ilk epizod psikoz için yüksek risk altında olan bireylerin nöro
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı Ve Sinir Hastalıkları Eğitim Ve Araştırma Hastanesi 4. Psikiyatri Klinik Şefliği Baştabip, Doç. Dr. Medaim YANIK Klinik Şefi, Doç. Dr. M. Emin CEYLAN ŞİZOFRENİ VE BİPOLAR BOZUKLUĞU OLAN HASTALARIN ÇOCUKLARININ KONTROL GRUBU AİLELERİN ÇOCUKLARI İLE NÖROKOGNİTİF İŞLEVLER AÇISINDAN KARŞILAŞTIRILMASI Uzmanlık Tezi Dr. Jülide GÜLER KENAR İstanbul 2006 TEŞEKKÜR Asistanlık sürecim boyunca, bilgi, deneyim ve klinik yaklaşımlarından yararlandığım klinik şefim, hocam ve tez danışmanım Sayın Doç. Dr. M. Emin CEYLAN’a, sağladığı huzurlu çalışma ortamı nedeniyle başhekimimiz Sayın Doç. Dr. Medaim YANIK’a, rotasyon eğitimini yanlarında tamamladığım klinik şeflerim Doç. Dr. Niyazi UYGUR’a, Doç. Dr. Fulya MANER’e, Doç. Dr. Duran ÇAKMAK’a, Doç. Dr. Sevim BAYBAŞ’a, Prof. Dr. Ümran TÜZÜN’e, tezime katkılarından dolayı Psk. Cahit KESKİNKILIÇ’a, Dr. Serhat ÇITAK’a, Doç. Dr. Ahmet TÜRKCAN’a, Dr. Can GER’e, asistanlık sürem boyunca birlikte çalıştığım servis uzmanlarım, asistan arkadaşlarım, hemşire ve yardımcı sağlık personeline, kendilerinden çok şey öğrendiğim hastalarıma ve bana tezimi hazırladığım süre boyunca desteğini esirgemeyen eşime ve birlikte geçireceğimiz değerli zamandan ödün veren kızım Yağmur Bilge KENAR’a teşekkür ederim. 2 İÇİNDEKİLER Giriş ve Amaç ............................................s. 3 Genel Bilgiler ..............................................s. 7 Yöntem ve Gereçler ......................................s. 61 Bulgular .........................................................s. 70 Tartışma ve Sonuç..........................................s. 81 Özet ................................................................s. 90 Summery .........................................................s. 91 Kaynaklar .........................................................s. 92 3 GİRİŞ VE AMAÇ Son dönemlerde pek çok araştırmacı tarafından şizofreninin bir nörogelişimsel defekt olduğu düşüncesi ileri sürülmeye başlanmıştır. Bu görüşe göre, henüz klinik semptomlar kendini göstermeden önce, hatta beyin gelişimi sırasında, birincil beyin hasarı, nörogenezde aksama, nöronal migrasyonda bozulma, hücresel farklılaşmada yetersizlik ve sinaptik budanmada bozulma gibi nedenlerle şizofreni gelişmeye başlamaktadır. Şizofren hastaların çoğu premorbid nörogelişimsel anormallikler (asosyallik, nörolojik belirtiler, minör fiziksel anormallikler, azalmış bil,işsel ve nöromotor fonksiyon gibi) gösterebilirler. Şizofren hastalarda gözlenen yapısal anormalliklerin pek çoğu hastalığın başlangıcında ortaya çıkar, hatta hastalıktan önce bile olabilir (Ceylan, 1993). Şizofreninin “nörogelişimsel bir bozukluk olduğu” hipotezi bazı bulgular tarafından desteklenmektedir (Weinberger, 1995). Beyin gelişimi ve matürasyonundaki anomaliler, prenatal dönemde başlıyor gibi görünmekle birlikte çocukluk dönemi boyunca da devam ediyor olabilir (Woods, 1998). Baş, saç göz, ağız, el ve ayaklardaki küçük anatomik defektler olarak görülen ve ilk veya ikinci trimesterdeki bazı etkilenmelere bağlı olduğu düşünülen, minör fiziksel anomaliler şizofreni hastalarında etkilenmemiş kardeşleri ve genel popülasyona göre daha fazla görülmektedir (Murphy ve Owen, 1996; Ismail ve ark., 1998). Obstetrik komplikasyonlar, özellikle hipoksik-iskemi ile ilişkili komplikasyonlar, daha sonraki şizofreni gelişme riskini arttırmaktadır (Zornberg ve ark., 2000; Geddes ve Lawrie, 1995, Cannon ve ark., 2002). Nöropatolojik bulgular şizofreni hastalarının beyin gelişimlerinde anomaliler olduğunu göstermekte; gliozis yokluğu, her ne kadar bunu kanıtlamasa da, bunun fetal orijinli olduğunu göstermektedir (Heckers, 1997; Dwork, 1997). Gebelik sırasındaki enfeksiyon ve malnütrisyon da şizofreni gelişme riskini arttırabilir (Susser ve ark., 1996; Mednick ve ark., 1988; Barr ve ark., 1990; Brown ve ark., 2000). Eğer şizofreni anormal nörogelişimin bir sonucuysa, gelişimdeki anomalilerin çocukluk çağı boyunca kendini herhangi bir şekilde göstereceği varsayılabilir. Yapılan çalışmalar erişkin dönemde başlayan şizofreniyi, çocukluk veya ergenlikte emosyonel, bilişsel, motor ve/veya sosyal gelişimde gecikme veya anomaliler ile ilişkili bulmuştur. Bu erken çocukluk motor gelişim aşamalarına erişmede gecikmeyi ( Jones ve ark., 1994), motor koordinasyon problemlerini (Crow ve ark., 1995; Rosso ve ark., 2000) ve de nöromotor gelişimdeki diğer problemleri (Fish ve ark., 1992; Walker ve ark., 1999; Cannon ve ark., 1999; Rosso ve ark., 2000), kontrol çocuk grubuna göre daha düşük IQ ve kognitif testlerde daha kötü performansı 4 ( Crow ve ark., 1995; David ve ark., 1997; Kremen ve ark., 1998; Davidson ve ark., 1999; Cannon ve ark., 2000), konuşma problemlerini (DeLisi ve ark., 1991; Jones ve ark., 1994; Bearden ve ark., 2000) ve sosyal uyumda zorluklarını (Walker ve ark., 1993; Crow ve ark., 1995; Malmberg ve ark., 1998; Davidson ve ark., 1999; Bearden ve ark., 2000) kapsamaktadır. Yüksek- Risk (YR) çalışması, hastalığı geliştirmek açısından artmış risk taşıyan kişilerin incelenmesi ile, hastalığın etyolojisi konusunda çalışmayı ifade etmektedir (Cornblatt ve Obuchowski, 1997). Şizofreni için en önemli risk faktörü genetiktir: En son ikiz çalışmalarından elde edilen kalıtsal risk % 83‘tür ( Cannon ve ark., 1998; Cardno ve ark., 1999). Herhangi bir özel çevresel faktörün şizofreni için kesin risk oluşturmaması nedeniyle sadece çevresel faktörlere maruz kalma ile şizofreni için risk taşıyan çocukları tanımlamak mümkün değildir. Bu çocukları tespit etmenin tek yolu, şizofreni açısından pozitif aile hikayesi olanların değerlendirilmesidir. Şizofreni YR çalışmalarında hasta ebeveynlerin çocukları izlenmektedir, çünkü bu kişilerde şizofreni gelişme riski %10’dur ve her iki ebeveyn hastaysa bu oran hemen hemen %50’ye kadar artmaktadır; oysa genel popülasyonda bu risk %1’dir (Gottesmann, 1994). Şizofreni YR çalışmaları 1920’lerde psikiyatrik olarak hasta annnelerin çocukları ile yapılmış küçük çalışmalar ile başlamıştır. 1952’de başlayan “The New York Infant Study”, çalışma desenine uzunlamasına takip (longitudinal follow-up) ekleyen ilk çalışmadır (Fish ve ark., 1992). Şizofreni YR çalışmaları çevresel ve genetik faktörleri ve onların şizofreni etyolojisindeki etkileşimini araştırmayı ve şizofreni için erken öngörü unsuru tanımlamayı amaçlamaktadır. Basitleştirilecek olursa, genetik riskin yaklaşık katkısı YR çocukları kontrollerle karşılaştırarak, çevresel faktörlerin yaklaşık katkısı ise şizofreni gelişen YR çocukları hastalıktan etkilenmemiş olanlarla karşılaştırarak değerlendirilebilir. Şizofreninin erken öngörü unsurları, çocukluk çağı ve ergenlik dönemi boyunca tekrarlayıcı değerlendirmeler , daha sonra da erişkinlik döneminde şizofreni geliştiren ve geliştirmeyenler karşılaştırılarak belirlenebilir. Psikotik bozuklukların çocukluk çağı prekürsörlerinin araştırılması, etyolojik mekanizmalarının anlaşılmasını ve bozukluğun erken saptanması ve tedavisini sağlayabilir (McDonald ve ark. 2004). Şizofreninin öncü belirtilerini araştıran ve onların erken öngörü unsuru olarak kullanımını amaçlayan çalışmalar şu stratejileri kullanmaktadır: yüksek risk çalışmaları, doğum kohort çalışmaları veya retrospektif (retrospective and follow-back) çalışmalardır. Bu stratejilerin herbirinin güçlükleri ve kaçınılmaz sınırlılıkları vardır (Dawidson ve Weiser, 2000). Yüksek 5 risk ve doğum kohort çalışmalarının avantajları epidemiyolojik popülasyondan alındıkları için şizofreni hastalarını temsil etmeleri ve önyargılı hatırlama eğiliminden etkilenmemeleridir. Doğum kohort çalışmalarının dezavantajı normal gelişim ve sık görülen hastalıkların risk faktörlerini değerlendirmek için tasarlanmış olmalarıdır. Premorbid değerlendirmeler şizofreni ile ilişkili olduğu düşünülen davranış ve semptomları hedeflemediğinden premorbid belirti ve bulguları gözden kaçırabilirler. Retrospektif ve geriyedönük takip (follow-back) çalışmalar, şizofreni hastalarının premorbid öykülerini değerlendirmektedir. Bu çalışmalar hem hastaların ve yakın akrabalarının hatırladıklarına hem de arşiv verilerine ( eğitim ve askeri otoriteler tarafından uygulanan rutin psikometrik testleri, okul ve kişisel kayıtlar) dayanmaktadır. Bu stratejinin avantajı geniş, kolay eldeedilebilir veriler sağlaması ve böylece bazı hipotezlerin yüksek istatistiksel güçle test edilmesini sağlamasıdır. Dezavantajı ise, doğum kohort çalışmalarında olduğu gibi, şizofreni ile ilişkili anomalileri hedeflememesidir. Ek olarak bu stratejinin premorbid anomaliler ile şizofreni arasındaki ilişkinin öngörü unsuru olarak değerini olduğundan fazla değerlendirme potansiyeli vardır. Bu prediktif model şizofreninin genel toplumdaki düşük insidansını yeterince dikkate almazsa oluşabilir. Bazı geriyedönük takip çalışmaları (follow-back studies) (David ve ark., 1998; Malmberg ve ark., 1998), gelecekte şizofreni geliştiren kişilerde bilişsel ve davranışsal bozuklukların kantitatif ve kalitatif değerini doğrulayarak, doğum kohort çalışmalarına çok benzer sonuçlar elde etmiştir. Şizofren hastaların çocuklarında, normal aileler tarafından evlat edinilmiş olsalar bile, şizofren olma olasılığı, genel popülasyona göre 10-15 kez fazladır. Dolayısıyla şizofren hastaların çocuklarında yapılan araştırmalar en azından iki nedenden dolayı önemlidir; bunların ilki, şizofreninin genellikle geç ergenlik ve erken yetişkinlik çağında başlayan bir hastalıklar grubu olması ve bazı premorbid özelliklerin tanınmasının birtakım koruyucu önlemlerin alınmasına yardımcı olabilmesidir. İkincisi ise şizofreni için çocukluk çağı işaretlerinin tanınması hastalığın doğal seyrinin açıklanmasına yardımcı olabilmesidir (Demir Ç., 2002). Bu çalışmada, şizofreni ve davranış problemler ile dikkat, bellek, yürütücü işlevler gibi nörokognitif işlevler arasındaki ilişki; şizofreni ile ilgili yüksek risk ve ultra-yüksek risk konusunda günümüze kadar ortaya konmuş literatür bilgileri gözden geçirilmiş ve davranış ve nörokognitif bozuklukların aile içi benzerlik gösterebileceği bilgisine dayanarak, bu belirtilerin şizofren ebeveyne sahip çocuklardaki varlığının araştırılması ve ileri dönem takiplerle şizofreninin bir erken öngörü unsuru olarak anlamlarının değerlendirilmesine yol açılması hedeflendi. 6 GENEL BİLGİLER Şizofreni sözcüğü psikiyatri dışı alanlarda çalışmakta olan birçok hekime, işitsel ve görsel varsanıları, bizar hezeyanları ve saldırganlığı çağrıştırmaktadır. Bu çağrışımın en önemli nedeni bu belirtilerin hastanın çevresi ile olan uyumunu ileri derecede bozmasıdır. Gerçekte bu çağrışım önemli ölçüde yanlıştır. Hastaların uzun süreli izlendiği çalışmalarda şizofreni hastalarının zaman içinde pozitif belirtilerinde azalma izlenirken, negatif belirtilerinde ise artma olduğu tespit edilmiştir. Son 20 yıl içinde negatif belirtilerin daha iyi anlaşılması yönünde çok sayıda çalışma yapılmıştır. Bu çalışmaların sonucunda şizofreninin temelinde negatif belirtiler olduğu kadar bilişsel işlevlerin kaybının önemli bir yer tuttuğu anlaşılmıştır. Bilişsel işlev terimi dikkat, bellek, algılama, sıralama, planlama, bilgi işleme ve problem çözme gibi birçok zihinsel işlevi kapsamaktadır. Şizofrenide bilişsel işlevlerle ilgili çalışmalar 1993’te bilimsel yayınların çok az bir kısmını (%7) oluştururken, 1997’ye gelindiğinde neredeyse dörtte birini (%24) kapsamaktadır (Green MF, 1999). Modern psikiyatri topluluğu bilişsel işlevlerde kaybın önemini, kanıtları ile ortaya çıkarmadan çok önce Kraepelin ve Bleuler, gözlemlerinde şizofreni hastalarındaki bilişsel kayıplara dikkat çekmişlerdir. Kraepelin (Kraepelin E, 1971), şizofreni hastalarında iki farklı dikkat alanında sorun olduğunu gözlemiştir. Bunlardan ilki “aktif dikkat” (aufmerksamkeit) olarak isimlendirdiği, kişinin kendi inisiyatifi ile dikkatini uzun süreli odaklaması ile ilgili süreçtir. Diğeri ise, çevreden gelen uyaranlardan yoğun olarak etkilenen “pasif dikkat”tir (auffassaung). Kraepelin bu iki dikkat alanından pasif dikkat ile ilgili sorunların hastalığın akut olarak alevlendiği dönemler ile hastalığın kronikleştikten sonraki dönemlerinde belirgin olduğunu fark etmiştir. “Aktif dikkat” ile ilgili sorunlar hastalığın bütün evrelerinde izlenmektedir. Bu tanımlamalar bugün kullandığımız “sürekli-sustained- dikkat” ve “seçiciselective-dikkat” tanımlamalarına uymaktadır. Kraepelin’in 100 sene önce tespit ettiği şizofreni hastalarındaki dikkat sorunları modern testlerde aynı şekilde gösterilmiştir (Ceylan, 2005). Eugen Bleuler (Bleuler E, 1950) şizofreni hastalarındaki bilişsel kayıplara farklı bir açıdan değinmiştir. Bleuler, şizofreni hastalarındaki belirtileri “temel” ve “yardımcı” belirtiler olarak ikiye ayırmıştır. Temel belirtiler basit ve karmaşık olmak üzere iki alt tipten oluşur. Basit olanlar çağrışım ve duygulanımda (affect) bozulma ve ambivalanstır. Bunların bir araya gelmesi ile ortaya otizm gibi karmaşık belirtiler çıkar. Otizmde pasif dikkat önem kazanmaktadır. Bleuler, otistik durumun çevreye dikkatin verilememesi sonucu olabileceğine dikkat çekmektedir. Bleuler temel belirtilerin hastalık boyunca devam ettiği üzerinde durmuş 7 ve yardımcı belirtiler olan varsanılar, hezeyanlar, davranış ve konuşma anormalliklerinin sadece hastalığın alevlendiği dönemlerde belirgin hale geldiğini belirtmiştir (Ceylan, 2005). ŞİZOFRENİ Risk Faktörleri Şizofreninin en önemli araştırma konularından biri olan risk faktörleri toplumsal, gelişimsel, biyolojik, genetik gibi çok çeşitlidir. Bunlar şizofreniyi açıklamaya yönelik kuramlar için çıkış noktası olmuştur. Şizofreni başlangıç yaşı konusunda da çalışmalar net olarak bir rakam vermemekte, ancak 45 yaşın altında ve daha sık olarak 15-25 yaş aralığında olduğu kabul edilmektedir. Şizofreni kadın ve erkeklerde eşit oranda görülür. Ancak erkeklerdeki başlangıç yaşı kadınlara göre daha düşüktür. Kadınlarda şizofreni başlama yaşı erkeklere göre 5-10 yaş daha geçtir. Erkeklerde ortalama 18-19, kadınlarda ortalama 28-29 yaşlarında başladığı ve 25-30 yaşları arasında ilk kez hospitalize edilen şizofren hastaların çoğunluğunun erkek olduğu bilinmektedir (Ceylan, 1993; Kültür, 1997). Şizofreninin risk faktörleri çok çeşitlidir ve bunlardan önemli bir etken genetik faktörlerdir. Şizofrenlerin birinci dereceden akrabalarında şizofreni gelişme olasılığının normal kişilerin akrabalarına göre en az beş kat daha yüksek olduğu, buna karşılık hem anne hem de babanın şizofren olduğu durumda çocuklarının şizofreni gelişme olasılığının %40 olduğu bildirilmiştir. Yapılan ikiz çalışmalarında monozigot ikizlerde hastalık konkordansı % 33-78 arasında bulunurken, aynı oran dizigot ikizlerde %8-28 arasında bulunmuştur. Evlat edinme çalışmaları da bu yöndeki hipotezi desteklemektedir. Genetik duyarlılık, ailesel şizofrenlerin normal akrabalarında, ailesel olmayan şizofrenlerin normal akrabalarına göre daha yüksektir. Bu model daha önce ortaya atılmış bulunan şizofrenide “nöroentegrasyon defekti” teorisiyle uyuşmaktadır. Bu teoride konjenital olarak gelen bir nöroentegrasyon defekti, adolesan dönemde hastalığın ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Bu defekt ne kadar şiddetli olursa ortaya çıkan şizofreni kliniği de o ölçüde şiddetli olmaktadır (Marcus, 1985; Işık, 1997; Ceylan, 1993). 8 NÖROGELİŞİMSEL HİPOTEZ Şizofrenide nörogelişimsel anormalliğin ne zaman başladığı sorusu halen araştırılmaktadır. Bu konu ile ilgili olarak pek çok nörogelişimsel model ileri sürülmüştür: 1) Erken nörogelişimsel modeller, erken yaşlardaki varolan lezyonların hayatın daha ileri dönemlerinde ortaya çıkan normal nörogelişimsel olaylarla etkileşime girdiğini ileri sürmektedir. 2) Geç nörogelişimsel model olarak isimlendirilen alternatif bir model, Feinberg tarafından ileri sürülmüştür. Bu model şizofreninin, postnatal gelişim boyunca ortaya çıkan serebral korteksteki normal matürasyon sürecindeki bir sapmadan kaynaklandığını varsaymaktadır. Bu süreçte, hayatın ilk yıllarında aşırı sinaptik üretimi takiben bilişsel gelişim için gerekli beyin bölgelerindeki nöronların sinaptik eliminasyonu (budanma) takip eder. Feinberg, şizofreninin sinaptik budanmadaki bir anormallik sonucu oluştuğunu ileri sürmektedir. Feinberg’e göre “Bu süreçteki anormalliklerin bir sonucu olarak çok fazla, çok az ya da yanlış sinapslar elimine edilmektedir.” (Ceylan, 2001) Şizofreninin nörogelişimsel bir defektin sonucu olduğunu ileri süren hipotezin araştırılmasındaki popüler bir yaklaşım da beynin yapısal simetrisi üzerinde çalışmaktır. Beynin yapısal hacmindeki asimetriler sıktır ve limbik sistem yapıları solda sağa göre daha küçüktür. Çünkü sol hemisfer sağ hemisferden daha uzun bir zaman periyodunda gelişir. Olumsuz çevresel faktörler gelişimi sekteye uğratabilir. Bazı BT ve MRI çalışmaları, şizofrenide sol taraf anormalliklerinin sağ taraftan daha fazla olduğunu desteklemektedir. Shenton ve ark. (1992), hipokampus hacmindeki küçülmenin sadece sol tarafta olduğunu ve bir sol-sağ asimetrisinin sadece şizofreni hastalarında olduğunu bulmuşlardır. Buna karşılık Bartley ve ark. (1993), yaptıkları karşılaştırmalı bir ikiz çalışmasında, ileri sürülen sağ-sol farklılığını gözlemlememişlerdir. Beyin yapılarının biçimlerindeki düzensizliklerin bir nörogelişimsel bozukluğa eşlik etmesi beklenen bir durumdur. Postmortem çalışmalarda görülen hipokampustaki gri cevher deformasyonları, temporal lobun lateral yüzündeki gri cevher düzensizlikleri bu düşünceyi desteklemektedir. Gelişen teknoloji sayesinde elde edilen yapısal bulgular, şizofreninin tek bir hastalık olmadığını; sendromun karakteristikleri olan varsanılar, sanrılar, bozulmuş düşünce sürecinin altında farklı etyolojilerin olduğunu düşündürmektedir (Ceylan, 2001). Şizofreninin neo-Bleulerian modeline göre nörogelişimsel anomaliler nöral devrelerdeki yanlış bağlantılardan (misconnections of neural circuits) kaynaklanır, ki bu da şizofreninin tüm alt tiplerinde görülen, zihinsel aktivitenin akışkan koordinasyonunda bozulmaya (bilişsel 9 dismetri olarak adlandırılır) neden olur (Andreasen ve ark., 1999). Negatif, pozitif ve dezorganize semptomlar gibi şizofreni ile ilişkili fenomenler kognitif dismetriye bağlı olarak gelişir. Kognitif dismetride çeşitli bölgelerdeki nöronal devrelerde yıkım (disruption) sonucunda motor, bilişsel ve affektif semptomlar ortaya çıkar (Middleton ve Strick, 2000). İnsanda postnatal matürasyonel değişikliklerin çocukluktan puberteye kadar ortaya çıktığı gözlemi, şizofreni ve manik-depresif bozukluk gibi adolesan döneminde başlayan psikiyatrik hastalıkların patofizyolojisinin temelinde bu “geç” matürasyonel süreçteki hataların olması gerektiği düşüncesi ile tutarlılık göstermektedir (Feinberg ve ark. 1990). Fakat şizofreni başlangıcını tespit etmek zordur. Dikkat yetersizliği gibi negatif semptomlar puberteden önce başlayabilir (Mukherjee ve ark. 1991). Bu nedenle matürasyonel olaylar pozitif psikotik semptomlar gibi tipik olarak adolesan dönemde ortaya çıkan semptomları daha iyi açıklayabilir. Endofenotipler, şizogen, şizotipi, şizotaksi kavramları Şizofreninin çok boyutlu bulgu ve belirtilerinin tanımlanması, şizofreninin, şizofreni veya şizofreni spektrumunu oluşturan daha ılımlı durumlarının (ör.: şizotipal kişilik boz.) geçerli tanısı için gerekli DSM tanı kriterlerinden daha geniş, daha kapsamlı bir bozukluk olduğunu göstermiştir. Bu “alternatif fenotipler” veya “endofenotipler” tanıyı oluşturan klinik semptomlardan daha fazla hastalığın etyolojik faktörlerinin görünümlerini yansıtabileceğinden önemlidir (William ve ark., 2005). Genetik yüksek risk çalışmaları adolesan veya genç erişkinlik dönemine odaklanmıştır, çünkü şizofreni gelişme riski bu dönemde en yüksek seviyeye ulaşmaktadır (Gottesman, 1991). Artmış klinik semptom düzeyi genetik yüksek risk çalışmalarına dahil edilmek için gerekli değildir, oysa klinik yüksek risk çalışmalarında kişilerde prodromal semptomlar gibi klinik problemler veya anomaliler vardır (Seidman ve ark., 2003). Kısmi olarak Rado’nun “şizotipler” ve “şizotipal davranışlar”ın şizofreniye genetik eğilimden kaynaklandığı görüşüne (Rado, 1953; Rado, 1960) dayanarak Meehl (1962, 1989) “şizogen”in “şizotaksi” olarak isimlendirilen “nöral entegratif defekt” oluşturduğu şeklinde bir model geliştirmiştir. Altta yatan nöral defekt “şizotipi” olarak isimlendirilen fenotipe yol açmaktadır, ki bu da sosyal öğrenme gibi çevresel değişkenlerle ve diğer poligenik faktörlerle (ör. düşük veya yüksek anksiyeteye yatkınlık) etkileşime giren kişilik organizasyonu tipidir. Çalışmaların çoğu göstermiştir ki şizotaksi şizofreni hastalarının nonşizotipal ve nonpsikotik akrabalarında beyin yapısı ve işlevi, bilişsel işlevler, affekt ve sosyal işlevsellikte anomaliler 10 ile karakterize olabilen klinik olarak önemli bir durumdur (Faraone ve ark., 2001; Seidman ve Wencel, 2003). Şizofreni hastalarının ailelerinde pozitif semptomların değil, negatif semptomların (özellikle düz affekt ve avolisyon) sıklıkla artmış olduğu gözlenmiştir (Tsuang ve ark., 1991). Şizotaksideki negatif semptomlar, DSM-IV şizotipal kişilik bozukluğundaki negatif semptomlarla aynıdır. Bu durumda bunlar “negatif şizotipi” boyutunu yansıtmaktadır, ki bu pozitif ve dezorganize boyutla birlikte DSM-IV bozukluğunu oluşturmaktadır (Tsuang ve ark., 2002). Tsuang ve arkadaşlarının çalışmasında (Tsuang ve ark., 1999b) anhedoni ve asosyalite (ör. az sayıda romantik ilişki ve yakın arkadaş), şizotaksili kişilerde en yaygın gözlenen negatif semptomlardı. Şizotaksinin tanı kriterleri sözel bellek, dikkat ve/veya yürütücü işlevlerdeki bilişsel defisitleri de kapsamaktadır. Bu alanlardaki bilişsel defisitler sıklıkla akrabalarda da görülen şizofreninin çekirdek özelliğidir (Heinrichs ve Zakzanis, 1998; Kremen ve Hoff, 2004; Kremen ve ark., 1994). Meehl “şizotaksi” durumuna uyan vakaların çoğunun ilerlediğini ve şizotipi veya şizofreni semptomları gösterdiğini belirtmiştir (Meehl, 1989). Faraone ve arkadaşları ise (Faraone ve ark., 2001; Faraone ve ark., 1999) şizotaksinin stabil bir sendrom olduğu ve çoğu vakada şizotipal kişilik bozukluğu veya şizofreniye ilerlemediği hipotezini ileri sürmüştür. Yaptıkları ampirik çalışmalar bilişsel bozukluklar gibi şizotaksinin temel semptomlarının şizofreni hastalarının birinci derece akrabalarında %20-50 oranında görüldüğünü göstermiştir (Faraone ve ark., 1995a; Faraone ve ark., 1995b). Şizotipi ve şizofreni gelişen kişilerin sayısı daha da düşük olduğundan, bu araştırmacılar şizotaksiyi şizofreni ve şizotipiden daha geniş bir kavram olarak ele almışlardır. Şizofreni hastalarının birinci derece akrabalarının sadece % 10’unda psikoz gelişmesi (Gottesman, 1991) ve %10’dan azında şizotipal kişilik bozukluğu gelişmesi (Battaglia ve ark., 1995; Battaglia ve Torgersen, 1996) bu görüşü desteklemektedir. Faraone ve arkadaşlarının şizotaksi, ve şizotipi veya şizotipal kişilik bozukluğu tanımları arasında önemli derecede örtüşme vardır. Örneğin negatif semptomlar (Tsuang ve ark., 2002) ve bilişsel bozukluklar (Siever ve Davis, 2004; Voglmeier ve ark., 2000) her iki durumda da görülmektedir. Ana fark pozitif septomların düzeyindedir, ki bunlar şizotakside tipik olarak düşük, şizotipi/şizotipal kişilik bozukluğunda daha yüksek ve şizofrenide en yüksek düzeydedir. Meehl şizotaksinin etyolojisinin tamamen genetik olduğunu belirtmiştir. Gebelik ve doğum komplikasyonları gibi erken çevresel olumsuzluklar şizofreni gibi nörogelişimsel bozukluklar açısından riski arttırabildiğinden (Buka ve ark., 2001a; Buka ve ark., 2001b; Zornberg ve ark., 11 2000) ve genlerin nörobiyolojik etkileri çevresel olumsuzlukların biyolojik etkilerinden ayırmak herzaman mümkün olmadığından Meehl’den farklı olarak bu yazarlar şizotaksiyi her iki faktörün kombine etkisi olarak görmektedir. Meehl şizofreninin poligenik “kolaylaştırıcılar (potentiators)” ve çevresel faktörlerle etkileşen baskın bir şizogene bağlı olarak geliştiğini belirtmiştir. Oysa günümüzde yaygın kabul gören görüşe göre şizofrenide birçok vaka hafif veya orta etkili çok sayıda genin kombinasyonunun olumsuz çevresel faktörlerle birlikteliğinden ortaya çıkmaktadır (Faraone ve ark., 2004; Gottesman, 2001). Tablo-1: Orijinal ve yeniden düzenlenen şizotaksi kavramı arasındaki benzerlik ve farklılıklar İlgili Boyutlar Gözlenebilen,tanımlanabilen fenotip Genetik etyolojinin türü Meehl' in versiyonu Hayır Major Gen Tsuang ve arkadaşlarının versiyonu Evet,çok sayıda boyutta Çoğu vakada poligenetik Karışık,genetik - çevresel etyoloji Hayır Evet, birçok vakada Çocukluk ve erişkinlikte çevresel faktörler(örn. Madde kullanımı tarafından modülasyon) Evet Evet Evet Evet Evet Evet Şizotipi veya Şizofreni Çoğu vakada stabil şizotaksi,az sayıda vakada şizotipal kişilik bozukluğu veya şizofreni Çocukluk çağı,adolesan dönemi ve erişkinlikte başka genetik faktörler (örn. Karakter (temparament) ) tarafından modülasyon Günümüzdeki nörogelişimsel durum ile uyum Klinik Sonuç Tablo - 2 : Şizofreni,Şizotipal Kişilik Bozukluğu ve Şizotaksi arasındaki benzerlik ve farklılıklar Nörogelişimsel bozukluk Genetik ve çevre etyoloji Israrlı (persistent) nonpsikotik pozitif semptomlar Israrlı (persistent) psikotik pozitif semptomlar Belirgin negatif semptomlar Bilişsel defisitler Şizofreni Evet Evet Şizotipal Kişilik Bozukluğu Evet Evet Şizotaksi Evet Evet Evet Evet Hayır Evet Evet (sıklıkla) Evet Hayır Evet veya Hayır Evet Hayır Evet Evet Şizofrenide Progresif Olarak Ventriküler Boyutta Artma 12 Sofistike beyin görüntüleme teknikleri genç yetişkin şizofrenlerde madde kullanımı, travma veya bilinen diğer beyin atrofi nedenleri ile açıklanamayan serebral ventriküler genişlemeyi göstermektedir. Literratürde normallerle karşılaştırıldığında şizofreni hastalarının beyinlerinde azalmış bir büyüklük saptayan çalışmalar vardır (Ceylan,2001). Kortikal atrofi, çok eski dönemlerden beri bilinmektedir ve genişlemiş ventriküllerle ilişkilidir (Vita ve ark. 1988; D’Amato ve ark. 1992). Ventriküler genişleme ile hem azalmış serebellar, hem de azalmış hipokampal büyüklük arasında da benzer ilişkiler saptanmıştır (Coffman ve Nasrallah 1985; Nasrallah ve ark. 1985; Sandyk ve ark. 1991). Şizofrenide Nörodejenerasyon Feinberg, programlanmış sinaptik eliminasyondaki bir defisitin şizofreniye neden olabileceğini ileri sürmüştür. İnsanda postnatal matürasyonel değişikliklerin çocukluktan puberteye kadar ortaya çıktığı gözlemi, şizofreni ve manik-depresif bozukluk gibi adolesan döneminde başlayan psikiyatrik hastalıkların patofizyolojisinin temelinde bu “geç” matürasyonel şüreçteki hataların olması gerektiği düşüncesi ile tutarlılık göstermektedir (Feinberg ve ark. 1990). Fakat şizofreninin başlangıcını tespit etmek zordur. Dikkat yetersizliği gibi negatif semptomlar puberteden önce başlayabilir (Mukherjee ve ark. 1991). Bu nedenle matürasyonel olaylar pozitif psikotik semptomlar gibi tipik olarak adolesan dönemde ortaya çıkan semptomları daha iyi açıklayabilir (Ceylan, 2001). Şizofrenide minör fiziksel anomaliler Şizofreni hastalarında minör fiziksel anomali (MFA) oranı artmıştır (McNeil ve ark., 2000; Green ve ark., 1989; Schiffman ve ark., 2002). MFA’ler ve dermatoglifik anomaliler (Fearon ve ark., 2001; Reilly ve ark., 2001; van Oel CJ ve ark.,2001) araştırmacıların dikkatini çekmiştir, çünkü beyin gelişimi açısından en önemli dönem olan gebeliğin erken dönemindeki fetal gelişimi yansıtırlar. Altı veya daha fazla MFA kesim noktası (cutoff score) olarak kullanıldığında, sağlıklı kontrollerin sadece %5’i bu kriteri karşılamaktadır, oysa şizofreni hastalarının %60’ı altı veya daha fazla MFA’ye sahiptir (McNeil ve ark., 2000). Şizofrenide nöromotor sapmalar 13 Nöromotor sapmalar (ör. motor koordinasyon güçlükleri, istemsiz hareketler, ayna hareketleri, kas tonusu ve gücünde sapmalar), normal kontroller ve diğer psikiyatrik bozukluk hastaları ile karşılaştırıldığında, şizofreni hastalarında artmıştır, ancak şizofreniye spesifik değildirler (McNeil ve Cantor-Graae, 2000). Şizofrenik hastalarda tekrarlayıcı hareketler sırasında (parmak vurma testi gibi) yavaşlama ortaya çıkmakta ve bu yavaşlama motor hareketin zorlaşması ve karmaşıklaşması ile birlikte artmaktadır. Hastalar basit bir motor hareket yaptıkları zaman (butona basma gibi), fiziksel eforları süreklilik gösterememekte ve düzensiz olmaktadır (Vrtunski ve ark., 1986). Elektrofizyolojik çalışmalardan da motor işlev bozukluğuna ait çeşitli kanıtlar elde edilmiştir. İstemli bir ödevi yerine getirirken motor hareketin başlamasından önceki hazırlık dönemi şizofrenik hastalarda kontrollere göre daha uzun bulunmuştur (Singh ve ark., 1992). Şizofrenik hastaların hareketleri gözle izlemede başarısız oldukları çok önceden beri bilinmektedir. Bu hareketleri izlemedeki başarısızlığın şizofrenide önemli bir defisiti gösterdiği ve psikotik semptomların oluşumuna karışan mekanizmalardan biri olabileceği ileri sürülmüştür (Ceylan, 2005). Şizofrenik hastaların grafomotor ödevlerde belirgin hatalar yaptıklarına dair çalışmalar vardır (Bilder ve Goldberg, 1987). Şizofrenide motor anormallikle ilgili en çok okulomotor sistem üzerinde çalışılmıştır. Bir objeyi gözle izlemeleri istendiği zaman şizofrenik hastalar çeşitli anormallikler göstermekte, hedefin hızına uymakta başarısız olmaktadırlar (Levy ve ark., 1993). Şizofrenide elektrofizyolojik bulgular Olayla ilişkili potansiyeller şizofreninin olası biyolojik belirteci olarak çalışılmıştır (Friedman ve Squires-Wheeler, 2001). P300 rasgele (random), beklenmedik uyarıdan 300 milisaniye sonra kaydedilen olayla ilişkili potansiyeldir. Artmış P300 latansı ve azalmış amplitüd (sağ temporal loba göre sol temporal lopta daha belirgin amplitüd düşüklüğü) şizofreni riskinin sabit karakter belirteçleri (stable trait markers) olabilir (O’Donnell ve ark., 1999; Blackwood, 2000). Şizofrenide fonksiyonel nörogörüntüleme çalışmaları 14 PET ve serebral kan akımı ölçümleri kullanılarak yapılan çalışmalar sonucunda, şizofrenide frontal loblardaki metabolik hızda düşme olduğu artık bilinmektedir (Ingvar ve Franzen 1974; Buchsbaum ve Haier 1987; Buchsbaum 1990; Buchsbaum ve ark. 1992). Benzer bulgular SPECT (Single photon emission computed tomography) kullanılarak da elde edilmiştir (Andreasen ve ark. 1992; Rubin ve ark. 1991). Şizofrenik hastalar bir kognitif test olan Wisconsin Card Sorting Test’i süresince, Xenon 133 inhalasyon tekniği kullanılarak incelenmiş ve frontal lobların aktivasyonunda bir yetersizlik olduğu görülmüştür (Weinberger ve ark. 1986). Genel olarak şizofrenideki fonksiyonel nörogörüntüleme çalışmalarından elde edilen veriler, şizofrenik hastalarda hipofrontalitenin geliştiğini desteklemektedir. Nöroleptik almayan ilk epizod hastalardaki hipofrontalite gözlemleri bu bulgunun nöroleptik tedavisinin bir sonucu olmadığını ve hastalığın kronisitesi ile ilgili olmadığını desteklemektedir (Ceylan, 2001). Şizofrenide olfaktor identifikasyon defisitleri Olfaktor identifikasyon defisitleri hem antipsikotik kullanan hem de nöroleptik-naif şizofreni hastalarında görülebilir (Moberg ve ark., 1999). Bu bulgu hastalar ve onların biyolojik akrabalarında anormal beyin işleyişinin göstergesi olabilir (Kopala ve ark., 2001). Şizofreni yükü olan ailelerin psikotik ve psikotik olmayan üyelerinin çoğunda, yaş ve cinsiyet açısından benzer kişilere göre, olfaktor identifikasyonda bozukluk görülmektedir (Kopala ve ark., 2001). Şizofren ailelerinin psikotik üyelerinin %58’i ve psikotik olmayanlarının da % 34’ü bozukluk düzeyinde performans gösterirler, ki bu oran sağlıklı gönüllülerde %9’dur. Şizofrenide el dominansı Egan ve arkadaşları, şizofreni hastaları ve kontrol grubu arasında Edinburg El Tercihi Skalası ve karışık el tercihi (mixed handedness) açısından belirgin fark saptamamıştır. Bundan da öte karışık el tercihi ve nörolojik bulgular arasında da ilişki olmadığını bulmuşlardır. Karışık ve sağ-dışı el tercihi (non-right-handedness) şizofreni hastalarının kardeşlerinde de daha fazla bulunmamıştır (Egan ve ark., 2001). Anormal serebral lateralizasyon ve şizofreni için genetik risk arasında bağlantı olduğu (Crow, 1995; Elvevag ve Weinberger, 1997) düşünülmekle birlikte, yukarıda bahsedilen bulgular karışık el tercihinin 15 nörolojik bulgularla ilişkili olmadığını ve belirgin ailesel komponenti olmadığını göstermektedir. Şizofrenide bilişsel işlevler Son on yılda şizofreni ve bilişsel işlevlere ilgi ve bu konudaki araştırmalar belirgin artış göstermiştir. Bununla birlikte şizofrenide bilişsel bozukluk olduğunun anlaşılması ve hatta spesifik bozukluk alanlarının anlaşılması 19. yüzyıl sonlarında şizofreninin tanımlandığı döneme dayanmaktadır (Harvey ve Sharma, 2002). Günümüzde bildiğimiz tanımıyla şizofreni, kökenini Kraepelin (1919) ve Bleuler (1950)’in klinik tanımlarından alır. “Dementia praecox” Kraepelin’in, hastalığın gelişimsel teorisini de kapsayan, şizofreninin tanımlayıcı formülasyonudur. Demans gibi şizofreni de öncelikle bilişsel bozukluk olarak düşünülmüş ve erken erişkinlikte başlayıp birçok vakada ilerleyici işlevsel ve entellektüel yıkıma yol açtığı belirtilmiştir. Bu konudaki yazılarında Kraepelin dikkat, motivasyon, öğrenme, problem çözme ve diğer bilişsel becerilerde bozukluk tanımlamıştır. Kraepelin’in öğrencileri şizofreni ve bilişsel işlevler konusundaki ilk çalışmaları yapmışlardır. Çalıştıkları konuların, sözel beceriler ve motor beceri öğrenme (motor skill learning) (işlemsel öğrenme- procedural learning- olarak da bilinir), günümüzde de yaygın çalışma konusu olması ilginçtir. Sonuç olarak şizofrenide bilişsel işlevler alanındaki çalışmaların konusunun son 100 yılda fazla değişmediğini söyleyebiliriz (Harvey ve Sharma, 2002). Belirgin bilişsel işlev bozukluğunun şizofrenide yaygın olduğu, hastaların %75’inden fazlasını etkilediği düşünülmektedir. Hastalarla sağlıklı kontrollerin karşılaştırıldığı bir çalışmada, hastaların sadece %27’sinin bilişsel yetenekleri normal sınırlarda bulunmuştur (Palmer BW ve ark., 1997). Goldberg ve arkadaşları (Goldberg TE ve ark., 1990), şizofreniden etkilenmiş ve etkilenmemiş tek yumurta ikizlerini karşılaştırdıkları çalışmalarında şizofreni tanısı almış olan kardeşlerin %85’inin, hasta olmayan kardeşlerine göre bilişsel işlev testlerinde daha kötü performans gösterdiklerini bulmuşlardır. Bu çalışmada şizofreni hastalarının bilişsel performansı normal aralıkta olsa bile, etkilenmeyen ikizlerine göre daha düşük bulunmuştur (Ceylan, 2005). Şizofrenide bilişsel işlevler hakkındaki çalışmaların ilk yıllarında tartışma alanlarında biri, şizofreni hastalarının tüm testlerde aynı derecede kötü performans mı gösterdiği, yani global bir entellektüel bozukluk mu olduğu, yoksa bir veya daha fazla kritik işlev alanında mı bozukluk gösterdikleridir (Chapman ve Chapman, 1973). Bu tartışma halen kesin sonuca 16 ulaşmamıştır. Bazı araştırmacılar şizofrenideki temel bozukluğun tüm beceri alanlarında (skill areas) yaygın bir bozukluk olduğunu düşünmektedir. Başka araştırmacılar ise bellek, dikkat ve problem çözme gibi alanlarda spesifik bozukluk olduğunu ve bunun genel düşük performanstan ayrı olduğunu belirtmektedir. Şizofrenide bilişsel işlevler konusundaki araştırmaların ilk yıllarında pozitif, negatif veya dezorganize semptomlar veya fonksiyonel defisitin bilişsel performansla ilişkisiz bulunması şizofrenide bilişsel işlevlerin önemini vurgulamıştır (Harvey ve Sharma, 2002). Şizofreni hastalarında işitsel varsanılar ve diğer pozitif belirtilerin şiddetinin çeşitli nöropsikolojik testlerle ölçülen bilişsel işlevlerdeki bozukluğun şiddeti ile korele olmadığı bulunmuştur (Addington ve ark., 1991; Davidson ve ark., 1995). Aynı hastaları psikotik oldukları ve olmadıkları dönemlerde değerlendiren ve sonuçları karşılaştıran çalışmalar daha da inandırıcıdır. Çalışmalarda hastaların psikotik oldukları ve remisyonda oldukları dönemlerde benzer düzeyde bellek ve dikkat bozukluğu göstrerdikleri bulunmuştur (Harvey ve ark., 1990; Nuechterlein ve ark., 1986). Birçok çalışma dikkat (Cornblatt ve ark. 1999), entellektüel işlevler (Davidson ve ark., 1999) ve kısa süreli bellek (Harvey ve ark., 1981) alanlarında, şizofreni belirtileri gelişmeden önce, bozukluk olduğunu saptamıştır. Bu da bilişsel işlevlerdeki bozulmanın psikotik semptomlara bağlı olmadığını göstermektedir. Sonuç olarak bilişsel işlevlerde bozukluklar varsanılar gibi pozitif psikotik semptomlardan önce, semptomlar sırasında ve sonrasında vardır ve şiddeti de pozitif semptomların şiddeti ile ilişkili değildir. Bunu destekleyen çok az veri olmasına rağmen nöroleptik tedavisinin bilişsel işlevlerdeki bozuklukların nedeni olduğu inanışı da yaygındır. Ampirik literatür göstermektedir ki gerçekte tipik nöroleptik ilaçların şizofrenideki önemli bilişsel işlevlerinin çoğu üzerinde etki göstermemektedir (Blyler ve Gold, 2000; Medalia ve ark., 1988; Spohn ve Strauss, 1989). Bir istisna, tipik nöroleptik tedavisinde hafif düzeyde etkileniyor gibi görünen, motor becerilerdir (Blyler ve Gold, 2000). Dikkat ölçümlerinin kısıtlı bir alt grubu tipik nöroleptik tedavisinden etkilenmektedir (Oltmanns ve ark., 1979; Serper ve ark., 1994) ve tüm bu ölçümlerde tedavi ile düzelme saptanmıştır. Antipsikotik tedavinin bilişsel işlevlerdeki bozulmadan sorumlu olmadığını gösteren tarihsel bir gerçek de şizofrenide bilişsel bozuklukların antipsikotik ilaçların kullanılmaya başlanmasından önce geniş bir şekilde tanımlanmış olmasıdır. Bazı bağımsız çalışmalar nöroleptik naif hastaların birkaç yıldır antipsikotik tedavisi alan hastalarla benzer bilişsel bozukluk şiddeti ve profili gösterdiğini saptamıştır (Bilder ve ark., 1992; Hoff ve ark., 1999; Saykin ve ark., 1994). 