PKOS ve Jinekolojik Kanser Riski - TJOD

Doç. Dr. M. Coşan Terek
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı
Polikistik over sendromu
 PKOS kadınlar için uzun dönem ciddi sağlık sorunları
oluşturan sık görülen bir endokrin hastalıktır.
 Üreme dönemindeki kadınların %5-%8’i etkilenir.
 Temel klinik özellikleri oligomenore, hirsutizm ve aknedir.
 PKOS anovulasyon ve infertilite ile ilişkilidir ve insulin
direnci, karışılanmamış östrojen etkisi ve artmış androjen
derişimi görülür.
Fauser Hum Reprod 2004
Polikistik over sendromu
 PKOS olgularında obesite, bozulmuş glukoz toleransı ve tip
2 diabetes mellitus, uyku-apne sorunu prevalansları
artmıştır.
 Bu hastalar kardiovasküler hastalık riski altındadırlar ve
hipertansiyon, dislipidemi, visseral obesite, insulin direnci
ve hiperinsulinemiyi içeren kardiometabolik sendrom
özelliklerini gösterirler.
Broekmans BJOG 2006
PKOS tanı
 Tiroid disfonksiyonu, konjenital adrenal hiperplazi, hiperprolaktinemi,
androjen-salgılayan tümörler, Cushing sendromu dışlanmalıdır.
 Rotterdam ESHRE-ASRM (2/3)
 Polikistik overler (>12 periferal folikül ya da over volümü >10 cm3)
 Oligo-anovulasyon
 Hiperandrogenizm klinik ve/veya biyokimyasal bulguları
ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop Fertil Steril 2004
PKOS tanı
 Artmış LH/FSH oranı tanı ölçütü değildir.
 Önerilen tarama testleri
 Serum prolaktin
 Tiroid fonksiyon testleri
 Serbest adnrojen indeksi: (total testosteron/seks hormon bağlayıcı
globulin) x 100
 Klinik hiperandrogeniz kanıtı varlığında ve total testosteron > 5 nmol
/L ise 17-hidroksiprogesteron bakılmalı ve androjen-salgılayan tümörler
dışlanmalıdır.
RCOG guideline no. 33 2007
Polikistik over sendromu
 Kronik anovulasyon ve bu yüzden ortaya çıkan uzun süreli
karşılanmamış östrojene maruz kalma endometrial
hiperplazi ile sonuçlanabilir.
 Endometrial karsinoma ilerleyebilir.
 Endometrial karsinom risk faktörleri:
 Obezite
 Hipertansiyon
PKOS ile ilişkili durumlar
 Tip II diabetes mellitus
 Karşılanmamış östrojen
 Nulliparite
Endometrium karsinomu
Obezite
Hipertansiyon
Diabetes mellitus
Anovulasyon
Nulliparite
Aile öyküsü
Anovulatuar PKOS
Obezite
İnsulin direnci
İnsulin-benzeri büyüme
faktörü
Diabetes mellitus
Nulliparite
Cyclin D1
Glutatyon S-transferaz
Progesteron direnci
PKOS
 Malignite riskini arttıran temel faktör anovulasyon sonucu
endometriumun karşılanmamış östrojene uzun süre maruz
kalmasıdır.
 Ek olarak, ovulasyon indüksiyonu yapılan ya da dışarıdan
progestin alan bir grup kadının sekretuar endometriumu
progesteron direnci gösterir.
 Steroid etkisi ve hücre çoğalmasını kontrol eden gen
ekspresyonu disregülasyonu eşlik eder.
Dumesic Steroids 2013
PKOS
 PKOS’un en önemli bulgularından olan hiperandorogenizm,
endometrium kanserinde de sıklıkla bulunmaktadır.
 Bazı PKOS olgularında endometrial androjen reseptörlerinin fazla
ekspresyonu gösterilmiştir.
 PKOS’un diğer bir sık bulgusu LH fazla salınımıdır.
 İn vitro LH endometrium kanseri hücrelerinin büyümesini
arttırmaktadır.
 Endometrial hiperplazi ve kanseri olan PKOS olgularında
endometrial LH reseptörleri fazla ekspresyonu vardır.
Apparao Biol Reprod 2002, Quezada Fertil Steril 2006, Dabizzi Cancer Res 2002, Konishi Gynecol Oncol 1997
PKOS
 PKOS olgularının %70’inde insulin direnci bulunmaktadır.
 Anormal postreseptör sinyal iletimi sonucu insulin artar.
 Artan insulin teka hücre androjen aktivitesini uyarır:


SHBG düzeyi azalması ve serbest testosteron düzeyi artışı
LH ve IGF-1 ile uyarılmış androjen üretimi artışı
 Glukoz-insulin homeostazı bozulması sonucu PKOS olgularının
endometriumlarında glukoz metabolik yolaklarının düzenlenmesi
bozulur.
