001 hpb giri..qxp

Türk
HPB
Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi
Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Derneði Yayýn Organýdýr
©Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk SÜRELÝ YAYINLAR dizisi
“Türk HPB” Dergisi Editör: Prof. Dr. Ali Emre
Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalý
2005 Cilt 1 Sayý 4
ISSN 1305 - 4708
www.hpb.org.tr
“TÜRK HPB DERGÝSÝ”NÝN YAYIN HAKLARI
TÜRK HEPATO PANKREATO BÝLÝER CERRAHÝ DERNEÐÝ’NE AÝTTÝR.
Yasalar uyarýnca, bu yapýtýn basým haklarý Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti.'ye aittir. Yazýlý
izin alýnmadan ve kaynak olarak gösterilmeden, elektronik, mekanik ve diðer yöntemlerle kýsmen veya tamamen kopya edilemez; fotokopi, teksir, baský ve diðer yollarla çoðaltýlamaz.
2005 Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti.
Deniz Abdal Mah., Baþvekil Cad., Çeþme Sok., No. 3, 34104, Çapa - ÝSTANBUL
• Tel: (0212) 584 20 60 •
• Faks: (0212) 584 20 61 •
www.istanbultip.com
[email protected]
Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk
Yayýna Hazýrlayan / Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti.
Redaksiyon ve Düzelti / Prof. Dr. Yaman Tekant, Prof. Dr. Cumhur Yeðen
Sayfa Düzeni / E. Recai Tosun (0212) 584 20 60/18 - 0532 410 77 19
Kapak / Özlem Arabacý (0212) 584 20 60/13
Baský ve Cilt / Ohan Matbaacýlýk Ltd. Þti. (0212) 886 70 70
I
Türk
HPB
Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi
TÜRK HEPATO - PANKREATO - BÝLÝER CERRAHÝ DERGÝSÝ YAZIM KURALLARI
lar (Ann Intern Med 1997;126:36-47, JAMA
1997;277:927-934). Bu belge www.icmje.org
adresinde de bulunabilir.
Gönderilen bütün yazýlara, yazarlarýn tümü tarafýndan imzalanan, okunup onaylandýðýný belirten bir
mektup eklenmelidir.
Yazý kabul edildiði takdirde bütün baský haklarý
(copyright) dergiye geçmiþ olur.
Eðer metindeki malzeme, ilaç ve aletlerden
yazarlarýn yarar saðlamasý durumu veya böyle bir
olasýlýk varsa bu durum belirtilmelidir. Bu bilgiyi
yayýnlayýp yayýnlamama kararý Dergi’ye aittir.
Ýnsan denekleri üstündeki çalýþmalar 1975
Helsinki Bildirgesinin 1983’te düzenlenmiþ þekline uygun olmalý, her denekten bilgilendirilmiþ
onay alýnmalýdýr.
“Türk HPB Dergisi” Türk Hepato-PankreatoBiliyer Cerrahi Derneði yayýn organýdýr. Ýstanbul
Medikal Yayýncýlýk tarafýndan basýlýr. Türk HPB
Dergisi, derlemeler, özgün makaleler, klinik notlar,
deneysel notlar, vaka sunumlarý, hýzlý yayýnlar ve
editöre mektuplar yayýnlar. Dergi yýlda dört kez
(Ocak - Nisan - Temmuz - Ekim) yayýnlanýr. Daha
önce herhangi bir dilde özet dýþýnda yayýnlanmadýklarý veya deðerlendirme aþamasýnda olmadýklarý
bildirilen yazýlar yayýn kurulu tarafýndan ele alýnýr
ve hakem deðerlendirmesine sunulur.
Haberleþme
Çalýþmanýn asýl metni ve üç kopyasý (asýl metni
içeren CD ile beraber) aþaðýdaki adrese gönderilmelidir:
Prof. Dr. Ali Emre
Türk HPB Dergisi Editörü
Niþantaþý, Valikonaðý Cad. 159/5, Birlik Apt.
34365 ÝSTANBUL.
Gönderilen yazýlarla ilgili olarak aþaðýdaki faks,
e-posta ve telefonlara baþvurulabilir:
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Metin kategorisi
Derleme
Yazar ilgili konuda yayýnlanmýþ çalýþmalarý ile
tanýnmýþ olmalýdýr. Bir konu detaylý bir biçimde
ele alýnmalýdýr. Bir özet verilmelidir.
Özgün makaleler
Metin her biri ayrý sayfalarda baþlayan bölümler þeklinde gönderilmelidir: Özet (Türkçe ve Ýngiliz-ce, en
fazla 250 sözcük)-giriþ-gereç ve yöntemler-bulgularsonuçlar-kaynaklar-þekil veya resim alt yazýlarý.
Telefon: 0212 631 21 13
Fax: 0212 635 30 82 - 0212 233 19 37
Klinik notlarý veya deneysel notlar
Özgün gözlemler, bir yöntemin yararlý varyasyonlarý, sýk rastlanan teknik güçlükler için pratik
çözümler bildirilebilir. Altýyüz kelimeyi aþmamalý, kýsa bir özet verilmelidir.
Yazým kurallarý
Yazarlar "Biyomedikal Dergilere Gönderilen
Yazýlar Ýçin Tek Tip Kurallar”dan yararlanmalýdýr-
II
3.
4.
5.
6.
7.
Vaka sunumu
500 kelimeyi geçmemeli, kýsa bir özet verilmelidir.
Hýzlý yayýnlar
Araþtýrýcýlar çabuk iletmek istedikleri özgün bulgularý 600-1200 kelimelik ön raporlar halinde bu
bölümde deðerlendirebilirler. Bir özet verilmeli,
bu kategoride bildirilme nedeni anlatýlmalýdýr.
Çalýþmanýn yapýldýðý kurum veya kurumlar
Haberleþme adresi (telefon, faks ve e-posta)
Mali destek kaynaklarý
Metin kategorisi
Anahtar sözcükler (3-10 kelime)
Özet
Her yazýda en fazla 200 sözcük içeren özet
olmalýdýr. Özet þu þekilde yapýlandýrýlmalýdýr:
amaç, yöntem, bulgular ve sonuçlar.
Editöre mektuplar
Yayýnlanan herhangi bir yazý halinde görüþler bu
bölümde iletilebilir. Ayrýca özgün makale boyutlarýnda olmayan yazýlara yer verilebilir. Bu
yazýlar toplam 1200 kelime, 10 kaynak, 2 adet
resim, þekil veya tabloyu aþmamalýdýr.
Kaynaklar
Metinde geçiþ sýralarýna göre numaralandýrýlmalýdýr. Dergi adlarý Index Medicus sistemine
göre kýsaltýlmalýdýr. Kaynaklara atýflar "tek tip
kurallar"a uygun olmalýdýr. Kaynaklarýn doðruluðu yazarýn sorumluluðundadýr.
Tablo, resim ve þekiller
Her tablo veya þekil ayrý sayfada verilmelidir.
Resmin arkasýna aþaðýdaki bilgiler kaydedilmelidir:
1. Üst taraf okla gösterilmelidir.
2. Tablo, þekil veya resmin numarasý yazýlmalýdýr.
3. Ýlk yazarýn ismi belirtilmelidir.
4. Fotoðraflar kaliteli olmalýdýr. Renkli basým,
masraf yazarlar tarafýndan karþýlandýðý
takdirde mümkündür.
Örnek
Makale: Hermanek P, Sobin L, Wittekind C. How
to improve the present TNM staging system.
Cancer 1999;86:2189-91.
Kitap: Büchler M, Malfertheiner P, Friess H, Senn
T, Beger H.G. Chronic pancreatitis with inflammatory mass in the head of the pancreas.: a special
entity. In: Chronic pancreatitis (Beger HG,
Büchler M, Ditschuneit H, Malfertheiner P, eds).
2nd-ed. Springer-Verlag, Heidelberg 1990:41-47.
Baþlýk sayfasý
1. Makalenin baþlýðý
2. Yazarlarýn isim ve soyisimleri
III
Türk
HPB
Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi
Editör
Ertuðrul Göksoy, Ýstanbul
Haldun Gündoðdu, Ankara
Selim Gürel, Bursa
Cem Kalaycý, Ýstanbul
Sedat Karademir, Ýzmir
Kaan Karayalçýn, Ankara
Selim Karayalçýn, Ankara
Zeki Karasu, Ýzmir
Murat Kýlýç, Ýzmir
Sadýk Kýlýçturgay, Bursa
Nezihi Oygür, Antalya
Atilla Ökten, Ýstanbul
Durkaya Ören, Erzurum
Ýlgin Özden, Ýstanbul
Yýlmaz Özen, Bursa
Ömer Özütemiz, Ýzmir
Yalçýn Polat, Erzurum
Ýzzet Rozanes, Ýstanbul
Ýskender Sayek, Ankara
Erdoðan Sözüer, Kayseri
Özlem Süoðlu, Ýstanbul
Hakan Þentürk, Ýstanbul
Ýlkay Þimþek, Ýzmir
Ethem Tankut, Ýzmir
Ertan Tatlýcýoðlu, Ankara
Yaman Tokat, Ýzmir
Nurdan Tözün, Ýstanbul
Özgür Yaðmur, Adana
Rýfat Yalýn, Ýstanbul
Hasan Yersiz, Los Angeles
Sezai Yýlmaz, Malatya
Zeki Yýlmaz, Kayseri
Cihan Yurdaydýn, Ankara
Yýldýray Yüzer, Ýzmir
Ali Emre, Ýstanbul
Yardýmcý editörler
Yaman Tekant, Ýstanbul
Cumhur Yeðen, Ýstanbul
Bilimsel danýþma kurulu
Osman Abbasoðlu, Ankara
Koray Acarlý, Ýstanbul
Bülent Acunaþ, Ýstanbul
Ulus Akarca, Ýzmir
Alper Akýnoðlu, Adana
Hikmet Akkýz, Adana
Þükrü Aktan, Antalya
Nusret Akyürek, Ankara
Ethem Alhan, Trabzon
Aydýn Alper, Ýstanbul
Nusret Aras, Ankara
Orhan Arýoðul, Ýstanbul
Hüseyin Astarcýoðlu, Ýzmir
Ýbrahim Astarcýoðlu, Ýzmir
Orhan Bilge, Ýstanbul
Hakan Bozkaya, Ankara
Mehmet Çaðlýkülekçi, Mersin
Yýlmaz Çakaloðlu, Ýstanbul
Ahmet Çoker, Ýzmir
Fügen Çullu, Ýstanbul
Aydýn Dalgýç, Ankara
Alper Demirbaþ, Antalya
Haluk Demiryürek, Adana
Abdulkadir Dökmeci, Ankara
Þükrü Emre, New York
Sadýk Ersöz, Ankara
IV
Türk
HPB
Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi
Misafir Editör
Prof. Dr. Orhan Arýoðul
Deðerli Meslektaþlarým,
Hepatoselüler kanserler taný ve tedavisinde olduðu kadar, kendisini oluþturan moleküler mekanizmalar
açýsýndan da çok yönlü ele alýnmasý gereken konu haline gelmiþtir.
Bu alandaki temel bilgiler sürekli geliþmekte, klinik çalýþmalarýn sonuçlarý da hasta tedavisindeki
seçenekleri giderek arttýrmaktadýr. O nedenle Türk HPB dergimizin bu sayýsý aðýrlýklý olarak hepatoselüler
kanser konusuna ayrýlmýþ olup, olayýn çok yönlülüðü göz önünde tutularak seçilen baþlýklar konunun deneyimli ve yetkili kiþileri tarafýndan kaleme alýnmýþtýr. Birbirini desteklediði kadar bazen de çeliþkili yönlere
dikkat çeken yazarlarýn sunduklarý, bu alana ilgi duyanlar için bir izlek oluþturma deðerini taþýmaktadýr.
Prof. Dr. Orhan Arýoðul
Web sayfamýzý ziyaret edebilirsiniz
V
Türk
HPB
Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi
Ýçindekiler
98
Hepatoselüler Karsinom: Taný ve Tedavi Yaklaþýmý
Atilla Ökten
103
Hepatoselüler Karsinomda Rezeksiyon
Ýlgin Özden
112
Hepatoselüler Karsinomun Radyolojisi
Ýzzet Rozanes, Koray Güven, Bülent Acunaþ
121
Hepatoselüler Karsinomda Karaciðer Nakli
Sedat Karademir
127
Kanser Genetiði ve Hepatoselüler Karsinomun Moleküler Patolojisi
Uður Özbek
132
Pankreas Psödokistleri
Mustafa Tireli, Mustafa Emiroðlu, Semra Salimoðlu,
Burcu Diliüz
VI
Türk HPB 2005 Cilt 1 Sayý 4
Pankreas Psödokistleri
Mustafa Tireli1, Mustafa Emiroðlu2, Semra Salimoðlu2,
Burcu Diliüz2
Türk HPB
Celal Bayar Üniversitesi, Genel Cerrahi AD1, MANÝSA
SB Tepecik Hastanesi 1. ve 2. Cerrahi Klinikleri2, ÝZMÝR
Özet
Amaç: Akut pankreatit ataðý sonrasý geliþen psödokistlerde cerrahi tedavinin sonuçlarýný deðerlendirmek.
Durum deðerlendirmesi: Son yýllarda pankreas psödokisti tedavisinde perkütan kateter drenaj, endoskopik yolla içe drenaj yöntemleri giderek daha fazla sýklýkta kullanýlmaktadýrlar.
Yöntem: SB Tepecik Hastanesinde Ocak 1990 ile Aðustos 2003 tarihleri arasýnda akut pankreatit ataðý sonrasý pankreas psödokisti
geliþmiþ 34 hasta tedavi edilmiþtir.
Bulgular: 34 hastanýn 24'ü kadýn, 10'u erkektir. Altý hasta konservatif yöntemle kendiliðinden iyileþti. Yirmisekiz hastadaki 29 kiste
cerrahi tedavi yapýldý. Ameliyat indikasyonlarý on hastada basý bulgusu, dokuz hastada kistin büyümesi, dört hastada infekte kist,
dördünde iyileþememe, bir hastada plevraya açýlmadýr. Olgularýn 17'sinde kistogastrostomi, yedisinde dýþa drenaj, ikisinde kistojejunostomi, ikisinde total eksizyon, birinde toraks kapalý su altý drenajý uygulandý. Bu seride bir hasta kaybedildi (%2,9). Ameliyat
sonrasý üç hastada %10,7 çeþitli komplikasyonlar meydana geldi. 17 kistogastrostomilinin l6'sýnda çok iyi sonuç elde edildi.
Sonuç: Küçük çaplý (5-6 cm) asemptomatik kistler konservatif izlenmelidir. Bunlarda kist komplikasyonu geliþme riski düþük, spontan iyileþme þansý %50'den fazladýr. Komplikasyon görülenler veya rezorbe olmayan kistler cerrahi veya diðer yöntemlerle tedavi
edilmelidirler. Açýk cerrahi tedavinin ölüm ve komplikasyon oraný düþük; geç sonuçlarý hastalarýn %90'ýnda baþarýlýdýr.
Anahtar kelimeler: psödokist, akut pankreatit, cerrahi tedavi.
Pancreatic Pseudocysts
Summary
Aim: The aim of this study was to assess the results of surgical treatment of the pseudocysts due to acute pancreatitis.
Background: Recently, nonsurgical methods, like percutaneous external catheter drainage and endoscopic internal drainage are
used more frequently in the treatment of pancreatic pseudocysts.
Methods: Between January 1990 and August 2003, 34 consecutive patients with pancreatic pseudocyst were treated in our Clinic.
Results: Twenty-four of the patients were females and 10 were males. Six uncomplicated cysts with a diameter 5-6 cm. in diameter, resolved spontaneously between 4-6 months. Twentynine cysts in 28 cases were treated surgically. Indications of surgery
were external compression in ten patients, enlargement of the cysts in nine patients, infected cysts in four, unresponsiveness to
nonoperative therapy in four, and pleural rupture in one. While seventeen patients underwent transgastric cystogastrostomy, in
seven patients external drainage and in two cystojejunostomy were performed. In two cases, total exision and in one, pleural
drainage were carried out. One patient died in the postoperative period. Mortality and morbidity rates were 2.9 percent and 10.7
percent respectively. Long-term result of cystogastrostomy was excellent in l6 cases.
Conclusion: Small-diameter and noncomplicated cysts can be managed nonoperatively. In these patients, the complication risk
was very low. Spontaneous resolution of the cyst was observed in more than 50% of the patients. Complicated and unresolved
cysts are treated surgically or by percutaneous or endoscopic drainage methods. The mortality and morbidity of the open surgical tecniques are low and the late results of these methods are successful in more than 90 percent of the cases.
Key words: pseudocyst, acute pancreatitis, surgical treatment.
%3-7'sinde birikinti devam ederek psödokistleri
meydana getirir4-7. Son 15 yýl içinde psödokist
tedavisinde çok önemli deðiþiklikler olmuþtur.
Öncelikle kistlerin önemli bir bölümünün izlemle
kendiliðinden iyileþebileceði anlaþýlmýþ; pek çok
hastanýnda endoskopik (kistojejunostomi, kisto-
Giriþ
Akut pankreatit ataklarýndan sonra olgularýn %4050'sinde bilgisayarlý tomografide pankreas çevresinde sývý birikimi izlenir1-3. Akut sývý birikimi olarak adlandýrýlan bu oluþumun büyük bir çoðunluðu
4-6 hafta içinde geri emilir ve hastalarýn ancak
Mustafa Tireli, Celal Bayar Ünv., Týp Fak.,
Genel Cerrahi AD, MANÝSA
mustafatireli@ yahoo.com
132
Pankreas Psödokistleri
beþinde alkol, birinde obezite, akut pankreatit nedeniydi. Dört hastada neden bulunamadý (idiyopatik). Taný karýn tomografisi ve/veya ultrasonografik inceleme ile kondu (Resim 1).
Otuz dört hastada 35 psödokist mevcuttu. Kist
hastalarýn 11'inde pankreasýn gövde ve kuyruk,
sekizinde gövde bölümlerinde, beþinde baþ ve
gövdede, dördünde baþta, üçünde kuyrukta, üçünde tüm pankreasta ve birinde sol kolon mezosu
altýnda yerleþmiþti. Kist büyüklükleri de farklýlýk
gösteriyordu. Bir hastada kist çapý 5 cm'den küçüktü. 11 vakada kist çapý 5-10 cm; 21 olguda 1020 cm arasýnda deðiþiyordu. Ýki hastada kist 20
cm'den büyüktü (Resim 1).
Ameliyat öncesinde dört hastada ERCP tetkiki yapýlabildi, bu incelemede kistle pankreas kanalý arasýnda bir iliþki bulunamadý.
Altý hastamýz konservatif yöntemle tedavi edildi. Bu hastalarda kistler yaklaþýk 5 cm. Çapýnda
idi. Klinik bulgu oluþmayan bu vakalar birer aylýk
aralarla, ultrasonografik gerekirse tomografik kontrollerle izlendi. Bu kistler 4-6 ay içinde tamamen
kayboldu. Yirmisekiz hasta ise deðiþik cerrahi yöntemlerle tedavi edildi. Bu konu ile ilgili bilgiler tablo
1'de sunulmaktadýr. Mide-duodenuma basý, infeksiyon geliþmesi, plevraya açýlma gibi kist komplikasyonu görülen hastalar erkenden ameliyata alýndýlar.
Klinik belirti vermeyen ve çapý 5-6 cm'yi geçmeyen
kistler birer ay aralarla kontrolleri yapýlarak izlendiler. Bu izlem anýnda kistte geniþleme görülen dokuz
hasta ile, üç aylýk izleme raðmen kist çapý deðiþmeyen (iyileþmeme) dört olguda daha sonra cerrahi
tedaviye baþvuruldu.
gastrostomi vb.) ve perkütan kateter drenaj yöntemleriyle baþarýlý bir þekilde tedavi edilebilecekleri ortaya konmuþtur. Bu nedenlerle açýk cerrahi
yöntemlerin uygulanmasý nispeten azalmýþ gibi
görünmektedir. Ancak, bu yeni tekniklerin elde
bulunmadýðý koþullarda, ya da bunlarla yapýlan tedavinin baþarýsýzlýðýnda ve kist komplikasyonu
oluþmuþ hastalarda, cerrahi yöntemler tek seçenek
olma özelliðini korumaktadýrlar.
Geçen 13 yýl içinde kliniðimizde altýsý konservatif, 28'i cerrahi yöntemlerle 34 psödokistli hasta
tedavi edilmiþtir. Bu çalýþmada bu hastalarýn sonuçlarýný sunarak, psödokist tedavisinin ilkelerini gözden geçirmek istiyoruz.
Gereç ve Yöntem
Bu araþtýrma Ocak 1990 ile Aðustos 2003 tarihleri arasýnda SB Tepecik Hastanesi 1.2.3. Cerrahi
Kliniklerinde tedavi edilmiþ 34 pankreas psödokistli hasta üzerinde yapýlmýþtýr.
Hastalarýmýzýn hepsinde akut pankreatit ataðýndan sonra psödokist oluþmuþtur. Hastalarýmýzýn l4'ü
akut pankreatit ataðýnýn baþlangýcýndan itibaren kliniðimizde tedavi görmüþtür. Yirmi hasta ise pankreatit ataðýný kliniðimiz dýþýnda geçirmiþ, psödokist
oluþtuktan sonra tedavi için kliniðimize sevkedilmiþtir.
Akut pankreatit ataðýnýn üzerinden 4-6 hafta
geçtikten sonra pankreas çevresinde sebat eden
sývý birikimi psödokist olarak kabul edilmektedir1,2,4,7. Bu süre içindeki sývý toplanmalarý ise
"akut sývý birikimi" olarak deðerlendirilmektedir.
Görüntüleme yöntemleriyle kisti kanýtlanan
olgularda, kist çapý 5-6 cm den küçük ve kiste baðlý
klinik belirti yoksa, birer aylýk aralarla hastalar izlenmiþlerdir. Ýzlem sýrasýnda kistte büyüme, basý belirtileri görülenler, infeksiyon geliþtiði saptananlarda
ameliyat kararý alýnmýþtýr. Üç aylýk izlem sonucu kist
çapý deðiþmeyen hastalarda kistin iyileþmediði
kanaatine varýlýp cerrahi tedaviye geçilmiþtir. Eðer
üç aylýk izlem sýrasýnda kistte küçülme tespit edilmiþse, hasta izlenmeye devam edilmiþtir.
Bulgular
Hastalarýmýzýn 24'ü kadýn, 10'u erkektir. Yirmiyedi-72 yaþlarý arasýndaki olgularýmýzýn yaþ ortalamasý 53,3 yýldýr. Olgularýn 24'ünde safra taþý,
Resim 1. 45 yaþýndaki kadýn hastada tüm üst karýný dolduranpsödokistin tomografik görünümü. Hasta kistojejunostomiile tamamen iyileþmiþtir.
133
M. Tireli ve ark.
Tablo 2. Yirmi dokuz pankreas psödokistli hastada uygu
lanan cerrahi tedavi
Tablo 1. Yirmi sekiz hastadaki ameliyat nedenleri
Neden
Basý bulgularý
Kistte büyüme
Ýnfekte psödokist
Ýyileþmeme
Plevraya açýlma
Sayý
10
9
4
4
1
Cerrahi Yöntem
Kistogastrostomi
Dýþa drenaj
Kistojejunostomi
Total eksizyon
Toraks drenajý
Sayý
17
7
2
2
1
Tartýþma
Hastalarýmýzda uygulanan cerrahi yöntemlerle
ilgili bilgiler tablo 2'de özetlenmiþtir. Kistogastrostomi en sýk tercih ettiðimiz yöntem olmuþtur. Yöntemin kolayca, kýsa sürede uygulanabilir olmasý baþlýca tercih nedenidir. Sað plevra boþluðuna açýlan psödokist toraks kapalý su altý drenajýyla tedavi edildi. Ýki
hastada pankreas kuyruðuna yerleþmiþ kistler total
olarak çýkarýlabildi. Yedi hastada dýþa drenaj uygulandý. Olgularýn ikisinde pankreasta nekroz vardý ve
kist duvarý yeteri kadar geliþmemiþti. Üç olguda kist
kapsamýnýn infekte olmasý, birinde kistin sol kolon
mezosu altýnda geliþmesi, bir diðer vakada da peripankreatik nekrozektomi yapýlma zorunluluðu
nedenleriyle dýþa drenaj usulü tercih edildi.
Ameliyat sonrasý üç olguda (%10,7) çeþitli
komplikasyonlar (pankreas dýþ fistülü, yara
infeksiyonu, evantrasyon, dýþ salgý yetmezliði)
meydana geldi. Dýþa drenaj yapýlan bir hastada
pankreas dýþ fistülü geliþti ancak konservatif
tedavi ile iki ayda iyileþti. Otuzdört hastadan biri
kaybedildi (%2,9). Ölüm oraný cerrahi tedavi
görenlerde %3,6 olarak bulundu. Ölen 57 yaþýndaki kadýn hastamýz akut atak baþlangýcýndan
itibaren kliniðimizde tedavi altýna alýnmýþtý.
Hastada biri bursa omentaliste, diðeri sol kolon
mezosu altýnda iki kist oluþmuþtu. Bursa omentalisteki kist hýzla büyüdü ve mideye baský yaparak pasajý engelledi. Bu nedenle akut ataktan 45
gün sonra ameliyata alýnýp kistogastrostomi, ayrýca sol kolon mezosu altýndaki kist için de dýþa
drenaj uygulandý, pankreastaki nekrotik odaklar
temizlendi. Hasta ameliyattan bir ay sonra karýn içi
infeksiyondan kaynaklanan sepsis ve buna baðlý
çoðul organ yetmezliði nedeniyle kaybedildi.
Kistogastrostomi yapýlan 17 hastadan l6'sýnda
(%94,1) çok iyi sonuç alýnmýþtýr. Yedi hastada
uyguladýðýmýz dýþa drenaj yöntemi altý hastada
baþarýlý netice vermiþtir.
Son 15 yýl içinde pankreas psödokisti tedavisinde önemli deðiþiklikler olmuþtur. Önceki yýllarda
öldürücü kist komplikasyonlarýndan (kanama, delinme, infeksiyon vb.) hastalarý korumak amacýyla,
kist duvarýnýn olgunlaþmasý için 4-6 hafta beklenip,
sonra cerrahi giriþime geçiliyordu. 1990'lý yýllarýn
baþýnda yayýmlanan iki çalýþma8,9, kist oluþmuþ
hastalarýn uzun süreli (birinde ortalama 46 ay, diðerinde en az l2 ay) izlenmesi halinde kist komplikasyonu geliþme olasýlýðýnýn %10'dan az olduðunu
ve bu süre içinde kistlerin yarýdan fazlasýnýn kendiliðinden rezorbe olarak iyileþtiðini ortaya koymuþtur. Spontan iyileþmenin, çapý 5-6 cm'den küçük
kistlerde %70'lere kadar ulaþtýðý da kaydedilmiþtir9.
Daha kýsa süreli (4-5 ay) izlenen vakalarda spontan
iyileþme olasýlýðý %20-30 seviyesindedir6,12-14. Bu
nedenle günümüzde, çapý 5-6 cm'yi geçmemiþ, klinik belirti ve bulgu vermeyen kistlerde öncelikle
izlem yolunu tutmanýn daha doðru olacaðý görüþü
hakimdir. Otuz dört hastamýzdan altýsýnda (%17,6)
3-6 ay içinde, kendiliðinden iyileþme görülmüþtür.
Son 15 yýl içindeki diðer önemli geliþme,
endoskopik, laparoskopik ve invaziv radyolojik
yöntemlerin tedavide giderek daha sýklýkla kullanýlýr hale gelmesidir. Psödokist tedavisinde
hangi yöntemin (cerrahi veya cerrahi dýþý) seçileceði konusunda ilkeler net bir þekilde belirlenememiþtir. Çünkü tedavi yönteminin seçiminde,
kist çapýnýn, sayýsýnýn, kistin yerleþim yerinin,
kist-pankreas kanalý iliþkisinin bulunup bulunmamasýnýn, sekonder infeksiyon geliþmesinin önemli belirleyici rolü vardýr. Bazý araþtýrýcýlar tedavi
þeklinin, D'Elgidio-Schein sýnýflamasý göz önüne
alýnarak belirlenmesinin daha saðlýklý olacaðýný
öne sürmektedirler10,11. D'Elgidio-Schein tarafýndan pankreas psödokistleri altta yatan hastalýða
göre üç tipe ayrýlmýþtýr10. Tip 1 akut pankreatit
134
Pankreas Psödokistleri
ataðýndan sonra oluþan kistlerdir. Genellikle kistkanal iliþkisi bulunmaz. Bu vakalarda rutin ERCP
yapýlmasý önerilmez; perkütan kateter drenaj
uygulanabilir. Komplikasyon geliþmiþ hastalarda
cerrahi yöntemler tercih edilmelidir. Tip 2 kronik
pankreatit zemininde geliþen akut atak sonrasý
oluþan kistlerdir. Kist kanal iliþkisi sýklýkla bulunur. Tedavi seçiminden önce ERCP yapýlmasý
yararlý bilgiler saðlar. Bunlarda eðer kist kanal
iliþkisi yoksa perkütan kateter drenaj, kist kanal
iliþkisi bulunanlarda cerrahi veya laparoskopik
yolla içe drenaj yeðlenmelidir. Tip 3 kistler kronik pankreatitli hastalarda geliþirler. Bu kistlerde
tedavi öncesi ERCP gereklidir. Dýþa drenaj
(perkütan kateter veya cerrahi) yapýlmamalýdýr.