17 Şizofreninin birçok klasik tanımında düşük motivasyon, letarji ve sosyal ve eğitim başarısı ile ilgi ve eforun azaldığını gösteren başka belirtiler tanımlanmıştır. Düşük motivasyonun düşük bilişsel performansın nedeni olduğu düşünülmüşse de bunun doğru olmadığına inanmak için bazı nedenler vardır. Birincisi motivasyon düşüklüğünün klinik oranları düşük bilişsel performans ile korele değildir (Harvey ve ark., 1996). İkincisi şizofreni hastalarının bazı farklı bilişsel testlerdeki performansı premorbid düzeyleriyle uyumludur. Örneğin okuma becerisi premorbid eğitim düzeyi ile uyumludur (Harvey ve ark., 2000), daha önce kendilerine verilen bilgilerin tanınması da sıklıkla bozulmamıştır, oysa ipucu verilmeden gecikmesiz olarak hatırlama becerisi ağır olarak bozulmuştur (Paulsen ve ark., 1995). Son olarak, entellektüel performans, özellikle sözel IQ alanında, dikkat ve bellek gibi bilişsel performansın diğer alanlarından daha az bozulmuştur (Gold ve ark., 1992). Testler sırasında yeterli çabanın olmaması gibi basit bir açıklama, bazı testlerde normal bazılarında ise düşük performansı açıklayamamaktadır. Bilişsel işlevlerin farklı alanlarını ölçen testlerdeki performansın pozitif semptomların şiddetinden çok negatif semptomların şiddeti ile ilişkili olması olasıdır (Addington ve ark., 1991; Addington 2000). Bunun bir açıklaması bilişsel testlerdeki düşük performansın negatif semptomların bir işlevi olması ve ikisinin aslında birbirinden tam ayırt edilemediğidir. Bilişsel semptomlar ve negatif semptomların tanımında da örtüşme vardır. Affekt düzleşmesi bilişsel performans ile en az koreledir (Blanchard ve ark., 1994), oysa aloji, sosyal ve mesleki defisitler daha fazla koreledir (Harvey ve ark., 1996; 1997). Aynı zamanda hastalar uzun süreli psikiyatrik tedaviden sonra toplum içine döndüklerinde negatif semptomları düzelmekte veya değişmemekte, fakat bilişsel işlevleri değişmemekte veya kötüleşmektedir (Leff ve ark., 1994). Bu da negatif semptomların çevresel ve sosyal durumlara ikincil olabileceğini, bilisel işlevlerin ise bunlardan etkilenmediğini göstermektedir (Harvey ve Sharma, 2002). Birçok çalışma şizofreni hastalarının görsel ve işitsel bilgi işleme, sözel beceriler ve çalışma belleğini ölçen testlerde ayırt ettirici defisitler gösterdiklerini saptamıştır (Harvey ve Sharma, 2002). Sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında şizofreni hastalarının entellektüel işlevleri ölçen testlere göre bellek işlevlerini ölçen testlerde daha düşük performans gösterdikleri bulunmuştur (Gold ve ark., 1992). Bazı şizofreni hastaları hastalık öncesi duruma göre enttelektüel azalma göstermekle birlikte bazıları göstermemektedir (Goldberg ve ark., 1993). IQ puanları hastalık öncesi dönemle benzer olan hatalar da soyutlama ve problem çözme alanlarında belirgin bilişsel defisitler göstermektedir (Weickert ve ark., 2000). Bu konuda yeterli çalışma olmamakla birlikte bazı son bulgular göstermektedir ki bilişsel 18 bozukluklar şizofrenide diğer hastalık belirtilerinden daha yaygındır (Harvey ve Sharma, 2002). Psikozu olan kişilerde nöropsikolojik defisitler tüm disfonksiyon aşamalarında bulunmaktadır ve tedaviye yanıtı etkileyen rezidüel semptomlardır (Green, 1996; Green ve ark., 2000). Nöropsikolojik işlevlerdeki bozukluk gibi nonpsikotik özellikler bozukluğun çekirdek semptomlarıdır (Green 1996; Neuchterlein ve Dawson 1984; Seidman, 1983). Daha hafif nonpsikotik spektrum bozukluğu olan kişiler arasında bu semptomlar tüm yetersizlik (disability) aşamalarında bulunmakta ve psikoza eğilim veya risk faktörlerinin altını çiziyor olabilir (Erlenmeyer-Kimling, 2000; Faraone ve ark., 2001). Sonuç olarak sağlıklı kişilere göre şizofreni hastaları bilişsel işlevleri ölçen testlerde sıklıkla daha düşük performans göstermektedir. Daha da önemlisi şizofreni hastaları nörolojik ve dejeneratif bozuklukları olan hastalardan da daha düşük performans göstermektedir (Harvey ve Sharma, 2002). Şizofreni hastaları kapalı kafa travmalı hastalardan daha düşük global bilişsel performans (Temkin ve ark., 1999) ve temporal ve frontal loblarda fokal epilepsisi olan hastalardan daha düşük bellek ve kavramsal (conceptual) performans (Gold ve ark., 1994) göstermektedir. Kronik alkolik hastalardan daha kötü belleğe sahiptirler (Allen ve ark., 1999) ve Alzheimer hastaları ile aynı hızda yeni bigi öğrenirler (Davidson ve ark., 1996). Yapılan çalışmalar bilişsel alandaki kayıpların pozitif ve negatif belirtilere göre hastanın işlevselliğini daha fazla etkilediğini göstermiştir (Green ve ark., 2002). Bu da şizofrenideki bilişsel bozuklukların önemini desteklemektedir. Şizofrenide bilişsel defisitlerin şiddeti: 1) hafif düzeyde bozukluk gösterenler: algısal beceriler ( perceptual skills) tanıma belleği (recognition memory) isimlendirme 2) orta düzeyde bozukluk gösterenler çelinebilirlik (distractibility) hatırlama belleği (recall memory) görsel-motor beceriler (visuo-motor skills) çalışma belleği 3) ağır düzeyde bozukluk gösterenler sözel öğrenme yürütücü işlevler (executive functions) 19 uyanıklık hali (vigilance) motor hız verbal akıcılık (Harvey ve Sharma, 2002). Şizofrenide zeka Zeka ölçümleri yukarıda bahsedilen bilişsel işlevler gibi beynin belli anatomik yapılarını içeren işlevler yerine genel işlevlerin hepsi hakkında bilgi vermektedir. Şizofreni hastalarında, çevresel ve ailesel değişkenler de dikkate alındığında beklenenden daha düşük IQ skorları elde edilmektedir (Aylward ve ark., 1984). Bu skorlar hastalığın seyri süresince genel olarak değişmezler (Goldberg ve ark., 1993; David ve ark., 1997). Şizofrenide dikkat Dikkat bozuklukları şizofrenide ilk tanımlanan bilişsel bozukluklar arasındadır. Hem Kraepelin (1919) ve hem de Bleuler (1911) şizofreni hastalarının dikkatini toplamakta zorlukları olduğunu belirtmiştir. Bu dikkati odaklama bozuklukları hem uygun uyaranda dikkati sürdürme yeteneğini hem de ilgisiz uyaranlardan çok ilgili uyaranlara dikkatini verme yeteneğini içermektedir. Dikkat, kişinin çevrede ilgili uyaranları tanımasını [bulma (detection)], diğer uyaranlardan çok bu uyarana odaklanmasını [seçici dikkat (selective attention)], işlendiği sürece dikkatini uyaran üzerinde sürdürmesini [dikkatini sürdürme (sustained attention)] mümkün kılan ve daha ileri düzey işlemler için uyaranın transferine izin veren, işlemler takımını tanımlamaktadır. Çevrede her zaman çok sayıda bilgi kaynağı vardır. Bununla birlikte bilgi işlemenin bazı yönlerinin eşzamanlı uygulanması adaptif açıdan önemlidir; bu “paralel işleme (parallel processing)” olarak bilinir. Bazı bilgi işleme ödevleri sadece ayrı ayrı yapılabilir ve bir sonraki ödeve başlamada önce bir önceki ödev tamamlanmalıdır; bu “seri işleme (serial processing)” olarak isimlendirilir. Örneğin eşzamanlı konuşma ve yürüme kolaydır, oysa eşzamanlı konuşma ve daktilo yazma daha zordur, eşzamanlı konuşma ve şarkı söyleme ise daha da zordur. Bazı seri işlemler tekrarlayan uygulamalarla paralel hale gelebilir, ve bu daha önce “kontrollü (controlled)” olan işlemin “otomatik” hale gelmesidir. 20 Seçici dikkat (selective attention) veya odaklanmış dikkat (focused attention) dikkatin, diğer çevresel uyaranları yok sayarak, bazı uyaranlara odaklanma becerisidir. Dikkati sürdürme (sustained attention) veya vijilans ise dikkatin sürdürülmesi ve işlenen uyaranlar sıklık açısından relatif olarak az iken gösterilen çaba ile ilişkilidir. Vijilansın klasik testi Continuous Performance Test’tir (CPT; Rosvold ve ark., 1956). Şizofrenide dikkatle ilgili çalışmalarda en çok kullanılan iki test “Reaksiyon Zamanı” ve “Sürekli Performans Testi (SPT)”dir. Reaksiyon zamanını ölçen testlerde şizofreni hastaları daha uzun bir reaksiyon zamanı göstermektedir (Braff, 1993). SPT’deki performans bozukluğu şizofreni hastalarında literatürde en sık tekrar eden bulgulardan biridir (Nuechterlein ve ark.,1992; Nuechterlein, 1991; Orzack ve Kornetsky, 1996; Cornblatt ve ark., 1989). SPT’deki performans düşüklüğü hastalığın dönemlerinden bağımsızdır. Klinik olarak remisyonda olduğu düşünülen hastalarda da düşük performans izlenmektedir (Steinhauer ve ark., 1991). Diğer bilişsel bozukluklardan farklı olarak dikkat bozuklukları, negatif semptomlardan çok, formal düşünce bozukluğu gibi dezorganizasyon semptomları ile daha sıkı bağlantı göstermektedir. Diğer birçok bilişsel bozukluk gibi, dikkat bozuklukları da akut psikotik epizodun remisyonundan sonra da devam etmektedir. Bu kalıcı dikkat bozuklukları antipsikotik tedavisinin bir sonucu değildir, çünkü bilişsel bozuklukların diğer birçok alanından farklı olarak konvansiyonel antipsikotikler bile bazı dikkat bozukluklarını azaltmaktadır (Oltmanns ve ark., 1979; Serper ve ark., 1994). Ayrıca dikkat bozuklukları tedavi edilmeyen hastalarda da açıkça gözlenmektedir (Harvey ve Pedley, 1989). Şizofrenide bellek ve öğrenme Bellek, üzerinde çalışılması en zor alanlardan bir tanesidir. Bunun en önemli nedeni belleğin alt gruplarının çok iyi ayrıştırılamamasıdır. Diğer yandan bellek işlevlerini test ederken öğrenme işlevini bellek işlevlerinden ayırt etmek son derece güçtür. Belleği değişik açılardan bölmek mümkündür. Bu bölünmelerden bir tanesi, belleği sözel ve sözel olmayan şeklinde bölmektir (Ceylan, 2005). Her ne kadar Bleuler hastaların sözel bellek işlevlerinde ciddi bir sorun olmadığını düşünmüş ise de yapılan çalışmalarda, şizofreni tanısı almış kişilerin sözel belleklerinde ciddi performans kayıpları olduğu gösterilmiştir (Nachmani, 1969). Daha ayrıntılı çalışmalarda ise sözcüklerin geri çağrılmasında sorunların sözcük tanımadaki sorunlardan daha fazla olduğu tespit edilmiştir (Calev, 1984; Clare ve ark., 1993; Paulsen ve ark., 1995). Buradaki temel sorunun kodlama ve kodlama sonrası geri çağrılma düzeyinde 21 olduğu düşünülmektedir. Hastalığın kronikleşmesi ile kodlama sonrası sorunlar ortaya çıkmaktadır (Green, 1998). Saykin ve arkadaşları ilaç kullanmayan hastaların bütün bilişsel işlevlerini yaş, cinsiyet ve eğitim düzeyleri açısından eşleştirilmiş kontrol grubu ile karşılaştırmışlar ve en belirgin performans kaybının sözel bellekte olduğunu görmüşlerdir (Saykin ve ark., 1991). Bu bulgular tedavi almamış ilk epizod şizofreni hastalarında da tekrar edilmiştir (Saykin ve ark., 1994). Hastaların takiplerinde belirgin değişiklikler izlenmemektedir (Censits ve ark.,1997). Ayrıntılı olarak belleği inceleyecek olur isek, belleğin “implicit” ve “explicit” formları olduğunu görmekteyiz. “Explicit” bellek, bilinçli olarak hatırlanan ve kelimelere dökülen yaşanan ve kaydedilen olaylar veya zihinsel süreçlerdir. “Implicit” bellek ise bilinçli düzey dışında gerçekleşir. Bir kelime listesi okuyarak hatırlamak, bir resim hakkında hikaye anlatmak, bir tezi sunmak birer “explicit” bellek görevidir. Bisiklet kullanmayı öğrenmek ise “implicit” belleğin bir işlevidir. “Explicit” bellek sözel akıcılık testleri ile sınanırken, “implicit” bellek ise genellikle motor testler ile sınanmaktadır (Ceylan, 2005). Yukarıda belirtildiği gibi şizofreni hastalarında “explicit” bellekte belirgin kayıplar olduğu halde “Pursuit Rotor Test” ile yapılan çalışmalarda belirgin bir kayıp ile karşılaşılmamıştır (Granholm ve ark., 1993). Explicit bellek içinde yer alan semantik bellek yüklendiği işlemler nedeniyle bilişsel işlemlerde son derece önemli bir yer tutar. Semantik bellek kelimelerin kendisi ve anlamının depolandığı yerdir. Aynı zamanda bu kelimelerin dışarıdaki nesnelerle ilişki kurulmasında görevler üstlenmiştir (Ceylan, 2005). Semantik belleğin temporal lob yapıları ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Semantik bellek sorunlarının şizofrenide önemli bir yer tuttuğu önceden beri bilinmektedir (Feinstein ve ark., 1998; Goldberg ve ark., 1998). McKay ve arkadaşları (McKay ve ark., 1996) şizofreni hastalarında semantik alandaki performanslarının Alzheimer hastalarından farklı olmadığını bulmuşlardır. Semantik bellekteki sorunlar formel düşünce bozukluğu ile ilişkili bulunmuştur (Goldberg ve ark., 1998). Şizofreni açısından önemli bazı başka bellek çeşitleri vardır. Bunlardan biri olan işlemsel bellek (procedural memory) anlamsal underpinning’i olmayabilen beceri ve motor hareketleri öğrenme yeteneğini ifade etmektedir. Parçaları görünümlerine göre sınıflamayı ve şekilleri kopyalamayı öğrenme işlemsel belleğe örnektir . Epizodik bellek çevresel ve kişisel olaylarla ilgili bellektir. Gün içerisinde neler olduğunu, planlanan şeylerin tamamlanıp tamamlanmadığının hatırlanması epizodik belleğe örnektir. Medial temporal lob, diensefalon, hipokampus ve ilgili orta hat yapılarındaki lezyonlar epizodik ve deklaratif bellek sistemlerinde (episodic and declarative memory systems) belirgin bozukluklara yol 22 açmaktadır (Gabrieli, 1998), frontal lob lezyonları ise bu tip bozukluklarla daha az ilişkilidir. Bazal gangliyonlarda hasara yol açan durumlar işlemsel öğrenmedeki defisitlerle ilişkilidir (Paulsen ve ark., 1995b). Anlamsal (semantik) bellek ve belleğe yardım etmek için anlamsal stratejileri kullanma yeteneğindeki bozukluklar frontal lob ve lateral temporal korteksin bazı bölgelerindeki lezyonlara bağlı olarak gelişiyor görünmektedir. Fonksiyonel görüntüleme çalışmaları kelime listesi öğrenme sırasında medial temporal lobun, anlamsal bellek sisteminin kullanımı sırasında ise lateral temporal korteksin aktive olduğunu göstermiştir. Şizofreni hastalarında çok sayıda bellek işlevlerinde geniş ve ağır defisitler vardır ve bunlar şizofrenide bilişsel işlevlerin en yaygın çalışıldığı kısmıdır. Bellek şizofrenide en ağır bozukluk gösteren bilişsel alanlardan biridir (Saykin ve ark., 1991). Bununla birlikte belleğin bazı bölümleri nispeten korunmuştur ve hafif düzeyde bozukluk göstermektedir. Hikaye veya kelime listesi okuduklarında şizofreni hastaları sağlıklı kişilerden daha az öğrenirler (Saykin ve ark., 1991). Kelime listesi veya hikaye tekrarlanırsa, sağlıklı kişilerden yine daha az bilgi elde ederler ve böylece daha düşük “öğrenme eğrisi” gösterirler (Davidson ve ark., 1996). Aynı zamanda sağlıklı kişilere göre, hatırlamayı kolaylaştırmak için bilginin anlamsal yapısını (semantic structure of information) daha az kullanabiliyorlar (Harvey ve ark., 1986). Spesifik olarak, eğer kelime listesi farklı anlamsal kategorilerden (hayvanlar, meyveler) bilgiler içeriyorsa, sağlıklı kişilerin tamamı muhtemelen bilgileri kümeler halinde geri söylerler. Şizofreni hastaları ise bilgileri küme halinde hatırlama eğilimi göstermezler. Bazıları (Aloia ve ark., 1996) anlamsal yapıda (semantic structure) anomalilerin şizofreninin en önemli özelliklerinden biri olduğunu göstermiştir. Daha önce kendilerine okunan bilgileri ipucu ve herhangi bir yardım olmadan tekrarlamaları istendiğinde (“serbest hatırlama”) şizofreni hastalarının sağlıklı kişilerden daha az bilgi hatırladıkları gözlenmiştir (Paulsen ve ark., 1995a). Tezat olarak daha önce verilen verilerin tanınma becerisi çoğu şizofreni hastasında genelde normaldir (Calev, 1984). En az 50 yıldır “korunmuş tanıma (spared recognition)” olarak isimlendirilen bu bellek fenomeni tekrarlayan bir şekilde saptanmıştır (Chapman ve Chapman, 1973). Sonuç olarak şizofreni hastaları sağlıklı kişilere göre kolaylaştırılmış, ipucu verilen hatırlamadan daha düşük yararlanma becerisi gösterirler. Bu öğrenme sırasında kelimelerin anlam kodlamasındaki bozukluklardan kaynaklanabilir. Şizofreni hastalarına bilgilerin verilişi sırasında anlam kodlamasını (semantic encoding) güçlendirmek için manipülasyonlar uygulandığında, bilgilerin geri çağırılması sırasında ipuçlarına daha fazla yanıt verirler. Şizofreni hastalarındaki öğrenme bozuklukları demans hastalarındaki kadar ağır ve kalıcıdır. Bazı çalışmacılar bozukluğun anterograd amnestik durumları yansıttığını saptamıştır 23 (Tamlyn ve ark., 1992). Bazı çalışmalar şizofreni hastalarını Alzheimer tipi demans hastalarla karşılaştırmış ve öğrenme bozukluklarının iki grup arasında çok benzer olduğunu bulmuştur (Davidson ve ark., 1996; Heaton ve ark., 1994). Bozukluk düzeyi sadece bir kez verilen bilgi (örneğin paragraf öğrenme) ve birkaç kez verilen bilgide (örneğin öğrenme eğrisini belirlemek üzere kelime listesi öğrenme) benzerdir. Persantil olarak ifade edildiğinde şizofreni hastaları normal beklenenden 2-3 deviasyon daha düşük bir hızda öğrenirler. Hatırlama bozuklukları öğrenme bozukluklarından biraz daha hafif düzeyde gibi görünmektedir. Gecikmiş hatırlama performansı sıklıkla normal dağılımın 5. ve 10. persantili arasındadır. Tanıma belleği (recognition memory) yaş ve eğitim düzeyine uygun normal değerlere benzer (bozukluk olmayan) bulunmuştur. Sonuçta yeni bilgi öğrenme yeteneğindeki bozulmanın, bu bilgileri sonradan tekrar oluşturabilme yeteneğindeki bozulmadan daha ağır olduğu söylenebilir. Başlangıçta semptom şiddetinin bellek defisitlerinin şiddeti ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Gerçekte hastalığın kronisitesi bellek bozuklukları ile daha güçlü bir şekilde ilişkili görünmektedir. Bazı çalışmalar daha şiddetli bellek bozuklukları gösteren hastaların, kronik hastalık seyri göstermeye ve tedaviye dirençli olmaya daha eğilimli olduğunu göstermiştir (Calev ve ark., 1983; Landro ve ark., 1993; Harvey ve ark., 1998). Sözel akıcılık testinde (verbal fluency task) kişilerden sıklıkla bazı semantik kategorilerden, örneğin hayvanlar, kelime serisi oluşturması istenir (Gourovitch ve ark., 1996). Şizofreni hastaları sağlıklı kişilere göre aynı kategoriden mantık dizgesi izleyen kelimeler oluşturmada zorlanırlar. Örneğin sağlıklı kişiler sıklıkla iki genel boyutta (vahşievcil, büyük-küçük gibi) bilgiler oluştururlar. Mesela grup halinde oluşturulan büyük çiftlik hayvanları (at, eşek, inek) ve bunu izleyen büyük vahşi hayvan kümesi (aslan, kaplan, ayı) buna bir örnektir. Bu yapı şizofreni hastalarında tipik olarak bozulmuştur, ki bu da semantik belleğin depolama yapısının bozulduğunu göstermektedir (Aloia ve ark., 1996). Semantik belleğin yapısındaki bu bozukluğun, şizofreni hastalarının yeni bilgilerin kodlamasını kolaylaştırmak için semantik bilgiyi kullanma becerilerindeki problemlerin altında yatabileceği öne sürülmektedir. Semantik belleğe ulaşmadaki bozukluklar ağırdır ve yeni bilgi öğrenme becerisindeki bozukluklarla uyumludur, hatırlama belleğindeki (recall memory) bozukluklardan ise daha şiddetlidir. Yukarıda tartışılan bellek bozukluğu tiplerinden farklı olarak şizofrenide prosedural bellek bozukluklarının varlığı tartışmalıdır. Şizofreni hastalarının motor beceri öğrenmede defisitleri olduğu açıktır. Kortikal orijinli pür amnestik sendrom hastaların çoğundan farklı olarak şizofreni hastalarının motor öğrenme hızının daha düşük olduğuna, ve sağlıklı kontrollere 24 göre daha fazla motor hatalar gösterdiklerine dair bulgular vardır (Kern ve ark., 1998). Şizofrenide prosedural öğrenmenin değerlendirmesini karışık hale getiren faktörlerden biri, bellek işlevlerinin diğer yönlerinden farklı olarak, konvansiyonel antipsikotik tedavisinin prosedural öğrenmeyi olumsuz etkilediğinin bilinmesidir. Bellek ölçümlerinin çoğu konvansiyonel antipsikotik tedaviden relatif olarak etkilenmemektedir. Konvansiyonel antipsikotikler bazal gangliyonlardaki dopamin reseptörlerini bloke etmektedir, ki burası prosedural öğrenmenin gerçekleştiği beyin bölgesidir. Prosedural öğrenmedeki bozukluk sıklıkla deklaratif bellekte görülen bozukluk düzeyinde değildir. Şizofreni hastaları deklaratif bellek testlerinde, normal kişilerin 15. persantili düzeyinde performans gösterirler, ki bu da yukarıda tanımlanan diğer bellek bozukluklarından daha hafif düzeydedir. Alzheimer hastalarından farklı olarak şizofreni hastalarında bellek bozuklukları erken dönemde başlamakta ve hastalar tüm yaşamlarını önemli düzeyde bozulmuş olan bellek işlevleri ile geçirirler. Şizofrenide bellek bozuklukları geniş kapsamlı ve şiddetlidir. Muhtemelen bunlar şizofrenide en ağır bozukluklardır ve belirgin adaptif etkilenmeye yol açmaktadırlar. Şizofrenide çalışma belleği (working memory) Şizofrenide üzerinde en fazla çalışılan bellek alt tiplerinden bir tanesi çalışma belleğidir. Çalışma belleği kısa süreli belleğin bir işlevidir; kapasitesi oldukça sınırlıdır ve ancak 6-7 kadar bilgiyi saklayabilir (Ceylan, 2005). Çalışma belleği, bilgilerin kısa süre tutulduğu ve adaptif amaçla hemen işlendiği belleği kapsamaktadır. “Primer”, “yakın (immediate)” veya “kısa süreli” bellek olarak da bilinen çalışma belleği gerek duyulduğunda bilgilerin akılda tutulduğu ve uzun süreli depolama için işleme sokmak üzere transfer edildiği veya atıldığı işlemlerin toplamıdır. Bu çalışma belleği bilgisi uzamsal (spatial), yakın görsel alan içindeki yerleşim gibi veya sözel, telefon numarası gibi, olabilir. Çalışma belleği aynı zamanda zihindeki bilginin kaynağı hakkında da bilgi taşımaktadır, örneğin “Bu düşünceyi bana biri mi söyledi yoksa bunu ben kendim mi düşündüm?”. Çalışma belleğinde depolanan bilgi çeşitleri uzamsal yerleşim (spatial locations), nesne tanıma (object identity), ardıllık bilgisi (sequence data), bilginin kaynağı (source of information) ve duygusal yan anlamı (emotional connotation) kapsamaktadır. Her ne kadar çalışma belleği oldukça sınırlı bir kapasiteye sahip ise de bilgilerin kategorize edilmesi bu kapasiteyi arttırmaktadır. Yapılan çalışmalarda çalışma belleği kullanımı sırasında prefrontal kortekste bir grup nöronun devamlı surette ateşlendiği görülmektedir (Goldman-Rakic, 1993; Goldman-Rakic, 1994). Çalışma belleğinde tutulan 25 bilgiye gereksinim ortadan kalktığında ateşlenmiş olan nöronların söndüğü görülmektedir (Goldman-Rakic, 1991; Fuster, 1959). Yürütücü işlevlerin gerçekleşmesi için aynı anda çok sayıda bilginin zihne çağırılması ve zihinde tutulması gerekmektedir. Bu nedenle çalışma belleği yürütücü işlevlerin gerçekleşmesi için son derece önemlidir. Çalışma belleğindeki bilgi, işlendikten kısa süre unutulur, bu da gün içerisinde kişilerin maruz kaldığı bilgiler dikkate alındığında, unutmanın adaptif bir işlevi olduğunu göstermektedir. Bu çalışma belleği fonksiyonlarından herbirinin, kısa süre önce saptanan uzamsal yerleşimin hatırlanmasından adaptif unutmaya kadar, şizofrenide bozuk olduğunu düşünmek için nedenler vardır. Bu çalışma belleği fonksiyonlarının herbirinin önemli işlevi vardır, dolayısıyla çalışma belleği bozuklukları şizofrenideki en önemli bilişsel bozukluklardan biridir. Gerek uzamsal gerekse sözel çalışma belleği testlerinde şizofreni hastalarında, sağlıklı deneklere göre performans düşüklüğü bulunmuştur (Goldman-Rakic, 1994). Çalışma belleğinin orijinal kuramsal modeli Alan Baddeley (Baddeley ve Hitch, 1974) tarafından ortaya konulmuştur. O çalışma belleğinin iki genel komponentinin olduğunu varsaymıştır: kısa süreli depolama sistemleri (hizmet eden sistemler/köle sistemleri) [brief storage systems (slave systems)] ve santral işlemci (central executive). Her köle sisteminin duysal modaliteye spesifik ve depolama kapasitesi sınırlı olduğu varsayılmaktadır (Baddeley, 1986). Bu sistemler verileri basit bir şekilde, değişiklik yapmadan, tutarlar. Santral işlemci modaliteye spesifik depoda tutulan bilgileri işleyen ve işlem yükündeki değişikliklere, herbir hizmet eden sistemin kapasitesini aşan yükün inip çıkışlarını kontrol altında tutmak için diğer bilişsel kaynakları tahsis ederek işlem yükündeki değişikliklere yanıt veren sistemdir. Santral işlemci aynı zamanda hangi bilginin unutulmasına izin verileceği, hangisini ilgili işlem için seçileceği ve uzun süreli depoya taşınacağına kara vermektedir. Çalışma belleğinde tam kayıp varsa, kişi en basit yürütücü (executive) ödevleri bile yerine getiremez. İşlemenin (working) kortikal lokalizasyonu yürütücü işlevlerin çoğu ile aynı gibi görünmektedir. Aynı zamanda yürütücü işlevlerle çalışma belleği aynı şey değildir, bir çok çalışma belleği işlevlerinin görünen yürütücü komponenti yoktur. Örneğin basit uzamsal yerleşimin hatırlanmasının yürütücü komponenti yoktur. Küçük çalışma belleği komponenti olan yürütücü işlevler vardır. Bunların ayrı, fakat birbirine bağımlı bilimsel yapılar olduğunu anlamak ve hastada çalışma belleği bozukluğunun olmasının yürütücü işlevlerinin bozuk olduğunu göstermediğinin ve tam tersinin de geçerli olmadığının bilinmesi önemlidir. Tedavi çalışmaları norepinefrin (NE) aktivitesini arttıran ilaçların şizofreni hastalarında spasiyal çalışma belleğini iyileştirdiğini göstermiştir. Bunun iki önemli bilimsel yanı vardır. Birincisi bu bellek işlevlerinin primatlarda açıkça frontal loblara yerleşmiş olmasıdır. Uyaranı 26 almaktan sorumlu nöronlar posterior kortikal alanlarda bulunmaktadır, bellekte tutma sırasında aktif olan nöronlar ise frontal bölgededir (Williams ve Goldman-Rakic, 1995). Şizofreninin uzun süredir frontal lob işlevlerindeki bozukluk olarak kavramsallaştırılması dikkate alındığında, spasiyal çalışma belleğindeki bozukluklar ile ilgili bu bulgu frontal korteksin bazı tip disfonksiyonlarının önemli göstergesi olabilir. Çalışma belleği testlerinin uygulandığı sırada şizofreni hastaları frontal loblarını sağlıklı kişiler düzeyinde aktive edememektedir. Dopamin şizofreninin biyolojik modelinin merkezinde yer almıştır. Şizofreninin patolojisi ile ilişkili daha yeni tanımlamalar dopaminerjik sistemin global aktivasyon artışından çok bölgesel dopaminerjik anomalilere odaklanmaktadır (Davis ve ark., 1991). Son dekad boyunca kortikal dopaminerjik nöronların aktivite düşüklüğü şizofrenideki bilişsel bozuklukların en önemli modeli olmuştur. Bazı çalışmalar kortikal dopaminerjik nöronlarda düşük aktivite veya azalmış proliferasyon (Okubo ve ark., 1997) ve bu nöronların düşük aktivitesi ile çalışma belleğini de kapsayan frontal lobla ilişkili olduğu düşünülen bilişsel testlerdeki bozukluk arasında korelasyon (Daniel ve ark., 1991; Kahn ve ark., 1994) saptamıştır. Şizofrenide başka çalışma belleği bozukluğu tipleri de vardır. Gerçekte basit spasiyal gecikmiş cevap testleri bellekle( çalışma belleği komponentinin çoğu olmadan) ilişkilidir. Çalışma belleğinin çok farklı yönleri tanımlanmıştır ve bunları çoğu da şizofrenide bozulmuştur. Nesne çalışma belleği (object working memory) görsel alandaki nesnelerin görsel yönelimli çalışma belleğini ifade etmektedir. Kompleks bir uyarı durumu, örneğin Londra veya New York sokak resmi, gösterilip kısa bir süre sonra kişiye mavi bir araba görüp görmediğ sorulduğunda, bu nesne çalışma belleğidir. Bu çalışma belleği tipi, basit uzamsal yerleşimle ilgili olan çalışma belleğinden hafifçe farklı kortikal lokalizasyon paterni gösterebilmektedir (Wilson ve ark., 1993). Şizofreni hastaları, sekonder bellek, yürütücü işlevler ve dikkatteki daha şiddetli bozuklukları ile kıyaslandığında, kısa süreli bellek uzamının (short term memory span) basit ölçümlerinde (digit span gibi) belirgin bozukluk göstermemektedir. Aynı zamanda şizofreni hastalarının sağlıklı kişilere göre bir item daha düşük kısa süreli bellek uzamı gösterdikleri bulunmuştur (Gruzelier ve ark., 1988). 27 Şizofrenide yürütücü işlevler Yürütücü işlevler strateji oluşturma, onların uygunluğunu test etme, en iyi stratejiyi seçme, ilgisiz bilgilerin etkisinden kaçınma ve uygunluğunu kaybeden stratejileri ortadan kaldırmayı kapsayan problem çözme yeteneğini içermektedir. Yürütücü işlevler aynı zamanda yarışan istekler arasında dönüşümü ve bunun için gerekli adaptif kayma çabasını da kapsamaktadır. Yürütücü işlevler, problemi çözemeyecek kadar küçük ve diğer devam eden aktiviteleri engelleyecek kadar büyük olmayan çabayla, farklı bilişsel becerileri ve kaynakları yönetme becerisini de kapsamaktadır. Yürütücü olarak değerlendirilen bir diğer alan da bazı sözel beceri ödevleridir. Özellikle sözel akıcılık (verbal fluency), semantik ve fonolojik ihtiyaca göre sözel yanıt oluşturma sıklıkla yürütücü işlev olarak değerlendirilir. Geçmişte bu tip işlevler “frontal lob işlevleri” olarak bilinirdi. Bununla birlikte yürütücü işlevlerle frontal lob işlevlerinin tam olarak aynı şey olmadığını düşünmek için nedenler vardır. Yürütücü yapıda olmayan bazı frontal lob işlevleri vardır ve yürütücü işlev testlerindeki performanstan sadece frontal lobun sorumlu olmadığını gösteren bazı bulgular vardır. Yürütücü işlev ödevlerinin frontal lobla ilişkili olduğunu gösteren iki ana fizyolojik bulgu alanı vardır. Bunlardan ilki bu testlerin uygulanması sırasında frontal lobun aktive olması (Callicott ve ark., 2000), ikincisi ise lokalize lezyonlarla yürütücü işlev testlerinde performansın düşmesidir (Stuss ve Benson, 1986). Ek olarak beynin diğer alanlarındaki lezyonlar da klasik yürütücü işlev testlerinde performans düşüklüğüne yol açmaktadır (Anderson ve ark., 1991). Örneğin frontal loblarda direkt lezyon etkisi olmayan subkortikal demans hastaları da yürütücü işlev bozuklukları göstermektedir. Kaudat nükleusun başının dejenerasyonu ile ilişkili progresif bir durum olan Huntington hastalığı şizofrenideki kadar ağır yürütücü işlev bozukluklarına yol açmaktadır (Paulsen ve ark., 1995c). Yürütücü işlevlerin prototip testi Wisconsin Kart Eşleştirme Testi’dir [Wisconsin Card Sorting Test (WCST)]. Geç 1940’larda kavramsal işlevleri değerlendirmek için geliştirilen bu test (Berg, 1948) beş dekad boyunca şizofreni hastalarını değerlendirmek için kullanılmıştır. WCST için soyutlama, gruplandırma ve sıralama gibi işlevlere gereksinim duyulur; ayrıca kişinin kendi tepkisini takip etmesi gerekmektedir (Cohen ve Server Schreiber, 1992). Şizofreni hastalarının bu testte belirgin problemleri vardır ve birçoğu çok sayıda denemeye rağmen bu testi nasıl yapacaklarını öğrenememektedir (Goldberg ve ark., 1987; Goldberg ve Weinberger, 1994). Çalışma belleği bozuklukları, son yanıt veya o anki sınıflama kategorisini hatırlama problemleri nedeniyle, bu testteki performansı güçleştirmektedir. Kavramsal 28 boyutların algılanma becerisindeki bozukluklar (ör: somut düşünme) kişinin farklı potansiyel sınıflama kavramlarını tanımlayamamasına yol açmaktadır. İmpulsivite kişinin, test kavram değişikliğini gerektirmeden, kavramı değiştirmesine neden olabilir. WCST farklı nedenlere bağlı zayıf problem çözmeyi tespit edebilmekle birlikte, özgül bir bilişsel bozukluğu göstermemektedir. Yürütücü işlevler sırasında sağlıklı kişiler prefrontal kortekslerini aktive edebilirken, şizofreni hastalarında bu aktivasyon izlenmez (Weinberger ve ark., 1986). Sözel akıcılık (verbal fluency) testleri bazı farklı kavram alanlarına uygun kelimeler üretmeyi gerektirmektedir. Örneğin kişiden aynı harfle başlayan kelimeler, veya aynı kavramsal kategoriden (örneğin hayvanlar, meyveler veya sebzeler) üretmesi istenebilir. Tüm bu yönergeler kişinin semantik veya fonolojik taramayı organize etmesini ve her item için 1dakikadan 90 saniyeye kadar sınırlı bir zamanda veri oluşturmaya devam etmesini gerektirmektedir. Şizofreni hastalarında belirgin verbal akıcılık bozukluğu vardır. Bazı araştırmacılar harf akıcılığı gibi fonolojik tarama ile karşılaştırıldığında hayvanlar gibi semantik taramada bozukluğun daha fazla olduğunu ileri sürmüştür (Gourovitch ve ark., 1996). Akıcılık bozuklukları ile korele olan parametreleri değerlendiren çalışmalar göstermiştir ki bellek bozuklukları fonolojik akıcılık bozuklukları ile daha güçlü korelasyon göstermektedir; karşılaştırmalı isimlendirme (confrontation naming) gibi diğer sözel becerilerdeki bozukluklar ise kategori akıcılığındaki bozukluklarla ilişkilidir (Harvey ve ark., 1997). Stroop etkisinin deneysel psikolojide uzun bir geçmişi vardır ve ilk başta sağlıklı kişilerde tanımlanmıştır. Şizofreni hastaları bu testte daha fazla zorlanırlar ve bu latans ve hata oranlarını arttırmaktadır. Şizofreni hastaları yürütücü işlev performansında farklılıklar göstermektedir ve bu alanda daha fazla bozukluk gösterenlerin bazı önemli klinik özellikleri vardır (Green, 1996). IQ düzeylerine göre beklenenden belirgin daha büyük fonksiyonel bozukluk göstermektedirler. Ağır yürütücü işlev bozukluğu gösteren hastaların içgörü yokluğu gösterme ve hastalıklarının farkında olmama olasılığının daha yüksek olduğunu gösteren çok sayıda çalışma vardır. Hastalığın farkında olmama zayıf tedavi uyumu, kendini yaralayıcı tutum (self-injurious behavior) ve başkalarına yönelik şiddet riski ile korele bulunmuştur. Bazı çalışmalar hastalığın farkında olmamanın dikkat ve bellek bozuklukları gibi diğer kognitif bozukluklarla değil, spesifik olarak yürütücü işlev bozuklukları ile ilişkili olduğunu göstermiştir (Young ve ark., 1993). Sonuç olarak yürütücü işlev bozuklukları, tedaviye uyumsuzluk ve tehlikeliliği içeren kötü sonuç için risk faktörleri ile ilişkili olabilir. 