 Endometrial kanser hücrelerine IGF-1 verilmesi büyümelerini arttırır.
Goodarzi Nat Rev Endocrinol 2011
Diamanti-Kandarakis Endocr Rev 2012
Hormon-duyarlı tümörler
 Serum östrojen düzeyinin sürekli yüksek kalması meme ve over kanseri
gibi hormon-duyarlı tümörleri büyümesini etkileyebilir.
 1990 yılında steriodler, hormonlar ve büyüme faktörlerinin lokal
derişimlerinin etkilenmesinin over yüzey epitelinde malign
değişiklikler yapabileceği ortaya atılmıştır.
 PKOS olgularında over kanseri riski artmış olabilir mi?
Berchuck Obstetrics and Gynaecology 1990
Meme kanseri
Çalışma
Yöntem
Baron 2001
Olgular
Yaş
Kontroller Yaş
PKOS
tanımlama
ölçütleri
OlguMeme
kontrol
kanseri
1990-1994
50-75
Rasgele
seçilmiş
kadınlar
<75
Hekim
tanısı
Talamini
1997
Olgukontrol
1991-1994
Meme
kanseri
23-74
Akut
durumla
hastaneye
başvuran
kadınlar
20-74
Geçmiş öykü
Gammon
ve
Thompson
1991
OlguMeme
kontrol
kanseri
1980-1982
20-54
Telefon ile
rasgele
seçilen
kadınlar
Hekim
tanısı
PKOS ve meme kanseri
 23,842 kadın incelenen 3 çalışma
 59 pkos /11.836 meme kanseri
 74 pkos / 12.006 kontrol olgusu
 PKOS olgularında meme kanseri riskinde artış
görülmemiştir.
 PKOS olgularında meme kanseri olma PKOS olmayan
olgularla karşılaştırıldığında:
 OR 0.88 (0.44-1.77)
Chittenden RBM Online 2009
PKOS ve meme kanseri
 Yaş-standardize meme kanseri olma riski (2006 İngiltere)
 121/100.000
 106/100.000 (PKOS olgularında beklenen)
Over kanseri
Çalışma
Yöntem
Olgular
Yaş
Kontroller Yaş
PKOS
tanımlama
ölçütleri
Schildkraut
1996
Olgu
kontrol
19801982
Epitel over
karsinomu
20-54
Rasgele
telefon
araması ile
seçilen
kadınlar
Hekim
tanısı
20-54
PKOS ve over kanseri
 4547 kadın incelenen 1 çalışma
 7 pkos/476 endometrium kanseri
 24 pkos/4081 kontrol olgusu
 PKOS olmayan kadınlar ile karşılaştırıldığında PKOS
olan kadınlarda over kanseri gelişimi riski 2 kat
fazladır.
 OR 2.52 (95%CI 1.08-5.89)
Chittenden RBM Online 2009
PKOS ve over kanseri
 Yaş-standardize over kanseri olma riski (2005 İngiltere)
 17.4/100.000
 44/100.000 (PKOS olgularında beklenen)
Endometrium kanseri
Çalışma
Yöntem
Olgular
Yaş
Kontroller
Yaş
PKOS tanımlama
ölçütleri
Niwa 2000
Olgu
kontrol
Endometrium
karsinomu
40-70
Sağlık
taramasına
gelen kadınlar
40-70
Hekim tanısı
Escobeda 1991
Olgu
kontrol
1980-1982
Endometrium
karsinomu
İnfertilite
hastaları
20-54
NIH
çalışmasına
katılan
kadınlar
20-54
Geçmiş öykü
Iatrakis 2006
Olgu
kontrol
Endometrium
karsinomu
43-48
Jinekolojik
kliniğinden
rasgele seçilen
kadınlar
43-48
Hekim tanısı
Pillay 2006
Kesitsel
geriye dönük
1987-2003
Endometrium
karsinomu
20-69
Benign
jinekolojik
işlem geçiren
kadınlar
20-69
Histolojik ölçütler:
>8 periferal folikül,
<5 corpora
albikans, stromal
hiperplazi, kapsül
kalınlaşması
PKOS ve endometrium kanseri
 4056 kadın incelenen 4 çalışma
 29 pkos/667 endometrium kanseri
 27 pkos/3379 kontrol olgusu
 PKOS olmayan kadınlar ile karşılaştırıldığında PKOS
olan kadınlarda endometrial kanser gelişimi riski 3 kat
fazladır.