Bizim hastalarýmýz Tip 1 türü kiste sahiptiler. Bu
nedenle ERCP rutin yaptýrýlmamýþtýr. Nealon ve
ark. tedavinin ERCP bulgularýna göre seçilmesini
önermektedirler12. Araþtýrýcýlar kist- pankreas
kanalý iliþkisi bulunanlarda içe drenaj; kist- kanal
baðlantýsý görülmeyenlerde perkütan kateter
drenaj yapýlmasýný tavsiye etmektedirler. Tedavi
yöntemi seçiminde kist komplikasyonu geliþmesini dikkate alan yazarlar da vardýr. Ciddi kanama, delinme, apseleþme gibi komplikasyon geliþenlerde cerrahi tedaviyi önerenler çoðunluktadýr2,7-9,14,18. Ancak, çevre organlara basý, infeksiyon, küçük kanama gibi kist sorunlarý geliþmiþ
hastalarý cerrahi dýþý yöntemlerle (endoskopik içe
drenaj, perkütan kateter drenaj vb.) tedavi edilebileceði de öne sürülmektedir15-19. Kist komplikasyonu görülmesi ve üç aylýk izlem sonucu kist
büyüklüðünde deðiþiklik saptanmamasý temel
cerrahi giriþim nedenimiz olmuþtur.
Cerrahi yöntemler uzun yýllar psödokist
tedavisinde tek seçenekti. Bu nedenle bu yöntemler konusunda yeteri kadar deneyim birikmiþtir.
Cerrahi yöntemler, dýþa ve içe drenaj (mide, duodenum, jejunum) olmak üzere iki gruptur. Ýçe
drenaj yöntemlerinden kistogastrostomi ve kistojejunostomi en sýk kullanýlan tekniklerdir. Birçok
araþtýrýcý bu iki yöntem arasýnda mortalite, morbidite ve kist nüksü yönünden önemli bir farklýlýk
bulunmadýðýný belirtmiþlerdir8,10-13,21,22. Bazýlarý
kistogastrostominin daha kýsa sürede ve kolayca
uygulanabilirliðini bu teknik için bir üstünlük
saymalarýna karþýlýk; diðer yazarlar ameliyat sonrasý kanama (anastomozdan, mide-kist duvarýn-
dan vb.) riskinin kistogastrostomide daha fazla
görüldüðünü öne sürmektedirler9,18, 21. Her iki yöntemin özellikle kist pankreas ana kanalý iliþkisi
bulunanlarda uygulanmasýnýn daha yararlý olacaðý da belirtilmiþtir. Açýk cerrahi yöntemlerin
genel olarak %0-5 arasýnda ölüm oraný, %5-20
oranýnda komplikasyonu olduðu bildirilmektedir8,9,11-14,20-23. Fazla sayýda hasta içeren dizilerin
sonuçlarý göz önüne alýnýrsa, cerrahi yöntemlerle
olgularýn %83-95'inde çok baþarýlý sonuçlar elde
edildiði görülmektedir8,12,13,17,21,23. Kistogastrostomi
bizim en sýk uyguladýðýmýz yöntemdi. On yedi
hastadan 16'sýnda baþarýlý sonuç alýnmýþtýr. Kistin
dýþa drenajý sýkça kullanýlan bir diðer cerrahi
tekniktir. Delinme, kanama, infeksiyon gibi kist
komplikasyonu bulunanlarda, kist duvarý güvenli
bir anastomoz yapacak kadar olgunlaþmamýþ
olanlarda, ve iyileþmeyen 5-6 cm çaplý kistlerde
bu yöntem uygulanabilir7-9,11,13,14. Ana kanalla
iliþkisi bulunan kistlerde bu usul kullanýlmamalýdýr. Bu hastalarda pankreas dýþ fistülü geliþme þansý çok yüksektir2,14. Dýþa drenajýn %20’ye
varan nüks sýklýðýndan, %3-10 ölüm oranýndan
ve %10-80 arasýnda deðiþen komplikasyon riskinden söz edilmektedir9,11,14,22. Biz yedi hastamýzda bu tekniði uyguladýk. Kist sorunu bulunmasý,
kist duvarý inceliði bu yöntemi tercih etme nedenimizdi. Bir hastada dýþ fistül geliþti. Altý hastanýn sonuçlarý tatminkardý. Pankreas rezeksiyonu ile kistin tümden çýkarýlmasý nadiren kullanýlan bir yöntem olup, bu yöntemin, kuyrukta
yerleþmiþ ve fazla büyük olmayan kistlerde uygulanmasý önerilmektedir7,9-11,20. Zira bu giriþimin,
ölüm ve komplikasyon oraný yüksektir9,20 .
Cerrahi dýþý yöntemler psödokist tedavisinde son
yýllarda daha sýk kullanýlmaktadýrlar. Perkütan
drenaj en sýk uygulanan tekniklerin baþýnda gelmektedir. Bu yöntemle hastalarýn %40-95'inde baþarýlý
sonuç alýndýðý bildirilmektedir11-15,17,20,23. Yöntemin
infeksiyonla ilgili komplikasyon oranýnýn yüksek,
tedavi süresinin uzun olmasý gibi iki olumsuz yönü
bulunmaktadýr. Bu usulle tedavi edilenlerde en sýk
karþýlaþýlan sorun, pankreas dýþ fistülü ve kateter
infeksiyonu geliþmesidir12,13,18,20,23. Pankreas dýþ
fistülü geliþmesi riski çok yüksek olduðundan bu
teknik kist- pankreas kanalý iliþkisi kanýtlanan hastalarda uygulanmamalýdýr10-12,18. Bu yöntem genellikle
kist duvarý yeteri kadar geliþmemiþ ve cerrahi giri-
135
M. Tireli ve ark.
ve kistle drenaj yapýlacak organ arasýnda en fazla 1
cm uzaklýk bulunmasý temel koþullardýr. Vidyarthi
ve ark. literatürde endoskopik yolla tedavi edilmiþ
300 kadar hasta olduðunu ve bunlarda %90 teknik
baþarý, %85 tam iyileþme elde edildiðini saptamýþlardý26. Beckingham ve ark. literatürde endoskopik kistogastrostomi uygulanan 50, endoskopik
kistojejunostomi yapýlan 71 hasta tespit ettiklerini,
kistogastrostomide %82, diðer yöntemde %89 baþarýlý sonuç alýndýðýný saptamýþlardýr. Sharma ve ark.
endoskopik yolla içe drenaj yaparak tedavi ettikleri
38 olgunun ortalama 44,3 aylýk izlemi sonucunda
hastalarýn %84'ünde baþarýlý sonuç aldýklarýný
bildirmektedirler19. Bu sonuçlar açýk cerrahi yöntem
verilerine büyük bir benzerlik göstermektedirler.
Kist-pankreas kanalý iliþkisi bulunanlarda, endoskopik yolla transpapiller girilerek pankreas kanalýndan geçilip, kist içine stent koymak suretiyle
kist duodenuma drene edilip tedavisi yapýlabilmektedir19,24-26. Beckingham ve ark. literatürde bu yöntemle tedavi edilmiþ 117 hasta bulunduðunu, erken
dönemde %84 ünde, geç devrede %75'inde
tedavinin baþarýlý olduðunu tespit etmiþlerdir25.
Açýk cerrahi giriþimle yapýlan kistogastrostomi, kistojejunostomi ameliyatlar laparoskopik
yolla da uygulanabilmektedirler27,28. Geniþ hasta
sayýsý içeren araþtýrmalar henüz yayýnlanmadýðýndan bu konuda görüþ bildirmek çok güçtür. Küçük
sayýda hasta içeren gruplarýn sonuçlarýnýn baþarýlý
olduðundan söz edilmektedir.
Sonuç olarak akut pankreatit ataðý sonrasý
pankreas kisti saptanan bir hastada, kist komplikasyonu yoksa ve kist çapý 5-6 cm. den küçük ise
hastalar izlenmelidir. Bu tedavi bir yýla kadar uzatýlabilir. Bu yöntemle iyileþmeyenlerde, daha büyük
kistlerde ve kist komplikasyonu görülenlerde tedavi
yöntemini ERCP bulgularýna göre yönlendirmek
daha doðru seçim yapýlmasýný saðlayabilir. Kist
kanal iliþkisi gösterilenlerde cerrahi, laparoskopik
cerrahi ve endoskopik yollardan biriyle içe drenaj
(mide, duodenum, jejunum) uygulanmalýdýr. Kanalkist iliþkisi bulunmayanlarda, kist duvarý yeteri
kadar olgunlaþmamýþlarda perkütan kateter drenaj
ilk seçenek olabilir. Aðýr kist sorunlarý geliþenlerde
ve diðer yöntemlerle tedavinin baþarýsýzlýðýnda cerrahi usuller öncelikle düþünülmelidirler.
þim için ciddi risk taþýyan hastalarda uygulanmýþtýr.
Ancak çevre organlara basý, küçük kist içi kanama,
kistte infeksiyon geliþmesi gibi kist komplikasyonlarý bulunanlarýn bile bu teknikle baþarýlý bir þekilde
tedavi edilebildikleri de bildirilmiþtir11,15-18,23. Bir kez
perkütan giriþimle kistin tamamen boþaltýlýp býrakýlmasý %70'lere varan kist nüksü ile sonuçlanýr. Bu
nedenle, bu yöntemin kullanýlmasý önerilmemektedir15,16,26. Hiçbir ölçüt göz önüne alýnmadan, hastalarýn açýk cerrahi ve perkütan drenaj teknikleriyle
tedavi edildikleri ve bu iki yöntemin sonuçlarýnýn
karþýlaþtýrýldýðý bazý çalýþmalar vardýr (Heider ve
ark.). Hiçbir kritere bakmadan 66 hastayý perkütan
kateter drenaj, 66 olguyu da açýk cerrahi yöntemlerle tedavi ettiler13. Sonuçta cerrahi yolla %88, kateter
drenajla %42 hastada tam iyileþme görüldü. Aradaki
fark istatistik olarak anlamlýydý. Kateter drenajlýlarda ölüm oraný %16 iken, cerrahi tedavi gurubunda
hiçbir hasta kaybedilmedi. Komplikasyon oraný kateter drenaj yapýlan hastalarda %64, cerrahi tedavide
%27 bulundu. Spivak ve ark. 27 hastayý kateter
drenaj, 32 hastayý cerrahi yöntemlerle tedavi ettiler20.
Bu yazarlar kateter drenaj yapýlan hastalarda %63
baþarý, %50 komplikasyon görülmesine karþýlýk, cerrahi tedavide %87,5 tam iyileþme olduðunu, %32
oranýnda komplikasyon geliþtiðini saptamýþlardýr.
Bu iki çalýþma, seçim yapýlmadan uygulandýðýnda
kateter drenajýn baþarýsýnýn düþeceðini açýkça göstermektedir. Buna karþýlýk, perkütan kateter drenajýn
cerrahi yöntemlerden daha baþarýlý sonuç verdiðini
öne sürenler de vardýr. Özellikle seçilmiþ vakalarda,
perkütan drenajýn tedavi baþarýsýnýn %95'lere
ulaþtýðý da bildirilmektedir 15,17,18. Morton ve ark. kýsa
bir zaman önce 14914 psödokistte perkütan kateter
drenaj ile cerrahi yöntemlerin sonuçlarýný karþýlaþtýrdýlar ve cerrahi giriþimlerin mortalite ve morbiditesinin anlamlý bir farklýlýkla daha düþük olduðunu saptadýlar23. Araþtýrýcýlar, perkütan kateter
drenajýn kýsa süreli baþarýsýnýn yüksek olduðunu,
ancak uzun süreli izlemde baþarýnýn %40'larýn altýna
indiðine de dikkati çektiler.
Son yýllarda endoskopik giriþimle yapýlan kist
tedavisinde de büyük aþamalar kaydedilmiþtir. Endoskopik olarak kistogastrostomi ve kistoduodenostomi güvenli bir biçimde gerçekleþtirilebilmektedir.
Bu yolla hastalarýn %80-90'ý iyileþtirilebilmektedir19,24,25. Kist duvarýnýn yeteri kadar geliþmiþ olmasý
136
Pankreas Psödokistleri
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Kourtesis G, Wilson SE, Williams RA. The clinical significance
of fluid collection in acute pancreatitis. Am Surg 1990;56:796-9.
Neff R. Pancreatic pseudocysts and fluid collections. Surg Clin
North Am 2001;81:398-403.
Balthazar EJ, Robinson DL, Megibow AJ, Ranson JHC. Acute
pancreatitis: value of CT in establishing prognosis. Radiology
1990;174:331-6.
Ranson JHC. The role of surgery in the management of acute
pancreatitis. Ann Surg 1990;211:382-93.
Imrie C, Buist L, Shearer MG. Importance of cause in the outcome of pancreatic pseudocysts. Am J Surg 1988;156:159-62.
Feig BW, Pomerantz RA, Vogelzang R, Rege RV, Nahwold DL.
Treatment of peripancretic fluid collections in patients with
complicated acute pancreatitis. Surg Gynecol Obstet
1992;175:429-36.
Beger HG, Isenmann R. Surgical management of necrotizing
pancreatitis. Surg Clin North Am 1999;79:783-800.
Yeo CJ, Bastidas AJ; Nyhan AL, Fishmann EK, ZinnerMJ. The
natural history of pancreatic pseudocysts documented by computed tomography. Surg Gynecol Obstet 1990;170:411-7.
Vitas GJ, Sarr MG. Selected management of pancreatic pseudocysts: operative versus expectant management. Surgery
1992;111:123-30.
D'Egidio A, Schein M. Pancreatic pseudocysts: a proposed
classification and its management implications. Br J Surg
1991;78:981-4
Zhang AB, Zheng SS. Treatment of pancreatic pseudocysts in
line with D'Egidio's classifications. World J Gastroenterol
2005;11:729-32.
Nealon WH, Waldser E. Main pancreatic ductal anatomy can
direct choice of modality for treating pancreatic pseudocysts: surgery versus percutaneous drainage. Ann Surg 2002;235:751-8.
Heider R, Meyer AA, Galanko JA, Behrns KE. Percutaneous
drainage of pancreatic pseudocysts is associated with a higher
failure rate than surgical treatment in unselected patients. Ann
Surg 1999;229:781-9.
Pavlovsky M, Perejaslov A, Chooklin S, Dovgan Y. Current
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
137
management of pancreatic pseudocysts. Hepatogastroenterol
1998;45:846-8.
Van Sonenberg E, Wittich GR, Casola G et al. Percutaneous
drainage of infected and noninfected pancreatic pseudocysts:
experience in 101 cases. Radiology 1989;170:757-61.
Baril NB, et al. Does an infected peripancreatic fluid collection
or abscess mandate operation. Ann Surg 2000; 231:361-7.
Szentes MJ, Traverso LW, Kozarek RA, Freeny PC: Invasive
treament of pancreatic fluid collection with surgical and nonsurgical methods. Am J Surg 1991;161:600-5.
Adams DB, Anderson MC. Percutaneous catheter drainage
compared with internal drainage in the management of pancreatic pseudocyst. Ann Surg 1992;215:571-6.
Sharma SS, Bhargawa N, Govil A. Endoscopic management of
pancreatic pseudocyst: a long term follow-up. Endoscopy
2002;34:203-7.
Spivak H, Galloway JR, Amerson JR et al. Management of pancreatic pseudocysts. J Am Coll Surg 1998;186:507-11.
Newell KA, Liu T, Aranha GV, Prinz RA. Are cystogastrostomy and cystojejunostomy equivalent operations for pancreatic
pseudocysts?. Surgery 1990;108:635-40.
Yin WY. The role of surgery in pancreatic pseudocyst.
Hepatogastroenterol 2005;52:1266-73.
Morton JM, Brown A, Galanko JA, Norton JA, Grimm IS,
Bebrus KE. A national comparison of surgical versus percutaneous drainage of pancreatic pseudocysts: 1997-2001. J
Gastrointestinal Surg 2005;9:15-21.
Vitale GC, Lawhon JC; Larson GM, et al. Endoscopic drainage
of the pancreatic pseudocysts. Surgery 1999;126:616-23.
Beckingham IJ, Krige EJ, Bornman PC, Terblanche J.
Endoscopic management of pancreatic pseudocysts. Br J Surg
1997;84:1638-45.
Vidyarthi G, Steinberg SE. Endoscopic management of pancreatic pseudocysts. Surg Clin North Am 2001;81:405-10.
Park A, Schwartz R, Tandan V, Anvari M. Laparoscopic pancreatic surgery. Am J Surg 1999;177:158-63.
Mouiel J, Craffa F. Pancreatic cyst treated by cystojejunal anastomosis on a Roux-en -Y loop. Surg Endosc 1995;9:625-7.
Türk HPB 2005 Cilt 1 Sayý 4
Kanser Genetiði ve Hepatoselüler Karsinomun
Moleküler Patolojisi
Türk HPB
Uður Özbek
Ýstanbul Üniversitesi, Deneysel Týp Araþtýrma Enstitüsü (DETAE), Genetik AD, ÝSTANBUL
Özet
En sýk kanser ölüm nedenleri arasýnda yer alan hepatoselüler kanserin etyolojisinde hepatit B enfeksiyonlarý ve aflotoksinin gýdalarýda
bulaþýmý yer alýr. Karmaþýk bir hastalýk olan bu tümörün geliþimine tümör baskýlayýcý genler, onkogenler ve viral inisiyasyon farklý aþamalarla yer alýr. Hepatokarsinogenezin patobiyolojisinin aydýnlatýlmasý sonucu hepatit B aþýsý ve aflotoksin bulaþýmýnýn önlenmesi gibi
hastalýktan daha etkin korunma yollarýnýn ortaya konabilmesi saðlanmýþtýr. Devam eden çalýþmalarla hepatoselüler kanserin moleküler
patogenezinin anlaþýlmasý ve hastalýðýn tedavisi için daha gerçekli yaklaþýmlar ve tedavi stratejilerinin geliþtirilmesi saðlanacaktýr.
Anahtar kelimeler: moleküler genetik, kanser genetiði, HCC
Cancer Genetics and Molecular Pathology of Hepatocellular Carcinoma
Summary
Hepatocellular carcinoma is the predominant cause of cancer mortality in Southern China and sub-Saharan Africa. The major etiologies and risk factors for the development of HCCs are well defined. Infection with hepatitis B virus and and food contamination with aflatoxin B1are major and possible synerjistic risk factors. Meanwhile how and in what sequence of these factors play
role at the molecular level has not emerged yet. The malignant hepatocyte phenotype is produced by distruption of several gene
functions at different regulatory pathways. New strategies such as gene expression arrays and proteomics give promise to provide further clues about this common and complex cancer.
Key words: molecular genetics, cancer genetics, HCC
masý ise gen dizisindeki deðiþiklikler yani mutasyonlar sonucu oluþur. Mutasyonlar en sýk DNA
molekülünün tek bir bazýndaki deðiþiklik sonucu
oluþabildiði gibi bir bazýn kaybý ya da eklenmesi
þeklinde de olabilir. Bu mutasyonlar ebeveynlerden kalýtýlabildiði gibi, daha sonra somatik olarak
da oluþabilir. Kalýtýmsal mutasyonlar olarak adlandýrýlan birinci þekil anne-babanýn germ hücresinden çocuða aktarýlýr ve yeni bireyin tüm vücut
hücreleri bu bozukluðu taþýr. Kazanýlmýþ, somatik
mutasyonlar ise yaþamýn herhangi bir anýnda
DNA'daki deðiþiklikler ile oluþur ve bu durum
sonraki kuþaða aktarýlamaz. Bu durumda yukarda
bahsi edilen oranlar dikkate alýnýnca kanser vakalarýnýn %80-90'ýnýn somatik mutasyonlar sonucu geliþtiðini söyleyebiliriz.
Mutasyona uðradýklarýnda kanserli hücre oluþumuna ve hücrenin bu kanserli fenotipi sürdürüp,
yayýlmasýna neden olan genler, tahmin edileceði
Kanser Genetiði
Son yýllarda insan genetiðinde olan hýzlý geliþmeler, insan genleri ve genetik hastalýklarýyla ilgili bilgilerimizi artýrmýþtýr. Bu bilgiler Mendel
kalýtým modeline uyan tek gen bozukluklarý sonucu ortaya çýkan hastalýklarýn mekanizmasýný
aydýnlatýrken, ayný zamanda kanserde olduðu gibi çok faktörlü yaygýn hastalýklarýn geliþim mekanizmasýna da ýþýk tutmaktadýr.
Kanser, hücrelerin kontrolsüz büyüdüðü ve
yayýldýðý bir grup hastalýk olarak tanýmlanýr,
hücrelerde her türlü büyüme ve bölünmenin denetimi yine hücrenin genomunun kontrolü altýndadýr.
Kanserin oluþup, yayýlmasý da yine bu kontrolün
bozulmasý yani genetik kontrolün bozukluðu sonucu ortaya çýkar. Kanser vakalarýnýn çok büyük bir
kesiminde (%80-90'ýnda) aile öyküsü yoktur.
Genler fonksiyonlarýný kodladýklarý proteinler
üzerinden yaparlar ve bu fonksiyonlarýnýn bozulUður Özbek, Ýstanbul Üniversitesi, Deneysel Týp
Araþtýrma Enstitüsü AD, ÝSTANBUL
[email protected]
127
U. Özbek
huylu tümörlerden biridir1. HCC ile ilgili çok faktörlü ve çok evreli patogenezine yönelik çalýþmalar çok uzun süredir devam etmektedir. HCC
etyolojisinde viral ve kimyasal komponentler yer
almakta ve p53 geninin buna baðlý inaktivasyonu
ana rolü oynamaktadýr. HCC, güney doðu Asya
ve Sahra altý Afrika'da kanserden ölümlerin ana
sebeplerinden biri olarak yer almaktadýr2.
Hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonu ve aflotoksin B1'in (AFB1) gýdalardaki kontaminasyonu
bu epidemiyolojik farklýlýðýn ana sebepleri olarak
ortaya çýkmaktadýr. Ayrýca kronik hepatik enflamasyon ve siroz da önemli etyolojik faktörler
arasýndadýr3,4. HBV taþýyýcýsý olan kronik aktif
hepatitliler normal topluma göre 200 kez artmýþ
HCC riski taþýmaktadýrlar5. HBV, DNA dizisi
hastanýn kromozomlarýna entegre olmakta ve bu
kromozomlarda sýklýkla gen inaktivasyonlarýna
neden olmaktadýr. Çin'de HCC sýklýðýnýn yüksek
olduðu bölgelerde, AFB1 ve kronik HBV enfeksiyonu mevcudiyetinin sinerjistik risk faktörleri
olduðu gösterilmiþtir6.
p53 geninin de yer aldýðý 17. kromozomun
kýsa kolu kayýplarý HCC'de en sýk görülen kromozomal bozukluklardandýr. Güney doðu Asya
ve Afrika'daki HCC vakalarýnda görülen AFB1
kontaminasyonu varlýðý ile bu hastalarda rastlanan p53 geninin 249. kodonuna spesifik G->T
transversiyonu geliþimi AFB1 bulaþýmý ile HCC
gibi hücrenin bu fonksiyonlarýný normalde sürdürmesinden sorumlu olan genlerdir. Ýþlevleri
açýsýndan bu genleri 3 ana grupta toplayabiliriz:
• Onkogenler
• Tümör baskýlayýcý genler
• DNA tamir genleri.
Onkogenler, normalde hücre büyüme ve
çoðalmasýndan sorumludurlar. Aþýrý ekspresyonlarý, amplifikasyon ya da mutasyonlarý ile bu
iþlevleri bozulur.
Tümör baskýlayýcý genler, normalde hücre
büyüme ve bölünmesini kontrol ederler. Ýþlevlerini bozan mutasyonlar ise negatif baskýlayýcý bu
fonksiyonlarýnýn ortadan kalkmasý ve kanserli
hücre oluþumuna yol açar.
DNA tamir genleri ise, tümör baskýlayýcý genlerde olduðu gibi iþlevlerinin yitirilmesi ile gerekli
DNA hasarlarýnýn düzeltilememesi ve mutasyonlarýn birikmesi þeklinde kanser geliþimine yol açan
gen grubudur (Þekil 1). Sözü geçen 3 gen grubunun
normal hücre döngüsünün hangi aþamalarýnda
düzenleme iþlevi olduðunu açýklamaktadýr1.
Hepatoselüler Kanserin Moleküler
Patolojisi
Epidemiyoloji ve etyoloji
Hepatoselüler kanser (HCC), deðiþken bir coðrafi
daðýlým göstermekle birlikte en sýk görülen kötü
Þekil 1. Kanser oluþumunda rol oynayan gen guruplarýnýn
normal hücre döngüsünün hangi aþamalarýnda düzenleme
iþlevi olduðunu gösterilmektedir.
Þekil 2. Hepatoselüler karsinoma patogenezinde rol alan
faktörler.
128
Kanser Genetiði ve Hepatoselüler Karsinomun Moleküler Patolojisi
HCC'de görülmeleri, bu genlerdeki mutasyonlarýn
HCC geliþimine hücrede büyüme kontrolü kaybý
yaparak toplam %30 oranýndan fazla katkýda bulunduklarýný göstermektedir7,8.
Adenomatöz polipozis koli (APC) geni ve
beta-katenin genleri, Wnt sinyal iletimi yolaðýnýn
merkezinde yer alýrlar. Somatik APC gen mutasyonlarý nadiren HCC'de bildirilmekle beraber,
beta-kateninin aktive edici mutasyonlarý tümörlerin %18-41'inde bildirilmiþtir. Yine diðer bir
Wnt sinyal yolaðý faktörü olan AXIN1 geninde
mutasyon varlýðý gösterilmiþtir. Sonuç olarak,
APC kaybý, beta katenin gen mutasyonlarý ve
diðer Wnt sinyal iletim yolu deðiþimleri % 30'dan
çok HCC olgusunda gözlenmektedir7,8.
p53, HCC etyolojinde en geniþ olarak çalýþýlan
tümör baskýlayýcý genlerden biridir. Bu gen
normalde hücre replikasyonunu baskýlar ve apoptozu uyarýr. p53 geni mutasyonuna HCC'li hastalarda %30-60 oranýnda rastlanýr. Hastalarda 100'den
fazla nokta mutasyonu tarif edilmiþtir. Mutasyon
sýklýkla az diferansiye tümörlerde saptanýr ve multifocal HCC'li olgularda her odakta mevcut deðildir.
Bu bulgular p53 geni mutasyonlarýnýn çoðunun
HCC oluþumundan çok, ilerlemesinde rolü olduðunu düþündürmektedir. Ýlginç olarak özellikle aflotoksin B1 (AFB1) kontaminasyonunun olduðu bölgelerde (güney Afrika ve güney Çin) yaþayan hastalarda p53 geni 243. kodonunda guaninin, timidine
dönüþümü ile ortaya çýkan mutasyon mevcuttur. Bu
mutasyona AFB1 düzeyinin düþük olduðu bölgelerde çok düþük oranda rastlanmaktadýr. Bu mutasyona sirozsuz HCC'li hastalarda da rastlanmasý, mutasyonun tümör oluþumunda rolü olabileceðini
düþündürmektedir. AFB1'in ayný zamanda HBV enfeksiyonu ile sinerjistik etkisi olduðu gösterilmiþtir5.
arasýndaki moleküler baðlantýyý ortaya koymuþtur. Yapýlan laboratuar çalýþmalarý p53'ün bu bölgesinin AFB1'ün indüklemesi ile ortaya çýkan
DNA hasarýna duyarlý olduðunu ve bu mutasyonun karaciðer hücrelerine doku kültüründe
pozitif bir büyüme avantajý yarattýðýný göstermiþtir. Ayrýca p53 ve HBV X proteini fiziksel
olarak baðlanmakta ve p53'ün normalde sorumlu
olduðu hücre içi fonksiyonlarýný (hücre döngüsü
kontrolü, apoptozisin indüklenmesi) inaktive etmektedir. Bunlara ek olarak ileri evre HCC olgularýnda, özellikle p53 geni kaybý ile birlikte giden
retinoblastom tümör baskýlayýcý gen kayýplarý da
bildirilmiþtir.7
HCC'de ras onkogen ailesine ait mutasyon ve
gen amplifikasyonlarý saptanmýþtýr. Ayrýca c-myc
ve c-fos genlerindeki aþýrý ekspresyon özellikle
genoma HBV entegrasyonu neticesi ortaya çýkan
genetik özeliklerdir.
HCC'lerde ekspresyonu deðiþen diðer bir grup
gen de insülin benzeri büyüme faktörü II (IGF-II)
ve insülin reseptör substratýdýr (IRS-I). Ýnsülin büyüme faktörleri normalde hücre sinyal iletim
mekanizmasýnda yer almakta olup, fazla ekspresyonlarý daha çok büyüme uyarýsý ve transforme
edici büyüme faktörü 1'in (TGF beta-1) yol açtýðý
apoptozisin engellenmesine neden olarak hepatokarsinogeneze yol açmaktadýr1.
Tümör Baskýlayýcý Genler
Çeþitli çalýþmalar HCC'de allelik kromozom kaybýný göstermiþtir. Karþýlaþtýrmalý genomik hibridizasyon çalýþmalarý ile bu kaybýn özellikle 1,
2q, 4, 5q, 6q, 8, 9, 10q, 11p, 13q, 14q, 16, 17 ve
22q kromozomlarýnda olduðunu göstermiþtir.
HCC patogenezi açýsýndan bu kromozom bölgelerinde yer alan tümör baskýlayýcý genlerin yer
alabileceði düþünülmektedir7.
