması 75.90±42.65,
LF/HF oranı ortalaması
4,79±3.62 olarak bulundu. Bulgular tablo 8’de özetlenmiştir.
Tablo 8. İlk gece kayıtlarının HRV incelemesi
Minimum Maksimum
Ortalama
Standart
Sapma
SDNN
45
176
97.63
31.63
SDNN indeksi
28
159
76.40
30.20
RMSSD
13
200
56.57
45.13
nuHF
6
55
22
11
nuLF
36
93
74
12
SDANN
30
160
75.90
42.65
0.66
15.34
4.79
3.62
LF/HF
33
Hastalarımızın APAP eşliğinde yapılan polisomnografi kayıtlarından elde
edilen KHD incelemelerinde SDNN indeksi ortalaması 78.76+139.33, RMSSD
ortalaması ortalaması 46.17+51.85, SDANN ortalaması 63.10+4.65, nuHF ortalaması
23+12, nuLF ortalaması 74+13, LF/HF oranı ortalaması 4.80+3.91 olarak bulundu.
Bulgular tablo 9’da özetlenmiştir.
Tablo 9. APAP ile polisomnografi kayıtlarının HRV incelemesi
Standart
Minimum
Maksimum
Ortalama
SDNN indeksi
24
795
78.76
139.33
RMSSD
11
237
46.17
51.85
SDANN
21
208
63.10
44.65
nuHF
6
56
23
12
nuLF
43
94
74
13
LF/HF
0.78
16.69
4.80
3.91
Sapma
Hastalarımızın CPAP eşliğinde yapılan polisomnografi kayıtlarından elde
edilen KHD incelemelerinde SDNN ortalaması 83.96±31.36, SDNN indeksi
ortalaması 61.07±31.72, RMSSD ortalaması 47.59±50.66, SDANN ortalaması
75.04±47.69, nuHF ortalaması 25±14, nuLF ortalaması 67±15, LF/HF oranı
ortalaması 3.42 ±1.79 olarak bulundu. Bulgular tablo 10’da özetlenmiştir.
Tablo 10. CPAP ile polisomnografi kayıtlarının HRV incelemesi
Minimum Maksimum Ortalama
Standart
Sapma
SDNN
25
186
83.96
31.36
SDNN index
20
176
61.07
31.72
RMSSD
9
245
47.59
50.66
SDANN
13
188
75.04
47.69
nuHF
6
63
25
14
nuLF
35
94
67
15
LF/HF
0.59
6.91
3.42
1.79
34
HRV değişkenleri üzerine APAP ve CPAP’ın mutlak etkilerini araştırmak
amacıyla, ilkgece elde edilen SDNN, SDNN indeks, RMSSD, SDANN, nuHF, nuLF
ve LF/HF değerlerinden APAP gecesinde elde edilenler çıkarılarak A DSDNN, A
DSDNN indeks, A DRMSSD, A DSDANN, A DnuHF, A DnuLF ve ADLF/HF değerleri
elde edildi. Aynı işlem CPAP gecesi için de yapılarak C DSDNN, C DSDNN indeks, C
DRMSSD, C DSDANN, C DnuHF, C DnuLF ve C DLF/HF değerleri elde edilmiş oldu.
APAP ile yapılan polisomnografi kayıtlarından elde edilen KHD parametreleri,
DRMSS ortalaması 10.58±27.41, DLF/HF ortalaması 0.07±2.55, DSDNN ortalaması
17.72±28.72, DnuHF ortalaması
-0.0091±0.06, DnuLF 0.36 ±0.07, DSDANN
ortalaması 14.06±62.85, DSDANN indeks ortalaması -3.41±123.89 olarak bulundu.
CPAP
ile
yapılan
polisomnografi
kayıtlarından
elde
edilen
KHD
parametrelerinden DRMSS ortalaması 9.55±39.32, DLF/HF ortalaması 0.91±2.50,
DSDNN ortalaması 16.33±36.11, DnuHF ortalaması -0.0369±0.09, DnuLF ortalaması
0.07±0.13,
DSDANN
ortalaması
2.85±65.71,
DSDANN
indeks
ortalaması
17.59±31.57 olarak bulundu. Bulgular tablo 11’de özetlendi.
Tablo 11. APAP ve CPAP gecelerinden elde edilen HRV parametreleri
Standart
Minimum
Maksimum
Ortalama
A DRMSS
-54.00
107.00
10.58
27.41
C DRMSS
-94.00
117.00
9.55
39.32
A DLF/HF
-5.98
5.77
0.07
2.55
C DLF/HF
-2.25
9.14
0.91
2.50
A DSDNN
-37.00
74.00
17.72
28.72
C DSDNN
-74.00
89.00
16.33
36.11
A DnuHF
-14
14
-0.91
6
C DnuHF
-26
10
-3.69
9
A DnuLF
-15
16
0.36
7
C DnuLF
-14
36
07
13
A DSDANN
-139.00
139.00
14.06
62.85
C DSDANN
-135.00
129.00
2.85
65.71
A DSDANN indeks
-636.00
64.00
-3.41
123.89
C DSDANN indeks
-74.00
78.00
17.59
31.57
Sapma
35
CPAP ve APAP gecelerinden elde edilen değerler arasındaki farkın anlamlılığı
Wilcoxon işaret testi ile araştırıldı (Tablo 11). CnuLF – PnuLF (şekil 7), C LF/HF – P
LF/HF (Şekil a), A DnuLF –C DnuLF (Şekil b) (Şekil c), C DSDNN – A DSDNN,
arasındaki fark istatiksel olarak anlamlı bulundu. Buna karşın AnuLF – PnuLF (şekil
c), A LF/HF – P LF/HF (Şekil a), C DSDANN – A DSDANN, C DRMSS – A DRMSS,
C DSDANNindeks – A DSDANNindeks arasındaki farkın istatiksel anlamı yoktu.
Tablo 12.
p
CnuLF – PnuLF (şekil 7)
0.020
AnuLF – PnuLF (şekil 7)
0.750
A LF/HF – P LF/HF (Şekil 5)
0.982
C LF/HF – P LF/HF (Şekil 5)
0.022
A DnuLF –C DnuLF (Şekil 6) (Şekil 7)
0.011
C DRMSS – A DRMSS
0.111
C DSDNN – A DSDNN
0.043
C DSDANN indeks – A DSDANN indeks
0.146
C DSDANN – A DSDANN
0.89
Uykuda sempatik sinir sistemi aktivitesini gösteren LF/HF oranlarına
bakıldığında polisomnografi ile APAP’ın, CPAP’a göre anlamlı olarak yüksek olduğu
görülmektedir ( p<0.05). OUAS’da yükselmiş olan LF/HF oranının CPAP alanlarda
diğerlerine göre daha fazla oranda düzeldiği sonucuna varılmıştır. Bakınız şekil 4.
