ilk sayfalar

ANDROLOJ‹
BÜLTEN‹
TÜRK ANDROLOJ‹ DERNE⁄‹
YAYIN ORGANIDIR
Türk Androloji Derne¤i
Cemil Aslan Güder Sok. ‹dil Ap.
B Blok D.1 80280 Gayrettepe, ‹stanbul
Tel: 0212 288 50 99
Faks: 0212 288 50 98
E-posta: [email protected]
Web: www.androloji.org.tr
TÜRK ANDROLOJ‹ DERNE⁄‹
ADINA SAH‹B‹
Prof. Dr. Atefl Kad›o¤lu
GENEL YAYIN YÖNETMEN‹
Uz. Dr. Memduh Ayd›n
REDAKTÖR
Uz. Dr. Ertan Sakall›
YÖNET‹M KURULU
Atefl Kad›o¤lu (Baflkan)
Bülent Semerci (Genel Yazman)
‹rfan Orhan (Sayman)
Ramazan Aflç› (Üye)
M. Önder Yaman (Üye)
Selahittin Çayan (Üye)
Mustafa F. Usta (Üye)
Kas›m 2004
Yay›n Türü: Yerel Süreli
3 Ayda Bir Yay›nlan›r
Say› 19
GENEL YAYIN YÖNETMENİ
REDAKTÖR
Uz. Dr. Memduh Aydın
Uz. Dr. Ertan Sakallı
BİLİMSEL KURUL
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
Ejakülasyo Prekoks
Prof. Dr. Ahmet Metin
Rekonstrüktif Cerrahi
Doç. Dr. Haluk Erol
Prof. Dr. Erdal Apaydın
ED ve Farmakoterapisi
Uz. Dr. Ertan Sakallı
Yaşlılık ve Cinsellik
Doç. Dr. Ali Atan
Psikolojik ED
Uz. Dr. Melih Beysel
Doç. Dr. Doğan Şahin
Temel Araştırma
Uz. Dr. Önder Cangüven
Doç. Dr. Emin Özbek
Doç. Dr. Hakan Kılıçarslan
Yrd. Doç. Dr. Mustafa Faruk Usta
Prof. Dr. Yaşar Özgök
INFERTİLİTE
Varikosel
Uz. Dr. Necati Gürbüz
Doç. Dr. Selahittin Çayan
Endokrinoloji
Doç. Dr. Turhan Çaşkurlu
Uz. Dr. Ayhan Karabulut
Doç. Dr. İsa Özbey
Yardımla Üreme
Teknikleri
Prof. Dr. Kaan Aydos
Doç. Dr. Barış Altay
Uz. Dr. Lütfi Tunç
Obstrüktif İnfertilite
Genetik
Doç. Dr. Hamdi Özkara
Yrd. Doç. Dr. Murat Şamlı
Doç. Dr. İrfan Orhan
Pediatrik Androloji
Doç. Dr. Tarkan Soygur
II
Yrd. Doç. Dr. Kenan Karademir
Uz. Dr. A. Arman Özdemir
Yrd. Doç. Dr. Mehmet Turgut
Kadın İnfertilitesi
Prof. Dr. Cihat Ünlü
Doç. Dr. Erkut Attar
Androloji Laboratuarı
Yrd. Doç. Dr. Engin Kandıralı
Kim. Gülşen Aktan
KADIN CİNSEL SAĞLIĞI
Yrd. Doç. Dr. Sezgin Güvel
Yrd. Doç. Dr. Ercan Yeni
Doç. Dr. Bülent Alıcı
Yrd. Doç. Dr. Abdullah Armağan
Kadın - Erkek Cinsel Sağlığı ve Erkek İnfertilitesi Hemşire Çalışma Grubu
Cerrahi Hastalıklar
Kardiyolojik Hastalıklar
MSc. Dilek Aygin
MSc. Hicran Yıldız
Psikiyatri
Doç. Dr. Sevim Buzlu
MSc. Leyla Küçük
Kadın Hastalıkları ve Doğum
Prof. Dr. Hediye Aslan
Diyabet
Doç. Dr. Nezihe Kızılkaya Beji
Nöroloji
Yrd. Doç. Dr. Şeyda Özcan
Onkolojik Hastalıklar
MSc. Zeynep Kurtuluş
Yrd. Doç. Dr. Gülbeyaz Can
TÜRKİYE’DEKİ ANDROLOJİ YAYINLARI
VE KONGRE TAKVİMİ
Doç. Dr. Murad Başar
Yay›nc›
Küre ‹letiflim Grubu A.fi.
Doç. Dr. Rukiye Pınar
S›racevizler Cad. 43/3
fiiflli 34381 ‹stanbul
Ergen Cinselliği ve Cinsel Eğitim
MSc. Birsen Küçük Dikencik
MSc. Tülay Yılmaz
BİR PORTRE
Uz. Dr. Memduh Aydın
Tel. : (0212) 219 49 00
Faks : (0212) 230 50 09
www.kure.com.tr
Bask›
Lebib Yalk›n Yay›mlar› ve
Bas›m ‹flleri A.fi.
Oto Sanayii Barbaros Cad. No: 78
4. Levent 34396 ‹stanbul
Tel : (0212) 282 39 00
Faks : (0212) 280 99 34
∞
Bu yayında ISO 9706: 1994 (Requirements for Permanence) uluslararası standartlarına uygun olarak asitsiz kağıt kullanılmıştır.
This publication is printed on acid-free paper that meets the international standart ISO 9706: 1994 (Requirements for Permanence).
III
YAZIM KURALLARI
1.
Androloji Bülteni, Türk Androloji Derne¤i'nin resmi yay›n organ› olup, üç ayda bir yay›nlan›r.
2.
Bültenin amac›, erkek ve kad›n cinsel sa¤l›¤›, erkek infertiltesinde sürekli bilgi ak›fl›n› sa¤lamakt›r. Bültende kongre
ve konferans bildiri özetleri, literatür özetleri ve derlemeler yay›nlan›r. Derlemeler 4 sayfay›, literatür özetleri 1 sayfay› aflmayacak flekilde haz›rlanmal›d›r.
3.
Yay›n için yaz› gönderen yazarlar, yaz›lar›n çeviri içeri¤inden sorumludurlar.
4.
Bültene gönderilen yaz›lar, anlam ve yaz›m kurallar› yönünden incelenecektir. Yay›n kurulu yaz›larda düzenlemeler
yapabilecektir.
5.
Bültene gönderilecek güncel makale özetlerinin ak›c› bir çeviri ile Türk Dil Kurumu Türkçe sözlü¤ü ve Yaz›m Kurallar›na uygun olarak yaz›lmas› gereklidir. Yaz›larda bilimsel içeri¤i bozmayacak flekilde k›saltmalar ve düzeltmeler yapma hakk› yay›n kuruluna aittir.
6.
Yaz›da kullan›lan tablolar numaraland›r›lmal›, bafll›k içermeli, tablo alt›nda gerekli aç›klama yap›lmal›, yaz› içindeki
yerleri belirtilmelidir.
7.
Sadece standart k›saltmalar kullan›lmal›d›r. Bafll›kta k›saltma kullan›lmamal›d›r. K›saltma standart bir ölçüm birimine
ait de¤ilse, metinde ilk kullan›ld›¤› yerin önünde k›saltman›n ait oldu¤u tam terim bulunmal›d›r.
8.
Derlemelerde kaynaklar, metinde geçifl s›ras›na göre numaraland›r›lmal›d›r ve NLM nin ‘Index Medicus’ta kulland›¤› format esas al›narak haz›rlanm›fl afla¤›daki örnek stiller kullan›lmal›d›r.
1. Dergiler: 1) Yazar›n soyad› ve isimlerinin bafl harfleri (nokta); 2) Yaz›n›n bafll›¤› (ilk harf d›fl›nda tamamen küçük
harfle) (nokta); 3) Derginin ad› veya Index Medicusa'a göre k›salt›lm›fl flekli; 4) Yay›nland›¤› y›l (noktal› virgül); Cilt
numaras› (arabik) (iki nokta üst üste ve boflluk); ‹lk sayfa (tire) son sayfa (nokta). Örnek: Levine LA, Estrada CR, Storm
DW, Matkov TG. Peyronie disease in younger men: characteristics and treatment results.; J Androl. 2003 JanFeb;24(1):27-32.
2. Kitaplar: 1) Yazar›n ad› (nokta); 2) Kitab›n ad› (nokta); 3) (Varsa) kaç›nc› bask› oldu¤u (nokta); 4) Yay›nland›¤› flehir (Birkaç taneyse yaln›zca ilki) (virgül); 5) Yay›nevi (virgül); 6) Yay›nland›¤› y›l (noktal› virgül ve boflluk); 7) ‹lk sayfa (tire) son sayfa (nokta). Örnek: Culley Carson, Roger Kirby, Irwin Goldstein.; Textbook of Erectile Dysfunction Oxfort, Isis Medical Media, 1999; 133-140.
3. Kongre bildileri: 1) Yazar›n soyad› ve isimlerinin bafl harfleri (nokta); 2) Yaz›n›n bafll›¤› (ilk harf d›fl›nda tamamen
küçük harfle) (nokta); (3) Yay›nland›¤› bilimsel konferans; 4) Yay›nland›¤› y›l (noktal› virgül); Cilt numaras› (iki nokta
üst üste ve boflluk); ‹lk sayfa (tire) son sayfa (nokta). Örnek: Culley Carson. American contributions to the treatment
of erectile dysfunction. ISSIR 2002 / Montreal 26th September 2002;145
9.
Güncel makale özetlerinde makale bafll›¤›n›n alt›na orijinal literatürün yazar›, yay›nland›¤› dergi y›l› ve dergideki sayfa numaras›; makale sonuna ise özetleyenin ad› - soyad›, çal›flt›¤› kurum belirtilmelidir. Orjinal literatürün kaynak format›, Medline ile birebir olmal›d›r.
10. Editöre mektuplar, kaynaklarla birlikte 1 sayfay› aflmayacak flekilde yaz›lmal›d›r.
11. Yaz›lar Word for Windows format›nda, e-mail olarak [email protected] adresine gönderilmelidir.
IV
B A Ş K A N D A N
M E S A J
De¤erli Meslektafllar›m
Androloji bülteninin hakemli dergi olmas› bültene olan ilgiyi art›rm›flt›r. Bültene
gelen yaz›lar›n daha h›zl› ve etkin de¤erlendirilmesi için WEB tabanl› yaz› kabul
sistemi 2005 y›l›nda devreye girecektir. Böylece üroloji ile ilgili dernekler içinde
yay›n organ› elektronik ortama girecek ilk dernek Türk Androloji Derne¤i olacakt›r. Genel Yay›n Yönetmeni Dr. Memduh Ayd›n ve Redaktör Dr. Ertan Sakall› bu
giriflimleri nedeniyle kutlanmal›d›r. Bilimsel kurula Prof. Dr. Yaflar Özgök, Doç.
Dr. Haluk Erol, Yrd. Doç. Dr. Abdullah Arma¤an, Yrd. Doç. Dr. Mehmet Turgut,
Uz. Dr. Ayhan Karabulut, Uz. Dr. Önder Cangüven’in kat›l›mlar›yla bölüm editörü say›s› 49’a ulaflm›flt›r.
Türk Androloji Derne¤i’nin 2004-2005 e¤itim, bilim ve teknoloji politikas› do¤rultusunda androlojiyle yo¤un olarak u¤raflt›¤› düflünülen ürologlar›n fikirlerinin
al›nmas›n› takiben master plan oluflturulacakt›r. Bu plan çerçevesinde yer alan
Ulusal Androloji Kongresi’nin lokal organizasyon komitesi ve bilimsel kurulu çal›flmalar›na bafllam›fl ve uluslararas› kat›l›mc› listesi oluflturulmufltur. Derne¤in ayr›ca e¤itim politikas› kapsam›nda Androloji’de Tan› ve Tedavi, Penis Hastal›klar›, Androlojide Laboratuar bafll›kl› üç yeni kitap yazma projesi mevcuttur. Türk
Androloji Derne¤i’nin ana politikas› ülkede mevcut genç ürologlar›n potansiyellerini belirli noktaya odaklayarak e¤itim ve bilgi üretmeye katk›da bulunmakt›r.
Bu ba¤lamda ilk kez Dr. Ersin Bal’a ait ‘S›çanlarda Deneysel Olarak Oluflturulan
Akut ve Subakut Stresin Endotel ve Erektil Fonksiyonlar Üzerine Etkileri’ konulu
tezine mali destek karar› al›nm›flt›r.
Her say›da oldu¤u gibi bu say›da da yönetim kurulu uygulamalar›n›n taraf›n›zca
elefltirilerek bizlere geri dönüflün sa¤lanmas›n› bekledi¤imizi vurgulamak isterim.
Prof. Dr. Ateş Kadıoğlu
V
İÇİNDEKİLER
Bölüm Editörleri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .II
Yazım Kuralları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .IV
Başkandan Mesaj . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .V
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
Derleme
Nitrik oksid sentaz ve genetik polimorfizmleri
Op. Dr. Erkan Erkan, Doç. Dr. Ahmet Yaser Müslümanoğlu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .277
Sinir koruyucu radikal retropubik prostatektomi sonrası penil rehabilitasyon
Doç. Dr. Önder Kayıgil, Prof. Dr. Ahmet Metin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .282
Penil rezistans arterlerinin gevşemesinde ATP’ye duyarlı K+ kanallarının rolü
Doç. Dr. M. Kemal Yıldırım . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .284
Erektil disfonksiyonun tedavisinde yeni bir strateji: Growth faktörler
Op. Dr. Sinan Levent Kireççi, Doç. Dr. Emin Özbek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .286
Diyabet ve erektil disfonksiyon patofizyolojisi
Op. Dr. Memduh Aydın, Op. Dr. Ertan Sakallı, Dr. Tuncer Şenkul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .289
Yetersiz priapizm tedavisi ve katastrofik bir sonuç
Uzm. Dr. Cemal Göktaş, Uzm. Dr. Önder Cangüven, Dr. Rahim Horuz, Doç. Dr. Selami Albayrak . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .294
Güncel Makale Özeti
Her iki cinste alt üriner sistem semptomları ve cinsel fonksiyon
Çeviri: Doç. Dr. Ali Atan, Dr. Hakan Aksüt, Dr. Altuğ Tuncel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .296
Erektil disfonksiyonlu hipogonadal erkeklerde testosteronun artırılmasının seksüel fonksiyona olan etkileri
Çeviri: Dr. H. Çağatay Mert, Doç. Dr. M. Murad Başar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .298
Diyabetik ratlarda erektil fonksiyona Aminoguanidin’in koruyucu etkisi tedavinin zamanı ile ilişkili değildir
Çeviri: Doç. Dr. Murad Başar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .299
ABD’deki sigortalı erişkinlerde sildenafil kullanım paterni: 1998-2002
Çeviri: Dr. Emrah Okulu, Op. Dr. Ali Fuat Atmaca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .300
Erektil disfonksiyonlu olgularda Tadalafil’in etkinliği ve hasta memnuniyeti
Çeviri: Prof. Dr. Ahmet Metin, Doç. Dr. Önder Kayıgil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .301
Fosfodiesteraz inhibitör ‘savaşı’
Çeviri: Op. Dr. Ünsal Özkuvancı, Dr. Mert Ali Karadağ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .302
Spinal kord yaralanması olan hastalarda erektil disfonksiyonun primer ya da sekonder tedavisinde sublingual apomorfin kullanımı
Çeviri: Doç. Dr. Hakan Kılıçarslan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .303
Vasküler endotelyal büyüme faktörü ile nörotrofinlerin major pelvik ganglion üzerindeki etkileri
Çeviri: Op. Dr. Cevdet Kaya, Op. Dr. Metin İ. Öztürk, Doç. Dr. M. İhsan Karaman . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .304
İNFERTİLİTE
D e r l e m e
Sperm kromatin hasarının tespit edilmesinde kullanılan yöntemler
Kimyager Gülşen Aktan, Dr. Öner Şanlı, Prof. Dr. Ateş Kadıoğlu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .305
Azoospermide bir ilk tedavi seçeneği: Epididimovazostomi
Prof. Dr. Kaan Aydos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .309
İnhibin B sekresyonun kontrolü ve İnhibin B’nın klinik uygulamadaki yeri
Dr. H. Cem Irkılata, Prof. Dr. Murat Dayanç . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .313
Hipogonadotropik hipogonadizmde rekombinant FSH ve LH tedavisi
Doç. Dr. Ali Atan, Dr. Altuğ Tuncel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .319
TÜRKİYE’DEKİ ANDROLOJİ YAYINLARI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .322
KONGRE TAKVİMİ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .323
VI
İÇİNDEKİLER
İNFERTİLİTE’NİN DEVAMI
Non-obstrüktif azoospermili (NOA) erkeklerde testiküler sperm ekstrasyonu (TESE) ne zaman yapılmalı?
Uz. Dr. Levent Emir, Doç. Dr. M. Murad Başar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .324
Doğal ve yapay spermatosellerin yardımcı üreme tekniklerindeki yeri
Doç. Dr. İzzet Koçak . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .330
Testisin vasküler anatomisi
Uz. Dr. Necati Gürbüz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .333
İnmemiş testis: Desensus ve maldesensus teorileri
Doç. Dr. Tarkan Soygür . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .337
Güncel Makale Özeti
Yardımcı üreme tekniklerinde gebeliği öngörme için bir algoritm
Çeviri: Doç. Dr İzak Dalva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .340
Mikrodisseksiyon testiküler sperm ekstraksiyonu (Mikro TESE) ile azoospermik faktör (AZF) delesyonlu hastaların klinik analizi
Çeviri: Dr. Mehmet Çetinkaya . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .341
Sperm çekirdek DNA fragmantasyon düzeyine bağlı olarak dondurulmuş semen seçimi ve gebelik sonuçları
Çeviri: Dr. Fazlı Polat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .342
Spermin morfolojik değerlendirmesinde değerlendirilen total sperm sayısının belirlenmesi
Çeviri: Dr. Engin Doğantekin, Yrd. Doç. Dr. M. Murat Şamlı . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .343
Sperm reaktif oksijen türevleri üretimi, sperm morfolojik defektleri ve sperm deformite indeksi arasındaki ilişki
Çeviri: Tıbbi Biyolog Aslı Karan, Uz. Dr. A. Arman Özdemir . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .344
Yuvarlak hücre enjeksiyonundan sonra sitogenetik anomaliler ve gelişim duraklaması
Çeviri: Dr. Mehmet Umul, Prof. Dr. Bülent Semerci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .345
Ejakulasyon sıklığı ve zamanın semen kalitesindeki değişime etkisi
Çeviri: Doç. Dr. Barış Altay . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .346
Yaşlı erkeklerde sperm miktarı
Çeviri: Yrd. Doç. Dr. Sedat Soyupek, Dr. Taylan Oksay . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .347
Varikoselli infertil erkeklerde spermatozoadaki çekirdek hasarının değerlendirilmesi
Çeviri: Dr. Çağrı Güneri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .349
Adolesan varikosel ilerleyici bir hastalık mıdır?
Çeviri: Op. Dr. Nurettin Cem Sönmez, Doç. Dr. Turhan Çaşkurlu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .351
BİR PORTRE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .352
KADIN CİNSEL SAĞLIĞI
D e r l e m e
Kadında alt üriner sistem semptomlarının seksüel fonksiyonlar üzerine etkisi
Uz. Dr. Mehmet Gülüm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .353
Kanserde cinsel sağlık
Yrd. Doç. Dr. Gülbeyaz Can . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .355
Multipl skleroz (MS) ve seksüel disfonksiyon
Araş. Gör. Zeliha Tülek, Öğr. Gör. Zeynep Kurtuluş . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .357
Y a y ı n
Klimakterik dönemde vazomotor bozukluklar ve cinsel işlevleri ile ilgili yakınmalarda hemşirelik danışmanlığının etkisi
Prof. Dr. Hediye Arslan, Öğr. Gör. Nevin Altınsoy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .360
Kongre Özeti
18. Uluslararası Diyabet Federasyonu Kongre Raporu
Doç. Dr. Rukiye Pınar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .364
Güncel Makale Özeti
Meme kanseri ve cinsellik
Çeviri: MSc. Dilek Aygin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .366
Sistektomi ve ortotopik ileal neobladder: Kadın seksüalitesi üzerine olan etkisi
Çeviri: Dr. Tuncer Şenkul, Op. Dr. Memduh Aydın . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .368
VII
Derleme
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
Nitrik oksid sentaz ve genetik polimorfizmleri
Op. Dr. Erkan Erkan, Doç. Dr. Ahmet Yaser Müslümanoğlu
Haseki Eğitim Hastanesi, Üroloji Kliniği
Nitrik oksit (NO), siklik guanozin monofosfat (cGMP)
üzerinden etki gösteren potent bir periferik vasküler düz
kas gevfletici olarak 1979’da tan›mlanm›flt›r (1). Günümüzdeki ortak görüfl, nonadrenerjik-nonkolinerjik (NANK)
sinir uçlar›ndan ve endotelden sal›nan NO’nun ereksiyonu
sa¤layan temel nöromediyatör oldu¤udur.
NO, hem hücre içi hem de hücre d›fl›nda düzenleyici
ifllev gören küçük, reaktif bir serbest radikal moleküldür.
Yar› ömrü, 2-5 saniyedir. Birçok hücresel ifllem; endotel,
trombosit, vasküler düz kas hücreleri, nöronlar ve di¤er
NO üreten hücrelerden sal›nan NO taraf›ndan düzenlenmektedir.
NO, parakrin madde ve otokoid olarak fonksiyon görmek üzere hücre zar›ndan serbestçe geçen bir nörotransmiterdir. NO’nun nörotransmisyonu ile vasküler tonusun
düzenlenmesi ve penil ereksiyon sa¤lan›r. Ayr›ca ba¤›fl›kl›k sisteminin düzenlenmesine katk› sa¤lar ve bu etki
birçok önemli sistemik ve lokal olaydaki gibi patojen ve
tümöral hücrelere karfl› sitotoksisite ile olur. NO’nun bu
direkt etkilerinin yan›nda, düz kas hücrelerinin proliferasyonunu ve kollajen sentezini engelledi¤i de gösterilmifltir
(2,3). Özellikle dolafl›m sistemi aç›s›ndan NO’nun vazodilatatör etki gösterdi¤i, bölgesel kan ak›m›n› ve sistemik
kan bas›nc›n› düzenledi¤i, endotele yönelik olarak da aterosklerozu önleyici etki yapt›¤› bilinmektedir (4,5).
Vücutta birçok dokuda NO sentezlenmektedir. NO,
endojen L-argininden nitrik oksit sentaz (NOS) enzim sistemi taraf›ndan sentezlenir. ‹fllev sonras›nda NO h›zl› ve
kararl› bir flekilde okside edilerek inaktif bileflikler olan nitrit ve nitrat gibi son ürünlere dönüflür. Hemoglobin
NO’yu inaktive eder.
NO’nun en önemli fizyolojik hedefi, çözünebilir guanilat siklaz (sGC) enziminin hem grubudur. Düz kas hücresine geçen NO, guanilat siklaz› uyararak, guanozin trifosfat›n cGMP’ye dönüflümünü sa¤lar. Artan cGMP de protein
kinaz› ve iyon kanallar›n› aktif hale getirir. Sekestrasyon ve
hücre d›fl›na ç›kar›lma yolu ile hücre içi kalsiyum azal›r ve
gevfleme sa¤lan›r. cGMP’nin fizyolojik etkisi 3’5’ ba¤›n›n
fosfodiesteraz enzimi taraf›ndan hidrolize edilmesi ile
sonland›r›l›r. 3 farkl› NOS formu vard›r (6);
• Nöronal (nNOS veya NOS-1)
• ‹ndüklenebilir (iNOS veya NOS-2)
• Endotelyal (eNOS veya NOS-3)
eNOS ve nNOS; asetilkolin ve bradikinin gibi hücre içi
kalsiyum konsantrasyonunu art›ran ajanlarca aktiflenir.
Makrofajlar ve di¤er ba¤›fl›kl›k hücrelerinde bulunan iNOS
ise sitokinlerce uyar›l›r, kalsiyum ve kalmoduline ba¤›ml›
de¤ildir ve yeni protein sentezine ihtiyaç duyar. NOS’un
üzerinde NADPH, FAD, FMN ve tetrahidrobiopterin gibi
kofaktörleri ve prostetik gruplar› ba¤lamak için birçok düzenleyici bölümü vard›r. Hücrede eNOS esas olarak hücre membran›na ba¤l› bulunurken nNOS sitozolde bulunur.
Üç NOS izoformu aminoasit dizilifli bak›m›ndan %50 benzerlik gösterir. NOS, N-metil-L-arginin, N-nitro-L-arginin
ve N-amino-L-arginin gibi L-arginin analoglar›nca inhibe
edilebilir (7-9).
Vücutta NO konsantrasyonu düzenli olarak düflük seviyelerde dalgalanmalar gösterir ve eNOS ve nNOS taraf›ndan kontrol edilir. Bu iki enzimin sentezi posttranskripsiyonel seviyede kontrol edilirken, iNOS uygun uyar› veya nükleer faktör Kappa B (NF-κB) gibi transkripsiyonel
faktörlere cevap olarak sentezlenir (10). Bu sentezi temelde tetikleyen, NF-κB’ye cevap veren elemanlar›n iNOS
promotor gen bölgesini aktive etmesidir. Enfeksiyon, enflamasyon veya vasküler travma durumlar›nda di¤er iki
NOS formunun üretti¤inin 100-1000 kat› kadar daha fazla NO üretir. Ayr›ca iNOS, kalsiyum ve uyar›c› ajanlardan
ba¤›ms›z çal›flt›¤› için, aktivitesi daha uzundur. Bunlara
ba¤l› olarak, iNOS’un üretti¤i NO seviyesi, fizyolojik s›n›rlar›n oldukça üstündedir. Bu durum, hücresel süperoksit
anyon (O2¯) varl›¤›nda ileri derecede toksik olan peroksinitrit molekülünün oluflmas›na neden olur. Bunun sonucunda da lipid peroksidasyonu, DNA fragmantasyonu,
277
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
Derleme
Doku hasar›
ONOO¯
SOD
Ca/Kalmodulin
O¯¯
H2O2
H2O
NOS
L-Arginin
NO + L-Sitrulin
NADPH, FAD
FMN, BH4
GTP
cGMP
PKG
PDE5
GMP
↓↓ hücre içi Ca
Düz kas gevflemesi
fiekil 1. NO’nun biyolojik aktivitesi
plazma antioksidanlar›n›n azalmas›, protein hasar› ve endotelyal düz kas gevflemesinin engellenmesi gibi nedenlerle hücresel hasar oluflabilir. Peroksinitrit oluflumu; süperoksit ile süperoksit dismutaz (SOD) üretimi ve NO üretimi/harcanmas› aras›ndaki dengeye ba¤l›d›r. Sonuç olarak,
düflük konsantrasyondaki NO, hücresel fonksiyonlar› pozitif olarak düzenlerken, yüksek konsantrasyonlarda hücre
üzerinde toksik etkiler yaratabilir (10). Enflamatuar uyar›
ile üretim d›fl›nda akci¤er epiteli ve böbre¤in distal tübülleri gibi yerlerde de süre¤en bir iNOS aktivitesi vard›r.
eNOS: Yap›, Fonksiyon ve Aktivasyon
eNOS 134 kD’luk iki benzer monomerden oluflan bir
dimerdir ve fonksiyonel olabilmesi için dimerik formda olmas› gerekir. Monomerleri kodlayan gen 7q35-36 kromozomu üzerinde bulunur ve 21 kb’lik 26 ekson tafl›r.
278
Enzimin dimerik hale gelmesi hem molekülünün ba¤lanmas› ile bafllar; hem’in yoklu¤unda enzim monomer
halde kal›r. Dimerik hale geçince enzime tetrahidrobiopterin (BH4) ba¤lanmas› mümkün olur ve dimer kararl› hale gelir. Kararl› hale geçifl ayn› zamanda çinko iyonlar›na
da ba¤l›d›r (11). Dimerin fonksiyonel aktivitesi, ba¤lanan
BH4 molekülünün say›s›na ba¤l›d›r. BH4 ba¤lanmam›fl bir
dimer O2 üretebilirken, bir BH4 molekülü ba¤lanm›fl
eNOS dimeri hem O2 hem de NO üretir. Yüksek seviyede BH4 varl›¤› ise doymufl bir dimer yaratarak sadece NO
sentezleyen bir enzim oluflmas›n› sa¤lar.
Monomerlerin fonksiyonel olarak farkl› olan iki k›sm›
vard›r; katalitik bölümü ihtiva eden N-terminal oksijenaz
(amino asit 1-491) ve NAPDH, FAD ve FMN ba¤lanma
bölümlerinin bulundu¤u redüktaz (amino asit 492-1205).
Enzimin hücre içindeki yeri net olarak belirsizdir. Golgi cisimci¤i, plazma membran› ve en çok da plazmalem-
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
Derleme
Tablo 1. eNOS izoformlar ve özellikleri
Tan›m
eNOS
nNOS
iNOS
Kromozom
7
12
17
Yap›
Homodimer
Homodimer
Homodimer
Molekül a¤›rl›¤›
135 kDa
155 kDa
130 kDa
cDNA büyüklü¤ü
4,4 kb
10,0 kb
4,1 kb
Düzenleme
Ca/Kalmodulin
Ca/Kalmodulin
Gen transkripsiyonu
Kofaktörler
NADPH, FAD, FMN,
NADPH, FAD, FMN,
NADPH, FAD, FMN,
BH4, Hem
BH4, Hem
BH4, Hem
Uyaran
ACh, bradikinin, ATP,
ADM, proliferasyon, stres
Nöro-uyar›c› aminoasitler,
östrojen
IL-1, TNF-α,
NF-κB, IFN, endotoksin,
doku hasar›
NO Üretimi
Düflük (pM)
Düflük (pM)
Yüksek (µM)
Hücre Tipleri
Endotel hücreleri,
düz kas hücreleri
Nöronlar, iskelet kas
hücreleri, kalp kas›
Endotel hücreleri,
makrofajlar, birçok hücre tipi
mal kaveolada bulundu¤u tespit edilmifltir. Kaveolada kaveolin adl› kaplay›c› proteinle sar›l› olan eNOS inaktif haldedir. Hücre içi serbest kalsiyumun artmas› ile enzim bu
proteinden s›yr›l›r ve aktif hale gelir ve serbest kalsiyum
düzeyi düflene kadar aktif kal›r. Aktive olmufl enzim ortamdaki L-arginin, oksijen ve NAPDH’dan oldukça fazla
NO üretimi yapar.
Her ne kadar eNOS enzimi bazal bir düzeyde üretilse
de hipoksi, östrojen gibi hormonlar, yükseltgenmifl düflük
dansiteli lipoproteinler (LDL) ve mekanik güç gibi faktörler ekspresyonu art›rabilir (11-15).
lerin, transkripsiyonu ve dolay›s›yla enzim seviyelerini de¤ifltirebildi¤i gösterilmifltir. Thr786Cys polimorfizmi miyokard enfarktüsü ve diyabet ile iliflkili bulunmufltur (17,18).
Bulunan son polimorfizm ise ekson 7’nin aç›k okuma
bölümünde, Glu298Asp de¤iflimi olarak saptanm›flt›r. Bu
polimorfizmin sonucunda proteinin primer yap›s›nda ve
fonksiyonunda de¤iflim olur. Baz› çal›flmalarda, bu polimorfizmin hipertansiyon, koroner arter hastal›¤› ile iliflkili
oldu¤u belirtilmektedir (19,20).
‹nsanda eNOS Gen Polimorfizmleri
eNOS polimorfizminin di¤er sistemik hastal›klara olan
etkileri konusunda pek çok çal›flma olmas›na ra¤men
erektil disfonksiyon (ED) üzerindeki olas› rolünü araflt›ran
çal›flmalar oldukça k›s›tl›d›r. ED ve eNOS gen polimorfizmi ile ilgili ilk klinik çal›flma 1999’da Park ve
arkadafllar›nca yap›lm›flt›r. Bu çal›flmada 93 ED’li ve 84
sa¤l›kl› erkekte “angiotensin converting enzim” (ACE)
gen polimorfizminin yan›s›ra eNOS geni araflt›r›lm›fl ve ED
ile olan iliflkileri de¤erlendirilmifltir (21). Park ve
arkadafllar›n›n yapt›¤› çal›flmada, ED’li grupta eNOS4b/b
ve (ED için risk faktörü olabilece¤i düflünülen) eNOS4b/a
ve eNOS4a/a genotiplerinin yüzdeleri s›ras›yla %78, %21
ve %1 olarak bulunurken, kontrol grubunda ayn› genotipler s›ras›yla %74, %25 ve %1 olarak bulundu. Bu sonuçlarla ED ve eNOS gen polimorfizmi aras›nda anlaml› bir ilifl-
‹nsanlarda eNOS geninin 3 de¤iflik polimorfizm varyasyonu bulunmufltur. ‹ntron 18’de; Ala27Cys ve intron
23’de; Glu10Thr, tek nükleotid de¤iflimi oldu¤u gösterilmifltir. Bunun yan›nda intron 4, 12 ve 23’de de¤iflken tekrarlar› vard›r. Bunlar›n sonucunda normal fonksiyonel bir
enzim oluflsa da polimorfizmler transkripsiyon ve ifllev
h›zlar›nda de¤iflime sebep olabilmektedir. ‹ntron 13’de
polimorfizmi olan bireylerde artm›fl koroner arter hastal›¤›
riski oldu¤u, intron 4’de polimorfizmi olan bireylerde ise
artm›fl diyabetik nefropati riski oldu¤u saptanm›flt›r
(16,17).
Promotor bölgede 3 tek nükleotid de¤iflimi saptanm›flt›r; Thr786Cys, Ala922Gly ve Thr1468Ala. Bu polimorfizm-
eNOS Gen Polimorfizmi ve Erektil Disfonksiyon
279
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
ki bulamad›klar›n› belirttiler. Biz de 2003 y›l›nda yapt›¤›m›z bir çal›flmada Park ve arkadafllar›n›n araflt›rd›¤› gibi;
ED’li hastalarda 7. kromozomdaki eNOS geninin 4. intronundaki 27 kb’lik tandem tekrar› ile oluflan eNOS gen polimorfizmini inceledik (22). Çal›flma sonucunda, ED’li
grupta eNOS4b/b, eNOS4b/a ve eNOS4a/a genotiplerinin yüzdesi s›ras›yla %56,6, %36,6 ve %6,6; kontrol grubunda ise s›ras›yla %76, %24 ve %0 olarak saptand›.
Kontrol grubundaki genotip yüzdelerimiz Park ve arkadafllar›n›n çal›flmas› ile uyumlu iken, ED grubu aç›s›ndan
genotipler aras›nda belirgin yüzde farklar› vard›. ED için
risk olabilece¤ini öne sürdü¤ümüz eNOS4b/a ve eNOS4a/a genotipleri yapt›¤›m›z bu çal›flmada daha yüksek
olarak bulundu (%25 ve %1’e karfl› %36,6 ve %6,6).
Di¤er yandan Park ve arkadafllar›, çal›flmalar›n›n di¤er
k›sm› olan ACE geni genotiplemesi sonucunda ise, bu gene ait polimorfizmin ED grubunda istatistiksel olarak daha
yüksek oldu¤unu tespit ettiler (21).
Koroner arter hastal›¤›, diyabet ve hipertansiyon gibi
sistemik ve vasküler bileflenli patolojilerle ilgili oldukça
fazla çal›flma vard›r (4,5,17-20). Bu çal›flmalarda eNOS
polimorfizminin di¤er risk faktörlerinden ba¤›ms›z oldu¤u
iddia edilmektedir. Fakat flunu göz önünde bulundurmak
gerekir ki, eNOS geninin de¤iflik polimorfizm tipleri vard›r ve bu her bir polimorfizm tipi de¤iflik hastal›klar için
risk faktörü olabilmektedir. Dolay›s›yla ayn› vasküler histopatolojik de¤iflimlerin oldu¤u ED’de bile bu polimorfizmler benzer sonuçlar ve risk yaratabilir.
eNOS geninde polimorfizm varl›¤›n›n yan›s›ra, bu polimorfizmin genin hangi bölgesinde oldu¤u da önemlidir.
Çünkü bu durumun hücresel düzeyde yarataca¤› cevap ve
sonuç patolojinin oluflumunda ve ortaya ç›kmas›nda
önemli rol oynamaktad›r (20).
Bu sebep-sonuç iliflkisi sorgulanacak olursa bir sonraki
ad›m, polimorfizmin yan›nda senkronize olarak eNOS,
NO ve cGMP’nin moleküler düzeylerinin belirlenmesi ve
polimorfizm ile bunlar aras›nda direkt bir iliflkinin kurulmas› olacakt›r.
Derleme
eNOS aktivitesinin teröpotik yönlendirilmesi
‹nsanlarda ve çeflitli deneysel modellerde hipertansiyon, hiperkolesterolemi ve ateroskleroz gibi hastal›klarda
bozulmufl eNOS aktivitesi ve endotelyal disfonksiyon görülebilmektedir. Dolay›s›yla eNOS aktivitesinin art›r›lmas›
bu patolojilerin giderilmesi veya fliddetlerinin azalt›lmas›nda olumlu etki yaratabilir.
L-arginin veya BH4 gibi substratlar veya ko-faktörlerin
verilmesi ile NO üretiminde ya da molsidomin veya gliseril nitrat gibi direkt NO sa¤lay›c›lar›n verilmesi ile NO kullan›m›nda art›fl sa¤lanabilir. Bu tip ajanlar›n kullan›m› ile vasküler patolojili klinik olgularda iyileflme sa¤lanabilmektedir.
eNOS ekspresyonu ve aktivitesini sa¤laman›n bir di¤er
yolu gen transferidir. eNOS geninin özgül bölgelere transferi lokal olarak NO düzeyini ve aktivitesini art›rabilir. Bu
viral veya non-viral vektörlerle yap›labilir. Günümüzde
eNOS gen transferi oldukça umut verici bir yöntem olmaya adayd›r. Yap›lan deneysel çal›flmalarda eNOS gen
transferinin hipertansiyon, iskemi, reperfüzyon hasar› ve
ateroskleroz gibi patolojilerin yan›nda ED’de de NO art›fl›
sa¤layarak etkili olaca¤› ortaya konulmaktad›r (23-26).
Enzim aktivitesini dolayl› yollardan art›rmak da mümkündür. Yüksek LDL seviyeleri NOS aktivitesini etkiledi¤i
için, LDL seviyesinin düflürülmesi yarar sa¤layabilir. Dahas›, LDL sentezleyici enzimlerin inhibisyonu, direkt olarak
membran eNOS aktivitesini ve kararl›l›¤›n› etkilemektedir
(27). Ayr›ca östrojenler de eNOS aktivitesini art›rmaktad›r
(28). Bu durum, premenopozal kad›nlarda düflük ateroskleroz insidans›n›n ve postmenopozal kad›nlarda östrojen
tedavisinin muhtemel koruyucu etkisini aç›klamada yard›mc› olabilir.
Sonuç olarak ED ve eNOS aras›ndaki dolayl› iliflki günümüzde aç›k olarak bilinmektedir. Gelecekte bu enzimi
hedef alan genetik ve moleküler çal›flmalar androloji alan›nda daha fazla yer alacak ve bu iliflki daha aç›k bir flekilde ortaya konacakt›r. Bu geliflmeler eNOS’u, ED’nin tan› ve
tedavisinde daha belirgin bir hedef haline getirecektir.
Kaynaklar:
1.
2.
Gruetter CA, Barry BK, McNamara DB. Relaxation of bovine coronary
artery and activation of coronary arterial guanylate cyclase by nitric
oxide, nitroprusside and a carcinogenic nitrosamine.; J Cyclic
Nucleotide Res 1979; 5: 211-224
Radomski MW, Palmer RM, Moncada S. Endogenous nitric oxide inhibits
human platelet adhesion to vascular endothelium. Lancet 1987;2:10571058
280
3.
4.
5.
Garg U., Hassid A: Nitric oxide-generating vasodilatators and 8-bromocyclic guanosine monophosphate inhibits mitogenesis and proliferation
of cultured rat vascular smooth muscle cells. J Clin Invest. 1989; 83:
1774-1777
Dusting GJ: Nitric oxide in coronary artery disease, roles in atherosclerosis, myocardial infarction and heart failure. EXS 1996; 76: 33-35
Dusting GJ: Nitric oxide in cardiovascular disorders. J Vasc Res. 1995;
May-June: 32 (3): 141-143
Derleme
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Nathan C, Xie QW: Nitric oxide synthases. Roles, tolls and controls. Cell
1994; 78: 915-918
Moncada S: The L-arginine-nitric oxide pathway. Acta Physiol Scand.
1992; 145: 201-227
Moncada S, Higgs A: The L-arginine-nitric oxide pathway. N. Eng J. Med.
1993; 329: 2002-2012
Marsden PA, Heng HH, Scherer SW: Structure and chromosomal localization of human constitutive endothelial nitric oxide synthases gene. J
Biol Chem. 1993; 15:268 (23): 17478-17488
Bivalacqua TJ, Champion HC, Hellstrom WJG: Implications of nitric oxide
synthases isoforms in the pathophysiology of Peyronie’s disease. Int J
Imp Res. 2002; 14: 345-352
Albecht E, Stagemen C, Heeringa P, Henning RH, Van Goor H: Protective
role of endothelial nitric oxide synthase. J Pathol. 2003; 199: 8-17
Hoffman A, Gloe T, Pohl U: Hypoxia-induced upregulation of eNOS gene
expression is redox-sensitive: a comparison between hypoxia and
inhibitors of cell metabolism. J. Cell Physiol. 2001; 188: 33-44
Ruehlman DO, Mann GE: Rapid non-genomic vasodilatator actions of
estrogens and sex steroids. Curr Med Chem. 2000; 7:533-541
Ramasamy S, Parthasarathy S, Harrison DG: Regulation of endothelial
nitric oxide synthase gene expression by oxidized linoleic acid. J Lipid
Res. 1998; 39: 268-276
Ziegler T, Silacci P, Harrison VJ: Nitric oxide synthase expression in
endothelial cells exposed to mechanical forces. Hypertension 1998; 32:
351-355
Stangl K, Cascorbo I, Laule M: High CA repeat numbers in intron 13 of
endothelial nitric oxide synthase gene and increased risk of coronary
artery disease. Pharmacogenetics 2000; 10: 133-140
Zanchi A, Moczulski DK, Hana LS, Wantman L: Risk of advanced diyabetic nephropathy in type 1 diabetes is associated with endothelial
nitric oxide synthase gene polymorphism. Kidney Int. 2000; 57: 405-413
Nakayama M, Yasue H, Yoshimura M: T(-786) C mutation in the 52
flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with myocardial infarction, especially without coronary artery
stenosis. Am J Cardiol. 2002; 86: 628-634
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
19. Miyamoto Y, Saito Y, Kajiyama N: Endothelial nitric oxide synthase gene
polymorphism is positively associated with essential hypertension.
Hypertension 1998; 32: 3-8
20. Nassar BA, Bevin LD, Johnstone DE: Relationship of the Glu298Asp polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene and early-onset
coronary artery disease. Am Heart J. 2001; 142 586-589
21. Park JK, Kim W, Kim SW, Koh GY, Kim SK: Gene-polymorphisms of
angiotensin converting enzyme and endothelial nitric oxide synthase in
patients with erectile dysfunction. Int J Impot Res. 1999 Oct;11(5):2736.
22. Erkan E, Müslümanoğlu AY, Altunrende F, Akbaş F, Özkuvancı U, Sarılar
Ö, Kadıoğlu A: Erektil disfonksiyonlu hastalarda endotelyal nitrik oksid
sentaz gen polimorfizmi. 18.Ulusal Üroloji Kongresi 2-7 Ekim 2004,
Antalya; Kongre Özet Kitabı:59
23. Alexander MY, Brosnan MJ, Hamilton CA: Gene transfer of endothelial
nitric oxide synthase improves nitric oxide-dependent endothelial functionin a hypertensive rat model. Cardiovasc Res. 1999; 43;798-807
24. Ooboshi H, Ibayashi S, Heistad DD, Fujiyama M: Adenovirus mediated
gene transfer to cerebral circulation. Mech Ageing Dev. 2000; 116:95101
25. Bivalacqua TJ, Usta MF, Champion HC, Kadwitz PJ, Hellstrom WJG: Gene
transfer of endothelial nitric oxide synthase partially restores nitric
oxide synthesis and erectile function in streptozocin diabetic rats. J
Urol. 2003;170:1437-1442
26. Bivalacqua TJ, Usta MF, Champion HC, Leungwattanakij S, Dabisch P,
Kadwitz PJ, Hellstrom WJG: Effect of combination of endothelial nitric
oxide synthase gene therapy and sildenafil on erectile function on diabetic rats. Int J Imp Res. 2004;16(1):21-29.
27. Laufs U, Liao JK: post-transcriptional regulation of endothelial nitric
oxide synthase mRNA stability by Rho GTPase. J. Biol. Chem. 1998; 273:
24266-24271
28. Hisomoto K, Ohmichi M, Kurachi H: Estrogen induces the Akt-dependent activation of endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial cells. J. Biol. Chem. 2001; 276:3459-3467
281
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
Derleme
Sinir koruyucu radikal retropubik prostatektomi
sonrası penil rehabilitasyon
Doç. Dr. Önder Kayıgil, Ankara Atatürk Araştırma ve Eğitim Hastanesi, 2. Üroloji Kliniği
Prof. Dr. Ahmet Metin, AİBÜ İzzet Baysal Tıp Fakültesi, Üroloji AD
Cerrahi sonras› geliflen erektil disfonksiyon nedenleri
nörojenik, arteriojenik ve venojenik olarak s›n›flanabilir.
Kavernöz sinirlerin cerrahi s›ras›ndaki hasarlanmas›yla, kavernöz düz kas tonusunun ayarlanmas›ndaki nörojenik
komponent zincirinin k›r›lmas›yla erektil disfonksiyon oluflabilir (1). Arteriojenik erektil disfonksiyon ise özellikle aksesuar pudendal arter hasarlanmas›na ba¤l› geliflen ak›m
yetersizli¤i sonucu ortaya ç›kar (2). Uzam›fl doku hipoksisi ve ilerleyici fibrozis sonucunda geliflen düz kas yetmezli¤ine ba¤l› kavernooklusif disfonksiyon ise en önemli
erektil disfonksiyon nedeni olarak %50 oran›na kadar rapor edilmifl ve postoperatif zamanla orant›l› olarak artt›¤›
belirtilmifltir (3). Operasyon sonras›, hastan›n erektil durumunu etkileyen, baz› önemli faktörler; korunan nörovasküler demet say›s›, tümörün evresi ve hacmi, hastan›n yafl› ve operasyon öncesi erektil kapasite durumu olarak belirtilebilir. ‹ki tarafl› sinir koruyucu protokol uygulanan hastalarda potens oranlar› %31.9-76 olarak rapor edilmiflken
bu oranlar tek tarafl› sinir korunan hastalarda %13.3-60 ve
siniri korunmayan hastalarda %0-1.1 olarak verilmifltir
(4,5). 50 yafl alt› hasta yafl› ve preoperatif cinsel fonksiyon
aktivasyonunun olmas› da operasyon sonras› erektil fonksiyonu olumlu etkileyen faktörlerdir. Evre ve grade derecesi de nörovasküler demetin operasyon s›ras›nda korunmas›n› etkileyerek potens üzerinde etkili olur. Bir çal›flmada evre B veya C hastalarda %9 iki tarafl› koruma, %51 tek
tarafl› koruma mümkün olabilmifltir (5).
Sinir koruyucu radikal retropubik prostatektomi tekni¤inin gelifltirilmesiyle cerrahi sonras› erektil fonksiyonun
daha fazla oranda korunmas›n›n olanakl› hale gelmesine
ra¤men prostatektomi sonras› erektil disfonksiyon problem olmaya devam etmektedir (6,7). Kavernöz sinirlerin
korunmas›na ra¤men erektil disfoksiyon oranlar›n›n neden
bu kadar yüksek oldu¤u sorusu hala tam olarak yan›tlanabilmifl de¤ildir.
Literatürde potens genellikle vajinal penetrasyon ve
orgazm için yeterli ereksiyon oluflturma yetene¤i olarak
282
tan›mlan›r. Geary ve arkadafllar›, vajinal penetrasyon ve
ayda en az bir kez gerçeklefltirilen cinsel iliflki kriterleri
kullan›ld›¤›nda radikal prostatektomi geçiren hastalar›n
yar›s›ndan az›nda potens oldu¤unu belirtmifllerdir (4). Potens cinsel fonksiyonun sadece bir boyutudur. Radikal cerrahi sonras› orgazmik fonksiyon da bozulabilir. Azalm›fl libido da cinsel fonksiyon bozuklu¤unun bir baflka boyutudur (8). Radikal cerrahi sonras› ço¤u hastalar potenslerini
6-12 ay içinde tekrar kazan›rlarken bu süreç 2 y›la dek
uzayabilir. Bütün bu bilgilerin ›fl›¤› alt›nda operasyon sonras›nda yap›lacak baz› uygulamalarla bu sürecin daha k›salabilece¤i ve daha fazla oranda hastan›n potensini kazanmas›na olanak sa¤lanabilece¤i düflünülmüfl ve bu konu ile
ilgili araflt›rmalar yap›lmaya bafllam›flt›r. Henüz standart
bir tedavi yöntemi söz konusu de¤ildir. Fakat bu yönde
yap›lan çabalar›n genel olarak penil rehabilitasyon olarak
adland›r›lmas› e¤ilimi oluflmufltur. Operasyondan 1 ay
sonra bafllat›lan intrakavernosal prostaglandin E1 tedavisi
ile potenste ilerlemeler tesbit edilmifltir (9). Etki mekanizmas› kavernöz oksijenasyonun uyar›lmas› olarak düflünülmüfltür. Bu tedavi fleklinde intakt bir nöronal mekanizman›n olmas› gerekli görülmemektedir.
Fosfodiesteraz inhibitörlerinin kullan›lmaya bafllanmas›yla erektil disfonksiyon tedavisine yeni bir sayfa eklenmifltir. Bu tedavinin radikal prostatektomi sonras› penil rehabilitasyon için kullan›m› da gündeme gelmifltir. Radikal
operasyon s›ras›nda ve 6 ay sonras›nda al›nan kavernöz
biyopsilerde, kateterin çekilmesinden itibaren gün afl›r› 50
mg sildenafil alan hastalarda bir de¤iflme gözlenmezken
100 mg dozda tedavi verilen hastalar›n düz kas oranlar›nda anlaml› derecede art›m saptanm›flt›r (10). Bu çal›flmada sildenafilin etkili olabilmesi için az miktarda da olsa intakt bir nöronal mekanizman›n olmas› gerekti¤i aç›kt›r.
Korporal hipoksideki azalman›n koruyucu mekanizmay›
ve düz kas oran›ndaki art›m› oluflturdu¤u düflünülmüfltür.
Penil revaskülarizasyon operasyonu sonras›nda kavernöz
elektromyografi bulgular›n›n preoperatif de¤erlere göre
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
Derleme
iyileflti¤inin gösterilmesi de penil oksijenasyonun önemini kan›tlayan bir çal›flmad›r (11). Kavernöz doku rehabilitasyonu için vakum cihazlar› da kullan›lm›flt›r (12). Fakat
yayg›n kullan›m alan› bulamam›flt›r.
Sonuç olarak radikal retropubik prostatektomi sonras›
erektil fonksiyonunun korunabilmesi için standart bir yöntem
olmamas›na ra¤men erken dönemde yap›lacak kavenöz oksijenasyonu art›rmaya yönelik tedavi yöntemlerinin yarar›
aç›kt›r. En uygun tedavi protokollerine ulaflmada; yap›lacak
yeni klinik ve deneysel çal›flmalar›n gerekli oldu¤u aç›kt›r.
Kaynaklar:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Krane RJ, Goldstein I, Saenz de Tejada. Impotence; N Eng J Med. 1989;
(Ay) 321- 1648,
Mulhall JP, Graydon RJ. The hemodynamics of erectile dysfunction following nerve-sparing radical retropubic prostatectomy. Int J Impot Res.
1996 Jun;8(2):91-4.
Mulhall JP, Slovick R, Hotaling J, Aviv N, Valenzuela R, Waters WB,
Flanigan RC, Erectile dysfunction after radical prostatectomy: hemodynamic profiles and their correlation with the recovery of erectile function. J Urol. 2002 Mar;167(3):1371-5.
Geary ES, Dendinger TE, Freiha FS, Stamey TA. Nerve sparing radical
prostatectomy: a different view, J Urol. 1995 Jul;154(1):145-9.
Quinlan DM, Epstein JI, Carter BS, Walsh PC, Sexual function following
radical prostatectomy: influence of preservation of neurovascular bundles, J Urol. 1991 May;145(5):998-1002.
Walsh PC, Donker PJ, Impotence following radical prostatectomy:insight
into etiology and preservation, J Urol. 2002 Feb;167(2 Pt 2):1005-10.
Marshall FF, Chan D, Partin AW, Gurganus R, Hortopan SC,
Minilaparatomy radical retropubic prostatectomy: technique and
results. J Urol. 1998 Dec;160(6 Pt 2):2440-5
8.
Koeman M, van Driel MF, Schultz WC, Mensink HJ, Orgasm after radical
prostatectomy. Br J Urol 77:861,1997
9. Montorsi F, Guazzoni G, Strambi LF, Da Pozzo LF, Nava L, Barbieri L,
Rigatti P, Pizzini G, Recovery of spontaneous erectile function after
nerve sparing radical prostatectomy with and without early intracavernous injections of alprostadil:results of a prospective randomized
trial. J Urol. 1997 Oct;158(4):14
10. Schwartz EJ, Wong P, Graydon RJ, Sildenafil preserves intracorporeal
smooth muscle after radical retropubic prostatectomy J Urol. 2004
Feb;171(2 Pt 1):771-4.
11. Kayıgil Ö, Metin A. Electromyographic changes after deep dorsal vein
arterialization. Int J Impot Res 15(suppl 6):46 (MP-9-9),2003
12. Raina R , Agarwal A, Zippe CD, Early use of vacuum constriction device
(VCD) following radical prostatectomy (RP) faciliates early sexual activity and potential return of erection, J Urol, suppl 167:279 Abstract
1099,2002
283
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
Derleme
Penil rezistans arterlerinin gevşemesinde ATP’ye
duyarlı K+ kanallarının rolü
Doç. Dr. M. Kemal Yıldırım
Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Farmakoloji AD
Penis ereksiyonu, seksüel stimülasyonla endotelden
ve sinirlerden nitrik oksidin (NO) sal›nmas›yla kas›l› halde
bulunan helisin arterlerin ve korporal düz kaslar›n gevfleyerek penil vasküler direncin azalmas› sonucu oluflur (13). Potasyum kanallar›, kalsiyumun voltaja ba¤›ml› kalsiyum kanallar› arac›l›¤›yla hücre içine giriflini düzenler ve
ayr›ca vazodilator agonistlerin hiperpolarizasyonuna da
arac›l›k eder. Bu nedenle vasküler düz kas tonusunun düzenlenmesinde anahtar rol oynar (4,5). K+ kanallar›n›n çeflitli subtipleri aras›nda, kalsiyumla aktive edilen (KCa) ve
adenozin trifosfata (ATP) duyarl› (KATP) subtipler say›labilir.
Bu kanallar korporal düz kas›n da en iyi tan›mlanm›fl ve en
fonksiyonel olarak görünenidir (5-8). KATP kanallar› metabolik olaylara duyarl› kanallard›r, anoksi, iskemi ve hücre
içi ATP düzeyleri düfltü¤ünde aktive olurlar. KATP kanallar›, endojen vazodilatörler ve pinasidil, kromakalim gibi K+
kanal düzenleyicileri taraf›ndan regüle edilir (4,5). Bu sebeple; KATP kanallar›, penis erektil dokusunu da etkileyen
düz kas hastal›klar›n›n tedavisi için mevcut moleküler hedefler olarak düflünülür. Son zamanlarda, organik erektil
disfonksiyonlu diyabetik erkeklerden al›nan korporal fleritlerin, KATP moleküllerine en az duyarl› oldu¤u gösterilmifltir (9).
Penil rezistan arterlerinde, KCa kanallar› myojenik tonusun devam›na katk›da bulunur, hem sinirsel hem de endotelyal NO’ya ba¤l› gevflemeye arac›l›k eder (10,11).
Bununla birlikte bu arterlerde KATP kanallar›n›n fonksiyonel
rolü ile ilgili herhangi bir bilgi mevcut de¤ildir. Ruiz Rubio
ve arkadafllar› penil rezistans arterlerinde, KATP kanal aç›c›lar› kromakalim, levkromakalim ile prostaglandin E1 ve
fosfodiesteraz Tip 4 enziminin selektif inhibitörü olan rolipram›n gevfletici etkilerine ve bu gevflemelerin KATP kanal selektif blokörü olan glibenklamid ile de¤iflip de¤iflmedi¤ini araflt›rm›fllar (12). Bu çal›flmada, kromakalim ve
levkromakalim ile oluflturulan konsantrasyona ba¤l› gevflemeler, selektif KATP kanal inhibitörü glibenklamid ile bloke edildi. Ekstraselüler K+ düzeyinin art›r›lmas›, PGE1’e ve
284
siklik adenozin monofosfat fosfodiesteraz Tip 4 (PDE4) enziminin selektif inhibitörü roliprama ba¤l› gevflemeleri inhibe etti. Yine ayn› çal›flmada, selektif KCa kanal inhibitörü
tetraetilamonyum TEA), roliprama ba¤l› cevaplar› inhibe
etti, fakat PGE1 cevaplar›n› de¤ifltirmedi. Bununla birlikte
glibenklamid, hem PGE1 ve hem de rolipram›n gevfleme
cevaplar›n› önemli ölçüde azaltt›. Bu sonuçlar, penil rezistans arterlerinin gevflemesinde KATP kanallar›n›n fonksiyonel bir rolünün oldu¤unu ve yine PGE1’in ve siklik adenozin monofosfat düzeyini art›ran rolipram›n gevfletici etkilerine de arac›l›k etti¤ini düflündürür.
Son zamanlarda yap›lan çal›flmalarda, KATP kanallar›n›n
insan ereksiyonunun ve erektil disfonksiyonunun oluflmas›ndaki önemi vurgulanm›flt›r (5,7,9). K+ kanal modülatörleri intrakavernosal olarak enjekte edildi¤inde in vivo olarak maymunlarda ve kedilerde, in vitro olarak da insanlar
ve baz› türlerde, glibenklamide duyarl› korporal düz kas
gevflemeleri oluflturmufltur (1,13-15). Ruiz Rubio ve arkadafllar›n›n yapt›¤› çal›flma, penil rezistans arterlerinde
fonksiyonel KATP kanallar›n›n varl›¤› konusunda önemli bir
delil say›labilir. Çünkü, hem kromakalim hem de levkromakalim güçlü ve tam gevflemeler oluflturmufl, bu gevflemeler de glibenklamide yüksek sensitivite göstermifltir.
Helisin arterlerde K+ kanal modülatörleri ile oluflturulan
vazodilatasyonlar, bu ilaçlar›n in vivo olarak erektojenik
etkilerini k›smen de olsa aç›klar.
Vasküler KATP kanallar› hücrenin metabolik olaylar› s›ras›nda ve intraselüler cAMP düzeyini yükselten adenozin
ve prostasiklinler gibi endojen vazodilatörler taraf›ndan
aktive edilir (4). ‹ntraselüler cAMP düzeyi art›nca
cAMP’ye ba¤›ml› protein kinaz A fosforile olur ve KATP kanallar›n› aktive eder. Sonuçta hiperpolarizasyon ve vasküler düz kas gevflemesi meydana gelir (4,16,17). Ruiz Rubio ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda ekstraselüler K+ düzeyinin art›r›lmas›, hem PGE1 hem de rolipram ile oluflan cevaplar› önlemifltir (12), bu da PGE1 ve rolipram›n etkilerini arterlerde potasyum kondüktans›n› art›rarak hiperpola-
Derleme
rizasyonla yapt›klar›n› gösterir. Bu inhibitör etki rolipram
gevflemesi için kesin olmakla birlikte, PGE1’in reseptör
arac›l› vazodilatör etkisinde hiperpolarizasyondan ba¤›ms›z mekanizmalar daha önemli olabilir (18).
Elektrofizyolojik çal›flmalar, insan korporal myositlerinde PGE1’in KCa kanallar›nda kondüktans› aktive etti¤ini
göstermifltir (8). Bununla birlikte, KCa kanallar›n›n TEA ile
bloke edilmesi PGE1’in penil rezistans arterlerinde yapt›¤›
gevflemeleri de¤ifltirmemifltir (19). Bu uyumsuzluk farkl›
türlerden ya da farkl› deneysel yaklafl›mlardan kaynaklanabilir, fakat en muhtemel olan›, korporal düz kas ve rezistans arterlerinde PGE1 gevflemelerine arac›l›k eden prostanoid reseptörlerindeki farkl›l›k olabilir (20). Rolipram ile
oluflan gevflemelerin TEA önemli ölçüde azaltmas›, helisin
arterlerde cAMP’nin KCa kanallar›n› modüle edebilece¤ini
gösterir, fakat bu etkinin, iberotoksin ve karibdotoksin gibi daha selektif blokörlerle do¤rulanmas› gerekir. Penil arterlerinde NO, KCa kanallar›n› aktive etmekle birlikte,
cGMP düzeyini yükselten vazodilatörler ve intraselüler
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
cAMP düzeyinin çok yükselmesi protein kinaz G’yi aktive
ederler (10,11,17,21) ve sonuçta KCa kanallar›nda bir aktivasyon olur (22). Ek olarak, insan korpus kavernosum
myositlerinde gösterildi¤i gibi (8), düz kastaki KCa kanallar›, protein kinaz A taraf›ndan da regüle edilebilir (23).
Glibenklamidle yap›lan çal›flmada (12), PGE1 ve rolipram›n yapt›¤› vazodilatasyonda, KATP kanallar›n›n rolü oldu¤u gösterilmifltir. PGE1 penil rezistans arterlerinde KATP
kanallar›n› aktive ederek hiperpolarizasyon yapar ve neticede arteriyel düz kas› gevfletir. Bu fikir, koroner ve sistemik dolafl›mdaki PGE1’in vazodilatör etkileriyle ilgili raporlarla uyumluluk gösterir (24). KATP kanallar›n›n regülasyonunda cAMP oluflumunun rolü oldu¤u gibi (4), arteriyel
düz kasta prostasiklin ve adenozinin reseptör arac›l› vazodilatör etkilerinde, KATP kanallar›n›n cAMP’den ba¤›ms›z
regülasyonu da söz konusudur (25).
Sonuç olarak; diyabetlilerde KATP kanal aç›c›lar›na karfl›
erektil dokunun duyarl›l›¤›nda bir azalman›n olmas›, KATP kanallar›n›n penis dokusundaki fonksiyonel önemini vurgular.
Kaynaklar:
1.
Andersson KE, and Wagner G: Physiology of penile erection. Physiol Rev
75: 191-235, 1995.
2. Simonsen U, Prieto D, Delgado JA, et al: Nitric oxide is involved in the
inhibitory neurotransmission and endothelium-dependent relaxations
of human small penile arteries. Clin Sci 92: 269-275,1997.
3. Simonsen U, Garcia-Sacristan A, and Prieto D: Penile arteries and erection. J Vasc Res 39: 283-303, 2002.
4. Quayle JM, Nelson MT, and Standen NB: ATP-sensitive and inwardly rectifying potassium channels in smooth muscle. Physiol Rev 77: 11651232, 1997.
5. Christ GJ: Gap junction and ion channels: Relevance to erectile dysfunction. Int J Impot Res 12: S15-S25, 2000.
6. Fan SF, Brink PR, Melman A, et al: An analysis of the maxi-K+(KCa) channel in cultured human corporal smooth muscle cells. J Urol 153: 818825, 1995.
7. Lee SW, Wang H-Z, and Christ GJ: Characterization of ATP-sensitive
potassium channels in human corporal smooth muscle cells. Int J Impot
Res 11: 179-188, 1999.
8. Lee SW, Wang H-Z, Zao W, et al: Prostaglandin E1 activates the large
conductance KCa channel in human corporal smooth muscle cells. Int J
Impot Res 11: 189-199, 1999.
9. Venkateswarlu K, Giraldi A, Zhau W, et al: Potassium channels and
human corporeal smooth muscle cell tone: diabetes and relaxation of
human corpus cavernosum smooth muscle by adenosine triphosphate
sensitive potassium channel openers. J Urol 168: 355-361, 2002.
10. Simonsen U, Prieto D, Saenz de Tejada I, et al: Involvement of nitric
oxide in the non-adrenergic non-cholinergic neurotransmission of horse
deep penile arteries: role of chaybdotoxin-sensitive K+ channels. Br J
Pharmacol 116: 2582-2590, 1995.
11. Prieto D, Simonsen U, Hernandez M, et al: Contribution of K+ channels
and ouabain-sensitive mechanisms to the endothelium-dependent
relaxations of horse penile small arteries. Br J Pharmacol 123: 16091620, 1998.
12. Ruiz Rubio JL, Hernandez M, Rivera L, et al: role of ATP-sensitive K+
channels in relaxation of penile resistance arteries. Basic Science,
Urology 63: 800-805, 2004.
13. Giraldi A, and Wagner G: Effects of pinacidil upon penile erectile tissue,
in vitro and in vivo. Pharmacol Toxicol 67: 235-238, 1990.
14. Hellström WJG, Wang R, Kadowitz PJ, et al: Potassium channel agonists
cause penile erection in cats. Int Impot Res 4: 5-43, 1992.