29 Defisit sendromu, pozitif semptomların remisyonda olduğu dönemde bile hastaların belirgin negatif semptomlar, sosyal defisitler ve affektif bozukluklar göstermesi olarak tanımlanmıştır (Carpenter ve ark., 1988). Bazı farklı çalışmalar yürütücü işlev bozukluğunun bazı bileşenlerinin defisit sendromunun varlığı ile ilişkili olduğunu göstermiştir (Buchanan ve ark., 1994). Gerçekte yürütücü işlev bozuklukları, açık pozitif semptomların yokluğuna rağmen motive ve amaca yönelik davranış gösterme becerisinde bozukluk ile kendini gösteren, bu sendromun merkezi özelliği olabilir. Bilişsel işlevler ve işlevsel sonuç 1970’li yılların başlarından itibaren çeşitli nörolojik ve nöropskiyatrik durumlar içinden bilişsel bozuklukların işlevsel sonucunu en çok etkileyen faktör olduğu bilinmektedir (Heaton ve Pendleton, 1981). İlk epizodları sırasında daha ağır şiddetli bilişsel bozukluklar gösteren hastaların kronik hastalık seyri gösterme olasılığı daha yüksektir (Breir ve ark., 1991). Bu hastalar aynı zamanda tedaviye yanıtsızlık, düşük mesleki işlevsellik ve bağımsız yaşayamama durumunu da göstermektedir. Bilişsel bozukluklar şizofrenide işlevsel sonucun global ve özgül yönlerinin en iyi öngörücüsü olarak görülmektedir. Deklaratif bellek, yürütücü işlevler, çalışma belleği ve vijilans işlevsel sonucun çeşitli yönleriyle farklı korelasyon paternleri göstermektedir. Bilşsel bozuklukların aynı zamanda öğrenme hızını ve hastaların rehabilatasyondan faydalanma düzeyini azalttığı bilinmektedir. Yürütücü işlevler, vijilans, sözel öğrenme ve sözel bellek, işlevsel sonucu öngörmede özgül bilişsel alanlar olarak önerilmiştir. Nörokognitif işlevler içerisinde sözel bellek işlevsel sonuçla en tutarlı ilişki göstermektedir. Yürütücü işlevler mesleki işlevsellik, yaşam kalitesi ve bağımsız yaşama becerilerini kapsayan toplumsal işlevsellik ile en güçlü ilişki göstermektedir. Yaşam boyu iyi sonuç gösteren hastalar ilerleyen yaşla minimal bilişsel değişiklik gösteriyor görünmektedir (Eyler Zorilla ve ark., 2000;Heaton ve ark.,1994;2001). Bu yaşlı iyi sonuç hastaları daha genç şizofreni hastalarına göre yaşa uygun normal standartlarla karşılaştırıldığında artmış bilişsel bozukluk göstermedikleri bildirilmiştir. Bu hastaların bilişsel bozukluk göstermediği anlamına gelmemektedir. Bu hastaların çoğunda belirgin düzeyde bozukluk vardır ve % 70 kadarının “önemli nöropsikolojik bozukluk (substantial neuropsychological deficit)” klinik kriterlerini karşıladığı görülmektedir (Palmer ve ark., 1997). Bu yaşamboyu iyi sonuç gösteren hastalar (patients with a lifetime good outcome) normal yaşlanma sürecinden az veya çok bilişsel bozukluk gösterdiklerine dair önemli bulgu yoktur (Heaton ve ark., 2001). 30 Progresif ventriküler büyüme, kronik, tedaviye dirençli pozitif semptomları olan şizofreni hastalarında bulunmuştur. 3 yıllık (Mathalon ve ark., 2001) ve 5 yıllık takip çalışmalarında (Davis ve ark., 1998) orta yaş kötü sonuç hastalarının ventrikül hacminde ilerleyici büyüme gösterdikleri bulunmuştur. Sağlılı kişiler artan yaşla, bilişsel kapasitelerinde düşüklük göstermektedir. Bu azalma öğrenme, bellek ve dikkat işlevlerinde en büyüktür, uzun süreli bellek ve okuma becerilerinde ise daha küçüktür; şizofrenide hastalığın başında tam da böyle bir bilişsel bozukluk profili görülmektedir. Şizofreni ve erken görsel işleme Erken görsel işleme işlevlerini test etme amacı ile geliştirilen iki önemli yöntem bulunmaktadır. Bunlarda ilki “Span of Apprehension Test” (SoA), ikincisi ise Geriye Doğru Maskeleme-Backward Masking Testi’dir (Ceylan, 2005). Uzun süren izlem çalışmalarında hastalarda gerek psikotik dönemlerde, gerekse remisyon süresince normal sağlıklı kişilerle olan farklar korunmaktadır (Nuechterlein ve ark., 1992). Şizofreni hastalarına kendi içinde bakıldığında, hastaların sadece %50’si SoA testinde anormal sınırlar içinde kalmaktadır. Anormal sınırlar içinde kalan hastalarda, skorlar özellikle anerji ile ilişkili bulunmuştur. Geriye Doğru Maskeleme Testi ile yapılan çalışmaların sonuçları SoA testi ile yapılan çalışmaların sonuçlarına benzemektedir (Green ve ark., 1997). Tıpkı SoA’da olduğu gibi yüksek şizotipi skorları alan kişilerde de Geriye Doğru Maskeleme Testi skorları yüksek çıkmıştır (Saccuzzo ve Schubert, 1981; Braff, 1981). Bu testte elde edilen sonuçların kanıksama ve duysal-motor geçit (sensory-motor gating) sistemlerindeki sorunları yansıttığı düşünülmektedir (Ceylan, 2005). Şizofreni ve göz kırpma hareketleri Sessiz ve sakin bir odada otururken ani yüksek bir ses, irkilmemize ve göz kırpma hareketini gerçekleştirmemize neden olur. Göz kırpmanın şiddeti irkilmenin şiddetini yansıtmaktadır. Eğer önden daha düşük genlikte bir ses duyarsak, irkilme şiddetimiz çok daha düşük olacaktır (Ceylan, 2005). Ancak, şizofreni hastalarında ilk ses sonrası yüksek seste oluşan irkilmede azalma görülmez (Braff ve ark., 1987). Bu basit gibi görünen fizyolojik işlev aslında duyusal filtreleme (sensory gating) işlevini yansıtmaktadır ve şizofreni hastalarında 31 bu işlev büyük ölçüde bozulmuştur (Dawson ve ark., 1993). Dolayısıyla şizofreni hastaları hem içeriden hem de dışarıdan gelen yoğun uyaran bombardımanı altında kalmaktadırlar. Bilişsel bozuklukların nörogörüntüleme izdüşümleri Psikozun erken evrelerinde yapısal MRI (Magnetic Resonance Imaging) çalışmaları göstermiştir ki yapısal değişiklikler şizofreni başlangıcından önce de görülebilir ve psikozun erken göstergesi olabilir. Ventrikül hacim büyümesi, dopamin D2 reseptör dansitesi, amfetaminle uyarılmış santral sinir sistemi dopamin salınımı, plazma homovalinik asit ve düz göz izleme bozuklukları (smooth pursuit eye tracking dysfunction) daha sonra şizofreni geliştiren kişilerin ilk psikotik epizodunda görülmektedir. Fakat ayrı ayrı bu “ bozukluklar” özgül değildir, yani birçoğu şizofreni geliştirmeyip başka bir bozukluk geliştiren kişilerde de görülmektedir (Copolov ve Crook, 2000). Bu biyolojik belirteçler (markers) şizofreniyi öngörmede kombinasyon halinde kullanıldıklarında faydalı olabilir. Beynin çalışmasını görüntüleyen üç yöntem vardır: Positron Emission Tomography (PET), Single Photon Emission Tomography (SPECT veya SPET) ve functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI). PET serebral metabolik aktiviteyi, kan akımını ve reseptör miktar ve işlevini değerlendirmeye yarayan bir tekniktir. Serebral metabolik aktivite, PET kullanarak glukoz metabolizması ile ölçülmektedir. Glukoz nöronların enerji kaynağıdır ve anormal glukoz metabolizması altta yatan patolojinin göstegesidir. Bölgesel glukoz metabolizması PET’le istirahat halinde ve çeşitli bilişsel ödevlerin uygulaması sırasında ölçülebilmektedir. SPECT PET’e benzer bir tekniktir ve santral nörokimyasal sistemlerin in vivo direkt ölçümünde kullanılabilir. Kararsız radiyonüklidler (decaying radionuclides)’den kaynaklanan tek foton emisyonlarına dayanmaktadır. PET gibi SPECT de nörotransmiter reseptörlerini, psikotropik ilaçların etki alanlarını ve psikiyatrik hastalığın ve tedavinin bölgesel beyin aktivitesi üzerindeki fonksiyonel etkisini değerlendirmeye yaramaktadır. Hem PET hen SPECT radyoaktif tekniklerdir. Son yıllarda psikiyatrik nörogörüntülemede en önemli gelişme fMRI’ın keşfidir. Bu teknik PET ve SPECT’e üstündür ve bilişsel işlevi çok kesin nöroanatomik yapılara bağlayan haritalamaya izin verebilmekte ve böylece şizofreni ve diğer psikiyatrik bozukluklarda anormal olabilen yapılar ve işlevsel ağları görüntülemeye yardım edebilmektedir. Bu noninvazif ve güvenli bir tekniktir. PET ve SPECT gibi radyoaktiviteyi kullanmamakta, beynin nöral aktiviteye doğal hemodinamik cevabını kullanmaktadır. 32 Son dönemdeki çalışmalar şizofreninin ana semptomlarının bir veya daha fazla beyin alanının anormal işlevine bağlanıp bağlanamayacağını araştırmaktadır. Liddle ve arkadaşları (1992), dönüm noktası oluşturan makalelerinde, bölgesel beyin kan akımı ve semptomlar arasındaki ilişkiyi araştırmışlardır. Onlar üç primer semptom kümesi tanımlamışlardır: Psikomotor yavaşlama (psychomotor poverty), dezorganizasyon ve gerçeği değerlendirme bozukluğu; ve bunların farklı serebral perfüzyon paterni ile karakterize olup olmadığını araştırmıştır. Sonuçlar psikomotor yavaşlamanın sol dorsolateral prefrontal korteksin (hipofrontalite) ve anterior singulatın azalmış aktivitesi ile karakterize olduğunu göstermiştir. Bu da negatif semptomların frontal lob işlev bozukluğu ile karakterize olduğu fikrini desteklemektedir. Hastanın dezorganizasyon puanları sağ prefrontal kortekste düşük kan akımı ile birlikte konuşmanın oluşumunda etkili olan temporal lopta azalmış aktivite göstermektedir. Son olarak gerçeğin çarpıtılması (reality distortion) puanları hipokampal bölge ve sol prefrontal korteksteki kan akımı ile pozitif korelasyon göstermektedir. Başka çalışmalar da benzer bulgular bildirmiştir (Wolkin ve ark., 1992). Schroder ve ark. (1995) prefrontal glikoz metabolizmasının negatif semptomatoloji ile, hezeyanların ise hipokampusta azalmış aktivite ile ilişkili olduğunu bulmuştur. SPECT kullanılarak hastadaki hallüsinatuar durumun sol inferior frontal korteks, sol temporal lob ve anterior singulatta artmış kan akımı ile ilişkili olduğu bulunmuştur (McGuire ve ark., 1993). Sabri ve ark. daha önce hiç antipsikotik kullanmamış (drug-naive) bir grup hasta üzerinde çalışmış ve düşünce bozukluklarının frontal, singulat ve parietal bölgelerde artmış kan akımı ile ilişkili olduğunu bulmuştur. Spence ve ark. (1998) hastaların başlangıçta (psikotik iken) dorsolateral prefrontal kortekste (DLPFC) azalmış aktivite gösterdiklerini, fakat 4-6 hafta sonra semptomlar iyileşince bu bölgelerde artmış kan akımı gösterdiklerini saptamışlardır. Bu da hipofrontalitenin “trait”ten çok “state” fenomeni olduğunu göstermektedir. Bu konudaki literatürde çelişkiler olmakla birlikte şizofrenide hipofrontalitenin sadece istirahat durumu fenomeni (resting state phenomenon) olmadığını, test performansı sırasında frontal bölgelerde azalmış aktiviteyi de yansıttığına dair bulgular vardır (Andreasen ve ark., 1992; Carter ve ark., 1998). Bilişsel işlevlerin klinik bulgular ile ilişkisi Şizofrenide bilişsel bozulmanın klinik semptomlarla ilişkisi de ilgi odağı olmuştur. Şizofrenik hastaların çeşitli alt grupları bilişsel işlev bozukluğu yönünden karşılaştırılmıştır. Özellikle paranoid şizofrenili hastaların diğer şizofreni tiplerine göre daha az bilişsel bozulma gösterdikleri düşünülmektedir (Ceylan, 2005). 33 Pozitif ve negatif şizofreninin karşılaştırması da çok yapılmıştır. Sıklıkla negatif semptomlu hastaların daha belirgin bilişsel işlev bozukluğu gösterdiğine ilişkin kanıtlar elde edilmiştir (Ceylan, 2005). Birçok çalışmada pozitif semptomlar bilişsel işlevlerle ilişkisiz iken, negatif semptomların kötü bilişsel performansla ilişkili olduğu yönünde bulgular elde edilmektedir (Goldstein ve Zubin, 1990; Harvey ve ark., 2000). Berman ve arkadaşlarının (Berman ve ark., 1997) yaptıkları bir çalışmada, negatif semptom skorları yüksek hastalar yürütücü işlevlerde daha fazla bozulma gösterirken, pozitif semptomları ön planda olan hastalar dikkatle ilişkili testlerde daha belirgin bir bozulma göstermiştir. Negatif semptomlar ile bilişsel işlev bozukluğu arasında ilişki bulamayan çalışmalar da vardır (Rubin ve ark., 1995). Tüm bu bulgulara karşın genel eğilim şizofrenideki bilişsel işlev bozukluğunun semptomlardan bağımsız olduğudur. Şizofrenide bilişsel işlev bozukluğunun klinik semptomların ortaya çıkmasından daha önce mevcut olduğu ve psikotik semptomlardaki akut alevlenmenin düzeltilmesinden sonra bile dirençli oldukları bilinmektedir (Bilder ve ark., 1992; Hoff ve ark., 1992). Bilişsel bozukluk, şizofreni semptomlarından bağımsız, birincil, yaygın bir defisittir ve semptomlar düzeldiğinde de devam etmektedir (Goldberg ve ark., 1993). Tedavi ile psikotik semptomların düzeltilmesine rağmen bilşsel işlev bozukluğunun devam etmesi hastanın yeniden topluma kazandırılmasında bir engel olabilir (Ceylan, 2005). Şizofrenik hastalardaki bilişsel işlev bozukluğunun kişinin sosyal ve mesleki yeteneklerini olumsuz etkilediği, ayrıca yaşam kalitesini de önemli derecede bozduğu gösterilmiştir (Davidson ve Keefe, 1995). ŞİZOFRENİDE AİLE ÇALIŞMALARI Çocukluk çağı şizofrenisi hastalarının sağlıklı kardeşlerinde yapısal beyin anomalileri saptanmıştır (Gogtay ve ark., 2003). Şizotipal kişilik bozukluğu olan kişilerde de gri madde hacim azalması saptanmıştır, ki bu da şizofreni spektrumu bozukluklarına yatkınlığı gösteriyor olabilir (Dickey ve ark., 2002). Çağrışımlarda gevşeme ile karakterize alıngan düşünme (allusive thinking) (her nekadar şizofreniye spesifik olmasa ve normal kişilerde de görülebilse), şizofreniye yatkınlığın belirteci (marker) olabilir (McConaghy, 2000). Sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında 34 şizofreni hastalarının ebeveynleri belirgin olarak daha fazla alıngan düşünme gösterirler (Catts ve ark., 1993). Şizotipinin diğer elemanları şizofreni için risk belirteci olabilir, ve bazı çalışmalar şizotipi skorunun şizofreni hastalarının akrabalarını sağlıklı kişilerin akrabalarında ayırabileceğini göstermiştir (Catts ve ark., 2000). Kremen ve ark. (Kremen ve ark., 1994) şizofreni hastalarının birinci derece akrabalarında, nöropsikolojik bulguları şizofreni için potansiyel risk faktörü olarak ele alan literatürü gözden geçirmişlerdir. Nörokognitif risk belirteçleri, dikkati sürdürme (sustained attention), spasiyal çalışma belleği (spatial working memory), sözel bellek ve yürütücü işlev bozukluğunu kapsayabilir (Michie ve ark., 2000; Diwadkar ve ark., 2001). Nonpsikotik akrabalarda en belirgin bozukluk dikkati sürdürme (sustained attention), algısal motor hız (perceptual motor speed), düşünce oluşumu ve soyutlamada bulunmuştur (Kremen ve ark., 1992; Egan ve ark., 2000). Ancak bazıları çoklu, belirgin olmayan nörokognitif bozukluklar göstermektedir (Tsuang ve ark., 2002). Birçok çalışma şizofreni hastaları ve onların birinci derece akrabalarında göz izleme hareketlerinde bozukluk saptamıştır (Levy ve ark., 1994; Lee ve Williams, 2000). Bu alan, hastalığın altta yatan genetiğini ve etkilenen MSS (merkezi sinir sistemi) devrelerini açıklamaya yardım edebileceğinden, ilgi çekmektedir (Tsuang, 2000; Levy ve ark., 1994; Flechtner ve ark.2000). Göz izleme bozukluklarının (düz izleme sırasında azalmış ilerleme ve artmış sakkad frekansı) hastalar ve onların akrabalarındaki yüksek prevalansı bu bozukluğun genetik olarak iletilen karakter belirteci (trait marker) olabileceğini göstermektedir. Kişilerden gözlerini görsel hedefin tersi yönde hareket ettirmesinin istendiği antisakkad ödevi de çalışılmıştır (McDowell ve ark., 1999; McDowell ve ark., 2002). Kontrollerle karşılaştırıldığında antisakkad defisitleri şizotipal kişilik bozukluğunda (Cadenhead ve ark., 2002) ve şizofreni hastalarının birinci derece akrabalarında (Curtis ve ark., 2001) daha çok görülmektedir. Şizofreni spektrum bozukluğu olan hastaların birinci derece akrabalarında (Shenton ve ark., 1989; Thompson ve ark., 1997; Arbelle ve ark., 1997; Docherty ve Gordinier 1999; Kinney ve ark., 1997) ve ikiz çalışmalarında (Gambini ve ark., 1997; Docherty ve Gottesman, 2000) düşünce bozukluğunun ailesel varlığının saptanması çevreselden çok genetik komponenti göstermektedir. Şizofreni hastaları ve akrabalarında silik nörolojik bulguların sıklığı artmış olarak bulunmaktadır. Silik nörolojik bulguların genel popülasyonda da psikoza yatkınlık ile ilişkili olduğu anlaşılmaktadır (Barkus ve ark., 2006). 35 ŞİZOFRENİDE YÜKSEK RİSK VE TAKİP ÇALIŞMALARI Genellikle biyolojik bir işaretin hastalığın başlangıcından önce mi yoksa sonra mı oluştuğunu ayırdetmek önemlidir. Eğer bir işaret hastalığın başlangıcından önce de varsa, hastalık için yatkınlığa bağlı karakteristik bir özelliği gösterebilir ve aynı zamanda hastanın sağlıklı akrabalarında da bulunabilir. Karakteristik özellik gibi bir işaret genetik yatkınlığa veya erken çevresel risk faktörlerine bağlanabilir. Eğer bir işaret hastalığın başlangıcından sonra gelişmişse, bu işaretin sağlıklı akrabalarda bulunmayan, hastalık sürecinin bir tamamlayıcı parçası ya da sekeli olduğu anlaşılır. Bu bulgulardan olan nörolojik bulgular, genellikle şizofreniye yatkınlığın biyolojik işaretleri olarak düşünülmüştür (King, 1991; Kolakowska, 1985; Lane, 1996; Marcus, 1985c; Woods, 1987). Şizofreni İçin Risk Faktörleri Şizofreni için risk faktörleri aile öyküsü, ileri baba yaşı, velo-kardiyo-fasiyal sendrom, gebelik sırasındaki maternal enfeksiyonlar, gebelik ve doğum komplikasyonları ve çocukluk çağı ve ergenlikteki sosyal uyum zorluklarını kapsamakta, ancak bununla sınırlı değildir. Potansiyel risk belirteçleri (markers) yapısal beyin patolojisi, minör fiziksel anomaliler ve dermatoglifik anomaliler, nörokognitif defisitler, göz izleme bozuklukları (eye-tracking dysfunction), bazı elektrofizyolojik bulgular ve olfaktor identifikason bozukluklarıdır (Compton, 2004). Şizofreni için potansiyel risk faktörleri: 1) Şizofreni için aile öyküsü 2) İleri baba yaşı 3) Düşük maternal vitamin D veya diğer prenatal beslenme bozuklukları 4) Kromozom 22q11’deki mikrodelesyonlar (velo-kardiyo-fasiyal sendrom) 5) Gebelikte aşırı aç kalma (kıtlık) (famine during pregnancy) 6) İlk trimesterde rubella, influenza ve diğer viral enfeksiyonları kapsayan gebelikte maternal enfeksiyonlar 7) Rh uyuşmazlığı 8) Gebelik ve doğum komplikasyonları 9) Kış veya ilkbaharda doğmuş olma 10) Anormal fetal büyüme ve düşük doğum kilosu 36 11) Kentsel bölgede doğma/ yetişme 12) Erken dönem merkezi sinir sistemi enfeksiyonları 13) Çocukluk çağı motor, bilişsel veya sosyal gelişimdeki gecikme 14) Çocukluk ve ergenlik çağında sosyal uyum zorlukları 15) Daha düşük zeka düzeyi okul performansında düşme 16) Göç 17) Hiç evlenmemiş olma 18) Çalışmama 19) Obsesif kompulsif bozukluk, sosyal fobi, panik ataklar ve bazı kişilik bozukluklarını kapsayan psikopatolojik durumlar (Michael ve Compton, 2004). Velokardiyofasiyal sendrom, genel toplumdakinin 25 katı yaşamboyu şizofreni prevalansı ile ilişkilidir (Hodgkinson ve ark., 2001). Birçok çalışma şizofreni tanısı almış kişilerin annelerinde artmış obstetrik komplikasyon insidansı bildirmiştir (McNeil, 1995; McNeil ve Cantor-Graae, 2000; Hultman ve ark.,1997; Dalman ve ark., 2001; Cannon ve ark., 1990; Palmer ve ark., 2002; Hollister ve ark., 1996). Sekiz prospektif toplum çalışmasının metaanalizi üç grup komplikasyonun şizofreni ile ilişkili olduğunu göstermiştir: 1) Kanama, diabet, Rh uyuşmazlığı ve preeklampsiyi içeren gebelik komplikasyonları; 2) Düşük doğum ağırlığı, konjenital malformasyonlar ve küçük baş çevresi gibi anormal fetal büyüme ve gelişme; 3) Uterus atonisi, asfiksi ve acil sezaryeni kapsayan doğum komplikasyonları (Cannon ve ark., 2002). Doğum mevsimi ve doğum/yetişme yeri şizofreni riski ile ilişkilidir. Epidemiyolojik çalışmalar kış ve ilkbahar ayı doğumlarında hafif düzeyde artmış şizofreni insidansı bulmuştur. Doğum mevsimi, viral maruziyet gibi aday risk modifiye eden değişkenlerin (McGrath, 2004) varlığını gündeme getiren, bir ana risk faktörü olabilir (Kraemer ve ark., 2001). Yeni bir Danimarka çalışması yaşamının ilk 15 yılını büyük şehirde geçiren kişilerde relatif şizofreni riskinin 2,75 olduğunu bulmuştur (Pedersen ve Mortensen, 2001). Bu kentsel doğum veya yetişmenin şizofreni riskini arttırdığını belirten daha önceki çalışmaların bulgularını desteklemektedir. Doğum mevsiminde olduğu gibi doğum yerinin de risk modifiye eden değişkenleri kapsayan bir “vekil risk faktörü” (a proxy risk factor) olduğu düşünülmektedir. Hiç evlenmemiş olma ve çalışmama şizofreni geliştirme olasılığı ile yakından ilişkilidir. Belirgin sosyal ve mesleki yıkımın şizofreni tanısının önemli bir parçası olduğu düşünüldüğünde, bu bulgu şaşırtıcı değildir. Obsesif kompulsif bozukluk ve sosyal fobi 3.5 37 kattan fazla artmış şizofreni geliştirme olasılığı ile ilişkilidir (Michael ve Compton, 2004). Bazı diğer çalışmalar çeşitli psikiyatrik semptom ve bozozukluğu olan ergenlerin şizofreni geliştirme açısından artmış risk taşıdıklarını bulmuştur. Bir İsrail çalışması 16-17 yaşlarındaki 124.244 erkeğin verilerini kullanarak 25 yaşında şizofreni geliştiren kişilerin %26.8’inin ergenlik döneminde bir psikiyatrik tanı aldıklarını, genel toplumda ise bu oranın sadece %7.4 olduğunu bulmuştur (Weiser ve ark., 2001). Malaspina ve ark.(Malaspina ve ark., 2001) Jerusalem’de 1964-1976 yılları arasında doğan 87.907 kişide 21 yaşında şizofreni riski ile ileri baba yaşı arasındaki ilişkiyi araştırmıştır. Baba yaşı 25 yaşı altında olan çocuklarla karşılaştırıldığında şizofreni için relatif risk her 5 yılda orantılı bir artış göstermiştir; 45- 49 yaş grubunda 2.02, 50 yaş ve üzerindeki grupta ise 2.96’ya ulaşmaktadır (anne yaşı ve diğer değişkenler açısından eşitlendikten sonra). Bu kohorttaki vakaların %26.6’sının ileri baba yaşı ile ilişkilendirilebileceğini; baba yaşı 50 ve üzeri olan gruptakilerinin ise 2/3’sinin ileri baba yaşı ile ilişkilendirilebileceğini bulunmuştur. Başka çalışmalar da ileri baba yaşı ile ilişkili artmış şizofreni insidansını desteklemiştir (Brown ve ark., 2002; Dalman ve Allebeck, 2002). Daha sonra şizofreni geliştiren kişiler gelişme aşamalarında gecikme, daha düşük zeka, zayıf veya azalan okul performansı, yalnız oynamaya eğilim, aşırı anksiyete ve minör nörolojik problemleri kapsayan farklı bir gelişim gösterirler (Davies ve ark., 1998; Isohanni ve ark., 2000; Jones ve Tarrant, 2000; Fuller ve ark., 2002). Bir İngiliz çalışmasında, daha sonra şizofreni gelişen kişilerin 7 yaşındayken öğretmenleri tarafından kontrollere göre daha fazla sosyal uyum problemleri gösterdikleri bildirilmiştir (Done ve ark., 1994). Bundan sonraki çalışmalar, bu nonpsikotik şizofreni öncü belirtlerinin hastalık sürecinin bir parçası mı, yoksa nedensel risk faktörü mü olduğunu açıklığa kavuşturmalıdır (Ellison ve ark., 1998). Diğer potansiyel risk faktörleri göç, virüslere prenatal maruziyet, prenatal açlık ve malnutrisyon ve santral sinir sistemi viral enfeksiyonları gibi enfeksiyonlara perinatal veya çocukluk çağı maruziyeti kapsamaktadır. Bir çalışmada 27 erişkin şizofreni hastası ve eşleştirilmiş 54 kontrol vakası karşılaştırılmış, doğumdan önce annede IgM ve IgG düzeyi hasta grubunda daha yüksek bulunmuştur (Buka ve ark., 2001). Bu çalışmada annede herpes simpleks tip-2 virüs glikoproteinlerine karşı gelişen antikor düzeyi ile çocukta psikotik hastalık arasında bağlantı bulunmuştur. Diğer potansiyel risk faktörleri, örneğin kalabalık aile (household crowding) (Torrey ve Yolken, 1998) ve düşük maternal vitamin D düzeyi ve diğer prenatal beslenme bozuklukları (McGrath ve ark., 1999; Brown ve ark., 1996; Susser ve ark., 1996), dikkatli bir değerlendirmeyi gerektirmektedir. 38 Picker ve Coyle (Picker ve Coyle, 2005) 1963’ten günümüze kadar tüm literatürü PubMed ile gözden geçirerek yayınladıkları makalelerinde düşük maternal folat ve yüksek homosistein düzeyinin şizofreni gelişme riskini arttıran potansiyel bir teratojen mekanizma olabileceğini göstermişlerdir. Şizofreniye Yatkınlığın Potansiyel Belirteçleri Nedensel risk faktöründen çok hastalığın belirteçleri (markers) olan diğer öngörü unsurları (precursors) yatkınlık göstergeleri (Jones ve Tarrant, 2000) (veya risk belirteçleri (risk markers)) olarak düşünülebilir. Risk belirteci şizofreni geliştirme açısından artmış yatkınlığı gösteren herhangi bir biyolojik veya nöropsikolojik özelliktir (Kremen ve ark., 1992). Bu belirteçler hastalarda, hastalık için yüksek risk taşıyanlarda ve bazı etkilenmemiş akrabalarında görülen ayırt ettirici işaretlerdir. Hem hastalarda hem de etkilenmemiş akrabalarında görülen bu belirteçler (trait markers) hastalığa yatkınlıkla ilişkili biyolojik mekanizmalar hakkında ipuçları sunabilir (Pardes ve ark., 1989). Hastalık önleme programı için sınırlı bir topluluk seçileceği zaman risk belirteçleri yüksek bir topluluk seçilmelidir. Yakından ilişkili bir terim “endofenotip”tir ve hastalığın klinik görünümlerinden çok genotiple ilişkili bir biyolojik veya psikolojik bozukluğu ifade eder. Endofenotip genler gibi nedensel mekanizmalar ile açık semptomlar arasında bir ara görünümdür (Moldin ve Erlenmeyer-Kimling, 1994). Şizofreni semptomları genotipin kendisinin etkisinden uzak olabilir (Michie ve ark., 2000). “Şizotaksi” terimi şizofreninin premorbid nörolojik substratını ifade eder (Tsuang ve Faraone, 2002; Tsuang ve ark., 2000; Faraone ve ark., 2001; Tsuang ve ark., 2002). En fazla çalışılan şizofreni gelişmesi açısından potansiyel risk belirteçler alttaki tabloda belirtilmiştir. Şizofreni için potansiyel biyolojik ve nöropsikolojik risk belirteçleri: 1) Yapısal beyin patolojisi ve fonksiyonel beyin görüntülemesinde patoloji 2) Minör fiziksel anomaliler ve dermatoglifik anomaliler 3) Alınganlık düşünceleri (allusive thinking) ve şizotipi 4) Dikkati sürdürme bozukluğu gibi nörokognitif defisitler 5) Nörolojik belirtiler ve nöromotor farklılıklar 6) Düz göz izleme hareketleri ve antisakkad ödevler gibi göz izleme hareketlerinin disfonksiyonu 7) P300 latansında artış ve amplitüdde azalma gibi elektrofizyolojik bulgular 39 8) Olfaktor identifikasyon bozuklukları Yüksek Risk Çalışmalarının Genel Özellikleri Rochester Uzunlama Çalışması (The Rochester Longitudinal Study), Jerusalem İnfant Gelişim Çalışması (Jerusalem Infant Development Study) ve İsveç YR Çalışması (Swedish HR Study) annelerin hamileliği sırasında başlamıştır. Ulusal İşbirliği Perinatal Projesi (National Collaborative Perinatal Project –NCPP) YR çalışmasında veri toplamaya annelerin hamileliği sırasında başlanmıştır, ancak YR çalışması olarak takipler daha sonra başlamıştır. Diğer tüm çalışmalar çocukluk ve ergenlik döneminde başlamıştır. New York İnfant Çalışması (New York Infant Study), Copenhagen YR Çalışması (Copenhagen Infant HR Study), İsrael YR Çalışması (Israeli HR Study), ve New York YR Çalışması’nda (New York HR Study) çocuklar erişkinlik dönemine kadar izlenmiştir. New York İnfant Çalışması (Fish ve ark., 1992) ilk YR çalışmasıdır. Bu çalışma 1952’de şizofreninin kalıtsal kısmının nöroentegratif defekt olduğunu varsayan pandismatürasyon hipotezini test etmek üzere başlatılmıştır. Çocuklar ayrıntılı sistematik değerlendirilmelere tabi tutulmakla birlikte, örneklem küçüktür, sadece 12 YR çocuğu ve 12 kontrol (Fish, 1987). Copenhagen YR Çalışması (Parnas ve ark., 1999), ilk istatistiksel olarak önemli çalışmadır ve özellikle psikofizyolojik ölçümlere ve beyin görüntülemesine odaklanmakla birlikte, geniş obstetrik ve gelişimsel veriler de toplanmıştır. En büyük çalışma örneklemlerinden birine sahip olduğu gibi takip süresi de en uzundur. Ulusal İşbirliği Perinatal Projesi (NCPP) gebelik, doğum ve yenidoğan dönemi (neonatal period) hakkında bilgiler toplamış ve hayatın ilk 7 yılı içerisinde bazı noktalarda çocukların mental, motor, duysal (sensory) ve fiziksel gelişimlerini değerlendirmiştir (Goldstein ve ark., 2000). Boston NCPP YR Çalışması (Boston NCPP HR Study) başlangıçta Boston NCPP örneklemindeki şizofreni ebeveynli çocuklardan oluşmuştur (Rieder ve ark., 1977). The Boston and Providence NCPP HR Study, Boston NCPP YR Çalışması’nın örneklemini, her iki yerdeki DSM-IV’e göre psikotik bozukluk tanısı almış ebeveynlerin çocuklarını kapsayacak şekilde genişletmiş ve takip çalışması eklemiştir (Goldstein ve ark. 2000). Hem New York hem de Israel YR Çalışması esas olarak nöropsikolojik değerlendirmelere odaklanmıştır ve ilki özellikle dikkat bozukluğunun değerlendirilmesini (Erlenmeyer-Kimling ve Cornblatt, 1992), ikincisi ise YR çocuklarında dikkat eksikliği bozukluğu-benzeri nöroentegratif bozuklukları (attention deficit disorder-like neurointegrative deficits) ( Marcus 40 ve ark., 1987) vurgulamıştır. Dikkatin değerlendirilmesine odaklanan üçüncü bir çalışma da Minnesota YR Çalışması’dır (Minnesota HR Study) (Garmezy ve Devine, 1984). İsrael YR Çalışması da yetiştirilme ortamının etkisini araştırmıştır: çalışma ve kontrol çocuklarının yarısı kibbutz’ta diğer yarısı ise biyolojik ebeveynlerinin yanında büyümüştür. Stony Brook YR Projesi (Stony Brook HR Project) aile ortamının değerlendirilmesini vurgulamıştır (Weintraub, 1987). St. Louis Risk Araştırma Projesi (St. Louis Risk Research Project) diğer YR çalışmalarına göre daha psikodinamik yönelimlidir ve ağır fiziksel hastalığı olan ebeveynlerin çocuklarını da kapsamaktadır (Worland ve ark., 1984a). Rochester Üniversitesi Çocuk ve Aile Çalışması (University of Rochester Child and Family Study) ebeveyn ve çocuk psikopatolojisi ve sağlığının gelişimsel etkileşimlerine ve aile sisteminin işlevselliğine odaklanmıştır (Wynne ve ark., 1987). İsveç YR Çalışması’nın (McNeil ve ark., 1983) odağı pre- ve perinatal komplikasyonlar ve erken çocukluk çağı gelişiminin ayrıntılı değerlendirilmesidir, ki bu Jerusalem İnfant Gelişim Çalışmas’nın da ana ilgi alanıdır (Marcus ve ark., 1981). Helsinki YR Çalışması (Helsinki HR Study) sistematik olarak 1916-1948 yılları arasında doğan ve şizofreni nedeniyle Helsinki şehrindeki herhangi bir psikiyatri hastanesinde tedavi görmüş olan tüm kadın hastaları saptamıştır. Onların 1960-1964 yılları arasında Helsinki’de doğan çocukları yüksek risk grubunu oluşturmuştur (Wrede, 1984). Dolayısıyla Helsinki YR Çalışması NCPP YR Çalışmaları ile birlikte epidemiyolojik çalışmalara örnek olarak değerlendirilebilir (Wrede, 1984; Goldenstein ve ark., 2000). Emory Üniversitesi Projesi (The Emory University Project) okulöncesi yaştaki YR çocuklarının nöropsikiyatrik, sosyal ve entellektüel işlevlerini değerlendirmiştir (Goodman, 1987). Edinburgh YR Çalışması (The Edinburgh HR Study) (Hodges ve ark., 1999) en son başlayan YR çalışmasıdır ve diğerlerinden biraz daha farklı metodoloji kullanmıştır. YR grubu 16-25 yaşları arasındadır ve en azından iki birinci veya ikinci dereceden akrabasına şizofreni tanısı konulmuştur. Bu kişiler 5 yıl boyunca düzenli olarak nöropsikolojik testler ve MR ile değerlendirilmiştir (Hodges ve ark., 1999). Nörolojik ve Motor Gelişim 1940’larda yürütülen çocukluk çağı başlangıçlı şizofreni tanılı çocukların takip çalışmaları nörolojik matürasyonlarında sapmalar gözlemiştir (Fish ve ark. 1992). Bu da Barbara Fish’in 41 “şizofrenide temel olan, en azından erken başlangıçlı ve daha kronik seyirli vakalarda, nöroentegratif defekttir” önermesine yol açmıştır (Fish ve ark. 1992). O spesifik olarak, pandismatürasyon (PDM) olarak isimlendirilen infant dönemi nöroentegratif bozukluğunun, ki bu eşzamanlı ve geçici motor ve/veya görsel motor gelişim geriliği, anormal işlev profili ve retarde iskelet büyümesinden oluşuyor, daha sonraki şizofreni gelişimini öngörebileceğini göstermiştir. Erişkin dönemi takibinde şizofreni veya şizotipal veya paranoid kişilik bozukluğu tanısı alan yedi kişide de infant döneminde pandismatürasyon saptanmıştır. İsveç YR Çalışması yaşamın üçüncü ve dördüncü gününde bile şizofreni YR çocuklarında kontrollere göre daha fazla nörolojik sapma (neurological deviations) bulmuştur (Blennow ve McNeil, 1991). Walker ve ark.(1994) preşizofreni hastalarının nöromotor işlevlerini, çocukluk çağında ebevynleri tarafından çekilen ve ev içindeki hareketlerini belgeleyen video kayıtlarından, değerlendirmiştir. Sonuçlar, kontrol gruplarına göre, daha fazla silik nörolojik bulgu ve daha zayıf motor beceriler göstermiştir. Bazı kontrol grupları ile karşılaştırdığında, daha sonra şizofreni geliştiren çocuklarda koreoatetoid hareketler ve üst ekstremitelerin postür alması gibi nöromotor anomalilerin oranının arttığı gösterilmiştir. Bir diğer çalışmada Walker ve meslektaşları (Walker ve ark., 1999) şizotipal kişilik bozukluğu tanısı alan ergenlerde, başka tanılar alan ve normal kontrol gruplarına göre, daha yüksek istemsiz hareket oranı saptamıştır. 