36
5.5
5.0
P LF/HF- A LF/HF p>0.05
P LF/HF- C LF/HF p<0.05
4.5
A LF/HF-C LF/HF p<0.05
4.0
3.5
3.0
P LF/HF
A LF/HF
C LF/HF
Şekil 4. Polisomnografi, APAP ve CPAP gecelerine ait LF/HF oranları
İlk gece çalışması ve APAP arasında düzeltilmiş LF değerleri arasındaki farkı
gösteren A DnuLF değeri ile İlk gece çalışması ve CPAP arasında düzeltilmiş LF
değerleri arasındaki farkı gösteren C DnuLF değeri incelendiğinde, farkın CPAP
gecesinde APAP gecesinden önemli ölçüde büyük olduğu görüldü. Bu fark da
OUAS’da artan sempatik sinir sistemi aktivitesini CPAP’ın APAP’a göre daha büyük
ölçüde düzelttiğini düşündürdü. (Şekil 5)
.08
A DnuLF-C DnuLF
p<0,05
.06
.04
.02
0.00
A DnuLF
C DnuLF
Şekil 5. Polisomnografi, APAP ve CPAP gecelerine ait DnuLF oranları
37
Aynı şekilde LF değerinin, LF/(TP-VLF)x100 formülüyle hesaplanan düzeltilmiş
(nuLF) değerlerine bakıldığında polisomnografi ve APAP’ın CPAP’a göre önemli
derecede yüksek olduğu bulundu. Yine OUAS’da yükselmiş olan nuLF değerlerinin
CPAP kullanan hastalarda diğerlerine göre önemli ölçüde düştüğü düşünüldü (şekil
6).
.78
P nuLF-A nuLF p>0,05
P nuLF-C nuLF p<0,05
.76
A nuLF- C nuLF p<0,05
.74
.72
.70
.68
.66
1.gece nuLF
APAPnuLF
CPAPnuLF
Şekil 6. Polisomnografi, APAP ve CPAP gecelerine ait nuLF oranları
APAP cihazı ilk gece özellikle nuLF ve LF/HF oranlarıyla saptanan sempatik
baskınlık üzerine anlamlı etkide bulunmazken, CPAP cihazı her iki veriyi anlamlı
olarak düşürmüştür. Diğer yandan APAP kullanılan gecelerle CPAP kullanılan
geceler arasında da HRV ölçütleri açısından anlamlı fark izlenmiştir.
5.TARTIŞMA
OUAS ile hipertansiyon başta olmak üzere kardiovaskuler sonuçları arasındaki
bağıntı ilgi çekici bir konudur. Bu kardiyovasküler sonuçlardan, tekrarlayan
desatürasyon atakları, intratorasik basınç değişiklikleri, metabolik değişiklikler,
oksidatif
stres,
sistemik
inflamasyon,
endotelyal
disfonksiyon,
koagulasyon
anomalileri ve sempatik tonusun artışı sorumlu tutulmuştur (129-131). CPAP
38
kullanımı OUAS tedavisinde altın standarttır. CPAP, OUAS’nun gece ve gündüz
ortaya çıkan sonuçlarını tedavi ederken kardiovaskuler sonuçları da önler(10,11,51).
CPAP kullanımı uzun vadede uyku apne sendromunda gündüz de gözlenen
sempatik aktivite artışını, oksidatif stresi ve metabolik değişiklikleri düzeltir (57,58).
OUAS tedavisinde teknolojinin de yardımıyla hasta kompliansını arttırmaya teşhis ve
tedavi maliyetini düşürmeye yönelik gelişmeler olmaktadır. Bu gelişmelerden bir
tanesi de APAP cihazlarının üretimidir. APAP cihazları hem tedavi aracı olarak
(132,133) hem de tanı aracı (134,135) olarak güncel araştırmalara konu olmuştur. Bu
araştırmalar, OUAS’dan kaynaklanan hem gece hem de gündüz yakınmalarını, daha
düşük basınç değerleriyle kontrol altına alabildiğini göstermiştir (136). APAP
cihazlarının gün içi uykululuk, komplians, gecelik basınç ihtiyacı üzerine etkileri CPAP
cihazına yakındır (137). Ancak OUAS’nun kardiovaskuler sonuçları üzerine etkilerine
dair az sayıda çalışma vardır.
KHD otonom sinir sistemi aktivitesinin uykuda değerlendirilebilimesi için
oldukça hassas bir yöntemdir (138). Uyku apne hastalarında uykuda izlenen
sempatik aktivite artışı (125) gündüz de etkinliğini korur (83,139). Frekans alanlı
ölçümlerden HF bileşeni, normal uykuda uyku başlangıcı ile beraber hızlı bir yükseliş
göstermekte ve tüm uyku evreleri boyunca (hem REM uyku, hem NREM uyku)
yüksek seyreder. Benzer klinik çalışmalarla HF’in solunum sırasında gözlenen
efferent vagal (parasempatik) aktivitenin (solunumsal sinüs aritmisi) majör belirleyicisi
olduğu (15,27,97,98) görülür. LF bileşeni ise normal uykuda NREM uyku sürecinde
sempatik sinir sistemi aktivitesine benzer olarak azalmakta ve özellikle yavaş dalga
uykusu (evre3 ve 4) sırasında en düşük seviyeye ulaşmaktadır (36-42). REM uyku
sırasında ise sempatik sinir sistemi aktivitesi uyanıklık seviyesinin üzerine çıkarken,
LF de artar. LF/HF oranına bakıldığında da NREM uyku sürecinde, Evre1 ve Evre2’
ye göre yavaş uyku sırasında belirgin azaldığı, REM uyku sırasında ise artarak
uyanıklığa yakın seviyelere geldiği görülür (36-42). Bazı araştırmacılar LF bileşenini
sempatik aktivitenin göstergesi olarak kabul ederken (15,27,30,31,32), bir grup ise
hem sempatik hem de vagal etki altında olduğunu düşünmektedir (15,97,99). LF’nin
HF’ye oranı ise sempatovagal dengeyi yansıtmaktadır (15,100,101).
CPAP tedavisi ise OUAS hastalarında gündüz ve gece artmış sempatik
aktiviteyi düşürür (140-142).
