PCOS and the Adolescent - TJOD
advertisement
ADOLESAN VE PKOS Prof.Dr. Nedim Karadadaş E.Ü.T.F. Kadın Hast. Ve Doğum Anabilim Dalı Bornova - İzmir Başlıklar • • • • • • • • • Fizyoloji Fizyopatoloji Tanı Fizik bulgular Laboratuar Tanı kriterleri Sağlık sorunları Tedavi modaliteleri Tedavi yaklaşımları Puberte fizyolojisi PKOS fizyopatolojisi Adrenarş • Adrenal zona retikularisten DHEAS üretiminin başlaması adrenarş fenomenine yol açar • Adrenarş sadece insanda ve bazı primatlarda oluşur • DHEAS sentezi yapabilen özel bir hücre tipine gereksinim vardır • Kızlarda, adrenarş 6 yaş civarında başlayarak 1-2 yıl içinde androstenedione artışını getirir • Adrenal androjenler aksiller ve kısmen pubik kıllanmanın adolesanda oluşumundan sorumludurlar • Yine de, pubertenin başlamasını belirlemede kesin bir rol oynadıkları söylenemez Prematür adrenarş • • • • 6 yaşından küçük kız çocukları Afrika orijinli Amerikalı kızlarda sık Düşük doğum ağırlıklı çocuklarda sık Ayırıcı tanı: Cushing hast., virilizan adrenal tm, 21-hidroksilaz eksikliği • Dışlama ile tanı koyma • Kız çocuklarında, ileride yüksek oranda PKOS • Erkeklerde yüksek oranda insulin direnci Puberte fizyolojisi Puberte GnRh • Prepubertal çocuklarda, IV veya SC GnRh uygulamasına LH veya FSH yanıtı gözlenmez • Adolesansta, her iki cinste GnRh’ya LH yanıtı giderek artar • FSH’daki artış LH’dakinden çok daha az olur • Pubertede hipotalamus- hipofiz- gonad aksının aktive oluşunu tetikleyen temel mekanizma halen hipotetiktir Pubertede hormonal değişimler Pubertede Leptin • Peptid hormon • Hipotalamik düzeyde gıda alımı ve enerji harcamalarını düzenler (doygunluk faktörü) • Öncelikle adipositlerden ekprese olur • Vücut ağırlığı ve beslenmeyi düzenler • GnRh salgılanmasının düzenlenmesinde rol oynar • Puberte için başlatıcı faktörlerdendir (48 kg) • İnsulin, IGF I, GH ve glukokortikoidlerle bağlantılıdır PKOS ve Adolesan • Üreme çağındaki kadınların en sık endokrin bozukluğudur • Kadınların %7-10’nu etkiler • Adolesanlar için veri kısıtlıdır, tahmini sıklık %3-10 • Adolesanlarda tanı sıklığı giderek artmaktadır • Obesitenin epidemik hale gelmesi ile ilgili olmalı PKOS ve Adolesan • PKOS’u olan çoğu kadının semptomlarının başlangıcı adolesan dönemdedir • Sendrom için sorumlu gen veya genler • Annelerinin %24’ü, kızkardeşlerinin %32’si etkilenmektedir Galluzo A, et al., 2008 PKOS fizyopatolojisi pituitary Altered GnRH frequency/amplitude LH/FSH Muscle/fat Insulin resistance Ovary Activin Inhibin Insulin estrogen Liver IGFI & IGF II Androgens IGFBP-I free estradiol SHBG Fatty tissue Estrone Free androgens Southern Medical Journal, 2001 Ek risk faktörleri • • • • • • • • • Düşük doğum ağırlığı Yaşamın ilk birkaç yılında hızla kilo kazanımı İri doğum ağırlıklı bebek İntrauterin androjenlerle fazla karşı karşıya kalma KAH, konjenital adrenal virilizan tm.ler, doğum sonrası androjenler normale dönse bile Prematür adrenarş (%15-20 artmış risk faktörü) Aile öyküsünde PKOS Sendrom bu ailelerde yoğunlaşır Çok sayıda çalışma ancak bulunan tek sorumlu gen yok Ek risk faktörleri PKOS:patogenez PKOS-patogenez • İnsülin direnci ve hiperinsülinemi • İnsülin teka hücrelerine LH’la birlikte