1973-1979 yılları arasında hamilelerin kayıtlarının yapılmasıyla başlatılan “Jerusalem Infant Development Study” adındaki çalışma kapsamında şizofrenik ebeveynli çocukların sağlıklı ebeveynli olanlar ya da başka psikiyatrik bozukluğa sahip ebeveyn çocuklarıyla çeşitli parametreler açısından ve farklı gelişim dönemlerinde karşılaştırmaları yapılmıştır. Bu çalışmanın yayınlanmış olan ara dönem sonuçlarında orta çocukluk çağı boyunca, şizofrenik ebeveyn çocuklarının bir subgrubunun karşılaştırılan diğer grup çocuklara göre anlamlı olarak daha fazla oranda algısal ve motor defisitleri kapsayan silik nörolojik bulgu taşıdığı bildirilmiştir (Nagler, 1985; Marcus, 1985; Sohlberg, 1985; Lifshitz, 1985). Rochester Uzunlama Çalışması (The Rochester Longitudinal Study) ve Jerusalem Infant Gelişim Çalışmasında erken çocukluk dönemi, özellikle yaşamın ilk yılı, boyunca çeşitli değerlendirme aşamaları vardır ve her ikisinde de Bayley İnfant Gelişim Skalaları (Bayley Scales of Infant Development) (Bayley, 1969; Sameroff ve ark., 1984; Marcus ve ark., 1981) kullanılmıştır. Her iki çalışmada da, şizofren annelerin bebekleri, 4.ay değerlendirmesi sırasında Bayley skalalarında daha düşük puanlar almıştır, fakat yaşamın ilk yılının sonunda fark azalmış (Marcus ve ark., 1981) veya tamamen ortadan kalkmıştır (Sameroff ve ark., 42 1984). Emory Üniversitesi Projesi annenin tanısı ile çocuğunda nörolojik belirtilerin varlığı arasında herhangi bir ilişki bulamamıştır (Goodman, 1987). Boston NCPP YR Çalışması ve İsveç YR Çalışması, ki her ikisi de 6-7 yaşındaki çocukları değerlendirmiştir, şizofreni YR çocuklarında kontrol grubu çocuklara göre daha fazla nöromotor sapma saptamıştır (McNeil ve ark., 1993; Rieder ve Nicholas, 1979). Motor koordinasyon problemleri özellikle Boston NCPP Çalışması’ndaki şizofreni YR çocuklarında yaygın bulunmuştur (Rieder ve Nicholas, 1979). Jerusalem Infant Gelişim Çalışması (Jerusalem Infant Development Study)’nın bulguları göstermiştir ki şizofren ebeveyne sahip çocukların bir kısmı, infant dönemi ve çocuklukta çeşitli nöromotor, bilişsel ve dikkat problemi açısından mental bozukluğu olmayan veya şizofreni dışı mental bozukluğu olan ebeveynlerin çocuklarına göre artmış risk taşıyorlar. Hem İsrail YR hem de Jerusalrem İnfant Gelişim çalışmasında zayıf nörodavranışsal işlevsellik şizofreni YR çocuklarında okul çağı ve ergenlik döneminde saptanmıştır (Marcus ve ark., 1985, 1987, 1993; Hans ve ark., 1999). Şizofreni YR çocuklarının motor koordinasyon, sağ-sol oryantasyonu ve denge konusunda da problemleri vardır (Marcus ve ark., 1985). İsrail YR Çalışması’nda şizofreni YR çocuklarının %48’i ve kontrolleri %26’sı zayıf nörodavranışsal işlevsellik göstermiştir, Jerusalem İnfant Gelişim Çalışması’nda bu oranlar sırasıyla %42 ve %22’dir (Marcus ve ark., 1985, 1987, 1993; Hans ve ark., 1999). Bununla birlikte Jerusalem İnfant Gelişim Çalışması’nda YR çocuklardaki artmış zayıf işlevselliğe erkek çocuklar neden olmuştur; erkek çocukların %73’ü, kız çocukların ise sadece %15’i zayıf işlevsellik göstermiştir (Hans ve ark., 1999). Başka bir gerçek de YR çocukların kalıcı olarak zayıf işlevsellik gösterdiğidir: YR grubundaki zayıf işlevsellik gösteren adolesanların %40’ı bebeklik (infancy) ve okul çocukluğu dönemindeki değerlendirmeler sırasında da zayıf işlevsellik göstermiştir; kontrollerin hiçbiri kalıcı zayıf işlevsellik göstermemiştir (Hans ve ark., 1999). Ergenlik döneminde şizofreni spektrumu tanısı alan 4 YR çocuğunun tamanı kalıcı zayıf nörodavranışsal işlevsellik göstermiştir (Hans ve ark., 1999). İsrail YR Çalışması’nda da daha sonra şizofreni spektrumu bozukluğu gelişen 9 kişiden yedisinde zayıf nörodavranışsal işlevsellik görülmüştür (Marcus ve ark., 1987). New York YR Çalışmasının başlangıç değerlendirmesi şizofreni YR ve diğer gruplar arasında nöromotor işlevlerde bazı farklar bulmuştur. Nöromotor devians ergenlik dönemindeki afektif düzleşmeyi öngörmekte ve erişkinlik döneminde şizofreni spektrumu psikozu gelişen kişilerin %75’ini saptamaktadır (Erlenmeyer- Kimling, 2000; ErlenmeyerKimling ve ark. 2000). 43 Büyük toplumsal (population based) uzunlamasına çalışmalar daha sonra şizofreni gelişen kişilerin, diğer kişilere ve hatta kendi kardeşlerine göre daha fazla çocukluk çağı entellektüel bozuklukları, konuşma ve dil problemleri, nöromotor gecikme ve nöromotor bozukluklar gösterme eğiliminde olduklarını göstermiştir (Jones 1995; Niendam ve ark., 2003; Rosso ve ark., 2000). Şizofreni hastaları ve kontrollerin çocukluktan itibaren arşiv kayıtlarını değerlendiren takip çalışmaları daha sonra şizofreni gelişen çocukların daha fazla akademik problem ve daha fazla motor- koordinasyon güçlükleri yaşama eğiliminde olduklarını göstermiştir (Cannon ve ark., 1999; Walker ve Levine 1994). Çığır açan bir çalışmada Fish (Fish, 1984; Fish ve Hagin 1973) anneleri şizofren olan 12 çocuğun ilk günleri ve aylarındaki davranışsal problemlerini tanımlamıştır. Bu anomaliler, 7 çocukta görülen ve çalışmacı tarafından pandismatürasyon olarak isimlendirilen, nörolojik matürasyonun entegrasyonu ve zamanlamasındaki bozuklukları kapsamaktadır. Üç başka çalışma ise yüksek risk ve kontrol yenidoğanları karşılaştırmış ve nörodavranışsal gelişim açısından farklar bulmuştur (Blennow ve McNeil, 1991; Hans ve Marcus 1991; Marcus ve ark., 1981; Sameroff ve ark., 1982). Şizofren ebeveynli yenidoğanlar yaşamın ilk bir yılında tekrarlayıcı bir şekilde motor ve sensorimotor alanda daha düşük performans göstermiştir (Marcus ve ark., 1981). Şizofren ebeveynli çocuklar ergenlik döneminde minör fiziksel anomalilerin varlığı açısından değerlendirilmiş ve şizofren ebeveynli çocukların diğer çocuklara göre daha fazla minör fiziksel anomali gösterdikleri bulunmuştur (Waldrop ve ark., 1968). Geniş bir doğum kohortunu değerlendirerek, Rosso ve ark. (2000) daha sonra şizofreni geliştiren 4 ve 7 yaşındaki çocuklarda nöromotor defisitler saptamıştır. Schiffman ve ark. (2004) (her iki cinsiyeti birlikte değerlendirdiklerinde) genel nöromotor skaladan ve istemsiz el hareketleri skalasından yüksek puan almanın şizofreniye özgü olmadığını ve şizofreniyi öngöremeyeceğini bildirmiştir. Ancak hernekadar kadınlarda şizofreni ve diğer psikopatoloji grubu arasında genel nöromotor skalada fark yoksa da erkeklerde belirgin fark olduğu bulunmuştur. Simon ve arkadaşları (Simon ve ark., 2006) şizofreni YR çocukları şizofreni dışı bir psikiyatrik tanı alan ebeveyne sahip çocukları ve psikiyatrik tanısı olmayan ebeveynlerin çocuklarını göz muayene skalası (eye exam scale) ve strabismus skalası (strabismus scale) ile karşılaştırmışlardır. Erişkin dönemde şizofreni spektrumu bozukluğu gelişen çocuklarla başka nonpsikotik patoloji gelişen veya herhangi bir mental hastalık gelişmeyenler karşılaştırıldığında şizofreni spektrumu bozukluğu gelşenlerin göz muayenesi skalası ve strabismus skalasında daha yüksek puan aldıkları bulunmuştur. Göz skalası ve strabismus 44 skalasının ortalama puanı yüksek risk grubunda her iki kontrol grubunun ortalama puanlarından, istatistiksel anlamlılığa ulaşmasa da daha yüksek bulunmuştur. Sonuç olarak bu çalışmada strabismusun şizofreni spektrumu bozuklukların premorbid markeri olabileceğini göstermektedir. Schubert ve arkadaşları (Schubert ve ark.,2005) dört yaşındaki görme bozukluğunun YR çocuklarda şizofreni spektrumu bozukluklarını öngördüğünü ve bunun nörolojik gelişimdeki bozuklukları yansıttığını düşündüklerini bildirmişlerdir. Bilişsel İşlevler Şizofreni spektrumu bozukluğu olan kişilerin kardeşlerinde nöropsikolojik defisitler çok çalışılmış olmakla birlikte şizofreni hastalarının yüksek risk çocuklarında bu konuda çok daha az çalışma yapılmıştır (William ve ark., 2005). Şizofreni hastalarının çocuklarındaki nöropsikolojik defisitler, diğer birinci derecede akrabalarında görülenlerle benzer ve şizofreni hastalarında görülenlerle kalitatif olarak benzer, ancak sıklıkla daha hafif düzeyde bulunmuştur (Kremen ve Hoff, 2004; Siever ve Davis, 2004). Özellikle dikkat/çalışma belleği, sözel deklaratif bellek, yürütücü işlevler, nöromotor ve algısal-motor işlevler bozulmaya en duyarlı olanlardır (Tablo-3). Bunlar arasında YR çalışmalarında en yaygın tespit edileni dikkat bozukluğu ve özellikle vijilansı sürdürmede bozukluk (impaired sustained vigilance)’tur. Bir dereceye kadar çocukluktaki bilişsel defisitler (dikkat problemleri gibi) kişilerarası işaretlerin algılanmasını (perception of interpersonal cues) bozuyor ve bu da sosyal becerilerde bozulmaya yol açıyor gibi görünüyor (Mirsky ve Duncan, 2004). 45 Tablo-3: Yüksek Risk Çalışmaları’ndaki Nöropsikolojik Bozukluklar Dikkat/vijilans/çalışma belleği Rutschmenn ve ark., 1980 Marcus ve ark., 1987 Erlenmeyer-Kimling ve Cornblatt, 1992 Erlenmeyer-Kimling ve ark., 2000 Erlenmeyer-Kimling, 2000 Cosway ve ark., 2002 Deklaratif bellek Byrne ve ark., 1999 Erlenmeyer-Kimling, 2000 Yürütücü işlevler Asarnow ve ark., 1978 Neale, 1982 Vartievaara ve ark., 1990 Schreiber ve ark., 1992 Byrne ve ark., 1999 Cosway ve ark., 2000 Wolf ve ark., 2002 Nöromotor işlev Erlenmeyer-Kimling ve ark., 1982 Lifshitz ve ark. 1985 Asarnow ve Goldstein, 1986 Marcus ve ark., 1987 Erlenmeyer-Kimling, 2000 Algısal/motor veya duysal Neuchterlein ve Dawson, 1984 entegrasyon Auerbach ve ark., 1993 Lawrie ve ark., 2001 Genel Zeka Bazı YR çalışmaları (Rieder ve ark., 1977; Goldstein ve ark., 2000; Goodman, 1987; Mednick, 1968; Dworkin ve ark., 1993; Neale ve ark., 1984; Byrne ve ark., 1999), fakat hepsi değil (Sameroff ve ark., 1984, 1987; Worland ve ark., 1984b; Sohlberg ve Yaniv, 1985; Klein ve Salzman 1984) şizofreni YR çocuklarında kontrollere göre daha düşük IQ saptamıştır. Bazı çalışmalarda YR ve kontrol grubu arasındaki farkın yaşla birlikte azaldığı bulunmuştur (Goodman, 1987; Dworkin ve ark., 1993), ancak St. Louis Risk Araştırma Projesi’nde tersine bir eğilim saptanmıştır (Worland ve ark., 1982). New York YR Çalışması’nda erişkin 46 dönemdeki şizofreni düşük IQ ile ilişkili bulunmamıştır (Dworkin ve ark., 1993), fakat Edinburgh YR Çalışması’nda takipler sırasında psikotik semptomlar geliştiren kişilerde başlangıç aşamasına göre IQ’da azalma saptanmıştır (Cosway ve ark., 2000). Erişkin dönemde farklı psikiyatrik bozukluk geliştiren kişiler karşılaştırıldığında, şizofreni hastalarının 9 yaşında daha düşük IQ’ya sahip olma eğiliminde oldukları saptanmıştır (Ott ve ark., 1998). Rochester Longitudinal Çalışması’nda (Semeroff ve ark., 1993) erken çocukluk çağı değerlendirmeleri sırasında düşük sosyal statünün ve annenin hastalık şiddetinin, annenin spesifik tanısından daha çok düşük IQ’yu öngördüğü bulunmuştur. Bununla birlikte onlar 13yaş değerlendirmesi için 10 risk faktörü içeren multipl çevresel risk skoru geliştirmişlerdir. Bu risk faktörleri şunlardır: annenin davranışı, annenin gelişimsel inançları (mother’s developmental beliefs), annenin anksiyetesi, annenin akıl sağlığı, annenin eğitim durumu, aile sosyal desteği, aile büyüklüğü, major stesli hayat olayları (major stressful life events), aile reisliği (occupation of head of household), dezavantajlı azınlık durumu (disadvantaged minority status (Sameroff ve ark., 1993). Dikkat Bilişsel işlevin diğer birçok yönünden farklı olarak dikkat bozuklukları güçlü duyarlılık belirteci adayıdır. Şizofreni hastalarının çocuklarının, çalışmalarda yagın olarak gösterildiği gibi, hem sürekli dikkat (sustained attention) (Asarnow ve ark., 1977) hem de seçici dikkat (Harvey ve ark., 1981) ile ilgili güçlükleri vardır. Bu konudaki en önemli veriler New York Yüksel Risk Projesi’nde (New York High Risk Project= NYHRP) Dr. L. Erlenmeyer- Kimling ve Barbara Cornblatt tarafından elde edilmiştir. Bu çalışmada şizofreni hastalarının çocukları 30’lu yaşlarına kadar izlenmiştir. NYHRP psikiyatrik olarak hasta ancak şizofren olmayan kişilerin çocukları ve sağlıklı ebeveynlerin çocukları olmak üzere iki kontrol grubu içermesi açısından benzersizdir. Bu çalışma özel öneme sahip iki bulgu elde etmiştir. İlki, dikkatin çok sayıdaki ölçümlerinde bozukluk olarak tanımlanan, global dikkat sapması (global attentional deviance)’nın şizofrenik ve şizofrenik olmayan ebeveynlerin çocuklarının en önemli ayıracı olduğudur (Cornblatt ve Erlenmeyer-Kimling, 1985). Bununla birlikte bu sonuçlar dikkatin özel alanlarının şizofreniye büyük ölçüde özgül olmadığını, ancak çoğul bozuklukların varlığının şizofreni hastalarının çocuklarını belirlediğini göstermiştir. Daha da çarpıcı olan ise 12 yaşlarından orta 30’lu yaşlarına kadar izlenen bu çocukların şizofreni ve ilgili psikozlar geliştiren ve geliştirmeyen olarak iki gruba yaklaşık 47 %85 özgüllük ile ayrılabilmesidir (Cornblatt ve ark., 1999). Global dikkat sapması olmayan şizofrenik ebeveynli çocuklar, sağlıklı kişilerin ve affektif bozukluğu olan kişilerin çocuklarından daha yüksek şizofreni riski taşımamaktadır. Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, daha sonra şizofreni gelişenlerin 12 yaşındayken görülen dikkat sapmasının seviyesi belirgin yüksektir; ilk epizod sırasında da hafif düzeyde kötüleşmektedir. Hastalık geliştikten sonra performansta değişiklik gözlenmemektedir, ki bu da hastalığın kendisinin bu ölçümü etkilemediğini göstermektedir. Sonuç olarak bu çalışmanın verileri dikkat bozukluklarının şizofreni gelişimi için potansiyel duyarlılık belirteci olduğunu ve şizofreni hastalarının çocuklarının oluşturduğu bir örneklemde bir düzeye kadar öngörü gücüne sahip olduğunu göstermektedir. Veriler aynı zamanda tek dikkat bozukluğunun prognostik önemi olmadığını ve bu poülasyondaki duyarlılık profilinin tanımlanması için bir dizi ölçüm daha gerektiğini göstermektedir. Durumu daha karışık hale getiren bir bulgu ise, şizofreni hastalarının şizofreni için yaş riskini geçecek kadar yaşlı olan akrabalarında da dikkat bozukluklarının görülmesidir. Şizofreni hastalarının daha yaşlı akrabaları ile yapılan çalışmalarda, sürekli dikkat (sustained attention) bozuklukları şizotipal kişilik bozukluğu semptomu gösterme ile korele bulunmuştur (Keefe ve ark., 1997). Ne yazık ki, genel popülasyon örnekleminde şizofreninin, herhangi bir şekilde, yüksek risk örneklemi ile aynı etkinlikte öngörülebileceğine dair kanıt yoktur. Sonuç olarak, dikkat ve bilgi işlemedeki bozukluklar şizofreni hastalarında yaygındır ve hastalığın tüm seyri boyunca görülmektedir. Bu bozukluklar psikotik epizottan önce, epizod sırasında ve sonrasında görülmektedir New York YR Çalışması (Erlenmeyer-Kimling ve Cornblatt, 1992) görsel ve işitsel yöntemli testler kullanarak dikkatin sürdürülmesini (sustained attention), distraktibiliteyi ve kısa süreli belleği değerlendirmiştir. Şizofreni YR çocukları bu ölçümlerin tümünde daha zayıf puan almıştır. Dikkat bozukluğu zamanla değişmemiştir (showed temporal stability) ve şizofreni YR çocuklarında davranışsal uyum ile korele bulunmuştur; bu durum afektif bozukluk YR çocukları ve kontrol çocuk grubu için geçerli değildir. Çocukluk çağı dikkat bozukluğu (defisiti) erişkin dönemde şizofreni ile ilişkili psikoz geliştiren şizofreni YR çocukların % 58’ini öngörmüştür (Erlenmeyer-Kimling, 2000; Erlenmeyer-Kimling ve Cornblatt, 1992; Erlenmeyer- Kimling ve ark.,2000). Hem New York, hem de İsrail YR projelerinde çocuk ve adolesanlardaki dikkat bozukluğunun ileri dönemdeki psikozun kullanışlı prediktörleri olduğu bulunmuştur (Erlenmeyer-Kimling, 2000; Marcus ve ark., 1987). New York YR Projesi’nde çocukluk çağı dikkat ve nöromotor bozuklukların çocukluk çağı sosyal becerileri ve affektif düzleşme ile korele bulunmamakla birlikte, bunların adolesan dönemdeki sosyal beceri ve affektif düzleşmeyi öngördüğü bulunmuştur (Dworkin 48 ve ark., 1993). Ayrıca New York YR Projesi’nde kullanılan dikkat endeksi, kontrollerde değil ama YR çocuklarında, ergenlik döneminde zayıf global uyum (Erlenmeyer-Kimling ve Cornblatt, 1987) ve anhedoni (Freedman ve ark., 1998) ve erken erişkinlik döneminde sosyal defisitler (Cornblatt ve ark., 1992; Dworkin ve ark., 1993; Freedman ve ark., 1998) ile ilişkili bulunmuştur. Minnesota YR Çalışması’nda şizofreni YR çocukların bir alt grubunun Continuous Performance testi’nde daha düşük performans gösterdiği bulunmuştur (Nuechterlein, 1984). Fakat diğer dikkat ölçümü tiplerinde kontrollerden farklı bulunmamışlardır (Driscoll, 1984). Jerusalem İnfant Gelişim Çalışması da dikkat bozukluğunu değerlendirmiştir, ancak ayrı olarak değil global nörodavranışsal işlevin bir parçası olarak analiz edilmiştir (Hans ve ark., 1999). İsrail YR Çalışması’nda 11 yaşındaki zayıf dikkat becerileri daha sonraki şizofreninin gelişmesini öngördüğü bulunmuştur (Mirsky ve ark., 1995a; Marcus ve ark., 1987). Bellek Miller ve arkadaşları (Miller ve ark., 2005) psikoz geliştiren şizofreni YR grubunun psikoz geliştirmeyen YR grubuna göre bazalde sözel öğrenme testinde belirgin olmayan şekilde daha kötü performans gösterdiklerini bulmuşlardır. Kontrol grubu tüm YR grubuna göre yakın (immediate) ve gecikmiş öykü hatırlamada belirgin olarak daha yüksek performans göstermiştir. Zamanla gruplar arasında belirgin değişiklik olmamıştır, ki bu da “trait” özellik olduğunu göstermektedir. Bu bulgular daha sonra şizofreni geliştiren YR grubunda sözel bellekte daha büyük bozukluğa işaret etmektedir. Lencz ve arkadaşları (Lencz ve ark., 2005) klinik yüksek risk grubu (prodromal dönemdeki hastalar) ile yaptıkları çalışmalarında sözel bellek bozukluğunun şizofreni spektrumu psikotik bozuklukların gelişimi için önemli bir risk belirteci (risk marker) olabileceğini, yaygın nörokognitif bozukluğun ise nonspesifik yatkınlık belirteci (vulnerability marker) olabileceğini göstermiştir. Çalışma belleği Smith ve arkadaşları (Smith ve ark., 2005) klinik yüksek risk grubu ile yaş ve IQ açısından eşleştirilmiş düşük risk kontrol grubunu spasiyal çalışma belleği testleri ile karşılaştırmışlardır. Klinik yüksek risk adolesanları spasiyal çalışma belleğinde, kontrollerle karşılaştırıldığında bozukluk göstermiştir, fakat çalışma belleği gerektirmeyen spasiyal 49 kontrol testlerinde bozukluk göstermemişlerdir. Küçük bir pilot çalışmaya dayansa da bu sonuçlar çalışma belleği bozukluklarının psikoz için risk faktörü olabileceğini güçlü bir şekilde göstermektedir. Yürütücü işlevler Şizofrenide yürütücü işlev bozukluklarının çok ilginç bir özelliği, dikkat ve bellek bozukluklarından farklı olarak, şizofreni geliştirmek açısından risk taşıyan kişilerde prepsikotik dönemde yürütücü işlevlerin belirgin olarak bozulmamış olmasıdır. Bu da şizofreni gelişiminin erken fazının yürütücü işlevlerde bozulmayı kapsayabileceğini göstermektedir. Bu da, yaygın entellektüel bozukluk olmadan şizofreni geliştiren hastalarda bile yürütücü işlev bozukluğu olduğunu gösteren, son dönem çalışmalar dikkate alındığında özellikle ilginçtir. Diğer Bilişsel Fonksiyonlar Bazı YR çalışmaları pozitif formal düşünce bozukluğu benzeri semptomları değerlendirmiştir. Copenhagen YR Çalışması’ndaki YR çocukları tek-kelime asosiyasyon testinde (single-word association test) daha idiyosinkratik ve parçalı (fragmented) bağlantılar gösterme eğiliminde oldukları bulunmuştur (Mednick ve Schulsinger, 1968). Stony Brook YR Çalışmasındaki çocukların okul çağı ve ergenlikte bilişsel kayma (sürçme) (cognitive slippage)- düşünce ve sözel anlatımın zayıf kontrolü- gösterdikleri bulunmuştur (Weintraub, 1987). New York YR Çalışması’nda YR çocuklarında düşünce bozukluğunun varlığı retrospektif olarak, 9 yaşında yapılıp videoya kaydedilmiş görüşmelerin incelenmesi ile, değerlendirilmiş ve pozitif düşünce bozukluğunun bu yaşta bile görülebileceği ve erişkin dönem şizofreni-spektrum bozukluklarını öngördüğü bulunmuştur (Ott ve ark. , 2001). YR çocuklardaki diğer bilişsel işlev anomalileri zayıf konsantrasyonu (Sohlberg, 1985; Lifshitz ve ark., 1985), ilişkisiz uyaranları gözardı etme yeteneğinde (ability to ignore irrelevant input) azalma (Weintraub, 1987), matematik ve hecelemede zayıf performans (Ayalon ve Merom, 1985), zayıf yürütücü (executive) işlev, zayıf mental coding/encoding ve öğrenme ve zayıf bellek (Byrne ve ark., 1999). New York YR Çalışması’nda sözel kısa süreli bellek bozukluğunun şizofreni YR çocuklardan şizofreni ile ilişkili psikoz geliştirenlerin %83’ünü öngörmüştür (Erlenmeyer-Kimling, 2000; Erlenmeyer-Kimling ve Cornblatt, 1992; Erlenmeyer-Kimling ve ark., 2000). 50 Davranış ve Sosyal Uyum Sosyal Uyum Şizofreni hastalarının premorbid özellikleri ile ilgili literatürün gözdengeçirilmesi yaklaşık üçte birinde sosyal geriçekilme, aşırı duyarlılık (extreme sensitivity), arkadaş edinememe ve zayıf akademik becerileri kapsayan belirgin premorbid davranış anomalileri gösterdiklerini saptamıştır (Offord ve Cross, 1969; Rutter, 1984; Watt, 1978; Hartman ve ark. 1984; Aylward ve ark., 1984). Affektif psikozlu ve şizofren hastaların premorbid uyumlarını karşılaştıran çalışmalar şizofrenide sosyal uyumun daha kötü olduğunu göstermiştir (Forster ve ark., 1991; Gureje ve ark., 1994; Dalkin ve ark.,1994; van Os ve ark., 1995). Rochester Longitudinal Çalışması’nda (Sameroff ve ark., 1984) ilk dört yıl içerisindeki sosyal uyum değerlendirilmiş ve depresif bozukluğu olan annelerin çocuklarında, şizofreni YR çocuklarına göre, daha fazla bozukluk saptanmıştır (Sameroff ve ark., 1984). Annenin hastalığının ağırlığı ve kronisitesinin ve düşük sosyal statünün, annenin tanısına göre zayıf sosyal uyumun daha güçlü prediktörü olduğu bulunmuştur (Sameroff ve ark., 1984, 1987). Bununla birlikte bazı YR çalışmaları okul çağındaki (Nagler ve Glueck, 1985; Hodges ve ark., 1999; Johnstone ve ark., 2000) ve ergenlik dönemindeki YR çocuklarında (Nagler ve Glueck, 1985; Marcus ve ark., 1987; Dworkin ve ark., 1993; Hodges ve ark., 1999; Johnstone ve ark., 2000; Ayalon ve Merom, 1985; James ve Worland, 1983; Rolf, 1972) daha fazla sosyal uyum problemi bulmuştur. Öğretmenler (Olin ve ark., 1995; Weintraub ve Neale, 1984; James ve Worland, 1983) veya yaşıtları (Ayalon ve Merom, 1985) onları daha agresif, yıkıcı veya içekapanık veya daha zayıf konsantrasyona ve sınıfta daha düşük katılıma sahip (Ayalon ve Merom, 1985) ve gelecekte emosyonel ve psikotik problemlere karşı duyarlı olarak değerlendirmişlerdir (Olin ve ark., 1995). Aynı zamanda hem öğretmenlerinin (Ayalon ve Merom, 1985; Rolf, 1972) hem de yaşıtlarının (Weintraub ve Neale, 1984; Ayalon ve Merom, 1985; Garmezy ve Devine, 1984; Rolf, 1972) değerlendirmesine göre yaşıt ilişkilerinde de sorunları vardır. Bir istisna olarak Helsinki YR Çalışması’nda paranoid şizofrenili annelerin çocukları öğretmenleri tarafından, aynı sınıftaki kontrollerle karşılaştırıldığında daha yüksek okul motivasyonu ve daha iyi sosyal uyuma sahip olarak değerlendirilmiştir (Wrede, 1984). Bozulmuş psikososyal işlev de daha sonra gelişecek olan şizofreni veya diğer eksen I bozukluklarını öngörebilir. İsrail YR Çalışması’nda daha sonra şizofreni spektrumu tanısı 51 alan dokuz çocuktan yedisi davranış bozuklukları göstermiştir (Marcus ve ark. , 1987). Bir Danimarka çalışmasında (Schiffman ve ark., 2004) 1972’de 11-13 yaş arasındaki 265 çocuk öğle yemeği yerken standart koşullarda video kaydına alınmıştır. Bu çocukların çoğu şizofren ebeveyne sahiptir ve dolayısıyla şizofreni spektrumu bozukluğu için risk taşımaktadırlar. 1991’de erişkin psikiyatrik sonmuç verileri (kişilerin %91,3’ü, N= 242) elde edilmiştir. Sosiabilite skalasındaki ortalama veriler, zihinsel hastalık (mental illness) geliştirmeyen çocuklara göre daha sonra şizofreni geliştirenlerin daha düşük puan aldıklarını göstermiştir. Şizofreni dışında bir psikopatoloji geliştirenlere karşılaştırıldığında, şizofreni grubu yine daha düşük sosiabilite puanı almıştır. Kopenhagen YR Çalışması’nda YR grubunda daha sonra şizofreni geliştirecek olan erkeklerin sınıf düzenini uygunsuz davranışlarla daha fazla bozdukları, emosyonel olarak gergin ve yalnız oldukları ve öğretmenleri tarafından gelecekte emosyonel veya psikotik problemlere duyarlı olarak değerlendirilmişlerdir (Olin ve ark., 1995). Daha sonra şizofreni gelişen kadınlar daha sinirli olarak gözlenmiş ve öğretmenleri tarafından gelecekte emosyonel veya psikotik problemlere duyarlı olarak değerlendirilmişlerdir (Olin ve ark., 1995). Daha sonra şizofreni geliştiren YR ergenleri de daha fazla kişilerarası zorluklar yaşamış ve yıkıcı davranışlar sergilemiştir (Parnas ve ark., 1982). Kopenhagen Yüksek Risk Çalışması’nda (Cannon ve ark., 1990) öğretmenler, ağırlıklı pozitif semptomlu şizofreni geliştirenlere göre ağırlıklı negatif semptomlu şizofreni geliştiren yüksek risk çocukların daha fazla negatif davranışlar (ör. arkadaş edinme güçlüğü, pasif olma, yaşıtlarına sosyal yanıtsızlık, öğretmenin ödül ve cezalarına yanıtsızlık) sergilediklerini bildirimiştir. New York YR Çalışması’nda çocukluk çağı davranış problemleri erişkin döneminde, anksiyete bozukluğu, affektif bozukluk veya madde kötüye kullanım bozukluğu geliştiren veya herhangi bir psikiyatrik bozukluğu olmayan kişlere göre, şizofreni spektrumu bozukluğu geliştiren kişilerde daha fazla bulunmuştur (Amminger ve ark., 1999). Çocukluk çağı davranış problemleri erişkin dönemde daha yüksek Eksen I bozukluk komorbiditesi ile de ilişkili bulunmuştur (Amminger ve ark., 2000). New York Yüksek Risk Projesi ve İsrail ve Danimarka Yüksek Risk Çalışmalarını da içeren bazı çalışmalar şizofreni hastalarının çocuklarında sosyal disfonksiyon tespit etmişlerdir (William ve ark., 2005). Asarnow yüksek risk protokollerini gözden geçirmiş ve tüm çalışmalarda yüksek risk çocuklarında sosyal güçlükler tespit edildiğini bildirmiştir (Asarnow, 1988). Bozukluk alanları (Tablo 3) zayıf sosyal beceriler, içe çekilme 52 (withdrawal), affektif düzleşme, kısıtlı ilgi alanları (restricted interests), ve özellikle erkek adolesanlarda acting out davranışlarını kapsamaktadır. Tablo-4: Genetik yüksek risk çalışmalarında bildirilen sosyal/kişilik güçlükleri Davranış/özellik referans kısıtlı ilgi alanları Dworkin ve ark., 1993 içe kapanık olma (withdrawn) Leidingham, 1990 zayıf sosyal beceriler Lawrie ve ark., 2001a Dworkin ve ark., 1991 affektif düzleşme Dworkin ve ark., 1991 Lawrie ve ark., 2001a sosyal izolasyon Hodges ve ark., 1999 hatalı/agresif davranış (delinquent/agressive behavior Ledingham, 1990 Hodges ve ark., 1990 acting out/antisosyal davranış (erkeklerde) Olin ve ark., 1995 Marcus ve ark., 1987 Reddedilmeye hassasiyet (kadınlarda) Marcus ve ark., 1987 Edinburg Yüksek Risk Çalışması’nda Miller ve arkadaşları (2002) şizotipal kişilik özellikleri ve takip eden dönemde şizofreni arasında ilişki bulmuştur. Şizotipi için yapılandırılmış görüşme (Structured Interview for Schizotypy (SIS))’nin dört ekseni sosyal çekilme, psikotik semptomlar, sosyoemosyonel disfonksiyon ve garip davranıştır. Bu temel komponentlerin ölçümü kontrol vakalarını, yüksek risk çocuklarını ve şizofreni hastalarını birbirinden ayırmaktadır. komponentinden herhangi Yüksek risk birinden çok grubunda dört şizofreni gelişimi SIS’in komponentin bileşimi ile en dört iyi öngörülebilmektedir. New York Yüksek Risk Projesi’nde Moldin ve arkadaşları (1990) kontrol grubu ve YR çocukları arasında kişilik farklılıkları tespit etmişlerdir. Minnesota Multiphasic Personality Inventory (MMPI)’dan elde edilen şizofreniye eğilim endeksi (index of liability for schizophrenia)’nde normalden sapan skorlar alan kişilerin çoğunun şizofreni hastalarının çocukları olduğu, normal sınırlarda puan alanların çoğunun ise normal kontrollerden ve affektif bozukluk açısından risk altında olan çocuklar olduğu bulunmuştur. Benzer bulgular daha sonraki dönemlerde de bildirilmiştir (Bolinskey ve ark., 2001). 53 Şizofreni ve bipolar bozuklukta çocukluk çağı benzerliklerini araştıran iki önemli çalışma vardır: Camberwell Kollaboratif Psikoz Çalışması ve Dunedin Multidisipliner Sağlık ve Gelişim Çalışması. Premorbid sosyal uyum şizofreni hastaları (n=70), bipolar bozukluk hastaları (n=28) ve 100 normal kişide, annelerinin bildirilerine dayanarak değerlendirilmiştir (Cannon ve ark.,1997). Bu çalışmanın sonuçları çocukluk çağı zayıf sosyal uyum ve erişkin dönem psikozu arasındaki ilişkiyi desteklemektedir. Geniş toplum örneğinde IQ ve davranış değerlendirmesinin lineer ilişkisi ilk önce Jones ve ark. (Jones ve ark., 1994) tarafından gösterilmiş ve İsveç örneği (Lewis ve ark., 1996) ile desteklenmiştir. Zayıf premorbid uyumun şizofreni için spesifik olmaması ve bipolar bozuklukla da ilişkili olduğu görülmüştür. Şizofreni ve bipolar bozukluk vakaları arasındaki fark, İngiliz 1946 doğum kohort verilerinin (Van Os ve ark., 1997) gösterdiği gibi, bozukluğun tipinden çok derecesi ile ilgilidir. Şizofreni hastaları ve bipolar hastalar arasındaki temel fark okul uyumu ve başarısı alanında olduğu saptanmıştır. Bipolar hastalar kontrol grubuna benzer okul performansı gösterirken şizofreni hastaları daha düşük performans göstermiştir. Preşizofrenik çocukların düşük okul performansı, daha önce tanımlanmış olan şizofrenide zeka düşüklüğü (Aylward ve ark., 1984; Lewis ve ark., 1996; Jones, 1995; Crow ve ark., 1995) dikkate alındığında, şaşırtıcı değildir. Bu çalışma, diğer bazı çalışmalarda olduğu gibi (Jones ve ark., 1994; Jones ve ark., 1995; Olin ve ark., 1995), okul ortamınının, özellikle de yaşıt ilişikileri ve akademik başarının, erişkin dönemde şizofreni geliştirmeye yatkın çocukların saptanabileceği bir alan olabileceğini göstermiştir. Jerusalem Infant Gelişimi Çalışması’nda aynı zamanda şizofreni YR çocuklarınının daha fazla zayıf sosyal uyum, sosyal geri çekilme ve şizofreni spektrumu semptomları göstermelerinin muhtemel olduğu bildirilmiştir (Hans ve ark., 2005). Şizofreni ve diğer psikotik bozuklukların çocukluk çağı gelişimsel prekürsörleri Dunedin Multidisipliner Sağlık ve Gelişim Çalışması’nda (Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study) (Cannon ve ark. 2002) değerlendirilmiştir. Bu 1-yıllık (1972-73) doğum kohort çalışmasında 1037 çocuk motor gelişim, dil gelişimi, IQ ve psikolojik, sosyal ve davranışsal uyum konusunda 3 ve 13 yaş arasında altı değerlendirmeden geçirilmiştir. 26 yaşında psikiyatrik durumları Diagnostik Tanı Çizelgesi (Diagnostic Interview Schedule) ve DSM-IV tanı kriterlerine göre değerlendirilmiş ve iki grup psikotik bozukluk: şizofreniform bozukluk (n=36; %3.7) ve mani (n=20; %2) ve bir nonpsikotik hastalık grubu: anksiyete/ depresyon (n=278; %28.5) tespit edilmiştir. 5-11 yaş arasında Rutter Çocuk skalaları (Rutter Child scales) (Rutter ve ark., 1970) uygulanmıştır. Öğretmen ve ebeveynler çocukları dışa vuruk (externalizing- type) ve içedönük (internalizing- type) davranış problemleri açısından değerlendirmiştir. Dışavuruk antisosyal tip davranışı, içedönük davranış ise üzüntü/kaygı ve 54 depresyonu tarif eder. Şizofreni, mani ve anksiyete/depresyon grupları arasında dışavuruk ve içedönük davranışlar açısından fark saptanmamıştır. Hepsi kontrollerden belirgin olarak daha kötü bulunmuştur. Daha sonra şizofreni geliştiren çocuklar sosyal izolasyon açısından kontrollerden farklı bulunmamış, mani ve anksiyete/depresyon grubunun ise kontrollerden farklı olduğu tespit edilmiştir. Her üç grup da (şizofreniye spesifik değil) yaşıtlar tarafından dışlanma açısından kontrollerden belirgin olarak farklı bulunmuş. Çocukluktaki nöromotor, dil ve bilişsel gelişim bozukluğu açısından değerlendirildiğinde sadece şizofreniform bozukluk grubu kontrollerden önemli derecede farklı bulunmuştur. Motor, dil ve bilişsel gelişim bozukluğu ve şizofreniform bozukluk arasındaki ilişki cinsiyet, sosyoekonomik durum, obstetrik komplikasyonlar veya anne ile ilişkili faktörlerden bağımsızdı. Bu sonuçlar, erken çocukluk çağında oluşan ve şizofreniform bozukluğa spesifik olan, tam gelişimsel çocukluk çağı bozukluğuna (pandevelopmental childhood impairment) işaret eder. Sonuç olarak Dunedin çalışması erken dönemde gelişen motor, dil ve bilişsel gelişim bozukluklarının şizofreni-spektrumu bozukluklarına özgül olduğu ve diğer psikotik durumlarda (mani gibi) veya nonpsikotik psikiyatrik bozukluklarda (anksiyete ve depresyon) ile ilişkili olarak ortaya çıkmadığını göstermiştir. Ancak bunlar güçlü prediktör olmaktan uzaktır. Beklenmedik bir bulgu çocukluk çağı sosyal izolasyonu (5-11 yaş arası) ve şizofreniform bozukluk arasında anlamlı ilişki bulunmamasıdır, ki bu ilişki daha önce yapılmış bazı çalışmalarda (Offord ve ark., 1969; Rutter,1984; Cannon ve ark., 1997; Jones ve ark., 1994) saptanmıştır. Ancak bu yaşıt ilişki problemlerinin ergenlik döneminde daha belirgin hale gelmesi mümkündür (Mahlberg ve ark., 1988; Davidson ve ark., 1999). Walker ve meslektaşlarının çalışması (Walker ve ark., 1993) şizofreni hastaları ve kontrol grubunun çocukluk çağında evdeki hareketlerini incelemiştir. Daha sonra şizofreni geliştiren kızların bebeklikten ergenlik dönemine kadar, aynı cinsiyetten kontrol grubuna göre, daha az sevinç ifadesi gösterdikleri; preşizofrenik erkek çocukların ise ergenlik öncesi ve erken ergenlik döneminde, anlamlı olmayan düzeyde daha fazla negatif ifadeler (negative expressions) gösterdikleri gözlenmiştir. Öğretmenlerin bildirilerine dayanarak şizofreni ebeveynli çocukların, şizofreni dışı psikiyatrik tanısı olan veya sağlıklı ebeveynlerin çocuklarına göre daha fazla sosyal çekilme (socially withdrawal) gösterme eğiliminde oldukları bulunmuştur (Hans ve ark., 1992). Şizofreni ebeveynli çocuklar ve diğer çocuklar arasında agresyon ve diğer yıkıcı davranışlar açısından fark bulunmamıştır. Bundan da öte şizofreni ebeveynli çocuklarda zayıf nöromotor işlevsellik ve sosyal çekilme problemleri ilişkili bulunmuştur. Sosyal uyumla ilgili benzer bulgular ergenlik dönemindeki takipte de tespit edilmiştir. Gençlerin ve ebeveynlerin 55 bildirilerine dayanarak şizofreni hastalarının çocuklarında, başka psikiyatrik bozukluk olan veya sağlıklı ebeveynlerin çocuklarına göre, daha fazla sosyal immatürite ve yaşıtlarıyla daha az bağlanma (engagement) görüldüğü saptanmıştır (Hans ve ark., 2000). Şizofreni ebeveynli çocukların özellikle karşı cinsle ilişkilerinde güçlük yaşadıkları bildirilmiştir. Anne-Bebek Etkileşimi Rochester Longitudinal Çalışması’nda çocukları dört aylıkken, hem depresyon hem de şizofreni tanılı annelerin kontrollere göre daha az spontan olduğu ve çocuklarına daha az yakınlık gösterdiği, fakat çocukların 12 aylık olduğu değerlendirmede annenin tanısının etkisinin ortadan kalktığı bulunmuştur. Bununla birlikte annenin hastalığının ağırlığı ve kronisitesi anne-bebek etkileşimindeki problemlerele ilişkilidir (Sameroff ve ark., 1984). Emory Üniversitesi Projesi’nde şizofrenili anneler, kontrol grubu annelere göre çocuklarına daha zayıf affektif ifade (affectional involvment) ve yanıtlama (responsiveness) göstermiş ve bu da çocuğun IQ’sunu belirgin olarak etkilemiştir (Goodman ve Brumley, 1990). Şizofren annelerin çocuklarının büyüdüğü ortam belirgin olarak daha kötü bulunmuş, ancak annenin eğitim düzeyi ve hastalık şiddetinin bunu etkilemediği saptanmıştır (Goodman ve Brumley, 1990). İsveç YR Çalışması’nda anne-bebek etkileşimi ilk 2 yıl boyunca düzenli aralıklarla değerlendirilmiştir (Persson- Blennow ve ark., 1988). Etkileşim şizofreni YR grubunda, kontrollere göre kalııcı olarak daha olumsuzdur (Naslund ve ark., 1985; McNeil ve ark., 1985; Persson-Blennow ve ark., 1986) ve 1 yaşında anksiyöz bağlanma şizofreni YR grubunda daha yaygındır (Naslund ve ark., 1984). Kontrollerle karşılaştırıldığında şizofreni YR çocukları, yaşamlarının ilk 1 yılında, daha sık total yabancıdan korkma eksikliği göstermiştir (Naslund ve ark., 1984). 