Biz de çalışmamızda düzeltilmiş LF oranlarına baktığımızda PSG ile APAP
arasında anlamlı bir fark yokken CPAP ile PSG arasında ki farkın istatiksel olarak
39
anlamlı olduğunu bulduk ( şekil 6 ). Benzer olarak İlk gece çalışması ve APAP
arasında düzeltilmiş LF değerleri arasındaki farkı gösteren A DnuLF değeri ile İlk
gece çalışması ve CPAP arasında düzeltilmiş LF değerleri arasındaki farkı gösteren
C DnuLF değeri incelendiğinde, farkın CPAP gecesinde APAP gecesinden önemli
ölçüde büyük olduğu görüldü ( şekil 5 ). Uykuda sempatik sinir sistemi aktivitesini
gösteren LF/HF oranlarına bakıldığında PSG ve APAP arasındaki fark anlamlı
değilken CPAP ve PSG arasındaki farkın istatiksel olarak anlamlı olduğunu bulduk
(Şekil 4). Ayrıca C DSDNN – A DSDNN arasında da istatiksel olarak anlamlı fark
bulduk. Bu bulgularla OUAS’da gece ve gündüz artan sempatik sinir sistemi
aktivitesini düşürmekte APAP’ın CPAP gibi etkili olamadığını düşündük.
Sempatik aktivitede artış OUAS da saptanan insulin resitansı ile de ilişkilidir
(143).
Uyku bölünmeleri, arousal ve mikroarousallar sempatik aktivite değişiklikleri ve
kardiovaskuler sonuçların gelişimiyle ilişkilidir (144,145). Uykunun makromimarisinde
CPAP cihazı ile APAP cihazları arasında bir fark izlenmemekle birlikte mikromimaride
değişikliğe işaret eden veriler vardır (146). Sempatik deşarjın ortaya çıkışında üst
solunum yolu oklüzyonundan çok uyanayazma (arousal) tetikleyicidir (147,148).
Diğer yandan uykuda solunum bozuklukları dışında uyku bölünmesine yol açan diğer
uyku bozukluklarının da sempatik aktivitede artışa yol açtığı bilinmektedir (149).
APAP cihazının sempatik aktiviteyi düşürmekte yetersiz kalmasının nedeni üst
solunum yolundaki basınç değişiklikleri olabilir.
APAP tarafından desatürasyon,
apne, hipopne gibi majör solunum olayları kontrol altına alınabilse bile bu basınç
değişikliklerinin, uykunun mikromimarisinde olumsuz etkiler yapması muhtemeldir
(150).
Dursunoğlu ve arkadaşları, APAP cihazının hipertansiyonun kontrol altına
alınmasında en azından ilk gece yetersiz kaldığına işaret etmişlerdir (13).
Bizim
çalışmamız da bu cihazların OUAS da KHD’nin sempatik sinir sistemi aktivitesine
işaret eden parametreleri düzeltmekte yetersiz kaldığını göstermektedir.
SONUÇ
OUAS’da
pozitif
hava
yolu
basıncı
tedavisi
sonucunda
en
önemli
beklentilerden birtanesi hastalığın kardiyovaskuler sonuçlarına karşı hastanın
korunmasıdır. Gerçekten de CPAP ile hipertansif hastaların kan basınçları daha
40
kolay kontrol edilebilir hale gelirken, iskemik kalp hastalığı, inme, ölümcül aritmi gibi
ciddi
komplilkasyonlarında
önüne
geçilebiildiği
gösterilmiştir(56,88,89,90,92).
CPAP’ın bu koruyucu etkisinin ön planda hangi faktörler üzerinden ortaya çıktığı
tartışmalı olmakla birlikte otonom sinir sisteminin önemli rolünün olduğunu
düşündüren bulgular vardır (82,83,84). CPAP, OUAS’da hem gece hem de gündüz
artmış olan sempatik aktiviteyi düşürür (57,58). Otonom sinir sistemi etkinliğini hem
üriner katekolkamin düzeyi hem kas sempatik aktivitesi hem de KHD ile değerlediren
çalışmaların vardığı ortak sonuç bu yöndedir (57,58,85).
APAP cihazlarının KHD üzerine etkilerini ve dolayısıyla da OUAS da bozulmuş
olan otonom sinir sistemi fonsiyonunu düzeltmedeki etkisini CPAP cihazı ile
karşılaştırmayı amaçladığımız bu çalışmada; laboratuarımıza horlama ve gün içi aşırı
uykululuk şikayetiyle başvuran ilk polisomnografisinde AHI 15’in üzerinde olan 30
hasta aldık. Bu hastalara, 2. gece APAP, 3. gece CPAP eşliğinde tekrar
polisomnografi çalışması yaptık. Hastaların EKG traseleri üzerinden her çalışma için
KHD parametrelerini hesapladık. Bu parametreleri birbiriyle karşılaştırdığımızda
özellikle sempatik sinir sistemi aktivitesini gösteren LF, LF/HF ve nuLF değerleri
arasında istatiksel olarak anlamlı fark bulduk. LF, nuLF ve Llf/HF oranları APAP’ta
CPAP’tan belirgin olarak yükdekti. Bunların ışığında APAP cihazlarının , sempatik
sinir sistemi aktivitesini düşürmekte CPAP kadar etkili olamadığını düşündük.
Sonuç olarak, APAP cihazları OUAS da gözlenen nokturnal sempatik aktivite
artşını düzeltmekte yetersiz kalmaktadırlar. Bu yetersizliğin uzun süreli kullanımda
kardiovaskuler mortalite ve morbiditeyi arttırıcı olumsuz etkileri olabilir.
41
6.ÖZET
Obstrüktif uyku apne hipopne sendromu (OUAHS) son çalışmalarla da erişkin
popülasyonda prevalansının yüksek olduğu gösterilmiş bir tablodur. Erişkin yaştaki
erkeklerin %1–5’inde, kadınların % 1.2–2.5’inde OUAHS görülmektedir.
Son yıllarda en çok ilgi çeken konulardan biri OUAS ve kardiovaskuler
sonuçları arasındaki fizyopatolojik bağıntıdır.
Tekrarlayan solunum olaylarının ve
arousalların yol açtığı otonom sinir sistemi değişiklikleri, hipoksi ataklarının ve uyku
yoksunluğunun yol açtığı sistemik inflamatuar değişiklikler, inceleme konusudur.
KHD’nin otonomik sinir sisteminin etkilerini izleme olanağı sağlayışı ile OUAS
olan olgularda da kullanımı gündeme gelmiştir. OUAS olan hastalarda KHD’nin
incelenmesi ile apne/hipopne dönemlerinde, özellikle frekans bazlı yöntem ile yapılan
incelemelerde, sempatik nöral aktivitenin belirgin olarak arttığı gösterilmiştir.
Güncel çalışmalar, OUAS’nun en yaygın tedavisi olan CPAP uygulamasının,
başta kardiovaskuler sonuçlar olmak üzere OUAS’nun tüm olumsuz etkilerini
önlediğini göstermiştir. Ancak CPAP uyunçundaki düşüklük önemli bir sorundur. Bu
sorunu çözmeye yönelik teknolojik bir gelişme olan APAP cihazlarının KHD ile
değerlendirilen otonom sinir sistemi fonksiyonu üzerine akut etkileri belirsizdir.