 OR 2.70 (95%CI 1.00-7.29)
Chittenden RBM Online 2009
PKOS ve endometrium kanseri
 Yaş-standardize endometrium kanseri olma riski (2006 İngiltere)
 17/100.000
 46/100.000 (PKOS olgularında beklenen)
Endometrium kanseri
Çalışma
Yöntem
Olgular
Yaş
Kontroller
Yaş
PKOS tanımlama
ölçütleri
Niwa 2000
Olgu
kontrol
Endometrium
karsinomu
40-70
Sağlık
taramasına
gelen kadınlar
40-70
Hekim tanısı
Escobeda 1991
Olgu
kontrol
1980-1982
Endometrium
karsinomu
İnfertilite
hastaları
20-54
NIH
çalışmasına
katılan
kadınlar
20-54
Geçmiş öykü
Iatrakis 2006
Olgu
kontrol
Endometrium
karsinomu
43-48
Jinekolojik
kliniğinden
rasgele seçilen
kadınlar
43-48
Hekim tanısı
Pillay 2006
Kesitsel
geriye dönük
1987-2003
Endometrium
karsinomu
20-69
Benign
jinekolojik
işlem geçiren
kadınlar
20-69
Histolojik ölçütler:
>8 periferal folikül,
<5 corpora
albikans, stromal
hiperplazi, kapsül
kalınlaşması
Fearnley 2010
Olgu
kontrol
156 endometrium
karsinomu
398 kontrol
PKOS olgularında endometrium karsinomu
riskinde 4 kat artış
(OR 4.0, %95 CI 1.7-9.3)
PKOS ve endometrium kanseri
 4605 kadın incelenen 5 çalışma
 88 PKOS olgusunun 47’sinde endometrium karsinomı
 4517 PKOS olmayan olgunun 773’ünde endometrium
karsinomu
 PKOS olgularında endometrium karsinomu riski 3 kat
artar:
 OR 2.89 (%95 CI 1.52-5.48)
Haoula Hum Reprod 2012
PKOS ve endometrium karsinomu
 PKOS olan olgularda yaşam boyu endometrium karsinomu
riski %9 iken olmayanlarda bu risk %3’dür.
Haoula Hum Reprod 2012
Obesite-PKOS-Endometrium kanseri
 Vücut kitle indeksine göre düzenleme yapıldığında PKOS
ile ilişkili endometrium kanser riski yarıya düşmektedir
 OR 2.2 (%95 CI 0.9-5.7)
 ESHRE-ASRM 2012 çalıştayında PKOS olan kadınlarda
endometrium kanseri riski artışı 2.7 kat saptanmış ve
olguların çoğunun iyi progozu olan iyi diferansiye kanserler
olduğu belirtilmiştir.
Fader Gynecol Oncol 2009
Fauser Fertil Steril 2012
Çalışmaların kısıtlamaları
 En önemli faktör PKOS tanımı
 1990 NIH
 Hiperandrogenizm klinik kanıtı ve oligo-ovulasyon
 2003 Rotterdam (2/3)
 Oligo ya da anovulasyon
 Hiperandorogenizm klinik ya da biyokimyasal kanıtı
 Polikistik over varlığı
 Ölçütlerin genişlemesi ile ovulasyonu olan ancak polikistik over ve
hiperandorgenizm izlenen kadınlar tanı içine alınmıştır.
 PKOS olan tüm kadınlarda benzer uzun dönem sorunlar oluşur mu?
Çalışmaların kısıtlamaları
 Çalışmaya alınan populasyon heterojen dağılım göstermektedir
 Hastaya PKOS tanısı koyan hekimin uzmanlık dalı
 İnfertilite, meme kanseri, endometrium kanseri gibi değişik
populasyon özellikleri olan olgular seçilmiştir
 Sağlık taraması için hastaneye başvuran, jinekoloji kliniğine başvuran,
benign nedenle TAH-BSO yapılan gibi değişik populasyon özellikleri
olan kontroller seçilmiştir
 İdeal kontrol grubu yaş ve ağırlık ile eşleştirilmiş her kanser için benzer risk
faktörleri olan kadınlar olmalıdır.
 Parite, OKS ve HRT kullanımı, sigara içimi, hipertansiyon gibi tıbbi
hastalıklar benzer olmalıdır
PKOS olguları için neler yapılabilir?
 Hasta eğitimi
 Risk azaltıcı önlemler
 Oligo yada amenore endometrial hiperplaziye yatkınlık oluşturabilir
(adetler arası > 3 ay)
 Erken kanser saptanması için tarama programları
 Meme ve endometrium kanserinin erken yakalanması durumunda
sağkalım çok iyi
RCOG guideline no. 33 2007
Progestin tedavisi
 Her 3 ayda bir çekilme kanaması olacak şekilde siklik progestin
verilmesi önerilmektedir.