6 yaşında, Çocukların Global Değerlendirme Skoru (Children’s Global Assessment Score) ile değerlendirilen, mental bozukluklar YR grubunda erken çocukluk (6 aydan 2 yaşa kadar) döneminde annenin psikotik epizodları ile ilişkili bulunmuştur (McNeil ve Kaij, 1987). Anne-bebek etkileşimi değerlendiren çalışmalardan hiçbiri erişkin dönemi takibini tamamlamamıştır. Psikiyatrik Semptomlar Copenhagen YR Çalışması’nda (Mednick ve Schulsinger, 1968) başlangıç değerlendirmesi sırasında mental hastalığı olan çocuklar çalışmadan çıkarılmıştır. Buna rağmen psikiyatrik görüşmede YR çocukların %24’ünün zayıf veya relatif olarak zayıf uyum gösterdiği, düşük riskli çocuklarda ise bu oranın sadece %1 olduğu saptanmıştır (Mednick ve Schulsinger, 1968). Birkaç başka YR çalışmasında da ilk değerlendirmede YR çocuklarında daha fazla 56 nonspesifik psikopatoloji bulunmuştur (Worland ve ark., 1984a; Weintraub, 1987; Kugelmass ve ark., 1995). İsrail YR Çalışması’nda 16 yaşındaki yüksek anksiyete oranları gelecekte şizofreni gelişmesini öngörmüştür (Kugelmass ve ark., 1995). Hem Copenhagen hem de New York YR çalışmasında MMPI kullanılmıştır. Copenhagen YR Çalışması’nda daha sonra şizofreni geliştiren şizofreni YR çocukları, etkilenmemiş olanlara göre MMPI’ın frekans (frequency) ve psikotisizm skalalarında daha yüksek puan almışlardır (Parnas ve ark., 1999). New York YR Çalışması’nda YR çocuklarının MMPI cevaplarından yeni bir skala, Şizofreni Eğilimi Skalası (Schizophrenia Proneness Scale), geliştirilmiş ve onun şizofreni spektrum bozukluklarının etkin öngörücüsü olduğunu saptanmıştır (Bolinskey ve ark., 2001). Hem New York hem de Copenhagen YR Çalışması daha sonra şizofreni geliştiren şizofreni YR çocuklarının MMPI’ın psikozla ilişkili skalalarında daha yüksek puan aldıklarını saptamıştır (Parnas ve ark., 1999; Bolinskey ve ark., 2001). Bu bulgular bir son dönem kohort çalışmasının, çocukluk çağı olası veya kesin psikotik semptomlarının erişkin dönemde şizofreni gelişimini öngördüğü şeklindeki gözlemini desteklemektedir (Poulton ve ark., 2000). Psikotik benzeri semptomları olan çocuklar belki de, varolan sorunları geçse bile, özellikle ailesinde şizofreni öyküsü varsa, çocukluk ve ergenlik dönemi boyunca izlenmelidir (Niemi ve ark., 2001). New York Yüksek Risk Çalışması’nda düşünce bozuklukları ve davranış anomalilerinin, erişkin dönemde şizofreni geliştiren çocuklarda görülüp görülmediği araştırılmıştır (Ott ve ark., 2002). Bunun için 9 yaşındayken yapılan görüşmelerin video kayıtları Düşünce, Dil ve İletişim Skalası (Scale for the Assessment of Thought, Language and Communication(TLC)) ve Akıl Sağlığı Değerlendirme Formu (Mental Health Assessment Form (MHAF)) ile değerlendirilerek düşünce bozuklukları ve semptomlar derecelendirilmiştir. Pozitif ve negatif düşünce bozuklukları ve negatif semptomlar erişkin dönemde şizofreni ile ilişkili psikoz geliştiren çocuklarda, her iki karşılaştırma grubundan belirgin olarak daha fazla bulunmuştur. Pozitif semptomlara artmış eğilim, özellikle semptomlarında affektif komponent olan erişkin şizofreni hastalarında saptanmıştır. Daha önce akut şizofrenide bildirilen bu bağlantı, bu çalışmada ilk psikotik epizottan yıllar önce gözlenmiştir. Şizofreni ile ilişkili psikoz grubunda hem negatif, hem de pozitif düşünce bozuklukları artmış bulunmuştur. Ancak pozitif düşünce bozukluğu konusunda ebeveyn riski ile erişkin dönem sonucu arasında belirgin etkileşim bulunmuştur. Negatif düşünce bozuklukları, ebeveyn riskinden bağımsız olarak şizofreni ile ilişkili sonuçla bağlantılı olmakla birlikte, pozitif düşünce bozuklukları, tamamı şizofreni ağırlıklı şizoaffektif (schizoaffective, mostly schizophrenia) tanılı affektif yüksek risk 57 grubundaki (HRAff) şizofreni ile ilişkili psikoz grubunda özellikle artmıştır. Erişkin dönemde major affektif bozukluk tanısı alan şizofreni yüksek risk grubundaki (HRSz) kişiler artmış pozitif düşünce bozukluğu puanı alma eğilimi göstermişlerdir. Genel olarak şizofreni ile ilişkili ve affektif patoloji kombinasyonu olan kişiler ve şizofreni için genetik risk taşıyan affektif bozukluğu olan kişiler pozitif düşünce bozukluklarına özellikle duyarlı bulunmuşlardır. Düşünce bozukluğu, nörogelişimsel hipotez kontekstinde belirgin bir önem kazanmıştır (Weinberg, 1995; Asarnow, 1999). Düşünce bozukluğunun, akut psikotik epizodlarda bağımsız olarak, bozukluğun başlangıcı ve seyrinde var olması (Marengo ve Harrow, 1997; Schultz ve ark., 1997; Asarnow, 1999) şizofreninin çekirdek patofizyolojisi ile bağlanısını göstermektedir. Düşünce bozukluğunun beyin disfonksiyonu ve anatomik anomaliler ile ilişkisi el dominansındaki anormal kayma (Satz ve Green, 1999), verbal akıcılık ve semantic priming’te bozukluklar (Goldenberg ve ark., 1998; Aloia ve ark., 1998; Mesure ve ark., 1998), N-metil-D- aspartik asit reseptörlerinin anormal aktivitesi (Adler ve ark., 1999), bölgesel beyin kan akımındaki farklı anomaliler (Sabri ve ark., 1997; McGuire ve ark., 1998) ve koroid pleksus kalsifikasyonu (Bersani ve ark., 1999) ile gösterilmiştir. Düşünce bozukluğu büyük olasılıkla genetik olarak indüklenen, şizofrenin erken dönemi ve seyri boyunca var olan, bozukluğun temelini oluşturan anatomik ve fizyolojik anomaliler ile ilişkili olan bir bozukluktur (Ott ve ark., 2002). Şizofreni için risk taşıyan çocuklar erken ve orta ergenlik dönemi ve erken erişkinlik döneminde sosyal beceri ve düşünce bozukluğu göstermektedir (Dworkin ve ark., 1990, 1991, 1993). Negatif semptomlar ve multipl şizotipal özellikler gibi klinik bulgular şizofreni hastalarının çocuklarında ergenlik ve erken erişkinlik döneminde gözlenmiştir (Squires – Wheeler ve ark., 1992, 1997). Diğer Bulgular Yetiştirilme Ortamının Stabilitesi Copenhagen YR Çalışması’nda yaşamın ilk 10 yılında ebeveyn yokluğu ve kurumsal çocuk bakımı ile ilgili veriler toplanmıştır (Mednick ve Schulsinger, 1968). Başlangıçta çocuklukta ebeveyn yokluğunun daha sonra şizofreni gelişme riskini arttırdığı gözlenmiştir. Bununla birlikte bu ebeveyni olmayan çocuğa uygulanan bakımın tipi ile ilişkili bulunmuştur (Walker ve ark., 1981). Kurum bakımı, özellikle YR erkeklerde, ileride şizofreni gelişimi ile güçlü bir 58 şekilde ilişkili olmakla birlikte, akrabalar veya sağlıklı bakımveren ebeveynlerin (foster parents) yanında kalan çocuklarda hasta annenin yokluğunun faydalı olduğu gözlenmiştir. Babanın yokluğu sadece YR erkeklerde antisosyal özelliklerle ilişkili bulunmuştur (Walker ve ark., 1981). Erken yetiştirilme ortamının ağır değişkenliğinin (instability) özellikle ağırlıklı pozitif semptomlarla giden şizofreni gelişme riskini arttırdığı bulunmuştur (Cannon ve ark., 1990). Aynı çalışmada (Schiffman ve ark., 2002) çalışmanın başında çocukların ebeveynleriyle ilişkisini değerlendirmek üzere psikososyal görüşme yapılmıştır. YR çocuklarının kontrollere göre,anneleriyle daha kötü ilişkileri olduğu ve babalarıyla da daha kötü ilişki eğilimi olduğu saptanmıştır. YR çocuklarında her iki ebeveynle zayıf ilişki daha sonra şizofreni gelişimi ile ilişkili bulunmuştur (Schiffman ve ark., 2002). Yapısal Beyin Bozuklukları Edinburg YR Çalışması (Lawrie ve ark., 1999) uzunlamasına takibine beyin görüntülemesini ekleyen ilk YR çalışmasıdır. Başlangıç magnetik rezonans görüntülemesinde, YR adolesanları eşleştirilmiş kontrollerle ve ilk epizod şizofreni hastalarıyla karşılaştırılmıştır. YR kişilerin bulguları genel olarak kontrollerle ilk epizod hastaları arasındadır. Sol amigdala-hipokampal kompleks hacminde belirgin farklar ortaya çıkmıştır; ilk epizod hastalarında diğer iki gruba göre belirgin olarak daha küçük ve YR grubunda kontrollere göre belirgin olarak daha küçük bulunmuştur. YR kişilerde kontrollere göre talamus da önemli derecede daha küçüktür. YR grubunda , en azından bir etkilenmiş birinci dereceden akrabası olan kişiler, sadece ikinci dereceden akrabalarında şizofreni olanlara göre, daha küçük bölgesel beyin hacmine ve daha büyük ventriküler hacme sahiptir, ki bu da yapısal beyin anomalilerinin çoğunlukla genetik olarak belirlendiğini göstermektedir (Lawrie ve ark., 1999). Copenhagen YR Çalışması’nda YR ve kontrol çocuklarına erişkin dönemde bilgisayarlı beyin tomografisi uygulanmıştır. Edinburg YR Çalışması’nda olduğu gibi kortikal ve ventriküler serebrospinal sıvı- beyin oranı artan genetik risk ile orantılı bir şekilde lineer olarak artmaktadır (Cannon ve ark., 1993). Genetik risk, ventriküler sistemin büyümesini öngörmede, doğum komplikasyonlar ile etkileşmektedir (Cannon ve ark., 1993). Şizofreni, şizotipal kişilik bozukluğu gelişen ve etkilenmemiş YR kişiler karşılaştırıldığında, şizofreni gelişen YR kişilerde ve şizotipal kişilik bozukluğu olan YR kişilerde eşit derecede sulkus genişlemesi bulunmuştur, oysa ventriküler büyüme sadece şizofreni gelişen YR kişilerde belirgindir (Cannon ve ark., 1994). 59 Fiziksel Anhedoni New York YR Çalışması’nda YR çocuklarda fiziksel anhedoni Fiziksel Anhedoni Skalası (Physical Anhedonia Scale (PAS)) ile değerlendirilmiştir (Freedman ve ark., 1998). PAS skorları direkt olarak erişkin dönemde empati yokluğu ve şüpheci yalnızlık (suspicious solitude) ile ilişkili bulunmuştur. Erkek YR çocukların PAS skorları, kızlara göre daha yüksek bulunmuş, ve yüksek skorlar erişkin dönemde zayıf sosyal sonuç ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir (Freedman ve ark., 1998). ŞİZOFRENİNİN ÖNGÖRÜLMESİNİN YARARLARI McGorry ve ark.’nın, düşük doz risperidon ve bilişsel-davranışçı terapinin ihtiyaca bağlı değerlendirmeyle (needs-based intervention) karşılaştırıldığı, psikoza ilerleme açısından yüksek risk taşıyan 59 hastanın 6 ay izlendiği, yakın zamanda yayınlanan randomize kontrollü çalışmasında 12 aylık sürede psikoz başlangıcında gecikme ve insidansta olası azalma göstermiştir (McGorry ve ark., 2002). Psikoz başlangıcının geciktirilmesi bozuklukla ilişkili psikososyal yetersizliğin azaltılmasında belirgin etki gösterebilir (Davidson ve Weiser, 2000). 60 YÖNTEM VE GEREÇLER Bu araştırmaya 30 şizofren ebeveynli çocuk (şizofreni yüksek risk grubu), 25 bipolar bozukluk tanılı ebeveyn çocuğu (bipolar yüksek risk grubu) ve 30 psikiyatrik tanısı olmayan (sağlıklı) ebeveyn çocuğu dahil edildi. Şizofreni ve bipolar bozukluk tanılı hastaların tamamı Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi’ne başvuran hastalardan alındı. Şizofreni yüksek risk grubu akut servislerde yatmakta olan veya ayaktan tedavi biriminden tedavisi sürdürülen hastaların çocuklarından seçildi. Bipolar yüksek risk grubu Duygudurum Polikliniği’den ayaktan tedavisi sürdürülen hastaların çocuklarından, sağlıklı kontrol grubu ise yaş ve cinsiyet açısından eşleştirilmiş normal (psikiyatrik açıdan sağlıklı) ebeveyn çocuklarından seçildi. Şizofreni ve bipolar bipolar bozukluk tanısı DSM-IV tanı kriterlerine göre konulmuştu. Olguların seçim ölçütleri I)Dahil etme ölçütleri 1) DSM-IV tanı ölçütlerine göre “şizofreni” tanısını koydurtacak ölçütleri tamamen dolduran ve 9-15 yaş arası çocuğu olan kişiler, 2) Bu hastaların DSM-IV tanı ölçütlerine göre herhangi bir psikiyatrik bozukluk tanı kriterini doldurmayan, 9-15 yaş arası sağlıklı çocukları, 3) DSM-IV tanı ölçütlerine göre “bipolar bozukluk” tanısını koydurtacak ölçütleri tamamen dolduran ve 9-15 yaş arası çocuğu olan kişiler, 4) Bu hastaların DSM-IV tanı ölçütlerine göre herhangi bir psikiyatrik bozukluk tanı kriterini doldurmayan 9-15 yaş arası sağlıklı çocukları, 5) DSM-IV tanı ölçütlerine göre herhangi bir psikiyatrik bozukluk tanı kriterini doldurmayan ve 9-15 yaş arası çocuğu olan sağlıklı kişiler, 6) Bu sağlıklı kişilerin 9-15 yaş arası DSM-IV tanı ölçütlerine göre herhangi bir psikiyatrik bozukluk tanı kriterini doldurmayan sağlıklı çocukları araştırmaya dahil edilmiştir. 61 II) Dışlama ölçütleri A) Ebeveynler için 1. Psikoaktif madde bağımlılık öyküsü olanlar, 2. Kafa travması, epilepsi ve başka bir major nörolojik bozukluk ya da nörolojik komponenti bulunan bir somatik bozukluk öyküsü olanlar, 3. Şizofreni veya bipolar bozukluğun yanı sıra komorbid bir diğer psikiyatrik hastalık tanısı olanlar. B) Çocuklar için 1. 9 yaş altı ve 15 yaş üstü olanlar, 2. Psikoaktif madde kullanım öyküsü olanlar, 3. Kafa travması, epilepsi ve başka bir major nörolojik bozukluk ya da nörolojik komponenti bulunan bir somatik bozukluk öyküsü olanlar, 4. Bipolar bozukluk ya da çocukluk çağı psikotik bozukluğu olanlar, 5. Başka herhangi bir psikiyatrik sorun nedeniyle halen tedavi görmekte olanlar, 6. Mental retardasyonu olanlar (IQ<70 olanlar), Çalışmada Kullanılan Gereçler 1) Sosyodemografik veri formu: Hasta ebeveyn sosyodemografik veri formu, Sağlıklı ebeveyn sosyodemografik veri formu ve Çocuk sosyodemografik veri formu şeklinde üç ayrı form düzenlendi. Ebeveynlerle ilişkili sosyodemografik veri formları yaş, cinsiyet, öğrenim düzeyi, medeni durum, çalışma durumu, çocuk sayısı, sosyal güvence, sosyal destekler, tanıyı kapsamaktadır. Çocuklar için hazırlanmış sosyodemografik veri formu ayrıca doğum ve nöromotor gelişim öyküsü, aile içi fiziksel kötüyekullanım veya ihmali değerlendirmektedir. 2) 4-18 yaş çocuk ve gençler için davranış değerlendirme ölçeği (Achenbach Behavioral Check List): Çocuğun ebeveyni veya öğretmeni tarafından doldurulan, minör ve major davranış bozukluklarını değerlendiren bir ölçektir. 62 3) Alexander zeka testi: Pratik zekayı değerlendiren bir testtir. 4) Sözel akıcılık testi: Beyin hasarından sonra bir çok hastada konuşmada ve sözel üretimde bozulmalar görülür. Bu, çoğunlukla afazik hastalarda ortaya çıkar, ancak sözel akıcılıkta bozulma, afazi dışında, frontal hasarlarda, özellikle Broca alanının içinde kalan sol frontal alan hasarında da gözlenir (Lezak, 1995). Milner ve Petrides, dil için baskın hemisferi sol olan hastalarda, sol frontal hasarın sözel akıcılıkta bozulmaya neden olduğunu bildirmişlerdir (Milner ve Petrides). 1965’te Talland, bellek bozukluğu olan hastalarda sözel üretimiincelemek için deneklerinden, bir dakikada, “caddede görülebilecek şeyler”i, ardından yine bir dakikada, hayvan isimlerini saymalarını istemişti. Daha sonraki yıllarda bu testin farklı versiyonları oluşturulmuştur. Günümüzde en sık kullanılan kategoriler hayvanlar, bir süpermarketten alınabilecekler, meyve ve sebzeler ve içeceklerdir (Lezak, 1995). Bu çalışmada sözel akıcılık, denekten bir dakika boyunca aklına gelen tüm hayvan isimlerini sayması istenerek uygulanmıştır. Üretilen sözcük sayısı puan olarak kaydedilmiştir, ayrıca perseverasyon sayısı da belirtilmiştir. 5) Ardışık kategori adlandırma testi: Test ilk olarak Newcombe tarafından, denekten bir dakika içinde objeler, hayvanlar ve sonra da sırayla bir kuş bir renk söylemesi istenerek uygulanmıştı. Sol frontal hasarlı hastalar bu testte sağ frontal hasarlı ve normal deneklerden daha düşük puanlar almışlardır (Lezak, 1983). Geçtiğimiz yıllarda bu test bir meyve, bir insan ismi şeklinde Dünya Sağlık Örgütü Kognitif Değerlendirme Prepilot Bataryası’na konmuştur. Bu çalışmada testin bu formu uygulanmış, oluşturulan kategori sayısı puan olarak kaydedilmiş, ayrıca perseverasyon ve kayma hatası sayısı da belirtilmiştir. 6) Luria’nın üçlü ilmik çizim testi: Düz bir kağıda üçlü ilmik şekli çizilip, örnek şeklin altına aynısını satırın sonuna kadar çizmesi istenerek uygulanmış ve perseverasyon sayısı puan olarak kaydedilmiştir. 7) Luria’nın alternatif çizim sekansları: Düz bir kağıda birbirine bağlı üçgen ve karelerden oluşan şekil kağıdın üçte birine kadar çizilip bırakılır. Denekten örnek şeklin altına aynısını satırın sonuna kadar kesintisiz olarak çizmesi istenir. Bu test ile cevap inhibisyonu araştırılmaktadır. Eğer kişi kare ve üçgenleri arka arkaya çizemiyorsa cevap inhibisyonu yeteneğinin kaybolduğu, sürekli kare ya da üçgen çizmesi halinde 63 perseverasyon düşünülür. Bu test uygulandıktan sonra perseverasyon ve rotasyon hatası sayısı puan olarak kaydedilmiştir. Perseverasyonların varlığı sıralama ve planlama becerisinde bozulma ve cevap kalıbını değiştirmede zorluk olduğunu düşündürmektedir (Weintraub ve Mesulam,1985). Malloy ve Richardson, dorsolateral prefrontal devrenin değerlendirilmesinde ardışık çizimlerin kullanıldığını belirtmişlerdir. Absher ve Cummings de ardışık çizimlerin, cevap kalıbını değiştirme ve sürdürme becerisini değerlendirdiğini ve frontal lob hasarlı hastaların perseveratif cevaplar oluşturduğunu bildirmişlerdir (Absher ve Cummings, 1995; s. 187). 8) Wisconsin Kart Eşleştirme Testi (Wisconsin Card Sorting Test, WCST): Soyutlama yeteneğini ve bu yeteneğin çeşitli yönlerini betimleyen bu test frontal lob hastalarına çok duyarlı az sayıdaki testten biridir. 4 adet uyarıcı kart ve 64’er tepki kartının olduğu 2 kart destesinden oluşmaktadır. Kartların her birinde değişik renk ve miktarda şekiller bulunmaktadır. Kullanılan şekiller artı, daire, yıldız veya üçgen; şekillerin miktarı bir, iki, üç veya dört; şekillerin renkleri ise kırmızı, yeşil, mavi veya sarıdır. Dört uyaran kart ile tepki kartlarından belli bir kategoride eşleştirme yapabilme ilkesine göre uygulanan bu testte kişiye her tepki sonrası yaptığı eşlemenin “doğru” veya “yanlış” olduğu belirtilmekte ve 10 doğru yanıt bir kategoriyi oluşturmaktadır. Bir kategori oluşturduktan sonra kişiye belirtilmeden eşleme kategorisi değiştirilmektedir. Kişi 6 kategori oluşturana veya tüm kartlar bitene kadar test sürdürülmektedir. WCST’de denekler tepkilerini motor olarak, yani hareketleriyle vermektedir. Bu tepkileri test uygulayıcısı, standart kayıt formunu kullanarak kaydetmektedir. WCST’de hesaplanan 13 puan şunlardır: 1) toplam cevap sayısı (WCST1): WCST2 ve WCST3 toplamından oluşmaktadır. 2) toplam yanlış sayısı (WCST2) 3) toplam doğru sayısı (WCST3) 4) tamamlanan kategori sayısı (WCST4): art arda 10 kez doğru tepkilerin verilmiş olduğu kategorilerin toplamını ifade etmektedir. 5) perseveratif tepki sayısı (WCST5): ardışık 10 doğru tepkiden sonra da bir önceki kategori için doğru olan eşleme ilkesine göre veya birey tarafından geliştirilmiş bir perseverasyon ilkesine göre tekrarlanan tepkilerin toplamından oluşmaktadır. 6) perseveratif hata sayısı (WCST6): perseveratif olan tepkilerden aynı zamanda da yanlış olanlarıdır. 64 7) perseveratif olmayan hata sayısı (WCST7): toplam hata sayısından perseveratif hata sayısı çıkarılarak elde edilmektedir. 8) perseveratif hata yüzdesi (WCST8): toplam perseveratif hata sayısının testteki toplam tepki sayısına bölünüp 100’le çarpılması, perseveratif hata yüzdesini vermektedir. 9) ilk kategoriyi tamamlamada kullanılan deneme sayısı (WCST9): ilk kategoriye ilişkin tepkilerin toplamı, ilk kategoriyi tamamlamada kullanılan tepki sayısını oluşturmaktadır. 10) kavramsal düzey tepki sayısı (WCST10): birbirini izleyen en az üç doğru tepkiden oluşan doğru tepkilerin toplamından oluşmaktadır. 11) kavramsal düzey tepki yüzdesi (WCST11): kavramsal düzey tepki sayısının toplam cevap sayısına bölünerek 100’le çarpılması ile elde edilmektedir. 12) kurulumu sürdürmede başarısızlık puanı (WCST12): deneğin art arda 5-9 doğru tepki verdiği, ancak ardışık 10 doğru tekrar ölçütüne ulaşamadığı tepki bloklarının sayısından oluşmaktadır. 13) öğrenmeyi öğrenme puanı (WCST13): En az üç kategoriyi tamamlayan deneklerde hesaplanan bu puan için, her bir kategorideki hata sayısı o kategorideki toplam tepki sayısına bölünüp 100’le çarpılmakta ve böylece her kategorinin hata yüzdesi hesaplanmaktadır. Daha sonra bir önceki kategorinin hata yüzdesinden bir sonraki kategorinin hata yüzdesi çıkarılarak fark puanları hesaplanmakta, fark puanlarının ortalaması, öğrenmeyi öğrenme puanını oluşturmaktadır. WCST soyut düşünme ve kategori ya da kurulumu değiştirme davranışını değerlendirmek amacıyla geliştirilmiştir. Soyutlama ve kavramsallaştırma becerisini değerlendirdiği gibi, kişinin oluşturduğu kurulumu sürdürebilme, gerektiğinde bu kurulumu değiştirebilme gibi frontal karmaşık dikkat sisteminin değerlendirilmesinde de yararlı bir testtir. Gerek soyutlama, akıl yürütme ve kavramsallaştırma becerisi, gerekse karmaşık dikkat (dikkati sürdürme, sebatlılık, amaca yönelik davranışı sürdürme, enterferansa/çeldiricilere direnç, uygun olmayan tepki eğilimini ketleme), frontal hasarlar sonucu bozulur. WCST dikkat, özellik belirleme, perseverasyon, çalışma belleği, yürütücü işlevler, kavramsallaştırma ve soyut düşünme gibi özelliklerle ilişkilendirilmektedir. Bir frontal lob testi olarak kullanılan WCST, sağ frontal lobda dorsolateral prefrontal korteksi de içeren bir yayılıma sahiptir. 9) Stroop Renk Kelime Testi: İlk kez Stroop tarafından geliştirilmiş olan bu testin daha sonra pek çok modifikasyonu ortaya çıkmıştır. Temel olarak zamana ve verilen işe bağlı 65 olarak dikkatin yoğunlaştırılması ve sürdürülebilmesini değerlendirir. Ayrıca algıların birbiri üzerindeki bozucu etkilerini ortaya koyabilmektedir. Stroop testi araya karışan bozucu uyaranlara karşı direnebilmeyi, uygunsuz uyaranları ve uygunsuz tepki eğilimlerini durdurup bastırabilmeyi en iyi değerlendiren testlerin başında gelir. Böyle testler, genellikle, birbiriyle yarışan tepki eğilimleri yarattıktan sonra, bu eğilimlerden birinin durdurulup ketlenmesini, ötekinin ortaya konulmasını gerektiren testlerdir. Stroop testinde de renk söyleme eğilimi ile okuma eğilimi pekiştirildikten sonra, okuma cevabının bastırılıp ketlenmesi beklenir. Kaldı ki, görülen bir yazının okunması çok yerleşmiş, otomatikleşmiş bir eğilim olduğundan, bunun durdurulması daha da zordur. Birçok değişik şekli olan Stroop testinin orijinali Stroop tarafından 1935’te geliştirilmiştir. Stroop testi renkli kare ya da yuvarlakların rengini söylemenin kelime okumaktan daha uzun zaman aldığı, renk isimlerinin kendi ifade ettiği renkten başka renklerle yazıldığı kelimelerin rengini söylemenin daha da uzun zamanda yapılabildiği bulgusu temeline dayanır. Yarışan cevap eğilimleriyle başa çıkmak, uygunsuz cevap eğilimini ketlemek, seçici dikkati sebatlı bir şekilde sürdürmek gibi zorluklarla baş etmeyi gerektirdiği için, frontal lob hasarlarına, özellikle de Cummings’in belirttiği (1993) orbito-frontal döngünün herhangi bir yerindeki hasara duyarlıdır. Bu çalışmada kullanılmış olan Stroop Testi TBAG formu, orijinal Stroop Testi (Stroop, 1935) ile Victoria Formunun (Spreen ve Strauss, 1991) birleşiminden oluşturulmuştur. Victoria Formunda olduğu gibi, Stroop Testi TBAG Formu 14.0 sm x 21.5 sm boyutlarındaki dört beyaz karttan oluşmaktadır. Her kartın üzerinde seçkisiz olarak sıralanmış 4’er maddeden oluşan 6 satır bulunmaktadır. Bu kartlar testin “uyarıcı” maddeleridir. Bu uyarıcılar ve bunlara deneğin vermesi gereken tepkiler, yani yerine getirmesi gereken “görevler” (task) tablo-5’te gösterilmiştir. Stroop Testi TBAG Formunda, Victoria Formunda kullanılan mavi, yeşil, kırmızı ve sarı renkleri ile bu renklerin isimleri kullanılmaktadır. 1. Kartın üzerinde beyaz zemin üzerine siyah olarak basılmış renk isimleri bulunmaktadır. Bu kart, orijinal Stroop Testinin bir özelliğidir. 2. Kartta farklı renklerde basılmış renk isimleri bulunmaktadır. Ancak her kelimenin basımında kullanılan renk, kelimenin ifade ettiği renkten farklıdır; örneğin, “kırmızı” kelimesi sarı renkte basılmıştır. Bu kart tüm Stroop testlerinin temel uyarıcısı ve en kritik bölümüdür. 3. Kartta farklı renklerde basılmış, 0.4 sm çapında daireler bulunmaktadır. Bu uyarıcı Victoria Formundan alınmıştır; orijinal Stroop Testinde bu uyarıcılar kare şeklindedir. 4. Kartta ise farklı renklerde basılmış nötr kelimeler (“kadar”, “zayıf”, “ise”, “orta” kelimeleri) bulunmaktadır. 66 Stroop Tersti TBAG Formu beş bölüm halinde uygulanmaktadır (tablo-5). Bu bölümler ve ilgili kartlar, uygulama sıralarına göre şöyledir: Siyah olarak basılmış renk isimlerinin bulunduğu kartın (1. Kart) okunduğu 1.Bölüm; farklı renklerde basılmış renk isimlerinin bulunduğu kartın (2. Kart) okunduğu 2. Bölüm; renkli basılmış dairelerin bulunduğu karttaki (3. Kart) dairelerin renginin söylendiği 3. Bölüm; renk ismi olmayan nötr kelimelerin bulunduğu karttaki (4. Kart) kelimelerin renklerinin söylendiği 4. Bölüm ve farklı renklerde basılmış renk isimlerinin bulunduğu 2. Karttaki kelimelerin renklerinin söylendiği 5. Bölüm. Tablo-5’te görüldüğü gibi, Stroop Testi TBAG Formunun uygulanmasında 2. Kart, iki kez kullanılmaktadır (2. ve 5. Bölümler). Tablo-1: Stroop Testi TBAG Formunun İ çeriği Bölümler Uyarıcılar Uyarıcı Kartın Kapsamı 1. Bölüm 1. Kart 2. Bölüm 3. Bölüm 4. Bölüm 2. Kart 3. Kart 4. Kart 5. Bölüm 2. Kart Siyah basılmış renk isimleri Farklı renkte basılmış renk isimleri Renkli basılmış daireler Renkli basılmış nötr kelimeler Farklı renkte basılmış renk isimleri Görev Renk isimlerini okuma Renk isimlerini okuma Rengi söyleme Rengi söyleme Rengi söyleme Stroop Testi TBAG Formunun bilgi işleme hızı, değişen talepler doğrultusunda algı hedefini değiştirebilme ve otomatik süreçlerin bozucu etkisine karşı koyabilme, dikkat edilen uyarıcılarla edilmeyenlerin paralel işlenmesi gibi süreçleri ölçtüğü ve dikkat için “altın standart” niteliğinde olduğu belirtilmiştir (MacLeod, 1991). Yürütücü işlevlerin kapsamında da ele alınan bu gibi yeteneklerle ilgili kritik beyin alanlarının başında, ergenlik çağına kadar gelişimini sürdüren prefrontal bölge gelmektedir (Casey, Giedd ve Thomas, 2000; Cycowicz, 2000; Goldman-Rakic, 1987; Karakaş ve H.M. Karakaş, 2000; Karakaş ve ark., 2002). Günümüzde Stroop testinin, frontal lob fonksiyonlarını değerlendirmede kullanılması konusunda geniş bir görüş birliği vardır (Malloy ve Richardson, 1994). PET (Positron Emission Tomography) gibi ileri fonksiyonel görüntüleme teknikleriyle yapılan çalışmalar, 67 normal deneklerde, Stroop testi esnasında orbital ve anterior singulat frontal alanların aktive olduğunu göstermiştir (Malloy ve Richardson, 1994). 10) Edinburg El Tercihi Skalası (Edinburg Handedness Inventory): El tercihlerinin belirlenmesi için uygulanan, günlük aktiviteler sırasında, 10 ayrı el aktivitesinin gerçekleştirilmesinde kullanılan el veya elleri sorgulayan ve buna bağlı olarak da kişinin solak, sağlak veya her iki elini de kullanabilen olduğuna karar verilmesinde kullanılan bir ölçektir. 11) Sayı Menzili Testi (Digit Span Test): Primer sözel dikkatin değerlendirilmesinde Wechsler Memory Scale (WMS)’nin “Digit Span” alt testi kullanıldı. İki aşamadan oluşan bu testin “ileri sayı menzili (düz sayı dizisi)” olarak adlandırılan ilk bölümünde deneğe birer saniye aralıklarla okunan tek rakamlı sayıları, testi veren kişinin okumasının hemen ardından aynı sırayla tekrarlaması istenir. Bu bölümün maksimal skoru 8’dir. “Geri sayı menzili (ters sayı dizisi)” olarak adlandırılan ikinci bölümde ilk bölümdeki ilkeye uygun olarak okunan sayıların denek tarafından tersinden aynı sırayla söylemesi istenir. Bu bölümün maksimal skoru 7’dir. Hem ileri, hem de geri sayı menzilinde gitgide birer birer artan sayıda rastgele rakamlar saniyede bir hızında okunur, yani işitsel dikkat gerektirir. Bazı hastalık gruplarında ileri ve geri menzil farklı olabilir. Bu nedenle ikisini ayrı puanlamak uygundur. İleri menzilin normali 6+-1’dir (erişkinler için). İleri menzil bellek testinden çok dikkati ölçen bir testtir (Algının pasif menzili). Stres ve kaygı testi önemli ölçüde etkiler, menzili kısaltır. Sayı menzili sol hemisfer hasarlarına duyarlıdır. Geri menzil testinde de kişiden sayı dizilerini sondan başa doğru tekrarlaması istenir. Normaller ileri menzilden bir ila iki eksik sayıyı tersten söyleyebilir. Geri menzilde, ileri menzilden farklı olarak, bir miktar verinin depolanması ve çalışma belleğini kullanarak yeni bir dizi oluşturması gerekir, yani hem bellek hem de geri çevirme süreçlerinin eş zamanlı yürümesi gereklidir. Genellikle sol hemisfer hasarlı ve görme alanı defektli hastaların geri menzili daha düşüktür. 12) Corsi Block’s Testi: Görsel dikkati ölçmek için kullanılır. Aynı zamanda bu testte görsel anlık belleği değerlendirmeye yarar. Bu testte, sadece kare şekillerinin olduğu bir kağıt deneğin önüne konur ve belli bir sırayla dokunulan karelere deneğin de sırasıyla dokunması istenir. Bu giderek artan basamaklarda tekrar edilir ve doğru yaptığı en son sıra test puanı olarak kaydedilir. Aynı işlem tersten de yapılır, yani denekten, uygulayıcı tarafından 68 dokunulan karelere, tam tersi sırayla dokunması istenir. İlk uygulamada (aynı sırayla dokunma) kırmızı karelerin olduğu bir kağıt, ikinci uygulamada (ters sırayla dokunma) ise yeşil karelerin olduğu kağıt kullanılır. 13) Vizüel Reprodüksiyon Testi: Görsel belleğin değerlendirilmesi için WMS’nin “vizüel reprodüksiyon” alt testi kullanıldı. Her biri ayrı bir kart üzerine çizilmiş 3 ayrı şeklin 10’ar saniye süreyle deneğe gösterilerek, gösterme işleminden hemen sonra şekli hatırladığı kadarıyla çizmesi istenir. İlk bölümde nonverbal anlık bellek, ikinci bölümde ise nonverbal anlık bellek, ikinci bölümde ise nonverbal geciktirilmiş kendiliğinden hatırlama test edilir 14) Sözel Bellek Süreçleri Testi (SBST): Test 15 tane birbiriyle ilişkisiz kelimeden oluşan kelime listesinin 10 kere ya da tüm liste hatasız tekrar edilinceye kadar okunup, her seferinde deneğin cevapları kaydedilmek suretiyle uygulanır. 30 dakika sonra denekten daha önce öğrenmiş olduğu kelimeleri hatırlaması (delayed recall, geciktirilmiş hatırlama) istenir. Deneğin hatırlayamadığı kelimeler için “tanıyarak hatırlama (recognition) denemesi yapılır. Bu amaçla, her bir kelimenin, o kelimeyle anlamsal olarak aynı kategoriden olan bir kelime ve sessel (fonetik) olarak benzeyen bir kelime arasına karıştırılmış olarak daha önce hazırlanmış bir liste deneğe gösterilerek (örnek olarak, listedeki “davul” kelimesinin yerine “duvar”, “davul” ve “zurna” kelimeleri gösterilerek) tanınması beklenir. 