15. Holmquist F, Andersson KE, Fovaeus M, et al: K+ channel openers for
relaxation of isolated penile erectile tissue from rabbit. J Urol 144:146151, 1990.
16. Prieto D, Buus C, Mulvany MJ, et al: Interaction between neuropeptide
Y and the adenylate cyclase pathway in rat mesenteric small arteries. J
Physiol 502: 281-292, 1997.
17. Ruiz Rubio JL, Hernandez M, Rivera de los Arcos L, et al: Mechanisms of
the prostaglandin E1(PGE1)-induced relaxation in penile resistance
arteries. J Urol 171: 968-973,2004.
18. Chitaley K, Wingard CJ, Webb RC, et al: Antagonism of Rho-kinase
stimulates rat penile erection. Nature 7: 119-122, 2001.
19. Nelson MT, and Quayle JM: Physiological roles and properties of potassium channels in arterial smooth muscle. Am J Physiol 268: C799-C822,
1995.
20. Angulo J, Cuevas P, La Fuente JM, et al: Regulation of human penile
smooth muscle tone by prostanoid receptors. Br J Pharmacol 136: 2330, 2002.
21. Jiang H, Colbran JI, Francis SH, et al: Direct evidence for cross-activation of cGMP-dependent protein kinase in pig coronary arteries. J Biol
Chem 267: 1015-1019, 1992.
22. White RE, Kryman JP, El-Mofawy AM, et al: cAMP-dependent vasodilators cross-active cGMP-dependent protein kinase to stimulate BKCa
channel activity in coronary artery smooth muscle. Circ Res 86: 897905, 2000.
23. Shubert R, and Nelson MT: Protein kinases: tuners of the BKCa channel
in smooth muscle. TIPS 22:505-512, 2001.
24. Ney P, and Felish M: Vasodilator effects of PGE1 in the coronary and
systemic circulation of the rat are mediated by ATP-sensitive potassium(K+) channels. Agents Actions 45:71-76, 1995.
25. Jackson WF, König A, Dambacher T, et al: Prostacyclin-induced vasodilatation in rabbit heart is mediated by ATP-sensitive potassium channels. Am J Physiol 264: H238-H243, 1993.
285
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
Derleme
Erektil disfonksiyonun tedavisinde
yeni bir strateji: Growth faktörler
Op. Dr. Sinan Levent Kireççi, Doç. Dr. Emin Özbek
SSK Vakıf Gureba Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 1. Üroloji Kliniği
Erektil disfonksiyon (ED) yeterli bir seksüel performans
için gerekli olan penil ereksiyonun sa¤lanamamas› veya
sürdürülememesi olarak tan›mlan›r. ED nörojenik, arteriojenik, venookluziv veya kavernozal yetersizlik sonucu
oluflabilen multifaktöryel bir hastal›k olarak tan›mlansa da
nedenleri aras›nda en s›k vasküler risk faktörleri görülür.
Hipertansiyon, hiperkolesterolemi, sigara içme, diyabet,
ve ateroskleroz gibi komorbiditelerle yak›n iliflki göstermektedir (1).
Penil ereksiyon primer olarak arteriyal ve korporal düz
kas gevflemesi ile düzenlenir. Korpus kavernozumdaki
düz kas yap›s› ereksiyon ve detümesans esnas›ndaki penil kan ak›m›n›n ayarlanmas›nda temel bir rol oynar. Erektil disfonksiyonun, trabeküler strüktürel yap›daki de¤ifliklikler (kavernozal düz kas hücrelerinde atrofi, ba¤ dokusunda afl›r› art›fl) sonucu olufltu¤u birçok yay›nda belirtilmektedir (2,3).
Erektil fonksiyon yaflla azalmaktad›r. Bu durum ilerleyen yaflla birlikte bozulan angiogenez, endotelyal hücre
fonksiyonundaki de¤iflim ve vasküler endotelyal growth
faktör (VEGF) seviyesindeki azalma ile iliflkilidir (4).
VEGF’in in vitro olarak endotelyal hücreye spesifik mitojen, in vivo olarak da anjiojenik growth faktör olarak etkili oldu¤u bilinmektedir. Yafll› farelerin kavernozal düz kas
hücrelerinde VEGF sekresyonunun azald›¤› gösterilmifltir
(4,5).
Rajasekaran ve arkadafllar› yafll› farelerdeki azalan endotelyal nitrik oksit sentetaz (e-NOS) seviyesi ile kavernöz
cisimdeki endotelyal düz kas gevflemesinde ve nitrik oksit sentezindeki zay›flama aras›nda iliflki oldu¤unu öne
sürmektedirler (6).
Sinir sonlan›mlar›ndan nitrik oksit sal›n›m›yla, kavernöz
sinir, penil ereksiyonun bafllamas›nda ve düzenlenmesinde en önemli fonksiyonu sa¤lar. Kavernöz sinir yaralanmalar› en çok prostatektomi, sistektomi, proktokolektomi
gibi radikal pelvik cerrahilerde görülür (7). Sinir koruyucu
operasyonlardan sonra hastalar yüksek oranda erektil
286
fonksiyonlar›n› kazanabilmektedirler ancak bu süreç yavafl
olmaktad›r. Radikal prostatektomi geçiren hastalar›n ise
sadece %15’i operasyondan sonraki alt› ayda iliflki için yeterli ereksiyonu sa¤layabilmektedir. Bunun nedeni, sinir
hasar› ve rejenerasyonu esnas›nda, nNOS düzeyinde görülen süreçlerle (down and up regulation) ve kavernöz sinir rejenerasyonunu kolaylaflt›ran growth faktörlerle ilgilidir (7-9).
Sinir hasar› oldu¤unda uyar›lan Schwann hücreleri zedelenen aksonlar›n rejenerasyonu için gerekli olan nörotropinleri salg›larlar (10). Nörotropinlerin nöron rejenerasyonunda anlaml› rolleri vard›r. Memelilerde dört nörotropin tan›mlanm›flt›r. Bunlar:
1- Nerve Growth Factor (NGF)
2- Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)
3- Neurotrophin-3
4- Neurotrophin-4
Yap›lar›ndaki benzerli¤e ra¤men farkl› nörotropinler
nöronal geliflim ve rejenerasyonda ay›rt edici roller oynar.
Sinir kesisi veya fokal yaralanma sonucunda NGF, zedelenen bölümden distal segmente do¤ru h›zla salg›lan›rken;
BDNF zedelenmeden 2 hafta sonra sadece distal segmentten salg›lan›r (10,11).
BDNF’nin kavernozal sinir yaralanmalar› sonras›ndaki
nöronal iyileflme ve erektil fonksiyona etkileri ratlarda
gösterilmifltir. Bak›rc›o¤lu ve arkadafllar› taraf›ndan bilateral kavernozal sinir hasar› meydana getirilen ratlarda,
Adeno-associated virus (AAV) vektör olarak kullan›larak,
BDNF gen tedavisinin etkinli¤i araflt›r›lm›flt›r, çal›flma sonucunda tedavi grubunda intrakavernozal bas›nç de¤erleri ve NOS pozitif sinir fibrilleri tedavi edilmeyen rat grubuna göre anlaml› ölçüde yüksek bulunmufltur (12). Lue ve
arkadafllar› taraf›ndan yak›n zamanda yap›lan bir di¤er çal›flmada da hiperlipidemiye ba¤l› ED oluflturulan ratlarda
AAV-BDNF tedavisinin etkinli¤i VEGF ile karfl›laflt›r›larak
çal›fl›lm›flt›r. Sonuç olarak AAV-BDNF ile tedavi edilen hiperkolesterolemik ratlardaki miyelinli ve miyelinsiz akson-
Derleme
lar›n elektron mikroskobik incelenmesinin normal diyet
alan kontrol grubundaki ratlarla ayn› oldu¤u gözlenmifltir.
VEGF ile tedavi edilen grupta da miyelinli aksonlar›n büyüklüklerinin kontrol grubundan daha genifl ve miyelinsiz
aksonlar›n da say›s›n›n kontrol grubuna göre daha fazla oldu¤u tespit edilmifltir. Ancak BDNF ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda
VEGF’ün sinir koruyucu etkisi daha az olsa da düz kas yap›s›n›n ve endotelyal hücrelerin korunmufl olmas›
VEGF’nin anjiojenik etkisine atfedilmifltir (13).
Wespes ve arkadafllar›n›n yapt›¤› bir çal›flman›n sonucuna göre korporal veno-okluziv disfonksiyon korporal
düz kas relaksasyonunun bozulmas› ve kavernozal fibrozis
sonucunda oluflmaktad›r. Venooklüziv hastal›kta yeni tedavi stratejisi korpus kavernosumdaki düz kas liflerinin ve
endotelyal hücrelerin rejenerasyonu olabilir (14).
Normal bir erkekteki trabeküler düz kas oran› %42-50
olarak bildirilmektedir. Vaskülojenik ED’de bu oran›n
%28-35’e geriledi¤i görülmektedir (15). Vaskulojenik ED
tedavisi için terapötik ajan gelifltirmek istiyorsak buradaki
en önemli nokta fonksiyonel düz kas kitlesi-ba¤ dokusu
aras›ndaki de¤iflimin nelere ba¤l› oldu¤unu anlamam›zd›r.
Son zamanlarda bu konuda odak noktas› fibrogenik bir sitokin olan TGF-ß1’dir. Yap›lan çal›flmalarda bu proteinin
insan kavernozal düz kas›nda kollajen sentezini 2.5-4.5
kat artt›rd›¤› ve hayvan modelinde de doza ba¤l› olarak
korporal düz kas oran›n› azaltt›¤› gösterilmifltir (16).
Yak›n zamanda yap›lan bir çal›flmada TGF-ß1 ekspresyonunun vaskülojenik ED grubunda, kontrol ve psikojenik
ED gruplar›ndan daha fazla oldu¤u immunohistokimyasal
olarak gösterilmifltir (16,17). Gümüfl ve arkadafllar›n›n yapt›klar› çal›flmada fosfodiesteraz-5 inhibitörlerinin histolojik
incelemelerde ratlarda penil fibrozise neden oldu¤u gösterilmifltir (18). Günümüzde erektil disfonksiyonun oral tedavisinde yayg›n olarak kullan›lan bu grup ajanlar›n uzun süreli ve bilinçsiz kullan›m› belki de gelecekte bu konuyu ciddi olarak gündeme getirecek ve uzun süreli kullan›mlar›
tart›fl›lmaya bafllayacakt›r. Gene son çal›flmalardan birinde
TGF-ß1 nötralize eden antikorlar›n penil dokuda iskemik
priapizme ba¤l› fibrotik süreci azaltt›¤› bildirilmifltir (19).
Penil vasküler endotelin bozulmas› ile ortaya ç›kan disfonksiyonun ED oluflumundaki rolü kabul edilmektedir.
Yafll›l›k ve diyabet gibi nöronal ve endotelyal de¤iflikliklere neden olan ko-morbiditeler sonuçta ED’ye yol açmaktad›r.
Penil ereksiyon, korpus kavernozum düz kas›n›n gev-
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
flemesi ve trabeküler bofllukta arteriyel kan ak›m›na karfl›
direncin azalmas›yla oluflmaktad›r. Nitrik oksit (NO)
nonadrenerjik – nonkolinerjik sinir uçlar›ndan ve endotelyumdan direkt olarak sal›nan kavernozal gevflemenin en
önemli mediatörüdür. NO, nitrik oksit sentaz (NOS) arac›l›¤› ile L-arginin aminoasidi ve moleküler oksijen kullan›larak sentezlenir. Birbirleri ile benzerlik gösteren üç farkl›
NOS tipi tan›mlanm›flt›r. Bunlardan nöronal NOS (nNOS)
sinir sisteminde mevcutken, endotelyal NOS (eNOS) vasküler sistemde bulunur ve her iki form da aktiviteleri için
kalsiyum ve kalmoduline ihtiyaç duyar. Üçüncü form olan
indüklenebilir NOS (iNOS) ise kalsiyumdan ba¤›ms›z formudur ve inflamatuar mediatörlerin ve bakteriyel ürünlerin indüksiyonunu takiben izole edilir. nNOS kolinerjik sistemde, eNOS penisin endotelinde bulunur. Normal fizyolojik flartlarda iNOS peniste eksprese olmaz (20-22).
Yap›s›nda nNOS bulunan ve NO’yu asetilkolin ile kotransmitter olarak salg›layan postganglionik kolinerjik sinirler, nitrerjik sinirler olarak adland›r›lmaktad›r. Nitrerjik sinirlerdeki nNOS’dan elde edilen NO düz kas gevflemesinin büyük bölümünden ve bafllat›lmas›ndan sorumlu iken,
eNOS’dan elde edilen NO ereksiyonun devaml›l›¤›na katk›da bulunmaktad›r (23). Yap›lan çal›flmalarda angiogenezi bafllatan ve vaskülariteyi artt›ran birkaç do¤al growth
faktör dokümante edilmifltir (24). Bunlar insulin like
growth faktör (IGF-I), vaskuler endotelyal growth faktör
(VEGF), Fibroblast growth faktör (FGF) ve Transforming
growth faktör (TGF).
Lue ve arkadafllar›n›n 2002 y›l›nda yapt›klar› çal›flmada
pudendal arterler ba¤lanarak arteriojenik impotans modeli
oluflturulan ratlarda intrakavernosal VEGF tedavisi ile özellikle eNOS ve iNOS ekpresyonunda art›fl ve sonucunda da
erektil fonksiyonda düzelme tespit edilmifltir. Kontrol gruplar›nda ise üç tip NOS ekspresyonunda azalma tespit edilmifltir. Ayr›ca penil ereksiyonun esas mediyatörü olan
nNOS seviyesinde art›fl olmamas› iskemik hasarlanmada
anjiojenik rolün çok az oldu¤una iflaret etmektedir (25).
VEGF’ün kavernozal sinir hasar› sonras›nda da sinir rejenerasyonunu sa¤lad›¤› ve erektil fonksiyonu iyilefltirdi¤i
gösterilmifltir. Yap›lan bir di¤er çal›flmada da intrakavernozal VEGF ve AAV arac›l› VEGF gen tedavisinin venookluziv disfonksiyondaki etkinli¤i araflt›r›lm›fl ve sonuçta
kontrol grubuna göre tedavi alan ratlarda anlaml› ölçüde
düz kas ve sinir rejenerasyonu, endotelyal hücre hiperplazisi elektron mikroskopisi ile tespit edilmifltir (26).
287
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
VEGF’in yafllanan erkekteki erektil fonksiyon üzerine
etkisi araflt›r›lm›fl, bu amaçla yafll› rat grubuna farkl› dozlarda uygulanan intrakavernosal VEGF enjeksiyonu sonras›nda, pelvik sinir uyar›larak kavernosal bas›nç (hemodinamik çal›flma), Masson tricrome boyama ile düz kas miktar› (histomorfometrik çal›flma) ve eNOS miktar› (immunohistokimyasal çal›flma) ölçülmüfltür. Sonuç olarak VEGF
enjeksiyonunun hem eNOS hem de VEGF ekspresyonunda art›fla neden oldu¤u, kavernozal düz kas miktar›nda art›fl sa¤lad›¤› ve yafll› ratlarda ereksiyon kalitesini düzeltti¤i saptanm›flt›r (27).
Yap›lan hayvan çal›flmalar›nda insulin like growth fac-
Derleme
tor (IGF-I)’ün de VEGF gibi penil doku vaskülaritesinin regülasyonunda rol oynad›¤› insan kavernozal doku hücre
kültürlerinde gösterilmifltir (28). Yap›lan in vivo ve ex vivo çal›flmalarda growth faktörlerin nöral regenerasyonda,
nNOS up regülasyonunda ve sonuç olarak erektil fonksiyon üzerindeki faydalar› gösterilmifltir. Radikal pelvik cerrahi gibi iyatrojenik nedenlere ba¤l› olarak geliflen ED,
yafll›l›k; diyabet, hipertansiyon gibi sistemik hastal›klar ve
priapizm gibi iskemik nedenlere ba¤l› oluflan ED vakalar›n›n tedavisinde gelecekte intrakavernozal growth faktörleri temel alan moleküler tedavi protokollerinin klinik kullan›ma girebilece¤ini düflünüyoruz.
Kaynaklar:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Lin CS, Lue TF: Growth factor therapy and neuronal nitric oxide synthase. Int J Impot Res. 2004 Jun;16 Suppl 1:S38-9.
Hsieh PS, Bochinski DJ, Lin GT, Nunes L, Lin CS, Lue TF: The effect of vascular endothelial growth factor and brain-derived neurotrophic factor
on cavernosal nerve regeneration in a nerve-crush rat model.BJU Int.
2003 Sep;92(4):470-5.
Leungwattanakij S, Bivalacqua TJ, Usta MF, Yang DY, Hyun JS, Champion
HC,Abdel-Mageed AB, Hellstrom WJ: Cavernous neurotomy causes
hypoxia and fibrosis in rat corpus cavernosum. J Androl. 2003 MarApr;24(2):239-45.
Rogers RS, Graziottin TM, Lin CS, Kan YW, Lue TF: Intracavernosal vascular endothelial growth factor (VEGF) injection and adeno-associated
virus-mediated VEGF gene therapy prevent and reverse venogenic erectile dysfunction in rats. Int J Impot Res. 2003 Feb;15(1):26-37.
Dai Q, Silverstein AD, Davies MG, Hagen PO, Donatucci CF, Annex BH:
Systemic basic fibroblast growth factor induces favorable histological
changes in the corpus cavernosum of hypercholesterolemic rabbits. J
Urol. 2003 Aug;170(2 Pt 1):664-8.
Rajasekaran M, Kasyan A, Allilain W, Monga M: Ex vivo expression of
angiogenic growth factors and their receptors in human penile cavernosal cells. J Androl. 2003 Jan-Feb;24(1):85-90.
Henry GD, Byrne R, Hunyh TT, Abraham V, Annex BH, Hagen PO,
Donatucci CF: Intracavernosal injections of vascular endothelial growth
factor protects endothelial dependent corpora cavernosal smooth muscle relaxation in the hypercholesterolemic rabbit: a preliminary study.
Int J Impot Res. 2000 Dec;12(6):334-9.
Jung GW, Kwak JY, Yoon S, Yoon JH, Lue TF: IGF-I and TGF-beta2 have a
key role on regeneration of nitric oxide synthase (NOS)-containing
nerves after cavernous neurotomy in rats. Int J Impot Res. 1999
Oct;11(5):247-59.
Jung GW, Kwak JY, Kim IH, Koo MY, Park JI, Yoon S, Jung DG, Jung SI,
Kwon HY, Yoon JH: The role of growth factor on regeneration of nitric
oxide synthase (NOS)--containing nerves after cavernous neurotomy in
the rats. Int J Impot Res. 1999 Aug;11(4):227-35.
El-Sakka AI, Lin CS, Chui RM, Dahiya R, Lue TF: Effects of diabetes on
nitric oxide synthase and growth factor genes and protein expression in
an animal model. Int J Impot Res. 1999 Jun;11(3):123-32.
El-Sakka A, Hassan MU, Bakircioglu ME, Pillarisetty RJ, Dahiya R, Lue TF:
Possible molecular mechanisms of cryoablation-induced impotence in a
rat model. Urology. 1998 Dec;52(6):1144-50.
Bakircioglu ME, Lin CS, Fan P, Sievert KD, Kan YW, Lue TF: The effect of
adeno-associated virus mediated brain derived neurotrophic factor in
an animal model of neurogenic impotence. J Urol. 2001 Jun;165(6 Pt
1):2103-9.
Ul-Hasan M, El-Sakka AI, Lee C, Yen TS, Dahiya R, Lue TF: Expression of
TGF-beta-1 mRNA and ultrastructural alterations in pharmacologically
induced prolonged penile erection in a canine model. J Urol. 1998
Dec;160(6 Pt 1):2263-6.
Roumeguere T, Wespes E, Carpentier Y, Hoffmann P, Schulman CC:
Erectile dysfunction is associated with a high prevalence of hyperlipidemia and coronary heart disease risk. Eur Urol. 2003 Sep;44(3):355-9.
288
15. El-Sakka A, Yen TS, Lin CS, Lue TF: Traumatic arteriogenic erectile dysfunction: a rat model. Int J Impot Res. 2001 Jun;13(3):162-71.
16. Ryu JK, Han JY, Chu YC, Song SU, Lee KH, Yoon SM, Suh JK, Kim SJ:
Expression of cavernous transforming growth factor-beta1 and its type
II receptor in patients with erectile dysfunction. Int J Androl. 2004
Feb;27(1):42-9.
17. Park K, Ahn KY, Kim MK, Lee SE, Kang TW, Ryu SB: Intracavernosal injection of vascular endothelial growth factor improves erectile function in
aged rats. Eur Urol. 2004 Sep;46(3):403-7.
18. Gumus B, Seda Vatansever H, Muezzinoglu T, Muftuoglu S, Kaymaz F,
Buyuksu C. Histopathological effects of sildenafil citrate on rat corpus
cavernosum. Acta Histochem. 2004 Feb;106(1):37-45.
19. Sanli O, Armagan A, Kandirali E, Ozerman B, Ahmedov I, Solakoglu S,
Nurten A, Tunc M, Uysal V, Kadioglu A. TGF-beta(1) neutralizing antibodies decrease the fibrotic effects of ischemic priapism. Int J Impot
Res. 2004 Jul 29
20. Wang T, Soker S, Atala A, Siroky MB, Azadzoi KM: Alterations in angiogenic growth factors and neuronal nitric oxide synthase expression in
chronic cavernosal ischemia. Int J Impot Res. 2004 Mar 19.
21. Jesmin S, Sakuma I, Salah-Eldin A, Nonomura K, Hattori Y, Kitabatake
A: Diminished penile expression of vascular endothelial growth factor
and its receptors at the insulin-resistant stage of a type II diabetic rat
model: a possible cause for erectile dysfunction in diabetes. J Mol
Endocrinol. 2003 Dec;31(3):401-18.
22. Seftel A: Intracavernosal vascular endothelial growth factor (VEGF)
injection and adeno-associated virus-mediated VEGF gene therapy and
reverse venogenic erectile dysfunction in rats. J Urol. 2003 Aug;170(2 Pt
1):681.
23. Musicki B, Palese MA, Crone JK, Burnett AL: Phosphorylated endothelial
nitric oxide synthase mediates vascular endothelial growth factorinduced penile erection. Biol Reprod. 2004 Feb;70(2):282-9.
24. Wilkes N, White S, Stein P, Bernie J, Rajasekaran M: Phosphodiesterase5 inhibition synergizes rho-kinase antagonism and enhances erectile
response in male hypertensive rats. Int J Impot Res. 2004 Apr;16(2):18794.
25. Lin CS, Ho HC, Chen KC, Lin G, Nunes L, Lue TF: Intracavernosal injection
of vascular endothelial growth factor induces nitric oxide synthase isoforms. BJU Int. 2002 Jun;89(9):955-60.
26. Siroky MB, Azadzoi KM: Vasculogenic erectile dysfunction: newer therapeutic strategies. J Urol. 2003 Aug;170(2 Pt 2):S24-9.
27. Gholami SS, Rogers R, Chang J, Ho HC, Grazziottin T, Lin CS, Lue TF: The
effect of vascular endothelial growth factor and adeno-associated
virus mediated brain derived neurotrophic factor on neurogenic and
vasculogenic erectile dysfunction induced by hyperlipidemia. J Urol.
2003 Apr;169(4):1577-81.
28. Lee MC, El-Sakka AI, Graziottin TM, Ho HC, Lin CS, Lue TF: The effect of
vascular endothelial growth factor on a rat model of traumatic arteriogenic erectile dysfunction. J Urol. 2002 Feb;167(2 Pt 1):761-7.
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
Derleme
Diyabet ve erektil disfonksiyon
patofizyolojisi
Op. Dr. Memduh Aydın, Op. Dr. Ertan Sakallı, Dr. Tuncer Şenkul
Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 2. Üroloji Kliniği
Erektil disfonksiyon (ED) ABD’de yaklafl›k 30 milyon
erke¤i etkilemekte olup bu say›n›n 2005 y›l›nda 135 milyon civar›nda olaca¤› tahmin edilmektedir (1). Geçmiflte
ED’nin büyük ço¤unlu¤unun nonspesifik fizyolojik nedenlere ba¤l› oldu¤u düflünülmekteyse de günümüzde etkilenen erkeklerde %50-80 oran›nda organik etyolojiler tespit edilmifltir (2). Organik ED en s›k arterioskleroz, hipertansiyon ve hiperlipidemi gibi vasküler risk faktörlerine ve
diyabetes mellitus’a (DM) ba¤l›d›r. DM, ABD’de yaklafl›k
16 milyon hastay› etkilemekte olup kontrolsüz diyabetli
erkeklerde 10 y›l içinde beklenen ED oran› %50’den yüksektir (3). Diyabetli erkeklerde ED normal populasyona
oranla daha s›k görülmekle birlikte genellikle tedavisi daha zor bir altgrup oluflturur (4).
Penil ereksiyon korpus kavernozuma intakt bir flekilde
arteryel kan ak›m› ve venookluzyon ifllemlerini gerektiren,
kompleks fizyolojik ve hemodinamik bir süreçtir. Bu süreç
korpus kavernozumdaki trabeküler düz kas ile ba¤ dokusu oran›n›n yan›nda, merkezi ve periferik sinir sistemi entegrasyonuna da ba¤l›d›r (5). Diyabetes mellitus, glukoz
mobilizasyonu, transportu ve metabolizmas›ndaki sistemik bir bozukluktur ve erektil disfonksiyonun yan›nda
multiorgan vasküler hastal›klara, otonomik sinir sistemi
disfonksiyonuna ve periferik nöropatiye yol açabilir (6).
ED’nin en s›k iki nedeni vasküler patolojiler ve diyabettir.
Diyabet periferik sinir fonksiyonuna zararl› etkilerinin yan›nda, periferik dokulara olan kan ak›m›n› da azaltmaktad›r. Normal erektil fonksiyon için, yeterli erektil doku vaskülarizasyonu gerekti¤inden, diyabet penisin erektil dokular›na kan ak›m›n› etkileyerek de nöropatiden ba¤›ms›z
olarak ED’ye neden olmaktad›r (7). Diyabetin patofizyolojik etkilerinin penisin vasküler (8), nöral (3,9), düz kas
(10,11) ve metabolik (12) fonksiyonuyla ilgili multifaktöryel oldu¤u düflünülse de, bu faktörlerin her birinin ED’deki rölatif etkisi tam olarak ortaya konamam›flt›r.
Diyabetik ED’deki vasküler hastal›k, primer olarak
erektil dokudaki ve penil vaskülaritedeki histolojik de¤i-
flikliklere ba¤l›d›r (13,14). Jevtich ve arkadafllar› ED’li diyabetik erkeklerin piyeslerinde %90’a varan kal›c› vasküler
de¤ifliklikler bildirmifltir (13). Erektil ba¤ dokunun fibröz
proliferasyonu ile beraber ayn› zamanda penil arteriollerin
de fibrozisten ciddi oranda etkilendi¤ini gözlemlemifllerdir. Benzer flekilde Ruzbarsky ve Michal diyabetiklerde intiman›n ciddi fibröz proliferasyonu ile beraber kavernöz
arterin medial fibröz ve kalsifikasyonu sonucunda arter lümeninde daralma ve trombüs oluflumunu bildirmifltir (15).
Simopoulos ve arkadafllar›n›n yapt›¤› bir çal›flmada ise diyabetik tavflan penislerinde korporal vasküler volüm ile
kavernöz arter çap ve lümeninde kontrol grubuna göre
azalma saptanm›flt›r (16). Streptozosin uygulanm›fl diyabetik farelerde, normal yafltaki farelere göre korpus kavernozumda düz kas ve endotel hücre yo¤unlu¤unun önemli ölçüde azald›¤› gösterilmifltir. Buna dayanarak diyabetik
tavflanlarda kavernöz arterlerdeki ve korpus kavernozumdaki yap›sal bozukluklar›n, yetersiz kan ak›m› ve/veya venookluzyonu bozarak ED’ye neden olabilece¤i belirtilmifltir (7). Penil vasküler yap›lar›n bütünlü¤ü normal erektil
kapasite için önemlidir ve herhangi bir hasar ED’ye yol
açabilir. Diyabetteki bu de¤ifliklikler sonucunda arteriel
kan ak›m› azalmakta ve iskemiye neden olmaktad›r. Dahas› trabeküler yap›daki bu bozulmalar diffüz venöz kaça¤a yol açarak ayr›ca venookluzif mekanizmay› da etkileyebilir (17). Bir di¤er görüfl ise korpus kavernozumdaki azalm›fl oksijen bas›nc›n›n transforming growth faktör –ß sentezini artt›rd›¤› ve bunun da ba¤ doku sentezini ve fibrozisi artt›rd›¤› fleklindedir (18). Vasküler yetersizlikle birlikte seksüel giriflim ve nokturnal penil tümesans s›ras›nda
yüksek oksijen bas›nc›n›n kayb›da diyabetik ED’de rol oynuyor olabilir. Benzer mekanizma diyabetik retinopatide
rapor edilmifltir (19). Diyabetik farelerde yap›lan son bir
çal›flmada yüksek TGF-ß düzeylerinin nitrik oksit sentaz
ekspresyonunu azaltt›¤› gösterilmifltir (20).
Vasküler endotel sadece arteriel ve venöz kan için bir
bariyer de¤il, ayn› zamanda vasküler tonus ve humoral,
289
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
nöral ve mekanik uyar›lar›n düzenlenmesinde önemli role
sahiptir (21). Endotel kolinerjik aktivasyon s›ras›nda artan
kan ak›m›n› takiben, ereksiyon için kritik olan ve düz kas
releksasyonuna yol açan nitrik oksit sal›n›r (22). Ayn› zamanda ereksiyonlar aras›ndaki flask durumu sürdürmek
için de güçlü bir vazokonstrüktör olan endotelin sal›nmaktad›r (23). Diyabette korpus kavernozumdaki endotel hasar›na dayanarak; diyabetik farelerde endotel kaynakl› nitrik oksit ekspresyonunda azalma gösterilmifltir (24). Bu
de¤ifliklik diyabetik farelerde vazokonstrüktör faktör endotelin-1 ile her iki endotelin reseptör alt tipi A ve B’nin
ekspresyonunun artmas›na ba¤lanarak aç›klanm›flt›r (25).
Diyabetteki ED nedenlerinden bir di¤eri ise endotelden
salg›lanan vazorelaksan maddelerden biri olan prostosiklin sentezinin inhibisyonu fleklindedir (26).
Diyabetik ED’deki ana faktörlerden biri kavernöz dokudaki bozulmufl endoteliyal ve nörojenik düz kas relaksasyonu, azalm›fl konstitutif NOS aktivitesi ve nitrerjik NOS
içeren sinir liflerinin azalmas›d›r (3). Çal›flmalar, kimyasal
diyabet oluflturulan veya genetik diyabetli hayvanlarda penil eNOS ve nNOS protein/gen ekspresyonunda ciddi
azalma ve in vivo erektil fonksiyonda, kavernozal sinir stimulasyonunda, intrakavernozal asetilkolin uygulanmas›nda ve refleks ereksiyonda kavernozal cGMP düzeylerinde
azalma oldu¤unu göstermifltir (27,28). ‹lginç olarak, diyabette endotelden ba¤›ms›z kavernozal düz kas relaksasyonu da hasar görmektedir. Bu durum diyabetin endotel ba¤›ml› ve nörojenik NO nörotransmisyonunu engelledi¤i gibi, solubl guanilat siklaz (cGMP) veya protein kinaz (cGKI)
gibi ikincil habercilere cevab› azaltarak da düz kas cevab›n› de¤ifltirebilece¤ini göstermektedir (29). Bu çal›flmalar,
diyabette ED gelifliminin muhtemel bir mekanizmas›n›n
penil eNOS ve nNOS azalmas›na ba¤l› NO üretiminin azalmas› ile beraber geliflen NO/cGMP sisteminin disfonksiyonuna ba¤l› olabilece¤ini göstermektedir. Bivalacqua ve
arkadafllar›n›n diyabetik fare penisine baflar›l› eNOS adenovirüs gen transferi sonras›nda, kavernozal sinir stimülasyonu ve asetilkoline endotel ba¤›ml› erektil cevaplarda erektil fonksiyonun geri kazan›lmas›n› sa¤layan kavernozal
eNOS protein ve enzim aktivitesinde art›fl› bildirmifllerdir.
Bunun sonucu; diyabetik korpus kavernozuma adenovirüs
ba¤›ml› eNOS gen transferinin endotel kaynakl› NO ba¤›ml› erektil cevab› düzeltebilece¤idir (30).
Hiperglisemi, tip 1 ve 2 diyabetin karakteristi¤idir.
Glukoz, protein veya lipitlerin üzerindeki serbest amino
290
Derleme
asitlere non-enzimatik yolla ba¤lanabilir. Bir dizi oksidatif
ve nonoksidatif reaksiyon sonras› geri dönüflümsüz olarak
ileri glikolizasyon son ürünleri olan serbest oksijen radikalleri (SOR) oluflur ve zamanla dokularda, özellikle endoteliyal ve vasküler düz kas hücrelerinde birikir (31). SOR oluflumu, normal yafllanma s›ras›nda do¤al olarak meydana
gelse de, artan glukoza ba¤l› olarak diyabette önemli
oranda artar (32). SOR formasyonunun ortak bir sonucu;
kollajene çapraz ba¤lanma yoluyla, elastisite kayb› ile birlikte vasküler kal›nlaflma, endotelyal disfonksiyon ve sonuçta vasküler a¤ac›n ateroskerozudur. SOR oluflumu,
yükselmifl superoksit anyon düzeyi ile birliktedir ve
SOR’lar›n in vitro olarak NO’yu bask›lad›¤› gösterilmifltir
(33). ‹leri glikolizasyon son ürünleri endotelyal ve düz kas
hücrelerinde birikerek çeflitli proteinlerin hücresel aktivasyonunu ve oksijen kaynakl› serbest radikal oluflumunu artt›r›rlar. SOR’lar›n 599 ile 602. Çiftlerdeki enzimlerin intrasellüler glikolizasyonunu artt›rarak eNOS aktivitesini etkiledi¤i gösterilmifltir (12). Kontroller ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda
diyabetik insan korpus kavernozum dokusundaki artm›fl
SOR düzeyi, SOR formasyonunun diyabetik endotel ve ED
patogenezinde rol oynad›¤›n› gösteriyor olabilir (12). Diyabetik hayvan modelinde, bir SOR inhibitörü olan aminoguanidinin direkt SOR formasyonunun inhibisyonu, reseptörü galectin-3 down regülasyonu ve kollojen glikolizasyonunu azaltarak, diyabetik penil dokuda endotel ba¤›ml› kavernozal düz kas relaksasyonunu in vitro, kavernozal
sinir stimülasyonuna olan erektil cevab› da in vivo olarak
artt›rd›¤› gösterilmifltir (34). Dahas› aminoguanidinin diyabetik farelerde hasarl› erektil cevaplar›n progresyonunu
önledi¤i bildirilmifltir (35). Aminoguanidinin erektil fizyoloji üzerine etkilerini yorumlamak zordur çünkü bu farmakolojik bileflik ayn› zamanda iNOS inhibitörüdür. Ek olarak, aminoguanidin diyabete ba¤l› de¤ifliklikleri, penise,
dolay›s›yla mikrovasküler duvar›n ba¤ doku içeri¤ine olan
arteriollere kan ak›m›n› artt›rarak önlüyor olabilir (35).
Oksidatif stress kan damarlar› dahil bir çok organda diyabetik komplikasyonlar›n oluflumunda önemli bir role sahiptir (36). Oksidatif stress vücuttaki serbest radikal formasyonu ile antioksidanlar aras›ndaki dengenin bozulmas›
sonucu oluflur (37). Diyabette artan protein glikolizasyonu
ve glukoz oto-oksidasyonunun artt›rd›¤› serbest radikaller
baz› organlarda lipid peroksidasyonunu artt›rabilir. Diyabetik farelerin erektil dokular›nda oksidatif stres sonucu oluflan lipid peroksidasyon ürünlerinden malondialdehit sevi-
Derleme
yesinde anlaml› ölçüde artma, serbest radikallerin antioksidasyonundan sorumlu glutatyon seviyesinde ise azalma
rapor edilmifltir (38). Bu sonuç, diyabetik korpus kavernozumda serbest radikallerin afl›r› yap›m› ve yetersiz eliminasyonu ile karakterize durumu do¤rulamaktad›r. SOR’lar,
sitoplazmik etki ile membran fosfolipidlerinin peroksidasyonu sonucunda membran geçirgenli¤inde de¤iflime ve
membran bütünlü¤ünün kayb›na yol açt›klar› bilinmektedir
(39). Dahas› eritrositlerde artan lipid perokidasyonu sonucunda, hücrelerin yaflam döngüsü k›sal›r, hiperkoagulabilite oluflur ve sonucunda hücrelerin endotele olan adezyonu artar (40). Ayr›ca SOR’lar doku ve damar duvar›nda birikti¤inden, oksidatif stresin bir sonucu da endotel hücre
kayb› olabilir (41). Serbest radikallerin afl›r› üretimi ve bunlarla yar›flan antioksidan sistemlerin zay›flamas›, ED’den
sorumlu korporal endotel ve düz kas›n yap›sal ve fonksiyonel hasar›ndan sorumlu olabilir (38). Dahas›, bu bilgiler diyabetik ED’de antioksidan veya serbest radikal koruyucular›n›n tedavide kullan›m›n› desteklemektedir.
Diyabetik ED’li erkekler tedavisi zor bir gruptur ve s›k
olarak standart oral fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) inhibitörleriyle tedaviye dirençlidir. Genel populasyonda PDE5 inhibitörlerinin etkisi %70-89 aras›nda gösterilirken, bu oran
diyabetik populasyonda %50’nin hemen üzerindedir (4)
.Tedaviye olan bu rölatif direncin muhtemel sebeplerinden birinin oksidatif stress oldu¤u bildirilmifltir (42). E vitamini (α-tokoferol) verilen diyabetik farelerde bir PDE5
inhibitörü olan sildenafile cevab›n önemli ölçüde artt›¤›
bildirilmifltir. E vitamini ile birlikte sildenafil verilen diyabetik farelerin erektil cevaplar›nda, nNOS düzeyinde, endotelyal ve düz kas hücre yo¤unlu¤unda kontrol grubuna
göre art›fl gözlemlenmifltir (43). E vitamini ya¤da çözünen
bir antioksidand›r. Serbest oksijen radikallerini yakalad›¤›,
endotel fonksiyonunu artt›rd›¤› (44) ve monosit endotel
adezyonunu ile sitokin sal›n›fl›n› inhibe etti¤i (45) gösterilmifltir. Ek olarak protein kinaz-C ba¤›ml› mekanizma ile
trombosit adezyon ve agregasyonunu inhibe etti¤i rapor
edilmifltir (46). E vitamini tedavisinin diyabetteki glukoza
ba¤l› vasküler disfonksiyonun sebeplerinden biri oldu¤una inan›lan protein kinaz-C aktivitesini iv vivo olarak tersine çevirdi¤i bildirilmifltir (47). Ayr›ca E vitamininin NO ba¤›ml› arteryel relaksasyonu artt›rd›¤› ve membran bütünlü¤ü ile protein stabilitesini korudu¤u gösterilmifltir (48).
Literatürde E vitamininin potansiyel nörotropik etkisini
destekleyen yay›nlar mevcuttur (49).
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
Diyabetik ED patogenezinde yer alan, endotel kaynakl› NO ile RhoA/Rho-kinaz-sinyal yolu aras›ndaki iliflki son
dönemlerde araflt›r›lmaktad›r. Endotel disfonksiyonunda
RhoA’n›n potansiyel rolü, RhoA GTPase’›n posttranslasyonel asetilasyonunu azalt›p, düflük eNOS protein ve gen
ekspresyonunu düzelterek kolesterolü azaltan ve endotel
fonksiyonunu güçlendiren statinlerle yap›lm›fl çal›flmalardan kaynaklanmaktad›r (50). Farelerde RhoA’n›n dominant
negatif RhoA mutant› taraf›ndan direkt inhibisyonu sonucunda aortik eNOS aktivite ve ekspresyonunda art›fl gözlemlenmifltir (50). Son dönemlerdeki çal›flmalar,
RhoA/Rho-kinaz yolunun insan endotel hücrelerinde
eNOS gen ekspresyonunu ve enzim aktivitesini bask›layarak endotel kaynakl› NO üretiminin azalmas›na katk›da bulundu¤unu ortaya koymufltur (51). Henüz RhoA/Rho-kinaz’›n diyabetik ED’deki rolü tam olarak ortaya konamam›flt›r. Son çal›flmalardan birinde alloxan uygulanm›fl diyabetik farelerin korpus kavernozumunda artm›fl Rho-kinaz
ekspresyonu tespit edilmifltir (52). Streptozosin uygulanm›fl diyabetik farelerin korpus kavernozumlar›nda da,
eNOS protein ve aktivitesi azal›rken RhoA ve Rho-kinazda
art›fl bildirilmifltir (53). RhoA/Rho-kinaz ekspresyonundaki
bu art›fl, bir Rho-kinaz inhibitörü olan Y-27632 ile erektil
cevaplarda in vivo iyileflme ile karakterizedir. Ne var ki
muhtemelen diyabette artm›fl RhoA/Rho-kinaz ekspresyonu sonucunda endotel kaynakl› NO’nun azalmas›na ba¤l›
olarak kavernöz sinir stimülasyonuna yetersiz cevap gözlemlenmifltir. Streptozosin uygulanm›fl diyabetik farelerin
penisine korpus kavernozumdaki RhoA/Rho-kinaz ekspresyonunu azaltmak amac›yla adenovirüs kaynakl› dominant negatif mutant RhoA vektör direkt olarak olarak enjekte edilmifltir. Gen transferi sonras›nda diyabetik farelerin
kavernöz sinir stimülasyonuna olan cevaplar› kontrol grubu ile ayn› bulunmufl ve RhoA/Rho-kinaz ekspresyonunda
ciddi oranda azalma bildirilmifltir (54). Dahas›, iNOS protein ekspresyonunda de¤iflme olmaks›z›n eNOS protein ve
konstutif NOS aktivitelerinde anlaml› art›fl tespit edilmifltir.
Bu bilgilere göre, deneysel diyabetik hayvan modellerinde
penisteki endotel kaynakl› NO üretiminin zarar görmesine
ba¤l› kavernozal Rho-kinaz ekspresyonunda up regülasyon
meydana gelmektedir.
Diyabetik ED’deki di¤er bir nokta, erektil fonksiyonlar›n hasar görme sürecinin kan glukoz seviyesi ile iliflkisidir.
‹nsülünden ba¤›ms›z DM (NIDDM)’li farelerde erektil disfonksiyon sürecinin progresyonunun daha yavafl ve afla-
291
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
mal› oldu¤u görülmüfltür (38). NIDDM’li insanlarda da bu
durum, benzer flekilde klinik semptom ve komplikasyonlar›n gelifliminin de aflamal› ve rölatif olarak daha yavafl olmas›yla karakterizedir. Hiperglisemi çok fliddetli olmad›¤›ndan, mikroanjiopatiden ateroskleroz oluflumu ve organ
hasar›na giden süreç de yavaflt›r. Tersine insülin ba¤›ml›
DM (IDDM)’li farelerde, k›sa dönem diyabette dahi ciddi
ED gösterilmifltir (55). Bu durumda kan flekeri kontrolünün iyi oldu¤u hastalarda da ED gelifliminin daha yavafl
Derleme
olmas› beklenebilir.
Diyabetik ED patofizyolojisi günümüzde hala net olarak ortaya konamam›flt›r. Diyabetik erkeklerdeki ED geliflimi vasküler, nörojenik, endotelyal ve humoral
mekanizmalar›n rol oynad›¤›, multifaktöryel, kompleks bir
süreçtir. Bu faktörlerin içinde vasküler nedenler ve nörojenik nedenler, endotel disfonksiyonu, oksidatif süreç ve
NO sistemindeki de¤ifliklikler bafll›ca etkenler olarak
gözükmektedir.
Kaynaklar:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ and McKinlay JB:
Impotence and its medical psychosocial correlates: results of the
Massachusetts male aging study. J Urol, 151: 54, 1994.
Bivalacqua TJ, Champion HC, Hellstrom WJ and Kadowitz PJ:
Pharmacotherapy for erectile dysfunction. Trends Pharmacol Sci, 21:
484, 2000
Saenz de Tejada I, Goldstein I, Azadzoi K, Krane RJ and Cohen RA:
Impaired neurogenic and endothelium-mediated relaxation of penile
smooth muscle from diabetic men with impotence. N Engl J Med, 320:
1025, 1989.
Rendell MS, Rajfer J, Wicker PA et al: Sildenafil for treatment of erectile
dysfunction in men with diabetes: a randomized controlled trial.
Sildenafil Diabetes Study Group. JAMA, 281: 421, 1999, Lipshultz, L. I.
and Kim, E. D.: Treatment of erectile dysfunction in men with diabetes.
JAMA, 281: 465, 1999.
Nehra A, Barrett DM and Moreland RB: Pharmacotherapeutic advances
in the treatment of erectile dysfunction. Mayo Clin Proc, 74: 709, 1999.
McMillan DE: Development of vascular complications in diabetes. Vasc
Med, 2: 132, 1997, Bloomgarden ZT: Endothelial dysfunction, neuropathy and the diabetic foot, diabetic mastopathy, and erectile dysfunction. Diabetes Care, 21: 183, 1998.
T. Burchart, M. Burchart, J.Karden ve ark.; Reduction of endothelial and
smooth muscle density in the corpora cavernosa of the sreptozotosib
induced diabetik rat, The Journal of Urology: Volume 164(5) November
2000 pp 1807-1811.
Wang CJ, Shen SY, Wu CC et al: Penile blood flow study in diabetic
impotence. Urol Int, 50: 209, 1993.
Vardi Y, Sprecher E, Kanter Y et al: Polyneuropathy in impotence. Int J
Impot Res, 8: 65, 1996.
Kim SC, Ahn SY, Park SH et al: A comparison of the relaxation responses of isolated cavernosal smooth muscles by endothelium-independent
and endothelium-dependent vasodilators in diabetic men with impotence. J Korean Med Sci, 10: 1, 1995,
Pickard RS, King P, Zar MA et al: Corpus cavernosal relaxation in impotent men. Br J Urol, 74: 485, 1994
Seftel AD, Vaziri ND, Ni Z et al: Advanced glycation end products in
human penis: elevation in diabetic tissue, site of deposition, and possible effect through iNOS or eNOS. Urology, 50: 1016, 1997.
Jevtich MJ, Kass M and Khawand N: Changes in the corpora cavernosa
of impotent diabetics: comparing histological with clinical findings. J
Urol (Paris), 91: 281, 1985.
Conti G and Virag R: Human penile erection and organic impotence:
normal histology and histopathology. Urol Int, 44: 303,1989.
Ruzbarsky V. and Michal V: Morphologic changes in the arterial bed of
the penis with aging. Relationship to the pathogenesis of impotence.
Invest Urol, 15: 194, 1997.
Sımopoulos Demetrios N; Gıbbons, Simon J.;Corporeal structural and
vaskuler micro architecture with x-ray computerized tomography in
normal and diabetic rabbits.The Journal of Urology: Volume 165(5) May
2001 pp 1776-1782.
Nehra A, Goldstein I, Pabby A et al: Mechanisms of venous leak in erectile dysfunction in patients with vascular risks factors: a clinicopathologic correlation of corporal veno-occlusion. J Urol, 156: 1320, 1996.
292
18. Moreland RB and Nehra A: Pathophysiology of erectile dysfunction: a
molecular basis. In: Textbook of Erectile Dysfunction. Edited by C. C.
Carson, R. Kirby and I. Goldstein. Oxford: ISIS Medical Media, p. 105, 1999.
19. Ideta R, Yamashita H, Tanaka Y et al: Roles of cytokines in diabetic
retinopathy. Arch Ophthalmol, 117: 700, 1999) ve nefropatide (Border,
W. A. and Noble, N. A.: Evidence that TGF-beta should be a therapeutic
target in diabetic nephropathy. Kidney Int, 54: 1390, 1998.
20. El-Sakka AI, Lin CS, Chui RM et al: Effects of diabetes on nitric oxide
synthase and growth factor genes and protein expression in an animal
model. Int J Impot Res,) 11: 123, 1999.
21. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the
relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine.
Nature.1980;288:373–376
22. Ignarro LJ, Buga GM, Wood KS et al: Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide. Proc Natl
Acad Sci USA, 84: 9265, 1987.
23. Saenz de Tejada I, Carson MP, de las Morenas A et al: Endothelin: localization, synthesis, activity, and receptor types in human penile corpus
cavernosum. Am J Physiol, 261: H1078, 1991.
24. Vernet D, Cai L and Garban H: Reduction of penile nitric oxide synthase
in diabetic BB/WORdp (type I) and BBZ/WORdp (type II) rats with erectile dysfunction. Endocrinology, 136: 5709, 1995.
25. Bell CR, Sullivan ME, Dashwood MR et al: The density and distribution
of endothelin 1 and endothelin receptor subtypes in normal and diabetic rat corpus cavernosum. Br J Urol, 76: 203, 1995.
26. Jeremy JY, Thompson CS, Mikhailidis DP et al: Experimental diabetes
mellitus inhibits prostacyclin synthesis by the rat penis: pathological
implications. Diabetologia, 28: 365, 1985.
27. (Ari G, Vardi Y, Finberg JP. Nitric oxide and penile erection in streptozotocin-diabetic rats. Clin Sci (Lond). 1999; 96:365–371, El-Sakka AI, Lin
CS, Chui RM, Dahiya R, Lue TF. Effects of diabetes on nitric oxide synthase and growth factor genes and protein expression in an animal
model. Int J Impot Res. 1999;11:123–132.
28. Podlasek CA, Zelner DJ, Bervig TR, Gonzalez CM, McKenna KE, McVary KT.
Characterization and localization of nitric oxide synthase isoforms in
the BB/WOR diabetic rat. J Urol. 2001;166:746–755.
29. Way KJ, Reid JJ. The effects of diabetes on nitric oxide-mediated
responses in rat corpus cavernosum. Eur J Pharmacol. 1999;376:73– 82.
30. Bivalacqua TJ, Usta MF, Champion HC, Adams D, Namara DB, AbdelMageed AB, Kadowitz PJ, Hellstrom WJ. Gene transfer of endothelial
nitric oxide synthase partially restores nitric oxide synthesis and erectilefunction in streptozotocin diabetic rats. J Urol. 2003;169:1911–1917.
31. Singh R, Barden A, Mori T, Beilin L. Advanced glycation end-products: a
review. Diabetologia. 2001;44:129–146.
32. Jiaan DB, Seftel AD, Fogarty J, Hampel N, Cruz W, Pomerantz J, Zuik M,
Monnier VM. Age-related increase in an advanced glycation end product in penile tissue. World J Urol. 1995;13:369–375.
33. Vlassara H. The AGE-receptor in the pathogenesis of diabetic complications.Diabetes Metab Res Rev. 2001;17:436–443.
34. Cartledge JJ, Eardley I, Morrison JF. Advanced glycation end-products
are responsible for the impairment of corpus cavernosal smooth muscle relaxation seen in diabetes. BJU Int. 2001;87:402–407.
35. Trinity J, Bivalacqua A, Mustafa F. Usta, Hunter C, Champion, Philip J
Kadowitz, Wayne J. G. Hellstrom. Endothelial dysfunction in erectile
dysfunction: role of endothelium in erectile physiology and disease. J
Andr.2003:24:6 Suppl.;30.
Derleme
36. Wolff SP. Diabetes mellitus and free radicals. Free radicals, transition
metals and osidative stress in t.he etiology of diabetes mellitus and
complications.Br Med Bull 1993; 49:642-52.
37. Feillet-Coudry C, Rock E, Coudry C, Grezelkowska K, Azais-Braesco V,
Dardavent D, et al.Lipid peroxidation and antioxidant status in experimental diabetes. Clin Chim Acta 1999;284:31-43.
38. Ji-Kan Ryu, Dae-Joong Kim et al. The role of free radical in the pathogenesis of impotence in streptozotocin-induced Diabetic rats. Yonsei
Med Jour 2003;44:236-241
39. Vane JR, Botting RM. Secretory functions of the vasculer endothelium.
J Physiol Pharmacol 1992;43:195-207.
40. Arduini A, Stern A, Storto S, Berfiglio M, Mancinelli G, Scurti R, et al.
Effect of oxidative stress on membrane phospholipid and protein
organization in human erythrocytes. Arch Biochem Biophys.
1989;273:111-20.
41. Yan SD, Schmitte AM, Anderson GM, Zhang J, Brett J, Zou YS, et al.
Enhanced celluler oxidant stress by the interaction of advanced glycationend products with their receptors/binding proteins. J Biol Chem
1994;269:9889-97.
42. De Young L, Yu D, Freeman D, Brock GB. Effect of PDE5 inhibition combined with free oxygen radical scavenger therapy on erectile func-tion
in a diabetic animal model. Int J Impot Res. 2003;15:347–354.
43. Lind DE Young, Darryl YU, Ryon M. Bateman, Gerald B. Brock, Oxidative
stress and antioxidant therapy: their impact in diabetes-associated
erectile dysfunction. J Androl 2004;25:830–836.
44. Willson RL. Free radical protection: why vitamin E, not vitamin C, betacarotene or glutathione? Ciba Found Symp. 1983;101:19–
45. Islam KN, Devaraj S, Jialal I. alpha-Tocopherol enrichment of monocytes
decreases agonist-induced adhesion to human endothelial cells.
Circulation. 1998;98:2255–2261.
46. Mabile L, Bruckdorfer KR, Rice-Evans C. Moderate supplementation with
natural alpha-tocopherol decreases platelet aggregation and low-density lipoprotein oxidation. Atherosclerosis. 1999;147:177–185.
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
47. Park JY, Ha SW, King GL. The role of protein kinase C activation in the
pathogenesis of diabetic vascular complications. Perit Dial Int.
1999;19(suppl 2):S222–S227.
48. Keegan A, Walbank H, Cotter MA, Cameron NE. Chronic vitamin E treatment prevents defective endothelium-dependent relaxation in di-abeticrat aorta. Diabetologia. 1995;38:1475–1478.
49. Gonzalez-Perez O, Gonzalez-Castaneda R, Huerta M, Luquin S, GomezPinedo U, Sanchez-Almaraz E, Navarro-Ruiz A, Garcia-Estrada J.
Beneficial effects of alpha-lipoic acid plus vitamin E on neurological
deficit, reactive gliosis and neuronal remodeling in the penumbra of the
ischemic rat brain. Neurosci Lett. 2002;321:100–104.
50. Laufs U, Liao JK. Post-transcriptional regulation of endothelial nitric oxide synthase mRNA stability by Rho GTPase. J Biol Chem. 1998;
273:24266–24271.
51. Ming XF, Viswambharan H, Barandier C, Ruffieux J, Kaibuchi K, Rus-coni
S, Yang Z. Rho GTPase/Rho kinase negatively regulates endo-thelial
nitric oxide synthase phosphorylation through the inhibition of protein
kinase B/Akt in human endothelial cells. Mol Cell Biol. 2002;
22:8467–8477
52. Chang S, Hypolite JA, Changolkar A, Wein AJ, Chacko S, DiSanto
ME.Increased contractility of diabetic rabbit corpora smooth muscle in
response to endothelin is mediated via Rho-kinase beta. Int J Impot Res.
2003;15:53–62.
53. Bivalacqua TJ, Usta MF, Chitaley K, Champion HC, Webb RC, Lewis RW,
Mills TM, Hellstrom W. Adeno-associated viral gene transfer of dominant negative RhoA improves erectile function in streptozotocin diabetic rats [abstract]. J Urol. 2003;169:1198
54. Bivalacqua TJ, Usta MF, Chitaley K, Champion HC, Webb RC, Lewis RW,
Mills TM, Hellstrom W. Adeno-associated viral gene transfer of dominant negative RhoA improves erectile function in streptozotocin diabetic rats [abstract]. J Urol. 2003;169:1198.
55. Rehman J, Chenven E, Brink P. Diminished neurogenic but not pharmacological erections in the 2-3 month experimentally diabetic F-344 rat.
Am J Physiol 1997; 272:1960-5.
293
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
Güncel Makale Özeti
Yetersiz priapizm tedavisi ve
katastrofik bir sonuç
Uzm. Dr. Cemal Göktaş, Uzm. Dr. Önder Cangüven, Dr. Rahim Horuz, Doç. Dr. Selami Albayrak
Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 2. Üroloji Kliniği
G‹R‹fi
Penil nekroz nadir görülen bir patoloji olmas›na ra¤men organ kayb› ile sonuçlanmas› aç›s›ndan özel bir öneme sahiptir. ‹atrojenik nedenlerin yan›s›ra, birçok etyolojik
faktör tan›mlanm›flt›r ve tedavi alternatifleri tart›flmal›d›r.
Farkl› etyolojik nedenlerin bir arada bulundu¤u iatrojenik bir penil nekroz vakas› sunuyoruz.
OLGU SUNUMU
Altm›fl yafl›nda erkek hasta penisinde yayg›n flifllik ve
k›zar›kl›k flikayeti ile baflvurdu. Anamnezde, 15 gün önce
hastaya erektil disfonksiyon nedeniyle baflka bir merkezde tetkik amac›yla intrakavernozal papaverin enjeksiyonu
yap›ld›¤›, bu enjeksiyonu takiben 48 saat süren priapizm
geliflti¤i bilgisine ulafl›ld›. Hasta bu dönemde cinsel iliflkide bulunmufl ve 48 saat sonra ayn› merkeze baflvurmufltu. Yat›r›larak 2 gün süreyle takip edilen hastaya mükerrer
dekompresif ponksiyon, intrakavernozal adrenalin irigas-
Resim 1. Baflvuru s›ras›nda penisteki yayg›n ödem ve
hiperemi, glansta nekrotik alanlar.
294
yonu ve kompresif bandaj uygulanm›flt›. Bu tedavi giriflimleri ile parsiyel detumesans sa¤lanarak taburcu edilen
hasta, takip eden 10 günlük süre boyunca izlem d›fl› kalm›fl ve bu dönemde yine cinsel iliflkide bulunmufltu. Papaverin enjeksiyonunun 15. gününde klini¤imize müracacat etti¤inde yap›lan fizik muayenede penis cildinde yayg›n hiperemi ve fliddetli ödem, glansta ise yer yer nekrotik odaklar bulundu¤u tespit edildi (Resim 1). Yat›r›larak
lokal nekroz debridman› uygulanan hastaya, bu ifllemin
ard›ndan yara yeri bak›m› ve kombine parenteral antibiyotik tedavisi (sefazolin 2X1gr/gün + gentamisin
1X160mg/gün + metronidazol 3x500mg/gün) baflland›.
‹lk günlerde tedaviye olumlu yan›t al›nan ve bulgular› k›smen gerileyen hastan›n penisinde, tedavinin 8. gününde
glanstan bafllayarak proksimale do¤ru penisin büyük bölümünü tutacak flekilde ilerleyen gangren geliflti (Resim
2). Tedavisinin 10. gününde demarkasyon hatt› tam olarak beliren hastaya sub-total penektomi uyguland›. Operasyonda glans›n tamam›n›n, korpus spongiosum ve korpus kavernozumlar›n ise distal üçte ikilik k›sm›n›n nekroz
nedeniyle tamamen siyah renk ald›¤› gözlendi ve canl›
doku s›n›r›na kadar amputasyon uyguland› (Resim 3). Postoperatif dönemde komplikasyon geliflmeyen hasta rekonstrüktif cerrahi önerisiyle taburcu edildi.
Resim 2. Demarkasyon hatt› belirgin nekroz.
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
Güncel Makale Özeti
Resim 3. Penil amputasyon sonras› görünüm.
TARTIfiMA
Literatürde penil nekroza iliflkin birçok etiolojik faktör
tan›mlanm›flt›r ve s›k karfl›lafl›lan nedenlerin bafl›nda damarsal patolojiler gelmektedir. Bu patolojiler aras›nda
tromboembolizm, periferik vasküler hastal›k, septik emboli ve iatrojenik vasküler ligasyon sonucunda ortaya ç›kan arteryel iskemik durumlar say›labilir (1,2). Arteryel iskemi ayr›ca, turnike veya prezervatif kateter kullan›m›yla
yada transüretral kateterin uzun süre traksiyonda tutulmas›yla ortaya ç›kan bas› nedeniyle de geliflebilmektedir
(3,4). Transüretral kateterler ve penil protezler (5,6) dolafl›m bozuklu¤una yol açabilmelerinin d›fl›nda, infeksiyona
zemin haz›rlamalar› aç›s›ndan da risk faktörü olarak kabul
edilmektedir. Literatürde bildirilen di¤er etiolojik nedenler lokal enfeksiyonlar, travma ve kronik böbrek yetmezli¤idir. Kronik böbrek yetmezli¤i hastalar› s›kl›kla diabetik
olmalar›, periferik vasküler hastal›¤a yatk›n olmalar› ve
kalsiyum-fosfat metabolizmas›ndaki dengesizlikler nedeniyle risk alt›ndad›rlar (7).
Adrenaline ba¤l› olarak geliflen vazokonstriksiyon dokuda iskemi yapmakta ve bu olay yara iyileflmesinde ge-
cikmeye, doku ödemine ve hatta nekroza neden olabilmektedir. Çakmak M. ve arkadafllar› hayvan denekler üzerinde yapt›klar› bir çal›flmayla, uzun süreli turnike ve adrenalinin penis dokusunda iskemi oluflturabilecek faktörlerden oldu¤unu göstermifltir (8). Öte yandan Bondil P ve
ark., farmakolojik ajanlarla oluflturulan uzam›fl ereksiyonun gerçekte non-iskemik bir priapizme neden oldu¤unu,
fakat bu durumu geri çevirmek için intrakavernozal yolla
uygulanan anti-erektojenik ilaçlar›n kavernöz nekroz gibi
muhtemel etkileri nedeniyle tehlikeli olabilece¤ini ileri
sürmektedir (9).
Bu bilgiler ›fl›¤›nda de¤erlendirildi¤inde, bizim vakam›zda ço¤u iatrojenik olmak üzere farkl› etyolojik faktörler göze çarpmaktad›r. Bu faktörleri uzam›fl priapizm,
kompresif bandaj, adrenalinle intrakavernozal irrigasyon,
çok say›da penil enjeksiyondan ve priapizm s›ras›ndaki
koituslardan kaynaklanan multiple travmalar fleklinde s›ralamak mümkündür.
Penil nekroz riski tafl›yan hastalarda transüretral kateter
kullanmaktan kaç›nmak ve tedaviyi kombine antibiyotiklerle planlamak özellikle önemlidir. Bu tür vakalarda cerrahi müdahalenin hangi evrede uygulanmas› gerekti¤i hususunda ortak bir görüfl yoktur. Konservatif yaklafl›m› savunanlar›n yan›nda, erken cerrahiyi önerenler veya cerrahi giriflimi komplikasyon gelifliminin sonras›na erteleyerek
“expectant” tedaviyi tercih edenler olmufltur (10). Biz vakam›zda lokal debridman uygulay›p antibiyoterapi düzenlemifl, hastay› yara bak›m› ve destek tedavi ile takip etmifl,
amputasyon için nekrozun tamamlanmas›n› ve demarkasyon hatt›n›n kesinleflmesini beklemifltik.
Sonuç olarak, penil nekroz çok farkl› etyolojik nedenlere ba¤l› olarak geliflebilmektedir. Bu patoloji organ kayb›yla sonuçlanabilece¤inden, etyolojik faktörler aras›nda iatrojenik olanlar özel bir önem tafl›r. Bu nedenle, priapizm tedavisinde kullan›lan yöntemlere ve ajanlara dikkat ederek
iatrojenik penil nekroz riskini azaltmak mümkündür.
Kaynaklar:
1.
2.
3.
4.
5.
Kaufman JL, Chang BB, Shah DM, et al. Acute arterial insufficiency of
the male genitalia. Ann Vasc Surg. 1991; 5: 370-374.
Weiner DM, Lowe FC. Surgical management of ischemic penile gangrene
in diabetics with end stage atherosclerosis. J Urol. 1996; 155: 926-929.
Kosar A, Serel TA, Ozturk A, et al. Penile necrosis: an unexpected complication following transurethral resection of the prostate. Scand J Urol
Nephrol. 1999; 33: 418-419.
Palmero Marti JL, Bonillo Garcia MA, Pacheco Bru JJ, et al. Necrosis of
the skin of the penis as a complication of the use of a urine collector.
Actas Urol Esp. 2003; 27: 155-158.
McClellan DS, Masih BK. Gangrene of the penis as a complication of
penile prosthesis. J Urol. 1985 ; 133: 862-863.
6.
Kardar A, Pettersson BA. Penile gangrene: a complication of penile prosthesis.; Scand J Urol Nephrol. 1995; 29: 355-356.
7. Stein M, Anderson C, Ricciardi R, et al. Penile gangrene associated with
chronic renal failure: report of 7 cases and review of the literature. J
Urol. 1994; 152: 2014-2016.
8. Çakmak M, Çaglayan F, Kısa U, et al. Tourniquet application and epinephrine injection to penile skin: is it safe?. Urol Res. 2002; 30: 268-272.
9. Bondil P, Guionie R. Prolonged drug-induced erection: Treatment and
prevention. Ann Urol (Paris). 1988; 22: 411-415.
10. Barthelmes L, Chezhian C, Thomas KJ. Progression to wet gangrene in
penile necrosis and calciphylaxis. Int Urol Nephrol. 2002; 34: 231-235.
295
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
Güncel Makale Özeti
Her iki cinste alt üriner sistem
semptomları ve cinsel fonksiyon
Hansen BL.
Eur Urol. 2004 Aug;46(2):229-34.