Çalışmamız APAP cihazlarının KHD üzerine etkilerini dolayısıyla OUAS da bozulmuş
olan otonom sinir sistemi fonsiyonunu düzeltmedeki etkisini CPAP cihazı ile
karşılaştırmayı amaçlamaktadır.
Çalışmaya 2005-ekim 2006 kasım tarihleri arasında Yedikule Göğüs
Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Uyku laboratuarına
horlama ve gün içi aşırı uykululuk yakınmasıyla başvuran ve ilk polisomnografilerinde
AHI 15’in üzerinde bulunan 30 hasta alındı. Kalp hızı değişkenliği, Somnologica 3.3.2
programı ile EKG traseleri üzerinden 5 dakikalık epoklar halinde 1996 yılında
American Heart Association tarafından bildirilen kriterlere uygun olarak incelendi.
Çalışmamızda KHD parametreleri incelendiğinde özellikle de düzeltilmiş LF, HF ve
LF/HF oranlarına bakıldığında, APAP cihazlarının OUAS da KHD’nin sempatik sinir
sistemi aktivitesine işaret eden parametreleri düzeltmekte yetersiz kaldığı görüldü.
Sonuç olarak APAP cihazları OUAS da gözlenen nokturnal sempatik aktivite
artşını düzeltmekte yetersiz kalmaktadırlar. Bu yetersizliğin uzun süreli kullanımda
kardiovaskuler mortalite ve morbiditeyi arttırıcı olumsuz etkileri olabilir.
42
7.KAYNAKLAR
1. Guilleminault C, Tilkian A, Dement WC. The sleep apnea syndromes. Ann Rev
Med 1976; 27: 465 – 484
2. Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber S,Badr S.The occurence of
sleep disordered breathing among middle aged adults. N. England J. Med.
1993; 328: 1230 – 1235
3. Gislason T, Benediktsdottir B, Bjornsson JK, Kjartansson G, Kjeld M,
Kristbjarnarson H. Snoring, hypertension, and the sleep apnea syndrome: an
epidemiologic survey of middle-aged women. Chest 1993; 103:1147-51
4. Guilleminault C, van den Hoed J, Mitler MM. CIinical overview of the Sleep
Apnea Syndromes. New York: Alan R.Lİss, 1978; 1 –12.
5. Kales A, Caldwell A, Cadieux R, Vela-Bueno A, Ruch L, Mayes S. Severe
obstructİve sleep apnea -II: Associated psychopathology and psychosocial
consequences. J Chron Dis 1985; 38:427 – 434
6. Bonsignore MR, Marrone O, Insalaco G, Bonsignore G. The cardiovascular
effects of obstructive sleep apnoeas: analysis of pathogenic mechanisms. Eur
Respir J. 1994 Apr;7(4):786-805.
7. Hung J, Whitford EG, Parsons RW, Hillman DR. Association of sleep apnoea
with myocardial infarction in men. Lancet. 1990 Aug 4;336(8710):261-4
8. Kiely JL, McNicholas WT. Cardiovascular risk factors in patients with
obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Respir J. 2000 Jul;16(1):128-33.
9. Leung RS, Bradley TD. Sleep apnea and cardiovascular disease. Am J Respir
Crit Care Med. 2001 Dec 15;164(12):2147-65
43
10. Loube DI, Gay PC, Strohl KP, Pack AI, White DP, Collop NA. Indications for
positive airway pressure treatment of adult obstructive sleep apnea patients: a
consensus statement. Chest. 1999 Mar;115(3):863-6
11. Gordon P, Sanders MH. Sleep {middle dot} 7: Positive airway pressure
therapy for obstructive sleep apnoea/hypopnoea syndrome. Thorax. 2005
January 1, 2005;60(1):68-75
12. Konermann M, Sanner BM, Vyleta M, Laschewski F, Groetz J, Sturm A, et al.
Use of conventional and self-adjusting nasal continuous positive airway
pressure for treatment of severe obstructive sleep apnea syndrome: a
comparative study. Chest. 1998 Mar;113(3):714-8
13. Dursunoglu N, Dursunoglu D, Cuhadaroglu C, Kilicaslan Z. Acute effects of
automated continuous positive airway pressure on blood pressure in patients
with sleep apnea and hypertension. Respiration. 2005 Mar-Apr;72(2):150-5
14. Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation,
and clinical use. Task Force of the European Society of Cardiology and the
North American Society of Pacing and Electrophysiology. Eur Heart J. 1996
Mar;17(3):354-81
15. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American
Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability: Standards of
measurement, physiological interpretation, and clinical use. European Heart
Journal 1996; 17:354 – 381
16. Douglas JN. Clinician’s guide to sleep medicine. 2002; pp5–12
17. Aserinsky E, Kleitman N. Regularly occuring periods of eye motility and
concominant phenomena during sleep. Science 1953; 118:273–274
44
18. Burwell CS, Robin ED, Whaley RD, Bickelmann AG. Extreme obesity
associated with alveolar hypoventilation: a Pickwickian syndrome. Am J Med
1956; 21:811–818
19. Sadoul P, Lugaresi E. Symposium on hypersomnia with periodic breathing.
Bull Eur Physiopathol Respir 1972; 8:967–1288
20. Barış YL, Artvinli M, et al: Somnolance and slepping disturbances due to
intermittant upper airway obstruction in obese patient. Path. Resp. 1973; 9:
630-35
21. Lugaresi E, Coccogna G, Mantovani M, Brignani F. Effects dela trachaestomie
dans
les
hypersomnies
avec
respiration
periodique.
Rev
Neurol
1970;123:267–268
22. Sullivan CE, Issa FG, Berhon-Jones M, Eves L. Reversal of obstructive sleep
apnoea by continuous positive airway pressure applied through the nares.