Retinoblastoma (RB1), p16INK4A ve siklin D
proteinleri hücre döngüsünün G1 safhasýnýn düzenlenmesinde yer alýrlar. RB1 geninde heterozigosite kaybý ve mutasyonlarýna HCC'de sýklýkla rastlanmaktadýr. p16INK4A geninin mutasyon
yada metilasyon yoluyla inaktivasyonu yine bu
tümörlerde görülmektedir. Hücre döngüsünün ayný
safhasýnda rol alan RB1, p16INK4A ve siklin D
genlerinin ayrý ayrý yaklaþýk %10-20 oranýnda
Onkogenler
Aktive olmuþ hücresel onkogenlerin varlýðý HCC
patogenezinde diðer faktörlere göre daha az oranda yer almaktadýr. Bunlardan Ras, c-fos, c-erbB2 nadir oranda tümörlerde saptanýr. c-myc ekspresyonunda artýþ tümörlerin %30'unda rastlanmaktadýr. c-met geninin artmýþ ekspresyonu yaklaþýk % 40 oranýnda saptanmakta ve bu durum
intrahepatik metastaz ve kýsa saðkalýmla birliktelik göstermektedir7,8, 10.
129
U. Özbek
(HBB X- viral yaþam döngüsündeki rolü bilinmediði için bu ad verilmiþtir) büyüme kontrolü
yapan çeþitli hücresel genlerin transkripsiyon
transaktivatörü olarak fonksiyon görür. Bunlar
arasýnda çeþitli onkogenler, c-jun, c-fos yer alýr,
TGF alfa ve TGF beta sinyalini artýrýr. Ayrýca,
HBV X p53 proteinini inaktive ederek apoptozisi
baskýlayabilir. HBV X eksprese eden transgenik
farelerin %84'ü hepatik enflamasyon ya da siroz
olmadan HCC geliþtirirler. Bu özellikler, HBV
X'in virüs hücre döngüsüne olan etkisi tam olarak
aydýnlatýlamamakla birlikte, HBV enfeksiyonunun HCC geliþimine etkisinin X proteini
aracýlýðý ile olabileceðini göstermektedir7,8,11-13.
Hepatit B virüsü
HBV infeksiyonunun direkt olarak HCC'yi tetikleyebildiði çeþitli çalýþmalarla gösterilmiþtir. HBV,
konak DNA'sýna entegre olur, bu entegrasyon geliþigüzel olup çoðu zaman önemli genlerin yakýnýnda deðildir. Siroz olmayan vakalarda dahi, HBV
enfeksiyonunun olduðu ve bunun HCC'yi tetiklemek için yeterli olduðu gösterilmiþtir. Ýn vitro deneylerde, fare hepatositlerine HBV DNA'sý transfekte
edildiðinde hücrelerin malign transformasyona uðradýklarý gösterilmiþtir. Bu mekanizmanýn nasýl olduðu ve transformasyonun hangi mekanizmayla geliþtiðine dair çeþitli teoriler bulunmaktadýr. Çoðu
vakada HCC kronik hepatitden yýllar sonra geliþmekte, bu da mitojenik ve mutajenik çevrenin geliþi
güzel genetik deðiþiklikleri tetiklediði ve bunun da
HCC geliþimine yol açtýðý þeklindedir. Yapýlan deneysel çalýþmalar immün yetmezlik sonuncu ortaya
çýkan karaciðer hücre hasarýnýn HCC geliþimi için
yeterli olduðunu göstermiþtir. Ayrýca, sitotoksik T
hücre aracýlýðý ile uyarýlan apoptozis ve apoptotik
Fas ligandýnýn kronik enflamasyonla baskýlanmasýnýn HCC geliþimini önlediði gösterilmiþtir.
Bununla birlikte HBV'nin, HCC geliþimine direkt
onkogenik katkýsýný gösteren kanýtlar da bulunmaktadýr. Hepadnavirüs ailesinden olan HBV replikasyonu sýrasýnda konak DNA’sýna entegre olur. Kronik
HBV enfeksiyonlu HCC geliþen hastalarýn çoðunun
genomunda entegre HBV DNA dizisi bulunmuþtur.
Ancak beklenenin tersine konak hücre DNA’sýna
olan bu entagrasyonun belli bir hedef diziye deðil,
farklý bölgelere olduðunu ortaya koymuþtur. Bu sonuçlar HBV DNA'sýnýn insan genomuna seçici olmayan bir tarzda entegre olduðunu ve insersiyonel
bir mutajenik ajan olarak etki ettiðini göstermektedir. Buna ek olarak, HBV DNA entegrasyonunun
çeþitli sekonder kromozomal yeniden yapýlanmalarla
birliktelik göstermesi (duplikasyon, delesyon, translokasyonlar gibi), bu entegrasyonun asýl etkisinin artmýþ genomik instabilite olduðunu göstermektedir.
Bununla beraber, HBV DNA'sýnýn bilinen
onkogenik potansiyeli olan hücresel genlere yakýn
entegre olduðunun gösterildiði çeþitli örnekler de
vardýr. Bunlar arasýnda erken dönem HCC'de retinoik reseptör beta ekspresyonunu ve insan siklin A
geni ekspresyonlarýný deðiþtiren nadir genomik
entegrasyon olgularý bildirilmiþtir.
Memeli hepadnovirüsünde bulunan X geni
Hepatit C virüsü
HBV'de olduðu gibi, hepatit C virüsü de (HCV)
karaciðerde yýllar süren kronik enflamasyona ve
genellikle siroza yol açar. Bu yüzden HCV enfeksiyonu da kronik karaciðer hasarý, rejenerasyon,
siroz ve HCC geliþimi süreci teorisini doðrular.
Kronik HCV enfeksiyonu olan sirozlu vakalarýn
%75'inde HCC geliþmektedir. HCC geliþiminde
HCV'nin rolü tam olarak açýklanmamýþtýr. HCV
DNA'sý konak genomuna entegre olmaz. HBV X
proteinine analog olarak HCV kor proteininin
direkt olarak HCC'ye yol açabildiði bildirilmiþtir.
Ýn vitro çalýþmalarda bu proteinin çeþitli onkogenlerin promotorlarýný etkilediði ve primer
hücreleri transforme ettiði bildirilmiþtir. Transgenik farelerde HCV kor proteini HCC'yi tetikler.
Bundan baþka yine HCV replikaz ve yapýsal
olmayan 5A proteininin, HCC moleküler patogenezinde yer alabilecekleri bildirilmiþtir6,14.
Kalýtsal metabolik hastalýklar
Siroz ve HCC iliþkili çok çeþitli kalýtsal metabolik
hastalýk vardýr. Bunlar arasýnda otozomal resesif
geçiþ gösteren hemakromatoz en sýk görülen
örnektir. Hemakromatozlu olgularýn %40-50'sinde
siroz sonrasý HCC geliþir. Otozomal resesif geçiþli
alfa-1 antitripsin eksikliðinde bu risk yaklaþýk %10
kadardýr. Mutant proteinin hücre içi birikimi hepatite neden olmakta ve hastalarýn yarýsý siroz olmadan HCC geliþtirebilmektedir. Yine otozomal resesif geçiþli tirozinemide de hastalarýn yaklaþýk
%40'ýnda HCC geliþme riski vardýr.
HCC'nin ailevi özelliði olabileceði konusu net-
130
Kanser Genetiði ve Hepatoselüler Karsinomun Moleküler Patolojisi
lik kazanmamýþtýr. Bunun nedeni hastalýðýn etyolojisinde çevresel faktörlerin yer almasýdýr. HBV
enfeksiyonuyla birlikte ailesinde HCC öyküsü olan
erkeklerin HCC olma riski %84 iken, ailesinde bu
öykü özelliði olmayan erkekte %9'dur. Kadýnlarda
ise, pozitif aile öyküsü %46'lýk bir risk getirirken,
bu öyküsü olmayan kadýnlardaki risk %1'dir.
Sonuç olarak, HCC geliþiminde henüz aydýnlatýlmamýþ bazý ailevi genetik faktörlerin rol almasý
muhtemeldir6,15,16.
Hepatokarsinogenezin bu kompleks patobiyolojisinin aydýnlatýlmasý hepatit B aþýsý ve aflotoksin bulaþýmýnýn önlenmesi gibi hastalýktan
daha etkin korunma yollarýnýn ortaya konabilmesi
saðlanmýþtýr. Devam eden çalýþmalarla HCC'nin
moleküler patogenezinin anlaþýlmasý ve hastalýðýn
tedavisi için daha gerçekli yaklaþýmlar ve tedavi
stratejilerinin geliþtirilmesi saðlanacaktýr.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Kaynaklar
1.
2.
3.
15.
Elmore LW, Haris CC. Hepatocellular Carcinoma. The Genetic
Basis of Human Cancer. The Mc Graw Hill Company, New
York, 1998:681.
Parkin DM, Bray FI, Devesa SS. Cancer burden in year 2000.
The global Picture. Eur J Cancer 2001;37:4-66.
Beasley RP. Hepatitis B virus. The major etiology of hepatocel-
16.
131
lular carcinoma. Cancer 1998;61:1942-56.
Di B, Carihhers RL, Gores GJ. Hepatocellular carcinoma.
Hepatology 2998;28:1161-5.
Staib F, Hussain SP, Hofseth LJ. TP53 and liver carcinogenesis.
Hum Mutat 2003:21:201-16.
Moradpour D, Blum HE. Pathogenesis of hepatocellular carcinoma. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005;7:477-83.
Thorgeirsson SS, Grisham JW. Molecular pathogenesis of
human hepatocellular carcinoma. Nat Genet 2002;31:339-46.
Cha C, Dematteo RP. Molecular mechanisms in hepatocellular
carcinoma development. Best Pract Res Clin Gastroenterol
2005;19:25-37.
Zhang LH, Ji JF. Molecular profiling of hepatocellular carcinomas by cDNA microarray. World J Gastroenterol. 2005;11:463-8.
Tabor E. Tumor supressor genes. Growth factor genes and
oncogenes in hepatitis B virus associated hepatocellular carcinoma. J Med Virol 1994;42:357-65.
Pollicino TR, Squadrito G, Cerenzina G. Hepatitis B virus
maintains its pro-oncogenic properties in the case of occult
HBV infection. Gastroenterology 2004;126:102-10.
Robinson WS. Molecular events in the pathogenesis of hepadnavirus-associated hepatocellular carcinoma. Ann Rec Med
1994;45:297-323.
Wang XW, Gibson MK, Vermeulen W. Abrogation of p53induced apoptosis by hepatitis B virus X gene. Cancer Res
1995;55:6012-6.
Lauer GM, Walker BD. Medical Progress: Hepatitis C virus
infection. Nev Engl J Med 2001;345:41-52.
Niederau C, Fischer R, Sonnenberg A. Survival and death in
cirrhotic and in noncirrhotic patients with primary hemochromatosis. Nev Engl J Med 1985;313:1256_62.
Ericsson S, Carlsson J, Velez R. Risk of cirrhosis and primary
liver cancer in alpha-1 antitrypsin deficiency. Nev Engl J Med
1986;314:736-39.
Türk HPB 2005 Cilt 1 Sayý 4
Hepatoselüler Karsinomda Karaciðer Nakli
Türk HPB
Sedat Karademir
Dokuz Eylül Üniversitesi, Týp Fakültesi, Genel Cerrahi AD, ÝZMÝR
Özet
Çoðunun siroz zemininde geliþtiði hepatoselüler kanserde (HCC) karaciðer naklinin amacý, hem sirozun hem de kanserin ayný anda hastadan uzaklaþtýrýlmasýdýr. Edinilen deneyimler, nakil sonrasý prognozun ancak karaciðerde sýnýrlý kalmýþ erken evre HCC ler için "iyi"
olduðunu göstermiþtir. Bu grup hastalýk, TNM sýnýflamasýnda evre I ve II (tek tümör ≤5 cm ya da 2-3 tümör hepsi ≤3 cm) olarak tanýmlanmaktadýr. Dünyada ve ülkemizde donor havuzunun kýsýtlý oluþu nedeni ile, birçok HCC'li hasta, nakil listesinde beklerken, ya kaybedilmekte ya da ilerleyen HCC (evre III ve IV) nedeni küçük tümörün saðkalým avantajýný ve greft bulma þansýný kaybetmektedir. Bu nedenle,
tümörün ilerlemesini önleyen tedavi modellerinin (örn. transarteriyel kemoembolizasyon (TAKE), radyofrekans ablasyon (RFA), perkütan
alkol enjeksiyonu (PEI), hepatik rezeksiyon) yaný sýra, bekleme süresini kýsaltacak yaklaþýmlarla (örn. canlý vericiden karaciðer nakli, splitgreft kullanýmý gibi) risk azaltýlmaya çalýþýlmaktadýr.
Anahtar kelimeler: karaciðer transplantasyonu, hepatoselüler kanser, karaciðer sirozu
Liver transplantation for Hepatocellular Carcinoma
Summary
Since the majority of hepatocellular carcinomas (HCC) occur in patients with liver cirrhosis, the goal of liver transplantation for HCC
is to eradicate both cirrhosis and tumor at the same time. The data from clinical experience reveal that posttransplant prognosis is
favorable only in those who have early HCC confined to the liver. In accordance with TNM classification, these are stage and II
tumors (single nodule <5 cm or 2-3 nodules each <3 cm). However, due to scarce cadaveric donor pool, most of the patients with
HCC either die or drop from the waiting list because of tumor progression beyond stage II disease. In addition to the therapies
which aim to prevent tumor growth (transarterial chemoembolization (TACE), radiofrequency ablation (RFA), percutaneous ethanol
injection (PEI) and liver resection), action is taken to shorten waiting time by using living related or split liver grafts.
Key words: liver transplantation, hepatocellular carcinoma, liver cirrhosis
Giriþ
HCC'nin Doðal Seyri
Hepatoselüler kanser (HCC), karaciðerin en sýk
görülen primer malin tümörüdür ve dünyada her
yýl 1 milyona yakýn kiþi HCC nedeni ile kaybedilmektedir1. Sýklýkla (>%90) siroz zemininde
geliþen HCC, sirozlu hastalarýnda en önemli ölüm
sebebidir2. Siroz zemininde geliþmesi ve geç tanýnmasý nedeni ile HCC'de prognoz kötüdür. Bu açýdan, sirozlu karaciðerlerin görüntüleme yöntemleri ultrasonografi (US), bilgisayarlý tomografi
(BT) veya manyetik rezonans görüntüleme (MR)
ve alfa-fetoprotein (AFP) düzeyleri ile yakýn takibi
önemlidir3. Herhangi bir tedavinin uygulanmadýðý
hasta gruplarýnda ortalama saðkalým 6-9 ay iken4,
bu hastalarýn da önemli bir bölümü tümörün ilerlemesinden daha önce, sirozun komplikasyonlarýna baðlý kaybedilmektedir5.
Sirotik karaciðerdeki HCC'ler sirotik nodüller
içinde geliþir. Bu geliþme, sýklýkla fokal olarak displastik nodül içinde baþlar ve geniþleyerek selim
alanlarý kaplar. Tümör tarafýndan kamçýlanan anjiogenez sayesinde, zengin bir arteriyel kan akýþý
saðlanýr. Tümör, 2-3 cm boyuta eriþtiðinde, iyi
diferansiye hücrelerden oluþan ve henüz kapsülle
çevrili olup kan damarlarýna invazyon potansiyeli
geliþtirmemiþ bir yapýdadýr. Bu boyuttan 5 cm çapa
doðru eriþtikçe, mikrovasküler invazyon riski artmakta ve hücre diferansiasyonu kötü yönde
deðiþmektedir6. Örneðin, mikrovasküler invazyonu
olanlarda tümörün nüks riski, mikrovasküler
invazyonu olmayanlara göre 3.5-4 kat daha yüksek
iken, makrovasküler invazyon saptandýðýnda bu
risk 15 kat artmaktadýr. Görüntüleme yöntemleri
makrovasküler invazyonu saptayabilirken, mikrovasküler invazyonu saptamak ancak tümörün total
Sedat Karademir, Dokuz Eylül Üniversitesi, Týp Fak.,
Genel Cerrahi AD, HPB Cerrahi ve Karaciðer Nakli
Birimi, ÝZMÝR [email protected]
121
S. Karademir
rezeksiyonu ve histolojik incelenmesi ile mümkündür. Bu nedenle, tüm patolojik kriterler arasýnda hastanýn prognozunu (özellikle de nakil sonrasý) en fazla
etkileyen mikroskopik invazyonu önceden saptamak
mümkün olmamaktadýr. Ancak, diðer önemli bir
parametre olan ve tedavi öncesi ölçülebilen "tümör
boyutu" ile mikrovasküler damar invazyonu arasýnda yakýn bir iliþki olduðu gösterilmiþtir. Tümör
boyutu arttýkça (>3 cm) mikrovasküler invazyon
riski artmakta, histolojik diferensiasyon kötüleþmektedir. Tümör boyutundaki artýþa paralel olarak
tümörün ikilenme süresi kýsalarak metastaz potansiyeli de artar. Önce portal yolla karaciðer içine, daha
sonra da karaciðer dýþý alanlara yayýlým gerçekleþir.
Bir yýllýk takipte, HCC olgularýnýn %71'inde
karaciðer içinde tümör progresyonu, %21'inde
makrovasküler invazyon, %9'unda da karaciðer dýþýna yayýlýmýn meydana geldiði gözlenmiþtir7.
HCC'li hastalarýn klinik seyrini belirleyen
diðer bir etken de zeminde yatan sirozun derecesidir. Sirotik karaciðer, zaman içinde yeni HCC
odaklarý geliþtirme riskine sahipken, diðer yandan giderek bozulan karaciðer fonksiyonlarý ve
buna baðlý geliþen komplikasyonlarla hastalarýn
saðkalýmýný tehdit etmektedir.
Tümörün biyolojik davranýþ özellikleri ve ilerleme þekli, bu hastalarda planlanacak tedavi tipinin
ve hasta seçim kriterlerinin de temelini oluþturmaktadýr. Tümör yüküne (boyut ve sayý), yerine, damar
invazyonu ve karaciðer dýþý yayýlýmýn olup olmadýðýna, sirozun etiyolojisine ve karaciðerin fonksiyonel rezervine göre, HCC'li hastalara, karaciðer
nakli de dahil olmak üzere, hepatik rezeksiyon,
radyofrekans ablasyon (RFA), transarteriyel kemoembolizasyon (TAKE) veya perkütan alkol
enjeksiyonu (PEI) gibi yöntemlerinden bir yada
birkaçý birlikte uygulanabilmektedir.
hastalarýn %47'sinde14, 5 yýlda ise tümünde nüks
geliþmektedir12. Nüksler, karaciðer içi portal venöz
yayýlým ile oluþan metastazlara ve/veya kalan
karaciðer dokusunun ikinci bir primer (multifokal)
geliþtirme eðilimine baðlý olduðundan, karaciðer
naklinin HCC için en iyi onkolojik yaklaþým olacaðý düþünülebilir.
HCC'de Karaciðer Naklinin Geçmiþi
Karaciðer nakli, ilk uygulanmaya baþlandýðý
dönemlerde, rezeke edilemeyen HCC'li olgular
için büyük bir tedavi fýrsatý olarak deðerlendirildi15,16. Ancak, nakil sonrasý erken dönemde elde
edilen iyi sonuçlar kalýcý olmayýp hastalarýn çok az
bir kýsmýnda kür saðlanabildiði gözlenince, geliþen
yüksek nüks ve düþük saðkalým oranlarý ile
karaciðer naklinin rezeke edilebilen HCC'li olgularda doðru bir yaklaþým olmadýðý anlaþýlmýþtýr17-24.
Karaciðer dýþýnda yayýlýmý olmayan hastalarýn, tümör boyutu ve sayýsý ne olursa olsun
karaciðer nakline aday kabul edildiði bu eski serilerde, olgularýn %70-80'i ilk 2 yýlda nüks etmiþ, 3
yýllýk saðkalým %25'lerin altýna düþmüþtür18,24. Bu
kötü sonuçlar nedeni ile birçok merkez, HCC’nin
varlýðýný karaciðer nakli için kontrendikasyon
olarak kabul etmiþ ve bu hastalarýn nakil adaylýðýný reddetmiþtir. Yýllar içinde çýkarýlan karaciðerlerde saptanan rastlantýsal HCC'lerin nakil
sonrasý hasta saðkalýmýný etkilemediði anlaþýlmýþ
ve 1990'larýn ortasýndan itibaren erken evre
HCC'de karaciðer naklinin rolünü tekrar gündeme taþýyan makaleler yayýnlanmýþtýr16,25-29. Bu
makalelerde, tümör boyutu ve sayýsý, karaciðer
naklinden sonraki uzun ve hastalýksýz saðkalýmý
etkileyen en önemli faktörler olarak gösterilmiþtir. Örneðin Romani ve ark.28, 5 cm'den küçük
HCC'li olgulardaki 1 ve 3 yýllýk saðkalým sonuçlarýný sýrasý ile %82 ve %71 olarak bildirmiþtir,
Bismuth ve ark.27 da karaciðer nakli sonrasý 5 yýllýk saðkalým oranlarýný 3 cm'den küçük tümörlerde %66, 5 cm'den büyük tümörlerde ise %42
olarak bulmuþlardýr. Tümör sayýsý açýsýndan bakýldýðýnda, 3'den az nodül varlýðýnda nakil sonrasý 5 yýllýk %58 olan saðkalým oraný, tümör
sayýsý 3'ün üzerine çýktýðýnda %39'a düþmüþtür.
Karaciðer naklinde tümör boyutu ve multifokalitenin önemine iþaret eden referans çalýþ-
HCC'de Rezeksiyon
Küratif amaçlý hepatik rezeksiyon, HCC'li olgularýn ancak %20-25'inde uygulanabilmektedir.
Kalan hastalar ise, tümörün ya da altta yatan
sirozun ileri evrede oluþu nedeni rezeksiyon þansýný kaybederler. Birçok seride rezeksiyon sonrasý
bildirilen 5 yýllýk saðkalým sonuçlarý %17 ile %50
arasýnda deðiþirken8-11 geride kalan sirotik karaciðer parçasýnda12,13 tedaviden sonraki ilk 3 yýlda
122
Hepatosellüler Karsinomda Karaciðer Nakli
malardan biri de Mazzaferro ve ark. tarafýndan
yayýnlanmýþtýr29. Bu çalýþmada, sirotik karaciðerde geliþmiþ küçük HCC'li olgular prospektif
olarak seçilmiþ 5 cm'den küçük tek tümör veya
herbiri 3 cm’den küçük 2 veya 3 tümörün saptanmasý durumunda hastalara nakil uygulanmýþtýr.
Kriterleri karþýlayan hastalarda, 4 yýllýk saðkalým
%85 iken hastalýksýz saðkalým %92 olarak bulunmuþtur. Ayný zaman aralýðýnda, kriterlere uymayan daha büyük tümörü olmasýna raðmen karaciðer nakli uygulanan hastalardaki 4 yýllýk
saðkalým oraný %50, hastalýksýz saðkalým ise
%59'dur29. Ancak, Milan kriterlerini fazla kýsýtlayýcý bulan yazarlar, bu boyutlarý aþmýþ hastalarda uygulanan nakil sonuçlarýnýn da kötü olmadýðýný savunmuþlardýr30. Bu geniþletilmiþ sýnýrlara
(UCSF kriterleri) göre, hastada tek tümör varlýðýnda
tümör çapýnýn 6.5 cm'den küçük, 2-3 tümör varlýðýnda ise toplam çapýn 8 cm'den az olmasý gerekmektedir. Bu kriterler içinde de, 1 ve 5 yýllýk saðkalým oranlarý sýrasý ile %90 ve %75.2 olarak bulunmuþtur. Bu yazarlar, karaciðer nakli için adaylýk
sýnýrýnýn UCSF kriterlerine belirlenmesi durumunda
Milan kriterlerine göre reddedilen olgularýn %23'üne
nakil þansý doðduðunu ve bu hastalarda da "iyi"
sonuçlarýn alýnabildiðini savunmuþlardýr. Son dönemlerde, kadavra greft bulma þansý hemen hiç
olmayan Japonya'da, (Tokyo Üniversitesi) ekstrahepatik yayýlýmý ve damar invazyonu saptanmayan,
her biri 5 cm'den küçük olmak þartý ile en fazla 5
tümöre sahip 61 olguya canlýdan karaciðer nakli uygulanmýþtýr. Bu geliþmeler, HCC'de karaciðer nakli
kriterlerinin bir süre daha deðiþerek tartýþýlacaðýný
göstermektedir.
Ancak, "kýsýtlý sayýda bulunabilen kadavra
karaciðerinin, bu organdan en iyi sonucu alýnabilecek hastalara nakledilmesi gerektiði" ilkesinden
yola çýkarak, HCC için de, kabul edilebilir "iyi
sonucun" beklendiði alýcý profili çizilmiþtir. Bugün
için kabul edilmiþ sýnýr Milan kriterleridir. Öyle ki,
UNOS, bu grup hastalara kadavra organ bekleme
listelerinde ek avantajlar saðlamýþtýr. Ancak, son yýllarda giderek daha sýk uygulanmaya baþlanan canlý
vericiden karaciðer nakli, Milan kriterlerine giren
ya da bu kriterleri aþan HCC'li olgular için yeni bir
açýlým saðlamýþtýr. Alýcýlarýn, kiþiselleþmiþ bir
karaciðer grefti sayesinde bekleme süresi olmaksýzýn nakil þansýna eriþtiði canlý vericiden karaciðer
naklinde, saðlýklý bir vericiye de ciddi bir operatif
riskin yüklenmiþ olacaðý unutulmamalýdýr. Bugün,
HCC'de canlý vericili karaciðer nakli uygulamasý
hala tartýþmalýdýr. Vericiye yüklenen riske karþýlýk,
alýcýda buna deðecek bir saðkalým beklentisi
olmalýdýr. Ancak, hangi saðkalým yüzdesinin buna
"deðer" olduðunu söylemek güçtür. Verici, alýcý ve
cerrah için bu beklenti farklý olacaktýr31. Kadavra
greftlerinde olduðu gibi canlý vericili karaciðer
naklinde de alýcý seçimi yapýlýrken Milan kriterlerine sadýk kalýnmasý uygun bir hasta seçim stratejisidir. Kadavradan naklin hemen hemen olmadýðý
Japonya'da, 2005'in ulusal transplant sonuçlarýnýn
deðerlendirilmesinde, Milan kriterlerine uyan 172
HCC olgusunda, canlý vericili karaciðer nakli sonrasý 1, 3 ve 5 yýllýk saðkalým sonuçlarý %85, %80 ve
%77.7 iken, kriterlere uymayan 137'sinde bu oranlar anlamlý derecede düþük, sýrasý ile %77.7, %60 ve
%60 olarak bulunmuþtur. Milan kriterlerini aþmýþ
olgularda canlý vericiden nakil yapmanýn diðer bir
sýkýntýsý, olasý "primer non-fonksiyon" veya hepatik
arter trombozu karþýsýnda ulusal kadavra havuzundan "acil" greft istenebilmesidir. Bu durum gerçekleþirse, kadavradan nakil için uygun bulunmamýþ
Milan kriterleri dýþýnda kalan bir HCC olgusuna
ortak kadavra havuzundan karaciðer saðlanmýþ olacaktýr. Düþük de olsa, bu senaryonun gerçekleþme
riski vardýr ve bu konu tartýþmalarýn da temelini
oluþturmaktadýr.
Rezeksiyon mu, Transplantasyon mu?
Ýleri evre HCC'de elde edilen yüksek nükse ve
kötü saðkalým sonuçlarýndan sonra ilgi, erken
evre HCC'lere yönelmiþ ve doðal olarak da
rezeksiyon mu yoksa transplantasyon mu sorusu
gündeme gelmiþtir. Ýhtiyaç duyan herkese
kadavradan organ saðlanabilen bir organizasyon
içerisinde yer alsak, akýlcý cevap "transplantasyon"dur. Çünkü, transplantasyon ile elde edilen
saðkalým sonuçlarý, hastalýðýn her evresi için
rezeksiyona göre belirgin olarak daha iyidir32,33.
Üç yýllýk saðkalým oranlarý birbirine yakýn
(%50'e karþýlýk %47), hastalýksýz saðkalým süreleri ise transplantasyon uygulanan olgularda anlamlý olarak daha uzundur (%46'e karþýlýk %27)27.
Ayrýca, erken evrede (<3 cm, 1-2 nodül) transplantasyon uygulanan hastalardaki 3 yýllýk
123
S. Karademir
hastalýksýz saðkalým oranlarý da rezeksiyon uygulananlarýnkinden belirgin olarak daha yüksektir
(%83'e karþýlýk %18)27.
Transplantasyon rezeksiyona oranla daha avantajlý olsa da, kadavra organ baðýþý ülkemizde daha
belirgin olmak üzere tüm dünyada kýsýtlýdýr. Bu da,
hastalarýn karaciðer nakline kadar geçecek sürede
uygulanacak bir rezeksiyon iþleminden yarar görüp
göremeyecekleri sorusunu da gündeme getirmiþtir.
Bu konuda farklý görüþler vardýr. Kimi yazarlar
öncelikle küratif amaçlý karaciðer rezeksiyonu
uygulamayý, takipte nüks geliþmesi durumunda
"kurtarma" amaçlý transplantasyonu savunmaktadýr34-36. Bu yaklaþýmýn baþarýsý, nüks geliþtiðinde
hastanýn hala nakil için uygun olabilmesine baðlýdýr.
Belghiti ve ark.35, 88 karaciðer nakli olgusunun
70'inde primer transplantasyon, 18’inde önce rezeksiyon ve daha sonra nüks geliþmesi üzerine transplantasyon (sekonder) uygulamýþlar, her iki gruptaki mortalite (Primer %6; Sekonder %6) ve morbidite (Primer %51; Sekonder %56) oranlarýný eþit
bulmuþlardýr. Ancak, yazarlar bu yaklaþýmý, bekleme listesinde uzun süre kalacak (>1 yýl), karaciðer
fonksiyonlarý korunmuþ ve periferik yerleþimli tek
nodüle sahip hastalar için önermektedirler. Laparoskopik ya da transtorasik yolla gerçekleþtirilmesi
durumunda rezeksiyonun daha sonraki nakil iþlemini de zorlaþtýrmayacaðýný savunmaktadýrlar37. Tümörün bir bütün olarak rezeke edilmesi, tedaviyi
planlamada da faydalý olacaktýr38. Histolojik incelemede kötü prognostik faktörlerin (satellit nodül,
mikrovasküler invazyon, kötü diferansiasyon ve pozitif cerrahi sýnýr) saptandýðý hastalar nakil listesine
alýnýrken (canlý vericili nakil de dahil), düþük risk
profili gösterenlerin nüks geliþinceye ya da transplantasyona ihtiyaç duyuluncaya kadar takip
edilmesi önerilmektedir38.