Yafllanma alt üriner sistemde yap›sal ve fonksiyonel
de¤iflikliklere yol açarak alt üriner sistem semptomlar›na
(AÜSS) neden olabilir. Yirmi yafl›ndan itibaren AÜSS’ndaki ortalama art›fl kad›nlarda %3.9/dekat, erkeklerde
%7.3/dekat’t›r. Yafllanma ile cinsel fonksiyonlar aras›nda
da kuvvetli bir iliflki vard›r. Daha genç yafllarda cinsel aktivite daha iyidir. Erkeklerde AÜSS genellikle benign prostat hiperplazisi (BPH) ile iliflkilidir. Semptom skorlar›yla
yap›lan çal›flmalarda 50 yafl üzeri erkeklerde genel AÜSS
prevalans› %20-50 aras›nda bulunmufltur. ‹drar kaç›rma
fleklinde tan›mlanan kad›nlardaki AÜSS prevalans› %1922 aras›nda bildirilmifltir. Kad›nlarda cinsel fonksiyon bozuklu¤u prevalans› iyi bilinmemekle birlikte kad›nlar›n
%40’›nda en az bir cinsel problem oldu¤u belirtilmektedir. fiimdiye kadar kad›nlarda AÜSS ve cinsel problemleri
araflt›ran herhangi bir çal›flma yap›lmam›flt›r. Massachusetts Yafllanan Erkek (MYE) çal›flmas›, 40-70 yafl aras› erkeklerin %35’inde erektil disfonksiyon oldu¤unu göstermifltir ve erektil disfonksiyon yafl, diyabet, depresyon ve
kardiyovasküler hastal›klarla iliflkili bulunmufltur. MYE çal›flmas›, ne BPH’nin ne de AÜSS’n›n erkeklerde cinsel
fonksiyonlar üzerinde anlaml› bir etkisi olmad›¤›n› gösterirken, son çal›flmalar böyle bir iliflkinin olabilece¤ini düflündürmektedir. AÜSS ve erektil disfonksiyon aras›ndaki
patojenik iliflki tamamen anlafl›lamam›fl olsa bile, yeni bir
çal›flmada yafllanan erkekte bu iki semptom kompleksi
aras›nda direkt bir iliflki gösterilmifltir. AÜSS ve cinsel
fonksiyonlar aras›nda bir iliflki varsa bu AÜSS tedavisi için
önemli olacakt›r.
Bu çal›flmada, 2003 May›s-Haziran tarihleri aras›nda
Danimarka’da erkek ve kad›nlarda AÜSS ve cinsel disfonksiyon aras›ndaki iliflki araflt›r›lm›flt›r. Sorgulamalar, 4065 yafl aras›nda bulunan rastlant›sal seçilmifl onbeflbin kifliye postaland›. 8491 sorgulama formu tamamlanarak geriye gönderildi ve 7741’i (%52) de¤erlendirmeye uygun
bulundu ve analiz edildi. AÜSS ve cinsel disfonksiyon
semptomlar› standart flekilde kiflinin kendi doldurdu¤u
296
sorgulama formlar› ile ölçüldü. Erkeklerde AÜSS’n›n standardizasyonu uluslararas› prostat semptom skoru ile ölçüldü (IPSS). Bristol kad›n AÜSS sorgulamas›, kad›nlarda
AÜSS’n›n ciddiyetini ve hayat kalitesi üzerindeki etkisini
de¤erlendirmede kullan›ld›. Erkek seksüel fonksiyonu
DAN-PSS ile de¤erlendirildi. Kad›n cinsel fonksiyonunun
farkl› yönleri “Pelvik organ prolapsus-idrar inkontinans›
seksüel fonksiyonu” kullan›larak saptand›. Bu sorgulama,
cinsel aktivite s›kl›¤›n›, cinsel iste¤i, a¤r›l› iliflkiyi, cinsel
aktivite esnas›nda inkontinans› ve genel cinsel tatmini de¤erlendirmektedir. Cinsel disfonksiyon s›n›flamas›nda bu
sorgulaman›n s›n›r de¤eri < 17 idi. Yaflam tarz› ile ilgili
faktörlerin varl›¤› (vücut kitle indeksi, alkol tüketimi), t›bbi
durumlar (diyabet, depresyon, kardiyovasküler hastal›k)
ve partner durumu (partner var, partner yok) cinsel fonksiyonlar üzerindeki etkileri aç›s›ndan de¤erlendirildi.
Toplam 7500 kad›n (ortalama yafl: 49,8±0,5 y›l) ve
7500 erkek (ortalama yafl: 49,1±11,0 y›l) rastgele seçilerek çal›flmaya al›nd›. Erkeklerde AÜSS prevalans› %39.1,
kad›nlarda %41.3 idi. En yüksek prevalans 50-59 yafl grubundayd›. Erektil disfonksiyon yaflla artmaktayd›. Total
erektil disfonksiyon prevalans› %28,8 bulundu. Cinsel yaflamla ilgili tatmin yaflla anlaml› azalmaktayd›. Tüm erkeklerin %19.1’i düflük tatmin düzeyi bildirdi. “Pelvik organ
prolapsus-idrar inkontinans› cinsel fonksiyon” sorgulama
skorlar› yaflla anlaml› olarak azald› ve tüm kad›nlar›n
%58,2’sinde düflük skor (<17) saptand›. Dan-PSS’nin
ereksiyon problemi ve cinsel yaflam tatmini ile ilgili sorular› AÜSS ve cinsel disfonksiyon aras›nda kuvvetli bir iliflkiyi gösterdi. Miks AÜSS’u olan erkeklerde ereksiyon zorlu¤u ve cinsel yaflamdan tatmin düzeyi, AÜSS’u olmayanlara göre üç kat daha fazlayd›. Partner durumu ve komorbiditenin de ba¤›ms›z anlaml› etkileri vard›. Yafl ve AÜSS,
komorbiditelere göre cinsel disfonksiyonla daha yüksek
derecede iliflkiliydi. Kad›nlarda da benzer sonuçlar gözlendi. Kad›nlardaki cinsel disfonksiyonlar›n en güçlü belirleyicileri, yafl ve AÜSS idi. Partner durumu ve komorbidi-
Güncel Makale Özeti
teler de anlaml› belirleyicilerdendi. Vücut kitle indeksi ve
alkol tüketiminin, cinsel fonksiyon bozuklu¤u üzerinde
anlaml› etkileri bulunmad›.
Bu çal›flmada, AÜSS ve cinsel fonksiyon bozuklu¤u
için standardize ve do¤rulanm›fl skalalar kullan›lm›flt›r. Sonuçta, AÜSS ve cinsel disfonksiyonun çok yayg›n hastal›klar oldu¤u ve AÜSS’n›n 40-65 yafl aras› erkek ve kad›nlarda cinsel disfonksiyon için ba¤›ms›z bir risk faktörü oldu¤u gösterilmifltir. Ayr›ca mevcut çal›flman›n 40-65 yafl
aras› erkek ve kad›nlarda AÜSS ve cinsel fonksiyon bozuklu¤u prevalans›n› ortaya koyan en büyük çal›flma oldu¤u
bildirilmektedir. Her iki cinste AÜSS ve cinsel fonksiyon
bozuklu¤u aras›ndaki iliflkiyi de¤erlendirmede yafl, komorbiditeler ve yaflam tarz› faktörlerinin etkilerini kontrol
etmede ilk çal›flmad›r.
Erektil disfonksiyon, erkeklerin %25’inde vard›. Ereksiyon problemleri yafl, partner durumu ve komorbiditelerden ba¤›ms›z olarak AÜSS’u olan erkeklerde daha yayg›nd›. AÜSS, düflük cinsel yaflam tatmini için ba¤›ms›z bir risk
faktörüydü. AÜSS’u olan erkeklerde cinsel problemlerin
artmas›ndan sorumlu olan potansiyel mekanizmalar tam
bilinmemektedir. Mesane ç›k›m› obstruksiyonu ile iliflkili
noradrenerjik sinir aktivitesi art›fl› gibi hormonal faktörler,
normal ereksiyon ifllevini bozabilir. Büyümüfl bir prostat,
lokal sinirleri etkileyerek anatomik faktör olarak rol oynayabilir. Baz› erkeklerde ciddi idrar semptomlar›yla iliflkili
olan yüksek stres ve anksiyete düzeyi de psikolojik faktörler olarak dikkate al›nmal›d›r.
Kad›n cinsel disfonksiyonu ile ilgili veriler s›n›rl›d›r.
Farkl› klinik serilerde kad›n cinsel problemleri %11-33 aras›nda bildirilmektedir. Bu çal›flmada %58 olarak saptan-
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
m›flt›r. Cinsel disfonksiyon, idrar semptomu olan kad›nlarda s›kl›kla vard›r. ‹nkontinan kad›nlarda cinsel disfonksiyon
%21-71 aras›nda de¤iflir ve urge inkontinans› olan kad›nlarda daha s›kt›r. Mevcut çal›flmada AÜSS’n›n kad›nlarda
cinsel disfonksiyon için ba¤›ms›z bir risk faktörü oldu¤u ilk
olarak de¤erlendirilmifltir. AÜSS’u olan kad›nlarda cinsel
problem art›fl›ndan sorumlu mekanizma tam bilinmemektedir. AÜSS ve cinsel disfonksiyon, ürogenital yafllanma
semptomlar›n›n tezahürleri olabilir. Ürogenital yafllanma,
östrojen düzeyi azl›¤›na ba¤l›d›r ve vajen, üretra, trigon ve
pelvik taban adalelerinde atrofiye yol açar. AÜSS ayr›ca
cinsel aktivite esnas›nda idrar kaç›rma, psikolojik s›k›nt› ve
utanmadan dolay› da cinsel disfonksiyona yol açabilir. Sonuç olarak AÜSS’n›n cinsel fonksiyon bozuklu¤u için sadece bir risk faktörü oldu¤u farz edilir, altta yatan mekanizmalar›n tam olarak bilinmemesinden dolay› AÜSS’n›n direk veya dolayl› olarak cinsel problemleri art›rd›¤› kesin
olarak kabul edilemez. Her iki hastal›¤›n üçüncü bir faktör
taraf›ndan oluflturulmufl olmas› ihtimali de vard›r. Uzun süreli longutidinal çal›flmalara ihtiyaç vard›r.
‹drar semptomlar›yla gelen erkek ve kad›n hastalar
cinsel problemleri aç›s›ndan dikkatlice de¤erlendirilmelidir. Cinsel problemlerin varl›¤› veya yoklu¤u AÜSS’n›n tedavi seçiminde dikkate al›nmal›d›r. Hastalar, AÜSS tedavisinin cinsel fonksiyonlar üzerindeki etkileriyle ilgili olarak bilgilendirilmelidir.
Çeviri:
Doç. Dr. Ali Atan, Dr. Hakan Aksüt, Dr. Altu¤ Tuncel
Ankara Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi,
3. Üroloji Klini¤i
297
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
Güncel Makale Özeti
Erektil disfonksiyonlu hipogonadal erkeklerde
testosteronun artırılmasının seksüel fonksiyona
olan etkileri
Mulhall JP, Valenzuela R, Aviv N, Parker M.
Urology. 2004 Feb;63(2):348-52
Testosteron birçok organ sisteminin iflleyiflinde hayati
öneme sahiptir. Seksüel fonksiyona olan katk›lar› ise; libidonun devam›n›n sa¤lanmas›, korpus kavernozumdaki
düz kas hücrelerinin fonksiyonel ve yap›sal olarak korunmas›, korpus kavernozumdaki sinir hücrelerinde nitrik oksit sentetaz bütünlü¤ünün sa¤lanmas› olarak say›labilir.
Daha önceden erektil dsifonksiyon (ED) tedavisinde testosteron s›kça kullan›lm›fl ve seksüel fonksiyonda düzelme sa¤lad›¤›na dair sonuçlar bildirilmifltir. Daha az olarak
yap›lan çal›flmalardan edinilen verilere göre, testosteron
verilmesi ED’li hipogonadal erkeklerde erektojenik bir tedavi fleklini oluflturdu¤u fleklindedir. Bu çal›flman›n amac›
hipogonadizmi ve ED’nu olan erkeklerde testosteron seviyelerinin normale getirilmesi ile erektil fonksiyon ve
seksüel tatmine olan etkilerinin ortaya konulmas›d›r.
Çal›flmada, geçerli olan iki anket, IIEF ve EDITS kullan›lm›flt›r. Tedavi öncesi, terapotik testosteron seviyeleri sa¤land›ktan 1, 3 ve 6 ay sonra bu anketlerle de¤erlendirme
yap›lm›flt›r. Toplam 32 erkek bu araflt›rmaya dahil edilmifltir. Hastalardan IIEF skoru 26’n›n alt›nda olanlar ED’lu olarak belirlenmifltir. Hastalar›n ortalama yafllar› 48+/-12 y›l,
ED süresi ise ortalama 16+/-8 ayd›r. Komorbidite olarak hipertansiyon (%19), sigara kullan›m› (%16) ve depresyon
(%12) bulunmaktayd›. Hipogonadizm tan›s› total testosteron (referans de¤erleri: 240-827ng/dl) ve serbest testosteron (27-180ng/dl) seviyelerinin her ikisinin de normalin alt›nda olmas› ile konmufltur. Hastalar›n %69’unda transdermal testosteron jel ile, %19’unda transdermal patch ile ve
%12 hastada ise intramuskuler testosteron uygulanmas› ile
terapotik testosteron seviyelerine ulafl›lm›flt›r. Bu çal›flma
s›ras›nda, erektojenik farmakoterapi alan hastalar çal›flma
d›fl› b›rak›lm›flt›r. Di¤er çal›flma d›fl› b›rak›lma kriterleri ise
daha önceden testosteron tedavisi alanlar, DM, hiperlipidemi, alt üriner sistem semptomlar› tan›mlayan, serebrovasküler hastal›¤› olanlar, hiperprolaktinemisi olanlar, prostat kanseri olanlar ve pelvik cerrahi geçirmifl olanlard›r.
Tedaviye transdermal jel preparat› (%1’lik Androjel) ile
bafllanm›fl ve tedavinin 2. haftas›nda serum testosteron seviyeleri kontrol edilmifl. E¤er bu de¤er normal s›n›r›n alt›nda ise doz yeniden ayarlanarak serum testosteron seviyesi yeniden de¤erlendirilmifl. Daha sonra transdermal patch
298
preparat›na (Testoderm) geçilmifl. E¤er patch ile de terapötik serum testosteron seviyelerine ulafl›lamad› ise hastalara intramuskuler testosteron enantat preparat› bafllanm›fl.
Serum testosteron tayini intramuskuler tedavinin bafllang›c›ndan bir hafta sonra tekrarlanm›fl. Son olarak serum serbest ve total testosteron ölçümü 6. ayda yap›lm›fl.
Otuz iki hasta bütün kriterlere uygun görülmüfl ve çal›flmaya al›nm›flt›r. Yirmi iki hasta (%69) Androjel (2.5gr
%19, 5gr %38, 10 gr %12) ile 6 hasta (%19) testoderm TTS
ile ve 4 hastaya (%12) intramuskuler testosteron enetat ile
terapötik testosteron seviyelerine ulafl›lmaya çal›fl›lm›flt›r.
Sorgulama formlar› de¤erlendirilmesinde, IIEF- erektil
fonksiyon domain de¤erleri 1. ayda ilk de¤erlendirmeden
anlaml› farkl›l›k gösteren düzeye ulaflm›fl. Ayr›ca, ilk de¤erlendirmedeki libido sorgular› da anlaml› farkl›l›k göstermifltir. EDITS skorlar›nda ise 1-3 ve 1-6 aylar aras›nda
fark vard› ve 3 ve 6. ay de¤erleri, 1. aydan daha düflüktü.
Schultheiss ve arkadafllar›n›n yapt›klar› çal›flmaya göre
ED’si olan hipogonadal erkeklerin transdermal testosteron
ile tedavisi sonucu hastalar›n 1/3’de erektil disfonksiyonda düzelme oldu¤u belirtilmifltir. Reiter ve arkadafllar›n›n
yapt›klar› çal›flmaya göre ise sa¤l›kl› ögonadal erkeklerde
intramuskuler testosteron kullan›m› ile seksüel iliflki, mastürbasyon, ejakulasyon, nokturnal ereksiyon s›kl›¤›nda ve
libidoda artma belirtilmifltir.
Bu çal›flmada ise istatistiksel olarak anlaml› farkl›l›k
bafllang›çtan ilk bir ayl›k süreye kadar olan bölümde IIEF
domain skoru ile ve tedavi sonras› IIEF libido skoru ile ortaya konmufltur. EDITS skorunda 1-6 ayl›k dönemlerde
azalma istatistiksel olarak anlaml› olabilecek bir seviyede
gerçekleflmifltir. Ancak, ED ve hipogonadizmi olan erkeklerde serum testosteron seviyelerinin normale getirilmesi
ile erektil fonksiyon ve seksüel tatminde sadece k›sa süreli bir iyileflme sa¤lanabildi¤i ortaya konmufltur . Sadece 6.
ayda düzelen parametre olarak hastan›n libidosunda olan
art›fl karfl›m›za ç›kmaktad›r. Bu hasta gruplar›nda testosteron tedavisi tart›flmal› bir konu olarak görülmektedir .
Çeviri:
Dr. H. Ça¤atay Mert, Doç. Dr. M. Murad Baflar
K›r›kkale Üniversitesi T›p Fakültesi, Üroloji AD
Güncel Makale Özeti
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
Diyabetik ratlarda erektil fonksiyona
Aminoguanidin’in koruyucu etkisi tedavinin
zamanı ile ilişkili değildir
Usta MF, Bivalacqua TJ, Koksal IT, Toptas B, Surmen S, Hellstrom WJ.
BJU Int. 2004 Aug;94(3):429-32.
Penil dokuda ileri glikolizasyon son ürünleri (AGE) birikimi ile diyabete ba¤›ml› ED geliflimi aras›nda yak›n bir iliflki vard›r. DM ve kronik böbrek yetmezli¤i gibi sistemik
hastal›klarda AGE oluflumu yayg›nd›r. AGE oksidatif ve nonoksidatif reaksiyon serilerinden oluflur ve vasküler dokularda, özellikle endoteliyal ve düz kas hücrelerinde birikir.
Yap›lan bir çal›flmada, streptozosin (STZ) ba¤›ml› diyabetik
ratlarda penil dokuda, kavernozal dokuda, glikoz, AGE ve
galektin-3 düzeylerinde art›fl bildirilmifltir. Bu bulgular, bozulmufl erektil fonksiyonla birliktelik gösterir. STZ-diyabetik ratlar diyabet oluflturulduktan hemen sonra, kavernozal
AGE oluflumu ve galektin-3’ü azaltan selektif bir AGE inhibitörü olan, aminoguanidin (AG) ile tedavi edilmifllerdir ve
bu hayvanlarda erektil fonksiyon yeniden sa¤lanm›flt›r. Bu
çal›flman›n amac›, diyabete ba¤›ml› ED’nin düzeltilmesinde ve AGE oluflumunun engellenmesinde AG’nin etkisinin
zamanla de¤iflimini de¤erlendirmektir.
18 ile 20 haftal›k, 250-300 gr a¤›rl›¤›nda erkek Harlan
Sprague-Dawley cinsi ratlar 4 gruba ayr›ld›. Birinci gruptaki 10 rat normal kontrol grubu olarak oluflturuldu. Di¤er 4
grupta, 60 mg/kg intraperitoneal STZ enjeksiyonu ile diyabet oluflturuldu. ‹kinci gruptaki 10 rata standart diyet
uyguland›. Üçüncü gruptaki 10 rat, diyabet oluflturulduktan hemen sonra içme suyuna konulan (1g/L/gün) AG ile
tedavi edildiler. Dördüncü gruptaki 7 rat ise, diyabet oluflturulduktan 1 ay sonra ayn› doz AG ile tedavi edildiler.
Vücut a¤›rl›klar› ve kan glikoz düzeyleri STZ enjeksiyonu
öncesi ve sonras›nda ve çal›flma boyunca 2 hafta ara ile
kontrol edildi. Kan flekeri 2.0g/L üzerinde olan ratlar diyabetik olarak kabul edildiler. Diyabet oluflturulmas›ndan 2
ay sonra in vivo intrakavernozal bas›nç (IKB) ve karotid arterden ortalama sistolik arteriyel bas›nç (OAB) ölçüldü;
penil doku AGE düzeyi tüm ratlarda de¤erlendirildi.
AGE düzeyi grup 1, 2, 3 ve 4’de s›ras› ile 16.7, 27.1,
14.7 ve 38.8 nmol/mg kolajen idi. Grup 2 ve 4’de penil
doku düzeyleri anlaml› yüksekken, grup-3 grup-1’e benzemekteydi. AGE tedavisinin erektil fonksiyona etkisi de¤erlendirildi¤inde, IKB/OAB düzeyi grup-2’de grup1’den istatistiksel anlaml› olarak düflüktü. Bununla birlikte,
STZ-diyabetik ratlarda oluflan grup-3 ve grup-4’de bu de¤erler grup-1’e benzerdi.
STZ-diyabetik rat penisinde glikosyon düzeyi ve
AGE’nin artt›¤› daha önce gösterilmifltir. AG tedavisi, bu
hayvanlarda, erektil fonksiyonda önemli düzelme ile devam eden, glikasyon ve AGE düzeylerinde önemli azalmaya neden olur. Bu çal›flmada, AG tedavisi diyabet oluflturulmas›ndan hemen sonra bafllanm›fl ve amaç erektil
fonksiyonda AG’nin koruyucu etkisini kan›tlamak olmufltur. Çal›flmada, AGE düzeyi STZ-diyabetik ratlarda artm›fl
ve bu durum kavernozal sinir stimülasyonuna yan›tta
IKB/OAB ve total IKB ile de¤erlendirilen DM’a ba¤l›
ED’nin varl›¤› olarak de¤erlendirilmifltir.
AG selektif bir AGE inhibitörüdür ve retinopati, nöropati, vaskulopati ve nefropati gibi diyabete ba¤l› komplikasyonlarda koruyucu rolü oldu¤u bildirilmifltir. Diyabetik
komplikasyonlar›n gelifliminin önlenmesinde AG’nin etkisi tart›flmal›d›r. Son olarak yap›lan bir faz-3 çal›flmas›nda,
AG tedavisi optimal olarak tedavi edilen tip- DM’lu hastalardaki diyabetik retinopati ve nefropatinin ilerleyiflini
azaltm›flt›r.
Sonuç olarak, glikolizasyon ve AGE diyabetik rat penil
dokusunda artar ve AG tedavisi ile önemli oranda azal›r.
Bu çal›flma, diyabetik rat penil dokusunda AGE’nin birikiminin görülmesi ile sonuçlanan önceki çal›flmay› desteklemektedir ve erektil fonksiyonda AG etkisinin, tedavinin
bafllama zaman›ndan ba¤›ms›z oldu¤unu göstermektedir.
Bununla birlikte, AGE düzeylerine AG’nin etkisi zamana
ba¤›ml› gibi görünmektedir. Bu zaman ayr›l›¤›n›n verilmesi, artm›fl AGE düzeyine ra¤men erektil fonksiyonun korunmas› gibi, STZ-diyabetik ratlarda erektil fonksiyonun
AG ile düzeltilmesinin tam mekanizmas› henüz tan›mlanmam›flt›r. Bu heyecan verici konu üzerinde yap›lacak ileri
çal›flmalar diyabete ba¤l› ED hakk›ndaki bilgilerin geliflmesine yard›mc› olacakt›r.
Çeviri:
Doç. Dr. Murad Baflar
K›r›kkale Üniversitesi, Üroloji AD
299
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
Güncel Makale Özeti
ABD’deki sigortalı erişkinlerde sildenafil
kullanım paterni: 1998-2002
Delate T, Simmons VA, Motheral BR.
Int J Impot Res. 2004 Aug;16(4):313-8
Sildenafil (Viagra) 1998’de, seksüel disfonksiyonlu erkeklerde kullan›lmak üzere FDA (U.S. Food and Drug Administration) onay› alm›fl ilk oral impotans ajan›d›r. Klinik
çal›flmalara göre erektil disfonksiyon (ED) bulgular›n› hafifletmede yaklafl›k %70 olguda etkili oldu¤u bildirilmifltir.
Tan›t›m kampanyalar›yla Sildenafil, toplumun ED tan› ve
tedavisi konusunda bilinçlenmesine katk›da bulunmufltur.
Bafllang›çta yafll› erkekleri hedef alan bu kampanyalar›n,
daha sonralar› gençlere de yönelmesi sa¤l›k planlama
sponsorlar›n›n ilaç bütçelerini etkilemeye bafllam›flt›r. Bu
çal›flmada 1998-2002 y›llar› aras›nda, sigortal› eriflkinlerde Sildenafil kullan›m›n›n profilini ortaya ç›karmak amaçlanm›flt›r.
Olgular ED geliflmesini etkileyebilecek yaflam evrelerine göre gruplanm›flt›r (18-45, 46-55, 56-65, >65 yafl). Eczane kay›tlar›ndan toplam 5,083,582 eriflkin sürekli kullan›c› 5 y›ll›k inceleme için uygun bulunmufltur.
Çal›flman›n sonucunda Sildenafil kullan›m› mutlak prevelans›n›n 1998’den 2002’ye kadar olan sürede %84 artt›¤› gözlenmifltir. Çal›flma sürecinde erkeklerde prevelans
artarken, kad›nlarda prevelans›n azald›¤› kaydedilmifltir.
Mutlak prevelanstaki en büyük art›fl 46-55 yafl aras› erkeklerde gözlenirken, en fazla düflüfl 56-65 yafl aras› kad›nlarda saptanm›flt›r. En h›zl› büyüyen kullan›c› kesiminin 1845 yafl aras› erkekler oldu¤u tespit edilmifltir. 1999 y›l›nda, 18-45 yafl aras› erkekler hariç tüm kullan›c› gruplar›nda azalma gözlenmifltir. Bu azalman›n, organik nitratlarla
beraber kullan›ld›¤›nda Sildenafil’in kardiyak ölümlere neden olabilece¤ine iliflkin yay›nlarla efl zamanl› oldu¤u saptanm›flt›r. Çal›flma sürecinde kullan›c› bafl›na düflen Sildenafil tableti miktar›nda azalma tespit edilmifltir. Bu reçetelerin çok büyük bir k›sm›n›n 56 yafl üzeri erkeklere ait ol-
300
du¤u kaydedilmifltir.
Sildenafil ile birlikte reçete edilen direkt ED geliflimine
yol açan ilaçlar (antidepresan, Parkinson ilaçlar›, antikolinerjik, antihistaminik, fenotiyazin vs.) ve ED ile sonuçlanan hastal›klarda kullan›labilen ilaçlar (antidiabetik, beta
bloker, digoksin, tiyazid diüretikleri vs.) incelenerek, altta
yatan etyolojiye yönelik Sildenafil kullan›m prevelans›n›n
ay›rt edilmesine çal›fl›lm›flt›r. Befl y›ll›k çal›flma sürecinde
bu prevelansta azalma gözlenmifltir. Hastal›¤a ya da ilaca
ba¤l› geliflen ED tedavisi için Sildenafil kullanan hastalar›n
oran›n›n azalmas›, bu ilac›n pekifltirici madde (enhancement/recreational agent) olarak kullan›ld›¤›n› a盤a ç›karm›flt›r.
Ayr›ca bu çal›flmada Sildenafil reçetelerinin büyük ço¤unlu¤unun birinci basamak doktorlar› taraf›ndan reçete
edildi¤i ve bu durumun çal›flma sürecinde artarak sürdü¤ü kaydedilmifltir. Sildenafil’in ürologlar taraf›ndan reçete
edilmesi çal›flma sürecinde neredeyse yar› yar›ya azal›rken, di¤er branfllarda çal›flan hekimler taraf›ndan reçete
edilmesinde hafifçe artma gözlenmifltir.
Yap›lan araflt›rmalara göre 40-70 yafl aras› erkeklerde
ED prevelans› %11-35 olmas›na ra¤men, 56-65 yafl erkeklerde Sildenafil kullan›m prevelans› sadece %7’ye ulaflmaktad›r. Bu bulgular impotans ilaçlar›n›n genel kullan›m›n›n zamanla artaca¤›n› ve bu kullan›m›n altta yatan etyolojik nedeni olmayan, daha genç erkek ve kad›n kullan›c›lar aras›nda art›fl gösterece¤ine iflaret etmektedir.
Çeviri:
Dr. Emrah Okulu, Op. Dr. Ali Fuat Atmaca
Ankara Atatürk E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi,
2. Uroloji Klini¤i
Güncel Makale Özeti
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
Erektil disfonksiyonlu olgularda Tadalafil’in
etkinliği ve hasta memnuniyeti
Skoumal R, Chen J, Kula K, Breza J, Calomfirescu N
Eur Urol. 2004 Sep;46(3):362-9
Tadalafil bir fosfodiesteraz tip5 inhibitörü olup korpus
kavernosum düz kaslar›nda relaksasyon oluflturarak ereksiyon sa¤lamaktad›r. Bu çok merkezli, randomize, çift kör,
paralel grup, plasebo kontrollü çal›flman›n amac› orta ve
ciddi erektil disfonksiyonlu olgularda ihtiyaç an›nda al›nan
tadalafilin etkinli¤i ve hasta memnuniyetini araflt›rmakt›r.
Bu çal›flmaya en az 3 ayl›k erektil disfonksiyon (ED) hikayesi olan olgular dahil edilmifl olup, prematür ejakulasyona ba¤l› erektil disfonksiyonu olan olgular, endokrin nedenlere ba¤l› olaylar, radikal prostatektomi gibi pelvik
cerrahi sonras› olaylar, penil deformiteler, ciddi böbrek ve
karaci¤er yetmezlikleri, kontrol edilemeyen diyabet mellitus olgular›, unstable kardiovasküler hastal›¤› olan erektil
disfonksiyon olgular› dahil edilmemifltir. Hastalar erektil
disfonksiyon fliddetine göre International Indeks of Erectile Function (IIEF) skoru kullan›larak hafif derecede ED (IIEF
skoru >17), orta derecede ED (IIEF skoru 11-16 aras›) ve
fliddetli ED (IIEF skoru 1-10 aras›) olarak 3 gruba ayr›lm›flt›r. Çal›flmaya kat›lan her 4 hastadan 3’üne tadalafil verilirken birine de plasebo verilmifltir. Hastalara 12 hafta süreyle 20 mg tadalafil veya plasebo verilmifl ve en az 4 kez
cinsel iliflkiye girmeleri söylenmifltir. Tadalafilin etkinli¤i IIEF bafllang›ç skoruna göre yükselme, 5 adet evet veya hay›r tarz›nda soru yöneltilerek yap›lan “Sexual Encounter
Profile (SEP)” günlü¤ü, çal›flman›n bitiminde yap›lan ve
“Tadalafil ereksiyonlar›n›z›n kalitesini düzeltti mi” ve “cinsel aktivitenizi düzeltti mi” tarz›nda 2 sorusu olan “Global
Assesment Questions (GAQ)” ile, tedavi memnuniyeti ise
“Erectile Dysfunction Inventory of Treatment Satisfaction”
(EDITS) skoru ile 0 (çok düflük) ile 100 (çok yüksek) aras›nda bir de¤er verilerek de¤erlendirildi. IIEF skoru normalin
alt s›n›r› olarak kabul edilen 26’ya yükseldiyse baflar› olarak kabul edildi. SEP yüzdeleri de tedavi öncesi ve sonras› karfl›laflt›r›ld›.
Çal›flmaya kat›lan 409 hastan›n randomize olarak
305’ine tadalafil, 104’üne ise plasebo verildi. Ortalama
hasta yafl› 52 (21-82) olup, tadalafil grubunda uygulama
öncesi IIEF skoruna göre hafif, orta ve fliddetli ED oranlar›
s›ras›yla %48, %29 ve %23 bulunurken; plasebo grubunda %47, %30 ve %23 olarak bulunmufltur. Erektil fonksiyon, cinsel iliflki memnuniyeti, orgazm fonksiyonu, cinsel
istek ve genel memnuniyet parametrelerini içeren IIEF
skoru tedavi sonras› tadalafil grubunda plaseboya oranla
önemli derecede yüksek bulunmufltur. IIEF skoru olarak
26’ya yükselme tadalafil grubunda %64, plasebo grubunda ise %16 olarak bulunmufltur. GAQ de¤erlendirmesinde ereksiyonda düzelme tadalafil verilen grupta %86, plasebo grubunda %33 olarak bulunmufltur. Tedavi memnuniyeti 185 hastada EDITS skoru ile de¤erlendirildi¤inde ve
EDITS skorunda 50’nin üzeri normal kabul edildi¤inde, tadalafil grubunda memnuniyet %87, plasebo grubunda
%46 olarak bulunmufltur. EDITS skoruyla IIEF skorunun
erektil fonksiyon, cinsel iliflki memnuniyeti ve genel
memnuniyet aras›nda yüksek korelasyon olmas›na karfl›n
orgazm fonksiyonu ve cinsel istekle EDITS skoru aras›nda
düflük korelasyon tespit edilmifltir. Yan etkiler yönünden
incelendi¤inde tadalafil grubunda bafl a¤r›s› oran› %7,2,
plasebo grubunda %1,9, flushing oran› tadalafil grubunda
%4,6 plasebo grubunda %0 bulunmufltur.
Sonuç olarak erektil disfonksiyon olgular›nda 20 mg
tadalafil plaseboya oranla erektil fonksiyonu önemli oranda düzeltmekte, yüksek memnuniyet sa¤lanmakta ve iyi
tolere edilmektedir. Bu çal›flma ayr›ca Avrupa’da çok
merkezli olarak yap›lan ve EDITS skorunun kullan›ld›¤› ilk
çal›flma olmas›yla da önemlidir.
Çeviri:
Prof. Dr. Ahmet Metin
A‹BÜ ‹zzet Baysal T›p Fakültesi, Üroloji AD
Doç. Dr. Önder Kay›gil
Ankara Atatürk E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi,
2. Üroloji Klini¤i
301
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
Güncel Makale Özeti
Fosfodiesteraz inhibitör ‘savaşı’
Wyllie MG.
BJU Int. 2003 Apr;91(6):573-4
Sildenafilin ED tedavisi için piyasadaki yerini almas›ndan 5 y›l sonra tadalafil (Eli Lilly/ICOS) ve vardenafil (Bayer/GSK) gibi ciddi rakipler çeflitli ülkelerde gelifltirildi. Sildenafil sonras› di¤er PDE5 inhibitörlerinin gelifltirilmesi
birbiriyle iliflkili olmufltur. Tadalafilin erken evre klinik çal›flmalar›, eski bir Pfizer görevlisi Dr.Bill Pulman taraf›ndan
yap›lm›flt›r. Orijinal patenti de GSK taraf›ndan doldurulmufltur; fakat daha sonra molekül geliflimini sonland›rma
karar› verilmifltir.
Sildenafil Pfizer’in en baflar›l› ilac› haline gelmifltir ve
Coca-Cola ve Big Mac markalar› gibi tan›n›r olmufltur. Sadece 2002 y›l›nda 1.7 milyar $ sat›fla ulaflm›flt›r. Hafif, orta, ciddi ED’li hastalar›n sildenafile cevab›, %50-85 gibi
yüksek orandad›r. Bu de¤er, BPH tedavisinde yayg›n olarak kullan›lan alfa blokerler için %35’dir. Di¤er PDE5 inhibitörlerinin sildenafile üstünlü¤ünü gösteren tam karfl›laflt›rmal› çal›flmalar olmamas›na ra¤men bunlar›n sildenafile
üstün olaca¤›n› gösteren klinik bilgi ve teorik nedenler de
yoktur. Doktorlar, ilaçlar›n›n klinik profile üstünlü¤ünü iddia eden cinsel sa¤l›k ürünleri pazarlayan flirketler konusunda dikkatli olmal›d›rlar. Etkin bir ilaç için, doktora devams›zl›k oran› belirleyicidir. Bir çok ürolog, PDE5 inhibitörü kullanan hastalar›n›n %65’ini tekrar görmedi¤ini belirtmektedir.
Sildenafil, vardenafil ve tadalafilin PDE5/PDE6 selektivite oran› in vitro olarak belirlenmifl olup; vardenafil ve tadalafilin, sildenafile göre daha selektif oldu¤u ve klinik
olarak daha az görme bozuklu¤u yapabilece¤i düflünülmektedir. Görme bozuklu¤unun d›fl›nda, 3 molekülün de
bafl a¤r›s›, yüz k›zarmas›, rinit, dispepsi ve miyalji yan etkilerinin benzer oldu¤u görülmüfltür. Pfizer’in pre-klinik
yay›nlar›nda tadalafilin, reproduktif sistemde bulunan
PDE11 üzerine yüksek oranda selektif oldu¤u; fakat bunun
klinik olarak herhangi bir patolojiye yol açmad›¤› kayde-
302
dilmifltir. Sildenafilin kardiovasküler etkileri bafllang›çta
merak konusuydu, bunun için uzun dönem klinik çal›flmalar› yap›ld›. Bütün PDE5 inhibitörlerinin vazoaktif etkileri
mevcuttu ve özellikle de di¤er vazoaktif ajanlarla birlikte
kullan›ld›¤›nda belirgin hemodinamik de¤ifliklikler yapabilece¤i gösterildi. Bunun içindir ki; orta ve yüksek kardiovasküler riskli hastalarda PDE5 inhibitörlerinin kullan›m›
için bir kardiyologla iflbirli¤i önerilmektedir.
Peki tadalafil ve vardenafil, sildenafilden farkl› olarak
ne getirir? Nitrat kullan›c›lar›nda yine kontrendikasyonlar›
vard›r. Sadece etki bafllang›ç süresinde, do¤all›¤›nda veya fiyat yap›s›nda farkl›l›k olabilir. Üç ajandan da karl›l›k
oran› en az %85 olmas›na ra¤men, fiyat konusunda bir
farkl›l›k görmeyebiliriz. Vardenafilin h›zl› etki bafllang›c› ve
tadalafilin uzun T1/2’sinden ötürü do¤all›¤›yla ilgili çok
fley yap›lm›flt›r; ama tadalafilin gerekmedi¤i zaman sistemik at›l›m› ile ilgili soru sorulabilir. ED’li hastalar›n az bir
k›sm› doktora baflvurmakta ve sildenafilden fayda görmektedir. En az›ndan tadalafil ve vardenafilin, di¤erlerine
fayda sa¤layabilece¤i veya onlar›n doktora baflvurma cesaretini artt›raca¤› umulabilir. Çeflitli firmalar, özellikle Japonlar yeni molekül aray›fllar› içindeler. Johnson ve Johnson (Alzo teknoloji) h›zl› etkili ve gereksiz sistemik at›l›m›
olmayan do¤all›¤› olan bir ajan gelifltirebilirler; Faz 2 çal›flmalar› beklenmektedir. Endojen cGMP art›fl›n› sa¤layacak
alternatif yaklafl›mlarda firmalar›n di¤er ilgi alan›d›r (Örn.:
Aktive edilmifl çözünebilir guanilat siklaz). PDE5 inhibitörlerinin di¤er hastal›klardaki potansiyeli araflt›r›lmaktad›r.
Pulmoner hipertansiyon ve kad›n seksüel disfonksiyonunda kullan›m› ile ilgili çal›flmalar devam etmektedir.
Çeviri:
Op. Dr. Ünsal Özkuvanc›, Dr. Mert Ali Karada¤
Haseki E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Üroloji Klini¤i
Güncel Makale Özeti
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
Spinal kord yaralanması olan hastalarda erektil
disfonksiyonun primer ya da sekonder tedavisinde
sublingual apomorfin kullanımı
Strebel RT, Reitz A, Tenti G, Curt A, Hauri D, Schurch B.
BJU Int. 2004 Jan;93(1):100-4
Literatürde spinal kord yaralanmas› (SKY) olan erektil
disfonksiyonlu (ED) olgular›n tedavisinde etkinli¤ini bildiren bir çal›flman›n sonucu mevcut de¤ildir.Bu yüzden
prospektif bir çal›flma ile, SKY olan hastalarda ED’nun primer ya da sekonder tedavisinde apomorfinin potansiyel
etkisini ve bu etki üzerinde klinik, ürodinamik ve nörofizyolojik bulgular›n rolünü de¤erlendirmek amaçlanm›flt›r.
Çal›flmaya nörojenik ED’u olan 22 SKY’l› olgu dahil
edilmifltir. Olgular›n fizik muayene bulgular› ve video-ürodinamik de¤erlendirme sonuçlar› kaydedilmifl, pudendal
sinirin uyar›lm›fl somatosensör potansiyelleri, palmar ve
plantar sempatik cilt yan›tlar› ve bulbokavernöz refleks
de¤erlendirmesinden oluflan nörofizyolojik muayeneleri
yap›lm›flt›r. Hastalar›n tamam›nda travmatik SKY en az 6
önce meydana gelmiflti. Kardiyovasküler hastal›¤›, periferik nöropatisi, erektil disfonksiyonu SKY d›fl›nda bir nedenden kaynaklanma olas›l›¤› olanlar çal›flma d›fl›nda tutulmufltur. ED nedeni ile baflka bir tedavi alanlardan ise en
az 8 hafta öncesinden bu tedaviyi kesmeleri istenmifltir.
Çal›flmaya bu özelliklere uyan ortalama yafl› 38 olan 22
SKY olan erkek al›nm›flt›r. Çal›flman›n bafllang›c›nda tüm
olgulardan tam cinsel öykü al›nm›fl ve Uluslararas› Erektil
Fonksiyon ‹ndeksi (IIEF) sorular›n› yan›tlamalar› istenmifltir.
Daha sonra hastalara 3 mg’l›k sublingual apomorfin tabletlerinden sekizer tane verilerek kullan›m› tarif edilmifltir.
Sekiz haftal›k bir süre içinde bu tabletlerden en az 6 tanesinin kullan›lmas› ve bir forma ereksiyonun bafllama zaman›, sertlik derecesi ve penetrasyona yetip yetmedi¤inin
kaydedilmesi istenmifltir. Sekiz hafta sonunda son bir vizitle tüm hastalardan, ilaç ile sa¤lanan tatmin oran› sorgulanm›fl, yan etkiler ve e¤er ald›larsa önceki medikasyonun
sa¤lad›¤› yarar ile karfl›laflt›rmalar› istenmifltir. Çal›flmaya
al›nan 22 SKY’l› hastadan 11’inde üst motor nöron (ÜMN)
lezyonu (6 komplet, 5 inkomplet), 8’inde afla¤› motor nöron (AMN) lezyonu (7 komplet, 1 inkomplet) ve üçünde
mikst lezyon mevcuttu. Befl hasta daha önce ED için medikasyon almam›fl iken, 12’si sildenafil, 5’i ise intrakavernozal alprostadil kullanm›flt›. Dokuz hasta RE ve PE, 6 hasta sadece RE, 3 hasta sadece PE tarif etmekteydi. ‹statistiksel olarak anlams›z olmakla birlikte ÜMN lezyonu olan
hastalarda RE daha s›k olmakta idi.
Hastalara da¤›t›lm›fl olan toplam 176 tedavi dozundan
124’ü kullan›ld›. Yedi hasta ilac›n iliflkiye yetecek kadar sertlik sa¤lad›¤›n›, 2 hasta ilac›n ‘oldukça’, 5 hasta ‘çok az’ yard›mc› oldu¤unu bildirmifllerdir. AMN lezyonu olan 8 hastadan 4’ünde, ÜMN lezyonu olan 11 hastadan 2’sinde ve 3
mikst lezyonlu hastadan birinde pozitif yan›t al›nm›flt›.
Elektrofizyolojik ve ürodinamik bulgular›na göre komplet
lezyonu olan bu 7 hastadan sadece 2’si ED için apomorfin
SL tedavisinin kendisi için devaml› kullanabilece¤i, yeterli
bir tedavi oldu¤unu belirttiler. Yan›t al›nan 7 hastadan 5’i
daha önce sildenafil, 1’i ise alprostadil kullanm›flt›.
Tedaviye al›nan yan›t ile nörofizyolojik ve ürodinamik
bulgu de¤iflkenlerinin aras›nda anlaml› bir iliflki yoktu.
Lezyonun AMN’da olmas› ile de apomorfin ile al›nan
ereksiyon yan›t› aras›nda anlaml› bir iliflki yoktu. IIEF skorlar› gerek tüm grup için, gerekse pozitif yan›tl› grupta
önemli bir fark göstermedi. Dokuz (%41) hasta hafif-orta
derecede yan etkilerden yak›nm›fl, 2 hasta ilk dozdan sonra tolere edilemeyen yan etkiler nedeni ile (bulant›, kusma, bafl a¤r›s›, yüksek tansiyon ve çarp›nt›) ilac› b›rakm›fllard›r. ‹ki hasta da ilac›n tad›ndan yak›nm›flt›r.
Sonuç olarak, bir dopamin agonisti olan apomorfin heterojen SKY’l› bir grup hastada, herhangi bir ürodinamik
ya da elekrofizyolojik de¤iflkenle ilgisi olmaks›z›n ereksiyonu indüklemifltir. ÜMN lezyonu olan hastalarda al›nan
zay›f orandaki erektil yan›t spinal kordda varoldu¤u ratlarda gösterilen D2 reseptörlerine atfedilebilir. Bu çal›flman›n
plasebo kontrollü olmamas› ve olgu say›s›n›n k›s›tl› olmas› nedeni ile sonuçlar›n›n genellenmesi mümkün de¤ildir.
Bu sonuçlara göre apomorfin, SKY olan olgularda kullan›m› çok k›s›tl› olabilecek, ancak, önceki ED tedavisinden
yan›t al›namayan ya da yan etki, kullanma güçlü¤ü gibi
nedenlerle önceki tedavi fleklini b›rakmak zorunda kalanlar için alternatif olabilecek bir ajand›r.
Çeviri:
Doç. Dr. Hakan K›l›çarslan
Cumhuriyet Üniversitesi T›p Fakültesi, Üroloji AD
303
ERKEK CİNSEL SAĞLIĞI
Güncel Makale Özeti
Vasküler endotelyal büyüme faktörü ile
nörotrofinlerin major pelvik ganglion
üzerindeki etkileri
Lin G, Chen KC, Hsieh PS, Yeh CH, Lue TF, Lin CS.
BJU Int. 2003 Oct;92(6):631-5
Ereksiyon, kavernozal sinirler taraf›ndan tafl›nan adrenerjik, kolinerjik ve noradrenerjik-nonkolinerjik nöroeffektörler taraf›ndan kontrol edilmektedir. Pelvik bölge operasyonlar› ile sinirler zarar görmekte ve ED oluflmaktad›r.
Bu durum sinir onar›m›n› art›ran ve iyileflme sürecini h›zland›ran tedavi alternatiflerine ihtiyac› ortaya koymaktad›r.
Nöronal yaflam› sa¤layan nörotrofinlerden olan Brainderived Nörotrofik Faktör (BDNF) de¤iflik nörodejeneratif
hastal›klar›n tedavisinde denendi¤i gibi, BDNF tafl›yan
adenovirüs enjeksiyonu ile de erektil fonksiyon sa¤land›¤› gösterilmifltir. Ayr›ca iskemik dokularda yeni damar
oluflumunu indükleyen VEGF’nin arteriyojenik empotansta, beklenen anjiyogenik etkisinin yan›nda erektil dokudaki sinir morfolojisinde olas› nörotrofik etkileri de izlenmifltir. Baflka bir çal›flmada ise fareden elde edilen dorsal root gangliyan›n (DRG), VEGF’nin nörotrofik etkisinin araflt›r›lmas› için kullan›labilece¤i gösterilmifltir. Bu çal›flmada,
VEGF, BDNF, NT3 ve NT4’ün kalitatif ve kantitatif olarak
nörotrofik etkilerinin ratlarda major pelvik gangliya (MPG)
üzerinde gösterilmesi amaçlanm›flt›r.
5 haftal›k erkek Sprague-Dawley ratlardan bilateral torakotomi ile MPG elde edildi. MPG çiftlerinden birisi kontrol
iken, di¤erine ise insan VEGF 165 ile muamele edildi. Bölünmüfl MPG kültürleri oluflturularak VEGF ve BDNF büyüme faktörleri eklendi. Gerekti¤inde ise NT3/ NT4 eklendi.
‹nkübasyon sonras› %2’lik formaldehit ve pikrik asit solüsyonu eklenerek NOS boyamas› uyguland›. Ard›ndan ganglion parçalar›na asetilkolinesteraz boyamas› uygulan›p mikrofoto¤raflar› çekilerek büyüyen aksonal liflerin uzunlu¤unu
ve boyanma yo¤unlu¤unu belirlemek için analiz edildi.
‹ki erkek s›çandan elde edilen iki çift MPG’den sol taraftaki VEGF ile, di¤eri ise kontrol olarak PBS ile muamele
edildi. VEGF tedavisi alan MPG’deki liflerin, kontrol grubuna göre anlaml› oranda büyüdü¤ü görüldü. MPG kültürünün yaln›zca büyüme faktörünün nörotrofik etkisini de¤erlendirmede kullan›labilece¤i düflünülerek, histolojik analiz
304
için spesimenlerin boyutunu küçültmek ve kültür ortam›n› iyilefltirmek gerekti¤i gözlendi. Spesimen boyutunu küçültmek için de penis innervasyonu için en önemli bölüm
olan MPG’nin kavenozal lobu disseke edildi. VEGF‘li ortamda, de¤iflik tip nöroeffektörleri tan›mlayan NOS, tirosin hidroksilaz (TH) ve asetilkolinesteraz için boyand›. Büyüyen sinir lifleri VEGF’li ortamda en uzunken, BDNF’li ortamda ise en k›sa olarak saptand›. NOS, AChE ve TH
ekspresyonu VEGF+BDNF ile en kuvvetli iken, VEGF ve
BDNF tek bafllar›na NOS ve TH içeren lifleri indüklemede
benzer bulundu. BDNF’nin AChE içeren lifleri daha zay›f
indükledi¤i görüldü. NT3’nin NT4 yada BDNF’den daha
kuvvetli nörotrofik etkisinin oldu¤u ve sadece VEGF’nin
NT3 yada NT4’e yard›mc› etkisinin oldu¤u izlendi.
Büyüme faktörlerinin, ürogenital organlar› innerve
eden MPG üzerindeki nörotrofik etkisini araflt›rabilen alternatif kültür ortam› ile VEGF ve NT’lerin MPG kültürü
üzerindeki nörotrofik etkisinin belirlenmesinin yan›nda, rat
MPG’nin bölünerek de büyüme faktörü stimülasyonuna
cevap verece¤i gösterilmifltir. Spesimenlerin küçültülmesi ile boyama ajanlar›n›n penetrasyonu ve mikroskopide
optik geçiflin uygun olmas› sa¤lanmaktad›r.
Gelifltirilmifl olan MPG kültür sistemi, VEGF, BDNF,
NT3 ve NT4’ün nörotrofik etkilerinin kantitatif olarak karfl›laflt›r›lmas› için yeterli olmufl ve büyüyen sinir liflerinin tiplerinin belirlenmesine de izin vermifltir. VEGF’nin di¤er
büyüme faktörleri ile birlikte kullan›ld›¤›nda yard›mc› etkisinin olmas›, VEGF ve NT’lerin nöronlardaki farkl› mekanizmalar üzerinden birbirini tamamlay›c› etkisinin oldu¤unu
düflündürmüfltür.
Çeviri:
Op. Dr. Cevdet Kaya, Op. Dr. Metin ‹. Öztürk
Doç. Dr. M. ‹hsan Karaman
Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi,
2. Üroloji Klini¤i
İNFERTİLİTE
Derleme
Sperm kromatin hasarının tespit
edilmesinde kullanılan yöntemler
Kimyager Gülşen Aktan, Dr. Öner Şanlı, Prof. Dr. Ateş Kadıoğlu
İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Androloji Bilim Dalı
‹nfertil çiftlerin yaklafl›k %50’sinde erkek faktörü rol oynamaktad›r (1,2). Erkek infertilitesinin nedenleri aras›nda
gen mutasyonlar›, anöploidi, infeksiyon hastal›klar›, ejakülatör kanal obstrüksiyonlar›, varikosel, radyasyon, kemoterapi ve erektil disfonksiyon say›labilir (3). Bu hastalar
aras›ndan, yard›mla üreme yöntemlerine yönlendirilenlerdeki gebelik oran›ndaki baflar›s›zl›¤›n nedenleri, insan
sperm kromatin kalitesinin de¤erlendirilmesi ile aç›klanmaya çal›fl›lmaktad›r (4,5).
Sperm kromatin yo¤unlaflmas›, spermatogoniadan
matür sperm oluflmas›na kadar geçen sürede (spermatogenez), proliferasyon ve hücre farkl›laflmalar›n›n oldu¤u
kompleks ve dinamik bir süreçte meydana gelmektedir
(6). Spermatogenezis, mayoz, mitoz, sitoplazmik yap›daki de¤ifliklikler, round spermatidlerde haploid geçifl proteinleri ile somatik histonlar›n yerde¤iflimi ve takiben geçifl proteinleri ile protaminlerin elongated spermatidde
yerde¤iflimi olaylar›n› da içermektedir. Pozitif yüklü protamin ve negatif yüklü DNA iskeleti aras›nda, moleküller
aras› kuvvetli etkileflim DNA’n›n bazik karakterli protamine ba¤lanmas›n› kolaylaflt›rarak kromatin yo¤unlaflmas›na
sebep olur (7).
Anormal kromatin organizasyonu infertil erkeklerde,
fertil erkeklere göre daha s›k görülmektedir (8,9).
Sperm kromatin hasar›n›n oluflmas›n› sa¤layan üç mekanizma oldu¤u düflünülmektedir.
• Spermatogenesis süresince oluflan defektif kromatin
yo¤unlaflmas›, yani protamin gen kompleksindeki de¤ifliklikler.
• Artan apoptozis
• Reaktif oksijen türleri
Sperm kromatin hasar›n›n belirlenmesinde DNA kromatin maturitesine/DNA bütünlü¤üne bak›lmaktad›r (7).
Bu ifllem için gelifltirilmifl olan testlerin temelini kromatin yap›s›ndaki defektlerin DNA yaps›ndaki kararl›l›¤› artarak bozmas›na ve denatüre eden strese olan duyarl›l›-
¤›n artmas› sebep olmaktad›r. ‹nfertil erkeklerde sperm
anormalileri, kötü paketlenen DNA, artan DNA zincir k›r›klar› ve asitle indüklenen DNA denaturasyonuna olan
duyarl›l›k fertil erkeklerin spermatozoalar›ndan daha fazlad›r.
Günümüzde yayg›n olarak DNA fragmantasyonu de¤erlendirilmesinde TUNEL, SCSA, Comet ölçümü kullan›lmaktad›r (10). Bunun yan›nda in situ translation analizi,
acridine orange (metakromik boya), dperm chromatin
dispersion, elekton mikroskop, enzim linked immunosorbent assay (ELISA), FISH ve likit kromatografi kullan›lmaktad›r (2,11,15). Ayr›ca DNA yap›s›n› belirlemede kullan›labilecek anilin mavi ve metil yeflil, gimsa CMA3 gibi boya yöntemleri de bulunmaktad›r (16). Bu derlemede yukardaki metotlardan befli ele al›nacakt›r.
TUNEL
Normal spermatogenezisin geliflimi ve kontrolü için
programlanm›fl hücre ölümü gereklidir. Ancak a¤›r testiküler germ hücre apoptozisi, yard›mla üreme tekniklerinden elde edilecek baflar›y› düflürür. Hasarl› spermatozoalar›n apoptozisin göstergesi oldu¤u bilinmektedir. TUNEL tekni¤i apoptotik oldu¤una inan›lan semendeki
sperm populasyonunun tan›mlanmas› için ilk defa Gorczya ve arkadafllar› taraf›ndan uygulanm›flt›r (17). Bu yöntemde, DNA k›r›klar›n›n 3’-OH ucu reaksiyonunu katalizleyen exojen terminal deoksinukleotidiltransferaz (TdT)
enzimi ba¤lanarak iflaretlenir ve bu k›sma (tek ve çift DNA
zincir k›r›klar›) uridintrifosfat (dUTP) ba¤lanarak biotinlenir.
Biotinlenmifl DNA steptavidin ile birleflerek suda çözünmeyen renkli bir ürün ortaya ç›kar›r (2). Bu konudaki verilere göre, TUNEL sonuçlar› ile IVF sonuçlar› aras›nda korelasyon bulunmufltur. Bunun yan›nda TUNEL assay ile
sperm konsantrasyonu, motilitesi ve normal morfoloji
yüzdesi aras›nda da yüksek olmamakla beraber korelasyon mevcuttur.
305
İNFERTİLİTE
Derleme
keklerde hem DNA fragmantasyonu, hem de DNA denatürasyonu fertil gruba göre daha yüksektir ve ayr›ca, DNA
fragmantasyonu ve denatürasyonu yüzdeleri aras›nda anlaml› bir korelasyon bulunmufltur.
Comet ölçümü (tek hücre jel elektroforezi)
Resim 1. Hasarlanm›fl DNA
Sperm kromatin yap› hasar› analizi (SCSA)
SCSA, flowsitometrik bir yöntemdir (2). Normal sperm
kromatini denaturasyon induksiyonuna oldukça duyarl›d›r
(18). Denature olan DNA ›s› veya asit ile muamele edildikten sonra metakromik bir boya olan acridin orange ile
çift zincirli DNA kelat oluflturarak yeflil flöresans (normal
DNA), tek zincirli DNA k›rm›z› flourescence (hasarl› DNA)
vermektedir. SCSA’n›n en s›k kullan›lan parametresi DFI
(DNA deformity indeks)’d›r. Normal DFI < %30 olarak belirlenmifltir (19). Virro ve arkadafllar› 249 infertil çifte IVFICSI uygulam›fllar ve DFI ile fertilizasyon ve gebelik oranlar› aras›ndaki iliflkiyi de¤erlendirmifllerdir (20). Bu çal›flman›n verilerine göre, DFI < %30 olan 178 çiftin gebelik
oran› %43, DFI ≥ %30 olan grupta ise %28 olarak bulunmufltur. Fertilizasyon oranlar› aras›nda ise anlaml› bir fark
görülmemifltir. Zini ve arkadafllar›n›n fertil (n: 7) ve infertil (n: 33) toplam 40 çifti de¤erlendirdikleri çal›flmada gradient yöntemi ile y›kanm›fl spermler DNA fragmantasyonu (TUNEL), DNA denatürasyonu (acridine orange + flowsitometri) ile incelenmifltir (21). DNA denatürasyonu fertil
grupta %10.2±2.3, infertil grupta 25.4±3.0 olarak bulunurken, DNA fragmantasyonu fertil grupta 13.3±2.5, infertil grupta 27.6±2.5 olarak tespit edilmifltir. ‹nfertil er-
Tek ve çift zincirdeki hasar›n belirlenmesinde kullan›lan
elektroforetik bir testtir. Spermler DNA’ya ba¤lanan boya
ile boyan›r ve ortaya Comet (kuyruklu y›ld›z) ç›kar. Comet’in yorumlanmas›nda nukleus çap› ve kuyruk uzunlu¤u
esast›r. Çift DNA zincirindeki k›r›klar Comet’in bafl k›sm›nda
yo¤unlafl›rken, çift ve tek DNA zincirindeki k›r›klar Comet’in
kuyru¤unda yo¤unlaflarak uzama gösterir (6). Comet yöntemi, Ostling ve Johanson taraf›ndan radyasyonla indüklenen sa¤lam hücrelerde oluflan DNA k›r›klar›n› de¤erlendirmek için gelifltirilmifltir (22). Bu çal›flmada nötral ortamda
Comet yöntemi uygulanm›flt›r. Tek hücre jel elektroforezinde ejakülat sperminin DNA fragmantasyonunun tespiti alkali koflullarda yap›ld›¤›nda, hem tek hem de çift DNA zincir k›r›klar› belirlenebilmekteyken, nötral koflullarda ise yaln›zca çift zincir k›r›klar› tespit edilebilmektedir. DNA fragmantasyon sonuçlar›na bak›ld›¤›nda, hem alkali, hem de
nötral koflullarda semen parametreleri anormal olan erkeklerin DNA fragmantasyon yüzdeleri normal semen parametresine sahip olanlardan yüksektir (6).
Resim 3. A. Hasarlanmam›fl DNA, B. Hasarlanm›fl DNA
Resim 2. Hasarlanmam›fl DNA: Yeflil flöresans normal (çift zincirli DNA), Hasarl› DNA: K›rm›z› flöresans (tek zincirli DNA)
306
Comet pahal› olmamas›na karfl›n, hassas ve DNA hasar› belirlenmesinde güvenilirli¤i olan bir yöntemdir (23). Baz› çal›flmalara göre sperm DNA k›r›klar›n›n incelenmesinde
SCSA ve TUNEL’e göre daha duyarl› bir analiz yöntemidir.
Ayr›ca Comet, Çin hamster over hücrelerinde apoptosisin
erken dönemindeki DNA fragmantasyonunun belirlenmesinde flowsitometriden daha duyarl›d›r (24). Morris ve arkadafllar›n›n 60 infertil çift üzerinde yapm›fl oldu¤u bir ça-
İNFERTİLİTE
Derleme
l›flmada Comet assay ile DNA hasar› tespit edilen erkeklerin fertilizasyon ve gebelik oranlar› incelenmifl ve bu grupta alt› gebelik yakalanmas›na karfl›n canl› do¤um gerçekleflmemifltir. Toplamda ise, altm›fl çiftin 15’inde gebelik ve
12 canl› do¤um olmufltur. Donelly ve arkadafllar›n›n yapm›fl oldu¤u çal›flmada ise, donma öncesi ve sonras› fertil
ve infertil erkeklerin ejakülat sperminin DNA hasar› (Comet) ve DNA fragmantasyonu (TUNEL) aras›nda pozitif bir
korelasyon oldu¤u görülmüfltür (24). Aravindan ve ark’lar› ise 23 infertil erke¤in semeninde TUNEL, SCSA ve
Comet ile sperm DNA’s› de¤erlendirmifl ve bu üç yöntem
sonuçlar› aras›nda korelasyon oldu¤u görülmüfltür.
In situ translation (NT) ölçümü
DNA polimeraz I enzimi taraf›ndan katalizlenen reaksiyonda deoksiuridin trifosfat (dUTP) tek DNA zinciri ile birleflir (25). Klinik olarak kullan›m› k›s›tl›d›r ve in vitro fertilizasyon sonuçlar› ile NT sonuçlar› aras›nda korelasyon bulunmamaktad›r (6,26). NT yöntemi ile yap›lan nükleer bütünlük de¤erlendirmesindeki sonuçlar ile sperm konsantrasyonu, motilitesi ve morfolojisi aras›nda net bir iliflki oldu¤u görülmüfltür.
Acridine Orange (AO)
SCSA’n›n basitlefltirilmifl fleklidir. Pahal› olmayan ve iyi
yetiflmifl bir teknisyene gerek olmayan bir yöntemdir. Acridine orange, spermatozoan›n yorumlanmas› ve mikroskopik incelenmesi s›ras›nda renklerin çabuk solmas›, heterojen boyanman›n görüntüyü kötülefltirmesi güçlük yaratmaktad›r. Baz› laboratuarlar AO testini erkek infertilitesinin
de¤erlendirilmesinde kullanmaktaysa da, al›nan neticeler
tart›flmal›d›r. Buna ra¤men bu yöntemin klinik önemi AO
test ile TUNEL sonuçlar› aras›nda pozitif bir korelasyon olmas›ndan kaynaklanmaktad›r. Ayr›ca sperm motilitesi ve
AO testi aras›nda negatif bir korelasyon da vard›r (6).
Sperm Chromatin Dispersion (SCD)
Son zamanlarda tan›mlanan bu yöntem, DNA frag-
mantasyonu için basit ve pahal› olmayan bir tekniktir. Testin temeli, k›r›kl› DNA’ya sahip spermlerin asit denatürasyonu sonras› ve nükleer proteinlerin a盤a ç›kmas›n› takiben aquase agarozda karakteristik bir halo vermesidir (6).
Oluflan bu halonun küçüklü¤ü veya yoklu¤u yo¤un DNA
fragmantasyonunu gösterir. Fernandez ve arkadafllar›n›n
20 infertil ve 10 fertil erke¤in spermleri ile yapt›klar› çal›flmada, DNA fragmantasyonunun de¤erlendirilmesinde
SCD yönteminin sonuçlar› spesific DNA Breakage Detection– Fluorescence in situ Hybridization (DBD-FISH) yöntemi ile konfirme edilmifltir. SCD de¤erleri, infertil grupta
fertil donör gruba göre daha yüksek bulunmufltur (14).
Sperm DNA bütünlü¤ü ve yard›mla üreme teknikleri
sonucu ortaya ç›kan gebelik oranlar› ve embryo geliflimi
aras›nda s›k› bir iliflki vard›r. Bunun yan› s›ra anormal semen parametreleri bulunan erkeklerin spermlerinde DNA
hasar›n›n yüksek oldu¤u bilinmektedir. Sperm DNA hasar›n›n tespiti için kullan›lan yöntemler özel ekipman ve iyi
yetiflmifl teknisyen gerektiren pahal› ifllemler olmas›na
karfl›n, yard›mla üreme tekniklerinin sonucunu tahmin etmede invaziv olmayan bir yoldur. Yayg›n olarak kullan›lan
TUNEL, SCSA ve Comet assay sonuçlar› aras›nda korelasyon vard›r ve DNA hasar› yüksek olan grupta gebelik
oranlar›n›n düflük oldu¤u tespit edilmifltir. DNA hasar› ile
ilgili olarak gebeli¤i elde etmek için gerekli olan minimal
eflik de¤erinin belirlenmesi gerekmektedir. Bir çok çal›flmada bu de¤erin %27 veya %30 oldu¤u belirtilmifl ve bu
de¤erin üzerinde fertilite ve gebelik potansiyelinin azald›¤› belirtilmifltir.