Lancet 1981; 1:862–865
23. Köktürk 0, OUAS epidemiyolojisi, Tüberküloz ve Toraks Dergisi 1998;
46(2):193–201
24. Gould GA, Whyte KF, Rhind GB, Airlie MA, Catterall JR, Shapiro CM, Douglas
NJ. The sleep hypopnea syndrome. Am Rev Respir Dis 1988; 137:895–898
25. Bixler EO, Vgontzas AN, Ten Have T, Tyson K, Kales A. Effects of age on
sleep apnea in men: l. Prevalence and severity. Am J Respir Crit Care Med
1998; 157:144–148
26. Guilleminault C, Quera-Selva MA, Partinen M, Jamieson A. Women and the
obstructive sleep apnea syndrome. Chest 1988; 93:104–109
27. Brooks LJ, Strohl KP. Size and mechanical properties of the pharynx in
healthy men and women. Am Rev Respir Dis 1992; 146:1394–1397
45
28. Whittle AT, Marshall I, Mortimore IL, Wraith PK, Sellar RJ, Douglas NJ. Neck
soft tissue and fat distribution: comparison between normal men and women
by magnetic resonance imaging. Thorax 1999; 54:323–328
29. Strohl KP, Saunders NA, Feldman NT, Hallett M. Obstructive sleep apnea in
family members. N Engl J Med 1978; 229:969–973
30. Fleetham JA. Upper airway imaging in relation to obstructive sleep apnoea.
Clin Chest Med 1992; 13:399–416
31. Lopata M, Onal E. Mass loading sleep apnea and pathogenesis of obesityhypoventilation. Am Rev Respir Dis 1982;126:640–645
32. Rubinstein I, Colaptino N, Rotstein LE, Brown IG, Hoffstein V. Improvement in
upper airway function after weight loss in patients with obstructive sleep
apnea. Am Rev Respir Dis 1988; 138:1192–1195
33. Katz I, Stradling J, Slutsky AS, Zamel N, Hoffstein V. Do patients with
obstructive sleep apnea have thick necks? Am Rev Respir Dis 1990;
141:1228–1231, Deegan PC, McNicholas WT. Predictive value of clinical
features for the obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Respir J 1996;
9:117–124
34. Guilleminault C. Clinical features and evaluation of obstructive sleep apnea.
In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, editors. Principles and Practice of Sleep
Medİcine. Philadelphia: WB Saunders, 1994:667–677,
35. Heimer D, Scharf SM, Lieberman A, Lavie P. Sleep apnea syndrome treated
by repair of deviated nasal septum. Chest 1983; 84:184–185
36. Homer RL, Mohiaddin RH, Lowell DG, et al. Sites and sizes of fat deposits
around the pharynx in obese patients with obstructive sleep apnea and weight
matched controls. Eur Respir J 1989; 2:613–622,
46
37. Mangat D, Orr WC, Smitch RO. Sleep apnea hypersomnolence and upper
airwayobstruction secondary to adenotonsillar enlargement. Arch Otolaryngol
1997; 103: 383–386
38. Cartwright FD, Diaz F, Lloyd S. The effects of sleep posture and sleep stage
on apnea frequency. Sleep 1991; 14:351–353
39. Grunstein RR, Ho KY, Sullivan CE. Sleep apnea and acromegaly. Ann Intern
Med 1991; 115:527–532,
40. Rajagopal KR, Abbrecht PH, Derderian SS. Obstructive sleep apnea in
hypothyroidism. Ann Intern Med 1984; 101:471–474
41. Issa FG, Sullivan CE. Alcohol, snoring and sleep apnea. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 1982; 45:353–359
42. Stradling JR, Crosby JH. Predictors and prevalence of obstructive sleep
apnoea and snoring 1001 middle-aged men. Thorax 1991; 46:85–90
43. Olson LG, King MT, Hensley MJ, Saunders NA. A community study of snoring
and sleep-disordered breathing: Prevalence. Am J Respir Crit Care Med 1995;
152:711-716
44. Gislason T, Benediktsdottir B, Bjornsson JK, Kjartansson G, Kjeld M,
Kristbjarnarson H. Snoring, hypertension, and the sleep apnea syndrome: an
epidemiologic survey of middle-aged women. Chest 1993; 103:1147-51
45. Lavie P. Sleep apnea in industrial workers. In Guilleminault C, Lugaresi E,
editors. Sleep-wake disorders: natural history, epidemiology and long-term
evolution. Philadelphia: Lippincott Raven Press, 1983; 127-135
46. Pomeranz M, Macaulay RJB, Caudill MA. Assessment of autonomic function
in humans by heart rate spectral analysis. Am J Physiol 1985; 248:H151–153.,
47
47. Pagani M, Lombardi F, Guzzetti S et al. Power spectral analysis of heart rate
and arterial pressure variabilities as a marker of sympatho-vagal interaction in
man and conscious dog. Circ Res 1986; 59:178–193
48. Hon EH, Lee ST. Electronic evaluations of the fetal heart rate patterns
preceding fetal death, further observations. Am J Obstet Gynec 1965; 87:814–
826
49. Hoffstein V, Zamel N, Phillipson EA. Lung volume dependence of pharyngeal
cross-sectional area in patients with obstructive sleep apnea. Am Rev Respir
Dis 1984;130:175–8
50. Anon. Practice parameters for treatment of OSA in adults. Sleep 1997;20:406–
22
51. Barbe F, Mayoralas LR, Duran J, et al. Treatment with continuous positive
airway pressure is not effective in patients with sleep apnea but no daytime
sleepiness. a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2001;134:1015–23
52. Engleman HM, Cheshire KE, Deary IJ, et al. Daytime sleepiness, cognitive
performance and mood after continuous positive airway pressure for the sleep
apnoea/hypopnoea syndrome. Thorax 1993;48:911–4
53. Naegele B, Thouvard V, Pepin J, et al. Deficits of cognitive executive functions
in patients with sleep apnea syndrome. Sleep 1995;18:43–52
54. Cheshire K, Engleman H, Deary I, et al. Factors impairing daytime
performance in patients with sleep apnea/hypopnea syndrome. Arch Intern
Med 1992;152:538–41
55. Montserrat JM, Ferrer M, Hernandez L, et al. Effectiveness of CPAP treatment
in daytime function in sleep apnea syndrome: a randomized controlled study
with an optimized placebo. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:608–13
48
56. 54 Faccenda JF, Mackay TW, Boon NA, et al. Randomized placebo-controlled
trial of continuous positive airway pressure on blood pressure in the sleep
apnea-hypopnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:344–8.
57. Phillips BG, Somers VK. Neural and humoral mechanisms mediating
cardiovascular responses to obstructive sleep apnea. Respir Physiol
2000;119:181–7
58. Somers VK, Dyken ME, Clary MP, et al. Sympathetic neural mechanisms in
obstructive sleep apnea. J Clin Invest 1995;96:1897–904
59. Narkiewicz K, Kato M, Philips B, et al. Nocturnal continuous positive airway
pressure decreases
daytime sympathetic traffic in obstructive sleep
apnea.Circulation 1999;100:2332–5
60. Waradekar NV, Sinoway LI, Zwillich CW, et al. Influence of treatment on
muscle sympathetic nerve activity in sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med
1996;153:1333–8
61. Resta O, Guido P, Picca V, et al. Prescription of nCPAP and nBIPAP in
obstructive sleep apnoea syndrome: Italian experience in 105 subjects. A
prospective two centre study. Respir Med 1998;92:820–7
62. Schafer H, Ewig S, Hasper E, et al. Failure of CPAP therapy in obstructive
sleep apnoea syndrome: predictive factors and treatment with bilevel positive
airway pressure. Respir Med 1998;92:208–15
63. Lofaso F, Lorino AM, Duizabo D, et al. Evaluation of an auto-nCPAP device
based on snoring detection. Eur Respir J 1996;9:1795–800
64. Teschler H, Farhat AA, Exner V, et al. AutoSet nasal CPAP titration:
constancy of pressure, compliance and effectiveness at 8 month follow-up.Eur
Respir J 1997;10:2073–8
49
65. Littner M, Hirshkowitz M, Davila D, et al. Practice parameters for the use of
auto-titrating continuous positive airway pressure devices for titrating
pressures and treating adult patients with obstructive sleep apnea syndrome.