sinerjik etki gösterir - Overlerden androjen üretimi stimüle olur • İnsülin hipofizin GnRh’ya duyarlılığını artırır - LH stimüle olur • İnsülin karaciğerde SHBG üretimini inhibe eder - serbest testosteron düzeyleri artar Tanı PKOS : Tanı kriterleri Adolesan / PKOS – tanı kriterleri Adolesanda önerilen kriterler • 5’nden 4’ü gereklidir 1- menarştan sonraki 2 yılda devam eden oligo veya amenore - adolesandaki fizyolojik amenore göz önüne alınır 2- klinik hiperandrojenizm 3- biyokimyasal hiperandrojenizm 4- insülin direnci veya hiperinsülinizm 5- ultrasonda polikistik overler Brewer, et al. Minerva Pediatr 2010,62;459-73 Klinik bulgular • Adolesan dönemde ortaya çıkar • Düzensiz menstrüel sikluslar • Genellikle yılda 6 mensten daha az • Primer amenore olarak da görülebilir( %8) • Hiperandrojenizm • Akne (50%) • Hirsutizm (50-76%) • Androjenik alopesi • Acanthosis nigricans • Aşırı kilo veya obesite • PKOS’lu hastaların %60’ı aşırı kilolu veya obestir • Hatta göreceli olarak artmış viseral yağlanması olan normal ağırlıkta kadınlar (android obesite)( santral obesite) PKOS – sağlık sorunları • İnsulin direnci ve hiperandrojenizmle ilgili olarak; • Diabet • Obesite obstrüktif uyku apnesi, ortopedik bozukluklar, yağlı kc., yaşam kalitesinin azalması • Metabolik sendrom(MS) • Em hiperplazi • Anovulatuar infertilite • Depresyon PKOS – sağlık sorunları • İnsulin direnci • Yağ dokusu ve adale tarafından glukoz tutulumunda insulinin stimulan etkisinde azalma • Kompensatuar hiperinsulinizmin oluşması • Artmış androjen üretiminin tetiklenmesinde primer faktör • PKOS’da insulin direnci yaygındır ve obesite ve VKI’nden bağımsızdır • PKOS’lu kadınlarda %35 BGT’ı vardır • PKOS’lu kadınların %10’nda tanılanmamış T2DM vardır • PKOS’lu adolesanların %37’sinde MS vardır Metabolik sendrom(MS) PKOS – sağlık sorunları • • • • • • • Ergenlikte 10 kat artmış tip 2 diabet MS için 2 kat artmış risk Fertilite problemleri Artmış em CA riski Artmış kardiyovasküler risk Bozulmuş yaşam kalitesi PKOS’lu adolesanlarda yaşam kalitesi skorları, VKI ile ters orantılı • Kontrollarla karşılaştırıldığında depresif bozukluk RR’i 4.23 (obesite ve infertiliteden bağımsız olarak) Tanısal sorunlar • PKOS, gelişimsel fenomen olarak adrenarşa maladaptasyondur • Puberte döneminde adolesanlarda tipik olarak relatif hiperandrojenemi, insulin direnci, kistik overler ve anovulatuar sikluslar vardır. Östrojenik duruma geçişin aksaması PKOS’la sonuçlanabilir • PKOS’a giden yol halen bilinmiyor • PKOS’u öngörmede biyokimyasal parametrelerle karşılaştırıldığında inatçı menstruel düzensizlikler daha belirleyicidir PKOS - Laboratuar • • • • • • • • Değerlendirme için fikirbirliği olan klavuz yok Lab. çalışmaları: Serbest ve total testosteron Serbest testosteron yüksekliği en duyarlısı(PKOS’ta %60-80) DHEAS ve androstenodione yüksek olabilir(%25 PKOS’ta DHEAS yüksektir) Yüksek LH/FSH(>2/1) ve düşük SHBG tanı için gerekli değil Açlık glukoz, insulin, OGTT Diğer etiyolojileri ekarte etmek için: 8:00 17-OHP, TSH, prolaktin, FSH, E2, geb.testi Ultrason • • • • • >12 ant.foll. (2-9mm) >10 ml over hacmi Tanı için tek over yeterli Adolesanlarda PKOS tanısı için şart değil Obes