69 BULGULAR I)Sosyodemografik bulgular A. Ebeveyn Tablo-1: Ebeveyn eğitim düzeyi YOK Grup 1 - Sağlıklı Kontrol Grup 2 - Bipolar Grup 3 - Şizofreni 5 3 6 Okur-Yazar İlk 4 0 7 Lis e 34 41 37 Yüks ek 14 1 6 Median 3 İlk 4 İlk 4 İlk Ebeveynlerin eğitim düzeyi arasında üç grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı. Tablo-2: Ailenin gelir düzeyi Grup 1 - Sağlıklı Kontrol Grup 2 - Bipolar Grup 3 - Şizofreni En Düş ük Düş ük 0 3 8 Orta 13 7 7 Yüks ek 13 14 11 En Yüks ek 3 1 4 Median 1 Orta 1 Orta 0 Düş ük-Orta Her üç grup arasında gelir düzeyi açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı. B. Çocuk Tablo-3: Çocukların yaş ortalamaları 70 Grup 1 - Sağlıklı Kontrol Grup 2 - Bipolar Standart Ortalama Sapma Median BCL 12,17 1,66 Ortalama 9 12,04 Grup 3 - Şizofreni Standart Sapma Median 1,72 30 Ortalama Standart Sapma Median 12,77 1,91 24,5 Kruskal Wallis Test değeri Dunn 5,8400 fark yok Her üç grup arasında çocukların yaş ortalaması açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Tablo-4: Çocukların cinsiyeti Grup 1 - Sağlıklı Kontrol Grup 2 - Bipolar Grup 3 - Şizofreni Kız (Sayı) Erkek (Sayı) Kız (Oran) 14 16 14 11 19 11 46,7% 56,0% 63,3% Erkek (Oran) 53,3% 44,0% 36,7% Üç grup arasında çocukların cinsiyeti açısından anlamlı fark bulunmadı. II) Çocuk bilişsel işlevleri ve davranış problemleri Tablo-5: 4-18 yaş çocuk ve gençler için davranış değerlendirme ölçeği davranış bozukluğu toplam puanı Grup 1 - Sağlıklı Kontrol Grup 2 - Bipolar Standart Ortalama Sapma Median BCL 16,83 16,94 Ortalama 9 27,08 Grup 3 - Şizofreni Standart Sapma Median 12,59 30 Ortalama 30,4 Standart Sapma Median 19,98 24,5 Kruskal Wallis Test değeri Dunn 14,1300 1-2;1-3 Ebeveynler tarafından bildirilen davranış bozukluğu toplam puanları açısından karşılaştırıldığında sağlıklı kontrol grubunun en düşük, şizofreni grubunun ise en yüksek puan aldığı saptandı. Hem bipolar, hem de şizofreni grubunun, sağlıklı kontrol grubundan istatistiksel olarak farklı olduğu bulundu. Tablo-6: Edinburg el tercihi skalası 71 Grup 1 - Sağlıklı Kontrol Grup 2 - Bipolar Standart Ortalama Sapma Median Edi 1,27 0,64 Ortalama 1 Grup 3 - Şizofreni Standart Sapma Median 1,16 0,55 Ortalama 1 Kruskal Wallis Test değeri Standart Sapma Median 1,3 0,65 1 Dunn 1,3500 fark yok Üç grup arasında fark saptanmadı. Her üç grupta da sağ el dominansı ağırlıktaydı. Tablo-7: IQ puanları Grup 1 - Sağlıklı Kontrol Standart Ortalama Sapma Median IQ 120,652 16,6122 Grup 2 - Bipolar Ortalama 121 Grup 3 - Şizofreni Standart Sapma Median 112,3 22,5624 Ortalama Standart Sapma Median 112 108,8667 16,9436 109,5 Kruskal Wallis Test değeri Dunn 5,8396 fark yok Sağlıklı kontrol grubunda IQ en yüksek, şizofreni grubunda ise en düşük bulunmuş olmakla birlikte her üç grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Tablo-8: görsel bellek puanları Grup 1 - Sağlıklı Kontrol Grup 2 - Bipolar Standart Ortalama Sapma Median Ortalama GB-1 GB-2 GB-T 12,90 11,50 3,63 1,13 13,00 2,21 11,50 0,61 4,00 Grup 3 - Şizofreni Standart Sapma Median Ortalama 11,84 9,48 3,32 2,06 12,00 3,10 10,00 0,80 3,00 11,73 9,90 3,43 Standart Sapma Median 2,24 12,00 3,02 10,00 0,86 4,00 Kruskal Wallis Test değeri Dunn 4,93 fark yok 7,35 2-1 2,57 fark yok GB-1 : Kısa süreli görsel bellek GB-2 : Uzun süreli görsel bellek GB- T : Görsel bellek - tanıma Kısa süreli görsel bellek puanı şizofreni ve bipolar grupta sağlıklı gruba göre daha düşük bulunmakla birlikte istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Uzun süreli görsel bellek puanı ise şizofreni ve bipolar grubunda sağlıklı gruba göre belirgin olarak daha düşük bulunmakla birlikte, istatistiksel olarak anlamlı fark sadece sağlıklı ve bipolar grup arasında bulundu. Görsel tanımada ise üç grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Tablo-9: Wechsler Bellek Skalası-hikaye alt testi (mantıksal bellek) puanları 72 Grup 1 - Sağlıklı Kontrol Grup 2 - Bipolar Standart Ortalama Sapma Median Ortalama MB-1 MB-2 14,80 12,83 3,27 15,00 3,15 13,00 Grup 3 - Şizofreni Standart Sapma Median Ortalama 13,12 11,40 4,30 13,00 4,29 12,00 Standart Sapma Median 13,67 12,73 3,72 14,50 3,89 13,00 Kruskal Wallis Test değeri Dunn 2,99 fark yok 1,50 fark yok MB-1 : Kısa süreli mantıksal bellek MB-2 : Uzun süreli mantıksal bellek Kısa ve uzun süreli mantıksal bellek testinde üç grup arasında istatistiksel olaraık anlamlı fark bulunmadı. Tablo-10: Sözel bellek süreçleri testi puanları Grup 1 - Sağlıklı Kontrol Standart Ortalama Sapma Median SBST1 SBST2 SBST3 SBST4 SBST5 SBST6 SBST7 7,00 120,03 7,13 14,43 13,87 1,13 15,00 Grup 2 - Bipolar Ortalama 1,70 7,00 13,35 125,00 1,83 7,00 1,01 15,00 1,11 14,00 1,11 1,00 0,00 15,00 Standart Sapma Median 7,28 118,88 7,36 14,28 13,32 1,64 14,96 2,54 7,00 14,13 123,00 2,06 8,00 1,17 15,00 1,84 14,00 1,82 1,00 0,20 15,00 SBST1 : Anlık bellek (Immediate memory) SBST2 : Toplam öğrenme puanı SBST3 : En yüksek öğrenmenin tamamlandığı satış SBST4 : En yüksek öğrenme puanı SBST5 : Hatırlama (Recall) SBST6: Tanıma (Recognition) SBST7 : Toplam hatırlama 73 Grup 3 - Şizofreni Ortalama 7,40 123,43 6,80 14,53 13,40 1,50 14,90 Standart Sapma Median 1,69 8,00 13,64 127,50 1,95 7,00 0,86 15,00 1,38 14,00 1,33 1,00 0,31 15,00 Kruskal Wallis Test değeri 0,97 2,19 1,44 1,04 1,69 1,05 3,34 Dunn fark fark fark fark fark fark fark yok yok yok yok yok yok yok Sözel bellek süreçleri testinin 7 parametresinde de üç grup arasında anlamlı fark bulunmadı. Tablo-11: Luria üçlü ilmik testi puanları Grup 1 - Sağlıklı Kontrol Standart Ortalama Sapma Median LURIA-1 0,33 0,84 0,00 Grup 2 - Bipolar Ortalama 0,16 Grup 3 - Şizofreni Standart Sapma Median 0,47 Ortalama 0,00 0,83 Standart Sapma Median 2,18 Kruskal Wallis Test değeri 0,00 Dunn 1,47 fark yok LURIA-1 : Luria üçlü ilmik testi perseverasyon Şizofreni grubunun perseverasyon puanı her iki kontrol grubuna göre daha yüksek olmakla birlikte aralarındaki fark istatistiksel anlamlılık düzeyine ulaşmamaktadır. Tablo-12: Luria’nın alternatif çizim sekansları testi puanları Grup 1 - Sağlıklı Kontrol Standart Ortalama Sapma Median LURIA-2A LURIA-2B 0,13 0,20 0,73 0,61 0,00 0,00 Grup 2 - Bipolar Ortalama 0,40 0,56 Grup 3 - Şizofreni Standart Sapma Median 1,12 1,12 0,00 0,00 Ortalama 0,27 1,37 Standart Sapma Median 0,69 2,17 0,00 1,00 Kruskal Wallis Test değeri 2,48 fark yok 11,69 1-3 LURIA – 2A : Luria’ nın alternatif çizim sekansları testi – perseverasyon sayısı LURIA – 2B : Luria’ nın alternatif çizim sekansları testi – rotasyon sayısı Hem şizofreni, hem de bipolar grupta perseverasyon puanı sağlıklı kontrol grubundan daha yüksek bulunmakla birlikte istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır. Rotasyon 74 Dunn hatası puanı şizofreni yüksek risk grubunda her iki kontrol grubuna göre daha yüksek olmakla birlikte istatistiksel olarak anlamlı fark sadece şizofreni yüksek risk ve sağlıklı kontrol grubu arasında saptanmıştır. Tablo-13: Corsi blok testi puanları Grup 1 - Sağlıklı Kontrol Standart Ortalama Sapma Median CORSI B-1 CORSI B-2 CORSI B-3 5,77 5,10 10,87 1,04 0,99 1,76 Grup 2 - Bipolar Ortalama 6,00 5,00 11,00 Grup 3 - Şizofreni Standart Sapma Median 5,48 4,80 10,28 1,12 1,15 1,97 6,00 5,00 11,00 Ortalama 5,50 4,90 10,40 Standart Sapma Median 1,25 0,88 1,87 5,50 5,00 10,00 Kruskal Wallis Test değeri Dunn 1,34 fark yok 1,52 fark yok 2,45 fark yok CORSI B-1 : Corsi blok – düz CORSI B-2 : Corsi blok – ters CORSI B-3 : Corsi blok – toplam Her üç grup arasında Corsi blok-düz, Corsi blok-ters ve Corsi blok-toplam puanları arasında fark saptanmadı. Tablo-14: Digit span testi puanları Grup 1 - Sağlıklı Kontrol Standart Ortalama Sapma Median DS - 1 DS - 2 DS - 3 5,43 4,37 9,87 1,33 0,96 1,89 5,00 4,00 9,00 Grup 2 - Bipolar Ortalama Standart Sapma Median 5,08 3,68 8,76 DS – 1 : Sayı menzili (Digit span) – düz DS – 2 : Sayı menzili (Digit span) – ters DS – 3 : Sayı menzili (Digit span) – toplam 75 Grup 3 - Şizofreni 0,86 0,99 1,45 5,00 4,00 9,00 Ortalama 5,20 4,27 9,43 Standart Sapma Median 1,00 1,26 1,87 5,00 4,50 9,50 Kruskal Wallis Test değeri Dunn 0,25 fark yok 6,04 fark yok 3,91 fark yok Digit span-düz, digit span-ters ve digit span-toplam puanları arasında üç grup arasında fark saptanmadı. Tablo-15: Sözel akıcılık testi (bir dakikada hayvan ismi sayılması) puanları Grup 1 - Sağlıklı Kontrol Standart Ortalama Sapma Median VA -1 VA -2 VA -3 VA -4 VA -5 VA -6 7,9333 4,2667 3,5 2,8333 18,533 0,3667 1,8925 1,9464 1,3582 1,6626 4,1501 0,6149 8 4 3 3 19,5 0 Grup 2 - Bipolar Ortalama Grup 3 - Şizofreni Standart Sapma Median 7,12 4,52 3,36 2,24 17,24 0,56 1,7397 1,6361 1,9122 2,0058 4,136 0,9165 Ortalama Standart Sapma Median 7 7,2 1,6274 5 4,0667 1,484 4 2,8333 1,4875 2 2,4333 1,5241 18 16,5333 2,8616 0 0,8667 1,0417 8 4 3 2 16,5 0,5 Kruskal Wallis Test değeri 5,0293 1,0752 2,5919 2,5911 4,0270 3,9874 Dunn fark fark fark fark fark fark VA-1: ilk 15 saniyede sayılan hayvan ismi sayısı VA-2: 15-30 saniye arasında sayılan hayvan ismi sayısı VA-3: 30-45 saniye arasında sayılan hayvan ismi sayısı VA-4: 45-60 saniye arasında sayılan hayvan ismi sayısı VA-5: bir dakika içinde sayılan toplam hayvan ismi sayısı VA-6: perseverasyon sayısı İlk 15 saniye, 15-30 saniye arası, 30-45 saniye arası, 45-60 saniye arası puanları ayrı ayrı karşılaştırıldığında üç grup arasında belirgin fark saptanmadı. Toplam puanlar karşılaştırıldığında ise en yüksek puanın sağlıklı kontrol grubunda, en düşük puanın ise şizofreni yüksek risk grubunda olduğu görüldü. Perseverasyon puanı ise şizofreni yüksek risk grubunda en yüksek, sağlıklı kontrol grubunda ise en düşük bulundu. Ancak bu farklar istatistiksel olarak anlamlı düzeyde değildi. Tablo-16: Ardışık kategori adlandırma testi (bir dakikada sırayla insan ismi-meyve ismi sayılması) toplam puanı 76 yok yok yok yok yok yok Grup 1 - Sağlıklı Kontrol Grup 2 - Bipolar Standart Ortalama Sapma Median VA -7 8,1333 2,0634 Ortalama 8 Grup 3 - Şizofreni Standart Sapma Median 7,28 1,9044 7 Ortalama Standart Sapma Median 7,0667 1,6595 Kruskal Wallis Test değeri Dunn 7,0806 3-1 7 Oluşturulan toplam kategori sayısı açısından üç grup karşılaştırıldı. Sağlıklı kontrol grubunun ortalama 8,13, bipolar kontrol grubunun ortalama 7,28, şizofreni yüksek risk grubunun ise ortalama 7,07 kategori oluşturabildiği saptandı. Şizofreni yüksek risk grubu ve sağlıklı kontrol grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde bir fark olduğu bulundu. Tablo-17: Stroop testi puanları Grup 1 - Sağlıklı Kontrol Standart Ortalama Sapma Median STRP-1A STRP-1C STRP-2A STRP-2B STRP-2C STRP-3A STRP-3B STRP-3C STRP-4A STRP-4B STRP-4C STRP-5A STRP-5B STRP-5C 12,70 0,03 12,70 0,00 0,03 16,10 0,03 0,20 21,80 0,00 0,27 30,97 0,30 1,43 4,81 0,18 3,87 0,00 0,18 5,13 0,18 0,41 7,35 0,00 0,64 10,48 0,79 1,07 Grup 2 - Bipolar Ortalama 10,00 0,00 12,00 0,00 0,00 14,50 0,00 0,00 20,00 0,00 0,00 30,00 0,00 1,00 Standart Sapma Median 15,92 0,04 14,96 0,04 0,12 17,64 0,08 0,20 24,20 0,08 0,40 34,88 0,88 1,64 11,87 0,20 7,32 0,20 0,33 7,24 0,28 0,41 9,05 0,28 0,91 13,32 1,17 1,38 STRP-1A: Stroop testi-1. bölüm-süre STRP-1B: Stroop testi-1. bölüm- hata sayısı STRP-1C: Stroop testi-1. bölüm-düzeltme sayısı STRP-2A: Stroop testi-2. bölüm-süre STRP-2B: Stroop testi-2. bölüm-hata sayısı STRP-2C: Stroop testi-2. bölüm-düzeltme sayısı STRP-3A: Stroop testi-3.bölüm-süre STRP-3B: Stroop testi-3. bölüm-hata sayısı STRP-3C: Stroop testi-3. bölüm-düzeltme sayısı 77 Grup 3 - Şizofreni 12,00 0,00 12,00 0,00 0,00 14,00 0,00 0,00 21,00 0,00 0,00 31,00 0,00 2,00 Ortalama 14,40 0,07 14,83 0,10 0,10 17,77 0,17 0,23 22,23 0,03 0,63 32,40 0,20 1,90 Standart Sapma Median 7,58 0,37 9,08 0,40 0,40 4,57 0,53 0,63 4,33 0,18 0,85 7,29 0,61 1,32 12,00 0,00 13,00 0,00 0,00 17,00 0,00 0,00 22,00 0,00 0,50 31,50 0,00 2,00 Kruskal Wallis Test değeri 1,94 0,02 1,13 1,98 1,51 2,88 1,13 0,09 1,92 2,54 6,43 1,89 10,14 1,58 Dunn fark yok fark yok fark yok fark yok fark yok fark yok fark yok fark yok fark yok fark yok 1-3 fark yok 3-2,1-2 fark yok STRP-4A: Stroop testi-4. bölüm-süre STRP-4B: Stroop testi-4. bölüm-hata sayısı STRP-4C: Stroop testi-4. bölüm düzeltme sayısı STRP-5A: Stroop testi-5. bölüm-süre STRP-5B: Stroop testi-5. bölüm-hata sayısı STRP-5C: Stroop testi-5. bölüm-düzeltme sayısı Süreler karşılaştırıldığında, her beş uygulamada da, şizofreni yüksek risk grubu ve bipolar yüksek risk grubunun sürelerinin sağlıklı kontrol grubundan daha uzun olduğu görüldü; ancak bu fark istatistiksel olarak anlamlı düzeyde değildi. Hem şizofreni hem de bipolar yüksek risk gruplarının daha fazla hata ve düzeltme yapma eğiliminde oldukları görüldü. Dördüncü uygulamada (renk ismi olmayan kelime rengi söyleme) şizofreni yüksek risk grubunun sağlıklı kontrol grubuna göre, istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha fazla düzeltme yaptığı görüldü. Beşinci uygulamada (renk ismi olan kelime rengi söyleme) ise bipolar kontrol grubunun hem sağlıklı kontrol grubundan, hem de şizofreni yüksek risk grubundan, istatistiksel olarak anlamlı düzeyde, daha fazla hata yaptığı bulundu. Tablo-18: Wisconsin kart eşleştirme testi puanları Grup 1 - Sağlıklı Kontrol Standart Ortalama Sapma Median WCST1 WCST2 WCST3 WCST4 WCST5 WCST6 WCST7 WCST8 WCST9 WCST10 WCST11 WCST12 119,60 50,33 69,27 3,87 33,20 28,53 21,80 23,07 18,33 52,57 45,57 1,03 14,09 128,00 21,81 55,00 13,16 72,00 1,76 3,50 20,60 33,00 28,53 28,50 11,94 22,50 11,67 22,50 20,41 11,00 18,52 57,50 19,18 45,00 1,30 1,00 Grup 2 - Bipolar Ortalama 119,24 49,52 69,72 3,80 32,32 28,80 20,72 23,48 22,64 52,92 46,16 1,20 WCST1: Toplam tepki sayısı WCST2: Toplam yanlış sayısı WCST3: Toplam doğru sayısı WCST4: Tamamlanan kategori sayısı WCST5: Toplam perseveratif tepki sayısı WCST6: Toplam perseveratif hata sayısı 78 Standart Sapma Median 14,56 128,00 22,30 47,00 14,90 74,00 2,06 4,00 22,22 23,00 17,84 21,00 11,94 17,00 13,19 17,00 27,80 12,00 19,68 60,00 20,48 49,00 1,47 1,00 Grup 3 - Şizofreni Ortalama 119,63 50,83 68,80 3,97 32,20 27,93 22,90 22,30 24,60 54,10 47,20 1,10 Standart Sapma Median 14,74 128,00 22,48 51,00 15,00 72,00 1,85 4,00 24,43 28,00 18,46 25,00 13,57 22,50 13,94 19,50 29,20 12,00 19,01 59,50 19,56 46,50 1,37 1,00 Kruskal Wallis Test değeri 0,19 0,10 0,13 0,10 0,53 0,19 0,24 0,44 2,50 0,22 0,06 0,17 Dunn fark fark fark fark fark fark fark fark fark fark fark fark yok yok yok yok yok yok yok yok yok yok yok yok WCST7: Toplam perseveratif olmayan hata sayısı WCST8: Perseveratif hata yüzdesi WCST9: İlk kategoriyi tamamlamada kullanılan tepki sayısı WCST10: Kavramsal düzey tepki sayısı WCST11: Kavramsal düzey tepki yüzdesi WCST12: Kurulumu sürdürmede başarısızlık puanı Wisconsin kart eşleştirme testinde üç grup arasında, 12 parametrenin hiçbirinde anlamlı fark bulunmadı. 79 TARTIŞMA VE SONUÇ Bu çalışmada ebeveynlerin eğitim durumu ve ailenin sosyoekonomik durumu açısından aralarında fark olmayan 30 adet ebeveyni şizofren olan çocuk, 25 bipolar bozukluk tanılı ebeveynin çocuğu ve 30 sağlıklı ebeveynin çocuğu, davranış bozukluğu ve nörokognitif işlevler açısından karşılaştırılmıştır. Üç grup arasında çocukların yaş ortalamaları ve cinsiyet dağılımı açısından fark yoktu. Ebeveynler tarafından doldurulan 4-18 Yaş Çocuk ve Gençler için Davranış Değerlendirme Ölçeği (Achenbach Behavioral Check List) toplam puanları açısından üç grup karşılaştırıldığında hem şizofreni yüksek risk (YR), hem de bipolar YR grubunun sağlıklı kontrol grubuna göre daha fazla davranış bozukluğu gösterdiği saptandı. Şizofren ebeveynli çocukların sağlıklı kişilerin çocuklarına göre daha fazla davranış bozukluğu gösterdikleri, daha önce yapılmış, birçok çalışmada da gösterilmiştir. Ancak şizofreni YR ve bipolar YR grubunu davranış bozuklukları açısından karşılaştıran çalışmaların sayısı son derece az ve sonuçları çelişkilidir. Genel olarak hem şizofreni, hem de bipolar bozukluk tanılı kişilerin çocuklarının bazı davranış anomalileri gösterdikleri bildirilmiştir, ki bu da bu çalışmanın sonuçları ile uyumludur. Çalışmada üç grup arasında IQ açısından fark saptanmadı. Bu literatürdeki birçok çalışmanın sonucu ile (Sameroff ve ark., 1984, 1987; Worland ve ark., 1984b; Sohlberg ve Yaniv, 1985; Klein ve Salzman 1984) uyumludur. Ancak şizofreni YR çocuklarında kontrollere göre daha düşük IQ tespit eden çalışmalar (Rieder ve ark., 1977; Goldstein ve ark., 2000; Goodman, 1987; Mednick, 1968; Dworkin ve ark., 1993; Neale ve ark., 1984; Byrne ve ark., 1999) da vardır. Çalışmada sözel dikkati değerlendirmek için Digit Span Test, görsel dikkati değerlendirmek için ise Corsi Block’s Testi kullanıldı. Her iki testin tüm alt puanları açısından üç grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı. İki yüksek risk çalışmasında (Edinburg Yüksek Risk Çalışması ve New York Yüksek Risk Çalışması) dikkat bozukluğunun şizofreniyi öngördüğü bulunmuştur. Ancak Edinburg Yüksek Risk Çalışması’nda şizofreni YR çocukları (16-25 yaş), sağlıklı kontrol grubu ve ilk epizod şizofreni hastaları karşılaştırılmıştır. Oysa bu çalışmada, New-York Yüksek Risk 80 Çalışması’nda olduğu gibi kontrol grubu olarak, sağlıklı kontrol grubunun yanında, bipolar affektif bozukluk YR grubu kullanılmıştır. Her iki çalışmada da şizofreni YR grubunda dikkatin sağlıklı kontrol grubuna göre daha bozuk olduğu bulunmuştur. New York Yüksek Risk Çalışması’nda bipolar affektif YR grubunda dikkatin sağlıklı kontrol grubundan daha kötü, şizofreni YR grubundan ise daha iyi olduğu bulunmuştur. Bu çalışmada aynı sonuçların alınmamasının nedeni, yukarıda bahsedilen iki çalışmaya göre daha küçük gruplarla çalışılmış olması ve dikkati sürdürme (sustained attention)’nin değerlendirmeye alınmamış olması olabilir. New York Yüksek Risk Çalışması’nda dikkatin değerlendirilmesi için “dikkat deviansı endeksi (attentional deviance index)” kullanılmıştır, ki bu birçok dikkat işlevinin toplamını, ama özellikle de Continuos Performance Test ile değerlendirilen dikkati sürdürme yeteneğini, yansıtmaktadır. New York Yüksek Risk Çalışması’nda da ifade edildiği gibi dikkatin farklı parametreleri ayrı ayrı değil, ancak bunların toplamı şizofreniyi öngörebilmektedir. Bu çalışmada yürütücü işlevleri değerlendirmek için Luria Üçlü İlmik Çizim Testi, Luria Alternatif Çizim Sekansları Testi, Stroop Renk Kelime Testi, Sözel Akıcılık Testi, Ardışık Kategori Adlandırma Testi ve Wisconsin Kart Eşleştirme Testi kullanıldı. Wisconsin Kart Eşleştirme Testi’nin dorsal ve ventral prefrontal korteksin, Sözel akıcılık testlerinin frontal-temporal bölgeleri, Stroop Renk Kelime Testi’nin ise singulo-frontal nöral ağı (network) değerlendirdiği düşünülmektedir. Stroop testi karmaşık dikkat işlevlerini de kapsayacak şekilde yürütücü işlevleri değerlendirmektedir. Stroop testi-dördüncü uygulamada (renk ismi olmayan kelime rengi söyleme) şizofreni yüksek risk grubunun sağlıklı kontrol grubuna göre, istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha fazla düzeltme yaptığı görüldü. Stroop testi-beşinci uygulamada (renk ismi olan kelime rengi söyleme) ise bipolar kontrol grubunun hem sağlıklı kontrol grubundan, hem de şizofreni yüksek risk grubundan, istatistiksel olarak anlamlı düzeyde, daha fazla hata yaptığı bulundu. Bu bulgular göstermektedir ki Stroop testi bozuklukları, şizofreni YR çocuklarında sağlıklı kontrol grubuna göre daha belirgindir, ancak şizofreni YR grubuna spesifik değildir ve bipolar affektif bozukluk YR grubunda da görülebilmektedir. Bu sonuç literatürdeki çalışmalarla uyumludur. Zallat ve arkadaşları, Stroop testinde enterferansa artmış duyarlılık ve azalmış inhibisyonun şizofreni ve bipolar bozukluğa ailesel yatkınlığın belirteci (marker) olabileceğini bildirmiştir (Zallat ve ark., 2004) Stroop Testi TBAG Formunun bilgi işleme hızı, değişen talepler doğrultusunda algı hedefini değiştirebilme ve otomatik süreçlerin bozucu etkisine karşı koyabilme, dikkat edilen uyarıcılarla edilmeyenlerin paralel işlenmesi gibi süreçleri ölçtüğü ve dikkat için “altın 81 standart” niteliğinde olduğu belirtilmiştir (MacLeod, 1991). Yürütücü işlevler kapsamında da ele alınan bu gibi yeteneklerle ilgili kritik beyin alanlarının başında, ergenlik çağına kadar gelişimini sürdüren prefrontal bölge gelmektedir (Casey, Giedd ve Thomas, 2000; Cycowicz, 2000; Goldman-Rakic, 1987; Karakaş ve H.M. Karakaş, 2000; Karakaş ve ark., 2002). Günümüzde Stroop testinin, frontal lob fonksiyonlarını değerlendirmede kullanılması konusunda geniş bir görüş birliği vardır (Malloy ve Richardson, 1994). PET (Positron Emission Tomography) gibi ileri fonksiyonel görüntüleme teknikleriyle yapılan çalışmalar, normal deneklerde, Stroop testi esnasında orbital ve anterior singulat frontal alanların aktive olduğunu göstermiştir (Malloy ve Richardson, 1994). Yüksek Risk çalışmaları kapsamında Stroop testi performansı daha önce değerlendirilmemiştir. Şizofreni hastaları ve onların birinci derece akrabaları ve de bipolar bozukluk hastaları ve onların birinci derece akrabalarının sağlıklı kontrol grubuyla, Wisconsin Kart Eşleştirme Testi (WCST), Sözel Akıcılık Testi ve Stroop Testi açısından karşılaştırıldığı bir çalışmada, sağlıklı kontrol grubu dışındaki gruplarda Stroop Testi’nde orantısız bir yavaşlama tespit edilmiştir. Şizofreni grubu, tüm testlerde, sağlıklı kontrol grubuna göre daha düşük performans göstermiştir. Bipolar bozukluk grubu, onların birinci derece akrabaları ve şizofreni hastalarının birinci derece akrabalarında Stroop Testi’ndeki düşük performans düşüklüğü dışında patoloji saptanmamıştır. Dolayısıyla çalışmacılar, StroopTesti’nde interferansa artmış duyarlılık ve azalmış inhibisyonun hem şizofreni, hem de bipolar bozukluğa ailesel duyarlılığın belirteci (marker) olabileceğini düşünmüştür (Zalla ve ark., 2004). Wisconsin Kart Eşleştirme Testi’nde üç grup arasında fark bulunmadı. Bu genel olarak daha önceki çalışmaların verileriyle uyumludur, ancak şizofreni YR ve bipolar YR grubunu WCST açısından değerlendiren çalışmalarda, WCST ergenlik veya erişkin dönemde uygulanmıştır. Oysa bu çalışmada 9-15 yaş arası çocuklara uygulanmıştır. WCST çocuklarda da yürütücü işlevleri değerlendirmek için kullanılan bir testtir, ve YR çalışmalarında olmasa da dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (ADHD), öğrenme bozuklukları vb çocuk psikiyatrisi ile ilgili konulardaki çalışmalarda yaygın olarak kullanılmaktadır. New York Yüksek Risk Çalışması’nda WCST 16-25 yaş arasında uygulanmış, şizofreni YR grubunun bipolar YR ve sağlıklı kontrol grubuna göre belirgin olarak daha düşük performans gösterdiği bulunmuştur. Ancak test uygulamasından önce veya kısa süre sonra psikotik semptomlar geliştirenlerle hastalık geliştirmeyenler arasında belirgin fark bulunmamıştır. Dolayısıyla şizofreni hastalarının çocuklarındaki WCST performansının şizofreni hastalarınkini yansıttığı ve şizofreni hastalarının çocuklarını, şizofreni dışı bir hastalığı olan kişilerin çocuklarından ayırabildiği belirtilmiştir. WCST defisitlerinin şizofreniye duyarlılığın özgül ailesel 82 göstergesi (spesific familial indicator of vulnerability) olabileceği, fakat şizofreni YR grubu içinden gelecekte hasta olacak ve olmayacak kişileri ayıramadığı ifade edilmiştir (Wolf ve ark., 2002). Edinburg Yüksek Risk Çalışması’nda da şizofreni YR grubunun sağlıklı kontrol grubuna göre WCST’te daha düşük perfpormans gösterdiği bulunmuştur, ancak bu çalışmada da WCST 16-25 yaş aralığında uygulanmıştır, ayrıca bipolar YR grubu yerine ilk epizod şizofreni grubu kulanılmıştır. Şizofrenide yürütücü işlevlerde bozukluk olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir. Ancak bipolar bozukluk hastalarının yürütücü işlevlerini değerlendiren çalışmaların sayısı çok daha azdır ve sadece bir kısmı şizofreni ile karşılaştırmalıdır. Bipolar bozuklukta yürütücü işlevlerde bozukluk olduğunu bulanlar olduğu gibi normal olduğunu bulanlar da vardır. Bipolar bozukluk hastalarının çocuklarını, nörokognitif işlevler açısından, değerlendiren çalışmaların sayısı, şizofreni hastalarının çocuklarını değerlendiren çalışmalardan çok daha azdır. Bu da iki grup arasında sağlıklı karşılaştırma yapmayı engellemektedir. Bir çalışmada WCST’teki bozukluğun bipolar bozukluklu annelerin ergenlik dönemindeki çocuklarında bipolar bozukluğu öngördüğü bildirilmiştir (Meyer ve ark., 2006). Tam tersi WCST performansının ailesel yatkınlıkla değil, klinik fenotiple ilişkili olduğu, yani hastalığın başlangıcından sonra bozulma olduğunu gösteren çalışmalar da vardır (Frangou ve ark., 2005). Değişik Stroop testi formları (orijinal Stroop, Victoria Formu, Nehemkis ve Lewinsohn Formu, Dodrill Formu) üzerinde yapılmış olan çalışmalar, Stroop etkisinin yaşla birlikte değişen bir özellik olduğunu ortaya koymuştur (Lezak, 1983; Panek, Rush ve Slade, 1983; Spreen ve Strauss, 1991). Yaşa bağlı değişiklikler, Stroop Testi TBAG Formunun 395 denek üzerinde yürütülmüş olan norm geliştirme çalışmasında da elde edilmiştir. Verilere uygulanan ANOVA, 20-82 aralığında incelenmiş olan yaşın, beş alttestin tümündeki süre puanlarını anlamlı (p<.001) olarak etkilediğini göstermiştir (Karakaş ve Başar, 1993, 1995; Karakaş, Eski ve Başar, 1996; Karakaş ve ark., 2000). Stroop testinin Türk toplumu için hesaplanan norm değerlerinde, ilerleyen yaşla birlikte puanlarda düzenli bir artma elde edilmiştir. Stroop Testi TBAG Formunda gelişim etkisi sadece yetişkinlerde değil, 6-11 yaş arası çocuklarda da gösterilmiştir. Kılıç ve arkadaşlarının (2002) ilkokul çocuklarını kapsayan bu standardizasyon çalışmasında, yaşın bütün süre puanları üzerinde anlamlı, ve sürelerde kısalma şeklinde, olumlu yönde etkisi olduğu belirlenmiştir. 1., 2. ve 3. bölüm tamamlama süreleri açısından 1. sınıf grubu diğer sınıf düzeylerinden anlamlı olarak farklı olmuştur. Bu bulgular, okuma ve renk söyleme gibi bilişsel işlemlerin 1. sınıf düzeyinde anlamlı bir gelişim 83 ve değişim geçirdiğini göstermektedir. Okuma ve renk söyleme becerisinde yaşa bağlı olarak saptanan artışlar, işlem hızı/tepki süresi gibi bilişsel yetiler üzerinde gelişimin etkisini gösteren daha önceki çalışmaların bulgularıyla aynı doğrultudadır (Cerella ve Hale, 1994; Grigorenko, 2001; Travis, 1998). Kılıç ve arkadaşlarının (2002) Stroop Testi TBAG Formunun 6-11 yaş arası ilkokul çocukları üzerindeki çalışmasında, bozucu etkiyle ilgili 5. bölümü tamamlama süresi puanlarının, incelenen yaş sınırı olan 11 yaşa kadar artması, devam etmekte olan frontalizasyon sürecinden beklenen bir sonuçtur. (Rubia ve ark., 2000) Yüz beş ilkokul öğrencisi üzerinde yapılan bir çalışmada, puanların 10-12 yaşa kadar arttığı görülmüştür; 12 yaşındaki deneklerden elde edilen WCST puanları genç yetişkinlik döneminde elde edilen puanların düzeyine erişmektedir (Chelune ve Baer, 1986; Rosselli ve Ardila, 1993) . Stroop testi ve WCST ile ilgili bu bulgular yürütücü işlevlerin geç dönem nörogelişimsel etkilenmelere açık olduğunu göstermektedir. Yani çocukluk döneminde şizofreni YR, bipolar bozukluk YR çocukların sağlıklı kişilerin çocuklarıyla benzer performans gösterirken, adolesan dönemde yürütücü işlevlerde performans düşmesi göstermeleri olasıdır. Yürütücü işlevlerdeki bozulmanın hastalık sürecinin bir parçası mı olduğu, yoksa erken öngörü unsuru mu olduğunu değerlendirmek için adolesan dönemdeki asemptomatik YR grubunun prodromal dönemdeki YR çocuklar ve ilk epizod şizofreni hastalarıyla yürütücü işlev testleri ile karşılaştırılması uygun olacaktır. Bir dakika içinde sırasıyla bir insan bir meyve ismi sayılması şeklinde uygulanan, bir çeşit sözel akıcılık testi olan Ardışık kategori adlandırma testinde şizofreni YR grubunun, sağlıklı kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde daha az kategori oluşturduğu bulundu. Luria alternatif çizim sekansları testinde şizofreni YR grubunun, sağlıklı kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde daha fazla rotasyon hatası yaptığı bulundu. Hem Ardışık kategori adlandırma testi, hem de Luria alternatif çizim sekansları testi yürütücü işlevleri değerlendiren testlerdir. Bu iki testteki bozukluk, şizofreni YR grubunda yürütücü işlevlerde bozukluk bulan diğer çalışmalar ile uyumludur. Bu çalışmada sözel bellek Sözel bellek süreçleri testi ve Wechsler Bellek Skalası (Wechsler Memory Scale, WMS)’nın hikaye alt testi ile değerlendirilmiştir. Görsel bellek ise WMS’in görsel reprodüksiyon alt testi ile değerlendirilmiştir. Üç grup arasında sözel bellek açısından anlamlı fark bulunmadı. Bipolar bozukluk, şizofreni ve sağlıklı kontrol grubunun WCST, Stroop testi ve Sözel akıcılık testindeki performans açısından karşılaştırıldığı bir çalışmada, bipolar bozukluk ve şizofreni grubu arasında sadece Sözel akıcılık testinde anlamlı fark bulunmuştur; şizofreni grubu bu testte bipolar gruba göre belirgin olarak daha düşük performans göstermiştir. WCST ve 84 Stroop testinde ise her iki hastalık grubu düşük performans göstermiştir (Frangou ve ark., 2006). IQ düşüklüğünün şizofreniye spesifik olmadığı, daha az düzeyde de olsa affektif psikozlu kişiler ve affektif psikoz açısından yüksek risk taşıyan çocuklarda da görüldüğüne dair bulgular vardır (van Os ve ark., 1997; Tarrant ve Jones, 1999; Gilvarry ve ark., baskıda). Goldstein ve arkadaşları (2000) şizofreni YR, bipolar YR ve sağlıklı kontrol grubu çocuklarını karşılaştırdıkları çalışmada ebeveyn tanısının 7 yaşındaki IQ üzerinde belirleyici etkiye sahip olduğunu tespit etmişlerdir. Psikoz için yüksek risk taşıyan çocukların, düşük risk taşıyanlara göre belirgin olarak daha düşük IQ’ya sahip olduğu bulunmuştur. Bunun şizofreni YR çocuklar için belirgin, bipolar YR grubu için ise hafif düzeyde olduğu tespit edilmiştir (Goldstein ve ark., 2000). Şizofreni için yüksek risk taşıyan çocuklarda gelişimsel problemler kontrollere göre daha sıktır. Onlarda bebeklikten itibaren olan ve okul-çocukluğu ve ergenlik döneminde de devam eden nörolojik ve motor gelişim anomalileri vardır. YR çalışmalarının çoğu, ancak hepsi değil, şizofreni YR çocuklarında kontrollere göre daha düşük IQ, dikkat bozuklukları ve daha zayıf okul ve sosyal uyum bulmuşlardır. Ancak bu bulgular şizofreni için spesifik değildir; diğer bozukluklar için yüksek risk taşıyan çocuklarda da benzer gelişimsel problemler görülmektedir, fakat bunlar genellikle şizofreni YR çocuklarındakinden daha hafif düzeydedir. Şizofreni geliştirme açısından risk taşıyan çocuk ve ergenler bilişsel ve davranışsal testlerde, toplum normlarının (0.5-1.0 standart sapma ile) altındadır (Jones ve ark., 1994; Done ve ark., 1994). Bununla birlikte bu tip hafif bozukluklar ileride hastalık geliştirmeyen ve şizofreni dışında psikiyatrik bozukluk geliştirenlerde de yaygındır, dolayısıyla şizofreniye spesifik değildir. Şizofreni YR çocuklarında en sık gözlenen nörokognitif bozukluk dikkat bozukluğudur (Sohlberg, 1985; Lifshitz ve ark., 1985; Erlenmeyer- Kimling ve Cornblatt,1992; Weintraub, 1987; Garmezy ve Devine, 1984). New York YR Çalışması’nda çocukluk dönemindeki dikkat bozukluğu erişkin dönemde şizofreni spektrumu psikozu geliştiren şizofreni YR kişilerin % 58’ini öngörmüştür (Erlenmeyer-Kimling, 2000; Erlenmeyer-Kimling ve Cornblatt, 1992; Erlenmeyer-Kimling ve ark., 2000). Aile çalışmaları da dikkat eksikliğinin hem şizofreni hastalarında hem de onların etkilenmemiş birinci derece akrabalarında belirgin olduğu, ancak akrabalarında daha hafif düzeyde olduğu bulunmuştur (Michie ve ark., 2000). Hastadaki dikkat eksikliği klinik durumdan bağımsızdır, ki bu da bozukluğun duruma bağımlı (state dependent) değil karakter (yapı) bağımlı (trate dependent) olduğunu göstermektedir (Michie ve ark., 2000). Dikkati sürdürme (sustained attention) bozukluğu genetik çalışmalar için 85 şizofreni yatkınlığının en umut vaadeden fenotipik göstergelerinden biri olarak değerlendirilmektedir (Michie ve ark., 2000). Bu aynı zamanda “şizotaksinin de anahtar özelliklerinden biridir; “şizotaksi” terimi Meehl (1989) tarafından, şizofrenini öncesinde varolan, ancak şizofreniye ilerlemesi kural olmayan premorbid nörolojik yapıyı tanımlamak için önerilmiştir (Tsuang ve ark.,2000). Cohort ve askerlik (conscript) çalışmaları düşük IQ’nun şizofreni gelişme riskini arttırdığını bulmuştur. YR çalışmalarının bulguları daha farklıdır. Bazı YR çalışmaları ve birçok cohort çalışması zayıf sosyal becerilerin ilerleyen zamanda şizofreni gelişimini öngördüğünü bulmuştur (Mirsky ve ark., 1995b; Olin ve ark., 1995; David ve ark., 1997; Bearden ve ark., 2000; Davidson ve ark., 1999; Jones ve ark., 1994). Copenhagen ve İzrail YR çalışmalarında yıkıcı okul davranışı daha sonra gelişecek olan şizofreniyi öngörmektedir (Mirsky ve ark., 1995b; Olin ve ark., 1995). Şizofreni gelişen YR çocukları şizofrenili tüm kişileri temsil etmemektedir, çünkü bunların sadece küçük bir kısmının ebeveyn(ler)inde şizofreni hastalığı vardır. Bununla birlikte kohort çalışmalarının verileri bu kognitif ve davranışsal işaretlerin (marker) şizofreniye duyarlılık göstergesi olarak geçerliliğini desteklemektedir. Toplum düzeyinde özgüllük ve duyarlılığı kabul edilemeyecek kadar düşük olmakla birlikte, önleyici programlarda daha duyarlı YR çocukları saptamada faydalı olabilir (Niemi ve ark., 2003). Genel olarak YR çalışmalarının bulguları şizofreninin nörogelişimsel hipotezini desteklemektedir: şizofreni açısından genetik risk taşıyan çocuklarda gelişimsel problemler kontrollerden daha fazladır, ve bunların birçoğu gelecekte gelişecek olan şizofreniyi öngörür. Bununla birlikte tanımlanan gelişimsel öngörü unsurları (prekürsörleri) şizofreniye spesifik değildir ve hiçbiri onunla yeterli ilişki göstermemektedir (Jones ve Tarrant, 1999). YR kişileri şizofreni gelişiminden koruyan faktörler var mı henüz bilinmiyor. Bununla birlikte Finlandiya Evlat edinme Çalışması ( Finnish Adoptive Study) çocukluk çağı yetiştirilme ortamında iletişim bozukluklarının olmamasının böyle bir faktör olabileceğini göstermiştir (Wahlberg ve ark., 1997). Edinburg YR Çalışması dışındaki tüm YR çalışmaları 30-40 yıl önce başlamıştır. Bunun sonucunda çalışmaların birçoğu artık geçerli olmayan bir metodoloji kullanmıştır ve değerlendirmeler daha az ilişkili kişiler üzerinde yapılmıştır. Bir başka problem de YR çocuklarının sadece yaklaşık %10’unda şizofreni gelişmesidir, ki bu da duyarlılık göstergeleri ile ilgili öngörülerin kesin olmasını engellemektedir (Niemi ve ark., 2003). Yung ve ark. kısa bir izlemde psikoz başlangıcı açısından yüksek risk taşıyan kişileri tanımlayabilen kriterler geliştirmiştir. Bu kriterler şunlardır: haftada birkaç kez oluşan zayıf psikotik semptomlar, 86 mental durumdaki bu değişiklik en azından bir haftadır var VEYA bir haftada spontan olarak ortadan kalkan geçici psikotik semptomlar VEYA herhangi bir psikotik bozukluk veya şizotipal kişilik bozukluğu için aile öyküsü ve en azından bir aydır İşlevselliğin Genel Değerlendirilme Skalası’nda (Global Assesment of Functioning scale) 30 veya daha fazla puan kaybına neden olan mental durum veya işlevsellikteki herhangi bir değişiklik (Yung ve ark., 1998). Bu kriterleri kullanarak seçilen kişilerde 6 ay içerisinde psikoza dönüşme oranı % 40’tır. Bu kriterler, psikozun hemen öncesinde varolan ve psikoz gelişmesini hızlandıran (kolaylaştıran) veya önleyen faktörlerin değerlendirilmesinde uygun olmakla birlikte, şizofreni ile ilişkili çocukluk çağı gelişimsel faktörlerin değerlendirilmesinde faydalı değildir. Bir diğer metod da kromozom 22q11 delesyonu (Murphy ve Owen, 2001) veya t(1:11)(q43, q21) translokasyonu (Clair ve ark., 1990) gibi genetik anomaliler; veya ileri preterm doğum, prenatal viral enfeksiyonlar veya çocukluk çağı santral sinir sistemi enfeksiyonu gibi şizofreni ile ilişkili olduğu düşünülen çevresel faktörlere aşırı maruziyet nedeniyle şizofreni ve diğer psikotik bozukluklar için önemli derecede yüksek risk taşıyan kişilerin longitudinal olarak izlenmesidir. Diğer bir olasılık ise dikkat bozuklukları veya MMPI’dan türetilmiş skalalar gibi YR çalışmaları tarafından tespit edilen yatkınlık işaretlerinin veya psikoza yatkın kişilerin belirlenmesi için geliştirilen diğer skalaların kullanılmasıdır (Chapman ve Chapman, 1987). Bununla birlikte bu kriterlere uyan yeterli sayıda kişi bulmak zor olabilir ve bu özel gruplardan elde edilen bulgular diğer şizofreni hastalarına genelleştirilemeyebilir. Sadece birkaç YR çalışması erişkin dönem izlemini tamamlamıştır, ki bu hangi gelişimsel anomalilerin gelecekte şizofreni veya ilişkili bozuklukların gelişmesini öngördüğü ve böylece yatkınlık göstergesi olarak işlev gösterdiğini belirlemek için gereklidir. Tamamlanmış olan Copenhagen, New York ve İzrail YR çalışmaları ise şizofreni etyolojisinin araştırılmasında yeterli bilgi sağlamamıştır. Diğer YR çalışmalarının izlemleri ve daha sonraki çalışmaların bu verileri genişleteceği umulmaktadır (Niemi ve ark. 2003). Bu çalışma metodoloji açısından en çok New York Yüksek Risk Çalışması’na benzemektedir ve bir yüksek risk çalışmasının başlangıç değerlendirmesi olarak planlanmıştır. Daha önceki yüksek risk çalışmalarının kısıtlılıklarının bir kısmını taşıdığı gibi kendi özgül kısıtlılıkları da vardır. En önemli kısıtlılığı denek sayısının azlığıdır, ancak her bir çocuğun, kullanılan kapsamlı nörokognitif batarya ile, değerlendirilmesi ortalama üç saat sürdüğünden ve dahil edilme kriterlerine uygun olup çalışmaya katılmayı kabul eden kişileri bulma güçlüğü nedeniyle, bu çalışmanın sınırları içinde daha yüksek sayıya ulaşılamadı. Bipolar bozuklukta şizofreniye benzer nörokognitif işlev bozuklukları yaygın olarak bildirildiğinden, şizofreni yüksek risk çalışmalarında kontrol grubu olarak, sağlıklı kişilerin 87 çocuklarının yanında, bipolar hastaların çocuklarının değerlendirilmesi değerli veriler sağlayabilir. Her iki hastalığın “trait” ve “stait” özelliklerinin değerlendirileceği çalışmalara ihtiyaç vardır. Kontrol grubu olarak ilk epizod şizofreni hastalarını değerlendirmek (Edinburg Yüksek Risk Çalışması’nda olduğu gibi) bu açıdan önemlidir. Şizofreni alt tipleri arasında nörokognitif işlevler açısından farklılıklar olduğunu bildiren çok sayıda çalışma vardır. Bu nedenle şizofreni YR çalışmalarında, şizofreni hastalarının çocuklarının, şizofreni alt tiplerine göre, ayrı gruplar halinde değerlendirilmesi daha tutarlı veriler sağlayabileceği düşünülebilir. Aynı şekilde bipolar bozukluk hastalarının çocuklarının da, ebeveyninde psikotik özellikler olup olmamasına göre iki gruba ayrılması da uygun olabilir. Şu ana kadar hiçbir YR çalışmasında böyle bir uygulama yapılmamıştır. Ayrıca ebeveynlerden birinin şizofren veya bipolar affektif bozukluk hastası olmasının çocukların eğitimini, dolayısıyla da test sonuçlarını etkileyebileceği, ve genetik faktörlerin yanında çevresel faktörlerin de etkili olabileceği düşünülebilir. Geleneksel “yüksek risk” çalışmaları (genetik yüksek risk çalışmaları)’ndan sonra prodromal dönemi değerlendiren “ultra yüksek risk çalışmaları” (klinik yüksek risk çalışmaları) da geliştirilmiştir. Bu çalışmalarda, yardım almak için başvuran kişiler arasından, daha önce belirtilen kriterlere uyanlar değerlendirilmektedir. Bunlar daha kısa takip süreleri nedeniyle avantajlıdır, ancak çocukluk çağı belirteçlerini değerlendirmek için uygun değildir. Genetik yüksek risk grubunda, klinik yüksek risk kriterlerini de karşılayan kişilerin (yani hem genetik YR hem de klinik YR kriterlerini karşılayan kişilerin) takibini yapan bir çalışmaya PubMed aracılığıyla taranan literatürde, rastlanmadı. Böyle bir çalışma da şizofreninin “yapısal (trait)” ve “durumsal (stait)” özelliklerini anlamamızda katkı sağlayabilir. 