Bunlara ek olarak, yüksek oranda nüks geliþtirme
riskine sahip HCV'li hastalar primer rezeksiyon yerine bir an önce nakil listesine alýnmalýdýr.
Bu yazarlarýn aksine, "primer rezeksiyon ve
sonrasýnda gerekirse sekonder transplantasyon"
yaklaþýmýnýn hasta için risk oluþturduðunu belirten
Villejuif grubu, nakil esnasýnda intraoperatif kanama dahil birçok komplikasyon ve operatif mortalite oranlarýnýn (Pri, %2.1; Sek,%23.5) arttýðýný,
bunun da karaciðer naklinin rezeksiyona olan saðkalým üstünlüðünü yok ettiðini iddia etmektedir39.
Primer rezeksiyon sonrasý geliþen nükslerin, yerleþim ve yayýlým açýsýndan nakile uygun olmadýðý,
hastalarýn çoðunun bu nedenle nakil þansýný
yitirdiði görülmüþtür39. Ayrýca, bu seride, uzun dönemdeki nüks geliþme oranlarý, sekonder karaciðer naklinde primerlere oranla belirgin olarak
yüksek bulunmuþtur (%18'e karþýlýk %54).
Bekleme süresinin 1 yýldan uzun olduðu erken
evre sirozlu hastalarda primer karaciðer rezeksiyonun maliyet olarak etkin bir giriþim olduðunu iddia
eden çalýþmalar olsa da, sonuç olarak transplantasyonu bekleyen kiþilerde, yalnýzca neoadjuvan
amaçlý majör bir cerrahi giriþim uygulanmasý nakil
merkezleri arasýnda pek kabul görmemektedir40.
Kadavra Beklerken Geçen Sürede
Listeden Düþme Riskinin Azaltýlmasý
Bekleme süresi uzadýkça tümörün boyutsal artýþýna paralel olarak damar invazyon riski artarken,
transplantasyondan beklenen yarar kaybedilir.
Kriterlerin ötesine geçtikleri için, HCC'li hastalarýn %2 ila %4'ü bekleme listesinden düþer41,42.
Son 6 ay içinde, %50'den fazla boyut artýþý ve
200 ng/ml'den daha yüksek AFP deðeri gösterenlerin %23'ü 6 ay, %52'si ise 1 yýl sonunda listeden
düþerken, bu tümör progresyonunu göstermeyenlerdeki oran yalnýzca %3'tür43. Bu nedenle, tümöre hiçbir tedavi uygulanmayabileceði gibi42, PEI,
RFA44 ve TAKE45-47 yardýmý ile tümör büyümesi
kontrol altýnda tutulmaya çalýþýlabilir.
Karaciðer Naklinin Hýzlandýrýlmasý
Bekleme süresinin kýsa tutulmasý, bekleme listesinden düþme probleminin en basit çözümüdür. Bu
durumda tümöre yönelik herhangi bir tedavi uygulamak gerekmez. Canlý vericiden karaciðer nakli bu
noktada popülarite kazanmýþtýr. Ancak bu yaklaþýmýn avantajlarý kadar dezavantajlarý da vardýr.
Tümörün biyolojik davranýþýnýn da gözlemlenmesi
açýsýndan yararlý olan bekleme süresi atlandýðýnda,
listeden düþme riskini, gelecekteki nakil sonrasý
nüks geliþimine býrakmýþ oluruz. Farklý bekleme
sürelerindeki nakillerin karþýlaþtýrýldýðý bir yayýnda,
kýsa bekleme süreli alýcýlardaki nüks oranlarýnýn,
uzun bekleme süreli alýcýlardakine göre hem küçük
hem de büyük çaplý tümör gruplarý için daha yüksek
olduðu görülmüþtür48.
124
Hepatosellüler Karsinomda Karaciðer Nakli
UNOS, ek puanlar vererek erken evre HCC’li
hastalara öncelik tanýmakta, bekleme sürelerini
kýsaltmaktadýr. Ancak son yýllarda bu yöntemin de
birçok sakýncalarý olduðu görülmüþtür. Bunlardan
biri de evre I tümörlü (<2 cm'lik tek tümör) hastalarýn %31'inin eksplant karaciðerlerinde kanser
saptanmamasýdýr. Bu nedenle, UNOS 1999'dan beri
uyguladýðý erken evre HCC'leri destekleme kararýný
gözden geçirmekte49, evre I'e verilen desteðin kaldýrýlmasý ya da tanýyý destekleyen test sayýsýný arttýrmayý planlamaktýr. Halen en uygun bekleme süresi
diye bir þey tanýmlanmamýþ olsa da, tümöre baðlý
deðiþikliklerin en az hissedilebileceði uygun bekleme süresi olarak 6 ay kabul edilmektedir50.
olmaktadýr50. Ancak, evre küçültülerek nakledilen
hastalardaki saðkalým sonuçlarý tartýþmalý olup
olumlu etkisinin yanýnda kötü saðkalým sonuçlarý
bildiren yayýnlar da mevcuttur45. Özet olarak,
karaciðer nakli, erken evre HCC'li sirotik hastalarda bariz bir saðkalým avantajýna sahiptir.
Ancak, kadavra baðýþýnýn kýsýtlý oluþu bekleme
sürelerini uzatmakta, bu süre içinde ilerleyen
tümör, hem saðkalým avantajýný hem de hastanýn
nakil olabilme þansýný ortadan kaldýrmaktadýr.
RFA, PEI, TAKE ve rezeksiyon gibi iþlemler
tümör geliþimini önlemeye yönelik uygulanýrken,
son yýllarda artan canlýdan karaciðer nakilleri de
bu çabaya, organ bekleme süresini kýsaltarak
yardýmcý olmaktadýr.
Bekleme Süresinde Uygulanabilecek
Ablasyon Yöntemleri (TAKE, RFA ve PEI)
Kaynaklar
1.
Üç cm'den küçük tümörler için daha etkin olduðu
bilinen PEI51, göreceli olarak non-invaziv ve
düþük maliyetli olmasýna raðmen, birkaç kez
tekrar gerektirmesi nedeni ile yerini tek seanslý
etkin ablasyon yöntemi olarak popülarize edilen
RF'ye býrakmýþtýr. Uygulanýþ tekniði nedeni ile
tümör ekme riski açýsýndan sorgulanan RF ile
yapýlan randomize kontrollü bir çalýþmada, iki
yýllýk takip sonucu iðne hattýnda tümör geliþimi
saptanmamýþtýr52. Ancak RF uygulanan alanýn
çevresinde, yaþayan tümör hücrelerinin kalabilme riski hala tartýþýlmaktadýr. Kimi merkezler,
RF'yi, 6 aydan daha fazla bekleme riski olan
hastalarýn hipovasküler lezyonlarýnda uygulamayý diðerlerini ise TAKE ile tedavi etmeyi
yeðlemektedir53.
TAKE, bir çok ekip tarafýndan kullanýlmýþ45-47
ancak nakil sonrasý saðkalým sonuçlarýna olumlu
bir etkisi gösterilememiþtir54. Nakil sonrasý prognozu belirleyen okült ekstrahepatik tümörlerin
TAKE'den etkilenmiyeceði düþünülerek, 6 aydan
kýsa bekleme süresi olan hastalarda TAKE önerilmemektedir. Daha uzun beklemeyecek olgularda
ise tümör nekrozu saðlayarak hastanýn bekleme
listesinde kalmasýna yardýmcý olmasý nedeni ile
uygulanmaktadýr47,54. Bunun yanýnda, Milan kriterlerini aþmýþ hastalarda da TAKE ile evre gerilemesi saðlanabilmekte, Milan kriterleri içine
çekilebilen olgularýn 6 ay stabil kalmalarý durumunda tekrar nakil listesine alýnmalarý mümkün
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
125
Hu KQ, Tong MJ. The long-term outcomes of patients with compensated hepatitis C virus-related cirrhosis and history of parenteral exposure in the United States. Hepatology 1999;29:1311-6.
Tong MJ, el Farra NS, Reikes AR, Co RL. Clinical outcomes after
transfusion-associated hepatitis C. N Engl J Med 1995;332:1463-6.
Pateron D, Ganne N, Trinchet JC, Aurousseau MH, Mal F, Meicler
C et al. Prospective study of screening for hepatocellular carcinoma in Caucasian patients with cirrhosis. J Hepatol 1994;20:65-1.
Barbara L, Benzi G, Gaiani S, Fusconi F, Zironi G, Siringo S et al.
Natural history of small untreated hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a multivariate analysis of prognostic factors of tumor
growth rate and patient survival. Hepatology 1992;16:132-7.
Kubo S, Nishiguchi S, Hirohashi K, Tanaka H, Tsukamoto T,
Hamba H et al. Clinical significance of prior hepatitis B virus
infection in patients with hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma. Cancer 1999;86:793-8.
Okuda K, Ohtsuki T, Obata H, Tomimatsu M, Okazaki N,
Hasegawa H et al. Natural history of hepatocellular carcinoma
and prognosis in relation to treatment. Study of 850 patients.
Cancer 1985;56:918-28.
Llovet JM, Bustamante J, Castells A, Vilana R, Ayuso MC, Sala
M et al. Natural history of untreated nonsurgical hepatocellular
carcinoma: rationale for the design and evaluation of therapeutic trials. Hepatology 1999;29:62-7.
Fong Y, Sun RL, Jarnagin W, Blumgart LH. An analysis of 412
cases of hepatocellular carcinoma at a Western center. Ann Surg
1999;229:790-9.
Hemming AW, Greig PD, Langer B. Current surgical management
of primary hepatocellular carcinoma. Adv Surg 1999;32:169-92.
Mor E, Kaspa RT, Sheiner P, Schwartz M. Treatment of hepatocellular carcinoma associated with cirrhosis in the era of liver
transplantation. Ann Intern Med 1998;129:643-53.
Philosophe B, Greig PD, Hemming AW, Cattral MS, Wanless I,
Rasul I et al. Surgical management of hepatocellular carcinoma:
resection or transplantation? J Gastrointest Surg 1998;2:21-7.
Belghiti J, Panis Y, Farges O, Benhamou JP, Fekete F.
Intrahepatic recurrence after resection of hepatocellular carcinoma complicating cirrhosis. Ann Surg 1991;214:114-7.
Bismuth H, Houssin D, Ornowski J, Meriggi F. Liver resections
in cirrhotic patients: a Western experience. World J Surg
1986;10:311-7.
Fuster J, Garcia-Valdecasas JC, Grande L, Tabet J, Bruix J,
S. Karademir
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
Anglada T et al. Hepatocellular carcinoma and cirrhosis.
Results of surgical treatment in a European series. Ann Surg
1996;223:297-302.
Van Thiel DH, Carr B, Iwatsuki S, Selby RR, Fung JJ, Starzl
TE. The 11-year Pittsburgh experience with liver transplantation for hepatocellular carcinoma: 1981-1991. J Surg Oncol
Suppl 1993;3:78-82.
Bismuth H, Majno PE, Adam R. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 1999;19:311-22.
Olthoff KM, Millis JM, Rosove MH, Goldstein LI, Ramming
KP, Busuttil RW. Is liver transplantation justified for the treatment of hepatic malignancies? Arch Surg 1990;125:1261-6.
Iwatsuki S, Starzl TE, Sheahan DG, Yokoyama I, Demetris AJ,
Todo S et al. Hepatic resection versus transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg 1991;214:221-8.
Pichlmayr R. Is there a place for liver grafting for malignancy?
Transplant Proc 1988;20: 478-82.
Hart J, Busuttil RW, Lewin KJ. Disease recurrence following
liver transplantation. Am J Surg Pathol 1990;14:79-91.
O'Grady JG, Polson RJ, Rolles K, Calne RY, Williams R. Liver
transplantation for malignant disease. Results in 93 consecutive
patients. Ann Surg 1988;207:373-9.
Ringe B, Wittekind C, Bechstein WO, Bunzendahl H,
Pichlmayr R. The role of liver transplantation in hepatobiliary
malignancy. A retrospective analysis of 95 patients with particular regard to tumor stage and recurrence. Ann Surg
1989;209:88-98.
Jenkins RL, Pinson CW, Stone MD. Experience with transplantation in the treatment of liver cancer. Cancer Chemother
Pharmacol 1989;23:104-9.
Penn I. Hepatic transplantation for primary and metastatic cancers of the liver. Surgery 1991;110:726-34.
Yokoyama I, Todo S, Iwatsuki S, Starzl TE. Liver transplantation in the treatment of primary liver cancer. Hepatogastroenterology 1990;37:188-93.
Llovet JM, Bruix J, Fuster J, et al. Liver transplantation for small
hepatocellular carcinoma: the tumor-node-metastasis classification
does not have prognostic power. Hepatology 1998;27:1572-7.
Bismuth H, Chiche L, Adam R, Castaing D, Diamond T,
Dennison A. Liver resection versus transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients. Ann Surg
1993;218:145-51.
Romani F, Belli LS, Rondinara GF, et al. The role of transplantation in small hepatocellular carcinoma complicating cirrhosis
of the liver. J Am Coll Surg 1994;178:379-84.
Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, et al. Liver transplantation for
the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients
with cirrhosis. N Engl J Med 1996;334:693-9.
Yao FY, Ferrell L, Bass NM, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits does not
adversely impact survival. Hepatology 2001;33:1394-403.
Cotler SJ, Cotler S, Gambera M, Benedetti E, Jensen DM, Testa
G. Adult living donor liver transplantation: perspectives from
100 liver transplant surgeons. Liver Transpl 2003;9:637-44.
Iwatsuki S, Starzl TE. Role of liver transplantation in the treatment
of hepatocellular carcinoma. Semin Surg Oncol 1993;9:337-40.
Otto G, Heuschen U, Hofmann WJ, Krumm HG, Hinz U,
Herfarth C. Is transplantation really superior to resection in the
treatment of small hepatocellular carcinoma? Transplant Proc
1997;29:489-91.
Majno PE, Sarasin FP, Mentha G, Hadengue A. Primary liver
resection and salvage transplantation or primary liver transplantation in patients with single, small hepatocellular carcinoma
and preserved liver function: an outcome-oriented decision
analysis. Hepatology 2000;31:899-6.
Belghiti J, Cortes A, Abdalla EK, et al. Resection prior to liver
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
126
transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg
2003;238:885-92.
Poon RT, Fan ST, Lo CM, Liu CL, Wong J. Long-term survival
and pattern of recurrence after resection of small hepatocellular
carcinoma in patients with preserved liver function: implications for a strategy of salvage transplantation. Ann Surg
2002;235:373-82.
Pocard M, Sauvanet A, Regimbeau JM, Duwat O, Farges O,
Belghiti J. Limits and benefits of exclusive transthoracic hepatectomy approach for patients with hepatocellular carcinoma.
Hepatogastroenterology 2002;49:32-5.
Sala M, Fuster J, Llovet JM, et al. High pathological risk of
recurrence after surgical resection for hepatocellular carcinoma: an indication for salvage liver transplantation. Liver
Transpl 2004;10:1294-300.
Adam R, Azoulay D, Castaing D, et al. Liver resection as a
bridge to transplantation for hepatocellular carcinoma on cirrhosis: a reasonable strategy? Ann Surg 2003;238:508-18.
Gores GJ. Hepatocellular carcinoma: gardening strategies and
bridges to transplantation. Liver Transpl 2003;9:199-200.
Yao FY, Bass NM, Nikolai B, et al. Liver transplantation for
hepatocellular carcinoma: analysis of survival according to the
intention-to-treat principle and dropout from the waiting list.
Liver Transpl 2002;8:873-83.
Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma: resection
versus transplantation. Hepatology 1999;30:1434-40.
Llovet JM, Sala M, Fuster J, Navasa M, Pons-Renedo F, Sole
M. Predictors of drop-out and survival of patients with hepatocellular carcinoma candidates for liver transplantation.
Hepatology 2003;38:733A.
Mazzaferro V, Battiston C, Perrone S, et al. Radiofrequency ablation
of small hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients awaiting liver
transplantation: a prospective study. Ann Surg 2004;240:900-9.
Graziadei IW, Sandmueller H, Waldenberger P, et al.
Chemoembolization followed by liver transplantation for hepatocellular carcinoma impedes tumor progression while on the
waiting list and leads to excellent outcome. Liver Transpl
2003;9:557-63.
Hayashi PH, Ludkowski M, Forman LM, et al. Hepatic artery
chemoembolization for hepatocellular carcinoma in patients
listed for liver transplantation. Am J Transplant 2004;4:782-7.
Maddala YK, Stadheim L, Andrews JC, et al. Drop-out rates of
patients with hepatocellular cancer listed for liver transplantation:
outcome with chemoembolization. Liver Transpl 2004;10:449-55.
Kulik L, Abecassis M. Living donor liver transplantation for
hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004;127:277-82.
Wiesner RH, Freeman RB, Mulligan DC. Liver transplantation
for hepatocellular cancer: the impact of the MELD allocation
policy. Gastroenterology 2004;127:261-7.
Bruix J, Llovet JM. Prognostic prediction and treatment strategy in hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002;35:519-24.
Vilana R, Bruix J, Bru C, Ayuso C, Sole M, Rodes J. Tumor size
determines the efficacy of percutaneous ethanol injection for the treatment of small hepatocellular carcinoma. Hepatology 1992;16:353-7.
Lencioni RA, Allgaier HP, Cioni D, et al. Small hepatocellular
carcinoma in cirrhosis: randomized comparison of radio-frequency thermal ablation versus percutaneous ethanol injection.
Radiology 2003;228:235-40.
Majno PE, Giostra E, Morel P, Hadengue A, Mentha G.
Management of hepatocellular carcinoma in the waiting list
before liver transplantation. J Hepatol 2005;42:134-43.
Majno PE, Adam R, Bismuth H, et al. Influence of preoperative
transarterial lipiodol chemoembolization on resection and
transplantation for hepatocellular carcinoma in patients with
cirrhosis. Ann Surg 1997;226:688-701.
Türk HPB 2005 Cilt 1 Sayý 4
Hepatoselüler Karsinomda Karaciðer Nakli
Türk HPB
Sedat Karademir
Dokuz Eylül Üniversitesi, Týp Fakültesi, Genel Cerrahi AD, ÝZMÝR
Özet
Çoðunun siroz zemininde geliþtiði hepatoselüler kanserde (HCC) karaciðer naklinin amacý, hem sirozun hem de kanserin ayný anda hastadan uzaklaþtýrýlmasýdýr. Edinilen deneyimler, nakil sonrasý prognozun ancak karaciðerde sýnýrlý kalmýþ erken evre HCC ler için "iyi"
olduðunu göstermiþtir. Bu grup hastalýk, TNM sýnýflamasýnda evre I ve II (tek tümör ≤5 cm ya da 2-3 tümör hepsi ≤3 cm) olarak tanýmlanmaktadýr. Dünyada ve ülkemizde donor havuzunun kýsýtlý oluþu nedeni ile, birçok HCC'li hasta, nakil listesinde beklerken, ya kaybedilmekte ya da ilerleyen HCC (evre III ve IV) nedeni küçük tümörün saðkalým avantajýný ve greft bulma þansýný kaybetmektedir. Bu nedenle,
tümörün ilerlemesini önleyen tedavi modellerinin (örn. transarteriyel kemoembolizasyon (TAKE), radyofrekans ablasyon (RFA), perkütan
alkol enjeksiyonu (PEI), hepatik rezeksiyon) yaný sýra, bekleme süresini kýsaltacak yaklaþýmlarla (örn. canlý vericiden karaciðer nakli, splitgreft kullanýmý gibi) risk azaltýlmaya çalýþýlmaktadýr.
Anahtar kelimeler: karaciðer transplantasyonu, hepatoselüler kanser, karaciðer sirozu
Liver transplantation for Hepatocellular Carcinoma
Summary
Since the majority of hepatocellular carcinomas (HCC) occur in patients with liver cirrhosis, the goal of liver transplantation for HCC
is to eradicate both cirrhosis and tumor at the same time. The data from clinical experience reveal that posttransplant prognosis is
favorable only in those who have early HCC confined to the liver. In accordance with TNM classification, these are stage and II
tumors (single nodule <5 cm or 2-3 nodules each <3 cm). However, due to scarce cadaveric donor pool, most of the patients with
HCC either die or drop from the waiting list because of tumor progression beyond stage II disease. In addition to the therapies
which aim to prevent tumor growth (transarterial chemoembolization (TACE), radiofrequency ablation (RFA), percutaneous ethanol
injection (PEI) and liver resection), action is taken to shorten waiting time by using living related or split liver grafts.
Key words: liver transplantation, hepatocellular carcinoma, liver cirrhosis
Giriþ
HCC'nin Doðal Seyri
Hepatoselüler kanser (HCC), karaciðerin en sýk
görülen primer malin tümörüdür ve dünyada her
yýl 1 milyona yakýn kiþi HCC nedeni ile kaybedilmektedir1. Sýklýkla (>%90) siroz zemininde
geliþen HCC, sirozlu hastalarýnda en önemli ölüm
sebebidir2. Siroz zemininde geliþmesi ve geç tanýnmasý nedeni ile HCC'de prognoz kötüdür. Bu açýdan, sirozlu karaciðerlerin görüntüleme yöntemleri ultrasonografi (US), bilgisayarlý tomografi
(BT) veya manyetik rezonans görüntüleme (MR)
ve alfa-fetoprotein (AFP) düzeyleri ile yakýn takibi
önemlidir3. Herhangi bir tedavinin uygulanmadýðý
hasta gruplarýnda ortalama saðkalým 6-9 ay iken4,
bu hastalarýn da önemli bir bölümü tümörün ilerlemesinden daha önce, sirozun komplikasyonlarýna baðlý kaybedilmektedir5.
Sirotik karaciðerdeki HCC'ler sirotik nodüller
içinde geliþir. Bu geliþme, sýklýkla fokal olarak displastik nodül içinde baþlar ve geniþleyerek selim
alanlarý kaplar. Tümör tarafýndan kamçýlanan anjiogenez sayesinde, zengin bir arteriyel kan akýþý
saðlanýr. Tümör, 2-3 cm boyuta eriþtiðinde, iyi
diferansiye hücrelerden oluþan ve henüz kapsülle
çevrili olup kan damarlarýna invazyon potansiyeli
geliþtirmemiþ bir yapýdadýr. Bu boyuttan 5 cm çapa
doðru eriþtikçe, mikrovasküler invazyon riski artmakta ve hücre diferansiasyonu kötü yönde
deðiþmektedir6. Örneðin, mikrovasküler invazyonu
olanlarda tümörün nüks riski, mikrovasküler
invazyonu olmayanlara göre 3.5-4 kat daha yüksek
iken, makrovasküler invazyon saptandýðýnda bu
risk 15 kat artmaktadýr. Görüntüleme yöntemleri
makrovasküler invazyonu saptayabilirken, mikrovasküler invazyonu saptamak ancak tümörün total
Sedat Karademir, Dokuz Eylül Üniversitesi, Týp Fak.,
Genel Cerrahi AD, HPB Cerrahi ve Karaciðer Nakli
Birimi, ÝZMÝR [email protected]
121
S Karademir
rezeksiyonu ve histolojik incelenmesi ile mümkündür. Bu nedenle, tüm patolojik kriterler arasýnda hastanýn prognozunu (özellikle de nakil sonrasý) en fazla
etkileyen mikroskopik invazyonu önceden saptamak
mümkün olmamaktadýr. Ancak, diðer önemli bir
parametre olan ve tedavi öncesi ölçülebilen "tümör
boyutu" ile mikrovasküler damar invazyonu arasýnda yakýn bir iliþki olduðu gösterilmiþtir. Tümör
boyutu arttýkça (>3 cm) mikrovasküler invazyon
riski artmakta, histolojik diferensiasyon kötüleþmektedir. Tümör boyutundaki artýþa paralel olarak
tümörün ikilenme süresi kýsalarak metastaz potansiyeli de artar. Önce portal yolla karaciðer içine, daha
sonra da karaciðer dýþý alanlara yayýlým gerçekleþir.
Bir yýllýk takipte, HCC olgularýnýn %71'inde
karaciðer içinde tümör progresyonu, %21'inde
makrovasküler invazyon, %9'unda da karaciðer dýþýna yayýlýmýn meydana geldiði gözlenmiþtir7.
HCC'li hastalarýn klinik seyrini belirleyen
diðer bir etken de zeminde yatan sirozun derecesidir. Sirotik karaciðer, zaman içinde yeni HCC
odaklarý geliþtirme riskine sahipken, diðer yandan giderek bozulan karaciðer fonksiyonlarý ve
buna baðlý geliþen komplikasyonlarla hastalarýn
saðkalýmýný tehdit etmektedir.
Tümörün biyolojik davranýþ özellikleri ve ilerleme þekli, bu hastalarda planlanacak tedavi tipinin
ve hasta seçim kriterlerinin de temelini oluþturmaktadýr. Tümör yüküne (boyut ve sayý), yerine, damar
invazyonu ve karaciðer dýþý yayýlýmýn olup olmadýðýna, sirozun etiyolojisine ve karaciðerin fonksiyonel rezervine göre, HCC'li hastalara, karaciðer
nakli de dahil olmak üzere, hepatik rezeksiyon,
radyo-frekans ablasyon (RFA), trans-arteriyel kemoembolizasyon (TAKE) veya perkütan alkol
enjeksiyonu (PEI) gibi yöntemlerinden bir yada
birkaçý birlikte uygulanabilmektedir.
hastalarýn %47'sinde14, 5 yýlda ise tümünde nüks
geliþmektedir12. Nüksler, karaciðer içi portal venöz
yayýlým ile oluþan metastazlara ve/veya kalan
karaciðer dokusunun ikinci bir primer (multifokal)
geliþtirme eðilimine baðlý olduðundan, karaciðer
naklinin HCC için en iyi onkolojik yaklaþým olacaðý düþünülebilir.
HCC'de Karaciðer Naklinin Geçmiþi
Karaciðer nakli, ilk uygulanmaya baþlandýðý
dönemlerde, rezeke edilemeyen HCC'li olgular
için büyük bir tedavi fýrsatý olarak deðerlendirildi15,16. Ancak, nakil sonrasý erken dönemde elde
edilen iyi sonuçlar kalýcý olmayýp hastalarýn çok az
bir kýsmýnda kür saðlanabildiði gözlenince, geliþen
yüksek nüks ve düþük saðkalým oranlarý ile
karaciðer naklinin rezeke edilebilen HCC'li olgularda doðru bir yaklaþým olmadýðý anlaþýlmýþtýr17-24.
Karaciðer dýþýnda yayýlýmý olmayan hastalarýn, tümör boyutu ve sayýsý ne olursa olsun
karaciðer nakline aday kabul edildiði bu eski serilerde, olgularýn %70-80'i ilk 2 yýlda nüks etmiþ, 3
yýllýk saðkalým %25'lerin altýna düþmüþtür18,24. Bu
kötü sonuçlar nedeni ile birçok merkez, HCC’nin
varlýðýný karaciðer nakli için kontrendikasyon
olarak kabul etmiþ ve bu hastalarýn nakil adaylýðýný reddetmiþtir. Yýllar içinde çýkarýlan karaciðerlerde saptanan rastlantýsal HCC'lerin nakil
sonrasý hasta saðkalýmýný etkilemediði anlaþýlmýþ
ve 1990'larýn ortasýndan itibaren erken evre
HCC'de karaciðer naklinin rolünü tekrar gündeme taþýyan makaleler yayýnlanmýþtýr16,25-29. Bu
makalelerde, tümör boyutu ve sayýsý, karaciðer
naklinden sonraki uzun ve hastalýksýz saðkalýmý
etkileyen en önemli faktörler olarak gösterilmiþtir. Örneðin Romani ve ark.28, 5 cm'den küçük
HCC'li olgulardaki 1 ve 3 yýllýk saðkalým
sonuçlarýný sýrasý ile %82 ve %71 olarak
bildirmiþtir, Bismuth ve ark.27 da karaciðer nakli
sonrasý 5 yýllýk saðkalým oranlarýný 3 cm'den
küçük tümörlerde %66, 5 cm'den büyük tümörlerde ise %42 olarak bulmuþlardýr. Tümör sayýsý
açýsýndan bakýldýðýnda, 3'den az nodül varlýðýnda
nakil sonrasý 5 yýllýk %58 olan saðkalým oraný,
tümör sayýsý 3'ün üzerine çýktýðýnda %39'a
düþmüþtür. Karaciðer naklinde tümör boyutu ve
multifokalitenin önemine iþaret eden referans
HCC'de Rezeksiyon
Küratif amaçlý hepatik rezeksiyon, HCC'li olgularýn ancak %20-25'inde uygulanabilmektedir.
Kalan hastalar ise, tümörün ya da altta yatan
sirozun ileri evrede oluþu nedeni rezeksiyon þansýný kaybederler. Birçok seride rezeksiyon sonrasý
bildirilen 5 yýllýk saðkalým sonuçlarý %17 ile %50
arasýnda deðiþirken8-11 geride kalan sirotik karaciðer parçasýnda12,13 tedaviden sonraki ilk 3 yýlda
122
Hepatosellüler Karsinomda Karaciðer Nakli
çalýþmalardan biri de Mazzaferro ve ark. tarafýndan yayýnlanmýþtýr29. Bu çalýþmada, sirotik karaciðerde geliþmiþ küçük HCC'li olgular prospektif
olarak seçilmiþ 5 cm'den küçük tek tümör veya
herbiri 3 cm’den küçük 2 veya 3 tümörün saptanmasý durumunda hastalara nakil uygulanmýþtýr.