adolesanlarda transabdominal US ile görüntüleme zor • Birçok adolesanda (kontrol olgularında) patolojik olmayan PKO’ler vardır • Düzenli adet gören adolesanların PKO prevalansı %10’dur • Over hacmi morfolojiye göre daha az spesifiktir İnsülin direnci • Obesite İnsülin direnci • Yükselmiş serbest yağ asitleri insülinin uyardığı glukoz alımını azaltır insülin sekresyonunu bozar hepatik glukoz üretimini artırır • Adipositlerden salınan sitokinler Leptin, CRP, TNF-alfa, visfatin,IL-6 adinopektin; insülin direnci/obesite ile ters ilişkilidir • Adale ve yağ dokusunca azalmış glukoz alımı • Glukoz düzeylerini normal tutabilmeye yönelik insülin sekresyonunda kompensatuar artış İnsülin direnci-risk faktörleri • Obesite • Puberte • Aile öyküsünde tip2 diabet T2DM’li gençlerin %74-100’ünün 1nci veya 2nci derece akrabalarında T2DM vardır yüksek risk duyarlılığında genler saptanmıştır • Irk/etnisite • İnsülin direnci ile bağlantılı durumlar Acanthosis nigricans, PKOS, hipertansiyon, dislipidemi • Intrauterin ve erken yaşlardaki faktörler yüksek veya düşük doğum kilosu, gebelik diabeti olan annelerin bebekleri emzirme koruyucu etkilidir İnsülin direnci • Tarama önerileri (expert committee, 2007) açlık glukoz düzeyi VKİ >85 persantil artı risk faktörü: 1nci veya 2nci derece akrabada T2DM öyküsü yüksek riskli ırk/etnisite insülin direnci bulgu/semptomları (acanthosis nigricans, PKOS, hipertansiyon, dislipidemi) VKİ >95 persantil • Ek araştırmalar Açlık insülin düzeyi 2hr 75 gm OGTT akş >100 mg/dl ise önerilir PKOS’lu erişkinlere önerilir hgbA1c => 5.7-6.4 ise prediabetik kabul edilir İnsülin direnci- BGT • Bozulmuş açlık glukoz/glukoz toleransı ilk başta insülin salınımında azalma beta hücre yetersizliğinin erken belirtisi obes adolesanların %21’i (Sinha et al. NEJM 2008) • Bozulmuş açlık glukozu açlık kan şekeri>100-125 mg/dl • Bozulmuş glukoz toleransı OGTT 2nci saat kan şekeri >140-199 mg/dl rastgele kan şekeri >140-199 mg/dl PKOS tanılı obes adolesanlara 2 saatlik 75 gm OGTT yapılmalıdır AKŞ/insülin <4.5 ise insülin direnci düşünülür Adolesanda oran <7 ise insülin direnci düşünülür prediabetes Fasting diabetes >126 mg/dl increased risk for diabetes ogtt diabetes >200 mg/dl a1c diabetes >6 .5% impaired fasting glucose impaired glucose tolerance high risk for diabetes 100-125 mg/dl 140-199 mg/dl 5.7-6.4% normal 70-99 mg/dl normal < 140 mg/dl ADA clinical Practice Recommendations 2011 normal < 5.7%mg/dl Adolesanda bozulmuş glukoz toleransı • Hızla tip 2 diabete gidiş • Longitudinal çalışma 117 genç obes BGT olanların %24’nde 2 yılda T2DM gelişti erişkindeki progresyonla karşılaştırılınca, gençlerde β-hücre yetmezliği daha hızlı gelişir Weiss et al, Diabetes Care 2005 T2DM • 1990’dan önce T2DM çocuklarda nadiren bildirilmiştir • Son 20 yılda dramatik olarak artmıştır • Bugün, U.S. Pediatri merkezlerindeki diabet tanılarının %8-45’ini oluşturuyor • Risk faktörleri: Obesite, ırk/etnisite,puberte, aile öyküsü, metabolik sendrom Tedavi yaklaşımları Tedavi hedefleri: • Androjen fazlalığı semptomlarını gidermek • Adetleri düzeltmek • Uzun dönemli metabolik komplikasyonları azaltmak(T2DM) • Bu kliniğin psikolojik yönleriyle ilgilenmek