88 ÖZET Pek çok araştırmacı tarafından şizofreninin bir nörogelişimsel defekt olduğu düşüncesi ileri sürülmektedir. Bu görüşe göre şizofren hastaların çoğu premorbid nörogelişimsel anormallikler (asosyallik, nörolojik belirtiler, minör fiziksel anormallikler, azalmış bilişsel ve nöromotor fonksiyon gibi) göstermektedirler. Şizofren hastalarda gözlenen bazı bilişsel anormalliklerin ailesel benzerlik gösterdiği izlenmiştir. Şizofren ebeveyne sahip çocukların şizofreniye yakalanma riski sağlıklı ebeveyne sahip çocuklardan yüksektir. Bu verilerden yola çıkarak, çalışmada şizofren ebeveynlerin çocuklarında davranış anormalliklerinin, dikkat ve bellek bozukluklarının, yürütücü işlev bozukluklarının varlığının değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla ebeveyni şizofren olan ve yaşları 9-15 olan 30 çocuk, aynı yaş aralığında olan 25 bipolar ebeveyn çocuğu ve yine 9-15 yaşlarında olan 30 sağlıklı ebeveyn çocuğu çalışmaya dahil edilmiştir. Tüm çocuklara 4-18 Yaş Arası Çocuklar İçin Davranış Değerlendirme Testi, Edinburg El Tercihi Skalası, Alexander Zeka Testi, Sayı Menzili Testi, Corsi blok testi, WMS Görsel reprodüksiyon testi, WMS Hikaye alt testi, Sözel bellek süreçleri testi, Luria üçlü ilmik testi, Luria alternatif çizim sekansları testi, Wisconsin kart eşleştirme testi, Stroop renk kelime testi, Sözel akıcılık testi ve Ardışık kategori adlandırma testi kullanılmıştır. Verilerin istatistiksel analizi CTF Bist B. Dahnnu danışmanlığı ile UNISTAT 5.0 ® programında, Kruskall Wallis testi uygulanılarak, yapıldı. Şizofren ebeveyne sahip çocuklarda çeşitli bilişsel ve davranışsal anormallikler bulunmuş olmakla birlikte bunun şizofreni hastalarının çocuklarına özgül olmadığı ve bipolar affektif bozukluk tanılı ebeveynlerin çocuklarında da görüldüğü görülmüştür. Bu sonuçların şizofrenide erken öngörü unsuru olarak anlamlarının değerlendirilmesi için uzunlamasına takip gerekmektedir. 89 SUMMARY It is assesed by meny authors that schizophrenia is a neurodevelopmental defect. According to this opinion most of the schizophrenic individuals have premorbid neurological abnormalities (eg. Associality, neurological signs, minor physical abnormalities, decreased cognitive and neuromotor functioning). Some of this cognitive abnormalities in schizophrenic individuals point a familial similarity. The risk of onsetting schizophrenia in the children whose parents are schizophrenic is higher than those who have healthy parents. According to this data, this study aims to find out the value of the behevioral abnormalities; attention, memory and executive function deficits in the offspring of schizophrenic parent as an predictors of the disease. In the study 30, 9-15 year-old offspring of schizophrenic parent; 25 offspring of bipolar affective disorder, who too are 9-15 year-old; and 30 9-15 year-old offspring of healthy parents was evaluated. To all offspring Achenbach Behevioral Check List, Edinburgh Handedness Inventory, Alexander IQ Test, Digit Span Test, Corsi Block’s Test, WMS Visual Reproduction Test, WMS Story Recall Test, Stroop Colour Word Test, Wisconsin Card Sorting Test, Verbal Fluency Test, Luria Test’s was performed. Istatistical analisis of data was made with UNISTAT 5.0 ® program, with help of CTF Bist B. and Kruskall Wallis Test was used. In the offspring of schizophrenia parents some behevioral and cognitive abnormalities was found, but this was not spesiphic to them and similar abnormalities was found in the offspring of bipolar affective disorder patients too. It is needed to perform a long-term follow-up for evaluation of this results as a marker of schizophrenia 90 Kaynaklar: 1. Cannon M, Jones P, Murray R, Obstetrik complications and schizophrenia: historical and meta-analytic review. Am J Psychiatry 2002; 159: 1080-1092. 2. McDonald C, Schulze K, Murray R, Wright P, Schizophrenia: Challenging the Orthodox, Chapter 23: Childhood similarities and differences between schizophrenia and bipolar disorder, 206 3. Offord D, Cross L, Behavioral antecedents of adult schizophrenia, Arch Gen Psychiatry 1969; 21: 267-283. 4. Rutter M, Psychopathology and development: 1. Childhood antecedents of adult psychiatric disorder, Aust NZ J Psychiatry 1984; 18: 225-234. 5. Watt NF, Patterns of childhood social development in adult schizophrenics, Arch Gen Psychiatry 1978; 35: 160-165. 6. Hartman E, Milofsky E, Vaillant G, Vulnerability to schizophrenia: prediction of adult schizophrenia using childhood information, Arch Gen Psychiatry 1984; 41:1050-1056. 7. Aylward E, Walker E, Betters B, Intelligence and schizophrenia: meta-analysis of the research, Scizophr Bull 1984; 10:430-459. 8. Foerster A, Lewis S, Owen M, Murray R, Premorbid adjustment and personality in psychosis: effects of personality and diagnosis. Br J Psychiatry 1991; 158:171-176. 91 9. Gureje O, Aderibigbe, Olley O, Bamidele RW, Premorbid functioning in schizophrenia: a controlled study of Nigerian patients, Compr Psychiatry 1994; 35: 437-440 10. Dalkin T, Murphy P, Glazebrook C, Medley I, Harrison G, Premorbid personality in firstonset psychosis, Br J Psychiatry 1994; 164: 202-207. 11. van Os J, Takei N, Castle D, Wessley S, Der G, Murray RM, Premorbid abnormalities in mania, schizophrenia, acute schizophrenia and chronic schizophrenia, Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 1995; 30: 274-278 12. Cannon M, Jones P, Gilvarry C et al, Premorbid social functioning in schizophrenia and bipolar disorder: similarities and differences, Am J Psychiatry 1997; 154: 1544-1550. 13. Jones PB, Rodgers B, Murray RM, Marmot MG, Child developmental risk factors for adult schizophrenia in the British 1946 birth cohort, Lancet 1994; 344: 1398-1402. 14. Lewis G, David A, Malmberg A, Allebeck P, Personality and low IQ as possible risk factors for schizophrenia, [Abstract] Eur Psychiatry 1996; 11:242. 15. Jones P, Childhood motor milestones and IQ prior to adult schizophrenia: results from a 43 year old British birth cohort, Psychiatrica Fennica 1995; 26: 63-80. 16. Crow TJ, Done DJ, Sacker A, Childhood precursors of psychosis as clues to its evolutionary origin, Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1995; 245: 61-69. 17. Olin SS, John RS, Mednick SA, Assesing the predictive value of teacher reports in a high risk sample for schizophrenia: a ROC analysis, Schizophr Res 1995; 16: 53-66. 18. Addington J. Cognitive functioning and negative symptoms in schizophrenia. In: Sharma T., Harvey P.D., eds. Cognition in schizophrenia. Oxford: Oxford University Press, 2000, 193-209. 19. Addington J., Addington D., Maticka- Tyndale E., 1991. Cognitive functioning and positive and negative symptoms in schizophrenia. Schizophr. Res. 4: 123-34. 20. Adler C.M., Malhotra A.K., Elman I., Goldberg T., Egan M., Pickar D., Breier A., 1999. Comparison of ketamine-induced thought disorder in healthy volunteers and thought disorder in schizophrenia. Am. J. Psychiatry 156 (10), 1646-1649. 21. Allen D.N., Goldstein G., Aldarando F. Neurocognitive dysfunction in patients diagnosed with schizophrenia and alcoholism. Neuropsychol. 1999; 20: 723-37. 22. Aloia M.S., Gourovitch M.L., Weinberger D.R., Goldberg T.E. An investigation of semantic space in patients with schizophrenia. J. Int. Neuropsychological Society 1996; 2: 267-73. 92 23. Aloia M.S., Gourovitch M.L., Missar D., Pickar D., Weinberger D.R., Goldberg T.E., 1998. Cognitive substrates of thought disorder, II, specifying a candidate cognitive mechanism. Am. J. Psychiatry 155 (12), 1677-1684. 24. Anderson S.W., Damasio H., Jones R.D., Tranel D. Wisconsin Card Sorting test performance as a measure of frontal lobe damage. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 1991; 13: 909-22. 25. Andreasen N.C., Rezai K., Alliger R. Et al., 1992. Hypofrontality in neuroleptic-naive patients and in patients with chronic schizophrenia. Assessment with xenon 133 singlephoton emission computed tomography and the Tower of London. Arch. Gen. Psychiatry 49: 943-58. 26. Andreasen N., Nopoulos P., O’Leary D.S., Miller D.D., Wassink T., Flaum M., 1999. Defining the phenotype of schizophrenia: cognitive dysmetria and its neural mechanism. Biol. Psychiatry 46, 908-920. 27. Amminger P, Pape S, Rock D, Roberts S, Ott SL, Squires- Wheeler E, Kestenbaum C, Erlenmeyer-Kimling L, 1999, Relationship between childhood behavioral disturbance and later schizophrenia in the New York High-Risk Project, Am J Psychiatry 156, 525-530. 28. Amminger G, Pape S, Rock D, Roberts S, Squires-Wheeler E, Kestenbaum C, ErlenmeyeKimling L, 2000, The New York High-Risk Project: comorbidity for Axis I disorders is preceded by childhood behavioral disturbance, J Nerv Ment Dis. 188, 751756. 29. Arbelle S., Magharius W., Auerbach J.G., Hans S.L., Marcus J., Styr B., Caplan R., 1997. Formal thought disorder in offspring of schizophrenic parents. Isr. J. Psychiatry Relat. Sci. 34, 210-221. 30. Asarnow R.F., Steffy R., Cleghorn J.M., MacCrimmon D.J., 1977, Attentional assessment of foster children vulnerable to schizophrenia. J. Abnorm. Psychol. 86: 267-75. 31. Asarnow R.F., 1999. Neurocognitive impairments in schizophrenia: a piece of the epigenetic puzzle. Eur. Child Adolesc. Psychiatry 8 (Suppl. 1), 1/5-1/8. 32. Ayalon M., Merom H., 1985. The teacher interview. Schizophr. Bull. 11, 117-120. 33. Baddeley A.D.Working memory. Oxford: Oxford Science Publications, 1986. 34. Baddeley A.D., Hitch G.J. Working memory. In: Bowers G., ed. Recent advances in learning and motivation. New York: Academic Press, 1974, 47-90. 35. Barr C., Mednick S., Munk-Jorgensen P., 1990. Exposure to influenza epidemics during gestation and adult schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry 47, 869-874. 93 36. Bayley N., 1969. Bayley Scales of Infant Development. Psychological Corporation, New York. 37. Bearden C., Rosso I., Hollister J., Sanchez L., Hadley T., Canon T., 2000. A prospective cohort study of childhood behavioral deviance and language abnormalities as predictors of adult schizophrenia. Schizophr. Bull. 26, 395-410. 38. Berg E.A. Sample objective test for measuring flexibility in thinking. J. Gen. Psychol. 1948; 39: 15-22. 39. Bergman A., Wolfson M., Walker E., 1997. Neuromotor functioning and behavior problems in children at risk for psychopathology. J. Abnorm. Child Psychol. 25, 229-237. 40. Bersani G., Garavini A., Taddei I., Tanfani G., Pancheri P., 1999. Choroid plexus calsifications as a possible clue of serotonin implication in schizophrenia. Neurosci.Lett. 15: 259 (3), 169-172. 41. Bilder R.M., Lipshitz-Broch L., Reiter G. Intellectual deficits in first episode schizophrenia: evidence for progressive deterioration . Schizophr Bull 1992; 18: 437-48. 42. Blanchard J.J., Kring A.M., Neale J.M. Flat affect in schizophrenia: a test of neuropsychological models. Schizophr Bull 1994; 20: 311-25. 43. Blennow G., Mc Neil T., 1991. Neurological deviations in newborns at psychiatric high risk. Acta Psychiatr. Scand. 84, 179-184. 44. Bleuler E., 1950. Dementia Praecox or the Group of Schizophrenias (J. Zinkin, Trans.). International Universities Press, New York (original work published 1911). 45. Blyler C.R., Gold J.M. Cognitive effects of typical neuroleptics: Another look. In: Sharma T, Harvey P.D., eds. Cognition in schizophrenia. Oxford: Oxford University Press, 2000, 241-65. 46. Boks M.P., Russo S., Knegtering R., van den Bosch R.J., 2000. The specificity of neurological signs in shizophrenia: a review. Schizophr. Res. 43, 109-116. 47. Bolinskey K., Gottesman I., Nichols D., Shapiro B., Roberts S., Adamo U., ErlenmeyerKimling L., 2001. A new MMPI-derived indicator of liability to develop schizophrenia: evidence from the New York High-Risk Project. Assessment 8, 127-143. 48. Breier A., Schreiber J.L., Dyer J., Pickar D., 1991. National Institute of Mental Health follow-up study of schizophrenia: prognosis and predictors of outcome. Arch. Gen. Psychiatry 48: 239-46. 49. Brown A.S., Susser E.S., Butler P.D., Andrews R.R., Kaufmann C.A., Gorman J.M., 1996. J. Nerv. Ment. Dis. 184: 71-85. 94 50. Brown A.S., Schaefer C.A., Wyatt R.J. ve ark., 2002. Paternal age and risk of schizophrenia in adult offspring. Am. J. Psychiatry 159:1528-33. 51. Brown A., Schaefer C., Wyatt R., Goetz R., Begg M., Gorman J., Susser E., 2000. Maternal exposure to respiratory infections and adult schizophrenia spectrum disorders: a prospective birth cohort study. Schizophr. Bull. 26, 287-295. 52. Buchanan R.W., Strauss M.E., Kirkpatrick B. et al. Neuropsychological impairments in deficits vs. Nondeficit forms of schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry 1994, 51: 804-11. 53. Buka S.L., Tsuang M.T., Torrey E.F., Klebanoff M.A., Bernstein D., Yolken R.H., 2001. Maternal infections and subsequent psychosis among offspring. Arch. Gen. Psychiatry 58: 1031-7. 54. Byrne M., Hodges A., Grant E., Owens D., Johnstone E., 1999. Neuropsychological assessment of young people at high genetic risk for developing schizophrenia compared with controls: preliminary findings of the Edinburgh High Risk Study (EHRS). Psychol. Med. 29, 1161-1173. 55. Cadenhead K.S., Light G.A., Geyer M.A., McDowell J.E., Braff D.L., 2002. Neurobiological measures of schizotypal personality disorder: defining an inhibitory endophenotype? Am. J. Psychiatry 159: 869-71. 56. Calev A., Venables P.H., Monk A.F. Evidence for distinct verbal memory pathologies in severely and mildly disturbed schizophrenics. Schizophr. Bull. 1983; 9: 247-64. 57. Calev A. Recall and recognition in chronic nondemented schizophrenics: the use of matched tasks. J. Abnorm. Psychology 1984; 93: 172-7. 58. Callicott J.H., Bertolino A., Mattay V.S. et al. Psychological dysfunction of the dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia revisited. Cereb. Cortex 2000; 10: 1078-92. 59. Cannon T., Mednick S., Parnas J., 1990. Antecedents of predominantly negative and predominantly positive-symptom schizophrenia in a high-risk population. Arch. Gen. Psychiatry 47, 622-632. 60. Cannon T., Mednick S., Parnas J., Schulsinger F., Praestholm J., Vestergaard A., 1993. Developmental brain abnormalities in the offspring of schizophrenic mothers: I. Contributions of genetic and perinatal factors. Arch. Gen. Psychiatry 50, 551-564. 61. Cannon T.D., Mednick S.A., Parnas J., Schulsinger F., Praestholm J., Vestergaard A., 1994. Developmental brain abnormalities in the offspring of schizophrenic mothers: II. Structural brain characteristics of schizophrenia and schyzotypal personality disorder. Arch. Gen. Psychiatry 51, 955-962. 95 62. Cannon T., Kaprio J., Lönnqvist J., Huttunen M., Koskenvuo M., 1998. The genetic epidemiology of schizophrenia in a Finnish twin cohort. Arch. Gen. Psychiatry 55, 67-74. 63. Cannon M., Jones P., Huttunen M., Tanskanen A., Huttunen T., Rabe-Hesketh S., Murray R., 1999. School performance in Finnish children and later development of schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry 56, 457-463. 64. Cannon T., Bearden C., Hollister J., Rosso I., Sanchez L., Hadley T., 2000. Childhood cognitive functioning in schizophrenia patients and their unaffected siblings: a prospective cohort study. Schizophr. Bull. 26, 379-393. 65. Cannon M., Jones P.B., Murray R.M., 2002. Obstetric complications and schizophrenia: historical and meta-analytic review. Am. J. Psychiatry 159: 1080-92. 66. Cardno A., Marshall E., Coid B., Macdonald A., Ribchester T., Davies N., Venturi P., Jones L., Lewis S., Sham P., Gottesman I., Farmer A., McGuffn P., Reveley A., Murray R., 1999. Heritability estimates for psychotic disorders. The Maudsley twin psychosis series. Arch. Gen. Psychiatry 56, 162-168. 67. Carpenter W.T. Jr., Heinrichs D.W., Wagman A.M.I. Deficit and nondeficit forms of schizophrenia: the concept. Am. J. Psychiatry 1988; 145: 578-83. 68. Carter C.S., Perlstein W., Ganguli R. et al., 1998. Functional hypofrontality and working memory dysfunction in schizophrenia. Am. J. Psychiatry 155: 1285-7. 69. Casey B.J., Giedd J.N., Thomas K.M. (2000). Structural and functional brain development and its relation to cognitive development. Biological Psychology, 54(1-3), 241-57. 70. Catts S.V., McConaghy N., Ward P.B., Fox A.M., Hadzi-Pavlovic D., 1993. Allusive thinking in parents of schizophrenics: meta-analysis. J. Nerv. Ment. Dis. 181: 298-302. 71. Catts S.V., Fox A.M., Ward P.B., McConaghy N., 2000. Schizotypy: phenotypic marker as risk factor. AusT. N.Z.J. Psychiatry 34 (suppl): 101-7. 72. Chapman L.J., Chapman J.M. Disordered thought in schizophrenia. New York: Appleton, Century, Crofts, 1973. 73. Chapman L.J., Chapman J.P., 1987. The search for symptoms predictive of schizophrenia. Schizophr. Bull. 13, 497-503. 74. Clair D.S., Blackwood D., Muir W., Carothers A., Walker M., Spowart G., Gosden C., Evans H., 1990. Association within a family of a balanced autosomal translocation with major mental illness. Lancet 336, 13-16. 75. Copolov D., Crook J., 2000. Biological markers and schizophrenia. Aust N.Z. J. Psychiatry 34: 108-12. 96 76. Cornblatt B.A., Erlenmeyer-Kimling L., 1985. Global attentional deviance as a marker of risk for schizophrenia: Specificity and predictive validity. J. Abnorm. Psychol. 94: 47086. 77. Cornblatt B., Obuchowski M., 1997. Update of high-risk research: 1987-1997. Int. Rev. Psychiatry 9, 437-447. 78. Cornblatt B., Obuchowski M., Roberts S., Erlenmeyer-Kimling L. Cognitive and behavioral precursors of schizophrenia. Dev. Psychopathol. 1999; 11: 487-508. 79. Cosway R., Byrne M., Clafferty R., Hodges A., Grant E., Abukmeil S., Lawrie S., Miller P., Johnstone E., 2000. Neuropsychological change in young people at high risk for schizophrenia: results from the first two neuropsychological assessments of the Edinburgh High Risk Study. Psychol. Med. 30, 1111-1121. 80. Crow T., Done D., Sacker A., 1995. Childhood precursors of psychosis as clues to its evolutionary origins. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 245, 61-69. 81. Cummings J.L. (1993). Frontal-subcortical circuits and human behavior. Archives of Neurology, 50, 873-880. 82. Curtis C.E., Calkins M.E., Grove W.M., Feil K.J., Iacono W.C., 2001. Saccadic disinhibition in patients with acute and remitted schizophrenia and their first-degree biological relatives. Am. J. Psychiatry 158: 100-6. 83. Cycowicz Y.M. (2000). Memory development and event-related brain potentials in children. Biological Psychology, 54, 145-174. 84. Dalman C., Allebeck P., 2002. Paternal age and schizophrenia: further support for an association. Am. J. Psychiatry 159: 1591-2. 85. Dalman C., Thomas H.V., David A.S., Gentz J., Lewis G., Allebeck P., 2001. Signs of asphyxia at birth and risk of schizophrenia: population-based case-control study. Br. J. Psychiatry 2001; 179: 403-8. 86. Daniel D.G., Weinberg D.R., Jones D.W., ve ark. The effect of amphetamine on regional cerebral blood flow during cognitive activation in schizophrenia. J. Neurosci. 1991; 11: 1907-17. 87. David A., Malberg A., Brandt L., Allebeck P., Lewis G., 1998. IQ and risk for schizophrenia: a population-based cohort study. Psychol. Med. 27, 1311-1323. 88. Davidson M., Harvey P.D., Powchik P. et al., 1995. Severity of symptoms in geriatric chronic schizophrenic patients. Am. J. Psychiatry 152: 197-207. 97 89. Davidson M., Harvey P.D., Welsh K. et al. Cognitive impairment in old-age schizophrenia: a comparative study of schizophrenia and Alzheimer’s disease. Am. J. Psychiatry 1996; 153: 1274-9. 90. Davidson M., Reichenberg A., Rabinowitz J., Weiser M., Kaplan Z., Mark M., 1999. Behavioral and intellectual markers for schizophrenia in a apparenly healthy male adolescents. Am. J. Psychiatry 156, 1328-1335. 91. Davidson M., Weiser M. 2000. Early diagnosis of schizophrenia-the first step towards secondary prevention. Acta Psichiatr. Scand. 2000: 101:7-10. 92. Davies N., Russell A., Jones P., Murray R.M., 1998. Which characteristics of schizophrenia predate psychosis? J. Psychiatr. Res. 32:121-31. 93. Davis K.L., Kahn R.S., Ko G., Davidson M. Dopamine in schizophrenia: review and reconceptualization. Am. J. Psychiatry 1991; 148: 1474-86. 94. Davis K.L., Buchsbaum M.S., Shihabuddin L. et al., 1998. Ventricular enlargement in poor outcome schizophrenia. Biol. Psychiatry 43: 783-93. 95. De Lisi L. E., Boccio A. M., Riordan H., Hoff A.L., Dorfman A., McClelland J., Kushner M., VanEyl O., Oden N., 1991. Familial thyroid disease and delayed language development in first –admission patients with schizophrenia . Psychiatry Res. 39, 39-50. 96. Dickey C.C., McCarley R.W., Voglmaier M.M. ve ark., 2002. Smaller left Heschl’s gyrus volume in patients with schizotypal personality disorder. Am. J. Psychiatry 159: 1521-7. 97. Diwadkar V.A., Sweeney J.A., Boarts D., Montrose D.M., Keshavan M.S., 2001. Oculomotor delayed response abnormalities in young offspring and siblings at risk for schizophrenia. C.N.S. Spectrums 6: 899-903. 98. Done D.J.,Crow T.J., Johnstone E.C., Sacker A.,Childhood antecedents of schizophrenia and affective illness: social adjustment at ages 7 and 11. B.M.J. 1994; 309: 699-703. 99. Docherty M.N., Gordinier S.W., 1999. Immediate memory, attention and comunication disturbances in schizophrenia patients and their relatives. Psychol. Med. 29 (1), 189-197. 100.Docherty M.N., Gottesman I.I., 2000. A twin study of communication disturbances in schizophrenia. J. Nerv. Ment. Dis. 188 (7), 395-401. 101.Driscoll R., 1984. Intentional and incidental learning in children vulnerable to psychopathology. In: Watt N.F., Anthony E.J., Wynne L.C., Rolf J.E. (Eds.), Children at Risk for Schizophrenia. A Longitudinal Perspective. Cambridge Univ. Press, New York, pp. 320-326. 102.Dwork A., 1997. Postmortem studies of the hippocampal formation in schizophrenia. Schizophr. Bull. 23, 385-402. 98 103.Dworkin R.H., Green S.R., Small N.E., Warner M.L., Cornblatt B.A., ErlenmeyerKimling L., 1990. Positive and negative symptoms and social competence in adolescents at risk for schizophrenia and affective disorder. Am. J. Psychiatry 147, 1234-1236. 104.Dworkin R.H., Bernstein G., Kaplansky L.M., Lewis J.A., Rinaldi A., Shilliday C., Erlenmeyer-Kimling L., 1991. Childhood precursors of affective vs. Social deficits in adolescents at risk for schizophrenia and affective disorder. Am. J. Psychiatry 148 (9), 1182-1188. 105.Dworkin R., Cornblatt B., Friedmann R., Kaplansky L., Lewis J., Rinaldi A., Shilliday C., Erlenmeyer-Kimling L., 1993. Childhood precursors of affective vs. social deficits in adolescents at risk for schizophrenia. Schizophr. Bull.19, 563-577. 106.Egan M.F., Goldberg T.E., Gscheidle T., Weirich M., Bigelow L.B., Weinberger D.R., 2000. Relative risk of attention deficits in siblings of patients with schizophrenia. Am. J. Psychiatry 157: 1309-16. 107.Ellison Z., van Os J., Murray R., 1998. Special feature: childhood personality characteristics of schizophrenia: manifestations of, or risk factors for, the disorder. J. Pers. Disord. 12, 247-261. 108.Erlenmeyer-Kimling L., 2000. Neurobehavioral deficits in offspring of schizophrenic parents: liability indicators and predictors of illness. Am. J. Med. Genet. 97, 65-71. 109.Erlenmeyer-Kimling L., Cornblatt B., 1987. The New York High-Risk Project: a followup report. Schizophr. Bull. 13, 451-461. 110.Erlenmeyer-Kimling L., Cornblatt B., 1992. A summary of attentional findings in the New York High-Risk Project. J. Psychiatr. Res. 26, 405-426. 111.Erlenmeyer-Kimling L., Adamo U., Rock D., Roberts S., Bassett A., Squires Wheeler E., Cornblatt B., Endicott J., 1997. The New York High-Risk Project: prevalence and comorbidity of Axis I disorders in offspring of schizophrenic parents at 25-year followup. Arch. Gen. Psychiatry 54,1096-1102. 112.Erlenmeyer-Kimling L., Rock D., Roberts S., Janal M., Kestenbaum C., Cornblatt B., Adamo U., Gottesmann I., 2000. Attention, memory, and motor skills as childhood predictors of schizophrenia-related psychoses: the New York High-Risk Project. Am. J. Psychiatry 157, 1416-1422. 113.Eyler Zorrilla L.T., Heaton R.K., McAdams L.A. et al., 2000. Cross-sectional study of older outpatients with schizophrenia and healthy comparison subjects: no differences in age-related cognitive decline. Am. J. Psychiatry 157: 1324-6. 99 114.Faraone S.V., Green A.I., Seidman L.J., Tsuang M.T., 2001. “Schizotaxia”: clinical implications and new directions for research. Schizophr. Bull. 27: 1-18. 115.Fearon P., Lane A., Airie M., et al., 2001. Is reduced dermatoglyphic a-b ridge count a reliable marker of developmental impairment in schizophrenia? Schizophr. Res. 50: 1517. 116.Fish B., 1984. Characteristics and sequelae of the neurointegrative disorder in infants at risk for schizophrenia: 1952-1982. In: Watt N.F., Anthony E.J., Wynne L.C., Rolf J.E. (Eds.), Children at Risk for Schizophrenia. A Longitudinal Perspective. Cambridge Univ. Pree, New York, pp. 423-439. 117.Fish B., 1987. Infant predictoes of the longitudinal course of schizophrenic development. Schizophr. Bull. 13, 395-409. 118.Fish B., Marcus J., Hans S., Auerbach J., Perdue S., 1992. Infants at risk for schizophrenia: sequelae of a genetic neurointegrative defect. Arch. Gen. Psychiatry 49. 221-235. 119.Flechtner K.M., Steinacher B., Mackert A., 2000. Subthreshold symptoms and risk markers (e.g., eye tracking dysfunction) in schizophrenia. Compr. Psychiatry 41: 86-9. 120.Freedman L.R., Rock D., Roberts S.A., Cornblatt B.A., Erlenmeyer-Kimling L., 1998. The New York High-Risk Project: attention, anhedonia and social outcome. Schizophr. Res. 30, 1-9. 121.Friedman D., Squires-Wheeler E., 1994. Event-related potentials (ERPs) as indicators of risk for schizophrenia. Schizophr. Bull. 20: 63-74. 122.Fuller R., Nopoulos P., Arndt S., O’Leary D., Ho B.C., Andreasen N.C., 2002. Longitudinal assessment of premorbid cognitive functioning in patients with schizophrenia through examination of standardized scholastic test performance. Am. J. Psychiatry 159: 1183-9. 123.Gabrieli J.D.E. Cognitive neuroscience of human memory. Annual Rev. Psychol. 1998; 49: 87-115. 124.Gambini O., Campana A., Macciardi F., Scarone S., 1997. A preliminary report of strong genetic component for thought disorder in normals. A twin study. Neuropsychobiology 36 (1), 13-18. 125.Garmezy N., Devine V., 1984. Project competence: the Minnesota studies of children vulnerable to psychopathology. In: Watt N.F., Anthony E.J., Wynne L.C., Rolf J.E., (Eds.), Children at Risk for Schizophrenia. A Longitudinal Perspective. Cambridge Univ. Press, New York, pp. 289-303. 100 126.Geddes J., Lawrie S., 1995. Obstetric complications and schizophrenia: a meta-analysis. Br. J. Psychiatry 167, 786-793. 127.Gilvarry C., Takei N., Russell A., Rushe T., Hemsley D., Murray R.M., 2000. Premorbid IQ in patients with functional psychosis and their first-degree relatives. Schizophr. Res., 417-429. 128.Gogtay N., Sporn A., Clasen L.S. ve ark., 2003. Structural brain MRI abnormalities in healthy siblings of patients with childhood-onset schizophrenia. Am. J. Psychiatry 160: 569-71. 129.Gold J., Randolph C., Carpenter C.J., et al. Forms of memory failure in schizophrenia. J. Abnorm. Psychol. 1992; 101: 487-94. 130.Gold J.M., Hermann B.P., Randolph C. et al. Schizophrenia and temporal lobe epilepsy. A neuropsychological analysis. Arch. Gen. Psychiatry 1994; 51: 265-72. 131.Goldberg T.E., Weinberger D.R., Berman K.F. et al. Further evidence for dementia of the prefrontal type in schizophrenia? A controlled study of teaching the Wisconsin Card Sorting test. Arch. Gen. Psychiatry 1987; 44: 1008-14. 132.Goldberg T.E., Torrey E.F., Gold J.M. et al. Learnin and memory in monozygotic twins discordant for schizophrenia. Psychol. M ed. 1993; 23: 71-85. 133.Goldberg T.E., Weinberger D.R. Schizophrenia, training paradigmas, and the Wisconsin Card Sorting Test redux. Schizophr. Res. 1994; 11: 291-6. 134.Goldberg T.E., Aloia M.S., Gourovitch M.L., Missar D., Pickar D., Weinberger D.R., 1998. Cognitive substrates of thought disorder. I: the semantic system. Am. J. Psychiatry 155 (12), 1677- 1684. 135.Goldman-Rakic P.S. (1987). Development of cortical circuitry and cognitive functions. Child Development, 58(3), 601-622. 136.Goldstein J., Seidman L., Buka S., Horton N., Donatelli J., Rieder R., Tsuang M., 2000. Impact of genetic vulnerability and hypoxia on overall intelligence by age 7 in offspring at high risk for schizophrenia compared with affective psychosis. Schizophr. Bull. 26, 323-334. 137.Goodman S.H., 1987. Emory University project on children of disturbed parents. Schizophr. Bull. 13, 411-423. 138.Goodman S.H., Brumley H.E., 1990. Schizophrenic and depressed mothers: relation deficits in parenting. Dev. Psychol. 26, 31-39. 139.Goodman S., Emory E., 1992. Perinatal complications in births to low socioeconomic status schizophrenic and depressed women. J. Abnorm. Psychol. 101, 225-229. 101 140.Gottesmann I., 1994. Schizophrenia epigenesis: past, present, and future. Acta Psychiatr. Scand. 90, 26-33. 141.Gottesman II, Gould T.D., 2003. The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions. Am. J. Psychiatry 160: 635-45. 142.Gourovitch M.L., Goldberg T.E., Weinberg D.R. Verbal fluency deficits in patients with schizophrenia: semantic fluency is differantially impaired as compared to phonological fluency. Neuropsychology 1996; 10: 573-7. 143.Green M.F., Satz P., Gaier D.J., Ganzell S., Kharabi F., 1989. Minor physical anomalies in schizophrenia. Schizophr. Bull. 15:91-9. 144.Green M.F. What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia? Am. J. Psychiatry 1996; 153: 321-30. 145.Gruzelier J., Seymour K., Wilson L. Et al. Impairments on neuropsychologic tests of temporohippocampal and frontohippocampal functions and word fluency in remitting schizophrenia and affective disorders. Arch. Gen. Psychiatry 1988; 45: 623-9. 146.Hans S., Marcus J., Nuechterlein K., Asarnow R., Styr B., Auerbach J., 1999. Neurobehavioral deficits at adolescence in children at risk for schizophrenia: the Jerusalem Infant Development Study. Arch. Gen. Psychiatry 56, 741-748. 147.Harvey P., Winters K.C., Weintraub S., Neale J.M. Distractibility in children vulnerable to psychopathology. J. Abnorm. Psychology 1981; 90: 298-304. 148.Harvey P.D., Earle-Boyer E.A., Wielgus M.S., Levinson J.C. Encoding, memory and thought disorder in schizophrenia and mania. Schizophr. Bull. 1986; 12: 252-61. 149.Harvey P.D., Pedley M. Auditory and visual distractibility in schizophrenics: clinical and medication status correlations. Schizophr. Res. 1989; 2: 295-300. 150.Harvey P.D., Docherty N.M., Serper M.R., Rasmussen M., 1990. Cognitive deficits and thought disorder. II. An eight-month followup study. Schizophr. Bull. 16: 147-56. 151.Harvey P.D., Keefe R.S.E. Cognitive impairment in schizophrenia and the implications of atypical neuroleptic treatment. CNS Spectrums 1997a; 2: 41-55. 