Kriterleri karþýlayan hastalarda, 4 yýllýk saðkalým
%85 iken hastalýksýz saðkalým %92 olarak bulunmuþtur. Ayný zaman aralýðýnda, kriterlere uymayan daha büyük tümörü olmasýna raðmen karaciðer nakli uygulanan hastalardaki 4 yýllýk
saðkalým oraný %50, hastalýksýz saðkalým ise
%59'dur29. Ancak, Milan kriterlerini fazla kýsýtlayýcý bulan yazarlar, bu boyutlarý aþmýþ hastalarda uygulanan nakil sonuçlarýnýn da kötü olmadýðýný savunmuþlardýr30. Bu geniþletilmiþ sýnýrlara
(UCSF kriterleri) göre, hastada tek tümör varlýðýnda
tümör çapýnýn 6.5 cm'den küçük, 2-3 tümör varlýðýnda ise toplam çapýn 8 cm'den az olmasý gerekmektedir. Bu kriterler içinde de, 1 ve 5 yýllýk
saðkalým oranlarý sýrasý ile %90 ve %75.2 olarak
bulunmuþtur. Bu yazarlar, karaciðer nakli için
adaylýk sýnýrýnýn UCSF kriterlerine belirlenmesi
durumunda Milan kriterlerine göre reddedilen olgularýn %23'üne nakil þansý doðduðunu ve bu hastalarda da "iyi" sonuçlarýn alýnabildiðini savunmuþlardýr.
Son dönemlerde, kadavra greft bulma þansý hemen
hiç olmayan Japonya'da, (Tokyo Üniversitesi)
ekstrahepatik yayýlýmý ve damar invazyonu saptanmayan, her biri 5 cm'den küçük olmak þartý ile en
fazla 5 tümöre sahip 61 olguya canlýdan karaciðer
nakli uygulanmýþtýr. Bu geliþmeler, HCC'de
karaciðer nakli kriterlerinin bir süre daha deðiþerek
tartýþýlacaðýný göstermektedir.
Ancak, "kýsýtlý sayýda bulunabilen kadavra
karaciðerinin, bu organdan en iyi sonucu alýnabilecek hastalara nakledilmesi gerektiði" ilkesinden
yola çýkarak, HCC için de, kabul edilebilir "iyi
sonucun" beklendiði alýcý profili çizilmiþtir. Bugün
için kabul edilmiþ sýnýr Milan kriterleridir. Öyle ki,
UNOS, bu grup hastalara kadavra organ bekleme
listelerinde ek avantajlar saðlamýþtýr. Ancak, son yýllarda giderek daha sýk uygulanmaya baþlanan canlý
vericiden karaciðer nakli, Milan kriterlerine giren
ya da bu kriterleri aþan HCC'li olgular için yeni bir
açýlým saðlamýþtýr. Alýcýlarýn, kiþiselleþmiþ bir
karaciðer grefti sayesinde bekleme süresi olmaksýzýn nakil þansýna eriþtiði canlý vericiden karaciðer
naklinde, saðlýklý bir vericiye de ciddi bir operatif
riskin yüklenmiþ olacaðý unutulmamalýdýr. Bugün,
HCC'de canlý vericili karaciðer nakli uygulamasý
hala tartýþmalýdýr. Vericiye yüklenen riske karþýlýk,
alýcýda buna deðecek bir saðkalým beklentisi
olmalýdýr. Ancak, hangi saðkalým yüzdesinin buna
"deðer" olduðunu söylemek güçtür. Verici, alýcý ve
cerrah için bu beklenti farklý olacaktýr31. Kadavra
greftlerinde olduðu gibi canlý vericili karaciðer
naklinde de alýcý seçimi yapýlýrken Milan kriterlerine sadýk kalýnmasý uygun bir hasta seçim stratejisidir. Kadavradan naklin hemen hemen olmadýðý
Japonya'da, 2005'in ulusal transplant sonuçlarýnýn
deðerlendirilmesinde, Milan kriterlerine uyan 172
HCC olgusunda, canlý vericili karaciðer nakli sonrasý 1, 3 ve 5 yýllýk saðkalým sonuçlarý %85, %80 ve
%77.7 iken, kriterlere uymayan 137'sinde bu oranlar anlamlý derecede düþük, sýrasý ile %77.7, %60 ve
%60 olarak bulunmuþtur. Milan kriterlerini aþmýþ
olgularda canlý vericiden nakil yapmanýn diðer bir
sýkýntýsý, olasý "primer non-fonksiyon" veya hepatik
arter trombozu karþýsýnda ulusal kadavra havuzundan "acil" greft istenebilmesidir. Bu durum gerçekleþirse, kadavradan nakil için uygun bulunmamýþ
Milan kriterleri dýþýnda kalan bir HCC olgusuna
ortak kadavra havuzundan karaciðer saðlanmýþ olacaktýr. Düþük de olsa, bu senaryonun gerçekleþme
riski vardýr ve bu konu tartýþmalarýn da temelini
oluþturmaktadýr.
Rezeksiyon mu, Transplantasyon mu?
Ýleri evre HCC'de elde edilen yüksek nükse ve
kötü saðkalým sonuçlarýndan sonra ilgi, erken
evre HCC'lere yönelmiþ ve doðal olarak da
rezeksiyon mu yoksa transplantasyon mu sorusu
gündeme gelmiþtir. Ýhtiyaç duyan herkese
kadavradan organ saðlanabilen bir organizasyon
içerisinde yer alsak, akýlcý cevap "transplantasyon"dur. Çünkü, transplantasyon ile elde edilen
saðkalým sonuçlarý, hastalýðýn her evresi için
rezeksiyona göre belirgin olarak daha iyidir32,33.
Üç yýllýk saðkalým oranlarý birbirine yakýn
(%50'e karþýlýk %47), hastalýksýz saðkalým süreleri ise transplantasyon uygulanan olgularda anlamlý olarak daha uzundur (%46'e karþýlýk %27)27.
Ayrýca, erken evrede (<3 cm, 1-2 nodül) transplantasyon uygulanan hastalardaki 3 yýllýk
123
S Karademir
hastalýksýz saðkalým oranlarý da rezeksiyon uygulananlarýnkinden belirgin olarak daha yüksektir
(%83'e karþýlýk %18)27.
Transplantasyon rezeksiyona oranla daha avantajlý olsa da, kadavra organ baðýþý ülkemizde daha
belirgin olmak üzere tüm dünyada kýsýtlýdýr. Bu da,
hastalarýn karaciðer nakline kadar geçecek sürede
uygulanacak bir rezeksiyon iþleminden yarar görüp
göremeyecekleri sorusunu da gündeme getirmiþtir.
Bu konuda farklý görüþler vardýr. Kimi yazarlar
öncelikle küratif amaçlý karaciðer rezeksiyonu
uygulamayý, takipte nüks geliþmesi durumunda
"kurtarma" amaçlý transplantasyonu savunmaktadýr34-36. Bu yaklaþýmýn baþarýsý, nüks geliþtiðinde
hastanýn hala nakil için uygun olabilmesine baðlýdýr.
Belghiti ve ark.35, 88 karaciðer nakli olgusunun
70'inde primer transplantasyon, 18’inde önce rezeksiyon ve daha sonra nüks geliþmesi üzerine transplantasyon (sekonder) uygulamýþlar, her iki gruptaki mortalite (Primer %6; Sekonder %6) ve morbidite (Primer %51; Sekonder %56) oranlarýný eþit
bulmuþlardýr. Ancak, yazarlar bu yaklaþýmý, bekleme listesinde uzun süre kalacak (>1 yýl), karaciðer
fonksiyonlarý korunmuþ ve periferik yerleþimli tek
nodüle sahip hastalar için önermektedirler. Laparoskopik ya da transtorasik yolla gerçekleþtirilmesi
durumunda rezeksiyonun daha sonraki nakil iþlemini de zorlaþtýrmayacaðýný savunmaktadýrlar37. Tümörün bir bütün olarak rezeke edilmesi, tedaviyi
planlamada da faydalý olacaktýr38. Histolojik incelemede kötü prognostik faktörlerin (satellit nodül,
mikrovasküler invazyon, kötü diferansiasyon ve pozitif cerrahi sýnýr) saptandýðý hastalar nakil listesine
alýnýrken (canlý vericili nakil de dahil), düþük risk
profili gösterenlerin nüks geliþinceye ya da transplantasyona ihtiyaç duyuluncaya kadar takip
edilmesi önerilmektedir38.
Bunlara ek olarak, yüksek oranda nüks geliþtirme
riskine sahip HCV'li hastalar primer rezeksiyon yerine bir an önce nakil listesine alýnmalýdýr.
Bu yazarlarýn aksine, "primer rezeksiyon ve
sonrasýnda gerekirse sekonder transplantasyon"
yaklaþýmýnýn hasta için risk oluþturduðunu belirten
Villejuif grubu, nakil esnasýnda intraoperatif kanama dahil birçok komplikasyon ve operatif mortalite oranlarýnýn (Pri, %2.1; Sek,%23.5) arttýðýný,
bunun da karaciðer naklinin rezeksiyona olan
saðkalým üstünlüðünü yok ettiðini iddia etmekte-
dir39. Primer rezeksiyon sonrasý geliþen nükslerin,
yerleþim ve yayýlým açýsýndan nakile uygun
olmadýðý, hastalarýn çoðunun bu nedenle nakil þansýný yitirdiði görülmüþtür39. Ayrýca, bu seride, uzun
dönemdeki nüks geliþme oranlarý, sekonder
karaciðer naklinde primerlere oranla belirgin
olarak yüksek bulunmuþtur (%18'e karþýlýk %54).
Bekleme süresinin 1 yýldan uzun olduðu erken
evre sirozlu hastalarda primer karaciðer rezeksiyonun maliyet olarak etkin bir giriþim olduðunu iddia
eden çalýþmalar olsa da, sonuç olarak transplantasyonu bekleyen kiþilerde, yalnýzca neoadjuvan
amaçlý majör bir cerrahi giriþim uygulanmasý nakil
merkezleri arasýnda pek kabul görmemektedir40.
Kadavra Beklerken Geçen Sürede
Listeden Düþme Riskinin Azaltýlmasý
Bekleme süresi uzadýkça tümörün boyutsal artýþýna paralel olarak damar invazyon riski artarken,
transplantasyondan beklenen yarar kaybedilir.
Kriterlerin ötesine geçtikleri için, HCC'li hastalarýn %2 ila %4'ü bekleme listesinden düþer41,42.
Son 6 ay içinde, %50'den fazla boyut artýþý ve
200 ng/ml'den daha yüksek AFP deðeri gösterenlerin %23'ü 6 ay, %52'si ise 1 yýl sonunda listeden
düþerken, bu tümör progresyonunu göstermeyenlerdeki oran yalnýzca %3'tür43. Bu nedenle,
tümöre hiçbir tedavi uygulanmayabileceði gibi42,
PEI, RFA44 ve TAKE45-47 yardýmý ile tümör
büyümesi kontrol altýnda tutulmaya çalýþýlabilir.
Karaciðer Naklinin Hýzlandýrýlmasý
Bekleme süresinin kýsa tutulmasý, bekleme listesinden düþme probleminin en basit çözümüdür. Bu
durumda tümöre yönelik herhangi bir tedavi uygulamak gerekmez. Canlý vericiden karaciðer nakli bu
noktada popülarite kazanmýþtýr. Ancak bu yaklaþýmýn avantajlarý kadar dezavantajlarý da vardýr.
Tümörün biyolojik davranýþýnýn da gözlemlenmesi
açýsýndan yararlý olan bekleme süresi atlandýðýnda,
listeden düþme riskini, gelecekteki nakil sonrasý
nüks geliþimine býrakmýþ oluruz. Farklý bekleme
sürelerindeki nakillerin karþýlaþtýrýldýðý bir yayýnda,
kýsa bekleme süreli alýcýlardaki nüks oranlarýnýn,
uzun bekleme süreli alýcýlardakine göre hem küçük
hem de büyük çaplý tümör gruplarý için daha yüksek
olduðu görülmüþtür48.
124
Hepatosellüler Karsinomda Karaciðer Nakli
UNOS, ek puanlar vererek erken evre HCC’li
hastalara öncelik tanýmakta, bekleme sürelerini
kýsaltmaktadýr. Ancak son yýllarda bu yöntemin de
birçok sakýncalarý olduðu görülmüþtür. Bunlardan
biri de evre I tümörlü (<2 cm'lik tek tümör) hastalarýn %31'inin eksplant karaciðerlerinde kanser
saptanmamasýdýr. Bu nedenle, UNOS 1999'dan beri
uyguladýðý erken evre HCC'leri destekleme kararýný
gözden geçirmekte49, evre I'e verilen desteðin kaldýrýlmasý ya da tanýyý destekleyen test sayýsýný arttýrmayý planlamaktýr. Halen en uygun bekleme süresi
diye bir þey tanýmlanmamýþ olsa da, tümöre baðlý
deðiþikliklerin en az hissedilebileceði uygun bekleme süresi olarak 6 ay kabul edilmektedir50.
olmaktadýr50. Ancak, evre küçültülerek nakledilen
hastalardaki saðkalým sonuçlarý tartýþmalý olup
olumlu etkisinin yanýnda kötü saðkalým sonuçlarý
bildiren yayýnlar da mevcuttur45. Özet olarak,
karaciðer nakli, erken evre HCC'li sirotik hastalarda bariz bir saðkalým avantajýna sahiptir.
Ancak, kadavra baðýþýnýn kýsýtlý oluþu bekleme
sürelerini uzatmakta, bu süre içinde ilerleyen
tümör, hem saðkalým avantajýný hem de hastanýn
nakil olabilme þansýný ortadan kaldýrmaktadýr.
RFA, PEI, TAKE ve rezeksiyon gibi iþlemler
tümör geliþimini önlemeye yönelik uygulanýrken,
son yýllarda artan canlýdan karaciðer nakilleri de
bu çabaya, organ bekleme süresini kýsaltarak
yardýmcý olmaktadýr.
Bekleme Süresinde Uygulanabilecek
Ablasyon Yöntemleri (TAKE, RFA ve PEI)
Kaynaklar
1.
Üç cm'den küçük tümörler için daha etkin olduðu
bilinen PEI51, göreceli olarak non-invaziv ve
düþük maliyetli olmasýna raðmen, birkaç kez
tekrar gerektirmesi nedeni ile yerini tek seanslý
etkin ablasyon yöntemi olarak popülarize edilen
RF'ye býrakmýþtýr. Uygulanýþ tekniði nedeni ile
tümör ekme riski açýsýndan sorgulanan RF ile
yapýlan randomize kontrollü bir çalýþmada, iki
yýllýk takip sonucu iðne hattýnda tümör geliþimi
saptanmamýþtýr52. Ancak RF uygulanan alanýn
çevresinde, yaþayan tümör hücrelerinin kalabilme riski hala tartýþýlmaktadýr. Kimi merkezler,
RF'yi, 6 aydan daha fazla bekleme riski olan
hastalarýn hipovasküler lezyonlarýnda uygulamayý diðerlerini ise TAKE ile tedavi etmeyi
yeðlemektedir53.
TAKE, bir çok ekip tarafýndan kullanýlmýþ45-47
ancak nakil sonrasý saðkalým sonuçlarýna olumlu
bir etkisi gösterilememiþtir54. Nakil sonrasý prognozu belirleyen okült ekstrahepatik tümörlerin
TAKE'den etkilenmiyeceði düþünülerek, 6 aydan
kýsa bekleme süresi olan hastalarda TAKE önerilmemektedir. Daha uzun beklemeyecek olgularda
ise tümör nekrozu saðlayarak hastanýn bekleme
listesinde kalmasýna yardýmcý olmasý nedeni ile
uygulanmaktadýr47,54. Bunun yanýnda, Milan kriterlerini aþmýþ hastalarda da TAKE ile evre gerilemesi saðlanabilmekte, Milan kriterleri içine
çekilebilen olgularýn 6 ay stabil kalmalarý durumunda tekrar nakil listesine alýnmalarý mümkün
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
125
Hu KQ, Tong MJ. The long-term outcomes of patients with compensated hepatitis C virus-related cirrhosis and history of parenteral exposure in the United States. Hepatology 1999;29:1311-6.
Tong MJ, el Farra NS, Reikes AR, Co RL. Clinical outcomes after
transfusion-associated hepatitis C. N Engl J Med 1995;332:1463-6.
Pateron D, Ganne N, Trinchet JC, Aurousseau MH, Mal F, Meicler
C et al. Prospective study of screening for hepatocellular carcinoma in Caucasian patients with cirrhosis. J Hepatol 1994;20:65-1.
Barbara L, Benzi G, Gaiani S, Fusconi F, Zironi G, Siringo S et al.
Natural history of small untreated hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a multivariate analysis of prognostic factors of tumor
growth rate and patient survival. Hepatology 1992;16:132-7.
Kubo S, Nishiguchi S, Hirohashi K, Tanaka H, Tsukamoto T,
Hamba H et al. Clinical significance of prior hepatitis B virus
infection in patients with hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma. Cancer 1999;86:793-8.
Okuda K, Ohtsuki T, Obata H, Tomimatsu M, Okazaki N,
Hasegawa H et al. Natural history of hepatocellular carcinoma
and prognosis in relation to treatment. Study of 850 patients.
Cancer 1985;56:918-28.
Llovet JM, Bustamante J, Castells A, Vilana R, Ayuso MC, Sala
M et al. Natural history of untreated nonsurgical hepatocellular
carcinoma: rationale for the design and evaluation of therapeutic trials. Hepatology 1999;29:62-7.
Fong Y, Sun RL, Jarnagin W, Blumgart LH. An analysis of 412
cases of hepatocellular carcinoma at a Western center. Ann Surg
1999;229:790-9.
Hemming AW, Greig PD, Langer B. Current surgical management
of primary hepatocellular carcinoma. Adv Surg 1999;32:169-92.
Mor E, Kaspa RT, Sheiner P, Schwartz M. Treatment of hepatocellular carcinoma associated with cirrhosis in the era of liver
transplantation. Ann Intern Med 1998;129:643-53.
Philosophe B, Greig PD, Hemming AW, Cattral MS, Wanless I,
Rasul I et al. Surgical management of hepatocellular carcinoma:
resection or transplantation? J Gastrointest Surg 1998;2:21-7.
Belghiti J, Panis Y, Farges O, Benhamou JP, Fekete F.
Intrahepatic recurrence after resection of hepatocellular carcinoma complicating cirrhosis. Ann Surg 1991;214:114-7.
Bismuth H, Houssin D, Ornowski J, Meriggi F. Liver resections
in cirrhotic patients: a Western experience. World J Surg
1986;10:311-7.
Fuster J, Garcia-Valdecasas JC, Grande L, Tabet J, Bruix J,
S Karademir
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
Anglada T et al. Hepatocellular carcinoma and cirrhosis.
Results of surgical treatment in a European series. Ann Surg
1996;223:297-302.
Van Thiel DH, Carr B, Iwatsuki S, Selby RR, Fung JJ, Starzl
TE. The 11-year Pittsburgh experience with liver transplantation for hepatocellular carcinoma: 1981-1991. J Surg Oncol
Suppl 1993;3:78-82.
Bismuth H, Majno PE, Adam R. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 1999;19:311-22.
Olthoff KM, Millis JM, Rosove MH, Goldstein LI, Ramming
KP, Busuttil RW. Is liver transplantation justified for the treatment of hepatic malignancies? Arch Surg 1990;125:1261-6.
Iwatsuki S, Starzl TE, Sheahan DG, Yokoyama I, Demetris AJ,
Todo S et al. Hepatic resection versus transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg 1991;214:221-8.
Pichlmayr R. Is there a place for liver grafting for malignancy?
Transplant Proc 1988;20: 478-82.
Hart J, Busuttil RW, Lewin KJ. Disease recurrence following
liver transplantation. Am J Surg Pathol 1990;14:79-91.
O'Grady JG, Polson RJ, Rolles K, Calne RY, Williams R. Liver
transplantation for malignant disease. Results in 93 consecutive
patients. Ann Surg 1988;207:373-9.
Ringe B, Wittekind C, Bechstein WO, Bunzendahl H,
Pichlmayr R. The role of liver transplantation in hepatobiliary
malignancy. A retrospective analysis of 95 patients with particular regard to tumor stage and recurrence. Ann Surg
1989;209:88-98.
Jenkins RL, Pinson CW, Stone MD. Experience with transplantation in the treatment of liver cancer. Cancer Chemother
Pharmacol 1989;23:104-9.
Penn I. Hepatic transplantation for primary and metastatic cancers of the liver. Surgery 1991;110:726-34.
Yokoyama I, Todo S, Iwatsuki S, Starzl TE. Liver transplantation in the treatment of primary liver cancer. Hepatogastroenterology 1990;37:188-93.
Llovet JM, Bruix J, Fuster J, et al. Liver transplantation for small
hepatocellular carcinoma: the tumor-node-metastasis classification
does not have prognostic power. Hepatology 1998;27:1572-7.
Bismuth H, Chiche L, Adam R, Castaing D, Diamond T,
Dennison A. Liver resection versus transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients. Ann Surg
1993;218:145-51.
Romani F, Belli LS, Rondinara GF, et al. The role of transplantation in small hepatocellular carcinoma complicating cirrhosis
of the liver. J Am Coll Surg 1994;178:379-84.
Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, et al. Liver transplantation for
the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients
with cirrhosis. N Engl J Med 1996;334:693-9.
Yao FY, Ferrell L, Bass NM, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits does not
adversely impact survival. Hepatology 2001;33:1394-403.
Cotler SJ, Cotler S, Gambera M, Benedetti E, Jensen DM, Testa
G. Adult living donor liver transplantation: perspectives from
100 liver transplant surgeons. Liver Transpl 2003;9:637-44.
Iwatsuki S, Starzl TE. Role of liver transplantation in the treatment
of hepatocellular carcinoma. Semin Surg Oncol 1993;9:337-40.
Otto G, Heuschen U, Hofmann WJ, Krumm HG, Hinz U,
Herfarth C. Is transplantation really superior to resection in the
treatment of small hepatocellular carcinoma? Transplant Proc
1997;29:489-91.
Majno PE, Sarasin FP, Mentha G, Hadengue A. Primary liver
resection and salvage transplantation or primary liver transplantation in patients with single, small hepatocellular carcinoma
and preserved liver function: an outcome-oriented decision
analysis. Hepatology 2000;31:899-6.
Belghiti J, Cortes A, Abdalla EK, et al. Resection prior to liver
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
126
transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg
2003;238:885-92.
Poon RT, Fan ST, Lo CM, Liu CL, Wong J. Long-term survival
and pattern of recurrence after resection of small hepatocellular
carcinoma in patients with preserved liver function: implications for a strategy of salvage transplantation. Ann Surg
2002;235:373-82.
Pocard M, Sauvanet A, Regimbeau JM, Duwat O, Farges O,
Belghiti J. Limits and benefits of exclusive transthoracic hepatectomy approach for patients with hepatocellular carcinoma.
Hepatogastroenterology 2002;49:32-5.
Sala M, Fuster J, Llovet JM, et al. High pathological risk of
recurrence after surgical resection for hepatocellular carcinoma: an indication for salvage liver transplantation. Liver
Transpl 2004;10:1294-300.
Adam R, Azoulay D, Castaing D, et al. Liver resection as a
bridge to transplantation for hepatocellular carcinoma on cirrhosis: a reasonable strategy? Ann Surg 2003;238:508-18.
Gores GJ. Hepatocellular carcinoma: gardening strategies and
bridges to transplantation. Liver Transpl 2003;9:199-200.
Yao FY, Bass NM, Nikolai B, et al. Liver transplantation for
hepatocellular carcinoma: analysis of survival according to the
intention-to-treat principle and dropout from the waiting list.
Liver Transpl 2002;8:873-83.
Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma: resection
versus transplantation. Hepatology 1999;30:1434-40.
Llovet JM, Sala M, Fuster J, Navasa M, Pons-Renedo F, Sole
M. Predictors of drop-out and survival of patients with hepatocellular carcinoma candidates for liver transplantation.
Hepatology 2003;38:733A.
Mazzaferro V, Battiston C, Perrone S, et al. Radiofrequency ablation
of small hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients awaiting liver
transplantation: a prospective study. Ann Surg 2004;240:900-9.
Graziadei IW, Sandmueller H, Waldenberger P, et al.
Chemoembolization followed by liver transplantation for hepatocellular carcinoma impedes tumor progression while on the
waiting list and leads to excellent outcome. Liver Transpl
2003;9:557-63.
Hayashi PH, Ludkowski M, Forman LM, et al. Hepatic artery
chemoembolization for hepatocellular carcinoma in patients
listed for liver transplantation. Am J Transplant 2004;4:782-7.
Maddala YK, Stadheim L, Andrews JC, et al. Drop-out rates of
patients with hepatocellular cancer listed for liver transplantation:
outcome with chemoembolization. Liver Transpl 2004;10:449-55.
Kulik L, Abecassis M. Living donor liver transplantation for
hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004;127:277-82.
Wiesner RH, Freeman RB, Mulligan DC. Liver transplantation
for hepatocellular cancer: the impact of the MELD allocation
policy. Gastroenterology 2004;127:261-7.
Bruix J, Llovet JM. Prognostic prediction and treatment strategy in hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002;35:519-24.
Vilana R, Bruix J, Bru C, Ayuso C, Sole M, Rodes J. Tumor size
determines the efficacy of percutaneous ethanol injection for the treatment of small hepatocellular carcinoma. Hepatology 1992;16:353-7.
Lencioni RA, Allgaier HP, Cioni D, et al. Small hepatocellular
carcinoma in cirrhosis: randomized comparison of radio-frequency thermal ablation versus percutaneous ethanol injection.
Radiology 2003;228:235-40.
Majno PE, Giostra E, Morel P, Hadengue A, Mentha G.
Management of hepatocellular carcinoma in the waiting list
before liver transplantation. J Hepatol 2005;42:134-43.
Majno PE, Adam R, Bismuth H, et al. Influence of preoperative
transarterial lipiodol chemoembolization on resection and
transplantation for hepatocellular carcinoma in patients with
cirrhosis. Ann Surg 1997;226:688-701.
Türk HPB 2005 Cilt 1 Sayý 4
Hepatoselüler Karsinomun Radyolojisi
Türk HPB
Ýzzet Rozanes, Koray Güven, Bülent Acunaþ
Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fakültesi, Radyodiagnostik AD, ÝSTANBUL
Özet
Hepatoselüler karsinom en sýk rastlanan primer karaciðer tümörüdür. Hastalarýn çoðunluðunda tümör kronik karaciðer hastalýðý zemininde izlenir. Kronik karaciðer hastalýðý zemininde geliþen hepatoselüler karsinomlarýn önemli bir kýsmýnda radyolojik bulgular
karakteristik olduðundan biyopsiye gerek kalmayabilir. Radyolojik bulgularý karakteristik olmayan hastalarda düþük komplikasyon
oranlarý ile perkütan biyopsi yapýlabilir. Hepatoselüler karsinomda en etkin tedavi cerrahi rezeksiyon ya da transplantasyondur. Ancak
altta yatan kronik karaciðer hastalýðý ya da donör organ kýsýtlýlýðý nedeniyle hastalarýn çoðunluðuna cerrahi rezeksiyon yapýlamaz.
Perkütan etanol enjeksiyonu, kemoembolizasyon ve radyofrekans ablasyonu inoperabl hastalarda hayat kalitesini ve sürviyi arttýran
minimal invaziv tedavi yöntemleridir.
Anahtar kelimeler: hepatoselüler karsinom (HCC), giriþimsel radyoloji, kemoembolizasyon
Radiology of Hepatocellular Carcinoma
Summary
Hepatocelular carcinoma is the most frequent primary liver malignancy. Most of the patients with hepatocelular carcinoma have
concomitant chronic liver disease. Radiological findings in these patients are usually characteristic and biopsy may not be indicated. Biopsy can be performed in patients with non characteristic findings with minimal complication rates. Surgery or transplantation is the most effective therapy in hepatocelular carcinoma. However the majority of patients can not undergo surgery secondary to the underlying liver disease or donor organ restrictions. These patients can be palliated with minimal invasive techniques like percuatenous ethanol injection, chemoembolisation and radiofrequency ablation.
Key words: hepatocelluler carcinoma (HCC), interventional radiology, chemoembolization
Hastalýðýn soliter nodüler, multifokal nodüler ve
diffüz infiltran makroskopik formlarý mevcuttur
(Resim 1). Nodüler formda lezyon komþuluðundaki
sýkýþmýþ parenkimal damarlar, kollajen ve retikulum
lifleri yalancý bir kapsül oluþturur. Ýnfiltran formda
portal venüller tümöral sinüsoidlerle iþtiraklýdýr.
Sýklýkla portal ven ve/veya hepatik ven invazyonu,
lümen içi tümör trombüsü görülür1,2. Nadiren safra
yolu invazyonu görülebilir.