Sonuç
Yard›mla üreme teknikleri ile do¤an çocuklarda, kromozom anomalisi ve malformasyon oranlar›n›n normale
göre artt›¤› bilinmektedir. Bu art›flta önemli ölçüde
spermle tafl›nan genetik anormalilerin etkisi vard›r. Yard›mla üreme teknikleri ile fertilizasyon ve canl› do¤um
oranlar›n›n artmas› ve do¤an çocuklarda kromozomal
anomali ve malformasyon oranlar›n›n azalmas› için IUI, IVF
veya ICSI uygulanmadan önce DNA hasar›n›n varl›¤› mutlaka araflt›r›lmal›d›r.
307
İNFERTİLİTE
Derleme
Kaynaklar:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
World Health Organisation Laboratory Manual for the Examination of
Human Semen and Sperm-Cervical Mucus Interaction. 4th Edition.
Cambridge University Press, Cambridge, UK. 1999
Agarwal A, Said MT. Role of sperm chromatin abnormalities and DNA
damage in male infertility. Hum Reprod Update. 2003 Jul-Aug;9(4): 33145.
Ollero M, Gill-Guzman E, Lopez M, Sharma R, Agarwal A, Larson K,
Evenson D, Thomas AJ, Jr and Alvarez JG. Characterization of subsets of
human spermatozoa at different stages of maturation: implications in
the diagnosis of male infertility. Hum. Reprod. 2001; 16:1912-1921
Bianchi PG, Manicardi GC, Urner F. Chromatin packaging and morphology in ejaculated human spermatozoa: evidence of hidden anomalies in
normal spermatozoa. Mol. Hum. Reprod., 1996; 2: 139–144.
Spano M, Cordelli E, Leter G, Lombardo F, Lenzi A, and Gandini L. Nuclear
chromatin variations in human spermatozoa undergoingswim-up and
cryopreservation evaluated by the flow cytometric sperm chromatin
structure assay. Molecular Human Reproduction 1999; 5 (1): 29–37.
Sakkas D, Moffatt O, Manicardi GC, Mariethoz E, Tarozzi T, Bizzaro D.
Nature of DNA damage in ejaculated human spermatozoa and the possible involvement of apoptosis. Biology of reproduction 2002; 66:
1061–1067
Sakkas D, Mariethoz E, Manicardi G, Bizzaro D, Bianchi PG, Bianchi U,
Origin of DNA damage in ejaculated human spermatozoa. Reviews of
Reproduction 1999; 4:31–37
Evenson DP, Darzynkiewicz Z, Melamed MR. Comparison of human and
mouse sperm chromatin structure by flow cytometry. Chromosoma.
1980 ;78:225-238
Hammadeh ME, Al-Hasani S, Doerr S, Stieber M, Posenbaum P, Schmidt
W, and Diedrich K. Comparison between Chromatin condensation and
morphology from testis biopsy extracted and ejaculated spermatozoa
and their relationship to ICSI outcome. Hum. Reprod.,1999; 14: 363-367.
Sharma RK, Said T, Agarwal A. Sperm DNA damage and clinical relevance in assessing reproductive outcome. Asian J Androl 2004; 6:139148
Fernandez JL, Mouriel L, Rivero MT, Goyanes V, Vasquez R and Alvarez,
JL. The sperm chromatin dispersion test: a simple method for the determination of sperm DNA fragmentation. J. Androl. 2003; 24: 59-66
Zamboni L. Sperm structure and its relevance to infertility. Arch. Pathol.
Lab. Med., 1992; 116: 325-344
Van Loon AA, Den Boer PJ, Van Der Schans GP, Mackenbach P,
Grootegoed JA, Baan RA and Lohman PH. Immunochemical detection of
DNA damage induction and repair at different cellular stages of spermatogenesis of the hamster after in vitro or in vivo. Exp. Cell Res.1991;
193: 303-309
308
14. Fernandez JL. and Gozalvez J. Application of FISH to detect DNA damage: DNA breakage detection-FISH (DBD-FISH). Methods Mol. Biol.,
2002; 203: 203-216.
15. Floyd RA, Watson JJ, Harris J, West M and Wong PK. Formation of 8hydroxy-2-deoxyguanosine, hydroxyl free radical adduct of DNA in
granulocytes exposed to the tumor promoter. Biochem. Biophys. Res.
Commun.1986; 137: 841-846.
16. Esterhuizen AD, Franken DR, Lourens JGH, Prinsloo E, Van Rooyen LH.
Sperm chromatn packaging as indicator of invitro fertilization rates.
Hum Reprod 2000 March;15(3): 657-661
17. Gorcyza W, Gong J and Drazynkiewicz Z. Detection of DNA strand breaks
in individual apoptotic cells by the in situ terminal deoxynucleotidyl
transferase and nick translation assay. Cancer Res.1993; 53: 19451951
18. Drazynkiewicz Z, Traganos F, Sharpless T and Melamed MR. Thermal
denaturation of DNA in situ as studied by acridine orange staining and
automated cytoØuorometry. Exp. Cell Res., 1975; 90: 411-428.
19. Evenson DP, Larson KL and Jost LK. Sperm chromatin structure assay: its
clinical use for detecting sperm DNA fragmentation in male infertility
and comparisons with the other techniques. J. Androl., 2002; 23: 25-43
20. Virro MR, Larson-Cook KL, Evenson DP. Sperm chromatin structure
assay (SCSA) parameters are related to fertilization, blastocyst development, and ongoing pregnancy in in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection cycles. Fertil Steril. 2004 May;81(5):1289-95)
21. Zini A, Bielecki R, Phang D, Zenzes MT Correlations between two markers of sperm DNA integrity, DNA denaturation and DNA fragmentation,
in fertile and infertile men. Fertil Steril. 2001 Apr;75(4):674-7.
22. Aravindan GR, Bjordahl J, Jost LK, Evenson DP. Susceptibility of human
sperm to in situ DNA denaturation is strongly correlated with DNA
strand breaks identified by single-cell electrophoresis. Exp Cell Res.
1997 Oct 10;236(1):231-7.
23. Morris ID, Ilott S, Dixon L, Brison DR. The spectrum of DNA damage in
human sperm assessed by single cell gel electrophoresis (Comet assay)
and its relationship to fertilization and embryo development. Hum
Reprod. 2002 Apr;17(4): 990-8.
24. Donnelly ET, O'Connell M, McClure N, Lewis SE. Differences in nuclear
DNA fragmentation and mitochondrial integrity of semen and prepared
human spermatozoa. Hum Reprod. 2000 Jul;15(7):1552-61.
25. Manicardi GC, Bianchi PG, Pantano S, Azzoni P, Bizzaro D, Bianchi U and
Sakkas D. Presence of endogenous nicks in DNA of ejaculated human
spermatozoa and its relationship to chromomycin A3 accessibility. Biol.
Reprod.1995;52: 864-867.
26. Irvine DS, Twigg JP, Gordon EL, Fulton N, Milne PA and Aitken RJ. DNA
integrity in human spermatozoa: relationships with semen quality. J.
Androl.2000; 21: 33-44.
İNFERTİLİTE
Derleme
Azoospermide bir ilk tedavi seçeneği:
Epididimovazostomi
Prof. Dr. Kaan Aydos
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji AD, İnfertilite Araştırma Merkezi
‹nfertil çiftlerin yaklafl›k %2'sinde azoospermi bulunmaktad›r. Erkek populasyonu bak›m›ndan hesapland›¤›nda ise infertilite yak›nmas› olan erkeklerin %8'inde azoosperminin söz konusu oldu¤u anlafl›lmaktad›r. Araflt›rma
sonuçlar›na göre her 200 erke¤in biri azoospermi göstermektedir. Vazektomi yap›lanlar› da buna eklersek oldukça
büyük bir populasyonun azoospermi problemi ile karfl›
karfl›ya kald›¤› anlafl›l›r.
‹nfertilite nedeniyle incelenen erkeklerin yaklafl›k %36’s›nda ise epididim seviyesinde bir obstrüksiyon bulunmaktad›r. Epididimlerde t›kan›kl›k; vazektomiye ba¤l› olabilece¤i gibi, seminal kanallar›n konjenital yoklu¤u ya da
hipoplazisi, enfeksiyon, cerrahi travma ya da idiyopatik
etyolojide olabilir. Tan› s›kl›kla anamnezde enfeksiyon hikayesinden ya da fizik muayene s›ras›nda epididim üzerinde nodüler sertliklerin palpe edilmesiyle konulur. Kesin
tan› ancak skrotal eksplorasyon ile mümkündür.
Testislerinde normal spermatogenezin devam etti¤i
azoospermik erkeklerde, vazal aspirasyonda ya da skrotal
eksplorasyon yap›l›rken vazotomi s›ras›nda, vaz deferensler içerisinde sperm görülemiyorsa, epididimlerde bir
obstrüksiyondan flüphelenilerek epididimovazostomiye
karar verilir. Benzer flekilde, vazektomi sonras› yeniden
rekonstrüktif anastomoz yap›l›rken e¤er testis taraf›nda
vazdan sperm içeren s›v› gelmiyorsa yine vazoepididmostomi yap›l›r. Enteresan olarak, vazektomi sonras› vazovazostomi yap›lacak erkeklerde, vaz kesildi¤i zaman
testis taraf›ndan s›v› ya da sperm gelmese bile vazovazostomi yap›lan olgular›n %80’inde ejakulatlar›nda sperm
ç›kmaya bafllad›¤› gözlemlenmifltir (1).
Her ne kadar epididimlere ait obstrüktif lezyonlar›n
cerrahi tedavisinden s›kl›kla bahsedilmekteyse de, azoosperminin obstrüktif mi yoksa nonobstrüktif mi oldu¤unun
tan›s› çok dikkatli yap›lmal›d›r. Aksi takdirde, nonobstrüktif bir olguda baflar›s›zl›kla sonuçlanacak bir epididimovazostomi operasyonu gereksiz yere yap›lm›fl olunur. Obstrüktif azoospermi olgular›n›n tedavi algoritmi oldukça
farkl›d›r. Birkaç basit esas› iyi de¤erlendirilirse böyle bir
güçlükle karfl›laflmam›fl olunur ve neticede de kesin bir
preoperatif tan› konulabilir. E¤er hastan›n testis biyopsisi
normal ise ve sperm analizinde azoospermisi varsa, bu olgunun obstrüksiyona ba¤l› azoospermisi bulundu¤u aç›kt›r. Bir de vaz deferensleri palpe edilebiliyorsa, bu hastan›n rekonstrüktif cerrahiden fayda görebilece¤ine de karar
vermifl olunur. Böyle bir olguda di¤er verileri elde etmeye çal›flman›n gere¤i yoktur. Ancak olgunun obstrüktif
olup olmad›¤›na karar vermek için önceden testis biyopsisi yap›lmas› do¤ru de¤ildir. Klinik olarak obstrüksiyondan flüpheleniliyorsa, skrotal eksplorasyon yap›lmal› ve bu
s›rada, afla¤›da anlat›ld›¤› algoritm izlenilerek, gerekirse
anastomoza geçilmelidir.
Epididimovazostomi; testis biyopsisi ile spermatogenezin kantitatif olarak normal bulundu¤u epididimlere ait
patolojilerde ilk seçilecek tedavi yaklafl›m› olmal›d›r. Kanal
aç›kl›¤›n›n sa¤lanmas› bafll›ca obstrüksiyonun nedenine,
süresine ve uygulanan cerrahi tekni¤e ba¤l› olarak de¤iflir
(2). Obstrüktif azoospermide uzun süreli kanal aç›kl›¤›n›n
sa¤lanmas› için ve maliyet bak›m›ndan mikrocerrahi uygulamas› öncelikle tercih edilmelidir (3). Ancak, kanal
aç›kl›¤› sa¤lansa bile antisperm antikor oluflumuna ba¤l›
olarak kanallarda sekonder bir t›kan›kl›¤›n geliflebilece¤i
de tedaviden önce hastaya aç›klanmal›d›r.
Vazoepididmostomi yap›l›rken testislerde aktif spermatogenezin varl›¤›ndan, vaz deferensin aç›k oldu¤undan
ve epididimlerde bir t›kan›kl›k bulundu¤undan emin olunmal›d›r. Epididimde bir t›kan›kl›k oldu¤u her zaman
anamnezden anlafl›lmayabilir veya muayene s›ras›nda vaz
deferes agenezi ya da epididimlerde sertlik de hissedilmeyebilir. Ancak eksplorasyon s›ras›nda epididimde ya
da tunikas›nda skar dokusu anlafl›labilir. Bu da genellikle
önceden geçirilmifl inflamasyonlara ba¤l›d›r.
Operasyon genel anestezi veya epidural/spinal anestezi alt›nda yap›lmal›d›r. Uzun süren olgularda lokal infiltrasyon anestezisinin etki süresi her zaman yeterli olmaya309
İNFERTİLİTE
bilir.
Operasyonun bafllang›c›nda testislerde spermatogenezin normal oldu¤undan emin olmak için küçük bir parça biyopsi al›narak lam üzerinde taze sürtme preparat› incelenebilir veya frozen section yap›larak spermatogenez
gösterilebilir. Ayr›ca fikse edilmek üzere bir parça da uygun solüsyona aktar›l›r. E¤er vazoepididmostomi yap›lmay›p sadece biyopsi al›nmas› planlanm›fl ise, art›k vazlar›n aç›k olup olmad›¤› kontrol edilmez, çünkü bu ifllem
için vaz›n kesilmesi gerekir ve travmatize olan vazda ileride anastomoz yap›l›rken güçlükle karfl›lafl›labilinir. Vaz›n
aç›kl›¤› 30g i¤ne ile lümenine girilerek kontrol edilir. Bu
s›rada 10-15 ml salin enjekte edilir. Zorlanmadan infüzyon gerçeklefliyorsa vaz›n aç›k oldu¤u anlafl›l›r. Bu s›rada
%50 dilüe 5-8 ml kontrast madde de enjekte edilerek
rontgen filmleri çekilebilir ve vaz›n aç›k oldu¤u gözle görülebilir.
Vaz aç›ksa, art›k anastomoz haz›rl›klar›na bafllan›labilir.
Anastomoz baflar›s›nda en önemli husus gerginli¤in olmamas›d›r. Vaz, epididimden itibaren ileri do¤ru mümkün oldu¤unca serbestlefltirilerek anastomoz s›ras›nda gerilme olmas› önlenmelidir. Epididimin de kuyruk ve mümkünse orta bölümlerinde yeteri kadar serbestlefltirilmeye
çal›fl›lmal›d›r. Vaz çekilerek epididimin lateral yüzüne
do¤ru yaklaflt›r›l›r. Daha sonra epididim kuyru¤una yak›n
lokalizasyondan ama t›kan›kl›¤›n distalinden vaz transvers
planda kesilir. Testis taraf›nda kalan ucu 6-0 naylon sütür
ile ba¤lan›r. Di¤er ucu ise aç›k b›rak›l›r. Vaz›n kesik ucundan bir 6-0 naylon sütür geçirilerek, epididime yaklaflt›r›lmas›nda kolay manipülasyon olana¤› sa¤lan›l›r. Anastomozun sa¤lam olmas›, vaz ve epididim aras›nda afl›r› gerginlik olmamas›na ba¤l›d›r. Bu nedenle dokular mümkün
oldu¤unca serbestlefltirilmeye çal›fl›lmal›d›r.
Epididimovazostomide iki teknik uygulan›r: “uç-uç” ve
“uç-yan”. Ancak s›kl›kla tercih edilen teknik “uç-yan; endto-side” anastomozdur. Uç-uca anastomoz özellikle t›kan›kl›¤›n distal epididimde oldu¤u olgularda tercih edilir.
Çünkü distalde epididim tubülleri çevresinde daha bol kas
dokusu bulunur ve bu haliyle vazovazostomiye benzer bir
anastomoz görünümü verir. E¤er proksimalde epididim
bafl› hizas›nda belirgin dilate epididim tubülü görülür ise
“uç-yan” anastomoz yap›lmal›d›r. Uç-yan anastomoz s›ras›nda epididimin kanlanmas›n›n bozulma riski çok daha
azd›r.
“Uç-yan” anastomoz tekni¤inde bafllang›çta vaz defe-
310
Derleme
rens izole edilir ve vazotomi yap›l›r. Testis taraf›ndan
sperm içeren s›v› gelip gelmedi¤i kontrol edilir. Vaz›n distal bölümünün aç›k olup olmad›¤› ise vaz lümeninden içeri salin veya metilen mavisi verilerek kontrol edilir. Bu s›rada kontrast madde verilerek de lümenin aç›kl›¤› radyolojik olarak kontrol edilebilir. Ama kontrast maddelerin
vaz lümenine zarar verme riski nedeniyle bu uygulama
önerilmemektedir. Epididimovazostomi yap›lmas›na karar
verilirse epididim ameliyat mikroskobu alt›nda incelenir.
Obstrüksiyon nedeniyle dilate olmufl tubüller, içi bofl tubüllerden kolayca ay›rt edilebilirler. E¤er belirgin bir obstrüksiyon bölgesi lokalize edilemez ise kuyruk bölümünden bafllayarak epididimin bafl›na do¤ru spermatozoa aramaya devam edilir. Bu s›rada epididim iki parmak aras›nda s›k›ca tutularak tunikas› gergin hale getirilir. Yuvarlak
uçlu bir mikrocerrahi bistüri ile tunika aç›l›r. Bu aç›kl›ktan
dilate bir tubül d›flar› do¤urtulur (fiekil 1).
fiekil 1. Epididim tunikas› üzerine yap›lan 0.5 cm’lik bir kesiden, dilate tubül d›flar› do¤urtulur (A). Daha önce haz›rlanm›fl vaz deferensin muskuler tabakas›ndan geçen bir sütür,
epididim tunikas›na dikilerek vaz›n sabitlenmesi sa¤lan›l›r
(B). Anastomoz ifllemine bundan sonra devam edilir.
D›flar› do¤urtulan tubül, civar dokulardan künt diseksiyonla, mikroskop alt›nda serbestlefltirilir. Dilate tubül üzerinden bir mikrocerrahi bistürisi ya da makas› kullan›larak
0.5-1.0 mm’lik aç›kl›k oluflturulur. D›flar› ç›kan s›v› 24g anjiokatater yard›m›yla aspire edildikten sonra steril bir lam
üzerine al›n›r, bir damla salin ile kar›flt›r›larak mikroskopta
sperm varl›¤› araflt›r›l›r. Sperm görülmezse ya da sadece
sperm bafl› veya parsiyel kuyruklu sperm görülürse epididimdeki kesi 0.5-1 cm daha proksimale kayd›r›larak kuyruklu, motil sperm bulunana kadar iflleme devam edilir.
E¤er sperm görülürse tubül üzerinde oluflturulmufl olan
aç›kl›¤›n kenarlar›ndan karfl›l›kl› olarak 3-4 adet 10-0 naylon sütürler geçilerek (d›fltan içe do¤ru) aç›kl›k kontrol al-
Derleme
t›na al›n›r (fiekil 2). Bu s›rada, elde edilen sperm dondurularak saklanmal›d›r, böylece anastomoz baflar›s›z olursa,
ileride bu spermler ICSI’de kullan›labilirler.
fiekil 2. Dilate tubül üzerinde oluflturulan aç›kl›¤›n arka kenar›ndan geçirilen 10-0 naylon sütürler, vaz›n lümeninde
mukoza ve bir miktar da muskularisinden alacak flekilde yerlefltirilir (C). Mukoza anastomozu tamamland›ktan sonra vaz
duvar›n›n muskuler tabakas› ve adventisyas›ndan geçirilen
9-0 naylon sütürler epididim tunikas›ndaki aç›kl›¤›n kenarlar›na dikilirler. Böylece anastomoz üzerinde bir gerginlik
oluflmas› önlenilir (D).
Vaz deferensin ucu epididime do¤ru yaklaflt›r›larak,
vaz›n muskuler ve adventisiya tabakalar›ndan geçen 9-0
naylon bir ya da 2 adet sütür ile epididim üzerindeki aç›kl›kta tunikan›n kenar›na sabitlefltirilir. Böylece anastomoz
yap›l›rken vaz sabit biçimde ve epididime yak›n pozisyonda kalarak anastomozda bir gerginlik oluflmas› önlenilmifl
olunur. Ancak burada önemli olan nokta, bu son sütürlerin dilate tubül daha aç›lmadan önce yerlefltirilmifl olmas›d›r. Daha sonra epididimin aç›lm›fl tubülünün kenarlar›na
konulmufl olan 10-0 naylon sütürler içten d›fla olacak tarzda vaz lümeninin mukozas›ndan, birazda muskularisinden
geçecek flekilde yerlefltirilir. Toplam 6 sütür koymak yeterlidir. Sütürler seri halde ba¤lan›rlar. Mukoza anastomozu tamamland›ktan sonra, vaz duvar› ve epididim tunikas› 9-0 naylon destek sütürleriyle birbirlerine dikilir. Böylece vaz s›k›ca epididime tutturulmufl olunur. Ayr›ca vaz›n
avasküler k›s›mlar›ndan geçirilen 2-3 adet 9-0 naylon sütürlerle vaz epididimin parietal tunikas›na dikilir. Bu sütürlerin faydas›, testisin skrotum içine yerlefltirilmesi s›ras›nda anastomozun bozulmas›n› önlemeye yöneliktir. Anastomoz tamamland›ktan sonra testis tunika vajinalis içerisine yerlefltirilerek 4-0 krome kat-gut ile tunika kapat›l›r.
Bunun d›fl›nda “uç-uca; end-to-end” anastomoz tekni¤i de tan›mlanm›fl olmakla birlikte, burada epididimin
transseksiyonunun gerekmesi ortam›n daha fazla kanl› ol-
İNFERTİLİTE
mas›na yol açarak, anastomozu güçlefltirebilir. Oysa uçyan anastomoz epididimin kan dolafl›m›na bir zarar vermemektedir. Di¤er yandan uç-uca anastomozda içinden
s›v›n›n boflald›¤› tek bir epididim tubülünün a¤z›n›n ay›rt
edilerek izolasyonu oldukça güçtür. Ayr›ca uç-yan anastomoz tekni¤inde vaz›n epididim tunikas›na sabitlefltirilmesi de daha rahat olmaktad›r. Bu nedenle s›kl›kla uç-yan
anastomoz önerilir.
fiekil 3. Triangulasyon tekni¤ine göre yap›lan epididimovazostomi. Önce dilate epididim tubülü üzerine bir kesi yapmadan 3 adet 10-0 naylon sütür üçgenin köflelerini oluflturacak flekilde yerlefltirilir (A). Arkas›ndan bu sütürlerin tam
ortas›ndan tubül duvar› kesilerek bir aç›kl›k oluflturulur. Daha
önce konulan sütürlerin her iki ucundaki i¤neler ile vaz lümeninden girilerek mukoza ve bir miktar musküler tabakay›
içine alacak flekilde vaz tabakalar› geçilerek d›flar› ç›kar›l›r.
Sütürler çekildi¤inde tubül de vaz lümeninden içeri girerek
invajine olur (B). Arkas›ndan, vaz›n adventisyas› epididim
tunikas›na dikilerek sabitlefltirilir (C).
Bir di¤er tercih edilen teknik de tubülün vaz içerisine
çekildi¤i “triangulasyon” uygulamas›d›r (4) (fiekil 3).
Avantaj› sütür say›s›n›n az olmas› ve operasyon süresinin
k›sal›¤›d›r. Ayr›ca teknik olarak da di¤er yöntemlerden daha kolayd›r. Burada yukar›da tan›mland›¤› flekilde epididim üzerinde dilate bir tubül bulunarak d›flar› do¤urtulduktan sonra, yine vaz›n muskuler tabakas› ve adventisiyas›ndan geçirilen 9-0 naylon sütürler ile vaz epididim
üzerinde aç›lm›fl olan tunikan›n kenarlar›na sabitlefltirilir.
Epididim tubülünü açmadan, 10-0 naylon 3 adet sütür tubül duvar›ndan dikkatlice geçirilir. Daha sonra bu üç sütürün aras›ndan tubül aç›l›r. Çift i¤neli sütürlerin her iki i¤nesi de vaz›n lümeninden sokularak muskuler tabakas›ndan
ç›kacak flekilde geçirilir. Sütürler dikkatlice ba¤lan›rlar. Bu
flekilde epididim tubülü vaz›n içerisine invajinasyon tarz›nda çekilmifl edilmifl olunur. Takiben, vaz duvar› epididim tunikas›n›n kenarlar›na 9-0 sütürlerle sabitlefltirilir.
Vazoepididmostomiyi takiben olgular›n %50-80’inde
ejakulatlar›nda sperm ç›kmaya bafllamaktad›r. Gebelik
311
İNFERTİLİTE
oranlar› ise %13-56 aras›ndad›r. Ancak, 14 ay sonra olgular›n %25’inde tekrar t›kan›kl›k geliflebilmektedir (5). Bu
nedenle operasyon s›ras›nda elde edilen ya da daha sonra ejakulattan ç›kan spermlerin, yukar›da belirtildi¤i gibi
dondurularak saklanmas› önerilir.
Mikrocerrahi anastomoz uygulamalar›nda ortaya ç›kabilecek komplikasyonlar; hematom, skrotal flifllik ve enfeksiyondur. Genelde yara yerine dren yerlefltirilmesi gerekmez. S›z›nt› varsa küçük bir dren b›rak›labilir ama ertesi
gün al›n›r. S›kl›kla antibiyotik kullan›m› gerekmemektedir.
‹nternal spermatik arter travmatize olmuflsa testiste atrofi
geliflebilir. Nadiren görülür ve özellikle sekonder olgularda
rastlan›l›r. Operasyon s›ras›nda bipolar koter kullan›lmas›y-
Derleme
la dikkatli bir hemostaz yap›larak hematom, kanama ve
testiküler arterin travmas› önlenilebilir. Geç dönemde olgular›n %5’inde anastomoz yerinde granülom, darl›k ve
obstrüksiyon geliflebilir. Bafllang›çta kanal aç›kl›¤› temin
edilmifl olsa bile 14 ay sonra epididimovazostomilerde
%25 olguda geç dönem darl›klar› ortaya ç›kmaktad›r.
Epididimovazostominin ilk tercih olmas›n›n nedeni baflar›s›n›n yüksekli¤ine dayanmaktad›r. Ama baflar› oran›n›
etkileyen önemli bir faktörün mikrocerrahinin yap›ld›¤›
merkeze ya da cerrah›n tecrübesine ba¤l› oldu¤u da unutulmamal›d›r. Tedavi edilen olgu say›s› artt›kça, elde edilecek baflar›n›n da artt›¤› birçok çal›flmada ortaya konmufltur (6).
Kaynaklar:
1.
2.
3.
Sharlip ID: Absence of fluid during vasectomy reversal has no prognostic significance. J Urol 155: 365A, 1996.
Belker AM, Thomas AJ Jr, Fuchs EF, Konnak JW, Sharlip ID. Results of
1,469 microsurgical vasectomy reversals by the Vasovasostomy Study
Group. J Urol 145: 505, 1991.
Kolettis PN, Thomas AJ Jr. Vasoepididymostomy for vasectomy reversal:
a critical assessment in the era of intracytoplasmic sperm injection. J
Urol 158:467, 1997.
312
4.
5.
6.
Berger RE: Vasoepididymostomy triangulation pull-through technique.
Atlas Urol Clin North Am 7: 91, 1999.
Matthews GJ, McGee KE, Goldstein M. Microsurgical reconstruction following failed vasectomy reversal. J Urol 157: 844, 1997.
Schlegel PN, Goldstein M. Microsurgical vasoepididymostomy: refinements and results. J Urol 150:1165, 1993.
İNFERTİLİTE
Derleme
İnhibin B sekresyonun kontrolü ve
İnhibin B’nın klinik uygulamadaki yeri
Dr. H. Cem Irkılata*, Prof. Dr. Murat Dayanç**
*Mareşal Çakmak Askeri Hastanesi Üroloji Kliniği, **Gülhane Askeri Tıp Akademisi Üroloji AD
‹nhibin B Sekresyonunun Kontrolü
‹nhibinler ve ilgili proteinlerden sadece inhibin B erkek
reprodüktif sisteminde rol oynar (1). Son y›llarda yap›lan
çal›flmalarda inhibin B’nin spermatogenezin endokrin belirteci oldu¤u belirlenmifltir. Ancak inhibin B’nin çocukluk ve
eriflkin dönemindeki kontrolü ve düzeyi farkl›l›klar gösterir.
I. Çocukluk Dönemi
‹nhibin B düzeyi erkekte kordon kan›nda düflük fakat
belirlenebilen düzeydedir (2). Hayat›n ilk aylar›nda di¤er
reprodüktif sistem hormonlar› ile birlikte yükselir ve 3-6
aylarda pik yapar (3-7). 3-6 yafl aras› yavaflça azal›r ve 610 yafl aras›nda bazal bir düzeyde salg›lan›r (3-7). 15. aypuberte aras› dönemde testosteron, FSH ve LH ise oldukça düflük seviyede (kastrasyon düzeyinde) dir. Bu erken
postnatal art›fl hipotalamik-pituiter-testiküler aks›n aktivasyonuna ba¤l› olup, Sertoli hücrelerinin proliferatif aktivasyonunu yans›t›r (3). ‹lginç olarak, postnatal dönemdeki inhibin B düzeyindeki art›fl FSH’dan çok LH ve testosteron ile korelasyon gösterir ve bu dönemdeki Sertoli hücre proliferasyonu da muhtemelen FSH’dan çok LH/testosteron ile iliflkilidir (4,8). 3-6 aylarda ortaya ç›kan inhibin B
piki muhtemelen FSH/LH stimülasyonuna ba¤l› ortaya ç›karken, puberteye kadar olan sonraki dönemde inhibin B
sekresyonu henüz bilinmeyen faktörler taraf›ndan stimüle
edilmektedir (3).
‹nhibin B düzeyinin postnatal art›fltan sonra puberteye
kadar belli bir düzeyde kalmas›, bu dönemde inhibin B
sekresyonunun eriflkinlerden farkl› bir regülasyon ile oldu¤unu düflündürür. Her ne kadar prepubertal dönemde
spermatogenezin olmad›¤› ve inhibin B sekresyonunun
germ hücre proliferasyonundan ba¤›ms›z olarak yap›ld›¤›
savunulmuflsa (3) da, son y›llarda yap›lan histolojik çal›flmalarda testiste 2 spermatogenez aflamas› tan›mlanm›flt›r. Birinci aflama 2-3. aylarda fetal gonositlerin adult dark
spermatogonia’lara transformasyonu, ikinci aflama ise 45. yafllarda mayozun bafllad›¤›n› da yans›tan adult dark
spermatogonia’lar›n primer spermatositlere dönüflümüdür (9-11). Bu nedenle prepubertal dönemdeki bu inhibin
B sekresyonu yine de spermatogenezin erken safhalar› ile
iliflkili olabilir.
‹nhibin B pubertede di¤er reprodüktif sistem hormonlar› ile birlikte ikinci art›fl›n› yapar (fiekil A). Sertoli hücre
proliferasyonunun bafllad›¤› ilk puberte döneminde
FSH’n›n etkisiyle bazal inhibin B düzeyi yavaflça yükselmeye bafllar ve bu dönemde FSH ile inhibin B aras›nda
pozitif bir korelasyon vard›r. Tanner’in G3 ve G4 puberte
dönemlerinde ise, FSH ve inhibin B düzeyleri negatif olarak koreledir ve art›k bu dönemlerde negatif feedback regülasyon ark› kurulmufltur (12-14). FSH’n›n stimüle edici
aktivitesiyle Sertoli hücre proliferasyonunu sa¤lar ve inhibin sekresyonunun kontrolünde bask›n mekanizmad›r.
Ancak bu dönemde LH’n›n inhibin B üretimi üzerine etkisi bilinmiyor. Spermatogenez tamamen bafllad›¤›nda inhibin B düzeyi germ hücre proliferasyon düzeyini yans›t›r ve
bu sekonder olarak FSH’ya ba¤›ml›d›r.
fiekil 1. A. Çocuklarda inhibin B düzeyi, B. Erkeklerde tüm
hayat boyu inhibin B düzeyleri
II. Eriflkin Dönemi
‹nhibin B’nin spermatogenezin endokrin belirteci oldu¤u belirlenmifltir (1,15-17). Yani inhibin B düzeyi düfltükçe, spermatogenetik potansiyel azalmaktad›r. Farkl› etiyo313
İNFERTİLİTE
lojili birçok infertil hastada inhibin B düzeyleri düflük olarak gösterilmifltir (19). Bu çal›flmalarda inhibin B ile sperm
say›s›, testiküler histoloji ve testis volümü aras›nda korelasyon oldu¤u belirlenmifltir. ‹nfertilite ve inhibin B iliflkisi
afla¤›da ayr›nt›l› olarak tart›fl›lm›flt›r.
Erke¤in reprodüktif olarak aktif oldu¤u dönem boyunca (15-45 yafl) inhibin B düzeyi yüksek kal›r. Bu düzey 45
yafl›ndan sonra yafl ilerledikçe orta derecede düfler (3)
(fiekil B). Eriflkin erkekte FSH, hem spermatogenezi ve
hem de inhibin B sekresyonunu stimüle eder. ‹nhibin B de
selektif olarak FSH sentez ve sekresyonunu inhibe eder.
FSH ile inhibin B’nin serum düzeyleri aras›nda hem sa¤l›kl› hem de testiküler hastal›¤› olan erkeklerde çok güçlü bir
negatif bir korelasyon vard›r (1,15-18) LH-testosteron aks›ndan farkl› olarak inhibin B üretimi sadece FSH’ya ba¤›ml› de¤ildir. Puberteden sonra FSH’n›n varl›¤›nda inhibin B seviyelerinin ana düzenleyicisi spermatogenik durumdur. ‹nhibin B üretimi, inhibin B serum düzeyi ile
sperm say›s› aras›ndaki do¤rudan korelasyona benzer flekilde, spermatogenezin miktar›yla do¤ru orant›l›d›r (17).
Spermatogenez zarar gördü¤ünde, Sertoli cell-only (SCO)
sendromu ve testiküler irradyasyon sonras› gibi, inhibin B
düzeyi düfler ve FSH yükselir.
Normal erkeklerde FSH inhibin B salg›lanmas›n›
stimüle etse de (15), infertil erkeklerde inhibin B üretimi
çok yüksek FSH düzeylerine dirençlidir. Bu nedenle FSH
stimülasyonu ile inhibin B sekresyonu germ hücrelerinin
yeterince varl›¤›n› gerektirir. Yetiflkinlerde FSH’n›n yeterli
beta-B subüniti bulunmas› halinde, alfa subüniti ve
dolay›s›yla inhibin B sekresyonunu stimüle etmesi
mümkündür. Yani beta-B subünitinin varl›¤›, germ
hücrelerinin kontrolü alt›nda dimerik bioaktif molekülün
oluflumunda k›s›tlay›c› bir faktördür.
Alfa ve beta-B subünitlerinin genlerinin transkripsiyonu
farkl› mekanizmalar taraf›ndan düzenlenir (20). FSH alfa subünitinin mRNA oluflumunu uyar›rken, beta-B subünitininkini
uyarmaz (21). FSH ayr›ca pro-alfa-C sekresyonunu da uyar›r
(15) ve steril erkeklerde inhibin B düzeyi çok düflükken FSH
ile birlikte pro-alfa-C düzeyi de çok yüksektir (22,23).
Ratlarda inhibin alfa’y› kodlayan genin ekspresyonu bir
cAMP mekanizmas› taraf›ndan regüle edilirken (20,24),
inhibin beta-B subüniti geni klasik bir cAMP ikincil haberciye
sahip de¤ildir (25) ve hipofizektomi veya FSH stimülasyunundan çok etkilenmez (26). Böylece inhibin B’nin negatif
feed-back sinyalindeki azalma FSH, sekresyonunda düzenli
314
Derleme
bir art›fla yol açar ve bu da inhibin alfa sekresyonunu uyar›r.
Bu hipotez, alfa subüniti de içeren inhibin prekürsörleri ile
kros reaksiyona giren Monash assay kullan›ld›¤› ve FSH ve
inhibin aras›nda korelasyon olmad›¤›n›n savunuldu¤u
görüflün nedenini aç›klar ve onu çürütür (22).
‹nhibin B regülasyonundan hangi germ hücre tipi sorumludur? Ratlar üzerinde yap›lan çal›flmalarda Sertoli
hücrelerinden inhibin salg›lanmas›n›n pakiten spermatosit
ve erken spermatidlerin etkileflimi ile düzenlendi¤i rapor
edilmifltir (27,28). Ancak primatlarda spermatogonia’n›n
da inhibin B’yi modüle edebilece¤ine iliflkin kan›tlar vard›r. Radyasyona maruz kalm›fl maymunlarda spermatogonia proliferasyonunun durmas› ve sonraki germ hücre tiplerinin varl›¤›nda bile ani ve önemli bir inhibin B düflüflüne yol açm›flt›r (29). Spermatogonia’n›n tek hücre tipi olarak var oldu¤u Riefenstein’s sendromu olan bir hastada
normal inhibin B seviyeleri belirlenmifltir (30).
Genel bir kural olarak; inhibin B düzeyi spermatogenik
hasar›n art›fl›yla giderek azal›r ve SCO sendromu olan azoospermik erkeklerde belirlenemeyen düzeylerdedir
(1,30,31). Ancak bireysel vakalarda spermatogenik hücre
tipi, inhibin B ve FSH aras›nda kesin bir iliflki oldu¤unu
göstermek mümkün olmayabilir (30,31). FSH, inhibin B ve
spermatogenez aras›ndaki karmafl›k iliflkide hala bilinmeyen faktörler etkili olabilir ve bu da inhibin B’nin baz› bireysel hastalarda spermatogenezi yans›tmayan bir klinik
belirteç olmas›na yol açar.
‹nhibin B’nin Klinik Uygulamadaki Yeri
‹nhibin B’nin erkekte fizyolojik olarak önemli inhibin
formu oldu¤unun ortaya konulmas›ndan sonra (1), infertilite, hipogonadizm, kriptoflidizm, gonadotropin tedavisi,
testiküler hasarla sonuçlanan radyoterapi ve kemoterapi
gibi patofizyolojik durumlarda inhibin B ve di¤er endokrin
parametrelerin belirlenmesine yönelik klinik çal›flmalar yap›lm›flt›r. Bu çal›flmalar inhibin fizyolojisi hakk›nda bilgi
sa¤lam›fl ve FSH, inhibin B ve spermatogenez aras›ndaki
iliflkiyi aç›klamada faydal› olmufltur. ‹nhibin B spermatogenez için ne ölçüde güvenilir ve klinik uygulamada faydal› bir belirteçtir? Prognostik de¤eri var m›d›r?
• Hipogonadotropik Hipogonadizm
Hipogonadotropik hipogonadizmli hastalar›n gonadotropin ve gonadotropin sal›c› hormon (GnRH) ile tedavisi s›-
Derleme
ras›nda inhibin B sekresyonunun belirlendi¤i çok az çal›flma var. ‹zole GnRH yetersizli¤i olan erkeklerde inhibin B
düzeyi prepubertal düzeylerdedir ve pulsatil GnRH replasman tedavisi s›ras›nda anlaml› olarak normal yetiflkin düzeyine yükselir (32,33) ve inhibin B ile FSH aras›ndaki negatif korelasyonun fizyolojik pubertedekine benzer flekilde
ortaya ç›kar (32). Uzun dönem GnRH tedavisi FSH düzeyini artt›rsa bile art›k inhibin B düzeyini daha fazla artt›rmaz
(33). Kazan›lm›fl hipogonadotropik hipogonadizmli hastalara rekombinant FSH tedavisi (150 IU/gün,1ay) uyguland›¤›nda inhibin B düzeyi giderek artarken, ancak rekombinant LH tedavisinin hiçbir etkisi olmamaktad›r (64).
• Erkek ‹nfertilitesi
Spermatogenezi de¤erlendirmede semen analizi, FSH
ve gerekirse testiküler biyopsi kullan›l›r. FSH’n›n diyagnostik do¤rulu¤u s›n›rl›d›r ve ancak spermatogenez yoklu¤unun son aflamalar›nda FSH düzeyi etkilenir ve artar.
Fokal SCO ve hipospermatogenez gibi durumlarda FSH
normal düzeylerdedir (34). Testiküler sperm ekstraksiyonu (TESE)’ye aday olacak azoospermik hastalar›n seçiminde FSH’n›n bir de¤eri yoktur (35,36). Potansiyel komplikasyonlar› ile birlikte testis biyopsisi invazif bir ifllemdir
(37) ve genellikle heterojen bir yap›da olan infertil hastan›n testisinin bütününü temsil etmez (38). ‹nhibin B hormonunun spermatogenezin iyi bir belirteci oldu¤u ve
FSH, testis volümü, sperm say›s› ile korale oldu¤u gösterilmifltir (1,3,26-29,30,32,39). Spermatogenez hasar› yapan farkl› etyolojili birçok durumda inhibin B düzeylerinin
düfltü¤ü belirlenmifltir (19,30). Ayr›ca inhibin B’nin FSH ile
kombine edilerek kullan›ld›¤›nda tek bafl›na FSH’dan daha
sensitif bir belirteç oldu¤u rapor edilmifltir (30).
Özellikle azoospermik hastalarda TESE öncesi spermatogenez varl›¤›n› belirlemek için bir belirteç var m›? Bu
konu ile ilgili son y›llarda yap›lan birkaç çal›flma var: Bir
çal›flmada nonobstrüktif azoospermik hastalarda inhibin B
düzeyinin obstrüktif azoospermik hastalara göre daha düflük oldu¤u belirlenmifltir (40). Azoospermik hastalarda
yap›lan 3 ayr› çal›flmada TESE (+) olan hastalarla TESE(-)
olan hastalar›n hormonal düzeyleri karfl›laflt›r›ld›¤›nda, inhibin B düzeyinin (tek bafl›na veya FSH ile birlikte) TESE’de
sperm varl›¤›n› önceden belirleyebilen en iyi belirteç oldu¤u belirtilmifltir (40-42). En az›ndan inhibin B düzeyinin
düflüklü¤ü durumunda, TESE’de sperm bulabilme ihtimalinin çok daha düflük oldu¤u ve ek olarak sperm buluna-
İNFERTİLİTE
bilse bile embriyo transferiyle baflar› oran›n›n da düflük oldu¤u belirlenmifltir (42). Bu çal›flmalarda inhibin B’nin cutoff de¤eri çal›flmalar aras›nda farkl›l›klar olmamakla birlikte 15-40 pg/ml olarak belirtilmifltir (40,42). Di¤er taraftan
baflka bir çal›flmada ise TESE (+) olan hastalarla TESE(-)
olan hastalar›n inhibin B düzeyleri aras›nda herhangi bir
korelasyon olmad›¤› ve inhibin B’nin ne tek bafl›na ne de
FSH ile kombinasyonun TESE’de sperm varl›¤›n› önceden
belirleyemeyece¤i ileri sürülmüfltür (43).
‹nhibin B düzeyi de FSH gibi, spermatogenez hasar›
çok ileri düzeylere ulafl›ncaya kadar normal düzeylerde
kal›yorsa da, testiste sperm bulma oran›n›n %50’lere yak›n düzeyde oldu¤u bildirilen azoospermik hastalarda, TESE karar›n› vermede hormonal parametreler, testiste
sperm bulamama ihtimali konusunda önceden fikir verici
gibi gözükmemektedir. Sonuçta inhibin B düzeyi düfltükçe TESE’de sperm bulabilme ihtimali azal›r ve sperm bulunsa bile embriyo transferiyle baflar› oran›n› düflüktür.
• FSH Stimülasyonuna Cevap
‹nhibin B, FSH aktivitesinin farmakodinamik bir parametresi midir? (FSH ba¤›ml› Sertoli hücre fonksiyonunun
bir belirteci midir?) E¤er böyleyse, FSH tedavisi uygulanan
infertil hastalar›n tedaviden fayda görüp görmedi¤ini prospektif olarak ay›rt etmek mümkün olabilir. Normal erkeklerde FSH (3000 IU) enjeksiyonundan sonraki 24 saatte serum FSH düzeyinde önemli bir art›fl olur (15). ‹nhibin B düzeyinde k›smen doza ba¤›ml› benzer bir art›fl olur ve 1000
IU FSH yeterlidir (44). Plasebo kontrollü bir çal›flmada FSH
tedavisi (150 IU/gün, 12 hafta) infertil erkeklerde inhibin B
üretimini önemli ölçüde artt›ramam›fl ve spermiogram parametreleri ve gebelik oran›nda iyileflme olmam›flt›r (45).
Di¤er taraftan FSH ve inhibin B düzeyleri normal oligozoospermili infertil hastalarda FSH tedavisi (75 UI/gün afl›r›, 3
ay) sonras› inhibin B düzeyleri tüm hastalarda anlaml› olarak artarken, sperm say›s› hastalar›n sadece yar›s›nda artm›flt›r (46). Böylece infertil hastalar›n hormonal tedavisinde inhibin B’nin prediktif de¤eri hala tart›flmal›d›r.
• Radyasyon ve Antineoplastik Tedavi
Radyasyona maruziyet sonras› serum inhibin B düzeyi
h›zla düfler, FSH düzeyi artar, sperm say›s› ve testis volümü azal›r (29). Bu modele göre; inhibin B testiküler hasar›n erken belirtecidir ve muhtemelen premayotik germ
hücre proliferasyonunun bir indeksidir. Ancak bu deney-
315
İNFERTİLİTE
sel sonuçlar henüz insanda yap›lan benzer araflt›rmalarla
desteklenmemifltir. Testis kanserli hastalarda orfliektomiden önce bile testiküler hasar›n var oldu¤u iyi bilinir (47)
ve orfliektomi sonras› daha kötüye gider (48). Testiküler
radyasyon uygulanan seminomlu hastalarda spermatogenik aktivitenin yoklu¤u ile beraber inhibin B’nin belirlenemeyen düzeyde oldu¤u saptanm›flt›r (49). Di¤er kanserler
nedeniyle, örne¤in tiroid kanserinde radyoiyot (50) veya
kemoterapi (51-52) spermatogenezde ve inhibin B düzeyinde düflüfle neden olur.
• Yafllanma
60 yafl›n üzerindeki yafll› erkeklerde spermatogenezin
varl›¤›n› gösteren çok az veri vard›r. Kontrollü çal›flmalarda
sa¤l›kl› bir yafll› erkekte semen parametrelerinin mutlaka
kötüleflmedi¤i (53) ve inhibin B düzeyinin orta derecede
azald›¤› gösterilmifltir (54,55). Ancak semen analizinin yoklu¤u, bu düflüflü teyit etmemizi engellese de, birçok çal›flmada farkl› sebeplerle spermatogenezde azalman›n inhibin
B düzeyinde azalmaya neden oldu¤u zaten gösterilmifltir.
• Çocukluk Dönemi
Son y›llarda çocuk yafl grubunda inhibin B ile ilgili
özellikle kriptorflid hastalarda bbir kaç çal›flma yap›lm›flt›r.
Bilateral palpe edilemeyen testisli hastalarda hCG stimülasyonu yerine basal inhibin B düzeyinin ölçümüyle testiküler doku varl›¤›n› gösterilebilmektedir (56) Ayr›ca baflka
bir çal›flmada inhibin B düzeyinin takibi ile orfliopeksinin
Sertoli-germ hücre fonksiyonlar› üzerine olan olumlu ortaya konulmufltur (57-58). Prepubertal hipogonadal erkek
çocuklarda rekombinant FSH tedavisi ile inhibin B düzeyinin yükseldi¤i gösterilmifltir (59).
• Hormonal Erkek Kontrasepsiyonu
Hormonal erkek kontrasepsiyonunda testosteron esterleri ve onlarla kombine edilen gestejenler kullan›l›r. Bu
tedavi serum gonadotropinlerinde h›zla düflmeye ve
spermatogenezde azoospermiye kadar varan supresyona
neden olur. Testosteron enantat (TE)’›n yaln›z olarak ve levonorgestrel ile kombine edilerek kullan›ld›¤› 2 farkl› çal›flmada inhibin B düzeyleri önemli ölçüde azalm›flt›r (6061). Buna karfl›n testosteron undeconat/levonorgesterel
ve norethitestosteron enantat kullan›larak yap›lan 2 çal›flmada, gonadotropinler ve spermatogenezde azalma belirlenirken, inhibin B düzeyinde anlaml› bir düflme belirle-
316
Derleme
nememifltir (62-63). ‹lk iki çal›flmada TE’›n gonadotropinleri bask›lamas› sonucu spermatogenetik proliferasyonun
inhibin beta-B üretimini durduracak flekilde azald›¤› ileri
sürülmektedir. Son iki durumda ise gestajenlerin eklenmesi direkt olarak inhibin beta-B transkripsiyonunu bafllatabilece¤i ve/veya spermatogenezin daha geç basamaklarda durdu¤u düflünülmektedir.
Sonuç
‹nhibin B’nin ölçümü için spesifik ve sensitif assaylerin
geliflimi inhibin B biolojisi ve FSH sekresyonu kontrolünü
anlamam›zda çok önemli geliflmelere yol açm›flt›r. Ancak
klinik uygulamada inhibin B’den beklenen fayda hayal k›r›c›d›r ve inhibin B düzeyinin ölçümü androloglar›n tan›sal
yaklafl›mlar›na beklenen ölçüde katk›y› sa¤lamam›flt›r. Her
ne kadar testisin histolojik durumunu veya biyopside
sperm varl›¤›n› önceden belirlemede, inhibin B ve FSH birlikte ölçümü tek bafllar›na olduklar›ndan daha fazla sensitifse de, tam kesin sonuç veremezler. Bireysel bir hasta hastada bilinen diagnostik ve terapötik yaklafl›mlara inhibin B
ölçümünün gerçekten katk›s› çok azd›r. Ayr›ca inhibin B
de¤eri bazen di¤er parametrelerden farkl› sonuçlar vererek
yorumlanamayan belirsizliklere yol açabilir. Son olarak inhibin B, idiyopatik infertilitede FSH duyars›zl›¤›n› belirleyemez ve hormonal erkek kontrasepsiyonu denemelerinde
cevap verenlerle vermeyenleri ay›rt edemez. Böylece inhibin B klinik pratikte zaruri bir tan› arac› de¤ildir.
Di¤er taraftan inhibin B düzeyinin spermatogenezin
endokrin belirteci oldu¤u teorik olarak kabul edilir. Klinikteki en kesin kullan›m›; testiküler toksinlere ba¤l› meydana gelen akut hasar› en h›zl› olarak gösteren belirteç olmas›d›r. ‹nhibin B ile ilgili çal›flmalar, normal ve patofizyolojik durumlarda testisküler fonksiyon ve hipofizer-testiküler aks›n regülasyonu hakk›ndaki bilgilerimizi çok artt›rm›flt›r. Buna karfl›n inhibin fizyolojisinin birçok enigmatik
yönü aç›klanmay› beklemekte ve daha fazla araflt›rma yap›lmas›n› gerektirmektedir. Son olarak metodolojik yönler
önemsenilmemifl olabilir. fiu andaki konseptin oluflmas›ndaki verilerin tümü sadece tek ve ayn› kit kullan›larak elde edilmifltir. Di¤er protein hormon assayleriyle bugüne
kadar kazan›lan deneyimler, standardizasyon, kullan›labilirlik ve yeni olan›n pazarlanmas› gibi konularda assayler aras›ndaki rekabetle birlikte baz› sürprizleri akla
getirmektedir.
Derleme
İNFERTİLİTE
Kaynaklar:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Illingworth PJ, GroomeNP, Byrd W, Rainey WE, McNeilly AS, Mather JP,
Bremner WJ: Inhibin B: A likely candidate for the physiologically important form of inhibin in men. J Clin Endocrinol Metab 81: 1321-25.
De Scheppers J, Verlinde F, Cortvrindt R, Callewaert M, Smitz J: Serum
inhibin B in term-born male and female neonates during the first week
of life. European J Pediatrics 159: 465-9, 2000.
Andersson AM, Toppari J, Haavisto AM, Petersen JH, Simell O, Skakkeb_k
NE: Longitudinal reproductive hormone profiles in infants: peak of
inhibin B levels in infant boys exceeds levels in adult men. J Clin
Endocrinol Metab 83: 675-81, 1998.
Bergada I, Rojas G, Ropelato G, Ayuso S, Bergada C, Campo S: Sexual
dimorphism in circulating monomeric and dimeric inhibins in normal boys
and girls from birth to puberty. Clinical Endocrinology 51: 455-60, 1999.
Andersson AM, Skakkeb_k NE: Serum inhibin B levels during male childhood and puberty. Molecular Cellular Endocrinology 180: 103-7, 2001
Crofton PM, Evans AEM, Groome NP, Taylors MRH, Holland CV, Kelnar
CJH: Inhibin B in boys from birth to adulthood: relationship with age,
pubertal stage, FSH and testosterone. Clinical Endocrinology 56: 21521, 2002.
Raivio T, Dunkel L: Inhibins in childhood and puberty. Best Prac & Res
Clin Endocrinol Metab 16: 43-52, 2002..
Borgato S, Giacchero R, Morpurgo P, Persani L, Beck-Peccoz P:
Physiological secretion of gonadotropins and inhibin B during the first
year of life in both sexes. 5th European Congress of Endocrinology,
Turin/Italy, 2001, O-079 .
Hadziselimovic F, Thommen L, Girard J, Herzog B: The significance of
postgonadal gonadotropin surge for testicular development in normal
and cryptorchid testes. J Urol 136: 274-6, 1986.
Hadziselimovic F, Herzog B: Importance of early postnatal germ cell
maturation for fertility of cryptorchid males. Hormone Research 55: 610, 2001.
Huff DS, Fenig DM, Canning DA, Carr MC, Zderic SA, Synder 3rd HM:
Abnormal germ cell development in cryptorchidism. Hormone Research
55: 11-17, 2001.
Andersson AM, Juul A, Petersen JH, Muller J, Groome NP, Skakkeb_k NE:
Serum inhibin B in healthy pubertal and adolescent boys: relation to
age, stage of puberty, and follicle stimulating hormone, luteinizing hormone, testosterone and estradiol levels. J Clin Endocrinol Metab 82:
3976-81, 1997.
Raivio T, Dunkel L: Inverse relationship between serum inhibin B and FSH
levels in prepubertal boys with cryptorchidism. Pediatric Research 46:
496-500, 1999.
Raivio T, Saukkonen S, Jaaskelainen J, Komulainen J, Dunkel L: Signaling
between the pituitary gland and the testis: inverse relationship between
serum FSH and inhibin B concentrations in boys in early puberty.
European J Endocrinology 142: 150-6, 2000.
Anawalt BD, Bebb RA, Matsumoto AM, Groome NP, Illingworth PJ,
McNeilly AS, et al.: Serum inhibin B levels reflect Sertoli cell function in
normal men and men with testicular dysfunction. J Clin Endocrinol
Metab 82: 3341-5, 1996.
Jensen TK, Andersson AM, Hjollund NH, Scheike T, Kolstad H, Giwercman
A, Henriksen TB, Ernst E, Bonde JP, Olsen J, McNeilly A, Groome NP,
Skakkebaek NE: Inhibin B as a serum marker of spermatogenesis: correlation to differences in sperm concentration and follicle-stimulating
hormone levels. A study of 349 Danish men. J Clin Endocrinol Metab
82(12): 4059-63, 1997.
Pierik FH, Vreeburg JTM, Stijnen T, Jong FHD, Weber RFA: Serum inhibin
B as a marker of spermatogenesis. J Clin. Endoc. Metab., 83: 3110, 1998.
Leifke E, Simoni M, Kamischke A, Gromoll J, Bergmann M, Niesclag E:
Does the gonadotrophic axis play a role in the pathogenesis of Sertolicell-only syndrome? Int J Urol 20: 29-36, 1997.
Bohring, C., Krause, W.: Serum levels of inhibin B in men with different
causes of spermatogenic failure. Andrologia., 31: 137, 1999.
Feng ZM, Li YP, Chen CL: Analysis of the 5’-flanking regions of rat inhibin alpha- and beta-B subunit genes suggests two different regulatory
mechanisms. Molecular Endocrinology 3: 1914-25, 1989.
Namiki M, Kondoh N, Matsumiya K, Sakoda S, Nishimune Y, Okuyama A:
Hormonal regulation of human testicular inhibin alpha and beta B subunit messenger RNAs. J Urol 150: 1007-9, 1993.
22. de Kretser DM, McLachlan RI, Robertson DM, Burger HG: Serum inhibin
levels in normal men and men with testicular disorders. J Endocrinol.
120(3):517-23, 1989.
23. Burger HG, Robertson DM: Editorial: inhibin in the male – progress et
last. Endocrinology 138: 1361-2, 1997.
24. Eramaa M, Heikinheimo K, Voutilainen R: Developmental and cyclic
adenosine 3',5'monophosphate-dependent regulation of inhibin subunit messenger ribonucleic acids in human fetal testes. J Clin
Endocrinol Metab 75: 806-11, 1992.
25. Dykema JC, Mayo KE: Two messenger ribonucleic acids encoding the
common beta B-chain of inhibin and activin have distinct 5'-initiation
sites and are differentially regulated in rat granulosa cells.
Endocrinology 135: 702-11, 1994.
26. Krummen LA, Toppari J, Kim WH, Morelos BS, Ahmad N, Swerdloff RS,
Ling N, Shimasaki S, Esch F, Bhasin S: Regulation of testicular inhibin
subunit messenger ribonucleic acid levels in vivo: effects of hypophysectomy and selective follicle-stimulating hormone replacement.
Endocrinology 125: 1630-7, 1989.
27. Pineau C, Sharpe RM, Saunders PT, Gerard N, Jegou B: Regulation of
Sertoli cell inhibin production and of inhibin alpha-subunit mRNA levels by specific germ cell types. Mol Cell Endocrinol 72: 13-22, 1990.
28. Allenby G, Foster PM, Sharpe RM: Evidence that secretion of immunoactive inhibin by seminiferous tubules from the adult rat testis is regulated by specific germ cell types: correlation between in vivo and in vitro
studies. Endocrinology 128: 467-76, 1991.
29. Foppiani L, Schlatt S, Simoni M, Weinbauer GF, Hacker-Klom U,
Nieschlag E: Inhibin B is a more sensitive marker of spermatogenetic
damage than FSH in the irradiated non-human primate model. J
Endocrinol 162: 393-400, 1999.
30. von Eckardstein S, Simoni M, Bergmann M, Weinbauer GF, Gassner P,
Schepers AG, Nieschlag E: Serum inhibin B in combination with serum
follicle-stimulating hormone (FSH) is a more sensitive marker than
serum FSH alone for impaired spermatogenesis in men, but cannot predict the presence of sperm in testicular tissue samples. J Clin Endocrinol
Metab 84: 2496-501, 1999.
31. Foresta C, Bettella A, Petraglia F, Pistorello M, Luisi S, Rossato M: Inhibin
B levels in azoospermic subjects with cytologically characterized testicular pathology. Clin Endocrinol (Oxf) 50: 695-701, 1999.
32. Seminara SB, Boepple PA, Nachtigall LB, Pralong FP, Khoury RH, Sluss
PM, Lecain AE, Crowley WF Jr: Inhibin B in males with gonadotropinreleasing hormone (GnRH) deficiency: changes in serum concentration
after shortterm physiologic GnRH replacement--a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab 81: 3692-6, 1996.
33. Nachtigall LB, Boepple PA, Seminara SB, Khoury RH, Sluss PM, Lecain AE,
Crowley WF Jr: Inhibin B secretion in males with gonadotropin-releasing hormone (GnRH) deficiency before and during long-term GnRH
replacement: relationship to spontaneous puberty, testicular volume,
and prior treatment--a clinical research center study. J Clin Endocrinol
Metab 81: 3520-5, 1996.
34. Bergmann M, Behre HM, Nieschlag E: Serum FSH and testicular morphology in male infertility. Clin Endocrinol (Oxf) 40: 133-6, 1994.
35. Chen CS, Chu SH, Lai YM, Wang ML, Chan PR: Reconsideration of testicular biopsy and follicle-stimulating hormone measurement in the era
of intracytoplasmic sperm injection for non-obstructive azoospermia?
Hum Reprod 11: 2176-9, 1996.
36. Ezeh UI, Moore HD, Cooke ID: Correlation of testicular sperm extraction
with morphological, biophysical and endocrine profiles in men with azoospermia due to primary gonadal failure. Hum Reprod 13: 3066-74, 1998.
37. Schlegel PN, Su LM: Physiological consequences of testicular sperm
extraction. Hum Reprod 12: 1688-92, 1997.
38. Tournaye H, Verheyen G, Nagy P, Ubaldi F, Goossens A, Silber S, Van
Steirteghem AC, Devroey P: Are there any predictive factors for successful testicular sperm recovery in azoospermic patients? Hum Reprod
12: 80-6, 1997.
39. Mahmoud AM, Comhaire FH, Depuydt CE: The clinical and biologic significance of serum inhibins in subfertile men. Reprod Toxicol 12: 591-9, 1998.
40. Ballesca JL, Balasch J, Calafell JM, Alvarez R, Fabregues F, de Osaba MJ,
Ascaso C, Vanrell JA: Serum inhibin B determination is predictive of successful testicular sperm extraction in men with non-obstructive
azoospermia. Hum Reprod 15: 1734-8, 2000.
317
İNFERTİLİTE
41. Bohring C, Schroeder-Printzen I, Weidner W, Krause W: Serum levels of
inhibin B and follicle-stimulating hormone may predict successful
sperm retrieval in men with azoospermia who are undergoing testicular
sperm extraction. Fertil Steril 78: 1195-8, 2002.
42. Bailly M, Guthauser B, Bergere M, Wainer R, Lombroso R, Ville Y, Selva J:
Effects of low concentrations of inhibin B on the outcomes of testicular sperm extraction and intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril
79: 905-8, 2003.
43. Vernaeve V, Tournaye H, Schiettecatte J, Verheyen G, Van Steirteghem A,
Devroey P: Serum inhibin B cannot predict testicular sperm retrieval in
patients with non-obstructive azoospermia. Hum Reprod 17: 971-6,
2002.
44. Kamischke A, Simoni M, Schrameyer K, Lerchl A, Nieschlag E: Is inhibin
B a pharmacodynamic parameter for FSH in normal men? Eur J
Endocrinol 144: 629-37, 2001.
45. Kamischke A, Behre HM, Bergmann M, Simoni M, Schafer T, Nieschlag E:
Recombinant human follicle stimulating hormone for treatment of
male idiopathic infertility: a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial. Hum Reprod 13:596-603, 1998.
46. Foresta C, Bettella A, Rossato M, La Sala G, De Paoli M, Plebani M :
Inhibin B plasma concentrations in oligozoospermic subjects before and
after therapy with follicle stimulating hormone. Hum Reprod 14: 90612, 1999.
47. Petersen PM, Skakkebaek NE, Vistisen K, Rorth M, Giwercman A: Semen
quality and reproductive hormones before orchiectomy in men with testicular cancer. J Clin Oncol 17: 941-7, 1999.
48. Petersen PM, Skakkebaek NE, Rorth M, Giwercman A: Semen quality and
reproductive hormones before and after orchiectomy in men with testicular cancer. J Urol 161: 822-6, 1999.
49. Petersen PM, Andersson AM, Rorth M, Daugaard G, Skakkebaek NE:
Undetectable inhibin B serum levels in men after testicular irradiation.
J Clin Endocrinol Metab 84: 213-5, 1999.
50. Wichers M, Benz E, Palmedo H, Biersack HJ, Grunwald F, Klingmuller D:
Testicular function after radioiodine therapy for thyroid carcinoma. Eur
J Nucl Med 27: 503-7, 2000.
51. Wallace EM, Groome NP, Riley SC, Parker AC, Wu FCEffects of
chemotherapy-induced testicular damage on inhibin, gonadotropin,
and testosterone secretion: a prospective longitudinal study. J Clin
Endocrinol Metab. 1997 Sep;82(9):3111-5.
52. Grigg AP, McLachlan R, Zaja J, Szer J: Reproductive status in long-term
bone marrow transplant survivors receiving busulfan-cyclophosphamide (120 mg/kg). Bone Marrow Transplant. 2000 Nov;26(10):108995
318
Derleme
53. Nieschlag E, Lammers U, Freischem CW, Langer K, Wickings EJ:
Reproductive functions in young fathers and grandfathers. J Clin
Endocrinol Metab 55: 676-81, 1982.
54. Mahmoud AM, Goemaere S, De Bacquer D, Comhaire FH, Kaufman JM:
Serum inhibin B levels in community-dwelling elderly men. Clin
Endocrinol (Oxf) 53: 141-7, 2000.
55. Bohring C, Krause W: Serum levels of inhibin B in men of different age
groups. Aging Male 6: 73-8, 2003.
56. Kubini K, Zachmann M, Albers N, Hiort O, Bettendorf M, Wolfle J: Basal
inhibin B and the testosterone response to human chorionic
gonadotropin correlate in prepubertal boys. J Clin Endocrinol Metab 85:
134, 2000.
57. Irkılata C, Yıldırım I, Onguru O, Aydur E, Dayanç M: The influence of
orchiopexy on serum inhibin B level: relationship with histology. J
Urology 172(6 Pt 1): 2402-5.
58. Irkılata C, Yıldırım I, Onguru O, Muşabak U, Aydur E, Dayanç M: The
Effect of HCG Stimulation Test on Inhibin B and other Hormones Before
and After Orchiopexy XIVth ESPU Congress 2003, Madrid, Spain. 1215th March 2003; O-115.
59. Raivio T, Toppari J, Perheentupa A, McNeilly AS, Dunkel L: Treatment of
prepubertal gonadotropin-deficient boys with recombinant human follicle stimulating hormone. Lancet 350: 263-4, 1997.