An American Academy of Sleep Medicine report. Sleep 2002;25:143–7
66. Versace F, Mozatto M, Tona GM, Cavallero C, Stegagno L. Heart rate
variability during sleep as a function of the sleep cycle. Biological Psychology
2003; 63:149–162
67. Yang
CHC,
Lai
CW,
Lai
HY,
Kuo
TBJ.
Relationship
between
electroencephalogram slow-wave magnitude and heart rate variability during
sleep in humans. Neuroscience Letters 2002; 329:213–216
68. Haponik EF, Smith PL, Meyers DA, et al. Evaluation of sleep-disordered
breathing. Is polysomnography necessary? Am J Med 1984; 77:671–677
69. Stradling JR, Davies RJ, Pitson DJ. New approaches to monitoring
sleeprelated breathing disorders. Sleep 1996;19(9 Suppl):S77–84.,Chesson
AL Jr, Ferber RA, Fry JM, et al. The indications for polysomnography and
related procedures. Sleep 1997; 20:423–487
70. Tilkian AG, Guilleminault C, Schroeder JS, Lehrman KL, Simmons FB,
Dement WC. Hemodynamics in sleep-induced apnea. Studies during
wakefulness and sleep. Ann Intern Med 1976;85:714–719.
71. Ringler J, Basner RC, Shannon R, Schwartzstein R, Manning H, Weinberger
SE, Weiss JW. Hypoxemia alone does not explain blood pressure elevations
after obstructive apneas. J Appl Physiol 1990;69
72. Brinker JA, Weiss JL, Lappe DL, Rabson JL, Summer WR, Permutt
S,Weisfeldt ML. Leftward septal displacement during right ventricular loading
in man. Circulation 1980;61:626–633.
50
73. Virolainen J, Ventila M, Turto H, Kupari M. Effect of negative intrathoracic
pressure on left ventricular pressure dynamics and relaxation. J Appl Physiol
1995;79:455–460
74. Morgan BJ, Denahan T, Ebert TJ. Neurocirculatory consequences of negative
intrathoracic pressure vs. asphyxia during voluntary apnea. J Appl Physiol
1993;74:2969–2975
75. O’Donnell CP, Ayuse T, King ED, Schwartz AR, Smith PL, Robotham JL.
Airway obstruction during sleep increases blood pressure without arousal. J
Appl Physiol 1996;80:773–781
76. Somers VK, Dyken ME, Clary MP, Abboud FM. Sympathetic neural
mechanisms in obstructive sleep apnea. J Clin Invest 1995;96:1897– 1904
77. Kusuoka H, Weisfeldt ML, Zweier JL, Jacobus WE, Marban E. Mechanism of
early contractile failure during hypoxia in intact ferret heart: evidence for
modulation of maximal Ca2+-activated force by inorganic phosphate. Circ Res
1986;59:270–282
78. Shepard JW, Jr. Gas exchange and hemodynamics during sleep. Med Clin
North Am 1985;69:1243–1264.
79. Van den Aardweg JG, Karemaker JM. Repetitive apneas induce periodic
hypertension in normal subjects through hypoxia. J Appl Physiol 1992;72:821–
827
80. Schneider H, Schaub CD, Chen CA, Andreoni KA, Schwartz AR, Smith PL,
Robotham JL, O’Donnell CP. Neural and local effects of hypoxia on
cardiovascular responses to obstructive apnea. J ApplPhysiol 2000;88:1093–
1102
51
81. Horner RL, Brooks D, Kozar LF, Tse S, Phillipson EA. Immediate effects of
arousal from sleep on cardiac autonomic outflow in the absence of breathing
in dogs. J Appl Physiol 1995;79:151–162
82. Hedner J, Ejnell H, Sellgren J, Hedner T, Wallin G. Is high and fluctuating
muscle nerve sympathetic activity in the sleep apnoea syndrome of
pathogenetic importance for the development of hypertension? J Hypertens
Suppl 1988;6:S529–S531
83. Carlson JT, Hedner J, Elam M, Ejnell H, Sellgren J, Wallin BG. Augmented
resting sympathetic activity in awake patients with obstructive sleep apnea.
Chest 1993;103:1763–1768
84. Narkiewicz K, van de Borne PJ, Cooley RL, Dyken ME, Somers VK.
Sympathetic activity in obese subjects with and without obstructive sleep
apnea. Circulation 1998;98:772–776
85. Peled N, Greenberg A, Pillar G, Zinder O, Levi N, Lavie P. Contributionsof
hypoxia and respiratory disturbance index to sympathetic activation and blood
pressure in obstructive sleep apnea syndrome.Am J Hypertens 1998;11:1284–
1289
86. Morgan BJ, Crabtree DC, Palta M, Skatrud JB. Combined hypoxia and
hypercapnia evokes long-lasting sympathetic activation in humans. JAppl
Physiol 1995;79:205–213
87. Xie A, Skatrud JB, Crabtree DC, Puleo DS, Goodman BM, Morgan BJ.
Neurocirculatory consequences of intermittent asphyxia in humans.J Appl
Physiol 2000;89:1333–1339
88. Nieto FJ, Young TB, Lind BK, Shahar E, Samet JM, Redline S, D’Agostino RB,
Newman AB, Lebowitz MD, Pickering TG. Association of sleep-disordered
breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study.