Genel Bilgiler
Hepatoselüler karsinom (HCC) en sýk rastlanan primer karaciðer habis tümörüdür. Hastalarýn çoðunluðunda (%60-90) tümör kronik karaciðer hastalýðý
zemininde izlenir. Hepatit B, C, alkol kullanýmýna sekonder siroz, primer hemokromatoz, tirosinemi ve
aflatoksin bilinen HCC oluþturucularýdýr. Alfa-fetoprotein (AFP) hastalarýn %75-90'ýnda yükselerek
hastalýðýn taný ve takibinde yararlý bir belirteç olur1.
a
b
c
Resim 1. a) Kontrastlý BT ile yoðun periferik kontrast tutan nodüler HCC. b) Kjoronal planda kontrastlý BT ile multifokal nodüler
HCC. c) Kontrastlý BT ile diffüz infiltran HCC. Portal ven lumeninde trombüs ok ile iþaretlenmiþtir
Ýzzet Rozanes, Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fak.,
Radyodiagnostik AD, ÝSTANBUL
[email protected]
112
Hepatoselüler Karsinomun Radyolojisi
a
b
Resim 2. a) T1 aðýrlýklý MR'da 5. segmentte 4 cm çaplý yüksek sinyalli displastik nodülde yaklaþýk 5 mm çaplý düþük sinyalli
nodül içi nodül görünümü b) T2 aðýrlýklý MR'da nödül içi nodülde yüksek sinyal okla iþaretlenmiþtir.
Noninvaziv ve nispeten ekonomik olmasý nedeniyle
US, HCC tanýsýnda yaygýn olarak kullanýlmaktadýr.
HCC mevcudiyetinde US ile çevre parenkime göre
düþük ya da yüksek ekolu, homojen ya da heterojen
nodüler kitle izlenir. Kitle keskin ya da belirsiz konturlu olabilir. Bazen kitle etrafýnda halo saptanabilir.
Karaciðer transplantasyonu geçiren 200 hastayý kapsayan bir araþtýrmada sirotik karaciðerlerde ultrasonografinin tümör saptama sensitivitesi %45 bulunmuþtur. Spesifite %98 bulunduðundan sirotik hastada
ultrasonografi ile saptanan nodüller aksi kanýtlanýncaya kadar malign kabul edilmelidir2. Doppler US
incelemede lezyon genelde pulsatil arteryel Doppler
sinyalinden zengin bir bölge olarak izlenir. Lezyon
damarlarýndan arteryo-venöz þant kaynaklý yüksek
hýzlý Doppler sinyalleri elde edilebilir. Tümör
nodülünü çevreleyen ince damarlardan oluþan bir
"sepet" paterni ve lezyon içine girip dallanan tümör
damarlarý görünümü karakteristikdir.
lanýlmaktadýr. BT teknolojisi son yýllarda önemli
aþamalar kaydetmiþtir. 90'lý yýllarýn baþlarýnda
kullanýlmaya baþlanan spiral BT teknolojisi ve
2000'li yýllarda kullanýlmaya baþlanan multidetektör (MDBT) teknolojisi sayesinde, intravenöz
kontrast enjeksiyonu sonrasý karaciðerde hepatik
arter perfüzyon fazýný ve daha sonra portal ven
perfüzyon fazýný görüntülemek mümkün olmaktadýr. Ayrýca MDBT ile intravenöz kontrastlý BT
anjiografi yapýlarak hepatik arter ve portal venin
3 boyutlu görüntülenmesi mümkün olmaktadýr.
HCC lezyonlarýnýn yaklaþýk %90'ý hipervasküler
olup, arteryel fazda karaciðer dokusundan daha
yoðun boyanmasýyla seçilebilirler. Daha sonra portal fazda özellikle küçük lezyonlar, karaciðer
dokusuyla izodens hale gelip gözden kaçabilirler.
Arteryel fazda görüntü alýnmasýna dikkat edilmeden
yapýlan rutin BT incelemelerinin, siroz zemininde
HCC saptama duyarlýlýðý %68 bulunmuþtur. Multifazik incelemelerde duyarlýlýk %80'i bulunmaktadýr.
Lezyonlarýn yaklaþýk %50'sinde, arteryel fazda ince
bir çizgi halinde boyanan, daha sonra portal fazda
izodens hale gelen bir "yalancý kapsül" seçilebilir.
Anjiografi yolu ile hepatik artere 10cc lipiodol
(yaðda eriyen kontrast madde) enjeksiyonundan 24 hafta sonra yapýlan kontrastsýz BT incelemelerinde 0.5 cm çapa kadar tümör nodülleri yoðun
hiperdens odaklar halinde saptanabilir2-5.
Bilgisayarlý Tomografi (BT)
Manyetik Rezonans Görüntüleme (MR)
Karýn patolojilerinde en sýk kullanýlan modalite
olan BT, HCC tanýsýnda da yaygýn olarak kul-
MR yumuþak doku çözünürlüðü en yüksek olan
radyolojik seçenektir. Yüksek manyetik alan gücü
Radyolojik Bulgular
Hastalýk sýklýkla kronik karaciðer hastalýðý zemininde
izlenir ve bu nedenle de görülen nodüller yüksek
malignite þüphesi taþýr. Ancak kronik karaciðer hastalýðýnda karaciðerde HCC dýþý sirotik nodüller de
bulunabileceðinden ayýrýcý taný yapmak gerekir.
Ultrasonografi (US)
113
Ý. Rozanes ve ark.
olan (1.5T) sistemler ile nefes tutmalý çekimler
yapýlarak karýn içi solid organlarýn ayrýntýlý incelemeleri mümkün olmaktadýr. Gadolinum-DTPA kontrast maddesi kullanýlarak BT'de olduðu gibi arteryel
ve portal faz perfüzyon incelemeleri yapýlabilmektedir. Ayrýca Gadolinum-DTPA kontrast enjeksiyonu
sýrasýnda, hepatik arter ve portal ven MR anjiografi
görüntülerine ek olarak safra yollarýna özgü baþka bir
kontrast madde kullanmaksýzýn MR kolanjiyografi
görüntüleri elde etmek mümkündür.
MR ile HCC'lerin çoðunluðunda T1 aðýrlýklý
incelemede düþük sinyal, T2 aðýrlýklý incelemede
yüksek sinyal izlenir. HCC'lerin yaklaþýk %25'inde
yaðlý dejenerasyon ve lezyon içi kanama nedeniyle
T1 yüksek sinyal izlenebilir (Resim 2). Bu durum
genellikle iyi diferansiye (Edmondson Grade 1) tümörlerde görülür. Ýyi diferansiye tümörler ayrýca T2
sekansýnda karaciðer ile izodens olarak da izlenebilirler. Bu durumda arteryel fazda lezyonun yoðun boyanmasý kriteri ile taný konabilir. Arteryel fazda boyanýp portal fazda izodens hale gelerek oluþan
"yalancý kapsül" görünümü, hipervasküler olmayan
(%10) tümörlerin tanýsýnda en iþe yarayan kriterdir3-5.
Retiküloendotelyal sistem için spesifik MR
kontrast madde (süperparamanyetik demir oksit)
ve hepatosit için spesifik kontrast maddeler
(mangafodipir) HCC tanýsýnda rutin olarak kullanýlmamaktadýr. Her iki kontrast madde bazý
özel durumlarda yararlý olabilir.
Fibrolameller Hepatoselüler Karsinom
Fibrolameller HCC tüm HCC'lerin %1-9'unu oluþturur. Daha genç bir hasta popülasyonunda ve çoðunlukla hastalýksýz karaciðer parankimi zemininde
izlenir. Tümör çoðunlukla soliterdir ve AFP normaldir. Lezyonlarýn çoðunluðunda fibröz septa izlenir.
Bu özelliði ile fibrolameller HCC fokal nodüler
hiperplazi (FNH) ile karýþtýrýlabilir (Resim 3). FNH
kontrastsýz US, BT ve MR incelemelerinde normal
karaciðer dokusuna yakýn olan ekojenitesi, dansitesi
ve MR sinyali ile karaciðerden farklý, heterojen eko,
dansite ve MR sinyali gösteren fibrolameller
HCC'den ayrýlýr. Ayrýca fibrolameller HCC'nin fibröz
kapsülü T1 ve T2 aðýrlýklý incelemelerde az miktarda
hidrojen protonu içerdiðinden düþük sinyal gösterir.
Buna karþýlýk FNH skarý damar içeriði ve ödem
nedeniyle T2 yüksek sinyal gösterir. FNH skarý BT
ve US ile saptanabilen noktasal kalsifikasyonlar içerebilir. Fibrolameller HCC kitlesi santral skarý hariç
kontrastlý BT ve MR incelerinde arteryel fazda yoðun
ve heterojen kontrast tutar. Portal fazda lezyon dansitesi/sinyali düþer; lezyon ile normal parenkim
arasýndaki dansite/sinyal gradienti azalýr.
Hepatoselüler Karsinomda Giriþimsel
Radyoloji
Perkutan Biyopsi
Ýþlem öncesi biyopsi endikasyonu gözden geçirilmelidir. Kronik karaciðer hastalýðý zemininde izlenen
HCC'lerde BT ya da MR ile arteryel fazda hiper-
a
b
Resim 3. a) Kontrastlý BT ile sað lobu dolduran fibrolameller HCC. Santral skar kýsmen kalsifik. Sað mammaria interna loju ve
retroperitonda lenfadenopatiler mevcut. b) T2 aðýrlýklý MR ile sol lobu dolduran fibrolameller HCC. Santral skarda düþük sinyal
izlenmekte.
114
Hepatoselüler Karsinomun Radyolojisi
vasküler nodüler lezyon saptanmýþ ise ve AFP deðeri
yüksek ise biyopsi gereksiz olabilir. Hemanjiom ve
fokal nodüler hiperplazi (FNH) MR bulgularý karakteristik olup söz konusu lezyonlarýn biyopsisi gereksizdir. Bunlarýn dýþýnda cerrahi giriþim düþünülmekte
ise tümör yayýlmasýný göz önünde tutarak biyopsiden
kaçýnýlmalýdýr. Düzeltilemeyecek koagülopati, koopere olmayan hasta ve lezyona saðlam parenkimden
geçilerek ulaþýlabilen güvenli traktusun mevcut
olmama hali kesin kontrendikasyonlardýr. Ýþlem öncesi hastanýn allerji öyküsü, kullandýðý ilaçlar ve kronik hastalýklarý sorgulanmalýdýr. Biyopsi öncesi protrombin zamaný (PT ve INR), aktive parsiyel tromboplastin zamaný (APTT) ve trombosit sayýsý kontrol
edilmelidir. Biyopsi US, BT ya da MR kýlavuzluðunda yapýlabilir. Ýþlemin real-time takip edilebildiði US
kýlavuzluðuyla yapýlan biyopsi için yeterli deneyim
mevcut ise tercih edilmelidir. Biyopsi iþlemi, 19G
veya daha ince iðnelerin kullanýldýðý ince iðne aspirasyon biyopsisi (ÝÝAB) ya da 18G veya daha kalýn
iðnelerin kullanýldýðý doku biyopsisi þeklinde yapýlabilir. Ýnce iðne kullanýmýnýn komplikasyon riskini
azalttýðý bilinmektedir. Deneyimli sitopatolog mevcudiyetinde HCC ve primeri bilinen metastazlarda
ÝÝAB genellikle yeterli olmaktadýr. Selim lezyonlarda
ve lenfoma þüphesi mevcudiyetinde doku biyopsisi
tercih edilemelidir. Ýþlem sonrasý hasta kanama ve
pnömotoraks yönünden takip edilmelidir. Yarým saatlik takip sonrasý kanama izlenmeyen ve þikayeti
olmayan hastalar problem çýkmasý durumunda ne
yapacaklarý ve nereye baþvuracaklarý açýkça anlatýlarak taburcu edilebilir.
Habis hastalýklarda perkutan biyopsinin doðru
taný deðeri doku biyopsilerinde %90-100, ince iðne
aspirasyon biyopsilerinde %60-84 olarak bildirilmiþtir. Selim lezyonlarda doðru taný deðeri %65 dir.
Mortalite % 0.004-031 arasý bildirilmiþtir. En önemli
mortalite nedeni hemorajidir7.
%15 kadarý altta yatan kronik karaciðer hastalýðý ve
multisentrik tümörler nedeniyle cerrahi rezeksiyon
adayý olabilmektedir. Rezeksiyon adayý olmayan hastalarda karaciðer transplantasyonu yapýlabilmektedir.
Ancak bu yöntem de, kýsýtlý organ sayýsý ve yüksek
rekurrens-metastaz riski nedeniyle, sýnýrlý sayýda hastaya uygulanabilmektedir. Ýntravenöz kemoterapi ve
radyoterapi sonuçlarý HCC'de yüz güldürücü deðildir. %20-25 hastada yanýt izlenmekte ancak sürvide
artýþ saptanmamaktadýr.
Standart tedavilerin az sayýda hastaya uygulanabilmesi nedeniyle, HCC tedavisinde giriþimsel radyolojik yöntemler yaygýn olarak kullanýlmaktadýr. Bu yöntemler intraarteryel tedaviler ve
lezyon içine direkt uygulanan ablativ tedaviler
olmak üzere iki ana kategoride sýnýflandýrýlabilir.
Giriþimsel radyolojik tedaviler, karaciðer fonksiyonel rezervini olumsuz etkilemediðinden birden fazla kere uygulanabilirler. Tedaviler çoðu
zaman ayaktan uygulanýr ya da hasta hastenede
kýsa süre kalýr. Söz konusu yöntemler batý ülkelerinin þartlarýnda klasik cerrahi yöntemlerle
karþýlaþtýrýldýðýnda ekonomik olarak avantajlý
kabul edilirler7. Ancak ülkemiz þartlarýnda ithal
malzeme baðýmlýlýðý nedeniyle bu durum her
zaman böyle deðildir.
Hepatoselüler Karsinom Tedavisinde
Cerrahi Dýþý Yöntemler
A) Kemoembolizasyon
Hasta Hazýrlýðý
Giriþimsel radyolojik HCC tedavi yöntemleri cerrahi adayý olmayan hastalara alternativ olarak
sunulmalýdýr. Endikasyonlarýn, karaciðer hastalýklarýnda uzmanlaþmýþ medikal, cerrahi ve radyoloji uzmanlarýný da kapsayan bir kurul tarafýndan deðerlendirilmesi etik olarak en uygun yöntemdir. Karaciðer fonksiyonel rezervi biyokimyasal yöntemlerle deðerlendirilmeli ve iþlemin
riskleri ve iþlemden beklentiler hasta ve yakýnlarý
ile ayrýntýlý olarak tartýþýlmalýdýr.
Cerrahi rezeksiyon ve karaciðer transplantasyonu,
karaciðerin primer ve sekonder tümörlerinde kür için
mevcut iki tedavi opsiyonudur. Ancak taný esnasýnda
hastalýðýn ileri evrede olmasý, yetersiz hepatik rezerv
veya diðer hastalýklarýn mevcut olmasý nedeniyle
hastalarýn sadece % 10-15'ine bu tedavi yöntemleri
uygulanabilmektedir. Bu tedavi yöntemlerinin uygu-
Yýlda 1.2 milyon rastlanma sýklýðýyla hepatoselüler
karsinom kanser iliþkili mortalitenin dünyada en sýk
görülen nedenidir. Hepatoselüler karsinom (HCC)
ortalama 2-6 aylýk sürvisi ile kötü prognozlu bir hastalýktýr. Hastalýklýsýz sürvi saðlamakta en yararlý yöntem cerrahi rezeksiyondur. Ancak hastalarýn ancak
115
Ý. Rozanes ve ark.
lanamadýðý hastalarda yapýlacak sistemik kemoterapinin baþarý oranýnýn düþük olmasý, karaciðere yönelik
rejyonel tedavi yöntemlerinin geliþmesine yol
açmýþtýr. Bunlar kimyasal (alkol, asetik asit), termal
(radiofrekans ablasyon, mikrodalga, laser, yüksek
yoðunluklu, odaklanmýþ ultrason) ablasyon yöntemleri ve transarteryel kemoembolizasyondur (TAKE)7-9.
TAKE bu yöntemlerin içinde en sýk kulanýlanýdýr.
Kemoembolizasyon terimi yaðlý bir kontrast madde
olan lipiodol ile emülsifiye edilmiþ kemoterapötik
ajanlarýn ve embolizan maddelerin tümörü besleyen
artere direkt olarak verilmesini ifade etmektedir.
Kemoterapötik ajanlar tümörü tahrip ederken embolizasyon tümör üzerinde iskemik etki yaratýr, ilaç klirens hýzýný yavaþlatýr ve tümör hücreleri ile kemoterapötik ilaçlarýn temas süresini artýrýr.
Endikasyonlar
1. Primer inoperabl HCC
2. Preoperatif olarak postoperatif rekürrens insidensini azaltmak veya tümör evresini düþürmek
3. Postoperatif rekürren tümörler
4. Karaciðer transplantasyon adaylarýnda greft beklenirken tümör büyümesini kontrol altýna almak
5. Nöroendokrin tümörlerin karaciðer metastazlarý
6. Hipervasküler karaciðer metastazlarý (koroid
melanomu, gastrointestinal trakt leiomyosarkomu, hipervasküler meme, sürrenal, mide, kolon
metastazlarý)
Hasta Seçim Kriterleri
Hastalýðýn karaciðerle sýnýrlý olmasý veya karaciðer semptomatolojisinin dominan olmasý veya
karaciðer dýþý hastalýðýn kontrol altýnda olmasý
öncelikli koþullardýr.
Hastalar aþaðýdaki kriterlere göre seçilir:
1. HCC için patolojik taný veya artmýþ AFP ile birlikte görüntüleme bulgularý
2. Cerrahi adayý olmayan veya cerrahi tedaviyi reddeden hastalar
3. Kemoembolizasyonla rezektabl hale getirilebilme þansý taþýyan hastalar
4. Lökosit >4000/mm3, trombosit >50000/mm3,
serum albumin >3 g/dl, bilirubin <2 mg/dl, serum
kreatinin <1.5 mg/dl.
5. Toplam tümör volümü karaciðer volümünün
%50'sinden az olmalý
6. Hepatik arterde veya ana portal vende tromboz
olmamalý
7. Karaciðer dýþý metastaz olmamalý veya bunlar
kontrol altýnda olmalý
Düzeltilemeyen koagulopati, böbrek yetmezliði
veya kemotoksik reaksiyonlar nedeniyle iodlu kontrast maddelerin kullanýlamadýðý hastalarda TAKE
uygulanamaz.
Portal perfüzyon embolizasyonun normal parenkim tarafýndan tolere edilmesini saðladýðýndan portal
venin açýk olmasý önemli avantaj saðlar. Portal ven
tromboz varlýðýnda hepatopedal akým korunmuþ ise
selektif segmenter TAKE uygulanabilir. Portal ven
oklüzyonunda tümör iki segmentten fazlasýný tutmuþ
ise, TAKE karaciðer yetmezlik riskini artýrýr.
Fizyolojik Prensipler
Transarteryel teknik ile karaciðer tümörlerinin tedavi
mantýðý, karaciðerin çift kan akýmý bulunduruþuna
dayanmaktadýr. Normal olarak karaciðer parenkim
perfüzyonu %75-80 oranýnda portal venden, %20-25
oranýnda hepatik arterden saðlanmaktadýr. Buna
karþýlýk tümörlerin beslenmesi %90-95 oranýnda
hepatik arterden olmaktadýr. Bu durum, normal,
karaciðer dokusunda anlamlý iskemik hasara yol
açmadan, tümöre yönelik embolizasyon iþleminin
gerçekleþtirilebilmesini saðlamaktadýr.
Haþhaþ tohumundan elde edilen iodlu bir kontrast madde olan lipiodol, iþlemin baþarýsýnda
anahtar rol oynamaktadýr. Lipiodol kemoterapötik ajanlarla emülsiyon yaparak etkili taþýyýcýlýk
görevi yapmaktadýr. Ayrýca muhtemelen tümörün
hemodinamik özelliklerini deðiþtirerek tümörü
hedefler; presinüzoid arterioportal þantlarý týkayarak tümör hücreleri ile kemoterapötik ajanlarý
arasýndaki temas zamanýný artýrýr ve HCC hücreleri tarafýndan endositoz ile tutulur.
Hepatik artere verilen kemoembolizasyon emülsiyonu normal karaciðer parenkiminden ortalama 710 gün içinde, Kuppfer hücrelerinin fagositozu ve
lenfatik yolla temizlenmektedir. Buna karþýlýk, neoplastik dokuda lenfatik sistem olmadýðý için emülsiyon uzun süre kalýcý olabilmektedir.
116
Hepatoselüler Karsinomun Radyolojisi
Ayrýca, týkanma sarýlýklý hastalarda TAKE týkalý
segmentlerde infarkt riskini artýracaðýndan iþlem
öncesinde týkanýklýk drenajla giderilmelidir.
diffüz lezyonu olan hastalarda lobar embolizasyon
yapýlmalý; ünifokal tümörlü hastalarda ise daha selektif kemoembolizasyon için gerekirse mikrokateter
kullanýlmalýdýr. Sað veya sol hepatik arterin distaline
giderek tümöre mümkün olduðu kadar yaklaþmak
normal karaciðer dokusunun hasar görmesini
engelleyecektir. Kateter tümörü besleyen damara
yerleþtirildikten sonra, hazýrlanan emülsiyon artere
fluoroskopi kontrolunda yavaþca enjekte edilmeye
baþlanýr (Resim 5). HCC için genellikle 100mg
Cisplatin, 50-60mg Doxorubicin, 10mg Mitomycin
C ile 10-15cc lipiodol kullanýlmaktadýr. Arteryel akým yavaþladýðýnda veya reflü görüldüðünde enjeksiyon kesilir. Emülsiyon enjeksiyonundan sonra hala
arteryel akým gözleniyorsa, ve karaciðer fonksiyonlarý iyi olan hastalarda gelfoam veya PVA partikülleri
ile iþlem tamamlanýr.
Arterioportal þantý (HCC'de nadir deðildir) olan
hastalarda, iþleme baþlamadan önce þantlarýn gelfoam ile embolize edilmesi tümörün hipervaskülaritesini koruyacaktýr. Lezyon(lar) daha sonra yukarýda
anlatýlan þekilde tedavi edilirler.
Ýþlem sonrasýnda hastanýn semptomlarýna göre
semptomatik tedavi yapýlýr. Analjezik, antipiretik ve
antiemetikler kullanýlabilir. Beþ gün süreyle oral antibiotikler verilir. Hastalarýn büyük çoðunluðu 2 gün
içinde taburcu olurlar.
B) TAKE'de Kullanýlan Ajanlar
Lipiodolün, tümör dokusunun kapiller yataðý tarafýndan tutularak burada uzun süre kalmasý bu maddenin
kemoterapötik ajanlarýn tümöre ulaþtýrýlmasýnda
taþýyýcý olarak kullanýlmasý olanaðýný saðlamýþtýr.
HCC'li hastalarda Cisplatin, Doxorubicin ve Mitomycine-C; kolorektal metastazlý hastalarda 5Fluorouracil, Ca Folinate ve Mitomycine-C; diðer
tümörlerde ise Doxorubicin ve Mitomycine-C sýklýkla kullanýlan kemoterapötik ajanlardýr.
5-Fluorouracil ve Ca Folinate, kolorektal metastazlý hastalarda tümörü besleyen artere infüzyon þeklinde verilmektedir. Diðer kemoterapötik ajanlar ise
lipiodol ile emülsiyon haline getirilir ve ilgili artere
enjekte edilir. Böylelikle tümör hücrelerinde yüksek
konsantrasyon elde edilebilmektedir; buna karþýn
kemoterapötik ajanlar karaciðerde metabolize olduðundan sistemik toksisite nispeten az olmaktadýr.
TAKE yönteminin diðer bileþenini oluþturan
embolizasyon, iskemi ve nekroza yol açmakta ve
kemoterapötik ajaný hücre dýþýna taþýyarak rezistansa
neden olabilen transmembran pompayý (glikoprotein-P) enerjisiz býrakmaktadýr.
Embolizasyon için polivinil alkol partikülleri
(PVA) veya gelfoam kullanýlabilir. Gelfoam geçici
embolizasyon ajaný olduðu için birkaç hafta içinde
rezorbe olarak tümörü besleyen arterlerin daha sonraki seanslarda kullanýlabilmesine izin vermektedir.
C) Lezyon Ýçine Direkt Uygulanan
Ablativ Tedaviler
1. Perkütan Etanol Enjeksiyonu (PEI)
Bu teknikte saf steril etanol, US ya da BT kýlavuzluðunda ince ve esnek bir iðne kullanýlarak, lezyon
içine direkt olarak enjekte edilmektedir. Kullanýlacak
etanol miktarý tümör çapýnýn volümü hesaplanarak
saptanýr. Tümör hacminden biraz daha fazla miktar
enjekte edildir. Etanol intraselüler protein denatürasyonu ve küçük damarlarýn trombozuna yol açarak
koagülasyon nekrozu yaratýr. Tedavi 1-2 hafta aralarla tam nekroz elde edilene kadar tekrarlanýr. Siroz
zeminindeki HCC'lerde, yumuþak kývamdaki tümör
dokusu fibrotik karaciðer dokusu ile çevrili olduðundan, etanol lezyon içine iyi diffüze olur ve daha
olumlu yanýt elde edildir. Karaciðer metastazlarýnýn
coðunluðunda lezyon fibrotik, etraf karaciðer ise
yumuþaktýr. Bu nedenle etanol lezyon içine homojen
Ýþlem
Hasta iþlem öncesi gece aç býrakýlýr. Uygun analjezi
ve sedasyon yapýlýr. ÝV hidrasyona baþlanýr ve 1 gr IV
cefazolin verilir.
Öncelikle karaciðerin perfüzyonunu deðerlendirmek için çöliak ve süperior mezenterik arter
anjiografileri yapýlarak arteryel anatomi, varsa
varyasyonlar ve tümör(ler)in arteryel beslenmesi
ortaya konur. Geç faz görüntüler alýnarak portal sistem deðerlendirilir (Resim 4).
Arteryel anatomi belirlendikten sonra kateter sað
veya sol hepatik artere ilerletilir. Karaciðer yetmezliðine neden olmamak için, tüm karaciðerin kemoembolizasyonundan kaçýnmak gerekir. Multipl veya
117
Ý. Rozanes ve ark.
a
b
c
Resim 4. a) SMA enjeksiyonunda sað hepatik arterin SMA'dan çýktýðý görülüyor; b) geç faz SMV ve portal ven açýk; c) sol
hepatik arter enjeksiyonunda hipervasküler kitle lezyon (HCC) izleniyor
yayýlmaz. Tedaviye yanýt lezyon boyutlarý ile doðrudan iliþkilidir. Ýki cm'den küçük lezyonlarda %100,
3.5 cm'den küçük lezyonlarda %75 baþarý rapor
edilmiþtir. Livraghi ve arkadaþlarý 3 cm'den küçük
lezyonlarda 3 yýllýk saðkalýmý Child A, B, ve C hastalarda sýrasýyla %79, %63 ve %12 olarak rapor
etmiþtir8. Ýþlemin yan etkileri lokal aðrý ve birkaç gün
sürebilen ateþtir. PEI’un genellikle karaciðer fonksiyonlarýna olumsuz etkisi yoktur.
ten az HCC nodülleri olan asetik asit enjeksiyonu
ile tedavi ettikleri 91 hastada 1 yýl için %95, 3 yýl
için 87 ve 5 yýl için %49 sürvi bildirmiþlerdir8.
3. Perkütan Radyofrekans Ablasyon
Günümüzde mikrodalga kaoagülasyon tedavisi,
interstisyel lazer fotokoagülasyon, yüksek intansiteli
ultrason ve radyofrekans ablasyon gibi çok sayýda
perkutan termoablativ tümör tedavisi tekniði tarif
edilmiþtir. Bu teknikler içinde en yaygýn kullanýlaný
radyofrekans (RF) ablasyondur. RF ablasyon bir
elektrodun ucunda termal enerji oluþturarak doku
tahribi yapar. US ya da BT kýlavuzluðunda tümör
içine elektrod yerleþtirildikten sonra, elektrod ile hastanýn bacaklarýna yerleþtirilen topraklama plakalarý
arasýnda devre tamamlanýr. Elektroda 60-250W arasý
alternativ elektrik akýmý uygulanýr. Tedavi sýrasýnda
watt ve miliamper cinsinden jeneratör çýkýþý, elektrod
ve toprak hatlarý arasý doku empedansý ve elektrod
ýsýsý takip edilebilir. Elekterod 14-20 G iðne içinde
yerleþtirilir. Bazý modellerde lezyon içine þemsiye ya
da gemi çapasý þeklinde elektrod filamentleri açýla-
2. Perkütan Asetik Asit Enjeksiyonu
Perkütan asetik asit enjeksiyonun endikasyon ve
tekniði etanol enjeksiyonu ile aynýdýr. Yüzde 50
asetik asit US ya da BT kýlavuzluðunda lezyon
içine çok yavaþ enjekte edildir. Asetik asit nefrotoksik olduðundan, iþlem öncesi böbrek fonksiyonlarý kontrol edilmelidir. Asetik asitin etki
mekanizmasý etanol ile ayný olmakla birlikte, bu
madde etanoldan daha liposolübl olduðundan
lezyon içine daha iyi yayýlýr. O nedenle daha düþük
doz ve daha az sayýda enjeksiyon yapýlabilmektedir. Ohnishi ve arkadaþlarý, 3 cm den küçük 4 adet-
a
b
c
Resim 5. a) Sað hepatik arter enjeksiyonunda sað lobu tama yakýn dolduran hipervasküler kitle lezyon (HCC); b) daha selektif
incelemede tümör hipervaskülarizasyonu ve boyanmasý daha net izleniyor; c) emülsiyon verildikten sonra kitlenin lipiodolü belirgin þekilde tuttuðu görülüyor; d) gelfoam embolizasyonundan sonra tümöre olan arteryel akým kesilmiþtir
118
Hepatoselüler Karsinomun Radyolojisi
a
c
b
Resim 6. a) 8. segmentte 5 cm çaplý HCC. b) Kemoembolizasyon sonrasý sað hepatik arterde oklüzyon. Lezyonda yoðun
lipodol tutulumu. c) Lezyonun 3 cm çapa gerilemesi sonrasý yapýlan RF ablasyon sonrasý lezyon çevresinde ince hipodens
halo izlenmekte.
bilir. Bu filamentler ýsýnýn daha geniþ bir hacme daðýlmasýný saðlarlar. Eleketroda uygulanan elektrik
akýmý, elektrod etrafýnda iyon hareketlenmesine yol
açarak ýsý oluþturur. RF ablasyon tekniði ile bir elektrod yerleþtiriminde 3-4 cm çaplý oval ya da küre þeklinde alanda nekroz oluþturmak mümkün olmaktadýr.