60. Zhengwei Y, Wreford NG, Royce P, de Kretser DM, McLachlan RI:
Stereological evaluation of human spermatogenesis after suppression
by testosterone treatment: heterogeneous pattern of spermatogenic
impairment. J Clin Endocrinol Metab 83: 1284-91, 1998.
61. Anderson RA, Wallace EM, Groome NP, Bellis AJ, Wu FC: Physiological
relationships between inhibin B, follicle stimulating hormone secretion
and spermatogenesis in normal men and response to gonadotrophin
suppression by exogenous testosterone. Hum Reprod 12: 746-51, 1997.
62. Behre HM, Kliesch S, Lemcke B, von Eckardstein S, Nieschlag E:
Suppression of spermatogenesis to azoospermia by combined administration of GnRH antagonist and 19-nortestosterone cannot be maintained by this non-aromatizable androgen alone. Hum Reprod 16:
2570-7, 2001.
63. Kamischke A, Venherm S, Ploger D, von Eckardstein S, Nieschlag E:
Intramuscular testosterone undecanoate and norethisterone enanthate
in a clinical trial for male contraception. J Clin Endocrinol Metab 86:
303-9, 2001.
64. Young J, Couzinet B, Chason P, Brailly S, Loumaye E, Schaison G: Effects
of human luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone in
patients with acquired hypogonadotropic hypogonadism: study of
Sertoli and Leydig cell secretions and interactions. J Clin Endocrinol
Metab 85: 3239-44, 2000.
İNFERTİLİTE
Derleme
Hipogonadotropik hipogonadizmde
rekombinant FSH ve LH tedavisi
Doç. Dr. Ali Atan, Dr. Altuğ Tuncel
Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 3. Üroloji Kliniği
Gonadotropin azl›¤› hipofiz veya hipotalamus’un yap›sal veya fonksiyonel bozukluklar›na ba¤l› olarak meydana
gelir. ‹nfertil erkeklerin %1’den az›nda bu durum vard›r.
Erkek infertilitesinin spesifik tedaviye cevap veren nadir
durumlar›ndan birisidir.
Gonadotropinler ilk olarak 19. yüzy›l›n bafllar›nda hayvan ekstraktlar›ndan sa¤lanm›flt›r. Bu amaçla domuz hipofiz glandlar› ve k›srak serumlar› kullan›lm›flt›r. Daha sonra
insan kadavralar›n›n hipofiz glandlar›ndan ekstraksiyon
yoluyla gonadotropinler elde edilmifltir. Ancak hipofiz
ekstreleri: a) Yavafl virüs enfeksiyonunu aktarma (Cruetzfeldt-Jacob hastal›¤›) riski tafl›malar›, b) Çok fazla miktarlarda ihtiyaç duyuldu¤unda elde etme zorlu¤u nedenlerinden dolay› art›k kullan›lmamaktad›r. 1970’lerden sonra
ise menapozal kad›nlar›n idrar›ndan gonadotropin izolasyonu sa¤lanm›flt›r. ‹drar kökenli gonadotropinler y›llard›r
klinikte kullan›lmaktad›r. Ancak idrar kökenli gonadotropinler idrar kökenli proteinler ile beraber eflit miktarlarda
FSH ve LH içermektedirler. Daha saf idrar gonadotropini
elde etmek amac›yla 1990 y›l›ndan sonra baz› saflaflt›rma
yöntemleri gelifltirilmifltir. Saflaflt›rma yoluyla idrardan pürifiye FSH (FSH-p) ve yüksek oranda pürifiye FSH (FSH-hp)
elde edilmifltir. FSH-p, spesifik antikorlar kullan›larak
LH’n›n ço¤unlu¤unun hMG materyalinden uzaklaflt›r›lmas› yoluyla üretilir. FSH-hp elde etmek için spesifik antikorlar yoluyla FSH molekülleri ba¤lan›r. Böylece idrar proteinlerinin ve LH’n›n yaklafl›k tamam› FSH’dan ayr›l›r. Son
olarak 1995 y›l›ndan sonra biyoteknolojik geliflmeler neticesinde rekombinant formlar üretilmifltir. Rekombinant
formlar; Çin Hamster over hücrelerine transfekte edilen
ekspresyon vektörleri içine gonadotropinlerin alfa ve beta
subünitelerini kodlayan genlerin yerlefltirilmesi ile üretilirler (1).
Hipogonadotropik hipogonadizmde tedavinin amaçlar›; 1-Virilizasyon, 2-Spermatogenez’dir. Hipogonadotropik hipogonadizmli kiflilerde testis volümü genelde 5
ml’den azd›r. Sadece virilizasyon sa¤lamak için testoste-
ron tedavisi yeterlidir. Ancak normal spermatogenezin
bafllat›lmas› için mutlaka ekzojen gonadotropin verilmesi
gereklidir. Tedavi ya sadece hCG ile ya da hCG ve hMG
kombinasyonu ile yap›l›r. Parsiyel gonadotropin eksikli¤i
olan kiflilerde, önceden (peripubertal olarak) hCG kullanm›fl kiflilerde, normal spermatogenezi bafllam›fl ancak
postpubertal olarak gonadotropin azl›¤› olan kiflilerde sadece hCG ile spermatogenez sa¤lanabilir.
Yüksek doz hCG Leydig hücrelerini uyararak LH aktivitesi oluflturur ve 1000-3000 IU haftada 2-3 defa IM olarak
verilir. Testosteron düzeyleri ayl›k olarak takip edilir. Yeterli düzeye göre doz ayarlamas› yap›l›r. Genelde 2-3 ayda yeterli testosteron düzeyi sa¤lan›r. 6-12 ayl›k sürede
spermatogenez bafllamaz ise hMG-FSH (75 IU haftada 3
defa IM) ilave edilmelidir. hMG, FSH aktivitesi sa¤lar. FSH
Sertoli hücrelerini uyararak spermatogenezin bafllamas›
ve devam›nda faydal›d›r. Alt› ay sonra spermatogenez
bafllamaz ise FSH dozu 150 IU’e (haftada 3 defa IM) artt›r›l›r. ‹kinci 6 ayl›k sürede gebelik olur ise hasta baflka gebelikler istiyor ise sadece hCG tedavisi ile devam eder.
Ancak baflka do¤um istenmiyor ise hastaya sadece testosteron tedavisi yeterlidir. E¤er hCG’e karfl› antikor oluflmufl ve tedaviye cevab› önlüyor ise rLH kullan›labilir. Çok
yeni bir konudur. Yeterli veri yoktur (2).
Biyolojik etkinlik aç›s›ndan idrar kökenli FSH formlar›
aras›nda ciddi bir farkl›l›k yoktur. Fark sadece LH ve idrar
proteini içeri¤inden kaynaklanmaktad›r. hMG idrar proteinleri ile beraber eflit oranda FSH ve LH içerir. FSH-p
%5’ten az, FSH-hp ise %1’den az LH içerir. Bu 2 formda
da bir miktar idrar proteini vard›r. Sonuç olarak, idrar kökenli gonadotropinler uzun y›llard›r kullan›lmas›na karfl›n
hala baz› endifleleri de beraberinde getirirler. ‹drar ürünleri istenmeyen proteinler ile kontaminedirler. Bu nedenle
dokuda lokal reaksiyona yol açarlar ve IM uygulanmalar›
gereklidir. Yüksek pürifiye formlar bile tamamen pür de¤ildir. Bunlar toplanm›fl idrardan elde edildikleri için her
toplanan örnekten elde edilecek gonadotropin içerikleri
319
İNFERTİLİTE
farkl› olabilir. Dünya çap›nda yayg›n olarak kullan›ld›klar›
için çok fazla menapozal idrar›n toplanmas› ve pürifiye
edilmesi gereklidir. Bu nedenlerle rekombinant formlar›n
klinikte kullan›mlar› gündeme gelmifltir. Rekombinant gonadotropinler idrardan elde edilen formlara göre baz›
avantajlara sahiptirler. Üretim ifllemi kesin bir kontrol alt›ndad›r, her defas›nda ayn› ürün elde edilir. Ürünler tamamen FSH ve LH aktivitesine sahiptir. ‹drar toplama s›k›nt›s› ortadan kald›r›l›r. Elde edilen ürün yüksek spesifikliktedir. Düflük immünojeniteye sahiptir ve hastaya subkutan
self-enjeksiyonla uygulanabilir. Ürün enfeksiyöz materyal
riskinden uzakt›r. ‹drarda bulunan ilaçlar ile beraber ekstrakte edilebilme riski yoktur (1).
Rekombinant formlar ilk olarak Liu ve arkadafllar› taraf›ndan (1999) klinikte kullan›lm›flt›r. Bu çal›flmada, 10 hipogonadotropik hipogonadizmli erkek hastada rFSH’n›n
spermatogenezi bafllatmada etkinli¤i ve güvenilirli¤i gösterilmifltir (3). Bu çal›flmada primer amaç, sperm say›s›n›
1.5 milyon/ml üzerine artt›rmak; sekonder amaçlar, testis
volümünü artt›rmak, serum ‹nhibin B düzeyini artt›rmak,
gebelik, 18 ay süre ile verilen rFSH’n›n güvenilirli¤ini belirlemektir. Tedavi ak›fl›nda ilk olarak hCG 3 ay süreyle haftada 2 defa 2000 IU SC olarak verilmifltir. ‹kinci ayda serum testosteron düzeyi normale yükselmez ise hCG dozu
haftada 3 defa 2000 IU SC uygulanm›flt›r. Plazma testosteron normal ancak hala azoospermik olan hastalarda 6.
ayda rFSH tedavisi eklenmifltir. rFSH haftada 3 defa subkutan 150 IU olarak 18 ay süreyle verilmifltir. Tedavi sonunda testis volümü 4.8 ml’den 9.6 ml’ye artm›flt›r. ‹ki
hasta çal›flma d›fl› kalm›flt›r ve de¤erlendirilen 8 hastan›n
7’sinde 6 ay içinde ejakulatta sperm görülmüfltür, 5 hastada ise ortalama 9 ayda 1.5 milyon/ml üzerinde sperme
ulafl›lm›flt›r. Testis volümü, spermatogenez ve gebelik ile
ilgili elde edilen veriler idrardan elde edilen FSH ile rFSH
n›n ayn› düzeyde etkili oldu¤unu göstermektedir. Bu çal›flmada rFSH+hCG tedavisi sonras›nda %13 oran›nda semende hiç sperm görülmemifltir.
Bouloux ve arkadafllar› (4), 2002 y›l›nda hipogonadotropik hipogonadizmi olan 19 hastada rFSH’n›n etkinli¤ini araflt›rm›fllard›r. Hastalara 6 ay süreyle 2000 IU haftada 2 defa subkutan hCG verilmifl, 2. ay sonunda testosteron düzeyine göre hCG doz titrasyonu yap›lm›flt›r. Toplam 18 ay süreyle hCG ile beraber rFSH tedavisi 150 IU
haftada 3 defa verilmifltir. Çal›flman›n primer amac›
sperm say›s›n› 1.5 milyon/ml üzerine ç›karmakt›. Sekon-
320
Derleme
der amaçlar ise testis volüm art›fl›, serum inhibin konsantrasyonu, ejakülat volümü, her ejakulattaki sperm say›s›, sperm morfolojisi ve motilitesi ve gebelikti. Hastalar›n %63.2’sinde sperm say›s› 1.5 mil/ml üzerine ç›km›flt›r, %15.8 hastada ise 1 milyon/ml civar›nda sperm elde
edilmifltir, %20 hastada azoospermi devam etmifltir.
Spermatogenezin bafllad›¤› ortalama süre 9 ayd›. Bu süredeki ortalama sperm say›s›ndaki art›fl 2.8 milyon/ml,
normal sperm morfolojisi %39.1, sperm motilitesi %25.6
saptanm›flt›r. Motil sperm oran› 12. ayda ise %40’a ulaflm›flt›r. Bafllang›çta tamam› azoospermik ve 4 ml alt›nda
testis volümü olan erkeklerde %80 spermatogenez bafllat›lm›fl ve testis volümü 10 ml üzerine ç›km›flt›r. rFSH iyi
tolare edilmifltir ve alerjik reaksiyon ve antikor oluflturmam›flt›r. Tedaviye cevap süresi 9 ayd› ve bu süre standart hMG ile olan tedaviye cevaba göre çok k›sad›r. Genelde standart hMG dozu haftada 225-300 IU dir. Ancak
rFSH ile bu doz haftada 4509 IU’e artt›r›labilmektedir.
Ancak bir grup hasta yeterli süre verilmesine ra¤men
rFSH tedavisine cevap vermemektedir. Bunun muhtemel
nedenleri altta yatan azoosperminin gerçek nedeninin bilinmemesi (GnRH azl›¤›) ve/veya FSH’a duyarl›l›k azl›¤›
(daha yüksek dozlar gerekebilir) olabilir.
Bouloux ve arkadafllar›n›n (5) 2003 y›l›nda yapt›klar›
çok merkezli, randomize etkinlik ve güvenilirlik çal›flmas›nda azospermik ve testis volümleri 4 ml alt›nda olan 32
erkek de¤erlendirilmifltir. Tedavi ak›fl›nda ilk olarak hCG
SC olarak 1500 IU haftada 2 defa, 8 hafta sonra testosteron düzeyi yeterli de¤ilse doz 3000 IU haftada 2 defa verilmifltir. Toplam 16 hafta kullan›m sonras› testosteron
düzeyi normal ancak azospermik olan hastalara randomize olarak ya haftada 3 defa SC 150 IU rFSH ya da haftada 2 defa SC 225 IU rFSH 48 hafta süreyle verilmifltir. Bu
çal›flmada ortalama testis volümü 10 ml’nin üzerine ç›kmas›na karfl›n %47 oran›nda sperm say›s› 1 milyon/ml
üzerine ç›km›flt›r. Bu oran önceki serilerde elde edilen
sperm say›lar›ndan biraz daha düflük bir de¤erdir (3,6,7).
Aradaki farkl›l›k tedavi süresinden kaynaklan›yor olabilir.
Bu çal›flmada tedavi süresi 11 ayd›, di¤erlerinde 18 ay
ve daha uzun süreler verilmektedir. Ancak 1 mil/ml
sperm düzeyi elde etmek için gerekli süre 5,5 ayd›. Motil sperm oran› %35, normal morfolojili sperm oran› ise
%24 idi. Bu süre di¤er çal›flmalardaki ile ayn› hatta daha
k›sad›r. Ancak ço¤u hastalar çal›flma sonunda 20 milyon/ml alt›nda sperm say›s›na sahipti. Daha yüksek
İNFERTİLİTE
Derleme
FSH’n›n verildi¤i çal›flmalarda vard›r (8,9). Dahil edilen
hasta gruplar› oldu¤u için en yüksek etkili dozu belirlemek zordur. Haftada 450 IU standart uygulamad›r. Sonuç olarak; rFSH haftada 2 veya 3 dozda toplam 450 IU
dozda spermatogenezi bafllatmada faydal›d›r. Güvenli ve
iyi tolere edilmektedir.
rFSH’n›n erkeklerdeki kullan›m› ile ilgili son y›llardaki
verilere ra¤men rLH’n›n erkeklerdeki kullan›m› daha yeni
uygulamad›r ve klinik bilgi çok azd›r. rLH gerçek LH aktivitesine sahip yüksek kaliteli bir üründür. rFSH gibi istenilen miktarlarda üretilebilir. Farmakokinetik özellikleri hipofizer ve idrar kökenli LH ile benzerdir. Yar› ömrü hCG’e
göre daha k›sad›r (2.3 güne karfl› 1-5 saat). Kabaca
15.000-30.000 IU rLH 5000 hCG aktivitesi gösterir. Young ve arkadafllar›n›n 2000 y›l›nda hipogonadotropik hipogonadizmli erkek hastada yapt›klar› çal›flmada rFSH ve
rLH’n›n pür FSH ve pür LH aktivitesi gösterdi¤i ortaya
konmufltur. Ancak rLH’n›n k›sa yar› ömründen dolay› henüz yeterli dozu bilinmemektedir. Bu nedenle rLH kullan›m› ile ilgili yeni yap›lacak çal›flmalara gerek vard›r (1).
SONUÇ
‹drar FSH’s›n›n kullan›ld›¤› önceki çal›flmalarda (3-8 ml)
ve rFSH’n›n kullan›ld›¤› yeni çal›flmalarda (5 ml) testis volümü art›fl› yaklafl›k ayn›d›r. rFSH kullan›m› sonras›nda semende sperm görülme süresi yaklafl›k 6 ayd›r. ‹drar FSH’s›n›n kullan›ld›¤› çal›flmalarda da bu süre ayn›d›r. Önceki çal›flmalarda semende hiç sperm görülmemesi %21 civar›nda (%9-53) iken rFSH tedavisi sonras›nda bu oran %10-15
civar›ndad›r. Yani rFSH tedavisi ile semende sperm görülmeme oran› biraz daha azalm›flt›r. rFSH’n›n yan etkilerinin
az oldu¤u, kilo art›fl›, kan bas›nc› de¤iflimi, kan kimyas› ve
hematolojik parametreler üzerine etkisinin olmad›¤›, iyi tolere edildi¤i ve rFSH’a karfl› antikor oluflumunun olmad›¤›
bildirilmektedir. Birim fiyatlar› biraz daha pahal› olmas›na
karfl›n toplam maliyet aç›s›ndan de¤erlendirildi¤inde arada
fark yoktur. Çünkü daha k›sa süreli kullan›m yeterli olabilmektedir. Yeni yap›lacak çok merkezli, randomize çal›flmalar ile rFSH ve rLH’n›n infertil erkeklerdeki etkinli¤i ve güvenilirli¤i aç›s›ndan daha fazla bilgi sahibi olunacakt›r.
Kaynaklar:
1.
2.
3.
4.
5.
McClamrock HD. Recombinant gonadotropins.; Clin Obs Gynecol
2003;46(2):298-316.
Anderson RJ, Bergman DA, Garber JR, Hamilton CR, Hershon KS,
Jovanovic LG, Kleerekoper M, Mechanick JI, Palumbo PJ, Peters AL,
Rettinger HI, Rodbard HW, Rubenstein HA, Seibel JA, Tourtelot JB.
American Association of Clinical Endocrinologist Medical Guidelines for
Clinical Practice for the Evaluation and Treatment of Hypogonadism in
Adult Male Patients-2002 Update. ; Endocr Pract. 2002;8(6):440-456.
Liu PY, Turner L, Rushford D, McDonald J, Baker HWG, Conway AJ,
Handelsman D. Efficacy and safety of recombinant human follicle stimulating hormone (Gonal-F) with urinary human chorionic
gonadotrophin for induction of spermatogenesis and fertility in
gonadotrophin-deficient men.; Human Reproduction 1999;14(6):15401545.
Bouloux P, Warne DW, Loumaye E. Efficacy ans safety of recombinant
human follicle-stimulating hormone in men with isolated hypogonadotropic hypogonadism.; Fertility ans Sterility 2002;77(2):270-273.
Bouloux P, Nieschlag E, Burger HG, Skakkebaek NE, Wu FCW,
Handelsman DJ, Baker GHW, Ochsenkuehn R, Syska A, Mclachlan RI,
Giwercman A, Conway AJ, Turner L, Van Kuijk JHM, Voortman G.
Induction of spermatogenesis by recombinant follicle-stimulating hormone (Puregon) in hypogonatotropic azoospermic men who failed to
respond to human chorionic gonadotropin alone.; Journal of Andrology
2003;24(4):604-611.
6.
7.
8.
9.
European Metrodin HP Study Group. Efficacy and safety of highly purified urinary follicle-stimulating hormone with human chorionic
gonadotropin for treating men with isolated hypogonadotropic hypogonadism.; Fertility and Sterility 1998;70(2):256-262.
Burgues S, Calderon MD, The Spanish Collaborative Group on Male
Hypogonadotropic Hypogonadism. Subcutaneous self-administration
of highly purified follicle stimulating hormone and human chorionic
gonadotrophin for the treatment of male hypogonadotrophic hypogonadism.; Human Reproduction 1997;12(5):980-986.
Kirk JM, Savage MO, Grant DB, Bouloux PM, Besser GM. Gonadal function and response to human chorionic and menopausal gonadotrophin
therapy in male patients with idiopathic hypogonadotrophin hypogonadism.; Clin Endocrinol 1994;41(1):57-63.
Saal W, Glowania HC, Hengst W, Happ J. Pharmacodynamics and pharmacocinetics after subcutaneous and intramuscular injection of human
chorionic gonadotropin.; Fertil Steril 1991;56(2):225-229.
321
TÜRKİYE’DEKİ ANDROLOJİ YAYINLARI
1.8.2004-31.10.2004 ULUSLARARASI KAYITLI ‹NDEKSLERDE YER ALAN TÜRK‹YE ADRESL‹
ANDROLOJ‹ VE KADIN-ERKEK C‹NSEL SA⁄LI⁄I ‹LE ‹LG‹L‹ YAYINLAR L‹STES‹
PubMed ve Ulakbim veri taban›na dayan›larak haz›rlanm›flt›r. Eseri yay›nlanm›fl, ancak bu listede olmayan araflt›rmac›lar›n
yay›n künyelerini [email protected] adresine iletmeleri rica olunur.
1. Cam K, Simsek F, Yuksel M, Turker L, Haklar G, Yalcin S, Akdas A: he role of reactive oxygen species and apoptosis in the
pathogenesis of varicocele in a rat model and efficiency of vitamin E treatment. Int J Androl 2004 Aug; 7 (4): 28-33.
2. Akcar N, Turgut M, Adapinar B, Ozkan IR: Intratesticular arterial resistance and testicular volume in infertile men with subclinical varicocele. J Clin Ultrasound 2004 Oct; 2 (8): 89-93.
3. Paskaloglu K, Sener G, Ayangolu-Dulger G: Melatonin treatment protects against diabetes-induced functional and biochemical changes in rat aorta and corpus cavernosum. Eur J Pharmacol 2004 Sep 24; 99 (3): 45-54.
4. Jozwiak EA, Ulug U, Mesut A, Erden HF, Bahceci M: Prenatal karyotypes of fetuses conceived by intracytoplasmic sperm
injection. Fertil Steril 2004 Sep; 82 (3): 628-33.
5. Akdogan M, Ozguner M, Kocak A, Oncu M, Cicek E: Effects of peppermint teas on plasma testosterone, follicle-stimulating hormone, and luteinizing hormone levels and testicular tissue in rats. Urology 2004 Aug; 64 (2): 394-8.
6. Resim S, Sahinkanat T, Karabiber H: High-flow priapism of unknown etiology in a prepubertal boy. Pediatr Int 2004 Aug;
46 (4): 492-3.
7. Abasiyanik A, Dagdonderen L.: Beneficial effects of melatonin compared with allopurinol in experimental testicular torsion. J Pediatr Surg 2004 Aug; 39 (8): 1238-41.
8. Soylu A, Yilmaz U, Davarci M, Baydinc C: Bilateral disruption of corpus cavernosum with complete urethral rupture. Int J
Urol 2004 Sep; 11 (9): 811-2.
9. Uguralp S, Bay Karabulut A, Mizrak B, Kaymaz F, Kiziltay A, Hasirci N: The effect of sustained and local administration of
epidermal growth factor on improving bilateral testicular tissue after torsion. Urol Res 2004 Aug 28 [Epub ahead of print].
10. Kilinc F, Kayaselcuk F, Aygun C, Guvel S, Egilmez T, Ozkardes H: Experimental varicocele induces hypoxia inducible factor-1alpha, vascular endothelial growth factor expression and angiogenesis in the rat testis. J Urol 2004 Sep; 172 (3):
1188-91.
11. Guvel S, Pourbagher MA, Torun D, Egilmez T, Pourbagher A, Ozkardes H: Calcification of the epididymis and the tunica
albuginea of the corpora cavernosa in patients on maintenance hemodialysis. J Androl 2004 Sep-Oct; 25 (5): 752-6.
12. Yeni E, Gulum M, Selek S, Erel O, Unal D, Verit A, Savas M: Comparison of oxidative/antioxidative status of penile corpus cavernosum blood and peripheral venous blood. Int J Impot Res 2004 Oct 14 [Epub ahead of print].
13. Aydilek N, Aksakal M, Karakilcik AZ: Effects of testosterone and vitamin E on the antioxidant system in rabbit testis.
Andrologia 2004 Oct; 36 (5): 277-81.
14. Soygur T, Filiz E, Zumrutbas AE, Arikan N: Results of dorsal midline plication in children with penile curvature and
hypospadias. Urology 2004 Oct; 64 (4): 795-8.
15. Deveci S, Aygun C, Agildere AM, Ozkardes H: Bilateral double by testis: evaluation magnetic resonance imaging. Int J
Urol 2004 Sep; 11 (9): 813-5.
16. Derman O, Kanbur NO, Tokur TE: The effect of tamoxifen on sex hormone binding globulin in adolescents with pubertal
gynecomastia. J Pediatr Endocrinol Metab 2004 Aug; 17 (8): 1115-9.
17. Otcu S, Karnak I, Okur HD, Tanyel FC: The effects of orchidopexy and orchidectomy on testes of rats subjected to ipsilateral abdominal testis with vas deferens obstruction. Pediatr Surg Int 2004 Aug; 20 (8): 614-7. Epub 2004 Aug 27.
322
KONGRE TAKVİMİ
5-8. 12. 2004
London
United Kingdom
7th Congress of the European Society
for Sexual and Impotence Research (ESSIR)
Tel: +49 40 67 08 820
Fax: +49 40 67 03 283
E-mail: [email protected]
Website: www.essir2004.org
1-3. 12.2004-11-23
Barcelona,
Spain
Fundacio Puigvert XII Course in Andrology
Health, Sexuality and Reproduction.
Man of the new millenium.
Information: Secretaría y Comunicación
Fundació Puigvert Cartagena,
340 08025 Barcelona
Tel: +34 93 416 9732
Fax: +34 93 416 9730
E-mail: [email protected]
Website: www.fundació-puigvert.es
6-10. 12. 200
Rotterdam,
Netherlands
Basic Semen Analysis Courses
Hans Romijn: [email protected]
323
İNFERTİLİTE
Derleme
Non-obstrüktif azoospermili (NOA)
erkeklerde testiküler sperm ekstrasyonu (TESE)
ne zaman yapılmalı?
Uz. Dr. Levent Emir*, Doç. Dr. M. Murad Başar**
*S. B. Ankara Eğitim Hastanesi, 1. **Üroloji Kliniği, Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji A. D
Testiküler yetmezlik tüm erkek populasyonun yaklafl›k
%1’ini; infertilite nedeni ile baflvuran erkeklerin ise
%10’unu ilgilendiren bir sorundur. Bu hastalardaki testiküler histopatoloji hafif, orta veya ciddi hipospermatogenez,
komplet veya inkomplet matürasyon arresti ve komplet
veya inkomplet Sertoli cell only sendromu (SCOS) olarak
s›n›fland›r›l›r (1). IVF-ET(In Vitro Fertilizasyon ve Embriyo
Transferi) ile 1978’de kad›n infertilitesinde önemli bir aflama elde edilmifl olmas›na ra¤men; testiküler yetmezli¤i
olan erkekler için sorunun çözümü kolay olmam›flt›r (1).
Schoysman ve arkadafllar›n›n 1992’de tan›mlad›klar›, testiküler spermler ile uygulanan intra-sitoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI) sonras› elde edilen gebelikler, ciddi
sperm sorunu olan infertil erkeklere biyolojik baba olma
flans›n› vermifltir (3). Günümüzde ICSI ile canl› do¤um
oran› %35-52 de¤iflmektedir (4-6).
olan erkeklerde sperm elde etme oran› ortalama %60-70
aras›nda de¤iflmektedir. Di¤er taraftan bak›ld›¤›nda ise,
NOA’l› erkeklerin %40-60’›nda (%5-80) TESE s›ras›nda
spermatozoa elde edilememektedir (7, 11-16).
ICSI uygulanacak çiftlerde çeflitli sperm elde etme
yöntemleri mevcuttur (7-9):
• Testiküler yetmezli¤i veya obstrüktif azoospermisi
olan bireylerde testiküler (TESE=Testiküler Sperm Ekstraksiyonu, TESA=Testiküler Sperm Aspirasyonu, TEFNA=Testiküler ‹nce ‹¤ne Aspirasyonu),
• Obstrüktif azoospermisi olan bireylerde epididimal
(MESA=Mikro-Epididimal Sperm Aspirasyonu, PESA=Perkutan Epididimal Sperm Aspirasyonu)
• fiiddetli morfoloji ve motilite sorunu olan bireylerde
ejakulat spermleri,
• Retrograd ejakulasyonu olan hastalarda mesane irrigasyonu ile elde edilen spermler,
Ancak, tüm bu haz›rl›klara ve yap›lan ifllemlere karfl›n TESE ifllemi baflar›s›z sonuçlan›rsa, baflka sorunlar
ortaya ç›kmaktad›r:
• Spermatozoa elde edilemedi¤i için kad›na gereksiz
OHS uygulanmakta ve gereksiz ilaç kullan›lmaktad›r.
Ayr›ca, OHS’na ba¤l› olarak ortalama %3-10 oran›nda
ortaya ç›kan OHS Sendromu geliflme riski vard›r. Vasküler permeabilite art›fl›na ba¤l› olarak, abdominal ve
plöral effüzyon seyirli olan bu klinik tablo %3-5 oran›nda hafif-orta, %1-2 oran›nda ciddi formda geliflmektedir. Yine, OHS’ye ba¤l› olarak afl›r› ve çok say›da follükül geliflimi olabilmekte ve bu nedenle OPU yap›lmas› gerekebilmektedir (18,19).
• Oosit geliflimini izlemek için gereksiz ultrasonografi ve
hormon düzeyi ölçümleri yap›lmaktad›r (18).
• Kad›n gereksiz yere anestezi ve cerrahi giriflime maruz
kalmaktad›r. OPU ifllemi sedasyon veya genel anestezi alt›nda yap›labilir. Hangi yöntem olursa olsun anesteziye ba¤l› olas› komplikasyonlar›n geliflme riski var-
TESE ve ICSI’nin tan›mlanmas› ile NOA’l› olgularda
testis biyopsisinin anlam› de¤iflmifltir. Günümüzde kabul
edilen görüfl “Testis biyopsisi sadece bir tan› yöntemi de¤il, ayn› zamanda bir tedavi yöntemidir.” oldu¤u fleklindedir (10). TESE ile non-obstrüktif azoospermisi (NOA)
324
ICSI için haz›rlanan çiftlerde erkekten spermatozoa
eldesi yan› s›ra, kad›ndan da oosit elde edilmesi gerekmektedir. Bu ifllem için ise kad›na bir tak›m uygulamalar›n yap›lmas› gerekmektedir. Bunlar flu flekilde
özetlenebilir (17):
• Yeterli oosit geliflimini sa¤lamak için GnRH analoglar›,
hMG veya FSH ile Ovariyel Hiperstimülasyon (OHS)
• Folikül geliflimini izlemek için ultrasonografik kontrol
ve östrodiol (E2) düzeyi ölçümü,
• Oositlerin eldesi için anestezi alt›nda Ovarial Pick-up
(OPU) ifllemi.
Derleme
d›r. Ayr›ca, iflleme yönelik olarak oosit zedelenmesi,
overe komflu organlarda yaralanma (mesane, barsak,
damarlar gibi) ve geç dönemde pelvik enfeksiyon ve
apse geliflimi olabilmektedir (18).
• ICSI’nin maliyeti resmi ve özel sa¤l›k kurumlar›nda
1000-2500 $ aras›nda de¤iflmektedir. Ayr›ca, protokollere göre de¤iflmek üzere uygulanacak OHS’nin ortalama maliyeti de 1000-1500 $ aras›ndad›r. Dolay›s›
ile bir ICSI seans›n›n maliyeti 2000-4000 $ aras›nda
de¤iflmektedir. Erkekte spermatozoa bulunamad›¤›
durumlarda, ICSI ücreti al›nmamakla birlikte, TESE ücreti ve OHS’ye ait maliyette herhangi bir de¤ifliklik olmamaktad›r. Dolay›s› ile hastan›n 1500-2500 $ aras›nda geri dönüflümsüz maddi kayb› olmaktad›r.
• Tüm bunlar›n yan›nda aile büyük bir psikojenik travma
ile karfl› karfl›ya kalmaktad›r. Anne olmak umudu ile
ameliyathaneye giren ve anestezi alan kad›na, eflinden
spermatozoa bulunamad›¤› için ICSI yap›lamayaca¤›n›n söylenmesi gerekmektedir.
Baflar›s›z TESE uygulamalar›nda ifllemin belli bir süre
sonras›nda tekrarlanmas› önerilmektedir. ‹kinci TESE zaman› konusunda net bir bilgi yoktur. Schlegel 6 aydan önce ve sonra ikinci TESE yap›lan olgularda spermatozoa elde etme oranlar›n› s›ras› ile %25 ve %80 olarak belirtmifltir (20). Amer ise 3 aydan daha önce ve sonra yap›lan iki
uygulamada ayn› oranlar› s›ras›yla %75 ve %94.7 olarak
bildirmifltir (21). ‹kinci uygulamalarda ICSI maliyetinde belirli bir oranda indirime gidilmektedir. Ancak, bunun d›fl›ndaki di¤er uygulamalarda herhangi bir de¤ifliklik olmamaktad›r. Kad›na yine OHS ve OPU yap›lmas› gerekmektedir. Ayr›ca, çiftler bekleme zaman›n› ilk baflar›s›zl›¤›n etkisi alt›nda geçirmekte ve daha yo¤un psikolojik sorunlar
yaflamaktad›rlar.
Bununla birlikte, tekrarlayan testis biyopsilerinin de baz› olumsuzluklar› vard›r. Schlegel testis biyopsisinden 3 ay
sonra yapt›¤› Doppler incelemede, %82 oran›nda testis
dokusunda hematom rezidivleri, 6 ay sonra yapt›¤› incelemede ise %64 oran›nda parankimal kalsifikasyonlar ve
lineer skarlar saptam›flt›r (20). Amer ise %30 olguda fokal
ekojenik lezyonlar izlemifltir (21). Yap›lan bir baflka çal›flmada ise, testis biyopsisi yap›lan 15 olgunun 6-12 ay sonra kontrol edilen kan testosteron düzeyleri subnormal düzeylerde bulunmufltur (22). Bu sonuçlar, tekrarlayan testis
biyopsileri ve TESE ifllemleri ile testiküler dokudaki fonksi-
İNFERTİLİTE
yon kayb›n›n önemli düzeyde oldu¤unu göstermektedir.
Tüm bunlar›n yan›nda tekni¤e ait de baz› sorunlar vard›r:
• TESE ile elde edilen spermatozoan›n motilitesi yeterli
olmayabilir. Elde edilen dokuda di¤er tüm spermatogenetik seri hücreleri yan› s›ra, Sertoli hücreleri, eritrosit ve lökositler de vard›r. Buna ba¤l› olarak, spermatozoan›n motilitesi etkilenmektedir. ICSI ifllemi için
spermatozoan›n karakterlerinin önemli olmad›¤› ileri
sürülse de, normal özelliklere sahip spermatozoalar ile
yap›lacak ifllemin sonuçlar›n›n daha baflar›l› olaca¤›
aç›kt›r (14,23,24).
• Testisin spermatozoa içeren özel bir bölgesi yoktur.
Yap›lan çal›flmalarda, SCOS ve Kleinfelter’li bireylerde
bile fokal spermatogenez alan› varl›¤›na ba¤l› olarak
spermatozoa elde edilebilece¤i gösterilmifltir. Ancak,
yap›lan ilk TESE ifllemi s›ras›nda bu alan bulunamayabilir veya ilk TESE’de bu alan ç›kart›ld›¤›nda sonraki TESE’ler için spermatozoa elde etmede sorunlar yaflanabilir (23,25).
• TESE ifllemi s›ras›nda testisten çok say›da biyopsi almak gerekmektedir. Bu flekilde doku ç›kart›lmas› küçük testislerde her zaman kolay olmayabilir. Ayr›ca,
normal boyutlardaki bir testiste ise, büyük oranda doku kayb›na neden olunabilir (22,23),
• Çoklu ve tekrarlayan biyopsi ifllemi ile testiküler mikrovaskülarizasyon hasarlanmaktad›r (22). Dokuda iyileflme fibrozis ile olmakta, bu da art›k testis dokusunun
fonksiyonunu etkilemektedir (20-21).
• Al›nan biyopsiler ile kan-testis bariyeri bozulmakta ve
oto-immün yan›t uyar›labilmektedir (23).
• Daha az invazif oldu¤u düflünülen TESA ve TEFNA uygulamalar›nda ise fokal spermatogenez alan› bulunamayabilir (8,9),
Ortaya ç›kan olumsuzluklardan kaç›nmak ve negatif
TESE oran›n› azaltmak amac› ile erke¤in yafl›, FSH düzeyi,
testosteron düzeyi, testis volümü, seminal plazma antimülleriyen hormon düzeyi, testiküler doku telomeraz aktivitesi, ejakulatta spermatid veya spermatosit varl›¤›, inhibin-B düzeyi, eski biyopsi sonucu gibi çeflitli prediktif
parametreler araflt›r›lm›flt›r (26,27).
Elde edilen sonuçlar erkek yafl›, FSH ve testosteron
düzeyleri ve testis volümünün TESE sonuçlar›na etki et-
325
İNFERTİLİTE
medi¤ini göstermektedir (28,29). Serum inhibin-B düzeyi
ile ilgili veriler çeliflkilidir. Baz› araflt›rmac›lar ‹nhibin-B düzeyi ile TESE sonuçlar› aras›nda iliflki oldu¤unu ileri sürerken, baz› araflt›rmac›lar tersini savunmaktad›rlar (30,31).
Bunun yan›nda FSH ile birlikte ‹nhibin-B düzeyinin anlaml› oldu¤unu ileri süren yay›nlar da vard›r (32).
Seminal plazma antimülleriyen hormon düzeyi ve testiküler doku telomeraz aktivitesi daha ziyade SCOS vakalar› için kullan›lan parametrelerdir ve bu olgularda spermatid varl›¤›n›n göstergesi olarak ele al›nmaktad›rlar (33).
Ejakulattaki spermatid veya spermatosit varl›¤› ise TESE’de spermatozoa elde edilebilece¤inin en önemli göstergesidir (34).
Ancak, esas sorun olan ejakulatta spermatositik seriye
ait hücrelerin izlenemedi¤i NOA’l› olgular için prediktif bir
parametrenin varl›¤›d›r. Bu parametreler aras›nda TESE
sonuçlar› ile en çok iliflki gösteren testis histopatolojisinin
sonuçlar›d›r. Yap›lan bir çal›flmada, Chen histopatolojik
bulgular ile korele olmak üzere, TESE ile NOA’l› erkeklerde %17.1 spermatozoa, %51.2 spermatid elde edilebildi¤ini belirtmifltir (35). Tournaye ise bu oran› ortalama %50
olarak belirtmektedir (11). Su ve arkadafllar› yapt›klar› bir
çal›flmada; hipospermatogenezli erkeklerde %79, matürasyon arresti olanlarda %47, SCOS olanlarda ise %24 oran›nda TESE ile spermatozoa saptanabildi¤ini belirtmifltir
(36). Sousa ve arkadafllar› ise, hipospermatogenezli olgularda %97.7, komplet matürasyon arrestinde %53.3, inkomplet matürasyon arrestinde %65.6, komplet SCOS’da
%2.9, inkomplet SCOS’da %72.7 TESE ile spermatozoa
elde etme oranlar› bildirmifltir (37). Tüm bu sonuçlar, histopatolojik sonucun spermatozoa varl›¤› ile net olarak iliflkili olmasa da, hastaya gelecekteki olas›l›klar konusunda
bilgi vermede yol gösterici oldu¤unu ortaya koymaktad›r.
TESE ile elde edilen spermatozoan›n motilitesine yönelik çal›flmalarda, al›nan spermatozoan›n kültüre edildi¤inde motilitesinin artt›¤›n›n gösterilmesi, TESE’nin
OPU’dan 24 saat önce yap›larak, spermatozoan›n kültür
ortam›nda tutulmas›n› gündeme getirmifltir. Hu yapt›¤›
bir çal›flmada, non-motil spermatozoalar› 24 saat kültür
ortam›nda bekletmifl ve ertesi gün ICSI uygulam›flt›r (38).
Bu yöntem ile %55 fertilite oran›, %33 klinik gebelik ve
%33 devam eden gebelik saptam›flt›r. Levran ise, taze
spermatozoa ve 24 saat kültüre edilmifl spermatozoa kullanarak yapt›¤› ICSI uygulamalar›nda, motil spermatozoa
oran›n›n kültür ile artt›¤›n› (%60.9 / %62.5). Ancak; fertili-
326
Derleme
te, klinik gebelik ve devam eden gebelik oranlar›n›n istatistiksel olarak anlaml› olmasa da taze spermatozoa kullan›lan grupta daha yüksek oldu¤unu saptam›flt›r (S›ras› ile
taze ve kültüre spermatozoa fertilite oran› %61.7 / %58.9;
klinik gebelik %34.8 / %29.2; devam eden gebelik %26.1
/ %21.7) (39).
Yirmi dört saat önce yap›lan TESE’nin avantajlar› ve dezavantajlar›na bakt›¤›m›zda:
• Spermatozoa elde edilemedi¤i zaman gereksiz OPU
yap›lmas› önlenmektedir. Ancak, OHS’na ba¤l› olarak
afl›r› ve çok say›da follikül geliflimi oldu¤u durumlarda
yine de OPU gerekebilece¤i unutulmamal›d›r.
• Kad›na yine OHS uygulanmas›, bu amaçla ilaç kullan›m› ve follikül geliflimi için izlemi gerekmektedir. Beraberinde OHSS geliflme riski vard›r.
• Hastan›n ilaç ve tetkik maliyeti devam etmektedir.
ICSI’ye haz›rlanan çiftlerde yukar›da s›ralanan olumsuzluklardan kaç›nma, baflar›s›z TESE ve ICSI oranlar›n›
azaltmaya yönelik çal›flmalar›n yan› s›ra, TESE ile elde edilen ve kullan›lmayan spermatozoalar›n korunmas›na yönelik araflt›rmalar y›llard›r devam etmektedir. Spermatozoan›n dondurulduktan sonra kullan›labilece¤ine ait ilk sonuçlar 1996’da Gil-Salom taraf›ndan bildirilmifltir (40). Literatürde, dondurulmufl spermatozoalar ile yap›lan ICSI
uygulamalar›n›n sonuçlar› hakk›nda pek çok çal›flma vard›r
(41-44). Ben-Yosef taze ve dondurulmufl spermatozoa
kullanarak yap›lan ICSI uygulamalar›n› karfl›laflt›rd›¤› çal›flmas›nda, fertilizasyon, klinik gebelik ve devam eden gebelik oranlar›n› taze ve dondurulmufl spermatozoalarda s›ras›yla %59.2 / %60.9; %26.7 / %21.7 ve %20 / %13 olarak saptam›fl ve her iki yöntem aras›nda istatistiksel olarak
anlaml› fark olmad›¤›n› belirtmifltir (45).
Huang ise taze ve dondurulmufl spermatozoalarda yap›lan ICSI uygulamalar›nda, dondurulmufl spermatozoalar
ile elde edilen sonuçlar› daha baflar›l› olarak tespit etmifltir (fertilizasyon %66 / %67; klinik gebelik %28 / %37 ve
devam eden gebelik %28 / %37) (46). Bu sonuçlardan
sonra, ayn› araflt›rmac› 24 hastaya sadece dondurulmufl
spermatozoalar ile ICSI uygulam›fl ve fertilizasyon oran›n›
%84, klinik gebelik oran›n› %44 ve devam eden gebelik
oran›n› %37 olarak belirtmifltir.
Funaga ise eflit say›da hasta içeren (n=28) karfl›laflt›rmal› çal›flmas›nda, fertilizasyon ve gebelik oranlar›n› taze
İNFERTİLİTE
Derleme
ve dondurulmufl-çözülmüfl spermatozoalar ile %58.1 /
%54.5 ve %32.1 / %29.2 olarak belirtmifltir (24). Ayn›
araflt›rmac›, testis histopatolojisinin taze ve dondurulmufl
spermatozoa ile elde edilen gebeliklere etkisini de¤erlendirdi¤inde ise her iki grup aras›nda hipospermatogenez,
matürasyon arresti ve SCOS olan hastalardaki gebelik say›lar› aras›nda fark saptamam›flt›r.
Windt ise, dondurulmufl spermatozoa kullanarak yap›lan ICSI uygulamalar›nda elde etti¤i sonuçlar› taze spermatozoa kullan›lan olgulardan daha baflar›l› olarak belirtmifltir (Fertilizasyon oran› %64 / %69.7; klinik gebelik
%30.1 / %30.4, devam eden gebelik %20.4 / %30.4)
(47).
Dondurulmufl spermatozoalar ile elde edilen bu sonuçlara ra¤men, kriyoprezervasyon ile de ilgili baz› endifleler vard›r.
Kriyoprezervasyon iflleminin spermatozoa üzerine fiziksel ve kimyasal stres yaratt›¤› ve bunun sonucunda
sperm mitokondri fonksiyonu ve fertilizasyon için önemli
iki parametre olan motilite ve akrozom reaksiyonunun etkilendi¤i ileri sürülmektedir. Ayr›ca, dondurulmufl spermatozoa ile yap›lan ICSI ifllemleri sonucunda transfer edilen embriyo oranlar›n›n azald›¤› belirtilmektedir (48,49).
O’Connell ve arkadafllar›, 50 olgunun dondurulmufl
semenini çözerek yapt›klar› bir çal›flmada, mitokondrial
fonksiyonlardaki bozulman›n göstergesi olarak: RI 123
(Rhodamin) uptake ve boyanma yo¤unlu¤unda s›ras›yla
%36 ve 47 azalma oldu¤unu; normal morfolojik formlar›n
%37 oran›nda azald›¤›n›; CASA ile spermatozoa motilitesinde %16-41 azalma oldu¤unu ve Eosin Y boyas› ile
sperm canl›l›¤›nda %31 azalma saptand›¤›n› belirtmifller-
dir (50). Friedler ise, dondurulmufl spermatozoalar ile yap›lan ifllemler sonras› abortus oran›n›n daha yüksek oldu¤unu ileri sürmüfltür (51).
Bununla birlikte, kriyopreverzasyonun sonuçlar› hakk›nda olumlu sonuçlar da vard›r. Literatürde taze ve dondurulmufl spermatozoalar ile yap›lan ICSI ifllemlerinde fertilizasyon, transfer edilen embriyo oran› ve klinik gebelik
oranlar› aç›s›ndan fark olmad›¤›n› ileri süren çal›flmalar da
mevcuttur (45,46,52,53). Ayr›ca, gerek kriyoprezervasyon gerekse çözdürme ifllemleri konusundaki araflt›rmalar
devam etmekte ve spermatozoa üzerine daha az kimyasal ve fiziksel stres yaratacak yöntemler gelifltirilmektedir.
Tüm bunlar›n yan›nda, NOA’l› hastalarda TESE uygulama zaman› konusunda tart›flmalar halen daha devam etmektedir. Bu konunun çözümünde, son y›llarda daha farkl› bir uygulama yöntemi araflt›r›lmaya bafllanm›flt›r (5457). Bu yöntemde, menstrüel siklusun 1. günü TESE ifllemi yap›lmas› ve e¤er spermatozoa saptan›rsa bunun FSH
içeren kültür ortamlar›nda saklanmas›; bu arada LHRH antagonistleri ile 6 günlük OHS uygulanmas› yap›lmaktad›r.
Ancak, bu yöntemde uygulanacak OHS’nin maliyeti yüksek olmaktad›r. Ayr›ca, elde edilen sonuçlar henüz yeterli de¤ildir.
Sonuç olarak, TESE ve ICSI NOA’l› erkek hastalar›n baba olabilmeleri konusunda büyük geliflme sa¤lam›fl olsa
da, uygulama yöntemleri ve baflar›s›zl›k durumlar›nda sorunun çözümü halen daha tart›flmal›d›r. Bu konudaki, gelecek çal›flmalar elde edilen spermatozoan›n kalitesini art›rmaya yönelik ortamlar›n haz›rlanmas› veya spermatozoa elde edilemeyen durumlarda donör spermlerinin kullan›m› konusunda a¤›rl›k kazanacakt›r.
Kaynaklar:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Lee SE, Choo MS: Flow-cytometric analysis of testes in infertile men: a
comparison of the ploidy to routine histopathologic study. Eur Urol
1991; 20: 33-38.
Kieffer GH: IVF- in vitro fertilization. Am Biol Teach 1980; 42: 211-218.
Schoyman R, Vanderzwalmen P, Nijs M, Segal L, Segal-Bertin G, Geerts
L, van Roosendaal E, Schoysman D: Pregnancy after fertilization with
human testicular sperm. Lancet 1993; 342: 1237.
Devroey P, Van Steirteghem A: A review of ten years experience of ICSI.
Hum Reprod 2004; 10: 19-28.
Nicopoullos JD, Gilling-Smith C, Almedia PA, Ramsay JW: The results of
154 ICSI cycles using surgically retrieved sperm from azoospermic men.
Hum reprod 2004; 19: 645-658.
Vernaeve V, Bonduelle M, Tournaye H, CAmus M, Van Steirghem A,
Dovroey P: Pregnancy outcome and neonatal data of children born after
ICSI using testicular sperm in obstructive and non-obstructive
azoospermia. Hum Reprod 2003; 18: 2093-2097.
7.
Schlegel PN, Palermo GD, Goldstein M, Menendez S, Zaniovic N, Veeck
LL, Rosenwaks Z: Testicular sperm extraction with intracytoplasmic
sperm injection for non-obstructive azoopspermia. Urology 1997; 49:
435-440.
8. Ernest NHY, Lan YL, Biu SY, Ki SW, Chor TP, Chung HP: Testicuşar sperm
extraction and intracytoplasmic sperm injection in non-obstructrive
azoopsermia. Chin Med J 2000; 113: 246-250.
9. Tournaye H: Surgical sperm recovery for intracytoplasmic sperm injection: which method is to be prefered? Hum Reprod 1999; 14 (Suppl-1):
71-81.
10. Jow WW, Steckel J, Schlegel PN, Magid MS, Goldstein M: Motile sperm
in human testis biopsy specimens. J Androl 1993; 14: 194-198.
11. Tournaye H, Verheyen G, Nagy P, Ubaldi F, Goossens A, Silber S, Van
Steirghem AC, Devroey P: Are there predictive factors for succesful testicular sperm recovery in azoospermic patients? Hum Reprod 1997; 12:
80-86.
327
İNFERTİLİTE
12. Ostad M, Liotta D, Ye Z, Schlegel PN: Testicular sperm extraction for
nonobstructive azoospermia: results of a multibiopsy approach with
optimized tissue dispersion. Urology 1998; 52: 692-696.
13. Turek PJ, Givens CR, Schirock ED, Meng MV, Pedersen RA, Congahan J:
Testis sperm extraction and intracytoplasmic sperm injection guided by
prior fine-needle sapiration mapping in patients with nonobstructive
azoospermia. Fertil Steril 1999; 71: 552-557.
14. Silber S: Microsurgical TESE and the distrubition of spermatogenesis in
non-obstructive azoospermia. Hum Reprod 2000; 15: 2278-2284.
15. Sousa M, Fernandes S, Barros A: Prognostic factors for succesful testiscle spermatid recover. Mol Cell Endocrinol 2000; 166: 37-43.
16. Devroey P: Testicular sperm extraction and intracytoplasmic sperm
injection. Hum Reprod 1998; 13: 2045-2046.
17. Vicdan K, Isık AZ: Oosit toplama (OPU), inseminasyon (IVF) ve mikroenjeksiyon (ISCI) işlemleri. In: İn vitro fertilizasyon ve mikromaniplasyon
uygulamalarında laboratuar.IVF kitabı.Çağdaş Medikal Litabevi, Ankara,
1998, pp 111-128.
18. Practice Committe of the American Society for Reproductive Medicine:
Ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril 2003; 80: 1309-1314.
19. Dicker D, Ashkenazi J, Feldberg D, Levy T, Dekel A, Ben-Rafael Z: Severe
abdominal complications after transvaginal ultrasonographically guided retrieval of oocytes for in vitro fertilization and embryo transfer.
Fertil Steril 1993; 59: 1313-1315.
20. Schlegel PN, Su LM: Physiological consequences of testicular sperm
extraction. Hum Reprod 1997; 12: 1688-1692.
21. Amer M, El Haggar S, Moustafa T, El-Naser TA, Zohdy W: Testicular
sperm extraction: impact of testicular histology on outcome, number of
biopsies to be performed and optimal time for repetition. Hum Reprod
1999; 14: 3030-3034.
22. Manning M, Junemann K, Alken P: Decrease in testosterone blood concentrations after testicular sperm extraction for intracytoplasmic
sperm injection in azoospermic men. Lancet 1998; 352: 37.
23. Tash JA, Schlegel PN: Histologic effects of testicular sperm extraction
on the testicle in men with nonobstructive azoospermia. Urology 2001;
57: 334-337.
24. Fukunaga N, Haigo K, Kyono K, Araki Y: Effciency of using frozenthawed testicular sperm for multiple intracytoplasmic sperm injections.
J Assist Reprod Genet 2001; 18: 634-637.
25. Tournaye H, Staessen C, Liebaers I, Van Assche E, Devroey P, Bonduelle
M, Van Steirteghem A: Testicular sperm recovery in nine 47XXY
Klinefelter patients Hum Reprod 1996; 11: 1644-1649.
26. Tournaye H, Liu J, Nagy PZ, Camus M, Goossens A, Silber S, Van
Steirteghem AC, Devroey P: Correlation between testicular histology
and outcome after intracytoplasmic sperminjection using testicular
spermatozoa. Hum Reprod 1996; 11: 127-132.
27. Hauser R, Botchan A, Yogev L, Gamzu R, Den-Yosef D, Lessing JB, Amit
A, Yavetz H: Probability of sperm detection in nonobstructive azoospermic men undergoing testicular sperm extraction procedures unrelated
to clinical parameters. Arch Androl 2002; 48: 301-305.
28. Gil-Salom M, Remohi J, Minguez Y, Rubio C, Pellicer A: Pregnancy in an
azoospemric patient with markedly elevated serum follicle-stimulating
hormone levels. Fertil Steril 1995; 6: 1218-1220.
29. Amer M, Elnasser TA, El Haggar S, Mostafa T, Abdel-Malak G, Zohdy W:
May Grunwald-Giemsa stain for detection of spermatogenic cells in the
ejaculate: a simple predictive parameter for successful testicular spem
retrieval. Hum Reprod 2001; 16: 1427-1432.
30. Bellesca JL, Balasch J, Calafell JM, Alvarez R, Fabregues F, Martinez de
Osaba MJ, Acsaso C, VAnrell JA: Serum inhibin B determination is predictive of successful testicular sperm extraction in men with nonobstructive azoospermia. Hum Reprod 2001; 15: 1734-1738.
31. Vernaeve V, Tournaye H, Schiettecatte J, Verheyen G, Van Steirteghem A,
Devroey P: Serum inhibin –B cannot predict testicular sperm retrieval in
patients with non-obstructive azoospermia. Hum Reprod 2002; 17: 971976.
32. Bohring C, Schroeder-Printzen I, Weidner W, Krause W: Serum levels of
inhibin B and follicle-stimulating hormone may predict succesful sperm
retrieval in men with azoospermia who are undergoing testicular sperm
extraction. Fertil Steril 2002; 78: 1195-1198.
33. Schrader M, Muller M, Sachsinger J, Heicappell R, Berge B, Krause H,
Miller K: Telomerase activity in testicular biopsy material. Hum Reprod
2000; 15: 2057-2059.
328
Derleme
34. Ezeh UIO, Moore HDM, Cook ID: Correlation of testicular sperm extraction with morphological, biophysical and endocrine profiles in men with
azoospermia due to primary gonadal failure. Hum Reprod 1998; 13:
3066-3074.
35. Chen CS, Chu SH, Lai YM, Wang ML, Chan PR: Reconsideration of testicular biopsy and follicle-stimulating hormone measurement in the era
of intracytoplasmic sperm injection for non-obstructive azoospermia?
Hum Reprod 1996; 11: 2176-2179.
36. Su LM, Palermo GD, Goldstein M, Veeck LL, Rosenwaks Z, Schlegel PN:
Testicular sperm extraction with intracytoplasmic sperm injection for
nonobstructive azoospermia: testicular hystology can predict success
sperm retrieval. J Urol 1999; 161: 112-116.
37. Sousa M, Cremades M, Silva J, Oliveira C, Ferraz L, Teixeira da Silvia J,
Viana P, Barros A: Predictive value of testicular histology in secretory
azoospermic subgroups and clinical outcome after microinjection of
fresh and frozen-thawed sperm and spermatids. Hum Reprod 2002; 17:
1800-1810.
38. Hu Y, Maxon WS, Hoffman DI, Ory SJ, Licht MR, Eager CS: Clinical application of intracytoplasmic injection using in vitro cultured testicular
spermatozoa obtained the day before egg retrieval. Fertil Steril 1999;
72: 666-669.
39. Levran D, Ginath S, Fahri J, Nahum H, Glezerman M, Weissman A: Timing
of testicular sperm retrieval procedures and in vitro fertilization-intracytoplasmic sperm injection outcome. Fertil Steril 2001; 76: 380-383.
40. Gil-Salom M, Romero J, Minguez Y, Rubio C, De los Santos MJ, Remohi
J, Pellicer A: Pregnancies after intracytoplasmic sperm injection with
cryopreserved testicular spermotozoa. Hum Reprod 1996; 11: 13091313.
41. Oates RD, Lobel SM, Haris D, Pang S, Burgess CM, Carson RS: Efficacy of
intracytoplasmic sperm injection using intentionally cryopreserved epididymal sperm. Hum Rprod 1996; 11: 133-138.
42. Freidler S, Raziel A, Soffer Y, Strassburger D, Komarovsky D, Ron-el R:
Intracytoplasmic injection of fresh and cryopreserved testicular spermatozoa in patients with nonobstructive azoopsermia – a comparative
study. Fertil Steril 1997; 68: 892-897.
43. Palermo GD, Schlegel PN, Harisprashad J, Ergun B, Mielnik A, Zaninovic
N, Veeck LL, Rosenwaks Z: Fertilization and pregnancy outcome wih
intracytoplasmic sperm injection for azoospermic men. Hum Reprod
1999; 14: 741-748.
44. Habermann H, Seo R, Cieslak J, Niederberger C, Prins GS, Ross L: In vitro
fertilization outcomes after intracytoplasmic sperm injection with fresh
or frozen-thawed testicular spermatozoa. Fertil Steril 2000; 73; 955-960.
45. Ben-Yosef D, Yogev L, Hauser R, Yavezt H, Azem F, Yovel I, Lessing JB,
Amit A: Testicular sperm retrival and cryopreservation prior to initiating ovarian stimulation as the first line approach in patients with nonobstructive azoospermia. Hum Reprod 1999; 14: 1794-1801.
46. Huang FJ, Chang SY, Tsai MY, Kung FT, Lin YC, Wu JF, Lu YJ: Clinical
implications of intracytoplasmic sperm injection using crypreserved
testicular spermatozoa from men with azoopsermia. J Reprod Med
2000; 45: 310-316.
47. Windt ML, Coetzee K, Kruger TF, Menkveld R, van der Merwe JP:
Intracytoplasmic sperm injection with testicular spermatozoa in emn
with azoospermia. J Assist Reprod Genet 2002; 19: 53-59.
48. Küpker W, Al-Hasani S, Johannisson R, Sandmann J, Ludwig M, Jocham
D, Diedrich K: The use of cryopreserved mature and inmature testicular
spermatozoa for intracytoplasmic sperm injection: risk and limitations.
Semin Reprod Med 2002; 20: 25-35.
49. Agca Y, Critser JK: Cryopreservation of spermatozoa in assisted reproduction. Semin Reprod Med 2002; 20: 15-23.
50. O’Connell M, Mc Clure N, Lewis SE: The effects of cryopreservation on
sperm morphology, motility and mitochondrial function. Hum Reprod
2002; 17: 704-709.
51. Friedler S, Raziel A, Strassburger D, Schachter M, Soffer Y, Ron-el R:
Factors influencing the outcome of ICSI in patienst with obstructive
and non-obstructive azoospermia: a comparatiğve study. Hum Reprod
2002; 17: 1314-1321.
52. Nikolettos N, Al-Hasani S, Demirel C, Küpker W, BAls-Pratsch M,
Sandmann J, Fornara P, Schöpper B, Sturn R, Diedrich K: Outcome of ICSI
cycles using frozen-thawed surgically obtained spermatozoa in poor
responders to ovarian stimulation: cancellation or proceeding to ICSI?
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000; 92: 259-264.
Derleme
53. Gianaroli L, Magli MC, Selman A, Colpi G, Belgrano E, Trombetta C, Vitali
G, Ferraretti AP: Diagnostic testicular biopsy and cryopreservation of
testicular tissue as an alternative to repeated surgical openings in the
treatment of azoospermic men. Hum Reprod 1999; 14: 1034-1038.
54. Nakagawa K, Yamano S, Tsutsumi Y, Matsumoto M, Hınokıo K, Irrahara
M, Aono T, Naroda T, Kagawa S: The scheduled ovarial hyperstimulation
method makes it easy to perform ICSI with fresh testicular sperm
(ICSI/TESE). Arch Androl 2002; 48: 329-336.
İNFERTİLİTE
55. Nakagawa K, Yamano S, Senuma M, Myogo K, Yamazaki J, Aono T:
Avoidance of oocyte retrieval on the weekend trough the use of scheduled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization and embryo
trasfer. Fertil Steril 1997; 68: 787-790.
56. Goto S, Takakura K, Takebayashi K, Masuda Y, Nakanishi K, Hirose M,
Kimura T, Akiyama M, Noda Y, Yamamoto Y, Kita N: The scheduled
method of ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization and
embryo transfer was useful for avoiding oocyte retrieval on the weekend. Adv Obstet Gynecol 2000; 52: 115-119.
57. Gurur Polat: City Hospital sonuçları (Kişisel veriler).
329
İNFERTİLİTE
Derleme
Doğal ve yapay spermatosellerin yardımcı
üreme tekniklerindeki yeri
Doç. Dr. İzzet Koçak
Adnan Menderes Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Üroloji AD
Spermatosel ekstratestiküler kistlerin epididimal yerleflimli s›k görülen bir tipidir. Etyolojisi ve patogenezi yaln›zca farelerde araflt›r›lm›fl olup yafllanman›n etkisiyle rete
testis ve efferent kanallar›n aglutine germ hücreleri ve seminal epitelle t›kanmas› sonucunda olufltu¤u öne sürülmüfltür (1). Lezyon s›kl›kla kaput epididimis yerleflimlidir
ve yaflla birlikte görülme s›kl›¤› artmaktad›r. Genelde çap›
1-2 cm’den küçüktür, ancak büyüyerek rezeksiyon gerektiren palpabl kitle ve nadiren a¤r› semptomlar›na yol açabilir (2). Spermatosel ile epididim kistlerinin klinik olarak
ay›r›c› tan›s› güçtür. Spermatosel ile k›yasland›¤›nda epididim kistleri daha berrak sar› bir mayi ve nadiren sperm
içermektedir. Etyolojisinde konjenital nedenler ve edinsel
olarak travma rol oynayabilir (3).
Klinik olarak spermatosel testisten ayr›, mobil ve yumuflak kitle olarak palpe edilir ve transiluminasyon verir.
Lezyon genelde uniloküler iken bazen multiloküler de
olabilir. Yavafl büyüyen, a¤r›s›z kitle öyküsü ve fizik muayene ile tan› koymak genelde mümkündür. Enfeksiyon
riski nedeniyle tan›sal aspirasyonun bir de¤eri yoktur. Ultrason de¤erlendirmesinde iyi s›n›rl› hipoekoik, düzgün
konturlu, posterior akustik art›fl veren kistik kitle izlenir
(4). Histolojik olarak kistler fibromusküler bir duvarla çevrili olup küboid epitelle döflelidir (5).
Yayg›n görünmelerine ve skrotal ultrason uygulamalar›nda %30’a varan oranda saptanmalar›na karfl›n literatürde epididim kist ve spermatoselle ilgili yay›nlar azd›r. ‹nternette pubmed ile tarama yap›ld›¤›nda toplam 228 yay›n mevcuttur ve bunlar›n bir k›sm› yapay spermatoseller
ile ilgilidir. Bu durum nispeten küçük olan boyutlar›na, y›llar boyu a¤r› ve infeksiyon semptomu göstermemelerine
ba¤lanm›flt›r. Bu kistlerin antibakteriyel özellik gösterdi¤i
de bilinmektedir. Biyokimyasal olarak içerdi¤i düflük protein ve yüksek klor spermatosellerde bakteri ço¤almas›
için uygunsuz bir ortam haz›rlamakta ve y›llarca enfeksiyon geliflmeden asemptomatik kalmas›n› sa¤lamaktad›r
(6). Ayr›ca spermatoseller ve epididim kistleri nötrofil ve
330
makrofaj gibi inflammatuar hücreler içermemelerine karfl›n belirgin olarak pro-inflammatuar sitokin aktivitesi göstermektedir. Bu sitokin aktivitesinin kayna¤› olarak bu
kistlerin içerdi¤i sperm gösterilmifltir (3).
Yapay spermatosellerin infertil olgularda sperm rezervuar› olarak kullan›m›
Henley’in 1955 y›l›ndaki ilk raporunun yay›mlan›fl›ndan bu yana çeflitli materyal ve teknikler kullan›larak yapay spermatosel implantasyonu yap›lm›flt›r. Endikasyon
olarak konjenital vas deferens yoklu¤u, Young sendromu
ve nadiren inflammatuvar vazal obstrüksiyon vakalar› belirtilmifltir. Vaz deferens ve epididim lokalizasyonlu ve s›kl›kla silikondan yap›lanlar kullan›lm›flt›r (7,8). Takihara epididmovazostomi sonras› seminal trakt›n 30. haftadaki aspirasyonu ile spermatozoa elde edebilmifl, epididimde ise
bu sürenin 7 ila 11. hafta aras›nda oldu¤unu göstermifltir.