 Östrojen-progestin oral kontraseptif
 Siklik (12 gün ) ya da sürekli progestin (MPA 5-10 mg/gün, noretidron asetat
2.5-10 mg/gün mikronize progesteron 200 mg/günde 2-3 kez)
 LNG-RİA
 Progestinler östrojenin endometrium üzerinde olan mitojenik etkisini
önler.
 Oral kontraseptif kullanımı endometrium karsinomu riskini de
azaltmaktadır.
 4 yıl kullanımdan sonra %50, 12 yıldan sonra %70 risk azalır
Hannaford BMJ 2007
Endometrium kanseri riski azaltılması
 Vücud ağırlığı azaltılması
 Egzersiz
 Oral kontraseptif kullanımı
 Yılda 4 kez çekilme kanaması oluşturulması
Chittenden RBM Online 2009
Endometrium kanseri riski azaltılması
 Uzun süreli amenore/oligomenore durumunda
transvajinal sonografi ile inceleme ve kalın
endometrium bulunması durumunda endometrium
örneklemesi yapılması
 Anormal vajinal kanama durumunda endometrium
örneklenmesı ya da histereskopi
Chittenden RBM Online 2009
Endometrial hastalığı öngörme
 2003 Rotterdam ölçütlerine
uyan 117 PKOS olgusu
 Endometrial örnekleme
 21 endometrial hiperplazi
 4 atipili hiperplazi
 2 kanser
Duyarlılık
Özgüllük
Endometrial
kalınlık
>8.5 mm
%77.8
%56.7
Yaş
> 25.5
%70.4
%55.6
Park Clin Exp Reprod Med 2011
Olgu sunumu
 31 yaşında, 160 cm, 56 kg, BMI 19.6
 İlk adet 17 yaşında, sonrasında 3-4 ay ara ile 6 aya uzayan amenore
dönemleri
 5 yıldır evli, çocuk isteği
 Ailede kanser öyküsü yok
 2008 yılında evlendikten sonra iki yıl oral kontraseptif kullanmıştır.
 Progestin tedavisi ile adet görebilmektedir.
Olgu sunumu
 HSG
 Kavite kontürleri düzensiz
ve tüm alanlarda nodülerovoid konfigürasyonda
dolum defektleri izlendi.
 USG’de endometrium
kalınlığı 12 mm
Olgu sunumu
 Histereskopide tüm
endometrium polipoid
izlenmiştir.
Sağ over
40 x 27 mm
 Patoloji sonucu derece 1
endometrioid tip endometrium
adenokarsinomu
 ER %90
 P53 %10
 PR %90
 Ki67 %40
Sol over
35 x 24 mm
PKOS ve over kanseri
 PKOS ve over kanserinde eksprese edilen ortak proteinler
bulunarak risk altında olan grubun tanınmasına
çalışılmaktadır.
 Calreticulin, fibrinojen, süperoksid dismutaz, vimentin,
malat dehidrogenaz, lamin B2
 Oral kontraseptif kullanımı over kanseri için koruyucudur.
 Her 5 yıl kullanım için risk %20 azalır
Galazis Fertil Steril 2012
PKOS öneriler
 Vücut ağırlığı kontrolü ve egzersiz:
 PKOS olgularında anormal yağ dağılımı görülür,
 BMI normal olsa bile abdominal yağlanma izlenir.
 Obesite insulin direncini olumsuz etkiler.
 Vücut ağırlığında azalma ile ovulasyon kendiliğinden
düzelebilir, SHBG artar ve bazal insulin düzeyi düşer, glukoz
metabolizması normale döner.
 Günde 30 dakika egzersiz, dengeli-hipokalorik diyet
RCOG guideline no. 33 2007
PKOS öneriler
 BMI > 30, tip 2 diabetes mellitus açısından aile öyküsü, yaş
>40 ise glukoz tolerans testi önerilmelidir.
 Uyku-apne bulguları sorgulanmalıdır.
 Hipertansiyon tedavisi yapılmalıdır, lipid düşürücü tedavi
rutin olarak önerilmez, uzman tarafından verilmelidir.
RCOG guideline no. 33 2007
Sonuç
 PKOS olgularında endometrium kanseri riski artmıştır, çoğu iyi
diferansiye ve prognozu iyi olan kanserlerdir.
 PKOS ile endometrium kanseri arasındaki ilişki anovulasyona
bağlı karşılanmamış östrojeni ve endometrial progesteron
direnci oluşturan genetik anomalileri içerir.
 Anormal vajinal kanama, uzamış amenore, kalın endometrium
varlığında endometrial örnekleme yapılmalıdır.
 PKOS olan bir grup kadında over kanseri riskinde de artış
görülür.
 PKOS ile meme kanseri arasında ilişki bulunmamıştır.