152.Harvey P.D., Lombardi J., Leibman M. et al. Cognitive impairment and negative symptoms in schizophrenia: a prospective study of their relationship. Shizophr. Res. 1996; 22: 223-31. 153.Harvey P.D., Leibman M., Lombardi J. et al. 1997b Verbal fluency in geriatric and nongeriatric chronic schizophrenic patients. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 9: 584-90. 102 154.Harvey P.D., Howanitz E., Parella M. et al. Cognitive, adaptive and symptomatic features of schizophrenia in late life: a comparison of nursing home, chronically hospitalized and acutely admitted patients. Am. J. Psychiatry 1998; 155: 1080-6. 155.Harvey P.D., Moriarty P.J., Friedman J. et al.Differential preservation of cognitive functions in geriatric patients with lifelong chronic schizophrenia: less impairment in reading compared to other skill areas. Biol. Psychiatry 2000; 47: 962-8. 156.Harvey P.D., Sharma T., 2002. Understanding and Treating Cognition in Schizophrenia: A Clinician’s Handbook. Cromwell Press, Trowbridge, Great Britain. 157.Heckers S., 1997. Neuropathology of schizophrenia: cortex, thalamus, basal ganglia, and neurotransmitter- specific projection systems. Schizophr. Bull. 23, 403-421. 158.Heaton R.K., Pendleton M.G., 1981. Use of neuropsychological tests to predict patients everyday functioning. J. Con. Consult. Psychol. 49: 807-21. 159.Heaton R.K., Paulsen J.S., McAdams L-A et al. Neuropsychological deficits in schizophrenics: relationschip to age, chronicity, and dementia. Arch. Gen. Psychiatry 1994; 51: 469-76. 160.Heaton R.K., Gladsjo J.A., Palmer B.W. et al., 2001. Stability and course of neuropsychological deficits in schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry 58: 24-32. 161.Hodges A., Byrne M., Grant E., Johnstone E., 1999. People at risk of schizophrenia. Br. J. Psychiatry 174, 547-553. 162.Hodgkinson K.A., Murphy J., O’Neill S., Brzustowitcz L., Bassett A.S., Genetic counselling for schizophrenia in the era of molecular genetics. Can. J. Psychiatry 2001; 46: 123-30. 163.Hoff A.L., Sakuma M., Weineke M. et al. Longitudinal neuropsychological follow-up study of first episode schizophrenia. Am. J. Psychiatry 1999; 156: 1336-41. 164.Hollister J.M., Laing P., Mednick S.A., 1996. Rhesus incompatibility as a risk factor for schizophrenia in male adults. Arch. Genet. Psychiatry 53: 19-24. 165.Hultman C.M., Öhman A., Cnattingius S., Wieselgren I.M., Lindström L.H.,1997. Prenatal and neonatal risk factors for schizophrenia. Br. J. Psychiatry 170: 128-33. 166.Ismail B., Cantor-Graae E., McNeil T., 1998. Minor physical anomalies in schizophrenia patients and their siblings. Am. J. Psychiatry 155, 1695-1702. 167.Isohanni M., Jones P., Kemppainen L. ve ark., 2000. Childhood and adolescent predictors of schizophrenia in the Northern Finland 1966 birth cohort-a descriptive life-span model. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 250: 311-9. 103 168.Isohanni I., Järvelin M. R., Jones P., Jokelainen J., Isohanni M., 1998. School performance as a predictor of psychiatric hospitalization in adult life. A 28-year follow-up in the Northern Finland 1966 birth cohort. Psychol. Med. 28, 967-974. 169.Isohanni I., Järvelin M.R., Jones P., Jokelainen J., Isohanni M., 1999. Can excellent school performance be a precursor of schizophrenia? A 28-year follow-up in the Northern Finland 1966 birth cohort. Acta Psychiatr. Scand. 100, 17-26. 170.James C., Worland J., 1983. School behavior in adolescent children of parents with mental disorder. J. Nerv. Ment. Dis. 171, 234-240. 171.Johnstone E., Abukmeil S., Byrne M., Clafferty R., Grant E., Hodges A., Lawrie S., Owens D., 2000. Edinburgh High Risk Study findings after four years: demographic, attainment and psychopathological issues. Schizophr. Res. 46, 1-15. 172.Jones P., Tarrant C., 1999. Specificity of developmental precursors to schizophrenia and affective disorders. Schizophr. Res. 39, 121-125. 173.Jones P.B., Tarrant C.J., 2000. Developmental precursors and biological markers for schizophrenia and affective disorders: specificity and public health implications. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 250: 286-91. 174.Jones P., Rodgers B., Murray R., Marmot M., 1994. Child developmental risk factors for adult schizophrenia in the British 1946 birth cohort. Lancet 344, 1398-1402. 175.Jones P., Rantakallio P., Hartikainen A.L., Isohanni M., Sipilä P., 1998. Schizophrenia as a long-term outcome of pregnancy, delivery, and perinatal complications: a 28-year follow-up of the 1966 North Finland general population birth cohort. Am. J. Psychiatry 155, 355-364. 176.Kahn R.S., Harvey P.D., Davidson M. et al. Neuropsychological correlates of central monoamine function in chronic schizophrenia: relationship between CSF metabolites and cognitive function. Schizophr. Res. 1994; 11: 217-24. 177.Karakaş S. ve Karakaş H.M. (2000) Yönetici işlevlerin ayrıştırılmasında multidisipliner yaklaşım: Bilişsel psikolojiden nöroradyolojiye. Klinik Psikiyatri, 3(4), 215-227. 178.Karakaş S., Yalın A., Irak M., and Erzengin Ö.U. (2002). Digit span changes from puberty to old age for different levels of education. Developmental Neuropsychology, 22 (2), 423-453. 179.Keefe R.S.E., Silverman J.M., Mohs R.C. et al., 1997. Eye-tracking, attention, and schizotypal personality symptoms in nonpsychotic relatives of schizophrenic patients. Arch. Gen. Psychiatry 54: 169-77. 104 180.Kern R.S., Green M.F., Marshall B.D. Jr et al. Risperidone vs haloperidol on reaction time, manual dexterity and motor learning in treatment-resistant schizophrenia patients. Biol. Psychiatry 1998; 44: 726-32. 181.Kinney D.K., Holzman P.S., Jacobson B., Jansson L., Faber B., Hildebrand W., Kasell E., Zimbalist M.E., 1997. Thought disorder in schizophrenia and control adoptes and their relatives. Arch. Gen. Psychiatry 54 (5), 475-479. 182.Klein R.H., Salzman L.F., 1984. Response-continggent learning in children at risk. In: Watt N.F., Anthony E.J., Wynne L.C., Rolf J.E. (Eds.), Children at Risk for Schizophrenia. A Longitudinal Perspective. Cambridge Univ. Press, New York, pp. 371375. 183.Kraemer H.C., Stice E., Kazdin A., Offord D., Kupfer D., 2001. How do risk factors work together? Mediators, moderators, and independent, overlapping, and proxy risk factors. Am. J. Psychiatry 158: 848-56. 184.Kraepelin E., 1919. Dementia praecox and paraphrenia. Edinburgh: E & S Livingstone. 185.Kremen W.S., Tsuang M.T., Faraone S.V., Lyons M.J., 1992. Using risk markers to compare conceptual models of genetic heterogeneity in schizophrenia. J. Nerv. Ment. Dis. 180: 141-52. 186.Kremen W., Buka S., Seidman L., Goldstein J., Koren D., Tsuang M., 1998. IQ decline during childhood and adult psychotic symptoms in a community sample: a 19-year longitudinal study. Am. J. Psychiatry 155, 672-677. 187.Kremen W.S., Seidman L.J., Pepple J.R., Lyons M.J., Tsuang M.T., Faraone S.V., 1994. Neuropsychological risk indicators for schizophrenia: a review of family studies. Schizophr. Bull. 20: 103-19. 188.Kugelmass S., Faber N., Ingraham L.J., Frenkel E., Nathan M., Mirsky A.F., Shakhar G. B., 1995. Reanalysis of SCOR and anxiety measures in the Israeli High-Risk Study. Schizophr. Bull. 21, 205-217. 189.Landro N.I., Orbeck A.L., Rund B.R. Memory functioning in chronic and non-chronic schizophrenics, affectively disturbed patients and normal controls. Schizophr. Res. 1993; 10: 85-92. 190.Lawrie S., Whalley H., Kestelman J., Abukmeil S., Byrne M., Hodges A., Owens D., Johnstone E., 1999. Magnetic resonance imaging of brain in people at high risk of developing schizophrenia. Lancet 353, 30-33. 191.Lee K.H., Williams L.M., 2000. Eye movement dysfunction as a biological marker of risk for schizophrenia. Aust. N.Z.J. Psychiatry 34 (suppl): 91-100. 105 192.Leff J.P., Thornicroft G.,Coxhead N., Trieman N. The TAPS Project. 22: A five-year follow-up of long stay psychiatric patients discharged to the community. Br. J. Psychiatry 1994; 165 (Suppl. 25): 13-17. 193.Levy D.L., Holzman P.S., Matthysse S., Mendell N.R., 1994. Eye tracking and schizophrenia: a selective review. Schizophr. Bull. 20: 47-62. 194.Liddle P.F., Friston K.J., Frith C.D. et al., 1992. Patterns of cerebral blood flow in schizophrenia. Br. J. Psychiatry 160: 179-86. 195.Lieberman J., 1999. Is schizophrenia a neurodegenerative disorder? A clinical and neurobiological perspective. Biol. Psychiatry 46, 729-739. 196.Lifshitz M., Kugelmass S., Karov M., 1985. Perceptual-motor and memory performance of high-risk children. Schizophr. Bull. 11, 74-84. 197.MacLeod C.M. (1991). Half a century of research on the Stroop Effect: An integrative review. Psychological Bulletin, 109, 162-203. 198.Malaspina D., Harlap S., Fenning S. Ve ark., 2001. Advancing paternal age and risk of schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry 58: 361-7. 199.Malmberg A., Lewis G., David A., Allebeck P., 1998. Premorbid adjustment and personality in people with schizophrenia. Br. J. Psychiatry 172, 308-313. 200.Marcus J., Auerbach J., Wilkinson L., Burack C., 1981. Infants at risk for schizophrenia, the Jerusalem Infant Development Study. Arch. Gen. Psychiatry 38, 703-713. 201.Marcus J., Hans S., Lewow E., Wilkinson L., Burack C., 1985. Neurological findings in high-risk children: childhood assessment and 5-year follow-up. Schizophr. Bull. 11, 85100. 202.Marcus J., Hans S.L., Nagler S., Auerbach J.G., Mirsky A.F., Aubrey A., 1987. Review of the NIMH Israeli Kibbutz-City Study and the Jerusalem Infant Development Study. Schizophr. Bull. 13, 425-438. 203.Marcus J., Hans S., Auerbach J., Auerbach A., 1993. Children at risk for schizophrenia: the Jerusalem Infant Development Study: II. neurobehavioral deficits at school age. Arch. Gen. Psychiatry 50, 797-809. 204.Marengo J.T., Harrow M., 1997. Longitudinal courses of thought disorder in schizophrenia and schizoaffective disorder. Schizophr. Bull. 23 (2), 273-285. 205.Mathalon D.H., Sullivan E.V., Lim K.O., Pfefferbaum A., 2001. Progressive brain volume changes and the clinical course of schizophrenia in men: a longitudinal magnetic resonance imaging study. Arch. Gen. Psychiatry 58: 148-57. 106 206.McConaghy N., 2000. Should we ignore dimensional risk factors in prevention of schizophrenia? Signposts to prevention. Aust. N.Z.J. Psychiatry 34 (suppl): 22-5. 207.McDowell J.E., Myles-Worsley M., Coon H., Byerley W., Clementz B.A., 1999. Measuring liability for schizophrenia using optimized antisaccade stimulus parameters. Psychophysiol 36: 138-41. 208.McDowell J.E., Brown G.G., Paulus M., et al., 2002. Neural correlates of refixation saccades and antisaccades in normal and schizophrenia subjects. Biol. Psychiatry 51: 21623. 209.McGrath J., 1999. Hypothesis: is low prenatal vitamin D a risk-modifying factor for schizophrenia? Schizophr. Res. 40: 173-7. 210.McGrath J., 2000. Universal interventions for the primary prevention of schizophrenia. Aust. N.Z.J. Psychiatry 34:58-64. 211.McGuire P.K., Shah G.M., Murray R.M., 1993. Increased blood flow in Broca’s area during auditory hallucinations in schizophrenia. Lancet 342: 703-6. 212.McGuire P.K., Quested D.J., Spence S.A., Murray R.M., Frith C.D., Liddle P.F., 1998. Pathophysiology of positive thought disorder in schizophrenia. Br. J. Psychiatry 173, 231235. 213.McNeil T.F. Perinatal risk factors and schizophrenia: selective review and methodological concerns. Epidemiol. Rev. 1995; 17: 107-12. 214.McNeil T.F., Cantor-Graae E., Minor physical anomalies and obstetric complications in schizophrenia. Aust. N.Z.J. Psychiatry 2000; 34(suppl): 65-73. 215.McNeil T., Kaij L., 1987. Swedish High-Risk Study: sample characteristics at age 6. Schizophr Bull. 13, 373-381. 216.McNeil T., Kaij L., Malquist-Larsson A., Näslund B., Persson-Blennow I., Mc Neil N., Blennow G., 1983. Offspring of women with nonorganic psychosis: development of a longitudinal study of children at high risk. Acta Psychiatr. Scand. 68, 234-250. 217.McNeil T., Näslund B., Persson-Blennow I., Kaij L., 1985. Offspring of women with nonorganic psychosis: mother- infant interaction at three-and- a- half and six months of age. Acta Psychiatr. Scand. 71, 551-558. 218.McNeil T., Harty B., Blennow G., Cantor-Graae E., 1993. Neuromotor deviation in offspring of psychotic mothers: a selective developmental deficiency in two groups of children at heightened psychiatric risk. J. Psychiatr. Res. 27, 39-54. 219.McNeil T.F., Cantor-Graae E., 2000. Neuromotor markers of risk for schizophrenia. Aust. N.Z.J. Psychiatry 34 (suppl): 86-90. 107 220.Medalia A., Gold J., Merriam A., The effects of antipsychotics on neuropsychological test results of schizophrenics. Arch. Clin. Neuropsychology 1988; 3: 249-71. 221.Mednick S.A., 1968. Some premorbid characteristics related to breakdown in children with schizophrenic mothers. J. Psychiatr. Res. 6 (Suppl. 1), 267-291. 222.Mednick S., McNeil T., 1968. Current methotodology in research on the etiology of schizophrenia. Psychol. Bull. 70, 681-693. 223.Mednick S., Schulsinger F., 1968. Some premorbid characteristics related to breakdown in children with schizophrenic mothers. J. Psychiatr. Res. 6, 267-291. 224.Mednick S.A., Parnas J., Schulsinger F., 1987. The Copenhagen High-Risk Project, 1962-86. Schizophr. Bull. 13, 485-495. 225.Mednick S., Machon R., Huttunen M., Bonett D., 1988. Adult schizophrenia following prenatal exposure to an influenza epidemic. Arch. Gen. Psychiatry 45, 189-192. 226.Meehl P.E., 1989. Schizotaxia revisited. Arch. Gen. Psychiatry 46, 935-944. 227.Mesure G., Passerieux C., Besche C., Widlocher D., Hardy-Bayle M.C., 1998. Impairment of semantic categorization processes among thought-disordered schizophrenic patients. Can. J. Psychiatry 43, 271-278. 228.Michie P., Kent A., Stienstra R., Castine R., Johnson J., Dedman K., Wichmann H., Box J., Rock D., Rutherford E., Jablensky A., 2000. Phenotypic markers as risk factors in schizophrenia: neuroconitive functions. Aust. N. Z. J. Psychiatry 34 (Suppl.), 74-85. 229.Middleton F.A., Strick P.L., 2000. Basal ganglia and cerebellar loops: motor and cognitive circuits. Brain Res. Rev. 31, 236-250. 230.Mirsky A., Kugelmass S., Ingraham L., Frenkel E., Nathan M., 1995a. Overview and summary: twenty-five-year followup of High-Risk Children. Schizopr. Bıll. 21, 227-239. 231.Mirsky A., Silberman E., Latz A., Nagler S., 1995b. Adult outcomes of high-risk children: differential effects of town and kibbutz rearing. Schizophr. Bull. 21, 150-154. 232.Moldin S.O., Erlenmeyer-Kimling L., 1994. Measuring liability to schizophrenia: progres report 1994: editor’s introduction. Schizophr. Bull. 20: 25-9. 233.Murphy K., Owen M., 1996. Minor physical anomalies and their relationship to the aetiology of schizophrenia. Br. J. Psychiatry 168, 139-142. 234.Murphy K., Owen M., 2001. Velo-cardio-facial syndrome: a model for understanding the genetics and pathogenesis of schizophrenia. Br. J. Psychiatry 179, 397-402. 235.Michie P.T., Kent A., Stienstra R., et al., 2000. Phenotypic markers as risk factors in schizophrenia: neurocognitive functions. Aust. A.Z.J. Psychiatry 34 (suppl): 74-85. 236.Nagler S., Glueck Z., 1985. The clinical interview. Schizophr. Bull. 11, 38-47. 108 237.Näslund B., Persson-Blennow I., Mc Neil T., Kaij L., Malmquist-Larsson A., 1984. Offspring of women with nonorganic psychosis: fear of strangers during the first year of life. Acta Psychiatr. Scand. 69, 435-444. 238.Näslund B., Persson-Blennow I., McNeil T., Kaij L., 1985. Offspring of women with nonorganic psychosis: mother-infant interaction et three and six weeks of age. Acta Psychiatr. Scand. 71, 441-450. 239.Neale J.M., Winters K.C., Weintraub S., 1984. Information processing deficits in children at high risk for schizophrenia. In: Watt N.F., Anthony E.J., Wynne L.C., Rolf J.E. (Eds.), Children at Risk for Schizophrenia. A Longitudinal Perspective. Cambridge Univ. Press, New York, pp. 264-277. 240.Nuechterlein K., 1984. Sustained attention among children vulnerable to adult schizophrenia and among hyperactive children. A longitudinal perspective. In: Watt N.F., Anthony E.J., Wynne L.C., Rolf J.E. (Eds.), Children at Risk for Schizophrenia. A Longitudinal Perspective. Cambridge Univ. Press, New York, pp. 304-312. 241.Nuechterlein K.H., Edell W.S., Norris M., Dawson M.E., 1986. Attentional vulnerability indicators, thought disorder, and negative symptoms. Schizophr. Bull. 12: 408-26. 242.O’Donnell B.F., McCarley R.W., Potts G.F., et al., 1999. Identification of neural circuits underlying P300 abnormalities in schizophrenia. Psychophysiol. 36: 388-98. 243.Okubo Y., Suhara T., Suzuki K. et al. Decreased prefrontal dopamine D1 receptors in schizophrenia revealed by PET. Nature 1997; 385: 634-6. 244.Olin S.C.S., John R.S., Mednic S.A., 1995. Assessing the predictive value of teacher reports in a high risk sample for schizophrenia: a ROC analysis. Schizophr. Res. 16, 5366. 245.Oltmanns T.F., Ohayon J., Neale J.M. The effect of anti-psychotic medication and diagnostic criteria on distractibility in schizophrenia. J. Psychiatric Res. 1978; 14: 81-91. 246.Ott L.S., Spinelli S., Rock D., Amminger P., Erlenmeyer-Kimling L., 1998. The New York High Risk Project: social and general intelligence in children at risk for schizophrenia. Schizophr. Res. 31, 1-11. 247.Ott S.L., Roberts S., Rock D., Allen J., Erlenmeyer-Kimling L., 2002. Positive and negative thought disorder and psychopathology in childhood among subjects wirth adulthood schizophrenia. Schizophrenia Research 58: 231-239. 248.Ott S., Allen J., Erlenmeyer-Kimling L., 2001. The New York High-Risk Project: observations on the rating of early manifestations of schizophrenia. Am. J. Med. Genet. (Neuropsychiatr. Gen.) 105, 25-27. 109 249.Palmer B.W., Heaton R.K., Paulsen J.S. et al., 1997. Is it possible to be schizophrenic yet neuropsychologically normal? Neuropsychology 11: 437-46. 250.Palmer C.G.S., Turunen J.A., Sinsheimer J.S. ve ark., 2002. RHD maternal-fetal genotype incompatibilility increases schizophrenia susceptibility. Am. J. Hum. Genet.. 71: 1312-9. 251.Pardes H., Silverman M.M., West A., 1989. Prevention and the field of mental health: a psychiatric perspective. Ann. Rev. Public Healh 10: 403-22. 252.Parnas J., Schulsinger H., Mednick S.A., Taesdale T.W.,1982. Behavioral precursors of schizophrenia spectrum. Arch. Gen. Psychiatry 39, 658-664. 253.Parnas J., Taesdale T.W., Schulsinger H., 1985. Institutional rearing and diagnostic outcome in children of schizophrenic mothers. Arch. Gen. Psychiatry 42, 762-769. 254.Parnas J., Cannon T., Jacobsen B., Schulsinger F., Mednick S., 1993. Lifetime DSM-IIIR diagnostic outcomes in the offspring of schizophrenic mothers. Arch. Gen. Psychiatry 50, 707-714. 255.Parnas C.J., Cannon T., Schulsinger F., Mednick S., 1999. MMPI variables predictive of schizophrenia in the Copenhagen High-Risk Project: a 25-year follow-up. Acta Psychiatr. Scand. 99, 432-440. 256.Paulsen T.J., Heaton R.K., Nsadek J.R. et al. The nature of learning and memory impairments in schizophrenia. J. Int. Neuropsychol Soc. 1995a; 1: 88-99. 257.Paulsen J.S., Salmon D.P., Monsch A. et al. Discrimination of cortical from subcortical dementias on the basis of memory and problem-solving tests. J. Clin. Psychol. 1995b; 51: 48-58. 258.Paulsen J.S., Butters N., Sadek J.R. et al. Distinct cognitive profiles of cortical and subcortical dementia in advanced illness. Neurology 1995c; 45: 951-6. 259.Pedersen C.B., Mortensen P.B., 2001. Evidence of a dose-response relationship between urbanicity during upbringing and schizophrenia risk. Arch. Gen. Psychiatry 58: 1039-46. 260.Persson-Blennow I., Näslund B., McNeil T., Kaij L., 1986. Offspring of women with nonorganic psychosis: mother-infant interaction at one year of age. Acta Psychiatr. Scand. 73, 207-213. 261.Persson-Blennow I., Binett B., Mc Neil T., 1988. Offspring of women with nonorganic psychosis: mother-infant interaction and fear of strangers during the first year of life. Acta Psychiatr. Scand. 78, 379-383. 110 262.Poulton R., Caspi A., Moffitt T.E., Cannon M., Murray R., Harrington H., 2000. Children’s self- reported psychotic symptoms and adult schizophreniform disorder. Arch. Gen. Psychiatry 57, 1053-1058. 263.Reilly J.L., Murphy P.T., Byrne M., et al., 2001. Dermatoglyphic fluctuating asymmetry and atypical handedness in schizophrenia. Schizophr. Res. 50: 159-68. 264.Rieder R., Nicholas P., 1979. Offspring of schizophrenics: III. Hyperactivity and neurological soft signs. Arch. Gen. Psychiatry 36, 665-674. 265.Rieder R.O., Rosenthal D., Wender P., Blumenthal H., 1975. The offspring of schizophrenics: Fetal and neonatal deaths. Arch. Gen. Psychiatry 32, 200-211. 266.Rieder R., Broman S., Rosenthal D., 1977. The offspring of schizophrenics: II. Perinatal factors and IQ. Arch. Gen. Psychiatry 34, 789-799. 267.Rolf J., 1972. The social and academic competence of children vulnerable to schizophrenia and other behavior pathologies. J. Abnorm. Psychol. 80, 225-243. 268.Rosso I., Bearden C., Hollister J., Gasperoni T., Sanchez L., Hadley T., Cannon T., 2000. Childhood neuromotor dysfunction in schizophrenia patients and their unaffected siblings: a prospective cohort study. Schizophr. Bull. 26, 367-378. 269.Rosvold H.E., Mirsky A., Sarason L. et al. A continuous performance test of brain damage. J. Consult. Psychology 1956; 20: 34-50. 270.Rund B., Borg N., 1999. Cognitive deficits and cognitive training in schizophrenic patients: a review. Acta Psychiatr. Scand. 100, 85-95. 271.Rutter M., Sroufe L., 2000. Developmental psychopathology: concepts and challenges. Dev. Psychopathol. 12, 265-296. 272.Sameroff A., 2000. Developmental systems and psychopathology. Dev. Psychopathol. 12, 297-312. 273.Sabri O., Erkwoh R., Schreckenberger M., Owega A., Sass H., Buell U., 1997. Correlations of positive symptoms exclusively to hyperfusion or hypofusion of cerebral cortex in never-treated schizophrenics. Lancet 14; 349 (9067), 1735-1739. 274.Sabri O., Erkwoh R., Schreckenberger M. et al., 1997. Altered relationships between rCBF in different brain regions of never-treated schizophrenics. Nuklearmedizin 36: 194201. 275.Sameroff A., Barocas R., Seider R., 1984. The early development of children born to mentally ill women. In: Watt N.F., Anthony E.J., Wynne L.C., Rolf J.E. (Eds.), Children at Risk for Schizophrenia. A Longitudinal Perspective. Cambridge Univ. Press, New York, pp. 482-513. 111 276.Sameroff A., Seifer R., Zax M., Barocas R., 1987. Early indicators of developmental risk: Rochester Longitudinal Study. Schizophr. Bull. 13, 383-394. 277.Sameroff A., Seifer R., Baldwin A., Baldwin C., 1993. Stability of intelligence from preschool to adolescence: the influence of social and family risk factors. Child Dev. 64, 80-97. 278.Sameroff A.J., Bartko W.T., Baldwin A., Baldwin C., Seifer R., 1998. Family and social influences on the development of child competence. In: Lewis M., Feiring C. (Eds.), Families, Risk, and Competence. Lawrence Erlbaum Assosciates, New Jersey, pp. 187206. 279.Satz P., Green M.F., 1999. Atypical handedness in schizophrenia: some methodological and theoretical issues. Schizophr. Bull. 25 (1), 63-78. 280.Saykin A.J., Gur R.C., Gur R.E. et al. Neuropsychological function in schizophrenia: selective impairment in memory and learning. Arch. Gen. Psychiatry 1991; 48: 618-24. 281.Saykin A.J., Shtasel D.L., Gur R.E. et al. Neuropsychological deficits in neuroleptic naive patients with first episode schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry 1994; 51: 124-31. 282.Schiffman J., Ekstrom M., LaBrie J., Schulsing (er F., Sorensen H., Mednick S., 2002. Minor physical anomalies and schizophrenia spectrum disorders: a prospective investigation. Am. J. Psychiatry 159: 238-43. 283.Schiffman J., LaBrie J., Carter J., Cannon T., Schulsinger F., Parnas J., Mednick S., 2002. Perception of parent-child relationships in high-risk families, and adult schizophrenia outcome of offspring. J. Psychiatr. Res. 36, 41-47. 284.Schroder J., Wenz F., Schad L.R., et al., 1995. Sensorimotor cortex and supplementary motor area changes in schizophrenia. A study with functional magnetic resonance imaging. Br. J. Psychiatry 1995; 167: 197-201. 285.Schultz S.K., Miller D.D.,Oliver S.E., Arndt S., Flaum M., Andreasen N.C., 1997. The life course of schizophrenia, age and symptom dimensions. Schizophr. Res. 23 (1), 15-23. 286.Serper M.R., Davidson M., Harvey P.D. Attentional predictors of clinical change during neuroleptic treatment. Schizophr. Res. 1994; 13: 65-71. 287.Shenton M.E., Solovay M.R., Holzman P.S., Coleman M., Gale H.J., 1989. Thought disorder in relatives of psychotic patients. Arch. Gen. Psychiatry 46, 897-901. 288.Sohlberg S., 1985. Personality and neuropsychological performance of high-risk children. Schizophr. Bull. 11, 48-60. 289. Sohlberg S., Yaniv S., 1985. Social adjustment and cognitive performance of High-Risk Children. Schizophr. Bull. 11, 61-65. 112 290.Spence S.A., Hirsch S.R., Brooks D.J., Grasby P.M., 1998. Prefrontal cortex activity in people with schizophrenia and control subjects. Evidence from positron emission tomography for remission of “hypofrontality” with recovery from acute schizophrenia. Br. J. Psychiatry 172: 316-23. 291.Spreen O. and Strauss E. (1991). A compendium of neuropsychological tests: Administration, norms and commentary. New York: Oxford Univ. Pr. 292.Spohn H.E., Strauss M.E. Relation of neuroleptic and anticholinergic medication to cognitive functions in schizophrenia. J. Abnorm. Psychol. 1989; 98: 478-86. 293.Squires-Wheeler E., Skodol A., Erlenmeyer-Kimling E., 1992. The assessment of schizotypal features over two points in time. Schizophr. Res. 6, 75-85. 294.Squires-Wheeler E., Friedman D., Amminger G.P., Skodol A., Porteous D.J., Roberts S., Pape S., Erlenmeyer-Kimling E., 1997. Negative and positive dimensions of schizotypal personality disorder. J. Pers. Disord. 11 (3), 285-300. 295.Stroop R.J. (1935). Studies of interference in serial verbal reactions. Journal of Experimental Psychology, XVII (6), 643-661. 296.Stuss D.T., Benson D.F. The frontal lobes. New York: Raven Press, 1986. 297.Susser E., Neugebauer R., Hoek H., Brown A., Lin S., Labovitz D., Gorman J., 1996. Schizophrenia after prenatal famine: further evidence. Arch. Gen. Psychiatry 53, 25-31. 298.Tamlyn D., McKenna P.J., Mortimer A.M. et al. Memory impairment in schizophrenia: its extent, affiliations and neuropsychological character. Psychol. Med. 1992; 22: 101-15. 299.Temkin N.R., Heaton R.K., Grant I. et al. Detecting significant change in neuropsychological test performance: a comparison of four models. J. Int. Neuropsychol. Soc. 1999; 5: 357-73. 300.Thompson M.C., Asarnow J.R., Hamilton E.B., Newell L.E., Goldstein M.J., 1997. Children with schizophrenia-spectrum disorders: thought disorder and communication problems in a family interactional context. J. Child Psychol. Psychiatry 38 (4), 421-429. 301.Torrey E.F., Yolken R.H., 1998. At issue: is household crowding a risk factor for schizophrenia and bipolar disorder? Schizophr. Bull. 24: 321-4. 302.Tsuang M., 2000. Schizophrenia: genes and environment. Biol. Psychiatry 47: 210-20. 303.Tsuang M.T., Stone W.S., Faraone S.V., 2000. Toward reformulating the diagnosis of schizophrenia . Am. J. Psychiatry 157, 1041-1050. 304.Tsuang M.T., Faraone S.V., 2002. Diagnostic concepts and the prevention of schizophrenia. Can. J. Psychiatry 47: 510-7. 113 305.Tsuang M.T., Stone W.S., Tarbox S.I., Faraone S.V., 2002. An integration of schizophrenia with schizotypy: identification of schizotaxia and implications for research on treatment and prevention. Schizophr. Res. 54: 169-75. 306.Tsuang M.T., Stone W.S., Faraone S.V., 2002. Understanding predisposition to schizophrenia: toward intervention and prevention. Can. J. Psychiatry 47: 518-26. 307.van Oel C.J., Baare W.F., Hulshoff Pol H.E., et al., 2001. Differentiating between low and high susceptibility to schizophrenia in twins: the significance of dermatoglyphic indices in relation to other determinants of brain development. Schizophr. Res. 52: 181-93. 308.Velakoulis D., Wood S.J., McGorry P.D., Pantelis C., 2000. Evidence for progression of brain structural abnormalities in schizophrenia: beyond the neurodevelopmental model. Aust. N. Z. J. Psychiatry 34 (Suppl.), 113-126. 309.Wahlberg K.E., Wynne L., Oja H., Keskitalo P., Pykäläinen L., Lahti I., Moring J., Naarala M., Sorri A., Seitamaa M., Läksy K., Kolassa J., Tienari P., 1997. Geneenvironment interaction in vulnerability to schizophrenia: findings from the Finnish Adoptive Family Study of Schizophrenia. Am. J. Psychiatry 154, 355-362. 310.Walker E., Aylward E., 1984. The High-Risk Mthod: the Swedish High-Risk Project. In: Mednick S., Harway M., Finello K. (Eds.), Handbook of Longitudinal Research, vol. 5. Praeger, New York, pp. 453-455. 311.Walker E., Cudeck R., Mednick S., Schulsinger F., 1981. Effects of parental absence and institutionalization on the development of clinical symptoms in high-risk children. Acta Psychiatr. Scand. 63, 95-109. 312.Walker E., Grimes K., Davis D., Smith A., 1993. Childhood precursors of schizophrenia: facial expressions of emotion. Am. J. Psychiatry 150, 1654-1660. 313.Walker E., Diforio D., Baum K., 1999. Developmental neuropathology and the precursors of schizophrenia. Acta Psychiatr. Scand. 99 (Suppl. 395), 12-19. 314.Walker E.F., Savoie T., Davis D., 1994. Neuromotor precursors of schizophrenia. Schizophr. Bull. 20: 441-51. 315.Walker E.F., Lewis N., Loewy R., Palyo S., 1999. Motor dysfunction and risk for schizophrenia . Dev. Psychopathol. 11: 509-523. 316.Weickert T.W., Goldberg T.E., Gold J.M. et al. Cognitive impairments in patients with schizophrenia displaying preserved and compromised intellect. Arch. Gen. Psychiatry 2000; 57: 907-13. 317.Weinberg D., 1995. Schizophrenia: from neuropathology to neurodevelopment. Lancet 346, 552-557. 114 318.Weintraub S., 1987. Risk factors in schizophrenia: the Stony Brook High-Risk Project. Schizophr. Bull. 13, 439-450. 319.Weintraub S., Neale J.M., 1984. The Stony Brook High-Risk Project. In: Watt N.F., Anthony E.J., Wynne L.C., Rolf J.E. (Eds.), Children at Risk for Schizophrenia. A Longitudinal Perspective. Cambridge Univ. Press, New York, pp. 243-285. 320.Weiser M., Reichenberg A., Rabinowitz J. Ve ark., 2001. Association between nonpsychotic psychiatric diagnoses in adolescent males and subsequent onset of schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry 58: 959-64. 321.Williams G.V., Goldman- Rakic P.S. Modulation of memory fields by dopamine D1 receptors in prefrontal cortex. Nature 1995; 376: 572-5. 322.Wilson F.A.O., O’Scalhaide S.P., Goldman-Rakic P.S. Dissociation of object and spatial processing domains in primate frontal cortex. Science 1993; 260: 1955-8. 323.Wolkin A., Sanfilipo M., Wolf A.P. et al., 1992. Negative symptoms and hypofrontality in chronic schizophrenia. J. Arch. Gen. Psychiatry 49: 959-65. 324.Woods B., 1998. Is schizophrenia a progressive neurodevelopmental disorder? Toward a unitary pathogenetic mechanism. Am. J. Psychiatry 155, 1661-1670. 325.Worland J., Lander H., Hesselbrock V., 1979. Psychological evaluation of clinical disturbance in children at risk for psychopathology. J. Abnorm. Psychopathol. 88, 13-26. 326.Worland J., Weeks D., Weiner S., Schechtman J., 1982. Longitudinal, prospective evaluations of intelligence in children of risk. Schizophr. Bull. 8, 135-141. 327.Worland J., James C., Anthony J., McGinnis M., Cass L., 1984A. St. Louis Risk Research Project: comprehensive progress report of experimental studies. In: Watt N.F., Anthony E.J., Wynne L.C., Rolf J.E. (Eds.), Children at Risk for Schizophrenia. A Longitudinal Perspective. Cambridge Univ. Press, New York, pp. 105-147. 328.Worland J., Weeks D., James C., Strock B., 1984b. Intelligence, classroom behavior, and academic achievement in children at high and low risk for psychopathology: a structured equation analysis. J. Abnorm. Child Psychol. 12, 437-454. 329.Wrede G., 1984. Vulnerability to schizophrenia: a theoretical and empirical approach. General Psychology Monographs, Number B5. University of Helsinki, Helsinki, pp. 47115. 330.Wrede G., Mednick S., Huttunen M., Nilsson C., 1980. Pregnancy and delivery complications in the births of an unselected series of Finnish children with schizophrenic mothers. Acta Psychiatr. Scand. 62, 369-381. 115 331.Wynne L.C., Cole R.E., Perkins P., 1987. University of Rochester Child and Family Study: risk research in progress. Schizophr. Bull. 13, 463-476. 332.Young D.A., Davila R., Scher H. 1993. Unawareness of illness and neuropsychological performance in schizophrenia. Schizophr. Res. 10: 117-24. 333.Yung A., Phillips L., McGorry P., McFarlane C., Francey S., Harrigan S., Patton G., Jackson H., 1998. Prediction of psychosis: a step towards prevention of schizophrenia. Br. J. Psychiatry 172 (Suppl. 33), 14-20. 334.Zornberg G., Buka S., Tsuang M., 2000. Hypoxic-ischemia related fetal/neonatal complications and risk of schizophrenia and other nonaffective psychoses: a 19-year longitudinal study. Am. J. Psychiatry 157, 196-202. 335.Cannon M.., Caspi A., Moffitt T.E. VE ARK., Evidence for early-childhood, pandevelopmental impairment specific to schizophreniform disorder: results from a longitudinal birth cohort. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 449-456. 336.Rutter M., Tizard J., Whitmore K., Education, Health and Behaviour. Longmans: London, 1970. 337.Malmberg A., Lewis G., David A., Allebeck P., Premorbid adjustment and personality in people with schizophrenia. Br. J. Psychiatry 1988; 172: 308-313. 338.Davidson M., Reichenberg A., Rabinowitz J., Weiser M., Kaplan Z., Mark M., Behavioural and intellectual markers for schizophrenia in apparently healthy male adolescents. Am. J. Psychiatry 1999; 156: 1328-1335. 116 117