Birden fazla elektrod yerleþtirilmesi ile daha geniþ
alanlar tedavi edilebilir. Günümüzde 7 cm çapa ulaþan elektrodlar kullanýlmaya baþlamýþtýr. Ancak geniþ
volüm ablasyonlarýnýn uzun vadeli sonuçlarý hakkýnda ancak sýnýrlý sayýda literatür bilgisi mevcuttur.
Ýþlem sýrasýnda hasta þiddetli aðrý duyduðundan derin
sedo-analjezi uygulanmalýdýr. Ýdeal olan lezyon etrafýnda 0.5-1cm çaplý saðlam dokunun da ablasyon
alanýna dahil edilmesidir. Bu nedenle elektrod çapýndan 1cm küçük lezyonlarýn tedavisi idealdir. Daha
büyük lezyonlarda birden fazla elektrod yerleþtirimi
yapýlarak, lezyon ve etrafýnda 1 cm çaplý güvenlik
bölgesi elde edilmeye çalýþýlýr. Bu iþlem çoðunlukla
US ve veya BT kýlavuzluðunda yapýlýr. Ardýþýk elektrod yerleþtirimi yöntemi ile yapýlan büyük lezyon
RF ablasyonlarýnda, lokal nüks riski yüksektir.
Ultrasonografi kýlavuzluðunda yapýlan iþlemlerde,
tedavi edilen dokular gaz birikimi nedeniyle hiperekoik hale gelirler. Termal lezyonun dokularda yolaçtýðý hiperekoik görünüm, genellikle 12 saat sürer.
Daha sonra gaz rezorbe olarak hiperekoik görünüm
ortadan kalkar. HCC hastalarýnda RF ablasyonun terapötik etkisi, tümör belirteçlerinin takibi, kontrastlý
BT ve MR incelemeleri ile araþtýrýlýr. HCC'lerin çoðunluðunu oluþturan hipervasküler tümörlerde
ablasyon alaný ya da komþuluðunda kontrastla
yoðun boyanan bir bölgenin saptanmasý nüks ya
da rezidüel tümör lehine deðerlendirilir. Hipovasküler tümörlerde tedaviye yanýtýn deðerlendirilme-
si daha zordur. PET ve kuþkulu alanlardan perkütan biyopsi yapýlabilir.
RF ablasyon, küçük çaplý nodüler HCC tedavisinde etkin bir yöntemdir. Bir çalýþmada Child A
veya B sirozu olan, 5 cm’den küçük 1 nodül ya da
3 cm'den küçük en fazla 3 HCC nodülü olan 187
hastada bir yýllýk ortalama saðkalým %97, 3 yýllýk
ortalama sürvi %71 ve 5 yýllýk ortalama saðkalým
%48 bulunmuþtur10.
D) Kombine Tedaviler
Kemoembolizasyon (KE) ile PEI tedavilerinin kombinasyonu iki farklý tedavi yönteminin avantajlarýný
birleþtirerek daha etkili sonuç alma mantýðý mantýðý
üzerine kurulmuþtur. Kemoembolizasyon tedavisi
sonrasý tümör içi fibröz septalar ortadan kalkar.
Nekroz nedeniyle tümör yapýsý etanolün daha kolay
diffüze olabileceði daha yumuþak bir kývama gelir.
Etanol kemoembolizasyon sonrasý lokal nükse neden
olabilen periferik canlý tümör hücrelerini ortadan
kaldýrabilir. Üç ile dokuz cm çaplý tümörü olan Child
A hastalarda KE ve PEI kombinasyonu ile 3 yýllýk
%75, 5 yýllýk %59 saðkalým bildirilmiþtir11.
Kemoembolizasyon ile RF ablasyon da ayrýca
kombine edilmektedir. RF ablasyonda ýsýtýlan dokunun soðumasý ve nekroz alanýnýn sýnýrlanmasý büyük ölçüde kan damarlarýnýn ýsýyý konveksiyon yolu
ile taþýmalarý sonucu olur. Lezyonun RF ablasyon
öncesi embolize edilmesi nekroz alanýný büyüterek
tedavinin baþarý þansýný arttýrýr. Bu durumu dokümante eden çok sayýda hayvan deneyi mevcuttur.
RF ablasyonda baþarý þansý lezyon çapý ile direkt
iliþkilidir. Büyük lezyonlarýn kemoembolizasyon
yolu ile küçültülmesi bu yöntem ile tedavi edilebilecek hasta sayýsýný arttýrýr (Resim 6).
119
Ý. Rozanes ve ark.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
New Nonsurgical Therapies in the Treatment of Hepatocellular
Carcinoma. Techniques in Vascular and Interventional
Radiology 2001:4;193-9.
8. Ohnishi K, Yoshioka H, Ito S, Fujiwara K. Prospective randomized controlled trial comparing percutaneous acetic acid injection and percutaneous ethanol injection for small hepatocellular
cercinoma Hepatology 1998;27:67-72.
9. Llovet J, Real MI, Montana X, et al. Arterial embolization or
chemoembolization versus symptomatic treatment in patients
with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial. Lancet 2002;359:1734-9.
10. Seidenfeld J, Korn A, Aronson N. Radiofrequency Ablation of
Unresectable Primary Liver Cancer. J Am Coll Surg
2002;194:813-28.
11. Lencioni R, Cioni D, Crocetti L et.al. Early-stage hepatocellular carcinaoma in patients with cirrhosis: long term results of
percutaneous image-guided radiofrequency ablation. Radiology
2005;234:961-7.
Bartolozzi C, Lencioni R (Eds.) Liver Malignancies.
Diagnostic and Interventional Radiology. Springer-Verlag
Berlin, Heidelberg 1999:21-46.
Gazelle G.S., Saini S, Mueller P.R. Hepatobiliary and
Pancreatic Radiology. Imaging and Intervention. Thieme New
York Stuttgart 1998:385-99.
Bakal C.W., Silberzweig J. E. Cynamon J, Sprayregen S.
Vascular and Interventional Radiology. Principles and Practice.
Thieme New York, Stuttgart 2002:375-91.
Dahnert W. Radiology Review Manual. Lippincott Williams
and Wilkins, Philadelphia 2003:657-741.
Gore R. M, Levine M. S. Textbook of Gastrointestinal
Radiology. W.B Saunders Company, Philadelphia 2000:1523-69
Siragusa D.A, Friedman A. C. Imaging- guided percutaneous
biopsy of hepatic mass. Techniques in Vascular and
Interventional Radiology 2001:4;172-85.
Georgides C.S., Ramsey D.E., Solomon S., Geschwind J. F. H.
120
Türk HPB 2005 Cilt 1 Sayý 4
Hepatoselüler Karsinomda Rezeksiyon
Ýlgin Özden
Türk HPB
Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fakültesi, Genel Cerrahi AD, ÝSTANBUL
Özet
Hepatoselüler karsinomun küratif amaçlý tedavisini saðlayabilecek iki cerrahi yöntem rezeksiyon ve transplantasyondur. Transplantasyon
hem tümörün hem de hastalarýn çoðunluðunda mevcut olan kronik karaciðer hastalýðýnýn tedavisini saðlamasý açýsýndan daha çekicidir.
Ancak, kadaverik organ sayýsýnýn sýnýrlý olmasý, ileri tümörlerde transplantasyon yapýldýðýnda kanser nüksü riskinin çok yüksek olmasý,
kadaverik transplantasyon sýnýrlarýný aþmýþ tümörlerde canlý vericiden transplantasyon yapýlmasý ile ilgili etik sorunlar uygulamayý sýnýrlamaktadýr. Bu iki yöntem, birbirini tamamlayýcý olarak görülmelidir. Günümüzde önde gelen görüþ, karaciðer rezervi uygun olan hastalarda rezeksiyon yapýlmasýdýr. Hasta daha sonra, transplantasyon için deðerlendirilebilir.
Karaciðer rezeksiyonunun en korkulan komplikasyonu olan postoperatif karaciðer yetmezliði hem hasta seçiminde hem de cerrahi teknik
ve perioperatif bakýmýndaki geliþmeler sayesinde azalmýþtýr. Güncel sorunlar, vakalarýn çoðunluðunun inoperabl olmasý ve baþarýlý rezeksiyonlardan sonra % 80-90 oranýnda, çoðu intrahepatik olan, nüksler geliþmesidir. Ciddi yan etkileri olan neoadjuvan tedaviler, hastalarýn
küçük bir kýsmýnda 'evre düþmesi' saðlayabilmektedir. Ýlginç olarak, operabl ancak büyük tümörlü bazý hastalarýn saðkalýmý çok iyi olabilmektedir. Tümör biyolojisinin daha iyi tanýmlanmasýný saðlayacak microarray çalýþmalarý ile neoadjuvan tedavi için ve 'kurtarma' transplantasyonu (kiþiye özgü nüks riskinin yüksek olmasý sebebiyle) için hasta seçimine objektif ölçütler getirilmelidir. Ýntrahepatik metastazlarýn adoptif immünoterapi, multisentrik karsinogenezin interferon veya retinoidler ile baskýlanmasý gibi olasýlýklar ümit vericidir. Saðkalýmýn
düzelmesi için mutlaka etkili adjuvan tedaviler geliþtirilmelidir.
Anahtar kelimeler: hepatoselüler karsinom, rezeksiyon, hepatektomi.
Liver Resection for Hepatocellular Carcinoma
Summary
Resection and transplantation are the two principal methods that offer curative surgical treatment of hepatocellular carcinoma.
Transplantation is theoretically the more attractive option because it allows treatment of the tumor as well as the frequently present underlying disease. However, wide applicability is limited by the shortage of cadaveric organs, the high recurrence risk following transplantation for advanced tumors and the ethical issues related to living donor liver transplantation for tumors beyond
the criteria for cadaveric transplantation. The two methods should be considered to be complimentary. The current prevailing
approach is to perform transplantation in operable patients with adequate hepatic functional reserve. The patient may then be
evaluated for subsequent transplantation.
With the developments in patient selection as well as in surgical technique and perioperative care, the most dreaded complication- postoperative liver failure- has become rare. The current problems are that most patients are still diagnosed at an inoperable stage and 80-90% of the patients develop recurrences-mostly intrahepatic- after successful hepatectomy. Neoadjuvant treatments with serious adverse effects can achieve down-staging in a small subset of patients. Interestingly, some patients with operable but large tumors have unexpectedly long survival. Microarray studies should be performed to define tumor biology better
and to set objective criteria for the selection of patients for neoadjuvant treatment and for salvage transplantation (due to the particularly high risk of recurrence in individual patients) after hepatectomy. The studies on the prevention of intrahepatic metastases
by adoptive immunotherapy and suppression of multicentric carcinogenesis by interferon and retinoids are encouraging. To
improve postoperative survival, development of effective adjuvant methods is mandatory.
Key words: hepatocelluler carcinoma, resection, hepatectomy.
saðkalýmýn, kanser nüksü sebebiyle düþük olmasý,1,2
hastalarýn belli ölçütlere göre seçilmesini3 gerektirmiþtir. Ayrýca, kadaverik organ sayýsýndaki artýþýn
yeterli olmamasý sýnýrlayýcý bir etkendir. Kadaverik
transplantasyon sýnýrlarýný aþmýþ tümörlerde canlý
vericiden transplantasyon yapýlmasý ile ilgili etik
sorunlar halen tartýþýlmaktadýr4.
Giriþ
Hepatoselüler karsinomun küratif amaçlý tedavisini
saðlayabilecek iki cerrahi yöntem rezeksiyon ve
transplantasyondur. Transplantasyon hem tümörün
hem de hastalarýn çoðunluðunda mevcut olan kronik
karaciðer hastalýðýnýn tedavisini saðlamasý açýsýndan
daha çekicidir. Ancak, ileri tümörlerde yapýldýðýnda
Ýlgin Özden, Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fak.,
Genel Cerrahi AD, Karaciðer Safra Yollarý Cerahisi
Birimi, ÝSTANBUL [email protected]
103
Ý. Özden
Geniþ karaciðer rezeksiyonlarý (3 veya daha
fazla segmentin çýkarýlmasý) ise, mortalitesi çok
yüksek olan postoperatif karaciðer yetmezliði riski
taþýr. Yetmezlik riskinin üç ana belirleyicisi, rezeke
edilen tümör dýþý parenkim hacmi17,18, karaciðerin
iþlevsel kapasitesi18,19 ve ameliyatýn sebep olduðu
travmadýr (örneðin kanama miktarý)20,21. Bunlardan
ilk ikisi ameliyat öncesi dönemde saptanabilir.
Geniþ karaciðer rezeksiyonlarý nonsirotik hastalar
ve Child A sirotiklerde gündeme geldiði için, ChildTurcotte-Pugh skoru bu alanda yetersizdir.
Konuyu daha karmaþýklaþtýran bir soru, karaciðer iþlevsel rezervi iyi olan hastalarda hangi yöntemin daha baþarýlý olduðudur. Bazý yazarlar, tümör
yayýlýmý ölçütlerine uyan hastalarda, karaciðerin
iþlevsel kapasitesi ne olursa olsun, transplantasyonun ilk seçenek olduðunu savunmaktadýr5. Öte yandan, kadaverik transplantasyon ölçütlerine uyan ve
karaciðer iþlevsel rezervi iyi olan hastalarda rezeksiyon ile elde edilen saðkalýmýn, transplantasyon ile
elde edilene paralel olduðu savunulmuþtur6.
Yukarýdaki sebeplerle, rezeksiyon, alaný kýsmen
sýnýrlanmýþ olsa da, güncelliðini ve geçerliliðini koruyan bir yöntemdir.
A-Karaciðer Parenkim Hacmi
Her karaciðer rezeksiyonu, tümörle beraber karaciðer parenkim kaybýna da sebep olmaktadýr. Karaciðerin sað lobunu dolduran bir tümöre yönelik sað
hepatektomi ile, sað portal venin anteriör ve posteriör dallarý arasýna oturmuþ 3 cm çaplý bir tümör için
yapýlan sað hepatektominin sebep olduðu parenkim
kaybý çok farklýdýr. Bu sebeple ameliyat isimlerine
baðlanmak yerine parenkim kaybý esas alýnmalýdýr.
Parenkim hastalýðý olmayan kiþilerde saðlýklý karaciðer hacminin %60-65'inin rezeke edilebileceði
kabul edilmektedir18. Nitekim, canlý vericiden sað
lob grefti alýndýðý zaman bu ölçüt uygulanmaktadýr.
Tümör sebebiyle yapýlan rezeksiyonlarda, 'hastalýklý'
(kronik hepatit gibi) karaciðerin %40'ýnýn, saðlýklý
karaciðerin %25'inin geride býrakýlmasýnýn güvenli
olduðu savunulmaktadýr. Bunun ötesindeki rezeksiyonlar için portal ven embolizasyonu gibi kalan karaciðer hacmini büyütecek yöntemler önerilmektedir22.
Uygulamanýn dayandýðý temel prensip, rezeksiyonu planlanan karaciðer kýsmýnýn portal sisteminin
embolizasyonu ile rezeke edilecek kýsýmda atrofi,
ameliyat sonrasýnda hastada kalacak karaciðer kýsýmda ise hipertrofi oluþturmaktýr. En sýk kullanýlan
uygulama portal venin sað dalýnýn embolizasyonudur. Embolizan ajan olarak, polivinil alkol, fibrin
yapýþtýrýcý, alkol, siyanoakrilat ve metal halkalar kullanýlabilir22. Karaciðerin toplam hacmi deðiþmemekte, ancak 2-3 hafta içinde sað lob atrofiye uðramakta
ve sol lob hipertrofiye olmaktadýr. Bunun sonucu
geride kalan karaciðer dokusu daha büyük olmaktadýr. Sað triseksiyonektomi (4.,5.,6.,7., ve 8. segment
rezeksiyonu) planlanan vakalarda 4. segmentin portal
ven dallarý, sol triseksiyonektomi uygulanacak vakalarda sol lobun ve sað lob anteriör sektörün (5. ve 8.
segmentler) dallarý embolize edilmektedir23.
I- Rezeksiyon Açýsýndan Evreleme
Sistemleri
Hepatoselüler karsinomlu hastalarda prognozun
öngörülmesi için Okuda sýnýflamasý7, Fransýz sýnýflamasý8, Cancer of the Liver Italian Program (CLIP)
skoru9, Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)
sýnýflamasý10, TNM sýnýflamasý11 gibi çok çeþitli sýnýflamalar önerilmiþtir. Hepatoselüler karsinom, gerek altta yatan karaciðer hastalýðý, gerekse biyolojik
davranýþ açýsýndan çok geniþ bir spektrum gösterir.
Bu sebeple, her evreleme sistemi, baþlangýçta elde
edildiði hasta alt grubunda baþarýlý olmakta, diðer alt
gruplarda ayný düzeyde verim saðlamamaktadýr 12,13.
Geleneksel olarak, cerrahi giriþim açýsýndan
deðerlendirme ve prognozun öngörülmesi için, patolojik evreleme sistemi olan TNM sistemi kullanýlmaktadýr11 (Tablo 1). TNM sisteminin son þeklinin en
çok dikkat çeken yönü, damar invazyonunun prognostik önemidir. Altta yatan kronik karaciðer hastalýðýnýn durumu da prognozu etkilediði için, Vauthey
ve ark., fibrozis düzeyinin de14, TNM sistemine dahil
edilmesi gerektiðini düþünmektedir15.
TNM sistemi prognozun öngörülmesinde ve
farklý kliniklerin sonuçlarýnýn karþýlaþtýrýlmasýnda faydalýdýr. Ancak, rezektabilite hakkýnda karar verilebilmesi için, tümör yayýlýmýnýn yanýnda karaciðerin
iþlevsel kapasitesinin de deðerlendirilmesi gerekir.
II- Karaciðerin Ýþlevsel Kapasitesinin
Saptanmasý
Sýnýrlý karaciðer rezeksiyonlarý, karaciðer parenkimi
normal olan kiþilerde, Child A’lýlarda ve iyi durumdaki Child B sirotiklerde güvenle gerçekleþtirilebilir16.
104
Hepatoselüler Karsinomda Rezeksiyon
kan düzeyinin hesaplanan baþlangýç seviyesinin
%10'unun altýna inmesi durumunda hasta major
hepatektomiye adaydýr19. Bu düzeyi %14 olarak
bildiren grup da mevcuttur27. Karaciðer cerrahisinin
daha güvenli hale gelmesi sayesinde, indosiyanin
temizlenme testi sonucu bozuk olan hastalarýn, belli
ölçütlerin saðlanmasý koþuluyla major cerrahi giriþim geçirebileceði bildirilmiþtir30. Makuuchi ve ark.
bu algoritmayý esnetmeden uygulayarak, karaciðer
rezeksiyonlarýndaki mortaliteyi %1'in altýna indirebilmiþlerdir. Bu grup 10/1994-5/2002 arasýnda,
1056 karaciðer rezeksiyonunu mortalitesiz olarak
gerçekleþtirmiþtir31.
B- Geniþ Karaciðer Rezeksiyonundan
Sonra Karaciðer Yetmezliði Ýçin Risk
Faktörleri
Belirgin portal hipertansiyon varlýðý büyük karaciðer rezeksiyonlarý için çok önemli bir kontrendikasyondur. Splenomegali, grad 2-3 özofagus varislerinin varlýðý, portal sistem trombozu, trombosit
sayýsýnýn 100 000/mm3'ün altýnda olmasý, transjügüler ölçüm ile portal basýncýn yüksek olduðunun
saptanmasý bu açýdan çok uyarýcý parametrelerdir16,24. Kronik karaciðer hastalýðýnýn þiddetini saptamak amacýyla, risk/yarar oraný konusunda farklý
görüþler olsa da24, tümör dýþýndaki parenkimden biyopsi alýnmasý da düþünülebilir16. Grad 4'ten daha
þiddetli fibrozis önemli bir risk faktörüdür. Kronik
karaciðer hastalýðý olmayan kiþilerde, eðer aðýr
hepatosteatoz (%30'dan yüksek makroveziküler steatoz) olasýlýðý varsa, karaciðer biyopsisi faydalýdýr16.
Yüksek hepatit aktivitesinin devam ettiðinin (transaminaz düzeylerinin 3 kattan daha fazla yüksek
olmasý) saptanmasý da olumsuz bir göstergedir25.
Portal ven dalý embolizasyonu sonrasýnda,
rezeksiyonu izleyen dönemde geride kalacak karaciðer kýsmýnda hipertrofi geliþmeyeceðinin bulgularý, rezeksiyon için mutlak bir kontrendikasyon
olarak görülmelidir25,26.
Yukarýda sayýlan faktörler önemli olmakla
beraber, tek tek hastalarda karar vermek yine de karmaþýk bir süreçtir. Bunu objektif parametrelere
baðlamak amacýyla, hepatektomi konusunda son
derecede geniþ deneyimi olan Uzakdoðu ülkelerinde, indosiyanin yeþili temizlenme testi kullanýlmaktadýr24,27,28.
III- Cerrahi Yaklaþým
A- Tanýsal Laparoskopi
Görüntüleme yöntemleri ile operabl olduðu
düþünülenlerde, tanýsal laparoskopi yapýlmasýnýn,
hastalarýn yaklaþýk %16'sýnda gereksiz laparotomiyi önleyebileceði bildirilmiþtir32. Ancak laparoskopinin verimi tümörün evresi ile iliþkilidir.
Weitz ve ark.'nýn çalýþmasýnda, sirozu olmayan
ve klinik evresi (American Joint Committee on
Cancer) I ile III arasýnda olan hastalarda verim
%5 (1/19) düzeyindeyken siroz varlýðýnda
ve/veya evre IVA hastalýkta (major vasküler invazyon veya bilober hastalýk) %29'a (12/41) çýkmýþtýr33. Seçilmiþ hastalarda yöntemin yararý
konusunda daha fazla çalýþmaya gerek vardýr.
B- Anatomik Rezeksiyonun Önemi
Hepatektomide amaç, negatif cerrahi sýnýrlarla
güvenli rezeksiyon yapýlmasýdýr. Peritoneal implantlar, karaciðerde yaygýn hastalýk ve lenf nodu metastazlarýnýn varlýðý genel kabul gören inoperabilite
ölçütlerdir. Konu tartýþmalý olmakla34,35 beraber en az
1 cm'lik parenkim sýnýrýnýn hedeflenmesi gerektiði
düþünülmektedir34. Hepatoselüler karsinomun intrahepatik yayýlýmý, portal ven dallarýna embolizasyonlar yoluyla olmaktadýr. Bu sebeple, anatomik rezeksiyon yapýlmasý, baþka bir deyiþle segmentektomiden
hemihepatektomiye kadar, tümörü ve bulunduðu
segment veya segmentlerin portal sistemini de
çýkaran bir ameliyat yapýlmasý savunulmuþtur36,37.
Karaciðer rezervinin yeterli olduðu kiþilerde, anatomik rezeksiyonun hastalýksýz olma ve genel saðkalým açýlarýndan üstün olduðu gösterilmiþtir38,39.
C- Ýndosiyanin Yeþili Temizlenme Testi
Hastaya intravenöz yolla 0.5 mg/kg dozda
indosiyanin verilir; daha sonra 5,10,15 ve 20 dakika
sonra kan örnekleri alýnýr ve serum ayrýlýr. Plazma
ayrýlarak ve sulandýrýldýktan sonra 805 nm'de spektrofotometrede abzorbansý ölçülür ve temizlenme
düzeyi hesaplanýr. Parmaða probu takýlan puls
oksimetre benzeri bir aletle dinamik ölçüm yapýlmasý
da olanaklýdýr29.
Makuuchi ve ark. indosiyanin temizlenme
düzeyine göre güvenle yapýlabilecek rezeksiyon
seviyeleri (tümörektomiden geniþletilmiþ rezeksiyona kadar) konusunda bir algoritma yayýnlamýþlardýr. Bu algoritmaya göre, 15. dakikada saptanan
105
Ý. Özden
Tablo 1. Hepatoselüler karsinomun TNM sýnýflamasý
T1
T2
T3
T4
tek kitle, damar invazyonu yok
damar invazyonu yapmýþ tek kitle veya en büyüðü <5 cm çoðul tümörler
çoðul tümörler, herhangi biri >5 cm veya portal venin veya hepatik venlerin büyük dallarýndan birine invazyon yapmýþ
safra kesesi dýþýndaki yandaþ organlara invazyon yapmýþ tümörler veya viseral peritona perforasyon
N0
N1
bölgesel lenf nodu metastazý yok
bölgesel lenf nodu metastazý var
M0
M1
uzak metastaz yok
uzak metastaz var
Evre
I
II
IIIA
IIIB
IV
Tümör
T1
T2
T3
herhangi bir T
herhangi bir T
Nod
N0
N0
N0
N1
herhangi bir N
Uzak metastaz
M0
M0
M0
M0
M1
Regimbeau ve ark.'nýn çalýþmasýnda 5 yýllýk saðkalým, sýnýrlý rezeksiyon grubunda %35, anatomik rezeksiyon grubunda %54 olmuþtur38. Hasegawa ve
ark.'nýn çalýþmasýnda ise, bunlara karþýlýk gelen
deðerler sýrasýyla %35 ve %66 bulunmuþtur39.
Laparoskopik rezeksiyon konusunda klinik araþtýrmalar devam etmektedir40.
baðlanýp kesilebilir49. Belghiti ve ark, önden yaklaþýmý kolaylaþtýrmak için, transeksiyondan önce
vena kava ile sað lob arasýndaki avasküler plandan bir
aský geçirilmesinin (hanging liver maneuver-karaciðeri askýlama manevrasý) hem kanamayý azaltmak
hem de transeksiyon hattýnýn doðru olduðundan emin
olmak için faydalý olduðunu savunmuþlardýr50.
C- Cerrahi Yöntemler
D- Safra Yollarýnda Tümör Trombüsü
Olan Vakalara Yaklaþým
Günümüzde her vakada kullanýlmasý mecburi olmasa
da41,42, aralýklý pedikül klampajýnýn (genellikle 15
dakika klampaj- 5 dakika ara), karaciðer iþlevlerine
aðýr zarar vermeden kanamayý azaltýcý etkisi olduðu
gösterilmiþtir43,44. Total vasküler eksklüzyon, karaciðer iþlevleri açýsýndan daha riskli bir yöntemdir45.
Deneyimli merkezlerde, Pringle manevrasýnýn parakaval bölgedeki tümörleri için dahi yeterli olduðu
gösterilmiþtir46. Karaciðer iþlevleri ile ilgili çekince
olan vakalardaki hemihepatektomiden küçük giriþimlerde, rezeksiyonun yapýlacaðý tarafýn portal ven
ve hepatik arter dalýna klampaj uygulanmasý (hemihepatik vasküler oklüzyon) faydalý bir yöntemdir47,48.
Özellikle büyük tümörlerde karaciðerin mobilizasyonu sýrasýnda, hem iskemiden hem de cerrahýn
karaciðer içi tümör yayýlýmýna sebep olmasýndan
korkulur. Bu durumlarda, önden yaklaþým (anterior
approach) denilen yöntemle, hilustaki damarlar kontrol altýna alýndýktan sonra, doðrudan karaciðer
transeksiyonu yapýlabilir; vena kavaya ulaþýldýktan
sonra, sað lob ile vena kava arasýndaki damarlar
Tümörün safra yollarýnda invazyon yapmasý ve meydana gelen trombüsün ana safra yoluna düþmesi,
sarýlýk ile ortaya çýkan bir klinik tablo oluþturur. Bu
hastalarda direkt hiperbilirubinin yüksek olduðuna
dikkat edilerek, karaciðerin dekompanse olduðu þeklinde yanlýþ tanýdan kaçýnýlmalýdýr. Uygun tedavi
yöntemi rezeksiyon ve koledokotomi ile tümör trombüsünün uzaklaþtýrýlmasýdýr51,52. Safra yollarýna rüptüre olmuþ tümörlerin prognozunun diðer tümörlerden daha kötü olup olmadýðý tartýþmalýdýr51,52.
IV- Hepatektominin Sonuçlarý
A- Mortalite-Morbidite
Deneyimli merkezlerde mortalite %0-5 arasýnda
deðiþmektedir6,53,54. Mortalitesiz çok geniþ bir serinin
yayýnlanmasý bu alandaki hedefi göstermektedir31.
En çok korkulan komplikasyon olan postoperatif
karaciðer yetmezliði riski, hem hastanýn karaciðer
rezervinin daha iyi deðerlendirilmesi, hem de ameli-
106
Hepatoselüler Karsinomda Rezeksiyon
yatlarýn daha emin bir þekilde yapýlmasý sayesinde
azalmýþ ve bu sayede mortalite düþmüþtür.
En sýk karþýlaþýlan komplikasyonlar safra kaçaklarý, batýn içi enfeksiyon ve assit geliþimi ve batýn içi
kanamadýr31,53,54.
biyolojisi) tam anlamýyla temsil edememektedir65.
Kronik karaciðer hastalýðý zemininde, en büyük
boyutu 5 cm'den küçük olan tümörlerde, erken (<2
yýl) ve geç (>2 yýl) nüks için risk faktörlerinin farklý
olduðu saptanmýþtýr. Metastatik nüks ile iliþkili olarak
düþünülebilecek nonanatomik rezeksiyon, mikroskopik vasküler invazyon, ve serum alfa-fetoprotein seviyesinin 32 ng/ml’den yüksek oluþu gibi faktörler,
erken nüksün baðýmsýz belirleyicileri olarak saptanmýþtýr. Öte yandan, artmýþ multisentrik karsinojenik
risk ile iliþkili olarak düþünülebilecek hepatit aktivitesinin yüksekliði, çoðul tümörler ve tümörün makroskopik tipi geç nüks ile iliþkili bulunmuþtur66.