özgüven kaybı, depresyon Yaşam tarzı değişimi • Kilo verme tedavide ilk planda olmalı diet ve egzersiz ile %5-10 kilo verme androjen düzeylerinde azalma menstruel fonksiyonda düzelme • Yaşam tarzı değişimi=> kalori kısıtlaması ve düzenli egzersizi artırmayı planlama Yaşam tarzı ; • • • • • • • • PKOS’lu 127 obes kız (12-17 yaş) seçilmiş 59’u programı tamamlamış Girişim süresi 1 yıl Pediatrist, diyetisyen, psikiyatrist, fizyolog İlk 3 ayda 6 beslenme oturumu, 6 ebeveyn oturumu Yıl boyu haftalık egzersiz 26 tanesi kilo verdi Kan basıncı, trigliserid, HDL, karotid intima media kalınlığında iyileşme, düşük testosteron düzeyleri, yüksek SHBG düzeyleri • Adetlerde %61 düzelme • Sadece kilo verebilen kızlarda PKOS bulgularında düzelme oldu Lass et al.,Endocrine Research, 2011 • Eğer PKOS’lu genç obes değilse veya yaşam tarzı değişimi obes hastada başarılı olmazsa? • Daha detaylı tedavi bireysel ihtiyaç ve risklere göre planlanır( semptoma yönelik tedavi) • Medikal tedavi • Oral kontraseptifler • Antiandrojenler • İnsülin hassaslaştırıcılar metformin/ thiazolinedione(pioglitazon) • GnRh • Progestinler • • • • • • • • • • Dermatolojik girişimler Cerrahi girişimler Yeni terapötik uygulamalar Statinler (simvastatin, atorvastatin) Akupunktur Beslenme ürünleri Bitkisel gıdalar Vit.B12 ve folat AGE’lerden (advanced glycated endproducts) düşük diet Bargiota A, Kandarakis-Diamanti E, Ther Adv Endocrinol Metab.,2012 Oral kontraseptifler • düşük doz EE(20μg) ve düşük androjenik etkili progestinler (desogestrel, norgestimate, drospirenone) • Adetler düzenli olur • Akne ve hirsutizm düzelir • Östrojenler SHBG üretimini artırır, LH’ı baskılar • Overden androjen üretimi azalır • Progestinler em’u karşılanmamış östrojen etkisinden korur • Yasmin-progestin drospirenone antiandrojen yaklaşık 25 mg spironolactone’a eşittir • İnsulin direncini düzeltmez Antiandrojenler • Androjenin reseptöre bağlanmasını bloke eder veya kıl follikülünde 5α-redüktazı inhibe eder ve androjen üretimini azaltır Cyproterone acetate Spironolactone 100-200 mg/d Flutamide 250-500 mg/d Finasteride 5 mg/d • 6 ayda F-G skorlarında belirgin veya eşdeğer azalma sağlar • Antiandrojenler + kok’lerin birarada etkileri additiftir Antiandrojenler Spironolactone • Yüksek dozlarda hirsutizm ve akneyi düzeltir 100-200 mg daily • Düzelme 6-12 aydan önce gerçekleşmez terminal kılların büyüme sikluslarının uzunluğuna bağlı • DHT’u androjen reseptöründe bloke eder • Oks ile reçete edilir - teratojenik • Potasyum tutucu diüretik Poliüri, postural hipotansiyon, teorik olarak hiperkalemi • Diğer ajanlar sık kullanılmaz • Flutamide’in potansiyel hepatotoksisitesi vardır İnsülin hassaslaştırıcılar • • • • • • • Metformin Hepatik glukoz üretimini inhibe eder İnsüline periferik doku duyarlılığını artırır Androjenleri azaltır İnsülini azaltır Ovulatuar fonksiyonu düzeltir Menstrüel düzenlilik geri döner VKİ ve lipid profili düzelir İnsülin hassaslaştırıcılar • • • • • • Metformin KOK’ler kadar kısa sürede adetleri düzene sokamaz veya androjen düzeylerini azaltamaz Tedavi kesildiğinde yararları da sona erer Multivitaminle alınmalı- kontrasepsiyon uygulanmalıdır(ovulatuar fonksiyon