Sleep Heart Health Study. JAMA 2000;283:1829–1836
52
89. Good DC, Henkle JQ, Gelber D, Welsh J, Verhulst S. Sleep-disordered
breathing and poor functional outcome after stroke. Stroke 1996;27:252–259
90. Parra O, Arboix A, Bechich S, Garcia-Eroles L, Montserrat JM, Lopez JA,
Ballester E, Guerra JM, Sopena JJ. Time course of sleep-related breathing
disorders in first-ever stroke or transient ischemic attack. Am J Respir Crit
Care Med 2000;161:375–380
91. Shahar E, Whitney CW, Redline S, Lee ET, Newman AB, Javier Nieto F,
O’Connor GT, Boland LL, Schwartz JE, Samet JM. Sleep-disordered breathing
and cardiovascular disease: cross-sectional results of the Sleep Heart Health
Study. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:19–25
92. Peled N, Abinader EG, Pillar G, Sharif D, Lavie P. Nocturnal ischemic events
in patients with obstructive sleep apnea syndrome and ischemic heart disease:
effects of continuous positive air pressure treatment. J Am Coll Cardiol
1999;34:1744–1749
93. Bixler EO, Vgontzas AN, Ten Have T, Tyson K, Kales A. Effects of age on
sleep apnea in men: l. Prevalence and severity. Am J Respir Crit Care Med
1998; 157:144–148
94. Kleiger RE, Miller JP, Bigger JT, Moss AJ, and the Multicenter Post-Infarction
Research Group. Decreased heart rate variability and its association with
increased mortality after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1987;
59:256–62
95. Malik M, Farrell T, Cripps T, Camm AJ. Heart rate variability in relation to
prognosis after myocardial infarction: selection of optimal processing
techniques. Eur Heart J 1989; 10:1060–74
53
96. Vanoli E, Adamson PB, Lin B, Pinna GD, Lazzara R, Or WC. Heart rate
variability during specific sleep stages: a comparison of healthy subjects with
patients after myocardial infarction. Circulation 1995; 91:1918–1922
97. Alzafer S, Çuhadaroğlu Ç, Tülek B, Aydemir N, Erelel M, Erkan F. Uyku apne
hipopne sendromu genetik ilişkisi: HLA doku grubu analizi. Solunum Nisan
2003; vol:5, sayı:2, 54–58
98. Pomeranz M, Macaulay RJB, Caudill MA. Assessment of autonomic function
in humans by heart rate spectral analysis. Am J Physiol 1985; 248:H151–153
99. Katz I, Stradling J, Slutsky AS, Zamel N, Hoffstein V. Do patients with
obstructive sleep apnea have thick necks? Am Rev Respir Dis 1990;
141:1228–1231
100.
Scholz J U, Bianchi M A, Cerutti S, Kubicki S. Vegetative background of
sleep: spectral analysis of the heart rate variability. Physiology and Behavior
1997; 62:1037–1043
101.
Grunstein RR, Wilcox l, Yang TS, Gould Y, Hedner J. Snoring and
sleep in men: association with central obesity and hypertension. Int J Obesity
1993; 17:533–540
102.
Deegan PC, McNicholas WT. Predictive value of clinical features for the
obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Respir J 1996; 9:117–124
103.
Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber S,Badr S.The
occurence of sleep disordered breathing among middle aged adults.
N.England J.Med. 1993; 328: 1230 – 1235
104.
Chesson AL Jr, Ferber RA, Fry JM, et al. The indications for
polysomnography and related procedures. Sleep 1997; 20:423–487.
54
105.
Bennett JA, Kinnear WJ. Sleep on the cheap: the role of overnight
oximetry in the diagnosis of sleep apnoea hypopnoea syndrome. Thorax 1999;
54:958–959.
106.
Chiner E, Signes-Costa J, Arriero JM, et al. Nocturnal oximetry for the
diagnosis of the sleep apnoea hypopnoea syndrome: a method to reduce the
number of polysomnographies? Thorax 1999; 54:968–971.
107.
Golpe R, Jimenez A, Carpizo R, et al. Utility of home oximetry as a
screening test for patients with moderate to severe symptoms of obstructive
sleep apnea. Sleep 1999; 22:932–937.
108.
Peker Y, Kraiczi H, Hedner J, Löth S, et al. An independent association
between sleep apnea and coronary heart disease. Eur Respir J 1999; 14:179–
184
109.
Partinen M, Jamieson A,Guilleminault C, Long term outcome for
obstructive sleep apnea syndrome patients, mortality. Chest 1988; 94: 1200–
1204
110.
Grote L, Hedner J, Peter JH. Sleep related breathing disorder is an
independent risk factor for uncontrolled hypertension. J Hypertens 2000;
18:679–85
111.
Miller WP. Cardiac arrhythmias and conduction disturbances in the
sleep apnea syndrome. Prevalence and significance. Am J Med 1982;
73:317–321
112.
Guilleminault C, Connoly S, Winkle RA. Cardiac arrhythmia and
conduction disturbances during sleep in 400 patients with sleep apnea
syndrome. Am J Cardiol 1983; 52:490–494
113.
Stoohs R, Guilleminault C. Cardiovascular changes associated with the
obstructive sleep apnea syndrome. J Appl Physiol 1992; 72:582–589
55
114.
Peter JH, Koehler U, Gote L et al. Manifestations and consequences of
obstructive sleep apnea syndrome. Dtsch Med Wochenschr 1984; 109:853–56
115.
Lown B, Wolf M. Approaches to sudden death from coronary artery
disease. Circulation 1971; 44:130–142
116.
Guilleminault C, Winkle R, Connolly S, Melvin K, Tilkian A. Cyclical
variation of heart rate in sleep apnea syndrome. Lancet 1984; 21:126–131
117.
Roche F, Gaspoz JM, Court-Fortune I, Minini P, Pichot V, Duverney D,
Costes F, Lacour JR, Barthélémy JC. Screening of Obstructive Sleep Apnea
Syndrome by Heart Rate Variability Analysis. Circulation 1999; 100:1411–
1415
118.
Hilton MF, Bates RA, Godfrey KR, Chappell MJ, Cayton RM. Evaluation
of frequency and time-frequency spectral analysis of heart rate variability as a
diagnostic marker of the sleep apnoea syndrome. Med Biol Eng Comput 1999;
37: 760–769
119.
Dingli K, Assimakopoulos T, Wraith PK, Fietze I, Witt C, Douglas NJ.
Spectral oscillations of RR intervals in sleep apnoea/hypopnoea syndrome
patients. Eur Respir J 2003; 22: 943–950
120.
Roche F, Pichot V, Sforza E, Court-Fortune I, Duverney D, Costes F,
Garet M, Barthélémy JC. Predicting sleep apnoea syndrome from heart
period: a time-frequency wavelet analysis. Eur Respir J 2003; 22: 937–942
121.
Narkiewicz K, Somers VK. Sympathetic nerve activity in obstructive
sleep apnea. Acta Physiol Scand 2003; 177:385–390
122.
Penzel T. Editorail: Is heart rate variability the simple solution to
diagnose sleep apnea? Eur Respir J 2003; 22:870–871
56
123.
Chesson AL Jr, Ferber RA, Fry JM, et al. The indications for
polysomnography and related procedures. Sleep 1997; 20:423–487,
124.