Bu nedenle epididime yapay spermatosel uygulamas› ile
aspirasyon için bekleme dönemi k›salm›flt›r. Hareketli
sperm bulunma oranlar› ise epididimde %20-40 iken üst
seminal traktta %50 olarak bulunmufltur. Buna karfl›n
spermatoselden aspire edilen spermin inseminasyonu ile
gebelik elde etme oranlar› çok düflük kalm›flt›r (9). Belker
ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda yapay spermatosel uygulanan bilateral vazal agenezili 91 olguda, aspire edilen spermin inseminasyonu ile gebelik oranlar› %7.7 (7 olgu) olarak bulunmufltur. Cerrahi esnas›nda elde edilen spermin
hareketi %20’den düflük bulundu¤unda gebelik elde edilemedi¤inden, yapay spermatosel implantasyonunu epididimde % 20’den fazla hareketli sperm saptan›rsa önermifllerdir (10).
Daha 10 y›l öncesine kadar obstrüktif azospermili hastaya ilk tedavi yaklafl›m› seminal trakt›n mikrocerrahi rekonstrüksiyonu iken, konjenital bilateral vazal agenezide
alloplastik yapay spermatosel uygulanmas› gündemde
idi. 1990’ l› y›llardan günümüze kadar geçen süreçte ya-
İNFERTİLİTE
Derleme
pay spermatosel yerlefltirmenin yerini epididimden sperm
aspirasyonu (MESA; PESA, vb.) ile kombine yard›mc› üreme tekniklerinin (YÜT) ald›¤› görülmektedir. Ancak gelecekte materyallerin ve konfigürasyonun gelifltirilmesi ile
YÜT için yapay spermatosel kullan›m› tekrar gündeme gelebilecektir. Hastalara getirece¤i sosyal ve ekonomik yük
göz önüne al›nd›¤›nda MESA, PESA uygulamalar›na alternatif olarak yapay spermatoselin gelece¤ine yönelik araflt›rmalar›n yap›lmas› gerekmektedir.Ayr›ca yapay spermatoselin sperm fonksiyonlar›na olan etkisi de biyolojik yönden araflt›r›lmay› beklemektedir.
semen analizi tekrarland›. Tüm spermatosellerde canl›
sperm (say› 54-326 milyon) ve %80 olguda motil sperm
mevcuttu. Percoll gradiyent ifllemi sonras›nda sperm motilite de¤erleri anlaml› oranda artm›flt›. Kriyoprezervasyon
sonras› sperm motilite ve canl›l›¤› azalmakla beraber tüm
olgularda motil ve canl› sperme ulafl›labildi. Çal›flman›n
sonucunda YÜT için yeterli olabilecek miktar ve kalitede
sperm içeren spermatosel s›v›lar› gelecekte kullan›lmak
üzere saklanabilir ve YÜT için ek bir kaynak olabilir sonucuna var›ld› (13).
Sonuç
Do¤al spermatosellerin infertil olgularda sperm rezervuar› olarak kullan›m›
Alloplastik spermatoseller irreversibl obstrüktif azospermili olgularda uzun bir dönem teorik olarak bir çözüm
gibi görünse de klinik uygulamalarda baflar›l› bulunmam›fllard›r (9). Buna karfl›n son y›llarda do¤al olarak oluflan
spernatoseller YÜT için bir do¤al rezerv olabilir mi? sorusu gündeme gelmifltir. Do¤al spermatosellerden spermin
aspire edilerek YÜT uygulamalar›nda kullan›m›na yönelik
yay›nlar mevcuttur. ‹lk kez Wittemer ve arkadafllar› spermatosel aspirasyonunu takiben previtellin alana injeksiyon ile baflar›l› gebelik ve do¤um bildirdiler (11). Hirsh ve
arkadafllar› yard›mc› üreme için refere edilen irreversbl
obstüktif azospermili olgular›n %4’ünde spermatosel saptam›flt›r. Saptanan spermatosellerden 3 tanesinde invitro
fertilizasyona yetebilecek sperm elde edilebilmifltir. Sonuç
olarak ICSI ve embriyo transferi ile 1 olguda baflar›l› gebelik ve sa¤l›kl› bebek dünyaya gelmifltirr (12). Fischer ve arkadafllar› 20 olguda elektif spermatoselektomi öncesi aspire edilen içerikte %70 Percoll gradiyentini takiben semen analizi yapt›lar. Y›kama sonras› örneklere kriyoprezervasyon uyguland› ve daha sonra çözünen örneklerde
YÜT ile elde edilen geliflmeler günümüzde erkek infertilitesi tedavisindeki yaklafl›mlar› büyük oranda de¤ifltirmifltir. Bu teknolojiler subfertil erkekte sperm elde etmede
aç›k ve perkütan tekniklerin geliflimini h›zland›rm›flt›r.
Sperm elde etmede uygun metod ifllemin endikasyonuna, maliyetine, laboratuvar olanaklar›na, kriyoprezervasyonun uygulanabilirli¤ine ve en önemlisi spermi içeren
doku veya reservuara nas›l ulafl›labilece¤ine ba¤›ml›d›r.
Minimal invaziv ve düflük maliyetli sperm elde etme yöntemleri di¤er tekniklere karfl› avantajl› duruma gelecektir.
Pahal› ve baflar› oranlar› nispeten düflük yapay spermatosel uygulamalar›n›n yerine, do¤al spermatosellerden perkütan olarak elde edilen spermin IVF uygulamalar›nda kullan›labilece¤i ve dondurulabilece¤i belirlenmifltir. Bu yöntemin alternatif sperm elde etme yöntemlerine göre daha
az travmatik ve a¤r›l› olaca¤› ve özellikle ülkemiz koflullar›nda daha ekonomik bir ifllem olaca¤› aflikard›r. Toplumda %30’a varan s›kl›kta saptan›rken, infertil obstrüktif
azospermili olgularda bildirilen % 4 spermatosel s›kl›¤› ve
YÜT’ de baflar›l› kullan›mlar› infertil erkekteki spermatosel
ve epididim kistlerini de¤erli ve ucuz bir sperm deposu
haline getirecek gibi görünmektedir.
Kaynaklar:
1.
2.
3.
4.
Itoh M, Li XQ, Miyamoto K, Takeuchi Y. Degeneration of the seminal
epithelium with ageing is acause of spermatoceles? Int J Androl. 1999
22:91-96.
Goldstein M. Surgical Management of male infertility and other scrotal
disorders. In Campbell’s Urology, 7th edn, Vol. II. Walsh PC, Retik, BA,
Vaughan ED, Wein AJ (eds) Philadelphia, Saunders Co., USA, 1998 1354.
Koçak İ, Dündar M, Yenisey Ç, Serter M, Günaydin G. Pro-inflammatory
cytokine response of the fluid contents of spermatoceles and epididymal cysts. Andrologia 2002 34, 112-115.
Rifkin MD, Kurtz AB, Goldberg BB: Epididymis examined by ultrasound.
Correlation with pathology. Radiology 1987 163: 537.
5.
6.
7.
8.
Srigley JR, Artwick RW. Tumors and cysts of the paratesticular region.
Pathol Annu. 1990 25: 51-54.
Gunaydın G, Ozyurt C, Kocak I, Badak Z, Girgin F. Anti-bacterial activity
of the fluid contents of spermatoceles and epididymal cysts. Br J Urol.
1995 75:68-70.
Grantmyre, JE, Thomas AJ Jr, Falk RM, Wazzan W, Houlihan D, Coburn
M, Lipshultz LI, Belker AM, Nagler HM. Development of a new alloplastic spermatocele demonstrating successful sperm retrieval in an animal
model. Fertil Steril 1995 Jul;64(1):179-84.
Miura K, Matsuhashi M, Takanami M, Ishii N, Shirai M. Clinical experience and successful impregnation using an artificial spermatocele. Urol
Int. 1991;47(3):149-52.
331
İNFERTİLİTE
9.
Takihara H. The treatment of obstructive azoospermia in male infertility--past, present, and future. Urology 1998 May;51(5A Suppl):150-5.
10. Belker AM, Jimenez-Cruz DJ, Kelami A, Wagenknecht LV. Alloplastic
spermatocele: poor sperm motility in intraoperative epididymal fluid
contraindicates prosthesis implantation.J Urol. 1986 Aug;136(2):408409.
11. Wittemer C, Arbogast E, Moreau L, Ohl J, Feger B, Plumere C, Dellenbach
P. Pregnancy by micromanipulation in a case of excretory azoospermia
associated with a natural spermatocele J Gynecol Obstet Biol Reprod
(Paris). 1993;22(5):467-470.
332
Derleme
12. Hirsh AV, Dean NL, Mohan PJ, Shaker AG, Bekir JS. Natural spermatoceles in irreversible obstructive azoospermia--reservoirs of viable spermatozoa for assisted conception. Hum Reprod. 1996 Sep;11(9):1919-1922.
13. Fischer MA, Grantmyre JE. Retrieval and cryopreservation of sperm from
spermatocele fluid. Urology 2003 Feb;61(2):417-420.
İNFERTİLİTE
Derleme
Testisin vasküler anatomisi
Uz. Dr. Necati Gürbüz
Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Üroloji Kliniği
Testiküler-skrotal arter sistemi: Testisler, vazal ve
kremasterik arterlerin katk›lar›yla esas olarak testiküler arter taraf›ndan kanlanmaktad›r. Böylece üç ayr› arteriyel
sistem taraf›ndan emniyet alt›na al›nm›flt›r.
1. ‹nternal spermatik (Testiküler) arter
2. Eksternal spermatik (Kramesterik) arter
3. Deferensiyel (Vazal) arter
‹nternal spermatik (Testiküler) arter: Ana testiküler
arterdir, testis kan ak›m›n›n 2/3’sini sa¤lar. Abdominal
aortadan, renal arterin hemen alt›ndan anteriolateral yüzden ç›kar, posterior olarak periton d›fl yüzünde ilerler, üreter ve eksternal iliak arterin alt k›sm›n› çaprazlayarak inguinal kanal iç halkas›nda spermatik korda kat›l›r, kordda internal spermatik fasya içinde seyreder, testise girmeden
önce skrotal seviyede yüksek oranda k›vr›lma ve dallanma
gösterir ve epididimal dallar› verir. Testis orta polde, posteriorda, epididimisin alt›nda tunikay› oblik olarak geçerek
testise girer. Tunika albuginea kontraktil yap›s›n›n testis
kan ak›fl› üzerine rolü olup olmad›¤› aç›k de¤ildir. ‹nsan
testiküler parankimi 100 mg dokuya yaklafl›k 9 ml/dk kan
sa¤lar (1). Metabolik ihtiyaca göre kan ak›fl› de¤iflkenlik
göstermektedir.
‹nternal spermatik arter testise girdikten sonra subtunikal olarak testiküler parenkimin posterior yüzeyi boyunca anteriora uzanan transvers dallar vererek inferior olarak
iner, alt pol üzerinde anterior olarak ilerler, daha sonra parankimal dallar› vererek ön yüzey boyunca superior olarak
seyreder ve üst polde end arter özelli¤i göstererek sonlan›r. Bu traseyi gösteren major süperfisial bir arterin %98
oran›nda bulundu¤u ortaya konmufltur (2). Orfliopeksi ve
testis biopsisi esnas›nda arterin kesintiye u¤ramamas›na
dikkat edilmelidir. ‹nternal spermatik arter alt polde deferensiyel ve kremasterik arterlerle (2.3), üst polde deferensiyel arterle (2) anastomoz yapar.
Eksternal spermatik (Kremasterik) arter: Testis kan
ak›m›n›n 1/6’ini sa¤lar, esas olarak tunika vajinalisi besler.
A. iliaka eksterna’n›n dal› olan a. epigastrika inferior’dan
internal inguinal ring içinde ayr›l›r, testiküler mediastinumda internal spermatik ve deferensiyel arterlerle anastomoz
yapar, tunika vaginalis üzerinde a¤ yaparak sonlan›r.
Deferensiyel (Vazal) arter: Testis kan ak›m›n›n 1/6’ini
sa¤lar, a. iliaka interna’n›n uç dal› olan a. vezikalis süperior veya inferior’dan ç›kar, vaz deferens ve epididimisin
globus minör’ünü besler, testise yak›n yerde int. spermatik arterle anastomoz yapar. ‹nternal spermatik arter ba¤lan›rsa kremasterik arterinde katk›s›yla testis kan ak›m›n›
art›rarak regülasyon sa¤lar. Bu regülasyon testis atrofisini
önlemede yeterli olsa bile spermatogenezi desteklemek
için yeterli olmayabilir. Varikoselektomide testis arterini
koruma konusunda tam bir görüfl birli¤i olmamas›na karfl›n insan ve hayvan modellerinde arter ligasyonuna ba¤l›
testis iskemisinin germinal epitel ve spermatogenez üzerindeki bozucu etkilerini gösteren kan›tlar vard›r (4-6).
Testiküler-skrotal venöz sistem: Testiküler venöz
drenaj dört ayr› sistemle olmaktad›r.
1. ‹nternal spermatik (Testiküler) ven,
2. Eksternal spermatik (Kremasterik) ven
3. Deferensiyel (Vazal) ven
4. Gubernekuler ven
‹nternal spermatik (Testiküler) ven: ‹nternal spermatik
artere efllik eder, solda renal vene dik olarak, sa¤da v. cava
inferiora oblik olarak aç›l›r. ‹nce duvarl› ve zay›f muskülerize
oldu¤u için durgunlaflma e¤ilimi gösterir, sol internal spermatik ven daha yüksek konumu ve sol testisin daha afla¤›
pozisyonu nedeniyle sa¤dakinden 8-10 cm daha uzundur,
inferior vena cava’n›n daha fazla akmas›yla olan bir çekifl etkisiyle sa¤daki drenaj› artt›rd›¤› düflünülmektedir (10).
Deferensiyel (vazal) ven: Vaz deferense efllik eder,
sup-inf. vezikal ven’ler yoluyla internal iliak ven’e dökülür.
Eksternal spermatik (kremasterik) ven: Spermatik
kordun posteriorunda yer al›r, eksternal inguinal ring bölgesinde yüzeyel ve derin inferior epigastrik venlere ve yüzeyel eksternal ile derin pudental venler yoluyla eksternal
iliak vene aç›l›r.
333
İNFERTİLİTE
Gubernakular ven: Eksternal pudental ven, safen ven
yoluyla eksternal iliak ven’e dökülür.
Pleksus pampiniformus: ‹ntratestiküler küçük venler,
testis yüzeyel venlerine ve rete testis’de hiler venlere aç›l›rlar, daha sonra testis ve epididimden kaynaklanan venler, mediastinumdan ç›kar ve ductus deferens önünde ve
testiküler arter çevresinde 8-12 venden oluflan bir flebeke
halinde serbest anastomoz yapan 3 ayr› ven grubu pampiniform pleksusu oluflturur. Pampiniform pleksustaki vasküler yap›, baz› alanlarda sadece damar duvarlar›n›n kal›nl›¤›yla ayr›lan karfl›l›kl› akan arter ve venlerle, ›s›n›n ve küçük moleküllerin de¤iflimini kolaylaflt›r›r (7). Testosteron
konsantrasyon gradientine göre pasif diffüzyonla venden
artere tafl›n›r (8). Spermatik kordda, ›s›n›n karfl›l›kl› ak›mla
de¤iflimi, normal bireylerde rektal ›s›dan 2-4°C daha düflük olan testise kan sa¤layarak ›s› regülasyonuna katk›da
bulunur (9). Pampiniform pleksus, epididim ve skrotal duvar›n drenaj›n› sa¤layan kremasterik pleksus ve deferensiyel ven sistemi aras›nda, scrotum ve inguinal kanal seviyesinde birbirleriyle anastomozlar vard›r, pleksuslar tekrar
kendi aralar›nda birleflerek venleri olufltururlar, böylece
deferensiyel ve kremasterik gruplar, internal spermatik
ven grubunun ligasyonundan sonra testisten venöz dönüfl
için kollateral yol sa¤lam›fl olur.
Venöz Sistem Anostomozlar›: Venöz drenaj iki anastomotik sistem yoluyla meydana gelmektedir. Bunlar testiküler, kremasterik, deferensiyel, skrotal, gubernakular,
superfisial epigastrik, eksternal pudental, superfisial circumfleks, safenöz, femoral venler yoluyla olan bir yüzeyel
sistem ve penil, krural, üreteral, obturator, renal kapsüler,
kolonik, lumbar venler yoluyla olan bir derin sistemden
oluflmaktad›r. Ayr›ca sa¤-sol aras›nda üreterik (L3-5), spermatik, skrotal, retropubik, sakral seviyelerde anastomozlar oluflmaktad›r (4,11-16).
Detayl› anatomik çal›flmalar, sa¤ ve solda tekbir gövde
olan spermatik venlerin L4 seviyesinde medial ve lateral
bölümlere ayr›ld›¤›n› ortaya koymufltur. Medial parça, sa¤da vena cava inferiora, solda renal vene aç›l›r, medialde
üreteral venlerle anastomoz yapar ve kontralateral spermatik venlerle L3 seviyesinde çapraz iliflki kurar (%55). Lateral parça, kolonik venlerle (%76), renal kapsüler venlerle
(%100) anastomoz yapar ve perinefrik ya¤l› dokuda sonlan›r. Ana trunkus bifurkasyonu L4 seviyesindedir, L4 seviyesi üzerinde yap›lan uygulamalar spermatik venin dallanmalar› nedeniyle nüks için yüksek risk tafl›r. ‹deal varikosel
334
Derleme
oklüzyon/ligasyon alan› L4 alt› olmal›d›r, yüksek ligasyon
alan› bu bölgeye uymaktad›r (15). ( Resim 1)
Resim 1. Venöz Sistem Anostomozlar›
Varikoselin tedavi riskini en aza indirmek için çok de¤iflken olan testis venöz anatomisinin iyi bilinmesi gerekir. Varikoselektomi sonras› nükslerin %89’unun cerrahi veya perkütan oklüzyon bölgesini by-pass yapan kollaterallere ba¤l› oldu¤u gösterilmifl (17), ‹nternal spermatik ven dallar›n›n
%60, eksternal spermatik venin %30 ve gubernakuler venin %0-10 oranlar›nda rekürrenslerden sorumlu olduklar›
bildirilmifltir (17-19). Ayr›ca testiküler atrofi arteriyel oldu¤u gibi, testis venöz dolafl›m›n›n tümünün kesilmesine
ba¤l›da olabilir, post-op erken dönemde görülen epididimit tablosu gösteren vakalar›n venöz yada arteriyel infarkt
oldu¤u düflünülmelidir. Bu da sonuçta testiküler atrofi ile
beraber semen kalitesinde bozulmaya yol açar. Testisin arteriyel ve venöz üçlü kan ak›fl sisteminin bilinmesi ve mikrocerrahi yaklafl›m vasküler hasara ba¤l› testiküler atrofiyi
ve nüksü önlemek için gereklidir. Optik büyütme tüm kord
yap›lar›n›n belirlenmesine imkan verir, arter ve lenfatiklerin
korunmas›n› sa¤lar ve rekürrens riskini azalt›r (13,20). AUA
Best Practice Policy Committee varikoselektomi s›ras›nda
anatomik yap›lar› etkin bir flekilde belirleyebilmek için optik büyütme kullan›lmas›n› tavsiye etmektedir (21).
SPERMAT‹K KORD M‹KROANATOM‹S‹
‹nguinal ve subinguinal disseksiyonlarda optik büyütme kullan›larak spermatik kord yap›lar› afla¤›da anlat›ld›¤›
Derleme
İNFERTİLİTE
flekilde bulunmufltur.
Gubernakuler ven: ‹nguinal disseksiyon s›ras›nda
%79, subinguinal’de %71 oran›nda bulunmufltur. ‹nguinal
ve subinguinal seviyelerde sol/sa¤ bulunma oranlar› (%)
s›ras›yla (86/64) (70/60)’dir. ‹nguinal disseksiyonda yar›çap› ≥2mm ven %48, subinguinal’de %40 bulunmufltur
(13,22).
Eksternal spermatik ven: ‹nguinal disseksiyon s›ras›nda yar›çap› ≥2mm ven %74, subinguinal’de %93 oran›nda bulunmufl (p<0.05), yar›çap› ≥5mm ven inguinal seviyede belirlenmemifl, subinguinal’de %5 bulunmufltur.
Eksternal spermatik venin, inguinal kanal medial taban›ndan %37 oran›nda ayr›ld›¤› gözlenmifl, bunlar›n ancak testis do¤urtulmadan önce %19’u belirlenebilmifltir (13). Subinguinal’de ise her kordda yar›çap› ≥5mm ven say›s›
0.05, 2-5mm aras› yar›çapl› ven say›s› 1.1, yar›çap› ≤2mm
ven say›s› 4.2, toplam ven say›s› 5.4 adet olarak bulunmufltur (22).
‹nternal spermatik ven: ‹nguinal seviyede her kordda
yar›çap› ≥5mm (büyük) ven say›s› 1.9, 2-5mm aras› yar›çapl› (orta) ven say›s› 2.2, yar›çap ≤2mm (küçük) ven say›s› 4.7 olarak, subinguinal seviyede s›ras›yla 0.4, 2.8, 7.9
olarak bulunmufl, toplam ven say›s› inguinal seviyede 8.7
iken subinguinal’de 11.1 olarak bulunmufltur. ‹nguinal seviyede büyük ven say›s› subinguinal seviyenin yaklafl›k 5
kat› kadar iken, küçük ven say›s› yar›s› kadard›r. Subinguinal seviyede her kordda ortalama maksimum ven boyutu 4.4mm olarak bulunmufl, maksimum ven boyutunun
klinik varikosel derecesi ile korele olmad›¤› ancak yar›çap› ≥2mm olan internal spermatik ven say›s›n›n korelasyon
gösterdi¤i bildirilmifltir (p<0.001).
seviyesinde intraoperatif doppler kulanarak %81 iki arter
oldu¤unu, kadavradan histolojik çal›flmalar›n tümünde ise
2.4 arter bulundu¤unu gösterdiler (27). Histolojik kesitlerde bulunan arterlerin int. spermatik, kramesterik ya da testise kan sa¤lamayan bir arter olup olmad›¤› aç›k de¤ildir
(13). Histolojik olarak arter say›s›n›n fazla bulunmas› korda
ait olmayan arterlerin tesbitinden kaynaklanabilir. Spermatik kord karekteristi¤ini inceleyen bir çal›flmada inguinal seviyede her kordda %69 tek arter, %27 iki arter, %4 üç arter
bulunmufl, tek arterlerin %50’si büyük internal spermatik
bir venin posterior yüzeyine komflu, %20’i büyük venden
ayr› olarak ve %30’u yo¤un bir ven kompleksi içinde çevrili olarak, %27 oran›nda bulunan iki arter’in %51’i her arter
ayr› bir ven kompleksi içinde olacak flekilde bildirilmifltir
(13). ‹nternal spermatik arter ve venler, spermatik kordda,
internal spermatik faysa içinde, arter merkezde ve venlerle
çevrelenmifl durumda seyreder, arter yar›çap› 0.5-1mm
aras›ndad›r. Vaz deferens ve onun damarlar› eksternal spermatik faysa içindedir (Resim-2) (13).
Spermatik arterler
Eksternal spermatik arter inguinal seviyede bulunmazken, subinguinal seviyede %55 oran›nda bulunmufltur.
Subinguinal seviye: ‹nternal spermatik arterin, %57
tek, %35 iki, %8 üç veya daha fazla, eksternal spermatik
arterin %38 tek, %11 iki, %6 üç veya daha fazla oldu¤u
gösterildi. Subinguinal seviyede bulunan bir korddaki tüm
arterler hesaba kat›ld›¤›nda %25 tek, %42 iki, %33 üç veya daha fazla arter olarak ortaya ç›kt›¤› ve %95’inin yo¤un
bir ven kompleksi ile çevrili oldu¤u bulunmufltur (22).
‹nguinalde, her kordda ortalama 3.6 lenf bulunmufl ve
bunlar›n yar›s›n›n orta veya büyük venlere bitiflik oldu¤u
gösterilmifl (13), subinguinalde ise lenf say›s› 3.2 olarak
bulunmufltur (22).
‹nguinal seviye: Klasik bilgi, internal spermatik arterin
skrotum seviyesinde dallanmaya bafllad›¤› ve kord içinde
sadece bir arter oldu¤u yönündedir (23,24). Kormano ve
Suoranta taraf›ndan otopsi spesmeni anjiografisiyle %56
tek, %31 iki, %13 üç veya daha fazla arterin skrotuma girdi¤i bildirilmifl (25). Ogle ve arkadafllar› ‹ntraoperatif doppler ve optik büyütme kullanarak internal ve eksternal arter
ayr›m› yapmadan spermatik kordda, %31 tek arter, %44
iki, %25 üç arter oldu¤unu bildirmifllerdir (26). Jarow ve
arkadafllar› internal ring seviyesinde internal spermatik arterin dallanmaya bafllad›¤›n› ve proksimal spermatik kord
Resim 2. Spermatik kord mikroanotomisi
335
İNFERTİLİTE
Özetle inginalden, subinguinale inildikçe arter ve ven
say›s› artarak yar›çaplar› küçülmektedir. ‹nguinalde tek arter %69 iken subinguinalde %25’e (p<0.003) düflmekte,
iki ve daha fazla arter %31’den %75’e artmaktad›r. Spermatik arterlerin yo¤un bir ven kompleksi ile çevrili olmas› inguinalde %30 iken subinguinalde %95 (p<0.001) ol-
Derleme
maktad›r, bu durum kordun subinguinal k›sm›n›n anatomisinin inguinalden daha kompleks oldu¤unu ortaya koymaktad›r. Subinguinalde eksternal oblik aponörozunu açmama, postop a¤r› azl›¤› ve iyileflme sürecinin k›sa olmas›na ra¤men bu kompleks oluflum subinguinal bölgedeki
cerrahiyi inguinalden daha zor ve usand›r›c› hale getirir.
Kaynaklar:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Pettersson S, Soderholm B, Persson JE,et al: Testicular blood flow in man
measured with versus occlusion plethysmopraphy and xenon-133.
Scand J Urol Nephrol 1973;7:115-119.
Jarow JP. Intratesticular arterial anatomy. J Androl. 1990;11(3):255-9.
Fowler R, Stephens FD. The role of testicular vascular anatomy in the
salvage of high undescended testes. Aust New Zeal J Surg. 1959;29:92106.
Chehval MJ, Purcell MH. Deterioration of semen parameters over time in
men with untreated varicocele: Evidence of progressive testicular damage. Fertil Steril. 1992;57(1):174-7.
Silber SJ. Microsurgical aspects of varicocele. Fertil Steril.
1979;31(2):230-2.
Steinberger E, Tjioe DY. Spermatogenesis in rat testes after experimental ischemia. Fertil Steril. 1969;20(4):639-49.
Harrison RG: The comparative anatomy of the blood supply of the
mammalian testis. Proc Zool Soc London 1949a;119:325-344.
Bayard F, Boulard PY, Huc A, Pontonnier F; Arterio-venous transfer of
testosterone in the spermatic cord of man. J Clin Endocrinol Metab
1975;40:345.
Agger P: Scrotal and testicular temperature: Its relation to sperm count
before and after operation for varicocele. Fertil Steril 1971;22:286-297
Shafik A, Moftah A, Olfat S, Mohi-el-Din M, el-Sayed A. Testicular veins:
anatomy and role in varicocelogenesis and other pathologic conditions.
Urology. 1990;35(2):175-82.
Coolsaet BL The varicocele syndrome: venography determining the optimal level for surgical management. J Urol. 1980;124(6):833-9.
Dennison AR, Tibbs DJ. Varicocele and varicose veins compared. A basis
for logical surgery. Urology. 1986;28(3):211-7.
Beck EM, Schlegel PN, Goldstein M. Intraoperative varicocele anatomy:
a macroscopic and microscopic study. J Urol. 1992;148(4):1190-4.
Wishahi MM. Anatomy of the venous drainage of the human testis: testicular vein cast, microdissection and radiographic demonstration. A
new anatomical concept. Eur Urol. 1991;20(2):154-60.
Wishahi MM. Detailed anatomy of the internal spermatic vein and the
ovarian vein. Human cadaver study and operative spermatic venography: clinical aspects. J Urol. 1991;145(4):780-4.
336
16. Turek PJ, Lipshultz LI. The varicocele controversies. I. Etiology and
pathophysiology. AUA update series, Vol.14, Lesson 13. Baltimore:
American Urological Association; 1995. P.106-11.
17. Murray RR Jr, Mitchell SE, Kadir S, Kaufman SL, Chang R, Kinnison ML,
Smyth JW, White RI Jr. Comparison of recurrent varicocele anatomy following surgery and percutaneous balloon occlusion. J Urol.
1986;135(2):286-9.
18. Tefekli A, Cayan S, Uluocak N, Poyanli A, Alp T, Kadioglu A. Is selective
internal spermatic venography necessary in detecting recurrent varicocele after surgical repair? Eur Urol. 2001;40(4):404-8.
19. Goldstein M, Gilbert BR, Dicker AP, Dwosh J, Gnecco C. Microsurgical
inguinal varicocelectomy with delivery of the testis: an artery and lymphatic sparing technique. J Urol. 1992;148(6):1808-11.
20. Marmar JL, DeBenedictis TJ, Praiss D. The management of varicoceles by
microdissection of the spermatic cord at the external inguinal ring.
Fertil Steril. 1985;43(4):583-8
21. Jarow JP, Sharlip ID, Belker AM, Lipshultz LI, Sigman M, Thomas AJ,
Schlegel PN, Howards SS, Nehra A, Damewood MD, Overstreet JW,
Sadovsky R; Male Infertility Best Practice Policy Committee of the
American Urological Association Inc. Best practice policies for male
infertility. J Urol. 2002;167(5):2138-44
22. Hopps CV, Lemer ML, Schlegel PN, Goldstein M. Intraoperative varicocele
anatomy: a microscopic study of the inguinal versus subinguinal
approach. J Urol. 2003;170(6 Pt 1):2366-70.
23. Warwick R, Williams PL: Angiology. İn: gray’s anatomy, philadelphia:
W.B. Saunders Co., chapt.6, p 666, 1973.
24. Woodburne RT: Essentials of Human Anatomy. 6th ed. Newyork: Oxford
Üniversity Press, p 456, 1978.
25. Kormano M, Suoranta H. An angiographic study of the arterial pattern
of the human testis. Anat Anz. 1971;128(1):69-76
26. Ogle A, Kaspar J, Hopkins M, Jarow JP. analysis of testicular artery
arborization within the spermatic cord. J Urol, suppl,145: 283A, abstract
282, 1991.
27. Jarow JP, Ogle A, Kaspar J, Hopkins M. Testicular artery ramification
within the inguinal canal. J Urol. 1992;147(5):1290-2.
İNFERTİLİTE
Derleme
İnmemiş testis: Desensus ve
maldesensus teorileri
Doç. Dr. Tarkan Soygür
A.Ü.T.F. Üroloji AD, Çocuk Ürolojisi BD
Normal spermatogenezin meydana gelebilmesi için
intrabdominal geliflen testislerin normal vücut ›s›s›ndan
daha serin bir ortam olan skrotuma inmeleri gerekmektedir. Gier ve Marion 1969’da testiküler inifli 3 faz halinde
tarif etmifllerdir (1). Bunlardan ilki intaruterin (‹U) 7-8. haftalardaki mezonefrozun dejenere olmas› ile geliflen nefrojenik yer de¤ifltirme faz›, ikincisi 21. haftaya dek süren ve
metanefroz seviyesinden internal inguinal ringe kadar inifli içeren transabdominal faz ve sonuncusu ise 28. haftada
bafllayan ve prosesus vajianlis ile birlikte inguinal kanaldan geçifli içeren transinguinal fazd›r.
Bugün için de kabul gören bu fazlardan; transabdominal geçiflte, lomber vertebralar›n ve pelvisin h›zl› büyümesi nedeni ile testisin rölatif olarak internal ring seviyesine
geldi¤i kabul edilir. 28. haftadaki h›zl› inguinal geçiflten
sonra testis 30-32. haftalara kadar ekstrakanaliküler geçiflini de tamamlay›p skrotuma inmifl olur.
Bu inifl s›ras›ndaki zamanlamalar ve ana hatlar birçok
yazar taraf›ndan kabul görse de 23. haftadan sonraki olaylar›, yani internal ring seviyesinden skrotuma kadar inifli
aç›klayabilen tek bir teori yoktur.
Endokrin Faktörler
Toppari ve Kaleva 1999’daki çal›flmalar›nda testiküler
inifl için normal çal›flan hipotalamo-hipofiz-gonad aks›n›n
vazgeçilmez oldu¤unu ortaya koymufllard›r (2). Gonadotropin sentezindeki, androjen biyosentezindeki ya da androjen etkisindeki defektler inmemifl testis ile sonuçlanabilir.
Androjenler: Testesteron (T) ve dihidrotestesteron
(DHT) direk ya da indirek olarak testiküler iniflte rol oynamaktad›r. Genel olarak bak›ld›¤›nda intrauterin T yetersizli¤i; GnRH yetersizli¤ine ya da LH reseptörlerindeki defekte ba¤l› LH yetersizli¤ine, veya T biyosentezindeki proteinlerin fonksiyonel mutasyonlar›na ba¤l› geliflebilir. Hutson 1994’de T ve DHT’nun nöroendokrin mekanizma ile
genitofemoral sinirden (GFS) kalsitonin gen ile iliflkili pep-
tid (KG‹P) sal›nmas›n› uyard›¤›n› ortaya koymufltur (3).
Özellikle androjen insensitivite sendromlu hastalarda testislerin bilateral olarak internal ring seviyesinde kalmalar›
bu teoriyi destekler niteliktedir (4). Hutson ve Shono’nun
çal›flmalar› ise transabdominal geçiflte androjenlerin rolünün olmad›¤›n›, yetersiz androjenizasyonun özellikle transinguinal geçiflte etkili oldu¤unu ortaya koymufltur (5).
Lim ve arkadafllar›n›n 2000 y›l›ndaki çal›flmas›nda, DNA
örneklerinde androjen reseptörü çal›fl›lm›fl ve inmemifl
testisli olgularda ekson-1 bölgesindeki CAG trinükleotidinde farkl›l›klar oldu¤u saptanm›fl ve bunun androjen reseptörlerini etkileyerek inmemifl testis patogenezinde rol
oynayabilece¤i belirtilmifltir (6). Di¤er taraftan Hadziselimovic’in yapt›¤› çal›flmalarda androjenlerin, özellikle intrauterin dönemde, gonosit’lerin Ad spermatogonia’lara
transformasyonuna yol açt›klar›, yetersiz ‹U- LH, FHS ve T
piklerinin bu transformasyonun yetersiz olmas›na rol açt›klar› ve bu durumun da gelecekteki fertilite potansiyeli
ile yak›ndan ilgili oldu¤u gösterilmifltir (7). Bu görüflten
hareketle baz› merkezlerde inmemifl testisli olgularda
post-natal ilk 6 ay içinde GnRH nasal spreyleri uygulanmaktad›r. Bu tedavi flekli ile testisler skrotuma inmese dahi gonosit transformasyonunun sa¤lanaca¤› ve gelecekdeki fertilite potansiyelinin artt›r›labilece¤i öne sürülmektedir.
Mülleriyen ‹nhibe Edici Faktör (M‹F): Normalde M‹F
seviyeleri postnatal ilk y›lda, 4-12. aylarda, pik yapar ve
daha sonra düfler. Yamanaka ve arkadafllar› inmemifl testisli olgularda olmas› gereken M‹F pikinin olmad›¤›n› ortaya koymufllard›r (8). M‹F’in özellikle intrabdominal inifl faz›nda rol oynad›¤›n› ve bilateral inmemifl testisli olgularda, unilateral olgulara göre M‹F eksikli¤inin daha anlaml›
oldu¤unu göstermifllerdir. Ancak M‹F’den yoksun farelerde de testiküler iniflin gerçekleflmesi, M‹F afl›r› ekspresyonu olan difli farelerde ovaryen iniflin gözlenmemesi ve intraabdominal testisli olgular›n ço¤unda di¤er müller kanal› art›klar›n›n olmay›fl› M‹F’in testiküler iniflteki rolünü sor337
İNFERTİLİTE
gular nitelikteki bulgulard›r (9).
Östrojenler: Östrojenlerin hatal› testiküler iniflte rol
oynayabilecekleri üzerinde durulmaktad›r. Baz› hayvan
çal›flmalar›nda, prenatal östrojen uygulan›mlar›n›n transabdomianl testisküler inifli durdurdu¤u gösterilmifltir (6).
Skakkebaek ve arkadafllar› inmemifl testis, hipospadias ve
yetersiz semen kalitesi insidans›n›n giderek arrt›¤›n› ve
buna neden olan temel olay›n da çevresel östrojenlere
afl›r› maruziyet oldu¤unu iddia etmifllerdir (10). Buna karfl›n inmemifl testisli olgular›n anneleri ile kontroller aras›nda, hamilelik döneminde, anlaml› bir östrojen fark›n›n olmad›¤› da gösterilmifltir (11).
Desendin: Gubernakular geliflimde androjen sitümülasyonunun rolü üzerine çeliflkili birçok sonucunun ortaya
konmas›, gubernakular geliflimde desendin ad› verilen,
androjenden ba¤›ms›z, gubernakuluma spesifik bir büyüme faktörünün rol oynad›¤› hipotezinin ortaya at›lmas›na
yol açm›flt›r. Fetal domuz modellerinde yap›lan çal›flmalarda intraabdominal geçifl faz› s›ras›nda gubernakular
hücre büyümesini uyaran, düflük molekül a¤›rl›kl› bir faktörün salg›land›¤› gösterilmifltir (12). Bu parakrin büyüme
faktörünün desendin oldu¤u, testisten sal›nd›¤› ve androjenlerden ba¤›ms›z olarak gubernakular hücre büyümesini
ve birlikte glikozaminoglikan, hyaluronik asit ve kollajen
sentezini artt›rd›¤› belirtilmifltir (12).
Derleme
Genitofemoral Sinir ve Kalsitonin Gen-‹liflkili Peptid
‹lk olarak Hutson GFS’in testiküler inifli ve gubernakular farkl›laflmay› indükledi¤ini ortaya koymufltur (14). Burada androjenler önemli bir rol oyanarak GFS hücrelerini
artt›rmakta ve bunlar da KG‹P yolu ile gubernakular migrasyonu uyarmaktad›r. Gerçekten daha sonra yap›lan çal›flmalar KG‹P’nin GFS ve dallar›nda aktif nörotransmitter
olarak görev yapt›¤›n› göstermifltir (15). Cain, daha sonra
intrauterin dönemde, maksimal androjen aktivitesi bafllamadan hemen önce, lomber spinal kord seviyesinde, kremaster nükleusuna yak›n androjen reseptörlerinin varl›¤›n› göstermifl ve bu reseptörlerin androjenlerce uyar›lmas›
ile gubernakulumun ritmik kontraksiyonlar ile yüksek derecede motilite gösterdi¤ini belirtmifltir (16). Buradan haraketle, androjenlerin, testiküler inifl s›ras›nda KG‹P yolu
ile seksüel olarak dimorfik olan GFS’in geliflmesini ve morfolojisini regüle ettikleri hipotezi ortaya at›lm›flt›r. Ancak
bu görüflün karfl›s›nda olan ve KG‹P sal›n›m›n›n, tam tersi,
androjen çekilmesi ile artt›¤›n› ve kremaster nükleusunun
androjen ba¤›ml› olmad›¤›n› öne süren görüfller de mevcuttur (17,18). Ayr›ca Heyns, gubernakulumun kas komponenti içermedi¤ini ve bu nedenle GFS ve KG‹P’in testiküler inifl s›ras›nda bir rolü varsa bile bunun gubernakulum
üzerinden de¤il, kremaster kas› üzerinden olabilece¤ini
belirtmifltir (19).
Gubernakulum
Epididim
Gubernakulumun testiküler inifldeki rolü hakk›nda pek
çok teori ortaya at›lm›flt›r. Bunlar aras›nda, gubernakulumun testise k›lavuzluk ederek inifli kolaylaflt›rmas›, fliflerek
inguinal kanal› geniflletmesi, gubernakulumun kontraksiyonu, traksiyonu ve involusyonu say›labilir. Bu teorilerden
hiçbirisi tek bafl›na inifli aç›klamasa da gubernakulumun
testiküler iniflte major bir rol oynad›¤› kesindir. Gubernakulum ile skrotum aras›nda tam fikse bir yap›flma söz konusu de¤ildir. Gubernakulum inifl s›ras›nda testisi eksternal ring seviyesinde tutmaktad›r. Böylelikle embriyonun
diferansiyel büyümesi s›ras›nda böbrekler kraniale do¤ru
giderken, testis kaudal bir migrasyon göstermektedir. Bu
migrasyon s›ras›nda aç›k olan prosesus vajinalis testisin
abdominal geçiflini kolaylaflt›rmaktad›r (13). Gubernakulumun bu fonksiyonu s›ras›nda bir çok hormon, transkripsiyon faktörü ve nöral faktor rol oynamaktad›r. Bunlardan
önemli bir tanesi KG‹P’dir.
338
‹nmemifl testisli olgularda s›kl›kla epididimal anomalilerin de birlikte görülmesi, testiküler inifl ile epididim aras›nda bir ba¤lant› olabilece¤ini düflündürmektedir. Bu
anomalilerin inmemifl testise yol açan bir sebeb mi yoksa
inmemifl testisin bir sonucu mu oldu¤u ise belli de¤ildir.
Normal testiküler inifl için mutlaka epididime gereksinim
oldu¤u hipotezi, epididimal eliminasyonun ya da epididimal agenezinin testiküler inifli engellemedi¤inin ortaya
konulmas› ile çürütülmüfltür (20,21). Genel olarak kabul
edilen görüfl, inmemifl testis ile birlikte görülen epididimal füzyon anomalilerine, inmemifl testise yol açan benzer faktörlerin neden oldu¤u yönündedir. Gerçekten, inmemifl testisli olgularda %36 ile %90 aras›nda de¤iflen
oranlarda epididimal ve vazal anomaliler bildirilmektedir
(22,23). Ektopik testislerin ise %39’unda ciddi epididimal
anomaliler saptan›rken, %33 olguda sadece epididimal
İNFERTİLİTE
Derleme
elongasyon saptanm›fl ve kalan %29 olguda ise epididim
normal olarak bulunmufltur (23). Epididimal anomaliler ile
birlikte görülen inmemifl testisli olgularda ise patent prosesus vajinalis oranlar› normal inmifl testislere göre (%34)
oldukça yüksek (%72) bulunmufltur (24). Elder, patent
prosesus vajinalisi olan herni ya da hidroselli olgular›n
%50’sinde epidimal anomali saptarken, prosesusu kapal›
olgularda bu oran› %10 olarak rapor etmifltir (25). ‹nmemifl testisli olgular incelendi¤inde ise e¤er prosesus vajinalis kapanmam›flsa, epdidimal anomali oran› %71 iken,
prosesusu kapanm›fl olgularda bu oran %16 olarak bulunmufltur (25). Sonuç olarak; inmemifl testisler ile birlikte
bulunan epididim anomalilerinin en önemli etkisi bu olgular›n gelecekteki fertilite potansiyelleri üzerine olmaktad›r.
‹nmemifl testisli olgular erken yaflta tedavi edildiklerinde
spermatogenez korunurken var olan duktal füzyon anomalileri infertiliteye yol açabilmektedir.
‹ntraabdominal Bas›nç
Konjenital olarak abdominal kas geliflimi yetersiz ya da
agenetik olan ve bu nedenle düflük intraabdominal bas›nc› olan; Prune-Belly Sendromlu, Kloakal Ekstrofili, Omfaloselli ya da Gastroflisizli olgularda inmemifl testis s›kl›kla
görülmektedir. ‹ntraabdominal bas›nc›n, intraabdominal
inifl faz›nda yard›mc› bir rol üstlendi¤i ancak, transinguinal
geçiflte oldukca önemli bir rol oynad›¤› düflünülmektedir
(13,26). ‹ntrauterin dönemdeki patent prosesus vajinalis,
muhtemelen artan intraabdominal bas›nç ile birlikte rol
oynarak transinguinal geçifli kolaylaflt›rmaktad›r.
Kaynaklar:
1.
Gier HT, Marion GB: Development of mammalian testes and genital
ducts. Biol Reprod. 1969 1:Suppl 1:1-23.
2. Toppari J, Kaleva M: Maldescendus testis. Horm Res. 1999, 51(6):261-269.
3. Hutson JM, Baker M, Terada M, Zhou B, Paxton G: Hormonal control of
testicular descent and the cause of cryptorchidism. Reprod Fertil Dev.
1994;6(2):151-6.
4. Ahmed SF, Cheng A, Dovey L, Hawkins JR, Martin H, Rowland J, Shimura
N, Tait AD, Hughes IA: Phenotypic features, androgen receptor binding,
and mutational analysis in 278 clinical cases reported as androgen
insensitivity syndrome.
5. Shono T, Ramm-Anderson S, Goh DW, Hutson JM: The effect of flutamide on testicular descent in rats examined by scanning electron
microscopy. J Pediatr Surg. 1994, 29(6):839-44.
6. Lim HN, Chen H, McBride S, Dunning AM, Nixon RM, Hughes IA, Hawkins
JR: Longer polyglutamine tracts in the androgen receptor are associated with moderate to severe undermasculinized genitalia in XY males.
Hum Mol Genet. 2000, 22;9(5):829-34.
7. Hadziselimovic F: Cryptorchidism, its impact on male fertility. Eur Urol.
2002 41(2):121-3.
8. Yamanaka J, Baker M, Metcalfe S, Hutson JM: Serum levels of Mullerian
inhibiting substance in boys with cryptorchidism. J Pediatr Surg. 1991
26(5):621-3.
9. Behringer RR: The in vivo roles of mullerian-inhibiting substance. Curr
Top Dev Biol. 1994;29:171-87.
10. Jensen TK, Jorgensen N, Punab M, Haugen TB, Suominen J, Zilaitiene B,
Horte A, Andersen AG, Carlsen E, Magnus O, Matulevicius V, Nermoen I,
Vierula M, Keiding N, Toppari J, Skakkebaek NE: Association of in utero
exposure to maternal smoking with reduced semen quality and testis
size in adulthood: a cross-sectional study of 1,770 young men from the
general population in five European countries. Am J Epidemiol. 2004,
1;159(1):49-58.
11. Key TJ, Bull D, Ansell P, Brett AR, Clark GM, Moore JW, Chilvers CE, Pike
MC: A case-control study of cryptorchidism and maternal hormone
concentrations in early pregnancy. Br J Cancer. 1996, 73(5):698-701.
12. Fentener van Vlissingen JM, Koch CA, Delpech B, Wensing CJ: Growth
and differentiation of the gubernaculum testis during testicular
descent in the pig: changes in the extracellular matrix, DNA content,
and hyaluronidase, beta-glucuronidase, and beta-N-acetylglucosaminidase activities. J Urol. 1989, 142(3):837-45.
13. Hutson JM, Hasthorpe S, Heyns CF: Anatomical and functional aspects
of testicular descent and cryptorchidism. Endocr Rev. 1997 18(2):25980.
14. Beasley SW, Hutson JM: The role of the gubernaculum in testicular
descent. J Urol. 1988,140(5 Pt 2):1191-3.
15. Hutson JM, Williams MP, Attah A, Larkins S, Fallat M. Undescended
testes remain a dilemma despite recent advances in research. Aust N Z
J Surg. 1990, 60(6):429-39.
16. Cain MP, Kramer SA, Tindall DJ, Husmann DA: Expression of androgen
receptor protein within the lumbar spinal cord during ontologic development and following antiandrogen induced cryptorchidism. J Urol.
1994, 152(2 Pt 2):766-9.
17. Barthold JS, Mahler HR, Newton BW: Lack of feminization of the cremaster nucleus in cryptorchid androgen insensitive rats. J Urol. 1994,
152(6 Pt 2):2280-6.
18. Barthold JS, Mahler HR, Sziszak TJ, Newton BW: Lack of feminization of
the cremaster nucleus by prenatal flutamide administration in the rat
and pig. J Urol. 1996, 156(2 Pt 2):767-71.
19. Heyns CF: The gubernaculum during testicular descent in the human
fetus. J Anat. 1987 Aug;153:93-112.
20. Frey HL, Rajfer J: Incidence of cryptorchidism. Urol Clin North Am. 1982,
9(3):327-9.
21. Hutson JM, Williams MP, Fallat ME, Attah A: Testicular descent: new
insights into its hormonal control. Oxf Rev Reprod Biol. 1990;12:1-56.
22. Koff WJ, Scaletscky R: Malformations of the epididymis in undescended
testis. J Urol. 1990 143(2):340-3.
23. Mollaeian M, Mehrabi V, Elahi B: Significance of epididymal and ductal
anomalies associated with undescended testis: study in 652 cases.
Urology. 1994 43(6):857-60.
24. Barthold JS, Redman JF: Association of epididymal anomalies with
patent processus vaginalis in hernia, hydrocele and cryptorchidism. J
Urol. 1996 156(6):2054-6.
25. Elder JS: Epididymal anomalies associated with hydrocele/hernia and
cryptorchidism: implications regardind testicular descent. J Urol 1992a,
148:624-26.
26. Attah AA, Hutson JM: The role of intra-abdominal pressure in cryptorchidism. J Urol. 1993, 150(3):994-6.
339
İNFERTİLİTE
Güncel Makale Özeti
Yardımcı üreme tekniklerinde gebeliği
öngörme için bir algoritm
Lewis SE, O'Connell M, Stevenson M, Thompson-Cree L, McClure N.
Hum Reprod. 2004 Jun;19(6):1385-94
Spermin fertilite potansiyelini öngörmede sperm nukleer (n) DNA bütünlü¤ünün kullan›fll› bir indikatör oldu¤u
kabul edilmektedir. ‹leri derecede nDNA hasar› olan
spermlerin IVF ve ICSI’den sonra düflük fertilizasyon oran›na sahip oldu¤u gösterilmifltir. Sperm, DNA kayna¤›
olarak nukleustan baflka mitokondriada da genoma sahiptir. Bir çok hastal›kta mitokondrial (mt) DNA mutasyonlar› tan›mlanm›flt›r. mtDNA delesyonu; yetersiz oksidatif
fosforilizasyona ve yetersiz sperm motilitesine neden olabilir. mtDNA tamamen karakterize edilmifl de¤ildir ve yard›mc› üreme tekni¤i baflar›s›ndaki potansiyeli de henüz
tam anlam›yla ortaya konamam›flt›r.
Bu çal›flmada ICSI’de kullan›lan testiküler ve ejakulat
spermlerindeki mtDNA delesyonu, nDNA fragmantasyonu ile fertilizasyon ve gebelik oranlar› aras›ndaki iliflki araflt›r›lmaktad›r. Ayr›ca, mtDNA ve nDNA hasarlar›n›n prognostik de¤erleri de incelenmekte. Bu amaçla ICSI planlanan ve obstruktif azoospermisi olan 28 kifliden 14G Trucut ile biyopsi al›narak içerisinden testiküler sperm ekstrakte edildi. 77 kifliden ise Puresperm gradient ayr›flt›rmas› yap›larak ejakulat spermi elde edildi. Long PCR tekni¤i
kullan›larak spermdeki mtDNA delesyonu analize edildi.
nDNA fragmantasyonunu ortaya koymak için ise alkalen
Comet assay testi kullan›ld›.
Sonuç olarak; testis spermi kullan›larak ICSI yap›lan 28
çiftin 14’ünde (%50) gebelik olufltu. Ejakulat spermi kullan›lan 77 çiftin 66’s›na embriyo transferi yap›ld› ve bunlar›n 26’s›nda (%39) gebelik olufltu. mtDNA delesyonu ve
fertilizasyon oran› iliflkisine bak›ld›¤›nda ise testis ya da
ejakulat spermindeki mtDNA delesyonu say› ve büyüklü¤ü ile fertilizasyon oran› aras›nda anlaml› bir iliflki saptanmad›. nDNA fragmantasyonu ile fertilizasyon aras›nda da
anlaml› bir iliflki yoktu. Di¤er yandan, gebelik oluflmayan
çiftlerin testiküler ve ejakulat sperminde daha fazla fragmantasyon mevcuttu (p<0.001). Testis spermine göre
ejakulat sperminde daha fazla fragmantasyon izlendi.
340
mtDNA delesyonu ile ICSI baflar›s› aras›ndaki iliflki bak›m›ndan; gebelik oluflmayan çiftlerin testis ve ejakulat
sperminde anlaml› derecede yüksek say›da mtDNA delesyonu saptand›. Ejakulat sperminde testis spermine göre daha genifl boyutta mtDNA delesyonu bulunmaktayd›.
Gebelik oluflan çiftlerde spermin %26’s›nda wild-type
(WT) mtDNA saptan›rken, gebelik oluflmayan çiftlerde bu
oran %6.5 idi. Gebelik oluflan çiftlerin sperminde %37 tek
delesyon, %18.5’inde multipl delesyon varken, gebelik
oluflmayan çiftlerin sperminde %65 multipl delesyon
mevcuttu. Ejakulat spermindeki mtDNA delesyonlar› incelendi¤inde ise gebe çiftlerin sperminde %16 tek, %62
multipl delesyon varken; gebelik oluflmayan çiftlerde %9
tek, %77 multipl delesyon gözlendi. mtDNA delesyon say›s› ile nDNA fragmantasyonu aras›nda anlaml› iliflki bulunmad›.
Genel olarak de¤erlendirildi¤inde; testis ya da ejakulat
spermi kullan›larak yap›lan ICSI’de ilk defa bu çal›flmada
mtDNA ve nDNA incelenerek gebelik oranlar› bak›m›ndan
öngörüde bulunulmufltur. Testis spermi ile yap›lan ICSI’deki gebelik oranlar› ile nDNA fragmantasyonu aras›ndaki ters iliflkiyi ortaya koyan ilk rapordur. Ejakulat spermi
için de benzer bulgular elde edilmifltir. Mevcut veriler,
spermin kökenine ve maturasyonuna bakmaks›z›n, sperm
DNA kalitesinin bir prognostik test olabilece¤ini göstermektedir. Bu bulgu skor sistemi içine dahil edilerek klinisyenlere hasta takibinde yararl› bilgiler verebilir. Ayr›ca
böyle bir algoritm sayesinde klinisyen çiftlere tedavi süresince gebelik flans› bak›m›ndan da daha kantitatif öngörüde bulunabilir. Yine de önerilen algoritmin validasyonunu
test etmek üzere daha genifl prospektif çal›flmalara ihtiyaç
bulunmaktad›r.
Çeviri:
Doç. Dr ‹zak Dalva
Bay›nd›r Hastanesi Üroloji Bölümü, Ankara
Güncel Makale Özeti
İNFERTİLİTE
Mikrodisseksiyon testiküler sperm ekstraksiyonu
(Mikro TESE) ile azoospermik faktör (AZF)
delesyonlu hastaların klinik analizi
Tsujimura A, Matsumiya K, Takao Y, Miyagawa Y, Koga M, Takeyama M,
Int J Androl. 2004 Apr;27(2):76-81
Y kromozomundaki AZF’nin (azoospermia faktor) mikrodelesyonu idiyopatik erkek infertilitesinin önemli bir genetik bilefleni olarak gösterilmektedir ve AZF delesyon
vakalar› non-obsrüktif azoospermili (NOA) erkeklerde
%15-20 aras›nda bildirilmifltir. Çeflitli çal›flmalarda AZF
delesyonlu azoospermik hastalar›n ve delesyonu olmayan
hastalar›n klinik karfl›laflt›rmas› net bir flekilde belirtilmemifltir. Testiküler sperm ç›kart›lmas›nda yeni bir teknik
olan mikrodiseksiyon testiküler sperm ekstraksiyonu
(Mikro TESE), NOA’l› hastalarda yayg›n bir flekilde kullan›lmaktad›r. Testiküler spermatozoa güvenli bir flekilde
bulunmas›na ra¤men AZF delesyonlu hastalarda sperm
ekstraksiyon oranlar› net bir flekilde bilinmemektedir.
‹ntrastoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI) ile birlefltirilmifl TESE tedavisi flu anda NOA vakalar›nda ilk ad›m tedavi olarak kullan›lmaktad›r. Seminifer kanallar›n mikroskopla ay›rt edildi¤i bir mikro cerrahi TESE prosedürünün son
zamanlarda kullan›ld›¤› bildirilmifltir. Mikroskopla direkt
görüntüleme avantajl›d›r. Çünkü daha fazla spermatogenik olarak aktif germ hücreleri içerdi¤i tahmin edilen daha
büyük, daha opak, beyaz›ms› tübüller ay›rt edilebilir.
Spermatozoa e¤er testislerde mevcutsa böylelikle ay›rt
edilebilir ve elde edilebilir. NOA’l› hastalarda Mikro TESE
ile spermatozoa elde etme oran›n›n (%42.9) konvansiyonel TESE’den (%35.1) daha yüksek oldu¤u bildirilmifltir
(Tsujimura ve arkadafllar›, 2002a). Bununla birlikte AZF
delesyonlu NOA hastalar›nda Mikro TESE’nin etkinli¤i iyi
bir flekilde dekümante edilmemifltir.
Bu yeni çal›flmada NOA hastalar›nda AZF delesyonlar›
analiz edilmifl ve sonra AZF delesyonlu ve delesyonsuz
hastalar aras›nda Mikro TESE’den sonraki cerrahi sonucu
da içeren çeflitli faktörlerin k›yaslamas› yap›lm›flt›r.
Mikro TESE geçiren 60 hasta bu retrospektif çal›flmada
yer alm›flt›r. NOA’l› bütün hastalar özgeçmiflleri, fizik muayene ve endokrinolojik profilleri temel al›narak de¤erlendirilmifltir. Bu hastalar TESE ve sperm dondurulmas› için
programa al›nm›flt›r. Kromozom anomali¤i olan hastalar
çal›flmaya dahil edilmemifltir. Hastalar 32.4 ± 4.6 yafllar›ndad›r ve infertilite süreleri 42.4 ± 31.0 ayd›r.
AZF bölgesinin delesyonu 60 hastada genomik polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) amplifikasyonuyla analiz
edilmifltir. Büyüklük, varikosel varl›¤›, histoloji, kanallar›n
mikroskobik görünümü ve sperm elde etme sonucunu
içeren testiküler özellikler AZF delesyonlu ve delesyonsuz
hastalarda k›yaslanm›flt›r. Ayr›ca lüteinize hormon (LH),
folikül-stimüle hormon (FSH), total testosteron (TT), serbest testosteron (FT), östradiol (E-2) ve prolaktini de (PRL)
kapsayan endokrinolojik profiller de gruplar aras›nda k›yaslanm›flt›r.
Genomik PCR, %10’luk bir delesyon oran› vererek 60
hastan›n 6’s›n›n AZF delesyonu oldu¤unu a盤a ç›kartm›flt›r. Bu 6 hastan›n 3’ü AZF bölgesinin birden fazla yerinde
delesyon içermektedir. Halbuki geriye kalan 3 hastan›n
hepsi sadece AZF’de yeralan tek bir delesyona sahiptir.
AZF delesyonlu ve delesyonsuz iki grup aras›nda testis
büyükü¤ü, varikosel oranlar› ve sperm elde etme oranlar›
büyük farkl›l›klar göstermemektedir. Testiküler histoloji
için sertoli cell-only sendrom (SCO) AZF delesyonlu hastalarda delesyonsuz hastalara nazaran daha yayg›nd›r.
Cerrahi mikroskop alt›nda testiküler kanallar›n görünümü
AZF delesyonlu 6 hastan›n 3’nün heterojen kanallara sahip oldu¤unu göstermifltir. Hormonal de¤erler de bu iki
grup aras›nda k›yaslanm›fl fakat herhangi bir farkl›l›k görülmemifltir.
Sonuç olarak gruplar aras›nda testis büyüklü¤ü, varikosel
oranlar›, testiküler histoloji benzerlik göstermektedir. Endorinolojik profillerde ve sperm ekstraksiyon oranlar›nda büyük
farkl›l›klar görülmemifltir. AZF delesyonlar› NOA hastalar›nda spesifik özellikleri ortaya ç›karm›fl görünmemektedir.
Çeviri:
Dr. Mehmet Çetinkaya
‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi,
Üroloji AD
341
İNFERTİLİTE
Güncel Makale Özeti
Sperm çekirdek DNA fragmantasyon düzeyine
bağlı olarak dondurulmuş semen seçimi ve
gebelik sonuçları
Alvarez JG, Ollero M, Larson-Cook KL, Evenson DP.
Fertil Steril. 2004 Mar;81(3):712-3
Bu vaka çal›flmas›nda, sperm chromatin structure assay (SCSA) test yard›m›yla sperm nükleer DNA fragmantasyon de¤erleri tespit edilmifltir. Dondurulmufl semen
örnekleri nükleer DNA fragmantasyon de¤erlerine göre
ayr›flt›r›larak bunlar›n yard›mc› üreme tekniklerindeki klinik
sonuçlar› araflt›r›lm›flt›r. Çiftin (ikisi de 42 yafl›nda) 10 y›ll›k infertilite öyküsü vard›r. Erkek partnerin sperm konsantrasyon, motilite ve morfolojisi normaldir. Kad›n partner her 28 günde bir düzenli menstrüal siklusa sahip olup,
normal ovarian rezervi gösterecek flekilde normal LH düzeyi (ev ovulasyon testi ile desteklenmifl), normal histerosalpingografi ve normal 3. gün serum FSH düzeylerine sahiptir. Çift idiyopatik infertilite tan›s› alm›flt›r.
Yard›mc› Üreme Tedavisine (YÜT) bafllamadan önce tan›sal aç›dan SCSA test erkek partnerde tamamlanm›fl.
SCSA test ile yüksek düzeyli DNA fragmantasyonlu sperm
yüzdesi gösterilmifl (DNA fragmantasyon index, %DFI).
Çal›flmalar göstermifltir ki %30’dan fazla DFI olan erkekler,
gebelik ister do¤al yollarla, ister YÜT ile oluflmufl olsun,
term bir gebeli¤i baflarmak aç›s›ndan daha büyük riske sahiptirler. 3 ayl›k bir periyotta bu erkekten toplanan semen
örneklerinde DFI de¤erleri de¤iflti (%18.5-%36.9). Bu tip
dalgalanma ilginçtir. Çünkü bir grup fertil erkekte SCSA
parametrelerinin konvansiyonel serum parametrelerine
k›yasla belirgin olarak daha stabil oldu¤u saptanm›flt›r. Yak›n zamanda yap›lm›fl baz› klinik çal›flmalar göstermifltir
ki, infertil erkeklerin küçük bir yüzdesinde (yaklafl›k %5)
SCSA de¤erleri k›sa bir zaman içersinde belirgin olarak
dalgalanma gösterebilir.
Klinisyenler dalgalanan DNA fragmantasyon düzeyleri
olan erkekler için en etkin tedavi protokollerini nas›l gelifltirecekleri hakk›nda henüz bilgi sahibi de¤ildirler. Bu vakada baflar›s›z IUI ard›ndan, semen örnekleri (DFI %30’dan
fazla) kullan›larak uygulanan ICSI ile de baflar›s›zl›k görüldü. Bu baflar›s›zl›klardan sonra daha önceden dondurul-
342
mufl düflük DFI’li sperm örne¤i ICSI kullan›m› için seçildi
ve term ikiz gebelikle sonuçland›.
Bu sonuçlar rölatif olarak idiopatik infertilitesi olan tipik
yafll› çiftlerde YÜT’lerinde, yüksek düzeyli DNA fragmantasyonlu sperm kullan›ld›¤›nda baflar›s›z gebeli¤e neden
olabilece¤ini göstermektedir. Buradaki erkek hastadan elde edilen semen örnekleri yaklafl›k 3 spermatogenik siklusluk periyotta DNA fragmantasyonunda belirgin de¤ifliklikler göstermifltir. Elde edilen 6 semen örne¤inden 3
tanesinde SCSA de¤erleri %30’dan fazla DFI efli¤ine sahip
olup, infertilite aç›s›ndan istatiksel olarak belirgin risk göstermektedir. Böylece %30 eflik de¤erinden düflük DFI de¤erleri olan 3 semen örne¤inin seçilmesi ve dondurulmas› bu çiftin ART ile baflar›l› bir gebelik flans›n› art›rmaktad›r.
SCSA de¤erlerinin aksine sperm morfoloji de¤erleri 6 örnekte de belirgin de¤iflkenlik göstermemifltir. Bu da hastalarda do¤ru prognostik bilgi elde etmek için SCSA testinin gereklili¤ini göstermektedir.
Çok say›da örnek dondurulup SCSA testi ile de¤erlendirildi¤inde hastalar en düflük DNA fragmantasyon düzey
ile sperm örne¤i seçme flans›na ve tam bir gebeli¤i sürdürmede en büyük olas›l›¤a sahip olabilirler. E¤er 2 veya
3 spermatogenik sikluslu semen örnekleri %30’dan fazla
DFI de¤erlerine sahipse, çifte baflar›l› bir gebelik için düflük olas›l›¤a sahip oldu¤u bilgisi verilmeli ve donör sperm
teklifinde bulunulmal›d›r. Bir veya daha fazla örnekte %30
daha düflük DFI de¤erleri olacak flekilde DFI de¤erlerinde
dalgalanmalar oluyorsa, en düflük DNA fragmantasyon
düzeyli dondurulmufl örnekler çiftin baflar›l› bir gebelik
flans›n› art›rmak için seçilebilir.