düzelir) GI yan etkiler- doz kademeli artılırsa daha iyi tolere edilir Kc. enzimlerini takip etmeli- vit. B12 Uzun dönem verileri henüz yetersiz İnsülin direnci ve metformin • Yaşam tarzı değişimi- ilk planda uygulanacak • Metformin >10 y çocuklarda T2DM için onay verilmiştir insülin direnci durumunda kullanılması tartışmalıdır, netleşmemiştir • Metformin aleyhinde görüşler: • Diabetes prevention program(DPP) çalışması Yaşam tarzı değişimi diabet insidansını azaltmada metforminden daha etkili metformin kesildikten 2 hf sonra – OGTT sonuçları plasebo ile aynıdır İnsülin direnci ve metformin • Gençlerde yapılan çalışmalar kilo kaybı ve insülin direncinde çelişkili sonuçlar veriyor • Plasebo kontrollu en geniş çalışma: İnsülin direnci olan 85 adolesan kilo vermede yararı yok yaşam tarzı değişimi ile birlikte ilaç kullanan %27 olguda (özellikle öğünlerini kısıtlayarak) hafif kilo kaybı (VKİ’nde %5 azalma) Eğer kilo kaybı olabiliyorsa insülin direncinde düzelme daha belirgin İnsülin direnci ve metformin Metformin kullanım adayları • Bozulmuş kan şekeri veya glukoz toleransı • Şiddetli insülin direnci, metabolik sendrom, hgbA1c >6% • PKOS • Fazla kilolu değil, obes adolesanlar için düşünülmeli • Yaşam tarzı değişikliğine rağmen obesite / obesite morbiditesi devam ediyorsa düşünülmeli • İlaç tedavisi yaşam tarzı değişikliğini takiben verilmeli ve iki uygulama birlikte gitmeli • GnRH Kısa dönemdeki etkinliğine karşın, adolesanlarda uzun süreli kullanımı önerilmemektedir • Progestinler (siklik veya devamlı uygulama) (özellikle anormal kanama için) MPA, norethindron asetat, mikronize progesteron, progestin-only pill Dermatolojik girişimler • • • • Kıl alma teknikleri Ağda, tıraş, depilasyon Kalıcı : elektroliz, lazer Yeni kıl büyümesini önlemede kullanılan farmakolojik ajanlar Cerrahi girişimler • Wedge rezeksiyon • Ovarian drilling – PKOS’lu adolesanda tedavi olarak kullanılmamalı • Bariatrik cerrahi – adolesanda bariatrik cerrahi çalışması yok Tedavi yaklaşımı • Adolesanda PKOS oldukça sıktır ve düzensiz adet ve fazla kilo durumunda düşünülmelidir • Metabolik sendrom PKOS’un yaygın bir özelliğidir. Özellikle obesite durumunda, glukoz intoleransı ve dislipidemi araştırması gereklidir • Tedaviye erken başlanmalıdır • Fazla kilosu olan PKOS’lı adolesanda yaşam tarzı değişimi ilk yapılacak uygulamadır Tedavi yaklaşımı • Semptoma yönelik tedavi stratejisi uygulanmalıdır • Tıbbi tedavinin bir alternatifi olarak KOK’ler bir seçenek olarak düşünülmelidir • KOK’lere antiandrojen, spirinolakton eklenebilir • Uzun süreli etkileri henüz belirginleşmemişse de PKOS hastalarında metformin yararlıdır ve iyi tolere edilir • Metformin insülin direnci olan adolesanlarda ve metabolik sendrom bulguları olan adolesanlarda seçenek olmalıdır • Metformin zayıflama ilacı değildir Tedavi yaklaşımı • Alternatif yeni tedaviler ümit vericiyse de kanıta dayalı verilere ihtiyaç vardır • Hasta ihtiyaçlarına göre medikal ve cerrahi girişimler değişik kombinasyonlarda uygulanabilir • Jinekolog, endokrinolog, pediatrist, diyetisyen, psikiyatrist ve fizyologdan oluşmuş bir takım çalışması ile daha iyi sonuçlar elde edilebilir Teşekkür ederim Teşekkür ederim