Narkiewicz K, Pesek CA, Kato M, Phillips BG, Davison DE, Somers VK.
Baroreflex control of sympathetic nerve activity and heart rate in obstructive
sleep apnea. Hypertension 1998; 32:1039–1043
125.
Gula LJ, Krahn AD, Skanes A, Ferguson KA, George C, Yee Raymond,
Klein GJ. Heart rate variability in obstructive sleep apnea: A prospective study
and frequency domain analysis. A.N. E. 2003; 8(2):144–149
126.
Rechtschaffen A, Kales AA: A manual of standardized terminology,
techniques and scoring system for sleep stages of human subjects. National
Institutes of Health, Washington, D.C;1968
127.
EEG arousals: scoring rules and examples: a preliminary report from
the Sleep Disorders Atlas Task Force of the American Sleep Disorders
Association. Sleep 1992 15:173-184
128.
Heart rate variability: standards of measurement, physiological
interpretation and clinical use. Task Force of the European Society of
Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology.
Circulation 1996, 93:1043-1065
129.
Lesske J, Fletcher EC, Bao G, Unger T. Hypertension caused by
chronic intermittent hypoxia--influence of chemoreceptors and sympathetic
nervous system. J Hypertens. 1997 Dec;15(12 Pt 2):1593-603
130.
Leung RS, Bradley TD. Sleep apnea and cardiovascular disease. Am J
Respir Crit Care Med. 2001 Dec 15;164(12):2147-65
131.
Liao D, Cai J, Barnes RW, Tyroler HA, Rautaharju P, Holme I, et al.
Association of cardiac autonomic function and the development of
hypertension: the ARIC study. Am J Hypertens. 1996 Dec;9(12 Pt 1):1147-56
57
132.
D'Ortho MP, Grillier-Lanoir V, Levy P, Goldenberg F, Corriger E, Harf A,
et al. Constant vs. automatic continuous positive airway pressure therapy:
home evaluation. Chest. 2000 Oct;118(4):1010-7
133.
Ficker JH, Wiest GH, Lehnert G, Wiest B, Hahn EG. Evaluation of an
auto-CPAP device for treatment of obstructive sleep apnoea. Thorax. 1998
Aug;53(8):643-8
134.
Gagnadoux F, Rakotonanahary D, Martins de Araujo MT, Barros-Vieira
S, Fleury B. Long-term efficacy of fixed CPAP recommended by Autoset for
OSAS. Sleep. 1999 Dec 15;22(8):1095-9
135.
Lloberes P, Ballester E, Montserrat JM, Botifoll E, Ramirez A, Reolid A,
et al. Comparison of manual and automatic CPAP titration in patients with
sleep apnea/hypopnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 1996
Dec;154(6 Pt 1):1755-8
136.
Gagnadoux F, Rakotonanahary D, Martins de Araujo MT, Barros-Vieira
S, Fleury B. Long-term efficacy of fixed CPAP recommended by Autoset for
OSAS. Sleep. 1999 Dec 15;22(8):1095-9
137.
Levy P, Pepin JL. Auto-CPAP: an effective and low-cost procedure in
the management of OSAS? Eur Respir J. 1998 Oct;12(4):753-5
138.
Busek P, Vankova J, Opavsky J, Salinger J, Nevsimalova S. [Heart rate
variability during sleep]. Cas Lek Cesk. 2005;144(10):685-8
139.
Cortelli P, Parchi P, Sforza E, Contin M, Pierangeli G, Barletta G, et al.
Cardiovascular autonomic dysfunction in normotensive awake subjects with
obstructive sleep apnoea syndrome. Clin Auton Res. 1994 Apr;4(1-2):57-62
58
140.
Hedner J, Darpo B, Ejnell H, Carlson J, Caidahl K. Reduction in
sympathetic activity after long-term CPAP treatment in sleep apnoea:
cardiovascular implications. Eur Respir J. 1995 Feb;8(2):222-9
141.
Heitmann J, Ehlenz K, Penzel T, Becker HF, Grote L, Voigt KH, et al.
Sympathetic activity is reduced by nCPAP in hypertensive obstructive sleep
apnoea patients. Eur Respir J. 2004 Feb;23(2):255-62
142.
Khoo MC, Belozeroff V, Berry RB, Sassoon CS. Cardiac autonomic
control in obstructive sleep apnea: effects of long-term CPAP therapy. Am J
Respir Crit Care Med. 2001 Sep 1;164(5):807-12
143.
Chasens ER, Weaver TE, Umlauf MG. Insulin Resistance and
Obstructive Sleep Apnea: Is Increased Sympathetic Stimulation the Link? Biol
Res Nurs. 2003 October 1, 2003;5(2):87-96
144.
Morrell MJ, Finn L, Kim H, Peppard PE, Safwan Badr M, Young T.
Sleep Fragmentation, Awake Blood Pressure, and Sleep-Disordered Breathing
in a Population-based Study. Am J Respir Crit Care Med. 2000 December 1,
2000;162(6):2091-6
145.
Loredo JS, Ziegler MG, Ancoli-Israel S, Clausen JL, Dimsdale JE.
Relationship of arousals from sleep to sympathetic nervous system activity
and BP in obstructive sleep apnea. Chest. 1999 Sep;116(3):655-9
146.
Marrone O, Insalaco G, Bonsignore MR, Romano S, Salvaggio A,
Bonsignore G. Sleep Structure Correlates of Continuous Positive Airway
Pressure Variations During Application of an Autotitrating Continuous Positive
Airway Pressure Machine in Patients With Obstructive Sleep Apnea
Syndrome. Chest. 2002 March 1, 2002;121(3):759-67
147.
O'Driscoll DM, Kostikas K, Simonds AK, Morrell MJ. Occlusion of the
upper airway does not augment the cardiovascular response to arousal from
sleep in humans. J Appl Physiol. 2005 April 1, 2005;98(4):1349-55.
59
148.
Ringler J, Basner RC, Shannon R, Schwartzstein R, Manning H,
Weinberger SE, et al. Hypoxemia alone does not explain blood pressure
elevations after obstructive apneas. J Appl Physiol. 1990 Dec;69(6):2143-8
149.
Sforza E, Pichot V, Barthelemy JC, Haba-Rubio J, Roche F.
Cardiovascular variability during periodic leg movements: a spectral analysis
approach. Clin Neurophysiol. 2005 May;116(5):1096-104
150.
Marrone O, Insalaco G, Bonsignore MR, Romano S, Salvaggio A,
Bonsignore G. Sleep Structure Correlates of Continuous Positive Airway
Pressure Variations During Application of an Autotitrating Continuous Positive
Airway Pressure Machine in Patients With Obstructive Sleep Apnea
Syndrome. Chest. 2002 March 1
60