Çeviri:
Dr. Fazl› Polat
Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi, Üroloji AD
Güncel Makale Özeti
İNFERTİLİTE
Spermin morfolojik değerlendirmesinde
değerlendirilen total sperm sayısının belirlenmesi
Kuster CE, Singer RS, Althouse GC.
Theriogenology. 2004 Feb;61(4):691-703
Spermatozoa’n›n morfolojik de¤erlendirilmesi, semen
analizinin önemli bir komponentidir. Klinisyenler, androloji laboratuarlar›ndan tan› ve tedavi amaçl› yard›m al›rlar
ve sperm morfolojisinin araflt›r›lmas› fertilite çal›flmalar›n›n
bir parças›d›r. Morfolojik de¤erlendirmede sa¤l›kl› karar
verebilmek için, spermatozoa say›s› önemlidir. Sa¤l›kl› karar örne¤in niteli¤i, gözlenen miktarda sperm örne¤inin
güvenlik s›n›r› ve örnek miktar›n›n etkileflimi gibi temel istatistiksel prensiplerin uygulanmas›yla verilebilir. Bu yaz›
spermatozoa’n›n morfolojik de¤erlendirmesiyle, bu istatistiksel prensiplerin uygulanmas› aras›ndaki iliflkileri ayr›nt›l› olarak belirtmektedir.
Yaz›da, okuyucuya sperm morfolojisi de¤erlendirilirken gözlemlenen spermatozoa say›s›n›n önemi hakk›nda
bilgi vermek ve bir k›lavuz oluflturarak, pratikte nas›l kullan›laca¤› hakk›nda bilgi vermek amaçlanm›flt›r. Baflar›l› bir
fertilizasyon elde edilmesi ve erken embriyonik geliflimin
devam›n›n sa¤lanmas› spermatozoaya ba¤l›d›r. Tek bir
ejakülat›n potansiyel fertiliteyi belirlemedeki güvenilirli¤ini tek bir in vitro testle belirlemek güçtür.
Dam›zl›k hayvan programlar›nda, sperm morfolojisinin
eflik de¤erlerini bilimsel olarak tan›mlama ve bu eflik de¤erlerin uygulanabilirli¤i tart›fl›lm›flt›r. Günümüzde bir ejakülattaki morfolojik olarak normal sperm oran›n›n %70-80
oran›nda olmas›n›n, optimum fertilite için gerekli oldu¤u
görüflü büyük oranda destek görmektedir.
Bir ejakülattaki morfolojik olarak normal tahmin edilen
spermatozoa yüzdesi normal hücrelerin, total spermatozoa say›s›na bölünmesiyle ve 100 ile çarp›lmas›yla elde
edilir. Ejakülat, milyonlarca hücre içerdi¤inden spermlerin
tek tek say›lmas› mümkün de¤ildir. Fakat güvenlik aral›¤›
[Confidence Interval (CI)] olarak bilinen s›n›rlar›n uygulanmas›yla, istatistiksel olarak tahmini miktar› belirtebiliriz.
Araflt›rmac›lar bilinen güvenlik aral›¤› ile klinik olarak normal yada anormal sperm say›s›n› tahmin edebilirler. Gü-
venlik aral›¤› say›lan hücre say›s› ile iliflkilidir. Say›lan hücre say›s› artt›kça, güvenlik aral›¤› daral›r ve daha net sonuçlar al›n›r. Yeterli say›da say›lan sperm örne¤inde, normal morfolojiye sahip sperm oran› %75’in üzerinde ise
ejakülat kalitelidir. Örne¤in; bir ejakülatta 50 sperm say›ld›¤›nda ve bunlar›n 43’ü (%85.1) normal morfolojiye sahip oldu¤unda, bu örnek normal kabul edilebilirken, toplam 10.000 sperm say›ld›¤›nda; bunlar›n 7571’i (%75.7)
normal morfolojiye sahip oldu¤unda yine normal kabul
edilmektedir. Bu da say›lan total sperm say›s› artt›kça eflik
de¤erin düfltü¤ünü göstermektedir. Ara de¤erlerde ise
daha fazla say›m yap›lmal›d›r.
Laboratuarlar aras› k›yaslama problemleri olabilece¤inden, ayn› kaynaktan al›nan örnekler simültane olarak incelenmelidir. Ejakülat›n transferi, preparasyonu ve teknisyenin deneyimi sistematik hatalara yol açabilir. Laboratuarlar aras›ndaki klasifikasyon sistemlerinin farkl› olmas›,
morfolojik alt kategorilerin belirlenmesinde farkl› sonuçlar
do¤urabilir. Ki-kare testi yada güvenlik aral›¤› baz al›narak
elde edilen sonuçlar, çeflitli nedenlere ba¤l› olarak farkl›l›k
oluflturabilir. Bu nedenle laboratuarlar aras› ortak karara
var›labilmesi için alternatif yaklafl›mlara gerek duyulmaktad›r.
Her örnekte, minimum 50 hücrenin say›lmas› pratik
olacakt›r. Normal morfolojiye sahip spermatozoa say›s›
ara de¤erde ise saymaya devam edilir. Bu durumda 100
hücre say›lmas› uygun olacakt›r. 200’den fazla hücre say›lmas›, kesin bir karara var›lmas›n› netlefltirmesine ra¤men
zaman al›c›d›r. Referans androloji laboratuarlar›ndan beklentilerin yüksek olmas›, sonuçlardaki kesinlik ve güvenilirli¤in laboratuar sonuçlar›na yans›mas›n› gerektirir.
Çeviri:
Dr. Engin Do¤antekin, Yrd. Doç. Dr. M. Murat fiaml›
Afyon Kocatepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Üroloji AD
343
İNFERTİLİTE
Güncel Makale Özeti
Sperm reaktif oksijen türevleri üretimi,
sperm morfolojik defektleri ve sperm
deformite indeksi arasındaki ilişki
Aziz N, Saleh RS, Sharma RK, Jones IL, Esfandiari N
Fertil Steril. 2004 Feb;81(2):349-54
Spermatozoan›n düflük miktarda üretti¤i reaktif oksijen
türevlerinin (ROT) spermin kapasitasyon ve akrozom reaksiyonunda etkisi bilinmektedir. Seminal yüksek ROT düzeyleriyle, membran ya¤ asitlerinin peroksidasyonu sonucu sperm fonksiyonlar› ve canl›l›¤›n›n azald›¤› bildirilmektedir. ‹nfertil erkeklerin %40’›nda görülen yüksek ROT düzeylerinin IVF sonuçlar›yla ters orant›l› olup, düflük ROT
bulunan infertil erkeklere göre befl kat az gebelik ihtimali
bildirilmektedir.
Sperm deformite indeksi (SDI), say›lan sperm bafl›na
hesaplanan ortalama morfoloji kusurudur. Spermin morfolojik kalitesinin yeni say›sal ifadesi olarak sperm fonksiyonu ve in-vitro fertilizasyon baflar›s›n› öngörmede normal morfolojik kriterlere veya di¤er anomali indekslerine
göre daha baflar›l› oldu¤u bildirilmektedir. Bu çal›flmada
semen ROT düzeyleri ile sperm morfolojisi ve sperm deformite indeksi iliflkilendirilmeye çal›fl›lmaktad›r.
Sperm konsantrasyonu 106/ml olan 39 infertil, 13 sa¤l›kl› fertil erkekten semen al›nmaktad›r. Peroksidaz pozitif
lökositler myeloperoksidaz boyama ile test edilip,
<106/ml lökosit normal kabul edilmektedir. Luminal prob
ile kemiluminans assay yap›l›p, 39 infertil hastadan 14’ü
düflük ROT ( 1 x106 cpm per 20 x106 sperm ), 25’ i yüksek ROT ( >1 x106 cpm per 20 x106 sperm ) grubunu oluflturmaktad›r.
Morfoloji Eliasson ve arkadafllar›n›n modifiye etti¤i kesin sperm morfoloji kriterleri ile de¤erlendirilmifl. Burada
anormal sperm birden fazla morfoloji kusuru gösteriyorsa
birden fazla s›n›fa dahil edilip morfolojik bozuklu¤un tipine bak›lmaks›z›n tümü toplan›p say›lan sperme bölünerek
SDI hesaplanmaktad›r. Bafl› hafif uzam›fl spermatozoa, yuvarlak bafla ve sa¤lam akrozoma sahip spermatozoa, normal bafla ve kal›nlaflm›fl orta parçaya sahip spermatozoa
gibi ara formlar da anormal olarak kabul edilmektedir.
Sa¤l›kl› donörler ve düflük ROT grubunda sperm ROT
344
üretimi farkl› olmay›p yüksek ROT grubunda lökosit say›s›
önemli derecede yüksek bulunmufltur. Sa¤l›kl› donörler
ve düflük ROT grubu, yüksek ROT grubuna göre anlaml›
derecede yüksek sperm konsantrasyonu ve motilitesine
sahiptirler. Sa¤l›kl› donörler ve düflük ROT grubunun
sperm konsantrasyonu ayn› olup sperm motilite yüzdesinin fark gösterdi¤i tespit edilmifltir. Ortak analizde sperm
ROT üretimi ve sperm konsantrasyonu ve sperm motilite
yüzdesi aras›nda negatif korelasyon bulundu¤u belirtilmektedir.
Seminal ROT düzeyleri ve amorf bafl, kusurlu akrozom,
orta parça defektleri, sitoplazmik dropletler, kuyruk anomalileri ve SDI skorlar› aras›nda belirgin bir pozitif korelasyon görülmektedir. Ancak seminal ROT düzeyleri ve küçük
bafl, büyük bafl, piriform bafl veya nükleer defektli spermatozoa say›s› aras›nda belirgin bir ba¤lant› bulunmam›flt›r.
Sperm ROT üretimi ve sitoplazmik droplete sahip spermatozoa say›s› aras›nda pozitif korelasyon saptanm›flt›r. Artm›fl kuyruk defektli sperm say›s› ve yüksek sperm ROT üretimi aras›nda pozitif korelasyon bulunmufltur. Çoklu kuyruk
anomalileri, cinsiyet kromozomlar›n›n anöploidisi dahil olmak üzere kromozomal anomalilere iliflkilendirilmifltir.
Kuyruk bölgesindeki artm›fl sitoplazman›n artm›fl sperm
ROT üretimiyle alakal› oldu¤u söylenebilir.
Sonuç olarak sperm motilitesi, sperm morfolojisi ve
SDI skorlar›n›n belirlendi¤i standart semen analizi, seminal ROT düzeylerini ölçmek için gerekli olanaklar›n bulunmad›¤› infertilite kliniklerinde, yüksek seminal ROT düzeyli infertil erkeklerin belirlenmesinde kullan›labilecek faydal› bir araç olarak belirtilmektedir.
Çeviri:
T›bbi Biyolog Asl› Karan, Uz. Dr. A. Arman Özdemir
S. B. Zeynep Kamil Kad›n ve Çocuk Hastal›klar›
Hastanesi
İNFERTİLİTE
Güncel Makale Özeti
Yuvarlak hücre enjeksiyonundan sonra
sitogenetik anomaliler ve gelişim duraklaması
Benkhalifa M, Kahraman S, Biricik A, Serteyl S, Domez E, Kumtepe Y, Qumsiyeh MB.
Fertil Steril. 2004 May;81(5):1283-8
Ogura Yanagimiachi ve Kimura-Yanagimachi ROS‹’nin
olgun hayvan oositlerine enjeksiyonu yap›ld›¤›nda uygun
embriyo geliflimini bafllatabildi¤ini rapor etmifllerdir. ‹nsan
klinik araflt›rmalar› daha dikkat çekici ve kar›fl›k sonuçlar
vermifltir. 1998 y›l›ndan önce al›nan bir literatür taramas›nda 648 oosit enjeksiyonu ve 80 siklusda sadece 10 hamilelik ve 9 do¤um gerçeklefltirilebilmifltir. Bu oran elonge spermatid enjeksiyonunun yar›s›ndan daha azd›r ama
daha fazla klinik araflt›rmaya ihtiyaç vard›r. Ço¤u sa¤l›kl›
do¤umlar›n geç dönem spermatid enjeksiyonunun sonucunda oldu¤u görülmüfltür. Kromozom ve gen defektleri
erken geliflim döneminde implantasyon baflar›s›zl›klar›nda
ve hamilelik kay›plar›nda önemlidir. Bu çal›flma ROSI’nin
s›n›rl› baflar›s›n›n nedenini saptamak ve implantasyon öncesi gen taramas›ndan (PGD) sonra anöploidi olmayan
implante embriyolar›n ak›betini saptamak için yap›lm›flt›r.
Hastalar risklerine ve alternatiflerine dikkat edilerek
uygun biçimde seçilmifllerdir. Prosedüre en az 3 ejekulasyon örne¤i ile saptanm›fl azoospermik hastalar dahil edilmifltir. Oositlerin al›nd›¤› ayn› günde lokal anestezi alt›nda aç›k biyopsi ile testiküler doku elde edilmifltir. Testiküler örnek içindeki yuvarlak spermatidler di¤er yuvarlak
hücrelerden ayr›lm›flt›r. Spermatidlerin çaplar› 8-10 milimikron aras›ndad›r ve çekirde¤in periferinde yo¤unlaflm›fl
materyel bulunmaktad›r. Overin hormon stimulasyonu ve
oosit toplanmas› standart IVF protokolleriyle yap›ld›. Fertilizasyon enjeksiyondan 16-18 saat sonra de¤erlendirildi
ve tam olarak 2 farkl› prekürsör nükleer cisim içeren pronükleusun bulunmas› normal olarak de¤erlendirildi. Embriyonun özelli¤i 24 saatlik kültürden sonra incelendi. Embriyo transferi PGD prosedürüne uygun biçimde kültürün 3.
ve 4. gününde yap›ld›. Transferden sonra hamilelik B-hCG
düzeyleri ile de¤erlendirildi.
Çal›flmada 14 erke¤in genetik ve fenotip özelli¤i takip
edildi. Bu non-obstrüktif azoospermik hastalar›n 2’sinde
germinal aplazi, 4’ünde matürasyon duraklamas›yd›. Birinde 47XXY ve alt›s›nda G-band karyotipi saptand› (‹ki-
sinde AZFc delesyonu).14 kad›ndan 143 oosit ç›kar›ld› ve
bunlar sadece 7 erkekten al›nan yuvarlak spermatidlere
enjekte edildi. 92 oositte fertilizasyon baflar›s›zl›¤› ve dejenerasyonu saptand› ve fertilizasyon oran› %36 olarak
saptand›. Ancak biyokimyasal ve klinik hamilelik hiçbir
hastada gerçekleflmedi.
Erkek infertilite vakalar›nda ROSI ve ROSNI’den sonra
geliflimin neden durdu¤unu aç›klayan birkaç bilgi var.
Anormal veya hasar görmüfl sentrozom anormal i¤ formasyonuna ve geliflim duraklamas›na neden olmaktad›r.
Ayr›ca mayoz eksiklikleri, cinsiyet kromozom anomalileri
gibi genifl say›sal ve yap›sal rearanjmanlarla birlikte bulunabilir. Bu çal›flma daha çok erkek infertilite vakalar›nda
ROSI’nin baflar›s›zl›¤›n› aç›klar. Olgunlaflmam›fl spermatid
sitoplazmas› oositleri aktive etmeyebilir ve/veya genetik
eksiklikler geliflimi engelleyebilir. Bu çal›flma yard›mc›
üreme tekni¤i olarak ROSI’nin baflar›s›zl›¤›n›n sitolojik ve
sitogenetik hastal›klarla iliflkili oldu¤unu göstermifltir. Bununla birlikte bu bilgi ne baflar›l› ROSI’den sonra artm›fl
kromozom anomalilerini ne de imprinting anomalilerini
aç›klamaz. Do¤al seleksiyon aç›k bir flekilde anormal zigotlar›n oositlerin ve embriyolar›n eliminasyonunda rol
oynamaktad›r. PGD bu seleksiyon iflleminden kaçan embriyolar›n de¤erlendirilmesinde kullan›labilir. Bununla birlikte seçilmifl embriyolar›n transferi ve implantasyonu baflka flans› olmayan vakalarda ROSI’nin flans›n› artt›rmas›na
ra¤men günümüzdeki bilgiler ›fl›¤›nda ROSI’nin uygun bir
yard›mc› üreme tekni¤i oldu¤unu söyleyemeyiz.
Çal›flmadan ç›kar›labilecek sonuç ROSI’nin alternatif bir
seçene¤i olmayan çiftlerde denenmesi gerekti¤i, e¤er denenecekse dikkatlice seçilmifl embriyolar›n bu metotta
kullan›lmas› zorunlulu¤udur.
Çeviri:
Dr. Mehmet Umul, Prof. Dr. Bülent Semerci
Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, Üroloji AD
345
İNFERTİLİTE
Güncel Makale Özeti
Ejakulasyon sıklığı ve zamanın semen
kalitesindeki değişime etkisi
Carlsen E, Petersen JH, Andersson AM, Skakkebaek NE.
Fertil Steril. 2004 Aug;82(2):358-66
‹nfertil erke¤in klinik de¤erlendirmesinde genellikle
birden fazla semen örne¤inin incelenmesi daha sa¤l›kl›d›r.
Bu konuda en önemli de¤iflkenlerden birisi cinsel perhiz
süresi ve ejakülasyon s›kl›¤›d›r. Yine mevsimsel farkl›l›klara ba¤l› de¤iflikliklere ait yay›nlar da mevcuttur; yaz aylar›nda azalan semen kalitesi veya hiçbir de¤iflikli¤inin gösterilemedi¤i çal›flmalar gibi. Ateflin de semen kalitesini
azaltt›¤› bilinmektedir. Buna artifisiyel vücut ve skrotum
art›fllar› da dahildir.
Kopenhag Üniversitesi’ne Mart 1998-Haziran 1999 tarihlerinde baflvuran 27 sa¤l›kl› erkek çal›flmaya dahil edilmifltir. Grubun ortalama yafl› 24.4 y›ld›r, 5 erkek daha önce fertil olduklar›n› bilmektedir ve di¤erleri bu konuda herhangi
bir tedavi görmemifltir. Yine ortalama testis çaplar› sa¤ için
18.2 mL, sol için 18.4 mL olarak hesaplanm›flt›r. Çal›flma boyunca olgular›n ayl›k semen ve kan örnekleri al›nm›fl ve ejakülasyon say›lar› ile ateflli olduklar› dönemler kaydedilmifltir.
Semen örnekleri WHO kriterlerine göre incelenmifltir.
Tüm erkekler 11-17 semen örne¤i getirmifl ve toplam
419 örnek incelenmifltir. Sperm konsantrasyonu 4 günlük
perhiz döneminde %25.2/gün art›fl gösterirken, 4-6 gün
aras›nda %11/gün ve 6 günden sonra %6.7/gün art›fl göstermifltir. Semen hacmi ilk 4 gün için gün bafl›na %11.9,
daha sonraki günler için %7.1 art›fl sa¤lamaktad›r. Yine total sperm say›s› ilk 4 gün için gün bafl›na %37.2, daha
sonra ise %15.1 artmaktad›r. Motilite ve morfoloji ise cinsel perhiz süresinden etkilenmemektedir. Mevsimsel olarak da; istatiksel olarak anlaml› olmasa da May›s ay›nda
Ekim’e göre daha yüksek sperm konsantrasyonu tan›m-
346
lanmaktad›r. Ayr›ca k›fla göre bahar aylar›nda ejakülasyon
s›kl›¤›nda %18.4 daha fazla art›fl bulunmufltur. Atefl öyküsü olanlarda ilk 33-56 günde sperm say›s› %32.6 ve ilk 832 günde %35 azalmaktad›r. Yine ateflten sonra ilk 8-32
günlük dönemde normal morfolojideki sperm say›s› %7.4
azalmakta, immotil sperm ise %20.4 oran›nda art›fl göstermektedir.
27 sa¤l›kl› erkekte 17 ayl›k dönemde semen parametrelerindeki de¤ifliklikler incelenmifl ve tek bir semen örne¤i ile sperm parametrelerini de¤erlendirmenin yeterli olmayaca¤› görüflüne var›lm›flt›r. Buna göre en az 3 semen
örne¤i ile de¤iflkenlere ba¤l› hatalar›n asgariye indirilebilece¤i görüflüne var›lm›flt›r. Sperm say›s›ndaki pik art›fl 35. günlerde sa¤lanmaktad›r, daha sonra ise anlaml› art›fl
söz konusu de¤ildir. Bu çal›flmada perhiz süresiyle paralel
say› ve hacim art›fl› gösterilmekle beraber, eldeki data optimum perhiz süresini belirlemeye yeterli de¤ildir. Motilite ve morfoloji ise hiçbir flekilde cinsel perhiz süresinden
etkilenmemektedir.
Bu çal›flmada vurgulanan veriler özellikle infertil erkek
de¤erlendirilirken öyküde nelere dikkat etmemiz konusunda bir kez daha uyar›c› olmas› aç›s›ndan önemlidir. Yine ÜYT ile hastadan semen örne¤i al›n›rken, say› ve hacim
aç›s›ndan cinsel perhiz süresinin belirleyicili¤i vurgulanmaktad›r.
Çeviri:
Doç. Dr. Bar›fl Altay
Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, Üroloji Anabilim Dal›
İNFERTİLİTE
Güncel Makale Özeti
Yaşlı erkeklerde sperm miktarı
Ng KK, Donat R, Chan L, Lalak A, Di Pierro I, Handelsman DJ.
Hum Reprod. 2004 Aug;19(8):1811-5
Çiftlerin yaflla birlikte fertilitesindeki düflme, daha çok
30 yaflla birlikte bayan fertilitesindeki düflmeye ba¤l›d›r ve
menopozla birlikte tamamen sonlan›r. Bayan fertilitesindeki bu h›zl› düflüfl, çiftlerin yafllar› birbirine çok yak›n oldu¤undan, erkeklerde de yaflla birlikte fertilite azalmas›
olup olmad›¤›n› gölgelemekte ve bunu tespit etmek için
yap›lan çal›flmalar› zorlaflt›rmaktad›r. Çok az say›daki çal›flmada, yafll› erkeklerdeki gerçek fertilite azalan kad›n fertilitesiyle birlikte ele al›narak çal›fl›lm›flt›r.
Testiküler fonksiyonlarda yaflla birlikte, menopozdaki
overlere benzer belirgin bir düflüfl olmamas›na ra¤men,
yafll› erkeklerde testosteron üretiminde aflama aflama ve
de¤iflken bir düflüfl görülmektedir. Yafll› erkeklerdeki
sperm miktar›yla ilgili yap›lm›fl az say›da çal›flma, genel
olarak infertilite klini¤ine baflvuran ve az say›daki 50 yafl
üzeri erke¤e dayanmaktad›r. Bu nedenden dolay› sa¤l›kl›,
infertil olmayan erkeklerdeki sperm miktar›, tespit edilmemifl prostat hastal›klar›n›n medikal taramas›n›n bir parças›
olan prostat sitolojisi için verilen semen örneklerinde çal›fl›ld›.
Seminal sitolojiye dayanan prostat kanser tespit çal›flmas› için, asemptomatik ve prostat biyopsisi gerektirecek
yüksek PSA düzeyleri olan 55 yafll› erkek çal›flmaya al›nd›.
Kat›l›mc›lar transrektal ultrason ve prostat biyopsisinden
hemen önce ayn› gün tek semen örne¤i verdiler. Kontrol
grubu 52 yafl alt›nda 409 sa¤l›kl› erkekten oluflmaktayd›.
Standart semen toplama prosedürleri, fertiliteleri konusunda endifleleri olamayan bu yafll› erkekler için modifiye
edildi. Cinsel iliflkisiz periyod belirtilmedi. Kifliler spesmenleri evlerinde verdiler. Örnek toplanmas› mevcut motiliteyi de¤erlendirmek için uygun olmad›¤›ndan sadece
sperm konsantrasyon ve morfolojisi de¤erlendirildi.
Sperm konsantrasyonlar› ve morfolojisi için, boyas›z örneklerde faz kontrast mikroskopisi kullan›ld›. Defektler;
bafl defektleri, boyun ve orta parça defektleri ve kuyruk
defektleri fleklinde s›n›fland›r›ld›. Sonuçta yafll› erkeklerin
semen hacmi, sperm yo¤unlu¤u ve toplam sperm mikta-
r› s›ras›yla %20, %22 ve %22 oran›nda daha düflük bulundu. Tamamen normal semen analizi olan erkeklerin miktar› yafll› erkeklerde (%30) genç erkeklere (%72) oranla
belirgin flekilde düflüktü. Yafll› erkeklerin daha yüksek
oranda anormal morfolojili sperm, daha düflük sperm canl›l›¤› ve daha yüksek oranda sperm kuyruk defekti, sitoplazmik at›k ve teratozoospermi indeksi mevcuttu. Bunun
aksine, yafll› ve genç erkekler aras›nda sperm bafl ve boyun morfoloji defektleri yönünden fark yoktu. Bu çal›flmada, sperm konsantrasyonunun yaflla azalmad›¤›, semen
hacminin yaklafl›k %50, total sperm miktar›n›n da %64
azald›¤› gösterilmifltir. Ek olarak, sperm morfolojisi ve
canl›l›¤›, özelliklede sperm kuyruk defektleri daha s›k saptanm›flt›r. Sperm miktar›, ejekülat bafl›na toplam sperm
say›s› fleklinde ölçülür ve net olarak yafll› erkeklerde azal›rken, sperm hacmindeki azalmaya ba¤l› sperm dansitesi
korunmaktad›r. Normal sperm morfolojisi ve canl›l›¤› azalm›fl olarak gözlendi. Bu bozuk morfoloji en fazla kuyruk
morfolojisinde belirgindi. Bu tür artm›fl defektler germinal
epitel ve/veya spermatogenezi yöneten iç programdaki
dejeneretif de¤ifliklikleri yans›tmaktad›r.
Daha önce yap›lm›fl sadece iki çal›flmada 50 yafl üzeri
infertil olmayan erkeklerde semen bulgular› incelenmifltir.
Çocuk sahibi olmufl 60 yafl üzeri 23 erkekle 20 genç erkek
karfl›laflt›r›ld›¤› örnek say›s› az olan bir çal›flmada semen
hacminde anlaml› olmayan %20 azalma, sperm densitesinde anlaml› artma ve sperm miktar› ve morfolojisinde
belirgin olmayan de¤ifliklik gözlendi. 97 sa¤l›kl› sigara
içen erkekle, yafl› 50’nin üzerinde 47 sa¤l›kl› laboratuar
çal›flan›n›n incelendi¤i baflka bir çal›flmada, özellikle 70
yafl üzerinde erkeklerde sperm dansitesinin aksine, semen hacmi ve toplam sperm miktar›nda artan bir düflüfl
e¤ilimi gözlenmifltir. Bu sonuçlar yafll›l›¤›n testis boyutlar›na etkisinin sadece hayat›n 8. dekad›nda anlaml› oldu¤unu gösteren post mortem bulgularla örtüflmektedir.
‹nfertil olmayan yafll› erkekler genç erkeklerle karfl›laflt›r›ld›¤›nda; sperm dansiteleri azalmamakta fakat azalm›fl
347
İNFERTİLİTE
semen hacmi toplam sperm miktar›ndaki azalmay› maskelemektedir. Sperm morfolojisi ve canl›l›¤› yaflla birlikte
azalmaktad›r. Bununla birlikte, bu yafl ba¤›ml› azalmalar
ciddi oranlarda olmamaktad›r. Artan ilerlemifl yafl evlilikleri, tekrar evlenme s›kl›¤› ve teorik olarak yaflam boyu
baba olabilme kapasitesi olan erkeklerin uzun yaflam beklentisi gibi durumlar göz önüne al›nd›¤›nda, bu alandaki
348
Güncel Makale Özeti
çal›flmalar›n yetersizli¤i dikkati çekmektedir. ‹nfertil olmayan erkeklerde daha detayl› çal›flmalar gerekmektedir.
Çeviri:
Yrd. Doç. Dr. Sedat Soyupek, Dr. Taylan Oksay
Süleyman Demirel Üniversitesi, T›p Fakültesi,
Üroloji AD, Isparta
Güncel Makale Özeti
İNFERTİLİTE
Varikoselli infertil erkeklerde spermatozoadaki
çekirdek hasarının değerlendirilmesi
Saleh RA, Agarwal A, Sharma RK, Said TM, Sikka SC, Thomas AJ
Fertil Steril. 2003 Dec;80(6):1431-6
Varikoselli birçok hastada renal ya da adrenal toksik
metabolitlerin reflüsü, bozulmufl hormon dengesi, spermatik venöz hipertansiyon, testiküler hipoksiye sekonder
staz ve anormal ›s› regülasyonu nedeniyle de¤iflken bir
spermatogenez gözlenir. Bu faktörlerin nas›l sperm fonksiyonuna zarar verdi¤i konusu tam olarak anlafl›lamam›flt›r. Fujisava ve arkadafllar› varikoselli infertil erkeklerde
DNA polimeraz düzeylerinde belirgin bir düflüklük bulmufllard›r. Sonuç olarak DNA polimerazdaki düflüklü¤ün
bu hastalarda spermatogenezde delesyonel etkiler oluflturdu¤unu belirtmifllerdir. Bir di¤er faktör ise oksidatif
strestir (OS). Hendlin ve arkadafllar› bir çal›flmas›nda seminal OS’in artm›fl reaktif oksijen türevleri (ROS) ve azalm›fl
total antioksidan kapasite (TAC) ile saptanabilece¤ini göstermifllerdir. Sperm membran›n›n lipid peroksidasyonu,
sperm metabolizmas›ndaki düzensizlikler, motilite ve fertilizasyon kapasitesini de içerecek flekilde sperm disfonksiyonu, artm›fl seminal OS düzeyleri ile korelasyon gösterir. Buna ek olarak OS, çift ya da tek iplikçikli DNA da k›r›klara neden olmakta, sperm kromatininin bütünlü¤ünü
etkilemektedir. Mevcut bilgiler göstermektedir ki artm›fl
sperm çekirdek DNA hasar›, güçlü ve negatif bir flekilde
do¤al ve asiste fertilizasyonu etkilemektedir. Buna ek olarak sperm kalitesinin ölçümünde kromatin/DNA’n›n ba¤›ms›z bir ölçüt oldu¤u ve standart sperm parametrelerinden (konsantrasyon, motilite, morfoloji) daha iyi diyagnoz
ve prognoz tayini yapabilece¤i belirtilmifltir.
Çal›flmam›z›n amac›, sperm kromatin yap›sal incelemesi (SCSA) ve OS kullan›larak varikoselli infertil erkeklerin, varikoseli olmayan infertil erkeklerin ve normal sa¤l›kl› donörlerin karfl›laflt›r›ld›¤› gruplarda sperm nükleer DNA
hasar›n›n araflt›r›lmas›d›r. Çal›flmaya 31 varikoselli infertil
hasta,15 normal genital muayene bulgulu infertil hasta ve
16 normal fertil gönüllü kat›lm›flt›r. Bu gruplarda sperm
parametreleri karfl›laflt›r›ld›¤›nda varikoselli infertil erkeklerde normal fertil kontrol gruplar›na göre belirgin düflüklük izlenmifltir. Ayr›ca, varikoseli olmayan infertil gruplara
göre de belirgin düflüklük izlenmifltir. Varikosel grubunda
TAC seviyesi belirgin olarak az bulunmufltur.
Varikoselin sperm fonksiyonlar›n› negatif etkiledi¤ininin bilinmesine ra¤men kesin mekanizma henüz aç›klanamam›flt›r. Varikosel OS ile güçlü bir birliktelik göstermektedir. Bu birliktelik nitrik oksit düzeylerindeki art›fla, dilate
venlerden sal›nan NO sentaz ve ksantin oksidaz’a ba¤lanabilir. Bir di¤er faktör ise seminal ve kan plazmas›ndaki
antioksidan savunman›n azalm›fl olmas›d›r. Yüksek düzeydeki OS’in DNA fragmantasyonuna yol açt›¤› bilindi¤inden varikoselli infertillerde artan OS spermatozoadaki
DNA hasar›n› aç›klamaktad›r. Suni olarak üretilen ROS,
bazl› veya bazs›z alanlar› etkilemekte, delesyonlara, frame
shift’lere ve DNA cross-linklerine hasar vermektedir.
Çal›flmadaki varikoselli infertil hastalarda belirgin olarak artm›fl ROS, azalm›fl TAC ve düflük ROS-TAC skorlar›
elde edilmifltir. Bu nedenle artan DNA hasar›n›n k›smi olarak OS ile ilgili oldu¤u söylenebilir. Baflka bir aç›klama ise
artm›fl intratestiküler ›s› olabilir. Bu hipotez, seminifer tubul seviyesinde DNA’ya direkt termal hasar ile aç›klanabilir. Di¤er sonuçlara ek olarak çal›flmam›zda varikoselli hastalarda fertil donörlere oranla sperm motilitesi belirgin
farkl›l›k göstermekte, ancak normal genital muayane bulgusu olan infertil hastalarla ise belirgin farkl›l›k saptanmam›flt›r.
Varikoselektomi sonras›nda artan gebelik oranlar›n›
aç›klamada belki de rutin semen analiz parametrelerinde
olmayan bir faktör neden olabilir. DNA hasar› buna bir örnek olabilir. Çal›flmada varikoselsiz infertil erkeklerde, varikoselli gruba göre normal sperm parametreleri ve düflük
seminal OS seviyelerinde belirgin farkl›l›klar saptan›rken,
varikoselsiz grupla normal fertil grup aras›nda belirgin
farkl›l›k saptanmam›flt›r.
Bu bulgular ›fl›¤›nda tekrarlayan analizlerde normal
sperm parametrelerine sahip infertil erkeklerde aç›klanamayan ya da idiyopatik olarak tan›mlanan zay›f fertilitenin
nedeninin artm›fl DNA hasar› oldu¤u sonucu ç›kabilir. Bu
349
İNFERTİLİTE
gözlem fertil ve infertil populasyonun farkl›l›klar›n› saptamada sperm DNA hasar›n›n yüksek bir potansiyele sahip
oldu¤unu göstermektedir. Bir di¤er önemli nokta ise varikoselin mevcut DNA hasar›n› daha da artt›rd›¤›d›r.
Sonuç olarak elde edilen yeni bulgu, varikoselli infertil
erkeklerde belirgin olarak artm›fl DNA hasar› oldu¤udur.
Sonuçlar varikoselli hastalar› ele al›rken artm›fl DNA hasar›n›n fertilite potansiyeline olumsuz etkilerinin önemini
vurgulamaktad›r. Bu hastalardaki yüksek seminal OS,
350
Güncel Makale Özeti
DNA hasar› patogenezinde rol oynamaktad›r. Ne var ki
varikoselli erkekte DNA hasar›n›n spermatozoada nas›l
artt›¤›n›, varikoselektomi sonras›nda bu hasar›n nas›l azalma gösterdi¤i gibi mekanizmalar› anlamada daha fazla çal›flmaya ihtiyaç duyulmaktad›r.
Çeviri:
Dr. Ça¤r› Güneri
Gazi Üniversitesi, Üroloji AD
Güncel Makale Özeti
İNFERTİLİTE
Adolesan varikosel ilerleyici bir hastalık mıdır?
Diamond AD, Zurakowski D, Atala A, Bauer SB
J Urol. 2004 Oct;172(4 Pt 2):1746-8
Adolesan varikosel baz› araflt›rmac›lar taraf›ndan ilerleyici bir hastal›k olarak tan›mlansa da, testiküler volüm de¤ifliklikleri ve s›n›rl› semen analizi verilerine dayal› olan bu
konsept halen tart›flmal›d›r. E¤er adolesan varikoselde patolojinin ilerleyici oldu¤u konusunda kuvvetli klinik bulgular saptanabilirse, bunun tedavi prosedürünü etkileyece¤i
kuflkusuzdur. Bu çal›flmada yazarlar adolesan varikoselli
popülasyonda zaman içinde varikosel derecesinde ilerleme olup olmad›¤›n› veya testiküler hacim farkl›l›klar›n› de¤erlendirmifllerdir.
Çal›flmaya 7.3 ile 19 yafllar› (ortalama yafl 13.7, SD 2.5)
aras›nda belirli sürelerde izlenen 41 hasta dahil edilmifl. Bilateral varikoselli vakalar çal›flma d›fl› tutulmufltur. Hastalar
ortalama 2 ile 4 kez muayene edilmifltir, 1 ve 2. muayeneler aras›nda ortalama takip süresi 16 ay idi. (ortalama 12,
range 3-63, SD 11). Varikosel derecesi Dubin ve Amelar
sistemine göre de¤erlendirilmifltir (I- Valsalva ile palpabl IIValsalva olmadan palpabl III- görülebilir). Ultrason ile hesaplanan testiküler hacim farkl›l›klar› ayn› radyolog taraf›ndan de¤erlendirilmifltir. ‹lk ultrason incelemesini takiben
her iki testis aras›ndaki hacim farkl›l›klar› %10’dan az, %10
ve 20 aras› ve %20’den fazla olarak 3 kategoriye ayr›lm›flt›r. Seri hacim de¤iflikliklerini de¤erlendirmek için çift t testi, varikosel derecesindeki farkl›l›klar› karfl›laflt›rmak için ise
nonparametrik Wilcoxon testi kullan›lm›flt›r.
Çal›flmaya al›nan 41 hastan›n hepsi en az iki kez muayene edilmifltir. Varikosel derecesi 33 hastada sabit kal›rken, 4 hastada artm›fl (ikisinde grade 1’den 2’ye, ikisinde
grade 2’den 3’e), 4 hastada azalm›fl olarak (grade 3’den
2’ye) ikinci muayenede tespit edilmifltir. Çal›flmaya kat›lan
41 hastan›n sadece 4’ünde ilerleme tespit edilmifltir
(%10’dan az). Ultrasonla ölçülen hacim farkl›l›klar›, 41
hastan›n 20’sinde de¤iflmemifl, 13 hastada (%31) testiküler hacim farkl›l›¤› artarken, 8 hastada (%20) azalm›flt›r.
Adolesan varikosel tedavisi için endikasyonlar varikoselli ve normal testis aras›nda belirgin hacim farkl›l›¤› ve birden
fazla semen analizinde anormallik tesbit edilmesidir. Yazarlar ünitelerinde y›ll›k skrotal ultrason ve semen analizi ile
adolesan hastalar› takip etmekte ve varikoselli hastalarda
patolojinin ilerledi¤inin tesbiti durumunda proflaktik amaçl›
spermatik ven ligasyonu uygulad›klar›n› bildirmifllerdir.
Daha önce baflka araflt›rmac›lar da hacim ve semen parametrelerindeki de¤ifliklikleri de¤erlendirmifllerdir. Okuyama ve arkadafllar› tedavi edilmeyen hastalarda testiküler
atrofinin %28’den %44’e artt›¤›n› bildirmifllerdir. Yamamoto ve arkadafllar› ise tedavi edilmemifl varikosellilerde testiküler hacim farkl›l›¤›nda art›fl tespit etmezken, tedavi edilen grupta %8’lik düzelme oldu¤unu bildirmifllerdir. Bu çal›flmada tedavi edilmemifl gözlem grubunun takibinde semen parametrelerinde belirgin bozulma saptanmam›flt›r.
Tedavi grubunda ise sperm motilitesi ve morfolojisi d›fl›nda sperm konsantrasyonunda da düzelme tespit edilmifltir. Laven ve arkadafllar› varikoselli adolesanlar›n bir y›ll›k
takibinde testis hacim farkl›l›klar›nda art›fl saptamam›fllard›r. Benzer flekilde, Paduch ve Niedzielski bir y›l takip ettikleri varikoselli adolesanlarda atrofi indeksinin (etkilenen
ve etkilenmeyen testisler aras›ndaki ultrasonla hesaplanan
hacim farkl›l›klar›) %0.8 azald›¤›n› bulmufllard›r.
Bu çal›flmada yazarlar, zaman içinde istatistiksel olarak
anlaml› testiküler hacim farkl›l›klar› ve varikosel derecelerinde ilerleme tespit etmemifllerdir. Yay›n›n zay›f taraf›
bafllang›ç muayenesinde hastalar›n %54’ünde grade-3 varikosel bulunmas›d›r (41 hastan›n 22’si). Bu sonuçta tüm
hastalar›n sadece %46’s›n›n varikosel derecesinde art›fl takibine olanak tan›m›flt›r. Ayr›ca ortalama takip süresi olarak 16 ay progresyon bulgular›n› tam olarak saptayabilmek için yeterli bir süre olarak kabul edilmeyebilir.
Sonuç olarak, bu çal›flmada zaman içinde yap›lan muayenelerde varikosel derecesi ve testiküler hacim farkl›l›¤›nda istatistiksel anlaml› de¤ifliklikler tespit edilmemifltir.
Bu bulgular varikoselin ilerleyici bir hastal›k oldu¤u fikrine
karfl›d›r. Ancak daha uzun süreli takip ve tekrarlanan semen incelemelerini içeren çal›flmalara ihtiyaç vard›r.
Çeviri:
Op. Dr. Nurettin Cem Sönmez, Doç. Dr. Turhan Çaflkurlu
fiiflli Etfal E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi,
1. Üroloji Klini¤i
351
BİR PORTRE
Prof. Dr. Kadri Anafarta
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İbn-i Sina Hastanesi, Üroloji AD
Kadri Anafart 1945’de Ankara’da do¤du. ‹lk ve Orta
ö¤retimini Ankara’da yapt› ve 1964 y›l›nda girdi¤i Ankara T›p Fakültesini, 1970 y›l›nda bitirerek ayn› fakülteye
üroloji asistan› oldu. Erkekte seksüel yetmezlik ve önemi
adl› uzmanl›k tezi ile 1974’de uzman, Tübitak taraf›ndan
desteklenen” “deneysel kronik piyelonefrit ve immünosupresyonla önlenmesi” adl› teziyle de 1979’da docentli¤e yükseldi.
1982 Kas›m’›nda yürürlü¤e giren YÖK yasas› nedeniyle 7 y›l süreyle Üniversite d›fl›nda serbest çal›flt› ve o y›llarda Obstrüktif infertilite olgular›nda mikroskobik vazo
vazal ve vazo epididimal anastomoz ve alloplastik spermatosel uygulamalar› yapt›.
Dr. Kadri Anafarta 1989 y›l› bafl›nda 7 y›l süren davalar
sonucu Üniversiteye döndü ve 1990’dan bafllayarak And-
352
roloji’de yo¤unlaflt›. Dr. Kaan Aydos’la birlikte bir Androloji Ünitesi oluflturarak penil protez uygulamalar› ve günün
heyecan veren bir yöntemi olarak yer alan dorsal ven ligasyonu uygulamalar›n› bafllatt›. Dr. Önder Yaman’›n kat›l›m›yla geniflleyen ünite, ayr› bir k›s›rl›k ünitesi aç›l›m›yla çal›flmalar›n sa¤lam bir temele oturttu. Dorsal ven ligasyonlar›n›n beklenen sonucu vermemesi sonucunda korpus kavernozum revuskülarizasyonu ameliyatlar›n› bafllatt›.
Dr. Kadri Anafarta androloji konusunda çok say›da çal›flma gruplar›na kat›lm›fl, ülkenin çeflitli yerlerinde pratisyen hekimler ve farkl› uzmanl›k alanlar›nda çal›flan hekimlere erektil diskfonksiyon konusunda konferanslar vermifl,
sempozyum ve kurslar düzenlenmifltir. Androloji Derne¤i
çat›s› alt›nda günümüz androloglar›n›n yetiflmesine
katk›da bulunmaktad›r.
Derleme
KADIN CİNSEL SAĞLIĞI
Kadında alt üriner sistem semptomlarının
seksüel fonksiyonlar üzerine etkisi
Uz. Dr. Mehmet Gülüm
Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji AD
Kad›nlarda yafllanmayla alt üriner sistemde yap›sal ve
fonksiyonel de¤iflikliklere neden olabilen bir çok faktör alt
üriner sistem semptomlar›na (LUTS) da neden olabilir
(1,2). Kad›nlarda LUTS prevalans› ile ilgili çok s›n›rl› çal›flma mevcuttur. LUTS prevalans› iki Danimarka çal›flmas›nda %19 ve %22 gibi yüksek oranlarda tespit edilmifltir
(4,5). Gerek kad›nlarda gerekse erkeklerde LUTS semptomlar›n›n yaflla birlikte ortaya ç›kma meyli baz› araflt›rmac›lar›n dikkatini çekmifltir. Bu ba¤lamda, ‹sviçre’de yafllar›
46-86 aras› 10.000 kad›n tarand› ve LUTS’un yaflla do¤rusal bir art›fl gösterdi¤i ortaya kondu. Bu çal›flmada 46
yafllar›nda LUTS prevalans› %12, 86 yafl›nda ise %25 olarak bulundu (6). Bu konuyla ilgili baflka bir çal›flmada 20
yafl›ndan sonra her bir dekat için LUTS’da ortalama art›fl
%3.9 olarak bulundu. Erkekte ise bu oran %7.3 idi (3).
LUTS; afla¤› üriner sistemin idrar› depolama veya boflaltma safhalar› s›ras›nda ortaya ç›kabilir. Boflaltma semptomlar› duraksama, zorlu, azalm›fl veya aral›kl› ifleme ve
üriner retansiyon iken, dolma/depolama semptomlar› ise
s›k s›k ifleme, acil ifleme ve idrar kaç›rmad›r (7). LUTS ile
altta yatan patofizyoloji aras›ndaki iliflkinin pek korele olmad›¤› bilinmektedir (8). Bundan dolay› kad›nda LUTS’un
teflhise yönelik de¤erlendirmesinde primer hedef altta yatan gerçek sebebin tespiti olmal›d›r. Ancak bu flekilde
do¤ru tedavi seçilebilir (7). Alt üriner sistemin endoskopik
muayenesinden baflka, LUTS’un araflt›r›lmas›nda primer
metodlar; ürodinamik çal›flmalar, radyolojik görüntülemeler ve magnetik rezonans görüntülemedir (7).
Kad›nda seksüel fonksiyon ve disfonksiyon üzerine çal›flmalar pek köklü olmad›klar› gibi say›lar› da oldukça s›n›rl›d›r. Kad›nlarda seksüel disfonksiyon prevalans› ile ilgili pek net bilgiler olmamakla beraber, kad›nlar›n %3050’sinin etkilendi¤i tahmin edilmektedir (9-12). Kad›nlarda LUTS ile seksüel problem iliflkisini ele alan çal›flma son
birkaç y›lda ç›kan bir-iki makale hariç tutulursa hemen hemen hiç yok gibidir (13). ‹nkontinansl› kad›nlarda seksüel
disfonksiyon prevalans %41-71 gibi genifl bir aral›kta bil-
dirilir. Bu kad›nlar›n ço¤unlu¤u da urge inkontinansl›d›r
(14). Salonia ve arkadafllar› (15) kad›nlarda üriner inkontinans ve LUTS ile seksüel disfonksiyon birlikteli¤ini araflt›rmak ve bunlar› genel kad›n popülasyonuyla karfl›laflt›rmak
amac›yla üriner inkontinansl› ve/veya LUTS’lu 216 kad›n›
de¤erlendirdiler.
Çal›flma grubuyla ayn› yafl aral›¤›nda, 102 kiflilik kontrol grubu oluflturuldu. Hastalar›n %46’s›nda seksüel disfonksiyon tespit ettiler. Bunlar›n %34’ü hipoaktif seksüel
arzu, %23’ü seksüel uyar› bozuklu¤u, %11’i orgazm bozuklu¤u ve %44’ü seksüel a¤r› bozuklu¤u (disparoni, vajinismus ve non-koital genital a¤r›) idi. Seksüel uyar› bozuklu¤u olanlar›n %60’nda ve seksüel a¤r› bozuklu¤u
olanlar›n %61’nde tekrarlayan bakteriyel sistit bulundu.
Orgazm bozuklu¤u olanlar›n %46’s›nda urge inkontinans
tespit edildi. Hasta ve kontrol gruplar›nda FSFI de¤erleri
s›ras›yla arzu için 2.0-3.2, p<0.01; uyar› için 2.8-3.6,
p>0.05; lubrikasyon için 3.2-4.4, p=0.01; orgazm için
4.1-4.4, p>0.05; seksüel tatmin için 2.7-4.0, p<0.01 ve
seksüel a¤r› için 1.8-4.0, p<0.001 olarak bulunmufltu. Sonuç olarak yazarlar üriner inkontinansl› ve LUTS’lu kad›nlarda seksüel disfonksiyonun genel popülasyondan daha
yüksek oldu¤unu iddia ettiler.
Bu konuyla ilgili bir baflka çal›flmada Hansen ve arkadafllar› (13) LUTS’un hem kad›nlarda hem de erkeklerde
seksüel fonksiyonlar üzerine etkilerini araflt›rd›lar. Bu çal›flmada 7741 kifliyle anket yap›ld›. Ankete kat›lan 208 kad›n›n inkontinans› vard› ve bu kad›nlar›n %43’ü disparoni
koitus s›ras›nda idrar kaça¤› ve gece ›slatmalar› nedeniyle
daha az cinsel iliflkiye girdiklerinden, inkontinans›n kendi
cinsel hayatlar›n› olumsuz etkilediklerine inan›yorlard›. Sonuç olarak yazarlar, 40-65 yafl aras› kad›n ve erkelerde
LUTS’un seksüel fonksiyonlar üzerinde ba¤›ms›z bir risk
faktörü oldu¤u kanaatine vard›lar.
LUTS’lu kad›nlarda seksüel problemlerin yüksek oranda görülmesinin patofizyolojisi net olarak bilinmemektedir. LUTS ve seksüel disfonksiyon, östrojen seviyelerinin
353
KADIN CİNSEL SAĞLIĞI
azalmas›na ba¤l› olarak vajina, üretra, trigon epitelinin ve
pelvik taban kaslar›n›n atrofisi sonucu olufltu¤u tahmin
edilmektedir. LUTS; seksüel iliflki s›ras›nda ortaya ç›kabilen inkontinans, utanma, fiziksel s›k›nt›lara neden olarak
da seksüel disfonksiyona neden olabilir (16).
Sonuç olarak, kad›nlarda LUTS semptomlar› ciddiye
al›nmal› ve bu semptomlara neden olabilecek patolojilere
ihtiyatla yaklafl›lmal›d›r. Genel kanaat olarak LUTS, seksü-
Derleme
el disfonksiyon için bir risk faktörüdür. Ancak, LUTS’un etyo-patogenezinde rol oynayan kar›fl›k mekanizmalar›n anlafl›lmas›n› sa¤layan veriler henüz kesin olmad›¤›ndan,
seksüel problemlere indirekt veya direkt yollarla etki etti¤ini bilmiyoruz. Belki de her iki hastal›¤a henüz ortaya
koyamad›¤›m›z bir üçüncü etken/hastal›k neden olmaktad›r. Bu problemin ayd›nlat›lmas› için daha ileri çal›flmalara
ihtiyaç oldu¤u ortadad›r.
Kaynaklar:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Fultz NH, Herzog A. Epidemiology of urinary symptoms in the geriatric
population. Urol Clin North Am 1996;23:1–10
Elbadawi A, Diokno AC, Millard RJ. The aging bladder: Morphology and
urodynamic. World J Urol 1998;16(Suppl 1):10–34.
Schatzl G, Temml C, Waldmüller J, Thurridl T, Haidinger G,Madersbacher
S. A comparative cross-sectional study of Lower Urinary Tract
Symptoms in both sexes. Eur Urol 2001;40:213–9.
Hording U, Petersen KH, Sidenius K, Hedegard L. Urinary incontinence in
45-year-old women. Scand J Nephrol 1986;20: 183–6
Lam G, Foldspang A, Elving LB, Mommsen S. Urinary incontinence in
women aged 39–59 years. An epidemiological study. Ugeskr Laeg
1990;152:3244–6.
Molander U. Urinary incontinence and related urogenital symptoms in
elderly women. Acta Obstet Gynecol Scand 1993;72:832–4.
Rovner S, Eric, Wein Alan J.: Evaluation of lower urinary tract symptoms
in females. Current Opinion in Urology 2003, 13:273–278
Summitt RL Jr, Stovall TG, Bent AE, Ostergard DR. Urinary incontinence:
correlation of history and brief office evaluation with multichannel urodynamictesting. Am J Obstet Gynecol 1992; 166(6 Pt 1):1835–1840.
354
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Berman JR, Berman L, Goldstein I.: Female sexual dysfunction: incidence, pathophysiology, evaluation, and treatment options. Urology
1999;54:385–91.
Rosen RC, Taylor JF, Leiblum SR, Bachmann GA. Prevalence of sexual
dysfunction in women: results of a survey study of 329 women in an
outpatient gynecological clinic. J Sex Marital Ther 1993; 19:171–88.
Read S, King M, Watson J. Sexual dysfunction in primary medical care:
prevalence, characteristics and detection by general practioner. J Public
Health Med 1997;19:387–91.
Laumann EO, Paik A, Rosen RC. Sexual dysfunction in the United States.
Prevalence and predictors. JAMA 1999;281:537–44.
Hansen Bjarne Luhr: Lower UrinaryTract Symptoms (LUTS) and Sexual
Function in Both Sexes. European Urology 46 (2004) 229–234
Fields M, Hilton P. The prevalence of sexual problems in women attending for urodynamic investigation. Int Urogynecol J 1993;4:212–5.
Salonia Andrea, Zanni Giuseppe: Sexual dysfunction is common in
women with lower urinary tract symptoms and urinary incontinence:
Results of a cross-sectional study. European Urology 45 (2004) 642–648
Mauritsen L. Sex and urogynecological problems—a survey. Nordisk
Sexologi 1997;15:89–98.
Derleme
Hemşire Çalışma Grubu /
KADIN CİNSEL SAĞLIĞI
Kanserde cinsel sağlık
Yrd. Doç. Dr. Gülbeyaz Can
İstanbul Üniversitesi Florence Nightingale Hemşirelik Yüksekokulu, İç Hastalıkları Hemşireliği AD
Cinsellik biyolojik, psikolojik, kiflileraras› ve davran›flsal
boyutlar› olan çok boyutlu karmafl›k bir kavramd›r ve yafla, cinsiyete, kiflisel tutumlara, örf ve adetlere dayanarak
her birey taraf›ndan farkl› flekillerde tan›mlanabilmektedir.
Kanserin tan› ve tedavisinin cinsel sa¤l›¤a ve fonksiyonlara etkisini anlayabilmek için sa¤l›kl› insanlarda cinsel sa¤l›¤›n yan› s›ra neyin normal ve neyin anormal oldu¤unu
bilmek gerekir. Sa¤l›kl› insanlarda cinsel yaflam yafl, cinsiyet, anksiyete durumuna ve kronik hastal›klara ba¤l› olarak etkilenmektedir. Di¤er hastal›klarda oldu¤u gibi kanserde de cinsel yaflam önemli ölçüde etkilenmektedir.
Kanser hastalar›nda cinsel yaflam beklenmeyen kanser tan›s›na; yafla ba¤l› geliflen cinsel fonksiyonlardaki de¤iflikliklere (erkeklerde erektil disfonksiyonlar, kad›nlarda menopozal de¤ifliklikler gibi); kanser tedavilerinin neden oldu¤u vücut imaj›ndaki de¤iflikliklere, infertiliteye, yorgunlu¤a; a¤r›ya ve tan›dan önce partneri ile olan iletiflim sorunlar›na ba¤l› olarak etkilenebilir. Kanser hastalar›nda cinsel disfonksiyonlar tek etkenden çok, pek çok etkene ba¤l› olarak meydana gelebilir.
Sa¤l›kl› popülasyonda kad›nlar›n %43’ünde, erkeklerin
de %31’inde görülen cinsel disfonksiyonlar›n prevalans›,
kanser hastalar›nda kanser türüne ve uygulanan tedavi
yaklafl›m›na göre farkl›l›k göstermektedir. Kanser hastalar›nda genel anlamda %40-100 aras›nda olan cinsel disfonksiyonlar meme kanseri ve jinekolojik kanserlerde
%50, prostat kanserinde radikal prostektomiden sonra
%60-90, eksternal radyoterapiden sonra %67-85 ve
Hodgkin Lenfoma’da ve testis kanserinde %25’dir.
Kanser hastalar›nda en s›k ortaya ç›kan cinsel sorunlar
kad›n ve erkeklerde cinsel istek kayb›, erkeklerde erektil
disfonksiyon ve kad›nlarda disparonidir. Erkeklerde buna
ek olarak anejekulasyon, retrograde ejekulasyon veya orgazm yetersizli¤i, kad›nlarda da orgazma ulaflma yetene¤inde azalman›n yan› s›ra a¤r› veya duyu kayb›na ve uyufluklu¤a ba¤l› genital duyarl›l›kta de¤ifliklikler görülebilir.
Kanser hastalar›nda genellikle kanser ve tedavisine ba¤l›
geliflen cinsel sorunlar di¤er fizyolojik yan etkilerinden
farkl› olarak hastal›ks›z sürvide, ilk 1-2 y›lda çözülebilir veya hastada ciddi bir sorun olarak devam edebilir.
Özellikle ilk tan› aflamas›nda anksiyete veya depresyon bu hastada s›k yaflanan sorunlard›r. Literatürde psikolojik distres düzeyi yüksek olan kanser hastalar›nda cinsel
sorunlar›n daha fazla ifade edildi¤i ve bu hastalarda cinsel
iliflkiye ilgide azalman›n, cinsel uyar›da azalman›n ve orgazma ulaflmada yetersizli¤in önemli sorunlar oldu¤u ileri sürülmektedir. Buna ek olarak hastal›¤a ba¤l› fiziksel
fonksiyonlar›n bozulmas›, yorgunluk ve a¤r› cinsel fonksiyonlar› bozabilir ve partnerle olan iletifliminde meydana
gelen sorunlar bu durumu daha da kötülefltirebilir.
‹lk tan›dan sonra bafllayan tedavi süreci ile hastalar›n
cinsel fonksiyonlar› etkilenerek, cinsel yaflamlar› olumsuz
yönde etkilenebilir.
Cerrahi tedaviyi takiben birkaç hafta boyunca cinsel
fonksiyonlar› etkileyen en önemli etkenler postoperatif
a¤r› ve yorgunluktur. Buna ek olarak özellikle baflkalar› taraf›ndan görülebilecek yerde ise cerrahi tedaviye ba¤l›
cinselli¤i etkileyecek vücut imaj›nda de¤iflikler (uzuv amputasyonu, memenin kayb›, radikal boyun diseksiyonu)
de meydana gelebilir. Erkeklerde prostat, mesane veya
rektal kanser tan›s› ile uygulanan cerrahi tedavi penis
ereksiyonuna neden olabilir. Kad›nlarda mesane veya rektal kanser tan›s› ile uygulanan pelvis cerrahisi, vajinada
skar dokusunun oluflmas›na, k›salmas›na ve daralmas›na
neden olabilir. Testis kanseri tan›s› ile retroperitoneal lenfadenoktemi yap›lan retrograde ejekulasyon görülebilir.
Erkeklerde radikal prostattektomiden ve radikal sistektomiden sonra prostat ve seminal vesiküllerin al›nmas› ile
kuru orgazm meydana gelebilir. Tüm bu de¤ifliklikler hastalar›n cinsel yaflam›n›n farkl› boyutlar›n› etkileyebilir.
Hem erkeklerde hem de kad›nlarda kemoterapi istek
kayb›na ve cinsel iliflki s›kl›¤›nda azalmaya neden olabilir.
Kemoterapiyi takiben meydana gelen bulant›-kusma, diyare, konstipasyon, stomatit ve tad/koku duyusundaki
355
KADIN CİNSEL SAĞLIĞI / Hemşire Çalışma Grubu
de¤ifliklikler bireyin kendisini aseksüel hissetmesine neden olabilir. Kemoterapiye ba¤l› geliflen alopesi (saçlar›n,
kafllar›n, kirpiklerin, pubik ve aksiller k›llar›n dökülmesi) ve
kilo de¤ifliklikleri (hastal›¤a veya tedaviye ba¤l› kilo kayb›,
kortikosteroidlere ba¤l› kilo al›m›) cinsel aç›dan bireyin çekicilik ve özgüven duygusunu azaltabilir. Baz› ajanlar infertiliteye neden olabilir. Kad›nlarda sitotoksik ajanlar vajinal kurulu¤a, disparoniye, orgazma ulaflma yetene¤inde
azalmaya neden olabilir. Kemoterapiye ba¤l› prematüur
over yetmezli¤i ani östrojen yoksunlu¤una neden olarak
vajinal atrofiye, vulva dokusunda ve vajinada incelmeye,
doku elastikiyetinin azalmas›na, vajinal kayganl›kta azalmaya, s›cak basmalar›na, duygu durumda de¤iflikliklere,
yorgunluk ve irritabiliteye neden olabilir. Erkeklerde özellikle sinir hasar›na neden olan baz› kemoterapötik ajanlar
nadiren, kal›c› oldu¤u bildirilen geçici erektil disfonksiyonlara neden olabilir. Nörotoksik ajanlar prostat›n, sperm
keseciklerinin kas›lmas›n› sa¤layan otonomik sinirlerin harabiyetine neden oldu¤undan orgazm s›ras›nda semen
ejekulasyonu engellenebilir.
Kemoterapiye benzer radyoterapi de cinsellik duygusunu azaltabilen yorgunluk, bulant› ve kusma, diyare ve baflka
semptomlara neden olabilir. Radyoterapiye ba¤l› yorgunluk
ve barsak al›flkanl›klar›ndaki de¤ifliklikler hem kad›nlarda
hem de erkeklerde libido kayb›na ve cinsel aktivitenin azalmas›na neden olabilir. Kad›nlarda pelvik ›fl›nlamalar› vajinada de¤iflikliklere neden olabilir. Hem eksternal radyoterapi
hem de uygulanan implantlar vajinal stenoza ve vasküler
fibrozlara neden olan vajinal epitelde ve mukozan›n bazal
tabakas›nda hasar yaratabilir. Bu etkenler uzun süreli cinsel
disfonksiyonlara, disparoniye, olas› gonadal toksisiteye, infertiliteye sebep olabilir. Erkeklerde prostat veya mesane
kanserlerinde primer pelvis ›fl›nlamas› cerrahide oldu¤u gibi
ereaktil sinirin hasar›na neden olarak ereksiyona ulaflmada/sürdürmede zorlanmalara neden olabilir. Cerrahide bu
sorun hemen ortaya ç›karken, radyoterapide 18-36 ay gibi
uzun süre sonra, yavafl yavafl ortaya ç›kmaya bafllayabilir.
Derleme
Hormonoterapisinde en s›k kullan›lan ajan tamoksifendir. Breast Cancer Prevention Trial (BCPT) çal›flmas›n›n sonuçlar›na göre tamoksifen ve plasebo alan hastalar›n cinsel aktivitesinde azalma oldu¤u ve iki grup aras›nda cinsel disfonksiyon aç›s›ndan herhangi bir fark olmad›¤›n› bildirmektedir. Buna ek olarak vajinal ak›nt›da, genital kafl›nt›da ve cinsel iliflki s›ras›nda a¤r›da art›fl oldu¤u saptanmas›na ra¤men cinsel fonksiyonlar›n baz› alanlar›nda (cinsel
ilgi, cinsel uyar›lma, orgazm) çok az de¤iflikli¤in oldu¤u
bildirilmifltir. BCPT tamoksifen alan ve placebo grubu aras›nda cinsel aktivite aç›s›ndan bir fark olmad›¤› ifade edilse de, literatürde meme kanseri hastalar›nda tamoksifen
kullan›m›n›n seksüel fonksiyonlar›na etkisini araflt›ran küçük çapl› bir çal›flmada, cinsel isteksizli¤in ve orgazm sorunlar›n›n artmad›¤›n› fakat hastalar›n 1/4’nin cinsel iliflki
s›ras›nda a¤r›, yanma ve rahats›zl›k ifade etti¤ini ve kayganlaflt›r›c› kullanmak zorunda kald›¤›n› belirlemifllerdir.
Hormonoterapide kullan›lan di¤er bir ajan megestrol
acetate olup en önemli yan etkilerinden biri kilo art›fl›d›r.
Kilo art›fl› vücut imaj›n›n bozulmas›na neden olarak hastalar›n cinsel yaflam›n› etkileyebilmektedir. Gonadotropinreleasing hormon analoglar› kullan›m›, kad›nlar›n erken
menapoza girmesine neden olarak cinsel fonksiyonlar›n›
sürdürmesini engellemektedir.
Cinsellik Türk kanser hastalar›n›n da yaflam kalitesi
kapsam›nda önemli bir sorun olmakla birlikte toplumsal
özelliklere dayanarak genellikle kanser tedavi süreci içinde göz ard› edilen bir sorundur. Sa¤l›k uzmanlar› bu yönde hastalar› de¤erlendirmemekte veya uygun birimlere
göndermemektedir. Hastalar›n cinsel yaflam› tedaviye
ba¤l› etkilenmenin yan› s›ra ço¤u hastada önceden de cinsel yönde sorunlar yaflanmakta ve özellikle kad›nlar, kanser tan›s›n›n arkas›na gizlenerek cinsel yaflam›n› tamamen
kesmektedir. fiunu belirtmekte de yarar var, e¤er hastalar›n cinsel yaflam› tedavi öncesi iyi ise, tedavi sonras› dönemde de iyi olmakta ve hastalar kanser tedavilerinin cinsel yaflama etkisi ile kolayl›kla bafla ç›kmaktad›r.
Kaynaklar:
1.
2.
Ganz PA, Litwin MS, Meyerowitz BE. Sexual Problems in Devita VT,
Hellman S, Rosenberg SA (eds): Cancer: Principles and Practice of
Oncology, 6th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, pp. 3032-3049,
2001.
Kanser Kemoterapi Rehberi ve Uygulamaya Yönelik Öneriler. Çev. G Can,
Çev. Ed. Z Durna, A Aydıner, Nobel Tıp Kitapevleri 2003.
356
3.
4.
Lamb MA. Sexuality and sexual functioning in McCorkle R, Grant M,
Frank-Stromborg M and Baird SB (eds): Cancer Nursing - A
Comprehensive Textbook, 2nd Edition. Philadelphia, W.B. Saunders
Company, 1996, pp.1105-1127.
Shell JA. Evidence-Based Practice for Symptom Management in Adults
With Cancer: Sexual Dysfunction, Oncology Nursing Forum 29(1), 53-66,
2002.
Derleme
Hemşire Çalışma Grubu /
KADIN CİNSEL SAĞLIĞI
Multipl skleroz (MS) ve seksüel disfonksiyon
Araş. Gör. Zeliha Tülek1, Öğr. Gör. Zeynep Kurtuluş2
İÜ Florence Nightingale Hemşirelik Yüksekokulu, 2Marmara Üniversitesi Hemşirelik Yüksekokulu
1
Santral sinir sistemindeki inflamasyon ve demiyelinizasyon süreçlerine ba¤l› aksonal hasar ile karakterize kronik ve progresif bir hastal›k olan multipl skleroz (MS), yaflam süresinin önemli bir bölümünü etkileyen, bireyin fiziksel, emosyonel, sosyal ve biliflsel fonksiyonlar›nda s›n›rl›l›klara neden olan önemli bir sa¤l›k sorunudur (1).
Kad›nlarda erkeklere göre iki kat daha fazla görülmektedir. MS’in bafllama yafl› genellikle 15-50 yafl aras›d›r.
Beyaz ›rkta daha s›k görülmekte ve insidans› özellikle ›l›man kuflakta (45-65. paraleller aras›nda - Kuzey Avrupa,
Kanada ve ABD’nin kuzeyi) maksimuma ulaflmaktad›r (1).
Etyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte, genetik yatk›nl›¤› olan kiflilerde viral bir enfeksiyona verilen otoimmün
yan›t sonucunda hastal›¤›n ortaya ç›kt›¤› düflünülmektedir. Baz› kaynaklarda çevrenin de hastal›k oluflumunda etkili oldu¤u belirtilmekle beraber, üvey kardefllerde ve evlatl›k edinilen çocuklarda yap›lan çal›flmalar ile hastal›ktaki ailevi s›kl›ktan çevrenin de¤il, genotipin sorumlu oldu¤u sonucuna var›lm›flt›r (1,2).
Relaps varl›¤› ve progresyon durumuna göre s›n›fland›r›lan MS’te, tutulan bölgeye göre de¤ifliklik gösteren serebellar, motor, duyusal, emosyonel, seksüel ve eliminasyona iliflkin semptomlar görülür. Semptomlar primer, sekonder ve tersiyer olmak üzere üçe ayr›labilir: Primer semptomlar, demiyelinizasyonun direkt sonucu olarak görülen
yorgunluk, tremor, a¤r›, mesane/barsak disfonksiyonu, parezi, spastisite, görmede bozulma ve seksüel disfonksiyondur. Sekonder semptomlar altta yatan bozuklu¤un neden oldu¤u komplikasyonlar olan travma, günlük yaflam
aktivitelerinde s›n›rl›l›k, uyku sorunlar›, üriner enfeksiyon,
inkontinans, kontraktür ve ortam güvenli¤ine iliflkin sorunlard›r. Tersiyer semptomlar ise iflini kaybetme, rol de¤iflikli¤i, evlilik sorunlar›, finansal, sosyal sorunlar, depresyon
gibi psikososyal ve rekreasyonel sorunlard›r (1-3).
Semptom spektrumu oldukça genifl olan MS’te tedavi, ataklar s›ras›nda kullan›lan methylprednisolonedan;
hastal›k seyrini de¤ifltirme, relaps oran›n› ve dizabilite
progresyonunu azaltmada kullan›lan immunmodülatör
ilaçlardan (interferonlar, glatiramer acetate); ve inkontinans, yorgunluk, depresyon, spastisite gibi semptomlar›n
tedavisinde kullan›lan multivitamin, antiinflamatuvar, antikolinerjik vs ilaçlardan oluflmaktad›r (1,2,4).
MS VE SEKSÜEL D‹SFONKS‹YON
Bilindi¤i gibi, seksüel siklus endokrin ve vasküler faktörlerin yan›s›ra birçok santral ve periferal nöral sistemin
kontrolü alt›ndad›r. Seksüalitenin nörofizyolojisinde etkili
santral supraspinal sistemler limbik sistem (olfaktöryel çekirdek, medial preoptik alan, nucleus accumbens, amygdala, hippocampus), hipotalamus ve onun paraventriküler
ve ventromedial çekirdekleridir. Nöral enformasyon beyin
sap›, spinal kord ve otonom sinir sistemi (hipogastrik ve
pelvik sinirler) ile pudendal sinirlerle inerve olan genital
bölgeye tafl›n›r (5). MS’te bu nöral yap›larda meydana gelen hasar seksüel sa¤l›¤› etkilemekte ve hastalarda tedavi
gerektiren düzeyde seksüel disfonksiyon görülebilmektedir. MS’te seksüel disfonksiyon primer, sekonder ve tersiyer olmak üzere üç flekilde görülebilmektedir (6):
Primer → MS’in genital sinirlerde meydana getirdi¤i
hasara ba¤l› olarak görülen sorunlard›r.
Sekonder → MS’in neden oldu¤u fiziksel de¤ifliklikleri
ve ilaçlar›n yan etkilerini ifade eder.
Tersiyer → Seksüel fonksiyon üzerindeki psikososyal
ve kültürel etkileri iflaret eder.
Ço¤u kez disfonksiyonun nedenini izole olarak belirlemek güç olsa da, bu hastalarda disfonksiyon s›k görülmektedir. Birçok çal›flmada farkl› sonuçlar rapor edilse de
genel olarak kad›nlarda seksüel ilgide azalma %29-86,
genital duyuda azalma %43-62, orgazm kapasitesinde
azalma %24-58, vaginal kuruluk %12-40, disparoni %640 oran›nda; erkeklerde libidoda azalma %37-86, ereksiyon sorunlar› %34-80, ejakülasyon sorunlar› %34-61 oran›ndad›r (7). Yap›lan çal›flmalar seksüel disfonksiyon ile di357
KADIN CİNSEL SAĞLIĞI / Hemşire Çalışma Grubu
zabilite, klinik seyir veya hastal›k süresi aras›nda iliflki olmad›¤›n›; ancak seksüel disfonksiyonun mesane/barsak
fonksiyonlar›, alt ekstremite duyu ve motor fonksiyonlar›,
MR lezyon yükü, depresyon ve biliflsel sorunlar ile korelasyon gösterdi¤ini bildirmektedir (7-9).
SEKSÜEL D‹SFONKS‹YONDA TEDAV‹ VE BAKIM
MS’te seksüel disfonksiyon tedavisinde vazoaktif/hormonal ajanlar›n oral, intraüretral, intrakavernöz yolla verildi¤i farmakolojik tedaviden; mastürbasyon, vibratör, klitoral/penil vakum cihazlar›, elektriksel stimülasyon yöntemlerinin kullan›ld›¤› nonfarmakolojik tedaviden ve ayr›ca psikososyal dan›flmadan yararlan›l›r. Eskiden daha s›k
uygulanan cerrahi yöntemlerin kullan›m› ise oral tedavi
seçeneklerinin artmas›yla s›n›rlanm›flt›r (7,10).
Son y›llarda özellikle erektil disfonksiyon için birçok tedavi yöntemi gelifltirilmesine ra¤men kad›n seksüalitesi yeterince ilgilenilmeyen bir konu olarak kalm›flt›r. Kad›nlar›n
erekte penisin pasif al›c›s› oldu¤u düflünüldü¤ünden ve kad›ndaki fizyolojik seksüel yan›t henüz tam olarak anlafl›lamam›fl oldu¤undan, kad›n seksüel disfonksiyonundaki tedavi lubrikan kullan›m›n› önermekten öteye geçmemektedir. Ancak görüntüleme ve di¤er tan› yöntemlerindeki geliflmeler ve erkeklerde etkili baz› vazoaktif ajanlar›n kad›nlarda da uygulanabilir görünmesi umut vaat etmektedir (8).
Çok say›da ve kompleks bak›m gereksinimleri olan
MS’li hastalarla her türlü ortamda karfl›laflabilecek olan
hemflirenin hastay› de¤erlendirmede, hastan›n esenli¤ini
sürdürmede (dinlenme/aktivite, diyet önerileri, kaç›n›lmas› gereken durumlar), akut alevlenme/idame tedavisinde
(tedavi plan›na uyum), semptom yönetimi (yorgunluk,
spastisite, barsak/mesane disfonksiyonu, biliflsel sorunlar›n kontrol alt›na al›nmas›) ve psikososyal destek, dan›flmanl›k /hasta e¤itiminde sorumluluklar› vard›r (1-3,6).
MS’te hasta bak›m›, birçok hastan›n dile getirmede güçlük çekti¤i seksüel sorunlar›n ayr›nt›l› flekilde de¤erlendirilmesi ile bafllar. Sa¤l›k profesyonellerinde dahi görülen “dizabiliteli kiflileri seksüel varl›klar olarak görmeme” e¤ilimi
hastalar›n seksüel sorunlar›n›n sorgulanmas›n› ve dolay›s›yla
ortaya ç›kmas›n› engellemektedir. 44 hastada yap›lan bir çal›flmada MS’li hastalar›n %94’üne hastal›klar›na iliflkin seksüel sorunlar hakk›nda hiç soru sorulmad›¤› rapor edilmifltir
(11). MS’li hasta ile görüflürken bu durum dikkate al›nmal›
ve tüm süreç boyunca objektif olmaya ve mahremiyete
358
Derleme
özen gösterilmelidir. Premorbid seksüel fonksiyonlar, mevcut seksüel yaflam özellikleri (seksüel ilgi, aktivite tipi, s›kl›k,
dominans), seksüaliteyi etkileyebilecek özellikler ve psikososyal sorun varl›¤› (özellikle partneri ile iletiflimi) sorgulanmal›d›r. Kad›nda menstrüel siklus, vaginal lubrikasyon ve orgazm kapasitesi; erkekte ise ereksiyon ve ejakülasyon de¤erlendirilmelidir. De¤erlendirme ile hastan›n sorunlar›, gereksinimleri belirlendikten sonra seksüel sorunlar konusunda
gerekli minimum bilgi verilmeli (s›n›rl› bilgilendirme), ard›ndan pozisyonlar ve stimülasyon teknikleri konusunda bilgilendirilmeli ve son ad›m olarak da spesifik medikal ve cerrahi tedavi yöntemleri uygulanmal›d›r. Sorunlar›n bak›m ve tedavisi için afla¤›da belirtilen giriflimlerde bulunulmal›d›r. Disfonksiyon tedavi süreci boyunca hastaya psikolojik destek
sa¤lanmal› ve dan›flmanl›k/e¤itim verilmelidir (7).
Primer Seksüel Disfonksiyon
MS’in genital sinirlerde meydana getirdi¤i hasara ba¤l› olarak erkekte genital duyuda bozulma, erektil disfonksiyon, prematüre, gecikmifl, retrograd ejakülasyon; kad›nda libidoda azalma, genital duyuda de¤ifliklik, vaginal
lubrikasyonda ve orgazm fliddet/frekans›nda azalma gibi
sorunlar görülür.
Libidoda azalma/artma: Kal›c› veya geçici olarak görülen libidoda azalma sorunu, miyelin hasar›na ba¤l› olarak görülmekle birlikte, yorgunlu¤a ve/veya depresyona
ba¤l› olarak da ortaya ç›kabilir. Daha az olmakla beraber
baz› hastalarda yeni serebral lezyon varl›¤›nda libidoda art›fl da görülebilmektedir (7).
Genital/vajinal duyuda azalma: Genital/vajinal bölgede
oluflan hipo/parestezi için çeflitli ilaçlar kullan›labilir. Baz›
elektrodiagnostik testler (dorsal klitoral sinirin uyar›lm›fl potansiyelleri) ve klitorisin vibrasyon efli¤i ölçümleri ile kad›nlarda orgazm için pudendal somatosensoryel innervasyonun gerekli oldu¤u belirlenmifltir. Bunu sa¤lamak için vagina ön duvar›n›n direkt stimülasyonu önerilmektedir. Genital
duyu kayb› için vibratör veya vakum cihaz› önerilebilir (7).
Vajinal lubrikasyonda azalma: Cinsel iliflkide a¤r› yaflanmas›na neden olan bu sorunun çözümünde suda çözünen lubrikanlar kullan›labilir.
Ereksiyon sorunlar›: Genellikle ereksiyon sorunlar›
barsak mesane sorunlar›na efllik eder. Miyelin hasar›n›n
direkt sonucu olarak pudendal sinir veya bulbokavernöz
refleksteki fonksiyon bozulmalar›yla görülebilece¤i gibi,
Derleme
Hemşire Çalışma Grubu /
kullan›lan ilaçlar ve stres de bu sorunu a¤›rlaflt›rabilir. Tedavide oral, intraüretral ve intrakavernöz yolla uygulanan
vazoaktif/hormonal ajanlar kullan›l›r (12).
Ejakülasyon sorunlar›: Ejakülasyon, genitallerden gelen
afferent liflerin tafl›d›¤› impulslar›n ve supraspinal düzeydeki
yüksek merkezlerden tafl›nan impulslar›n bir spinal merkezde
toplanarak belli bir “orgazmik eflik de¤eri”ni aflmas›yla oluflur. Bu hastalarda penisten aferent impuls iletiminde sorun
oldu¤undan bu eflik afl›lamaz. Bu durum ejakülasyon sorunlar›na neden olur. Ejakülasyonun nas›l kontrol edilebilece¤i
kifliye özgü olup deneme yan›lma yoluyla ö¤renilebilir (12).
Sekonder Seksüel Disfonksiyon
MS’in neden oldu¤u fiziksel de¤ifliklikler (motor, duyu, barsak/mesane fonksiyonlar›nda de¤ifliklik, yorgunluk,
serebral/mental de¤ifliklik) ve ilaçlar›n (steroidler, amantadine, antikolinerjikler, antidepresanlar) yan etkileri de
seksüel yaflam› olumsuz etkileyebilir (1-3,6)
Motor Fonksiyonlarda De¤ifliklik: Farmakoterapi, so¤uk uygulama, masaj, stretching; koitus s›ras›nda uygun
pozisyon önerilebilir.
Duyusal De¤ifliklik: Duyu kayb› olan bölgeleri partnerine söylemesi; body mapping (haz bölgelerinin belirlenmesi) önerilir.
Barsak/Mesane Fonksiyonlar›nda De¤ifliklik: Kegel egzersizleri, iliflkiden 1-2 saat öncesinde s›v› al›m›n› azaltmas›,
inkontinan ise genital bölge hijyenine dikkat etmesi önerilir.
Yorgunluk: Order edilen ilac› düzenli olarak ve iliflkiden önce almas›, ›l›ml› egzersiz, ›l›k-so¤uk dufl, sedatiflerden kaç›nmas›; koitus öncesi yemekten/afl›r› alkolden ve
fiziksel aktiviteden kaç›nmas› önerilir.
Serebral/Mental De¤ifliklik: Gerekirse farmakoterapi
denenebilir.
KADIN CİNSEL SAĞLIĞI
Tersiyer Seksüel Disfonksiyon
Primer ve sekonder sorunlar›n neden oldu¤u beden
imaj›nda bozulma, reddedilme korkusu, performans kayg›s›, rol de¤iflikli¤i gibi psikososyal sorunlar da seksüaliteyi etkiler. Psikososyal sorunlar de¤erlendirilirken bunlar›n son derece bireysel oldu¤u unutulmamal›, hastalara
sorunlar› hakk›nda konuflacak zaman tan›nmal›d›r. Görünümünü nas›l alg›lad›¤›, kendisine ve yak›nlar›na çekici
görünüp görünmedi¤i, iliflkileri, beden imaj› ve öz sayg›s›, kabul görme duygusu gibi seksüaliteye iliflkin duygular›n› yeniden yap›land›rmada hastaya destek olunmal›d›r
(11).
Beden ‹maj›nda Bozulma: Partnerin deste¤inin
önemli oldu¤u belirtilmeli, gerekirse profesyonel deste¤e
yönlendirilmeli; beden imaj›n› güçlendirmek için eski giyinme ve hijyen al›flkanl›klar›na dönmesi sa¤lanmal›d›r.
Reddedilme Korkusu: Efller aras›nda karfl›l›kl› anlay›fl ve
etkili bir iletiflim ile üstesinden gelinebilecek bir sorundur.
Performans Kayg›s›: Performans›n MS öncesi ile karfl›laflt›r›lmamas› gerekti¤i, performans kayg›s›n›n performans kayb›na yol açabilece¤i söylenmelidir.
Rol De¤ifliklikleri: Partnerin kendine de zaman ay›rmas›, aksi takdirde tükenebilece¤i konusunda görüflülmelidir.
Özetle, seksüel disfonksiyon MS’li hastalarda s›k karfl›lafl›lan ancak gözard› edilen bir sorundur. Seksüel sorunlar, motor sorunlar kadar günlük yaflam› zorlaflt›rmasa da
hastalar›n yaflam›n› önemli ölçüde etkilemektedir. Tedavi
ve bak›m protokollerinin sadece objektif laboratuvar sonuçlar›yla de¤il hastan›n subjektif ifadesiyle de de¤erlendirildi¤i yani yaflam kalitesinin de¤er kazand›¤› günümüzde, üstelik seksüel disfonksiyon tedavisinde epey yol al›nm›flken, MS’li hastalarda yaflam›n bu çok önemli boyutunun ihmal edilmesi kabul edilebilir bir yaklafl›m de¤ildir.
Kaynaklar:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Lewis SM, Collier IC, Heitkemper MM. Medical Surgical Nursing. Mosby,
St.Louis, 4th Ed, 1996, pp.1766-70.
Halper J. The evaluation of nursing care in multiple sclerosis.
International Journal of MS Care 2000; 3:13-20.
Lisak D. Overview of symptomatic management of multiple sclerosis. J
Neurosci Nurs. 2001 Oct;33(5):224-30
IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-lb is effective in
relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. 1993Neurology.
2001 Dec;57(12 Suppl 5):S3-9.
Argiolas A, Melis MR. The neurophysiology of the sexual cycle. J
Endocrinol Invest. 2003;26(3 Suppl):20-2.
Costello K, Harris C. Differential diagnosis and management of fatigue
in multiple sclerosis: considerations for the nurse. J Neurosci Nurs. 2003
Jun;35(3):139-48.
7.
Lundberg PO, Ertekin C, Ghezzi A, Swash M, Vodusek D. Neurosexology
guidelines for neurologists. European federation of neurological societies task force on neurosexology. European Journal of Neurology
2001;8 (suppl.3):2-24.
8. Sipski ML. Sexual function in women with neurologic disorders.
Women’s Issues 2001;12:1; 79-90.
9. Hulter BM, Lundberg PO. Sexual function in women with advanced multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psych 1995; 59; 83-86.
10. Berman J, Berman LA: Female Sexual Function and Dysfunction. 97th
Annual Meeting of AUA Office of Education, USA, 29th May 2002.
11. Koch T, Kralik D, Eastwood S. Constructions of sexuality for women living with multiple sclerosis. J Adv Nurs. 2002 Jul;39(2):137-45.
12. Gallien P, Robineau S. Sensory-motor and genito-sphincter dysfunctions
in multiple sclerosis. Biomed Pharmacother. 1999 Sep;53(8):380-5.
359
KADIN CİNSEL SAĞLIĞI / Hemşire Çalışma Grubu
Yayın
Klimakterik dönemde vazomotor bozukluklar ve
cinsel işlevleri ile ilgili yakınmalarda hemşirelik
danışmanlığının etkisi
Prof. Dr. Hediye Arslan, Öğr. Gör. Nevin Altınsoy
Marmara Üniversitesi Hemşirelik Yüksekokulu, Kadın Hastalıkları ve Doğum Hemşireliği AD
G‹R‹fi VE AMAÇ
Günümüzde kad›nlar klimakteriumu,yafll›l›¤›n bafllang›c› ya da hayat›n sonbahar› olarak görmek yerine, kendilerine ve çevresine daha çok zaman ay›rabilecekleri ve s›k›nt›lardan uzak geçirebilecekleri bir yaflam dönemi olarak
alg›lamaktad›r (1).
Klimakteriumda östrojen eksikli¤ine ba¤l› olarak, kad›nlarda bir tak›m fiziksel ve psikolojik de¤ifliklik- ler meydana
gelmektedir. ‹lk ve belirgin klimakterik rahats›zl›klar vazomotor de¤ifliklerdir. Kad›nlara en s›k görülen vazomotor semptomlardan biri de s›cakl›k basmalar›d›r. Bu dönemde ayr›ca
ani östrojen çekilmesine ba¤l› olarak cinsel yaflamla ilgili sorunlar da ortaya ç›kmakla birlikte vajinal kuruluk,cinsel ilgi azl›¤› gibi semptomlar›n görülme s›kl›¤› artmaktad›r (2-4).
S›cak basmalar›n s›kl›¤› ve süresi, klimakterik döneme
ve kifliye göre de¤ifliklik göstermektedir. Hunter yapt›¤›
çal›flmada, s›cak basmalar›n›n %18 premenopoz, %50
postmenopozda görülmekte oldu¤unu ileri sürmüfltür.
Lindsay ve arkadafllar› s›cak basmalar›n› kad›nlarda %89
olarak saptam›fllard›r. Afl›r› yorgunluk, bireyin tolerans›ndan daha fazla aktivite, sigara, kafein, alkol, ya¤l› ve baharatl› yiyecekler ve çevresel faktörlerin s›cak basmalar›n›n
artmas›nda uyar›c› rolleri vard›r. Bunun yan› s›ra kad›nlar›n
heycanlanmas› a¤lamas› gibi emosyonel durumlar›n s›cak
basmalar›na etkisi vard›r (5-8).
Günümüzde yaflam standartlar›n›n giderek yükselmesi
ile birlikte son yirmi-otuz y›lda ortalama yaflam süresinde
belirgin bir art›fl olmuflt›r. Bu da klimakteriumla beraber
yaflanan y›llar›n gittikçe art›¤›n› göstermektedir. Kad›nlar›n bu y›llarda da sa¤l›¤›n›n korunmas›, gelifltirmesi ve
sürdürülmesi konusunda destek olunmal›d›r (9-11).
Ülkemizde de 1990’l› y›llar›n bafllar›na kadar, klimakterium sadece psikososyal aç›dan de¤erlendirirken, günümüzde klimakterik kad›na ‘multidisipliner’ yaklafl›m›n gereklili¤ini ortaya konulmufltur. Kad›n›n bu dönemi biopsikososyal iyilik halinde geçirmesi için bu dönemde, göz360
lem ve destek, multidisipliner ekip taraf›ndan yap›lmal›d›r. Bu ekipte anahtar rolünü uzman hemflire oynamal› ve
kad›n sa¤l›¤›n›n korunmas›, gelifltirilmesi ve sürdürülmesinde dan›flmanl›k,izlem yapmal›, bilimsel verilerin elde
edilmesinde aktif görevler üstlenmelidir (12-14).
Çal›flmam›z, klimakterium döneminde s›k görülen vazomotor bozukluklar ve cinsel ifllevleri ile ilgili yak›nmalar› saptamak, bu konuda kad›nlar› bilinçlendirmek ve hemflirelik deste¤ini sa¤lamak amac› ile planlam›flt›r.
GEREÇ VE YÖNTEM
Tan›mlay›c› olarak planlanan bu çal›flma; Eylül 2000Eylül 2001 y›llar› aras›nda kad›nlar›n klimak- terium döneminde s›k görülen yak›nmalar›n› belirlemek amac› ile oluflturulmufltur. Araflt›rman›n örnekleri 40-75 yafl grubu ‘basit rastlant›sal örnekleme’ yöntemiyle seçilen 300 kad›ndan oluflmufltur.
Çal›flmam›zda olgular›n demografik ve klimakterik
özelliklerine iliflkin 40 soruluk bir görüflme formu, Hotun’un Menopozal Yak›nma Tarama Listesi (MYTL), vazomotor bozukluklar› ve cinsel yaflamla ilgili sorunlar› olanlarla,derinlemesine görüflme tekni¤i ile veriler elde edildi.
Olgular›n polikli¤ine baflvurduklar›nda bizzat araflt›rmac›
taraf›ndan karfl›l›kl› görüflme yoluyla görüflme formu, MYTL
uygulanarak veriler elde edilmifltir.Bu görüflme sonras›nda,
araflt›rmac› taraf›ndan incelenen formlardan; Klimakteriumda s›k görülen yak›nmalar, s›cak basmalar› ve cinsel yaflamla ile ilgili sorunlar› olan kad›nlar belirlenerek 40 kiflilik bir
grup oluflturuldu.Bu kad›nlarla telefonla teker teker görüflülerek 29 May›s Hastanesi’nde düzenledi¤imiz ’Klimakteriumda Kad›n Sa¤l›¤›’ konulu e¤itime davet edildi.
Üç aflamadan oluflan e¤itime, 40 kad›n kat›ld›. Olgular›m›za,klimakteriumdaki s›k görülen yak›nmalara ve vazomotor semptomlara yönelik sorular sorulmufltur. Verilen
e¤itim, ön test ve son test çal›flmas› yap›lm›fl olup,elde
edilen veriler SPSS program›nda de¤erlendirilmifltir.
Hemşire Çalışma Grubu /
Yayın
Tablo 2. Kad›nlar›n Günlük Al›flkanl›klar›
BULGULAR:
Araflt›rma kapsam›na al›nanlar›n ço¤unlu¤u (%49,8)
40-50 yafl grubunda idi ve %72’si evliydi (Tablo 1).
Tablo 1. Kad›nlar›n Genel Özelliklerin Da¤›l›m›
Özellikler
KADIN CİNSEL SAĞLIĞI
n
%
Yafl Da¤›l›m›
• 27-39 yafl
• 40-50 yafl
• 51-61 yafl
• 62-72 yafl
2
131
153
14
0,6
49,8
45,2
4,7
Medeni Durumu
• Evli
• Dul
• Boflanm›fl
• Bekar
216
43
22
13
72
14,3
7,3
4,3
n
%
Sigara Kullan›m›
Evet
Hay›r
83
217
27,3
72,3
Günlük Sigara Adedi
1-4 sigara
5-10 sigara
10 ve 10’dan fazla sigara
1 paketten fazla
19
18
17
30
6,3
6,0
5,7
10,0
Alkol Kullan›m›
Evet
Hay›r
5
293
2,4
97,6
5
2
-
1,7
0,7
-
Çay ‹çme
‹çmiyorum
1-2 bardak
3-4 bardak
5 ve fazlas› bardak
14
82
96
118
4,7
24,0
32,0
39,3
Kahve ‹çme
‹çmiyorum
1-2 fincan
3-4 fincan
5 ve üzeri fincan
152
132
12
4
50,7
44,0
4,0
1,3
Günlük Alkol Miktar›
1-2 kadeh kullananlar
3-4 kadeh kullananlar
5 ve üzeri kadeh kullananlar
Kad›nlar›n günlük al›flkanl›klar›na bak›ld›¤›nda: %27’si sigara kullan›yor ve kullananlar›n %10’u günde 1 paketten fazla tüketiyor, %2,3’si alkol kullanmakta, %39,3’ün günlük çay içme
miktar› bak›ld›¤›nda 5 bardak ve üstü idi ve %50’si kahve içmezken, %44’ü 1-2 fincan kahve tüketmektedir (Tablo-2).
Tablo 4’te elde edilen veriler sonucunda, kad›nlar›n
büyük k›sm›; %31,3’ü s›cak basmalar›n›n terleme ve s›cakl›l›k hissi fleklinde meydana geldi¤ini, yine önemli bir k›sm› %30,7’si gün içinde s›cak basmalar›n›n 1-3 kez oldu¤unu ve %18,3’ü 1-3 dakika sürdü¤ünü bildirdiler.
Vazomotor semptomlar› olan kad›nlar›n sorunlar›n› de-
rinlemesine incelemek üzere sorular soruldu ve kad›nlar›n
ortamdan etkilenme, duygusal durum de¤iflikli¤i, uyku
de¤iflikli¤i yönünden bak›ld›¤›nda;
“ortamdan etkileniyorum” diyen olgular›n e¤itim öncesi %25 iken e¤itim sonras› %62,5 oldu¤u, kad›nlarda olu-
Tablo 3. Kad›nlar›n Günlük Al›flkanl›klar›n›n S›cak Basmalar›na Etkisi
Kad›nlarda S›cak Basmalar›
Günlük Al›flkanl›klar›
P’nin ve x2’nin de¤eri
Var
Yok
Sigara Kullanma Al›flkanl›klar›
Evet
Hay›r
57
177
25
100
p=0,26
0,01<p<0,05
x2=7,327
Var
Yok
Alkol Kullanma Durumu
Evet
Hay›r
5
168
2
124
p=0,720
p>0,05
x2=1,268
Var
Yok
Evet
166
120
Var
Yok
Kahve ‹çme Durumu
Evet
Hay›r
88
84
57
68
Çay ‹çme Durumu
Hay›r
8
6
p=0,720
p>0,05
x2=1,340
p=0,348
p>0,05
x2=4,452
361
KADIN CİNSEL SAĞLIĞI / Hemşire Çalışma Grubu
Tablo 4. Kad›nlarda Görülen S›cak Basmalar›n›n Görülme
fiekli, S›kl›¤› ve Süresi
S›cak Basmalar› Görülme fiekli
1. Tekrarlayan Geçici K›zarma Periyotlar›
2. Terleme ve S›cakl›k Hissi
3. Titreme ve Çarp›nt›n›n Beraber
Görüldü¤ü Durum
4. Gece Uyand›racak Kadar fiiddetli Olur
n
53
94
7
%
17,7
31,3
2,3
24
8,0
S›cak Basmalar›n Gün Boyu Görülme S›kl›¤›
1 ile 4 aras›
92
4 ile 6 aras›
39
7 ile 9 aras›
26
10 ile 12 aras›
15
30,7
13,0
8,7
5,0
S›cak Basmalar›n Süresi
1 ile 3 dakika aras›
5 ile 10 dakika aras›
20 ile 30 dakika aras›
1 saat ve daha fazlas›
28,3
22,7
7,7
0,7
85
68
23
2
flan duygusal durum de¤iflikli¤inin, vazomotor semptomlara etkisi bak›ld›¤›nda; e¤itim öncesi %37,5 iken ,e¤itim
sonras› %92,5 oldu¤unu, kad›nlar›n uyku düzenin vazomotor semptomlara etkisi bak›ld›¤›nda; e¤itim öncesi %42,5
iken,e¤itim sonras› %92,5 oldu¤u ve aralar›nda anlaml› iliflki oldu¤u saptanm›flt›r (p=0,000) (Tablo-5). Burada e¤itim
sonras› oranlar›n yükselmesi olumlu geliflmeyi yans›tan,
‘hay›r’ yan›tlar›n de¤erlendirilmesiyle elde edilmifltir.
Klimakteriumda cinsellikle ilgili sorunlara bak›ld›¤›nda;
%44,3’ü cinsel ilginin azald›¤›n› %0,7’si cinsel ilginin artt›-
Yayın
Tablo 6. Klimakteriumda Cinsellikle ‹lgili Sorunlar
Cinsellikle ‹lgili Sorunlar
Cinsel ilgimin azald›¤›n› düflünüyorum
Cinsel ilgimin artt›¤›n› düflünüyorum
‹liflki s›ras›nda a¤r› duyabiliyorum
‹liflki s›ras›nda kuruluk hissedebiliyorum
n
%
133
2
20
6
44,3
0,7
6,7
2,0
¤›n›, %6,7’si iliflki s›ras›nda a¤r› duydu¤unu, %2’si iliflki s›ras›nda kuruluk hissetti¤ini bildirdi.
(Tablo-6) Olgular›m›z aras›nda problemi olanlar›n yaln›zca %24’nün yard›m ald›klar› belirlendi.
Cinsel yaflam›yla ilgili sorunlar› olan kad›nlara, problemlerini derinlemesine incelemek üzere “cinsel ifllevlerine yönelik sorular” soruldu ve kad›nlar iletiflim, cinsel performans, doyuma ulaflma, sosyal yaflamdan etkilenme
yönlerinden de¤erlendirildi.
Klimakterik dönemde cinsel sorunlar›n e¤itim öncesi
ve sonras› karfl›laflt›r›ld›¤›nda ve kad›nlar›n bu sorunlar›n›
artt›ran etkenlere bakt›¤›m›zda; iletiflimi iyi olan olgular›n
e¤itim öncesi %37,5 iken, e¤itim sonras› %80 oldu¤u;
cinsel performans düzeyinin, cinsel sorunlara etkisi bak›ld›¤›nda; e¤itim öncesi %25 iken, e¤itim sonras› %62,5 oldu¤u; cinsel iliflkide doyuma ulaflma düzeyine bak›ld›¤›nda, e¤itim öncesi %47,5 iken, e¤itim sonras› %85 oldu¤u
ve aralar›nda anlaml› iliflki oldu¤u bulgulanm›flt›r (Tablo8). Elde edilen verilere göre kad›nlar›n ald›klar› e¤itim
Tablo 5. Klimakterik Dönemde Vazomotor Semptomlar›n Verilen E¤itimlerle Karfl›laflt›r›lmas›
Sorunlar
E¤itim Öncesi
n
%
Ortamdan etkilenme*
Duygusal durum de¤iflikli¤i*
Uyku düzeni*
Giderici önlemler**
10
15
17
28
25
37,5
42,5
70
E¤itim Sonras›
n
%
p’nin de¤eri
25
37
37
40
p=0,000
p=0,000
p=0,000
p=0,000
62,5
92,5
92,5
100
*Sorunlar›n giderildi¤ini yans›tan "hay›r" yan›tlar› de¤erlendirmeye al›nm›flt›r.
**Sorunlar›n giderildi¤ini yans›tan "evet" yan›tlar› de¤erlendirmeye al›nm›flt›r.
Tablo 7. Klimakterium Öncesi ve Klimakterium Sonras› Cinsel ‹liflki Durumu
K.S
K.Ö
Klimakterium
Öncesi
Cinsel ‹liflki
Durumu
362
Hiç girmiyor
Haftada 1 kez
Haftada 2-3 kez
Haftada 3 ve üstü
Klimakteryum Sonras› Cinsel
‹liflkide De¤iflme Durumu
Evet
Hay›r
x2 ve p''nin
de¤eri
49
131
31
x2=12,673
p=0,013
0,01<p>0,05
4
21
141
10
Hemşire Çalışma Grubu /
Yayın
KADIN CİNSEL SAĞLIĞI
Tablo 8. Klimakterik Dönemde Cinsel Sorunlar›n E¤itim Öncesi ve Sonras› Karfl›laflt›r›lmas›
Sorunlar
‹letiflim*
Cinsel performans*
Doyuma ulaflma*
Sosyal yaflam› etkileme**
E¤itim Öncesi
n
%
15
10
19
17
37,5
25
47,5
42,5
E¤itim Sonras›
n
%
p’nin de¤eri
32
25
34
37
p<0,001
P<0,01
P=0,000
p=0,001
80
62,5
85
92,5
*Olumlu geliflmelerin görüldü¤ünü yans›tan "evet" yan›tlar› dikkate al›nm›flt›r
**Olumlu geliflmelerin görüldü¤ünü yans›tan "hay›r" yan›tlar› dikkate al›nm›flt›r
sonras›nda,cinsel yaflamlar›nda sorunlar›n azald›¤› ve bu
konuda bilinçlendikleri ortaya ç›km›flt›r.
TARTIfiMA VE SONUÇ
Klimakterik kad›nlar› çal›flmam›zda de¤iflik yafl gruplar› oluflturmakla birlikte en fazla (%49,8) 40-50 yafl grubunda ve %72’si evliydi.
Olgular›m›z›n sigara,alkol,çay,kahve gibi uyar›c› ve serum östrojeni azaltan içeceklerin günlük tüketminin, s›k
klimakterik yak›nmalar›n etkisine bak›ld›¤›nda, sadece sigaran›n s›cak basmalar›n› artt›rd›¤› saptanm›flt›r. Sigara içme oranlar›na bakt›¤›m›zda bu oran %27 olup, Hotun ve
Özsoy’un çal›flma bulgular› ile paralellik göstermektedir.
Araflt›rmam›zda, kad›nlar›n günlük al›flkanl›klar›n›n s›cakl›k basmas›na etkisi karfl›laflt›r›ld›¤›nda; alkol kullananlarda, çay ve kahve içenlerde bir iliflki yok iken, sigara kullananlarda, anlaml› iliflki saptanm›flt›r (0,01<p<0,05) (Tablo-3).
Klimakterium döneminde, kad›nlar›n %58’inde s›cak
basmalar›n›n görüldü¤ü bulgulanm›flt›r.
Bu konuda ülkemizde yap›lan araflt›rmalar, Hotun’un
%70, Uptan’›n %40 gibi benzer sonuçlar göstermekte ve
en s›k yak›n›lan semptom olarak karfl›m›za ç›kmaktad›r.
Çal›flmam›z sonucunda menopozu alg›lama durumu
kültüre göre de¤ifliklik göstermektedir. Japonya’da klimakterik kad›nlarda yap›lan çal›flmalarda, s›cak basmalar›n›n (%18,5) oran›ndan daha düflük oldu¤u saptanm›flt›r.
Klimakteriumda cinsellikle ilgili sorunlara bak›ld›¤›nda;
kad›nlar›n %53,7’sinin sorunu oldu¤u ve bunlardan
%44,3’ü cinsel ilginin azald›¤›n›, %0,7’si cinsel ilginin art›¤›n›, %6,7’si iliflki s›ras›nda a¤r› duydu¤unu, %2’si iliflki
s›ras›nda kuruluk hissetti¤ini bildirdi (Tablo-6). Bu dönemde östrojen azalmas›na ba¤l› olarak cinsel sorunlar›n artt›¤› düflünülmektedir. Bunun yan› s›ra yeni evlenen ve cinsel iliflkiyle yeni tan›flan kad›nlar›n,cinsel ilgilerinin fazla
oldu¤u istisnai durumlar gözlendi (n=2, %0,7).
Cinsel problemi olan olgular›m›zdan yaln›zca
%24’ünün yard›m ald›klar› belirlendi. Bu sonuç ülkemizde
cinsel sorunlar ile ilgilenen spesifik sa¤l›k personelinin olmamas›, olgular›n nereye baflvuracaklar› konusunda tereddüt içerisinde kalmalar›na yol açm›flt›r.
Kad›nlar›m›z›n klimakterium ve bu dönemde s›k görülen yak›nmalar konusunda eksik ve yanl›fl bilgi sahibi olduklar›; bu dönemde yak›nmalar›na yönelik e¤itim almalar›n›n gerekli oldu¤u saptanm›flt›r.
Yak›nmalar› olan kad›nlarda e¤itimler sonucunda bilgi
ve davran›fl de¤ifliklikleri gözlenmifltir.
Kaynaklar:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Ertüngealp, E. Menopoz ve Osteoporoz, Form Hizmetleri, İstanbul,
2000;11-22.
Calvin, N.: Menopause Digest, Volume 12, Issues, 2000.
Şahin, N: Menopoz. Çevik Matbacılık, İstanbul,1998;24-32.
Arslan, H., Can, Ö., Engin, F. ve ark.: Menopoz Dönemindeki Kadınların
CinselYaşamlarının Değerlendirilmesi III.Ulusal Obstretik ve Jinekoloji
Kongresi, İstanbul,13-16 Eylül 2001;
Atasu, T., Şahmay, S.: Jinekoloji, Form Reklam Hizmetleri, İstanbul,1996;657-674.
Archer, F.D, Pickar, Y.: Hormone Replacement Theropy Effect of Progestin
Dose and Time Since Menopause On Endometrial Bleeding, Obstretic
and Gynecology, 2000; December, 96:6.
Hassa, H.: Klinikte Menopoz, Organon Yayınları, İstanbul, 1996;42-50.
Ergöl, Ş.: Klimakterium Dönemindeki Kadınların Bakımlarına Yönelik
Bilgi,Uygulama ve Tutumları,Yüksek Lisans Tezi, H.Ü.Sağlık Bilimleri
Enstitüsü,1999.
9.
Closkey, j. Bulleocherk,g.: IOWA İntervention Project,Nursing İnterventions Classfica-tion(NIC), 3edition, London,2000.
10. Hotun, N.: Kadınların Klimakterium Dönemine Özgü Gereksinimleri ve
Hemşirenin Rolü, Doktora Tezi,İ.Ü. Sağlık Bilimleri Enstitüsü,İstanbul,
1996.
11. Chervenak., J, Santoro, N.: Prenopausal Changes: What are They and
How Can We Manage the Symptoms and Problems,Infertılıty and
Reproductive Medicine1999;10:2:343-358.
12. Oskay, Ü:Kadınların Menopoz Dönemi Sağlık Sorunların aİlişkin Bilgilein
Belirlenmesi, Yüksek Lisans Tezi, İstanbul, 1995.
13. Tekin.: İstanbul İlinde Ana Çocuk Sağlığı ve Aile Planlaması Merkezlerine
Başvuran Evli Kadınların Cinsel Sorunları ve Sağlık Ekibi Üyelerinin
Konuya Yaklaşımı, Doktora Tezi, İstanbul, 1995.
14. Yürekli, A.: Menopoz ve Psikolojik Destek,Ege Üniversitesi Hemşirelik
Yüksekokulu Dergisi 1988; 4:2, 21-25.
363
KADIN CİNSEL SAĞLIĞI
Kongre Özeti
18. Uluslararası Diyabet Federasyonu
Kongre Raporu
Doç. Dr. Rukiye Pınar
Marmara Üniversitesi, Hemşirelik Yüksekokulu İç Hastalıkları Hemşireliği AD
18. Uluslararas› Diyabet Federasyonu Kongresi 24-29
A¤ustos 2003 tarihleri aras›nda Paris’te yap›ld›. Her üç y›lda bir yap›lan kongreye 105 farkl› ülkeden 15000’in üzerinde sa¤l›k çal›flan› kat›ld›. Kongrede 219’u sözlü bildiri,
kalan› poster bildirisi olmak üzere 3218 bilimsel çal›flma
sunuldu. Bu çal›flmalardan 8’i erektil disfonksiyon (ED) konusunda idi.
ED prevalans›n›n incelendi¤i befl çal›flman›n ilkinde International Index of Erectile Dysfunction (IIEF-5) ile de¤erlendirilen ve yafl ortalamas› 54 olan 156 tip 2 diyabetlide
total ED prevalans› %76.3 olarak bulunmufl, bu olgular›n
da %40’›nda ciddi derecede ED saptanm›fl. Ayn› çal›flmada ED’nin hasta, hastal›k yafl› ve retinopati varl›¤› ile iliflkili oldu¤u bulunmufl (1).
Ayn› konudaki di¤er çal›flma Kore’de yafl ortalamas›
49 olan 1266 diyabetlide IIEF-5 kullan›larak gerçeklefltirilmifl. Çal›flmada a¤›r derecedeki ED prevalans› yafla göre
gruplanm›fl ve prevalans s›ras›yla 40, 50 ve 60 yafl›ndaki
erkekler için %47.5, %67 ve %67 olarak bulunmufl, hasta,
hastal›k yafl›, insülin kullan›m›, nöropati ve makrovasküler
hastal›¤›n ED için risk oluflturdu¤u ortaya konulmufl (2).
Bu çal›flman›n bir bölümü olarak yürütülen baflka bir
çal›flmada ED prevalans› aç›s›ndan diyabetik ve nondiyabetikler karfl›laflt›r›lm›fl ve total ED prevalans›n›n diyabetiklerde nondiyabetiklere göre 2-3 kat fazla, a¤›r ED prevalans›n›n 5-24 kez daha fazla oldu¤u bulunmufltur (3).
Özbekistan’da yap›lan çal›flman›n ad› her ne kadar “Diyabetes Mellituslu Erkeklerde Erektil Disfonksiyon ‹nsidans›” olsa da içerik incelendi¤inde bunun bir prevalans
çal›flmas› oldu¤u görülmektedir. Yafllar› 24 ile 74 aras›nda
de¤iflen 221 diyabetli erkekte yap›lan bu çal›flmada yine
IIEF-5 kullan›lm›fl ve de¤iflen derecelerdeki ED prevalans›
%59.3 olarak bulunmufl. Tip 2 diyabetlilerde prevalans
%60.5, tip 1’de %43.1 olup, hasta, hastal›k yafl› ED prevalans› ile iliflkili bulunmufl (4).
Prevalans çal›flmalar›n›n en kapsaml›s› Polonyal› araflt›rmac›lara ait idi. Büyük ço¤unlu¤unu tip 2 diyabetlilerin
364
oluflturdu¤u bu çal›flma, 2629 diyabetli ile yap›lm›fl ve
prevalans tip 2 diyabetlilerde %72.4 olarak bulunmufl. Tip
2 diyabetlilerde tan›y› takiben yaklafl›k üç, tip 1 diyabetlilerde dokuz y›l sonra ED geliflti¤i, hasta ve hastal›k yafl›n›n ED ile iliflkili oldu¤u belirlenmifl. Koroner kalp hastal›¤›, serebrovasküler hastal›k, bacaklar›n vasküler hastal›¤›,
retinopati, nefropati ve nöropatinin süresi ile ED varl›¤›
aras›nda pozitif korelasyon saptanm›fl. Ayr›ca bu çal›flmadaki çarp›c› nokta, çal›flmaya kat›lan hastalar›n yaln›zca
%33’ünün takip edildikleri, diyabet kliniklerinde bu konuda, hekimleri ile konufltuklar›n› belirtmeleridir (5).
Israil’de %88’i tip 2 diyabetli olan 1043 erkekte yap›lan çal›flmada, diyabetik erkeklerdeki kardiyovasküler hastal›k ED için önemli bir risk belirteci olarak ele al›nm›fl. Bu
çal›flmada olgular›n %63’ünün de¤iflen derecelerde,
%29’unun ciddi derecede ED’ye sahip oldu¤u, kardiyovasküler hastal›kl› diyabetlilerin %82.2’sinin de¤iflen derecelerde, %44.9’unun ciddi derecede ED’ye sahip oldu¤u
saptanm›fl. Çal›flman›n sonunda yafl, hastal›k süresi, nöropati gibi di¤er tüm risk faktörlerinden ba¤›ms›z olarak kardiyovasküler hastal›¤›n ED için risk belirteci oldu¤u ortaya
konulmufltur (6).
Kongredeki iki çal›flma ED’nin tedavisine yönelikti.
‹talya’da IIEF-5 puan› <20 olan 999 ED’li diyabetli erkekte yap›lan çal›flmada 50 mg ve 100 mg Sildenafil’in etkinli¤i ‘self-evaluation of coitus’ (Koitusun bireysel de¤erlendirilmesi) testi ile karfl›laflt›r›lm›fl. Çal›flmada öncelikte
hastalara, koitustan bir saat önce 50 mg Sildenafil verilmifl, bu grubun %68.6’s›nda tedavi çok ileri derecede istatistiksel anlaml› fark yaratacak flekilde koitusu olumlu etkilemifl. 50 mg Sildenafil tedavisinin baflar›l› olmad›¤› geri kalan olgularda (%31.4) 100 mg Sildenafil uygulanm›fl
ve bu grubun da %73.8’inde tedavi koitusu olumlu etkileyerek baflar›l› olmufl (7).
Yine ‹talya’da yap›lan bir di¤er çal›flmada Sildenafil tedavisine baflar›l› yan›t veren olgularla (n: 55), tedaviye yan›t vermeyen ve daha sonra PGEI ile baflar›l› flekilde teda-
KADIN CİNSEL SAĞLIĞI
Kongre Özeti
vi edilen olgular (n: 69), otonom sinir sistemi de¤ifliklikleri aç›s›ndan karfl›laflt›r›lm›fl ve Sildenafil tedavisine yan›t
vermeyen ve takiben PGEI ile tedavi edilen olgularda otonom sinir sistemi de¤iflikliklerinin daha fazla oldu¤u gösterilmifltir (8).
Yukar›daki bildirilere ilave olarak kongrede, Bayer ve
GlaxoSmithKline firmalar›n›n sponsorlu¤unda “Diyabette
Erektil Disfonksiyon: Benim iflim mi, de¤il mi? (Erectile
Dysfunction in Diabetes: It’s Not My Job, or Is It?) isimli
sempozyum yap›ld›. Amerika Birleflik Devletleri, Kanada,
‹ngiltere ve Almanya’dan uzmanlar›n kat›ld›¤› sempozyumda ED’nin diyabetin göz ard› edilen komplikasyonlar›ndan biri mi yoksa majör belirtilerinden biri mi oldu¤u
tart›fl›ld›, diyabette ED için risk faktörleri ve ED’nin patofizyolojisi, ED’nin getirdi¤i sosyo-ekonomik yük, ED’nin
tedavisi konular›na yer verildi, olgu sunumlar› yap›ld›.
Kaynaklar:
1.
2.
3.
4.
5.
Ismail AA, Isa S, WanMohd.: High prevalence of erectile dysfunction
among patients with diabetes in Northern Malaysia. Poster No: 2406
Ahn CW, Park JY, Lee HW, Chol DS, Park TS, Kim IJ, Ahn TY, Cho NH.:
Epidemiologic study of diabetes erectile dysfunction in Korean population. Poster No: 2399
Choi DS, Lee HW, Park TS, Park JY, Kim IJ, Ahn TY, Cho NH.: Diabetes erectile dysfunction epidemiologic study in Korea: case-control study.
Poster No: 1417
Mukhamedova FA, Akbarov AZ, Rakhimova GN.: Erectile dysfunction
incidence in males with diabetes mellitus. Poster No: 2942
Dembe K, Jasic M, Kasnafel V.: Erectile dysfunction – the most frequent
complication of diabetes. Poster No: 2398
6.
7.
8.
Kalter-Leibovici O, Cohen J, Khanina H, Kish E, Norymberg C, Herzkovits
TA, Roitman A, Abdul-Ghani MA, Zoabi M.: Cardiovascular Disease
(CVD) in diabetic men: a significant risk marker for erectile dysfunction
(ED). Poster No: 1437
Pata P, Smedile G, Glammusso B, Di Mauro M.: Trinacria Project: efficacy of Sildenafil (s) in Sicilian diabetic men with erectile dysfunction.
Poster no: 2407
Bax G, Piarulli F, Sartore G, Fedele D.: Autonomic neuropathy evaluation
and choices of therapeutic regimens for erectile dysfunction in Type 2
diabetes. Poster no: 2408
365
KADIN CİNSEL SAĞLIĞI / Hemşire Çalışma Grubu
Güncel Makale Özeti
Meme kanseri ve cinsellik
Henson HK .
Sexuality and Disability 20 (4) 2002: 261-275
Meme kanseri bugün kad›nlar aras›nda en s›k görülen
kanserdir. Meme kanseri teflhisinin ve tedavisinin kad›n›n
cinsel yaflam› üzerine önemli etkileri vard›r. Meme kanseri, teflhisinden sonra 5 y›ll›k sa¤ kal›m oran›n›n %75 olmas› nedeniyle de en iyi yaflam süresine sahip olan kanserdir. Cinsellik, bireyin cinsel aktivite ile ilgili dokunma ihtiyac›, yeterlilik duygular› ve iletiflim için bir efl ihtiyac› gibi kavramlar› içine al›r. Kad›nlar için cinsellik arzu edilebilir olma, çocuk do¤urma kapasitesi, beden imaj› düflüncelerini kapsar. Cinsel iliflkide yeterlili¤in ötesinde emosyonel, entellektüel ve sosyokültürel bileflenleri de içine alan
genifl bir kavramd›r.
Patricia Ganz ve arkadafllar›, 1998’de meme kanserli
864 kad›n› cinsel fonksiyon yönünden incelediklerinde,
sa¤ kalan meme kanserli hastalar›n iyi bir sa¤l›k alg›s› oldu¤unu, depresyon düzeylerinin de, düflük depresyon
bulgular› gösteren yafll› kad›n (70 yafl ve üzeri) popülasyonuna benzer oldu¤unu ifade etmifllerdir. Schover
(1997) meme kanserli hasta grubunda cinsel istekte azalman›n sebepleri olarak; meme dokusundaki kay›p, saçlar›n dökülmesi, a¤r›, beden imaj›nda, çocuk do¤urma kapasitesinde ve sa¤l›k durumunu alg›lamadaki de¤ifliklikleri göstermifltir. ‹lave olarak, ilaç uygulamalar›, hormonal
de¤ifliklikler, afl›r› yorgunluk ve kad›nlarda nüks korkusunu da cinsel yaflam› olumsuz yönde etkileyen di¤er faktörler aras›nda ele alm›flt›r. Kennedy (1999), tedavi edilmemifl majör depresyon bozuklu¤u olan kad›n hastalar›n
%50’sinde libido ve uyar›lmada azalma, %15’inde de orgazm olma güçlü¤ü ve cinsel istekte azalma bildirmifltir.
Monoamine oxidase inhibitörleri, benzodiazepinler ve trisiklik antidepresanlar›n vajinal lubrikasyon ve libidoda
azalmaya sebep olabilece¤ini vurgulam›flt›r. Etnik geçmiflleri ne olursa olsun, meme kanseri teflhisi konmufl kad›nlar›n, ölüm, kanser nüksü, tedavinin fiziksel ve maddi etkileri, efllerinin sadakatinin yok olmas›, reddedilme ve terkedilme korkular› yaflad›klar› bilinmektedir. Bunlar›n hepsi cinselli¤i olumsuz olarak etkilemekte, cinsel aktivite s›366
ras›nda beklenen a¤r›, rahats›zl›k ve baflar›s›zl›k korkusu
da bu etkiyi fliddetlendirebilmektedir.
Meme koruyucu cerrahi (MKC), beden imaj› ve özgüveni korumas› nedeniyle, radikal prosedürlere göre psikososyal aç›dan daha avantajl› bulunmaktad›r. Gerard
(1982), rekonstrüktif cerrahi olanlarda, olmayanlara göre
cinsel istek ve uyar›lman›n daha h›zl› oldu¤unu belirtmektedir. Al-Ghazal ve arkadafllar› (2000), geç ile acil rekonstrüksiyonun psikolojik etkilerini araflt›rd›klar›nda; acil rekonstrüksiyon yap›lan grupta anksiyete, depresyon, özgüven, cinsel çekicilik hissi ve doyumda anlaml› bir üstünlük
oldu¤unu bildirmifllerdir. Rowland (2000) çal›flmas›nda,
rekonstrüktif cerrahiyi tercih eden kad›nlar›n, modifiye radikal mastektomi (MRM) yap›lan kad›nlardan daha varl›kl›, cinsel iliflkisinde doyumlu, yüksek e¤itimli ve genç olduklar›n›, MKC olan kad›nlarda di¤er gruba göre cinsel yaflamlar› üzerine olumsuz etkisinin daha az oldu¤unu saptam›flt›r. Meme rekonstrüksiyonu operasyonunun enfeksiyon, a¤r›, skar oluflumu ve hastanede kal›fl süresinin uzamas› gibi risklerinin oldu¤u, ayr›ca memede hissizlik, meme bafl› yoklu¤u, memenin daha sert ve asimetrik olmas›n›n da uzun süreli psikolojik sorunlara neden olabildi¤i
belirtilmektedir.
Over yetmezli¤i, kemoterapi alan meme kanserli kad›nlarda yafla ve doza ba¤l› olarak de¤iflmekle beraber,
%89 gibi büyük oranda görülebilmektedir. Ganz (1998),
50 yafl alt›ndaki kemoterapi uygulanan kad›nlarda en büyük riskin cinsel ifllev bozuklu¤u oldu¤unu, vaginal kuruluk, uyar›lamama, orgazm güçlü¤ü çektiklerini belirtmifltir. Young-McCaughan (1996), tamoxifen ile tedavi edilen
kad›nlar› tamoxifen almayan kad›nlar ile karfl›laflt›rd›¤›nda,
tamoxifen kullananlarda anlaml› düzeyde cinsel ifllev bozuklu¤u bildirmifltir. Meme kanseri tedavisinin bulant›,
yorgunluk gibi sonuçlar›n›n, cinsel doyuma anlaml› düzeyde engel oldu¤u araflt›rmalarda vurgulanmaktad›r. Kemoterapi uygulanan meme kanserli hastalardaki yorgunluk düzeyinin, kemoterapi uygulanmam›fl hastalara göre
Güncel Makale Özeti
Hemşire Çalışma Grubu /
daha fliddetli ve sürekli oldu¤u belirtilmifltir. Radyasyon
tedavisi alt›ndaki kad›nlar›n %80’inde, tedavisi tamamlananlar›n da %30’unda yorgunluk rapor edilmifltir. Barni
(1997-1998) çal›flmas›nda, sa¤ kalan meme kanserli hastalar›n, tedavi sonras› kötüleflme yoksa, ciddi bir hastal›k
ortaya ç›kmad›ysa yaflam kalitesi aç›s›ndan yafl karfl›laflt›rmal› kontrollerden çok farkl› olmad›¤›n› vurgulam›flt›r.
Meme Kanserli Hastalarda Cinsel Problemlerin Tedavisi
Sa¤ kalan meme kanserli hastalarda cinsel ifllev bozuklu¤unun tedavisi, bir çok sebebinin olabilece¤i dikkate al›narak bireysel olarak yap›lmal›d›r. Baz› yazarlar, testosteron düzeyindeki azalman›n kad›n ve erkek hastalarda cinsel istekte azalmaya sebep oldu¤unu ve meme hastalar›nda da düflük doz testosteron kullan›labilece¤ini savunmaktad›rlar. Kaplan (1992), Kemoterapi uygulanan meme
kanserli hastalarda testosteron replasman tedavisiyle cinsel istek ve orgazm düzeyinde geliflme bildirmifltir. Bu
KADIN CİNSEL SAĞLIĞI
hasta grubunda vajinal kurulu¤un tedavisinde, oral veya
patch östrojen ilavelerinin dikkatli kullan›lmas› gerekmektedir. Östrojenin vajina duvar›ndan absorbsiyonunun s›n›rl› oldu¤u göz önüne al›n›rsa, vajinal östrojen veya yavafl östrodiol sal›n›ml› vajinal ring kulan›m›, atrofik vajina
duvar›n›n olgunlaflmas› için bir seçenek olabilir. Ya¤l› jel,
krem ve analjezik jeller vajinal lubrikasyon ve a¤r›y› en aza
indirerek cinsel iliflkiyi kolaylaflt›rabilir. Sa¤l›k profesyonellerinin zaman s›n›rl›l›¤›, bilgi eksikli¤i, cinsel sorunlar› görüflme ile ilgili kiflisel anksiyeteleri hastalar ile bu konuyu
konuflmalar›na ve çözüm üretmelerine engel olabilmektedir. Klinisyenlerin meme kanserli hastalar›n cinsel ifllev
bozukluklar› ile ilgili bilgi alma, yönlendirilme ve tedavi
gereksinimlerinin fark›nda olmalar› gerekmektedir.
Çeviri:
MSc. Dilek Aygin
Sakarya Üniversitesi, Sa¤l›k Hizmetleri Meslek Yüksek
Okulu
367
KADIN CİNSEL SAĞLIĞI
Güncel Makale Özeti
Sistektomi ve ortotopik ileal neobladder:
Kadın seksüalitesi üzerine olan etkisi
Volkmer BG, Gschwend JE, Herkommer K, Sımon J
J Urology, Dec 2004172, 2353–2357
‹leal neobladderin amac› sistektomi sonras› vücut bütünlü¤ünü ve ifleme ifllevini koruyarak yaflam kalitesini artt›rmak olup, onkolojik sonuçlar› sistektominin radikalli¤ine
ve pelvik lenfadenektomiye ba¤l›d›r. Sistektomi endikasyonlar›; kas invaziv mesane kanseri, mesaneyi dolduran
malignensiler ve ilerleyici mesane disfonksiyonuna yol
açan benign hastal›klard›r. Mesane kanseri, genital tümörler ve interstisyel sistit daha genç yafllarda görüldü¤ünden, sistektomi ile yüzleflen seksüel aktif kad›nlar›n say›s›
da giderek artmaktad›r. Tümörlü hastalarda, uterus ve vajen ön duvar›n›n baz› bölümlerinin de ç›kart›lmas› standart
iken, benign nedenlerden dolay› sistektomi yap›lan hastalarda iç genitallar korunabilir. Yüksek doz radyoterapi de iç
genitallerin fonksiyonuna ek olarak zarar verebilir. Benign
hastal›¤a sahip genç bayanlarda fertilitenin korunmas› ise,
dikkate al›nmas› gereken di¤er bir konudur.
Postoperatif kad›n seksüalitesi sadece cerrahi tekni¤e
de¤il, ayn› zamanda partner potensi, onkolojik sonuç, efllik eden hastal›k, üriner inkontinans, psikolojik durum gibi faktörlere de ba¤l› oldu¤undan kad›n seksüalitesi çok
faktörlü ve çok boyutlu bir durumdur. Bu çal›flmada sistektomi ve ileal neobladderin kad›n seksüalitesi üzerine
olan etkisi araflt›r›lm›fl.
Ocak 1990 ve Ekim 2003 aras›nda 86 kad›na üretra korunarak radikal sistektomi yap›lm›fl. Malign tümörü olan hastalarda uterus ve ön vajen duvar›n›n proksimal segmenti de
ç›kar›lm›fl. Tüm hastalara sinir korumadan ve vajinal stump
fiksasyonu yap›lmadan klasik Hautmann tekni¤i uygulanm›fl.
86 hastan›n 44’ü çal›flmaya uygun bulunmufl ve 29’u
(%65.9) çal›flmaya kat›l›p anket formunu doldurmufl. Pre
ve postoperatif kad›n seksüel fonksiyonunu de¤erlendirmek için kad›n seksüel fonksiyon indeksinden (FSFI) gelifltirilmifl bir anket kullan›lm›fl. Anket istek, uyar›lma, lubrikasyon, orgazm, tatmin ve a¤r› ana bafll›klar›n› içeren 19
soru içermekteymifl. Sorular›n cevaplar› her bafll›k için,
FSFI skorlama sistemi kullan›larak hesaplanm›fl.
Çal›flmaya kat›lan 29 hastan›n cerrahi geçirdikleri ortalama yafl› 61, mevcut ortalama yafl› ise 65’mifl. Alt› hastan›n benign, 23’ünün ise baflta mesanenin de¤iflici epitel
karsinomu olmak üzere malign hastal›klar› mevcutmufl.
22’sinin sistektomi oldu¤u anda, 19’unun da çal›flma yap›ld›¤› süreçte partneri bulunmaktaym›fl. Çal›flmaya kat›368
lan hastalar›n 15’i (%51.7) günde en az bir kez aral›kl› temiz kateterizasyona ihtiyaç duymaktaym›fl. Befl hastan›n
(%17.2) günde üç veya daha fazla ped gerektiren stres
üriner inkontinans› mevcutmufl.
Toplam FSFI skorlar›nda 16.1’den 11.9’a gerileme
gözlenmifl. Tüm skorlarda azalma gözlense de anlaml› ölçüldü azalma lubrikasyon s›kl›¤› ve lubrikasyonu sürdürmede gözlenmifl. 29 hastadan 17’si sistektomi öncesinde
seksüel olarak aktifmifl. ‹nterstisyel sistiti olan bir hasta
postoperatif dönemde seksüel aktif hale geçmifl. Çal›flma
yap›ld›¤› anda, 12 hasta seksüel olarak aktifken, alt› hasta
postoperatif süreçte seksüel inaktif duruma geçmifl. 11
hasta ise sistektomi sonras›nda seksüel olarak inaktif durumlar›n› sürdürmüfller. Postoperatif FSFI skorlar›n›n. preoperatif seksüel durumdan veya mevcut andaki seksüel
aktif (p=0.935) ve inaktif (p=0.739) durumdan etkilenmedi¤i görülmüfl. Mevcut anda seksüel olarak aktif 12 hastan›n neredeyse tüm FSFI skorlar›nda anlaml› olmasa da hafif yükselme gözlenmifl. Operasyon öncesinde seksüel
olarak aktif olan alt› hasta, cinsel ilgilerini yitirdiklerini belirtmifller ve seksüel olarak inaktiflermifller. Bu de¤iflikli¤in
sebebi üç hastan›n partner ölümü ve iki hastada partnerin
prostat kanserine ba¤l› erektil disfonksiyonu olarak belirtilmifl. Bir hasta ileal neobladdere zarar verece¤i endiflesiyle seksüel aktiviteyi reddetmifl.
Cerrahi yafl›n›n veya mevcut andaki yafl›n 60’tan düflük
olmas›, tan› an›nda veya mevcut anda partner mevcudiyeti, bengin hastal›k ve sistektomi öncesindeki dört haftada ve
anket s›ras›nda seksüel aktif olma, postoperatif kad›n seksüalitesini olumlu yönde etkileyen faktörler olarak gözlenmifl.
Üriner retansiyon, stres inkontinans, hormonal tedavi, interstisyel sistit ve befl y›ldan uzun izlemin kad›n seksüalitesi üzerine ciddi bir etkisi olmad›¤› belirtilmifl. Anterior vajinal duvar›n üst k›sm›n›n rezeksiyonunun, lubrikasyonu, vajinal duyarl›l›¤› ve seksüel iliflki giriflimini etkilemedi¤i belirtilmifl. Sakral ageneziye ba¤l› benign mesane disfonksiyonu
nedeniyle sistektomi olan bir hasta 10 y›l sonra hamile kalarak sezaryenle sa¤l›kl› bir erkek bebek do¤urmufl.
Çeviri:
Dr. Tuncer fienkul, Op. Dr. Memduh Ayd›n
Taksim E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, 2. Üroloji Klini¤i