Nonsirotik hastalarda yapýlan bir çalýþmada ise,
nüks açýsýndan önemli risk faktörlerinin kan transfüzyonu, tümör kapsülünün olmamasý, yandaþ nodüller ve rezeksiyon sýnýrýnýn 10 mm’den az olmasý
olduðu saptanmýþtýr67.
B- Saðkalým
Genel serilerde, rezeksiyon sonrasý 5 yýllýk saðkalým
%30 ile %50 arasýnda deðiþmektedir53,55-57. Hastalarýn yaklaþýk %75-90'ýnda nüksler meydana gelmektedir. Nükslerin çoðunluðu intrahepatik nükslerdir.
Nükslerin rezektabilite oraný, %10 ile %77 arasýndaki sýnýrlarda bildirilmiþse de, büyük çoðunlukla
sýnýrýn düþük tarafýna daha yakýndýr34,53. Eðer rerezeksiyon yapýlabilirse, saðkalým olasýlýðý %37 ile
%86 arasýnda deðiþmektedir34. Rezektabl olmayan
nükslerde alkol enjeksiyonu, transarteryal embolizasyon gibi yöntemler kullanýlmakta ve saðkalým
cerrahi grubuna göre daha kötü olmaktadýr34,58.
V- Rezektabilitenin Arttýrýlmasý
A- Portal Ven Embolizasyonu
C- Prognostik Faktörler
TNM sýnýflamasýndan da anlaþýlacaðý gibi tümör
boyutu önemlidir. Örneðin genel serilerde saðkalým
%30-50 arasýndayken, en büyük boyutu 2 cm olan
tümörleri olan bir hasta serisinde 5 yýllýk saðkalým
%68, 10 yýllýk saðkalým % 47'dir59. En büyüðü 3 cm'den küçük 1 ile 3 tümörü bulunan hepatoselüler karsinom hastalarýndan oluþan bir seride 5 yýllýk saðkalým %55, 10 yýllýk saðkalým %18 bulunmuþtur60.
Baþka bir seride 5 santimden küçük tümörlerde 5 yýllýk saðkalým %58 bulunmuþtur61. Öte yandan 10
cm’den büyük tümörlerde 5 yýllýk saðkalým %25 düzeyine düþmektedir62,63.
Ancak, TNM sýnýflamasýnýn diðer bir önemli
mesajý mikroskopik ve makroskopik damar invazyonunun da çok belirleyici olduðu þeklindedir. Hatta makroskopik invazyon tümör büyüklüðünden daha önemli olabilir. Örneðin T1 (damar invazyonu
yapmamýþ tek tümör) tümörlerde (10 cm'den büyük
olanlar dahil) 5 yýllýk saðkalým %55 olarak bildirilmiþtir15. Buna karþýn major portal ven veya
hepatik ven invazyonu olan vakalarda ise 5 yýllýk
saðkalým %10-11 düzeyindedir64,65. Gözden kaçýrýlmamasý gereken bir nokta, Pawlik ve ark.'nýn
serisinde en uzun yaþayan hastanýn postoperatif
14.8. yýlda, nükssüz hala hayatta olduðudur; baþka
bir deyiþle, bilinen prognostik faktörler çok önemlidir ancak bunlar bireyler arasý farklýlýklarý (tümör
(yukarýda ele alýnmýþtýr.)
B- Ýki Aþamalý Rezeksiyon
Bu giriþim yaygýn bilober hastalýðý olan kiþilerde
metastaz cerrahisinde uygulanýr68. Genel olarak sol
lobdaki tümör veya tümörlere sýnýrlý rezeksiyon(lar)
için uygundur. Birinci aþamada, sað portal ven dalý
baðlanmaktadýr. Sol lob hipertrofisi geliþtikten sonra
sað tarafa rezeksiyon uygulanýr. Wakai ve Shiari bu
yöntemi hepatoselüler karsinomlu bir vakaya yapmýþ
ve 6 yýllýk nükssüz saðkalým elde edilmiþtir69.
C- Neoadjuvan Tedaviler
Rezektabl olmayan tümörlerin bazýlarýnýn, preoperatif
transarteryel kemoembolizasyon ile rezektabl hale getirilebileceði gösterilmiþtir70. Hepatoselüler karsinom
konusunda yoðunlaþmýþ merkezlerde, sistemik kemoterapi, interferon ve intra-arteryel ytrium90 küreleri, çeþitli kombinasyonlarda kullanýlarak, rezektabl olmayan vakalarýn %10’unda evre düþmesi saðlanabildiði
bildirilmiþtir. Olumlu nokta, bu vaka grubunda 5 yýllýk
saðkalýmýn %57’ye çýkarýlabilmiþ olmasýdýr71. Bu aðýr
neoadjuvan tedavilerin her vakada kullanýlmasýný önermek güçtür. Ancak, tümör biyolojisinin daha iyi
anlaþýlmasý ile (bkz. aþaðýda) seçilmiþ sýnýrlý hasta gruplarýna uygulanmasý düþünülebilir.
107
Ý. Özden
D- Karaciðer Dýþýna Yayýlmýþ Hastalýða
Giriþken Yaklaþým
D-Transarteryel Tedavi
Diyaframýn direkt invazyonu dýþýnda karaciðer dýþý
hastalýðý olmayan hastalarda saðkalýmýn, invazyon
olmayan hastalarýnkilere eþdeðer olduðu bildirilmiþtir72. Seçilmiþ vakalarda radikal rezeksiyonun gerçekleþtirilmesi için vena kava rezeksiyonu ve politetrafloroetilen greft ile rekonstrüksiyon yapýlabileceði
bildirilmiþtir73.
ý) Lipiodol-kemoterapötik ajan karýþýmý ile
Randomize olmayan çalýþmalarda, küratif rezeksiyon yapýlan hastalar da, adjuvan transarteryel kemoembolizasyonun nüksleri azaltabileceði ve saðkalýmý arttýrabileceði bildirilmiþtir81-84. Ancak, ileriye
dönük randomize iki çalýþmada bu konuda herhangi bir olumlu etki gözlenmemiþtir85,86.
VI- Nükslerin Önlenmesi
ýý) Radyoaktif iþaretli lipiodol ile
Nüks, iki mekanizma ile meydana gelebilir:
1) Rezeke edilen tümörlerin intrahepatik metastazlarý66.
2) Hepatoselüler karsinomlarýn çoðunluðu kronik karaciðer hastalýðý zemininde geliþtiði için, ayný zeminde baþka tümörler (de novo tümörler) çýkabilir74,75.
Yukarýda da belirtildiði gibi, nüks meydana geldikten
sonra uygulanabilen tedavilerin genel sonuçlarý çok
yüz güldürücü olmadýðý için, nüksün önlenmesi önem kazanmaktadýr.
Küratif rezeksiyon yapýlmýþ hastalarda adjuvan
tedavi olarak 131I ile iþaretli lipiodol ile transarteryel
tedavi yapýlmasýnýn etkisiz87 olduðunu bildiren yayýnlar yanýnda yararlý olduðunu bildirenler de vardýr.
E- Ýmmünoterapi
Takayama ve ark. küratif rezeksiyon yapýlan hastalarda otolog lenfositlerle adoptif immünoterapi yapýlmasýnýn nükssüz saðkalýmý ve hastalýða özgü saðkalýmý arttýrdýðýný ancak genel saðkalýmý arttýrmadýðýný
bildirmiþlerdir. Yazarlar, bunu immünoterapinin intrahepatik metastazlarýn geliþimini önlediði ancak
multisentrik karsinogenezi baskýlayamadýðý þeklinde
açýklamýþlardýr90.
Ayrýca, küratif rezeksiyon sonrasýnda otolog
tümör hücrelerle aþýlama yapýlmasýnýn saðkalýma
olumlu katkýda bulunduðu gözlenmiþtir91.
A- Sistemik Kemoterapi
Adjuvan kemoterapinin herhangi bir saðkalým avantajý saðlamadýðý hatta uzun vadede zararlý olabileceði
düþünülmektedir76.
B- Ýnterferon Tedavisi
Ýnterferon hem direkt antitümör özellikleri, hem de viral replikasyonu baskýlayarak multisentrik karsinogenezi baskýlayabilmesi açýsýndan çekici bir olasýlýktýr35.
Sýnýrlý sayýda hastanýn alýndýðý iki çalýþmada
(toplam 20 ve 30 vaka) postoperatif dönemde veya
perkütan alkol tedavisi sonrasýnda interferon uygulamasýnýn HCV'ye baðlý kronik karaciðer hastalýðý olan
hastalarda nüks riskini azalttýðý bildirilmiþtir77,78. Ancak daha geniþ sayýdaki hastalarda yapýlacak çalýþmalara gereksinim vardýr.
F- Salvaj Transplantasyon
Diðer bir seçenek, rezeksiyon sonrasýnda yapýlan
histopatolojik incelemede nüks açýsýndan riskli
hastalar daha nüks geliþmeden karaciðer transplantasyonu listesine alýnabilir. Daha nüks geliþmeden veya nüks çok erken evredeyken nakil
yapýlabilir. Bu konudaki deneyim çok sýnýrlý olsa
da sonuçlar cesaretlendiricidir92.
C- Retinoik Asit
VII- Tümör Biyolojisinin Tanýmlanmasý
Bir çalýþmada hepatoselüler karsinoma yönelik
küratif rezeksiyon veya küratif perkütan alkol
tedavisi yapýlan hastalarda, bir retinoid olan poliprenoik asitin ikincil tümör geliþimini önlediði
bildirilmiþtir79. Çalýþmayý yapan grup, bu etkinin
retinoid tedavisinin bitiminden sonra en az 151
hafta sebat ettiðini göstermiþtir80. Ancak bunun
yayýnlanmýþ tek olumlu sonuç olmasý, genelleþtirmeyi engellemektedir.
Yukarýda belirtildiði gibi geliþtirilen evreleme sistemleri ve saptanan prognostik faktörler, tümör biyolojisini tanýmlamada tam anlamýyla yeterli deðildir.
Ciddi yan etkileri olan ancak bazý hastalarda çok etkili olan adjuvan tedaviler için hasta seçimi süreðen bir
sorundur. Yeni adjuvan tedavilerin geliþtirilebilmesi
için, karaciðer kanserinde meydana gelen deðiþiklik-
108
Hepatoselüler Karsinomda Rezeksiyon
lerin moleküler düzeyde anlaþýlmasý gereklidir.
Birçok genin eþ zamanlý olarak incelenmesine
olanak veren microarray analizi ile nüks riski açýsýndan sorumlu genlerin ortaya çýkarýlmasý için yapýlan
çalýþmalar cesaretlendiricidir93-95.
21.
22.
23.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Iwatsuki S, Starzl TE, Sheahan DG et al. Hepatic resection versus transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg
1991;214:221-8.
Hemming AW, Cattral MS, Reed AI et al. Liver transplantation
for hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2001;233:652-9.
Mazzaferro V, Regalia E, Doci R et al. Liver transplantation for
the treatment of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996;334:693-9.
Pascher A, Neuhaus P. Ethical considerations regarding living
donation for patients with malignant liver tumors.Transplant
Proc 2003;35:1169-71.
Figueras J, Jaurrieta E, Valls C et al. Resection or transplantation
for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients: outcomes based
on indicated treatment strategy. J Am Coll Surg 2000;190:580-7.
Cha CH, Ruo L, Fong Y et al. Resection of hepatocellular carcinoma in patients otherwise eligible for transplantation. Ann
Surg 2003;238:315-23.
Okuda K, Ohtsuki T, Obata H et al. Natural history of hepatocellular carcinoma and prognosis in relation to treatment. Study
of 850 patients. Cancer 1985;56:918-28.
Chevret S, Trincet JC, Mathieu D, Rached AA, Beaugrand M,
Chastang C. A new prognostic classification for predicting survival in patients with hepatocellular carcinoma. J Hepatol
1999;31:133-41.
CLIP. Prospective evaluation of the CLIP score: a new prognostic system for patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Hepatology 2000;31:840-45.
Llovet JM, Bru C, Bruix J. Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification. Semin Liver Dis
1999;19:329-38.
Greene FL, Page DL, Fleming ID et al. AJCC cancer staging manual. 6th edition. Chichago, USA: Springer Verlag; 2002, p.131-44.
Huo TI, Lee SD, Wu JC. Staging for hepatocellular carcinoma:
look for a perfect classification system. J Hepatol 2004;40:1041-2.
Cillo U, Vitale A, Bassanello M, Grigoletto F, Bura P, D'Amico
DF. The two faces of hepatocellular carcinoma prognostic evaluation: 'observational' or 'prognostic' approach? J Hepatol
2004;40:1042-3.
Ishak K, Baptista A, Bianchi L et al. Histological grading and
staging of chronic hepatitis. J Hepatol 1995;22:696-9.
Vauthey JN, Lauwers GY, Esnaola NF et al. Simplified staging
for hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2002;20:1527-36.
Belghiti J, Ogata S. Assessment of hepatic reserve for the indication
of hepatic resection. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2005;12:1-3.
Yamanaka N, Okamoto E, Kuwata K, Tanaka N. A multiple
regression equation for prediction of posthepatectomy liver
failure. Ann Surg 1984;200;658-63.
Kubota K, Makuuchi M, Kusaka K et al. Measurement of liver
volume and hepatic functional reserve as a guide to decision
making in resectional surgery for hepatic tumors. Hepatology
1997;26:1176-81.
Imamura H, Sano K, Sugawara Y, Kokudo N, Makuuchi M.
Assessment of hepatic reserve for the indication of hepatic
resection: decision tree incorporating indocyanine green test. J
Hepatobiliary Pancreat Surg 2005;12:16-22.
Didolkar M, Fitzpatrick JL, Elias EG et al. Risk factors before
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
109
hepatectomy, hepatic function after hepatectomy and computed
tomographic changes as indicators of mortality from hepatic
failure. J Am Coll Surg 1989;169:17-26.
Tanabe G, Sakamoto M, Akazawa K et al. Intraoperative risk factors associated with hepatic resection. Br J Surg 1995;82:1262-5.
Abdalla EK, Hicks ME, Vauthey JN. Portal vein embolization:
rationale, technique and future prospects. Br J Surg
2001;88:165-75.
Nagino M, Nimura Y, Kamiya J et al. Right or left trisegment
portal vein embolization before hepatic trisegmentectomy for
hilar cholangiocarcinoma. Surgery 1995;117:677-81.
Poon RT, Fan ST. Assessment of hepatic reserve for the indication of hepatic resection: how I do it. J Hepatobiliary Pancreat
Surg 2005;12:31-7.
Farges O, Belghiti J, Kianmanesh R et al. Portal vein embolization before right hepatectomy: a prospective clinical trial. Ann
Surg 2003;237:208-17.
Wakabayashi H, Ishimura K, Okano K et al. Application of preoperative portal vein embolization before major hepatic resection in patients with normal and abnormal liver parenchyma.
Surgery 2002;131:26-33.
Lau H, Man K, Fan ST, Yu WC, Lo CM, Wong J. Evaluation of
preoperative hepatic function in patients with hepatocellular
carcinoma undergoing hepatectomy. Br J Surg 1997;84:1255-9.
Lee SG, Hwang S. How I do it: assessment of hepatic reserve
for the indication of hepatic resection. J Hepatobiliary Pancreat
Surg 2005;12:38-43.
Shimizu S, Kamiike W, Hatanaka N et al. New method for
measuring ICG Rmax with a clearance meter. World J Surg
1995;19:113-8.
Lam CM, Fan ST, Lo CM, Wong J. Major hepatectomy for
hepatocellular carcinoma in patients with an unsatisfactory
indocyanine green clearance test. Br J Surg 1999;86:1012-7.
Imamura H, Seyama Y, Kokudo N et al. One thousand fifty-six
hepatectomies without mortality in 8 years. Arch Surg
2003;138:1198-206.
Lo CM, Fan ST, Liu CL et al. Determining resectability for
hepatocellular carcinoma: the role of laparoscopy and laparoscopic ultrasonography. J Hepatopancreatobiliary Pancreat
Surg 2000;7:260-4.
Weitz J, D'Angelica M, Jarnagin W et al. Selective use of diagnostic laparoscopy prior to planned hepatectomy for patients
with hepatocellular carcinoma. Surgery 2004;135:273-81
Marin-Hargreaves G, Azoulay D, Bismuth H. Hepatocellular
carcinoma: surgical indications and results. Crit Rev Oncol
Hematol 2003;47:13-27.
Sun HC, Tang ZY. Preventive treatments for recurrence after curative resection of hepatocellular carcinoma-A literature review of
randomized trials. World J Gastroenterol 2003;9:635-40.
Makuuchi M, Hasegawa H, Yamazaki S. Ultrasonically guided
subsegmentectomy. Surg Gynecol Obstet 1985;161:346-50.
Takasaki K, Kobayashi S, Tanaka S et al. Highly anatomically
systemized hepatic resection with Glissonean sheath cord transection at the hepatic hilus. Int Surg 1990;75:73-7.
Regimbeau JM, Kianmanesh R, Farges O et al. Extent of liver
resection influences the outcome in patients with cirrhosis and
hepatocellular carcinoma. Surgery 2002;131:311-7.
Hasegawa K, Kokudo N, Imamura H et al. Prognostic impact of
anatomic resection for hepatocellular carcinoma. Ann Surg
2005;242:252-9.
Kaneko H, Takagi S, Otsuko Y et al. Laparoscopic resection of
hepatocellular carcinoma. Am J Surg 2005;189:190-4.
Descottes B, Lachachi F, Durand-Fontanier S et al. Right hepatectomies without vascular clamping: Report of 87 cases. J
Hepatobiliary Pancreat Surg 2003;10:90-4.
Scatton O, Massault PP, Dousset B et al. Major liver resection
Ý. Özden
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
without clamping: a prospective reappraisal in the era of modern surgical tools. J Am Coll Surg 2004;199:702-8.
Man K, Fan ST, Ng IO, Lo CM, Liu CL, Wong J. Prospective
evaluation of Pringle maneuver in hepatectomy for liver tumors
by a randomized study. Ann Surg 1997;226:704-13.
Belghiti J, Noun R, Malafosse R et al. Continuous versus intermittent portal triad clamping for liver resection: a controlled
study. Ann Surg 1999;229:369-75.
Belghiti J, Noun R, Zante E, Ballet T, Sauvanet A. Portal triad
clamping or hepatic vascular exclusion for major liver resection. A controlled study. Ann Surg 1996;224:155-61.
Torzilli G, Makuuchi M, Midorikawa Y et al. Liver resection
without total vascular exclusion: hazardous or beneficial? An
analysis of our experience. Ann Surg 2001;233:167-75.
Makuuchi M, Mori T, Gunven P, Yamazaki S, Hasegawa H.
Safety of hemihepatic vascular occlusion during resection of
the liver. Surg Gynecol Obstet. 1987;164:155-8.
Figueras J, Llado L, Ruiz D et al.Complete versus selective portal triad clamping for minor liver resections: a prospective randomized trial. Ann Surg 2005;241:582-90.
Lai EC, Fan ST, Lo CM, Chu KM, Liu CL. Anterior approach for
difficult major right hepatectomy. World J Surg 1996;20:314-8.
Belghiti J, Guevara OA, Noun R, Saldinger PF, Kianmaesh R.
Liver hanging maneuver: a safe approach to right hepatectomy
without liver mobilization. J Am Coll Surg 2001;193:109-11.
Shiomi M, Kamiya J, Nagino M et al. Hepatocellular carcinoma
with biliary tumor thrombi: aggressive operative approach after
appropriate preoperative management. Surgery 2001;129:692-8.
Yeh CN, Jan YY, Lee WC, Chen MF. Hepatic resection for
hepatocellular carcinoma with obstructive jaundice due to biliary tumor thrombi. World J Surg 2004;28:471-5.
Kianmanesh R, Regimbeau JM, Belghiti J. Selective approach
to major hepatic resection for hepatocellular carcinoma in
chronic liver disease. Surg Oncol Clin N Am 2003;12:51-63.
Tanaka S, Shimada M, Shirabe K et al. Surgical outcome of
patients with hepatocellular carcinoma originating in the caudate lobe. Am J Surg 2005;190:451-5.
Makuuchi M, Takayama T, Kubota K et al. Hepatic resection
for hepatocellular carcinoma- Japanese experience. Hepatogastroenterology 1998;45:1267-74.
Fong Y, Sun RL, Jarnagin W et al. An analysis of 412 cases of
hepatocellular carcinoma at a western center. Ann Surg
1999;229:790-9.
Poon RT, Fan ST, Lo CM et al. Improving survival results after
resection of hepatocellular carcinoma: a prospective study of
377 patients over 10 years. Ann Surg 2001;234:63-70.
Chen WT, Chau GY, Lui WY et al. Recurrent hepatocellular
carcinoma after hepatic resection: prognostic factors and longterm outcome. Eur J Surg Oncol 2004;30:414-20.
Yamamoto M, Takasaki K, Otsubo T, Saito A, Nakano M.
Extent of resection for hepatocellular carcinoma 2 cm or less in
greatest diameter. Am J Surg 2002;184:437-40.
Shimozawa N, Hanazaki K. Long-term prognosis after hepatic
resection for small hepatocellular carcinoma. J Am Coll Surg
2004;198:356-65.
Ng K, Vauthey JN, Pawlik TM, Lauwers GY et al for the
International Cooperative Study Group on Hepatocellular
Carcinoma. Is hepatic resection for large or multinodular hepatocellular carcinoma justified? Results from a multi-institutional database. Ann Surg Oncol 2005;12:1-10.
Mok KT, Wang BW, Lo GH et al. Multimodality management
of hepatocellular carcinoma larger than 10 cm. J Am Coll Surg
2003;197:730-8.
Pawlik TM, Poon RT, Abdalla EK et al for the International
Cooperative Study Group on Hepatocellular Carcinoma.
Critical appraisal of clinical and pathologic predictor of sur-
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
110
vival after resection of large hepatocellular carcinoma. Arch
Surg 2005;140:450-8.
Ikai I, Yamamoto Y, Yamamoto N et al. Results of hepatic
resection for hepatocellular carcinoma invading major portal
and/or hepatic veins. Surg Oncol Clin N Am 2003;12:65-75.
Pawlik T, Poon RT, Abdalla EK et al. Hepatectomy for hepatocellular carcinoma with major portal or hepatic vein invasion:
Results of a multicenter study. Surgery 2005;137:403-10.
Imamura H, Matsuyama Y, Tanaka E et al. Risk factors contributing to early and late phase intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. J Hepatol 2003;38:200-7.
Laurent C, Blanc JF, Nobili S et al. Prognostic factors and
longterm survival after hepatic resection of hepatocellular carcinoma originating from noncirrhotic liver. J Am Coll Surg
2005 (basýmda)
Kianmanesh R, Farges O, Abdalla EK, Sauvanet A,
Ruszniewski P, Belghiti J. Right portal vein ligation: a new
planned, two-step, all-surgical approach for resection of primary gastrointestinal tumors with multiple bilateral liver metastases. J Am Coll Surg 2003;197:164-70.
Wakai T, Shiarai Y, Hatekayama K. Two-step hepatectomy
using right portal vein ligation for multiple bilobar hepatocellular carcinomas arising in injured liver. Surgery 2005;137:124.
Majno PE, Adam R, Bismuth H et al. Influence of preoperative
transarterial lipiodol chemoembolization on resection and
transplantation for hepatocellular carcinoma in patients with
cirrhosis. Ann Surg 1997;226:688-703.
Lau WY, Ho SK, Yu SC, Lai EC, Liew CT, Leung TW. Salvage
surgery following downstaging of unresectable hepatocellular
carcinoma.Ann Surg 2004;240:299-305.
Lau WY, Leung KL, Leung TW, Liew CT, Chan M, Li AK.
Resection of hepatocellular carcinoma with diaphragmatic
invasion. Br J Surg 1995;82:264-6.
Arii S, Teramoto K, Kawamura T et al. Significance of hepatic
resection combined with inferior vena cava resection and its
reconstruction with expanded polytetrafluoroethylene for treatment of liver tumors. J Am Coll Surg 2003;196:243-9.
Tsuda H, Oda T, Sakamoto M, Hirohashi S, Different pattern of
chromosomal allele loss in multiple hepatocellular carcinomas as
evidence of their multifocal origin. Cancer Res 1992;52:1504-9.
Ikeda K, Arase Y, Kobayashi M et al. Significance of multicentric cancer recurrence after potentially curative ablation of
hepatocellular carcinoma: a long-term cohort study of 892
patients with viral cirrhosis. J Gastroenterol 2003;38:865-76.
Ono T, Yamanoi A, Nazmy EAO, Kohno H, Nagasue N. Adjuvant
chemotherapy after resection of hepatocellular carcinoma causes
deterioration of long-term prognosis in cirrhotic patients: a metaanalysis of three randomized trials. Cancer 2001;91:2378-85.
Ikeda K, Arase Y, Saitoh S et al. Interferon beta prevents recurrence of hepatocellular carcinoma after complete resection or ablation of the primary tumor- A prospective randomized study of hepatitis C virus-related liver cancer. Hepatology 2000;32:228-32.
Kubo S, Nishiguchi S, Hirohashi K, Tanaka H, Shuto T,
Kinoshita H. Randomized clinical trial of outcome after resection of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma by
postoperative interferon therapy. Br J Surg 2002;89:418-422.
Muto Y, Moriwaki H, Ninomiya M, Prevention of second primary tumours by an acyclic retinoid, polyprenoic acid, in
patients with hepatocellular carcinoma. Hepatoma Prevention
Study Group. N Engl J Med 1996;334:1561-7.
Takai K, Okuno M, Yasuda I et al. Prevention of second primary tumors by an acyclic retinoid in patients with hepatocellular carcinoma. Updated analysis of the long-term follow up
data. Intervirology 2005;48:39-45.
Takenaka K, Yoshida K, Nishizaki T et al. Postoperative prophylactic lipiodolization reduces the intrahepatic recurrence of
Hepatoselüler Karsinomda Rezeksiyon
hepatocellular carcinoma. Am J Surg 1995;169:400-5.
82. Shimoda M, Bando T, Nagata T, Shirosaki I, Sakamoto T,
Tsukada K. Prophylactic chemolipiodolization of postoperative
hepatoma patients. Hepatogastroenterology 2001;48:493-7.
83. Ren ZG, Lin ZY, Xia JL et al. Postoperative adjuvant arterial
chemoembolization improves survival of hepatocellular carcinoma patients with risk factors for residual tumor: a retropsective control study. World J Gastroenterol 2004;10:2791-4.
84. Cheng HY, Wang X, Chen D, Xu AM, Jia YC. The value and
limitation of transcatheter arterial chemoembolization in preventing recurrence of resected hepatocellular carcinoma. World
J Gastroenterol 2005;11:3644-6.
85. Izumi R, Shimizu K, Iyobe T et al. Postoperative adjuvant
hepatic arterial infusion of Lipiodol containing anticancer drugs
in patients with hepatocellular carcinoma. Hepatology
1994;20:295-301.
86. Lai EC, Lo CM, Fan ST, Liu CL, Wong J. Postoperative adjuvant
chemotherapy after curative resection of hepatocellular carcinoma:
a randomized controlled trial. Arch Surg 1998;133:183-8.
87. Partensky C, Sassolas G, Henry L, Paliard P, Maddern GJ.
Intra-arterial iodine 131-labeled lipiodol as adjuvant therapy
after curative liver resection for hepatocellular carcinoma: a
phase 2 clinical study. Arch Surg 2000;135:1298-300.
88. Lau WY, Leung TW, Ho SK et al. Adjuvant intra-arterial iodine131-labelled lipiodol for resectable hepatocellular carcinoma: a
prospective randomised trial. Lancet 1999;353:797-801.
89. Boucher E, Corbinais S, Rolland Y et al. Adjuvant intra-arterial injection of iodine-131-labeled lipiodol after resection of
hepatocellular carcinoma. Hepatology 2003;38:1237-41.
90. Takayama T, Sekine T, Makuuchi M et al. Adoptive
immunotherapy to lower postsurgical recurrence of hepatocellular carcinoma: a randomised trial. Lancet 2000;356:802-7.
91. Peng BG, Liang LJ, He Q et al. Tumor vaccine against recurrence of hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol
2005;11:700-4.
92. Sala M, Fuster J, Llovet JM et al Barcelona Clinic Liver Cancer
(BCLC) group. High pathological risk of recurrence after surgical resection for hepatocellular carcinoma: an indication for
salvage liver transplantation. Liver Transpl 2004;10:1294-300.
93. Lee JS, Chu IS, Heo J et al. Classification and prediction of survival in hepatocellular carcinoma by gene expression profiling.
Hepatology 2004;40:667-76.
94. Iizuka N, Oka M, Yamada-Okabe H et al. Oligonucleotide
microarray for prediction of early intrahepatic recurrence of
hepatocellular carcinoma after curative resection. Lancet
2003;361:923-9.
95. Kurokawa Y, Matoba R, Takemasa I et al. Molecular-based prediction of early recurrence in hepatocellular carcinoma. J
Hepatol 2004;41:284-91.
111
Türk HPB 2005 Cilt 1 Sayý 4
Hepatoselüler Karsinom: Taný ve Tedavi Yaklaþýmý
Türk HPB
Atilla Ökten
Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fak., Ýç Hastalýklarý AD, Gastroenterohepatoloji BD, ÝSTANBUL
Özet
Bu çalýþmada ülkemizde hepatoselüler karsinomanýn etiyolojisi, demografik özellikleri, taný ve tedavi yaklaþýmý, literatür bilgilerinin ýþýðý altýnda deðerlendirilmiþtir.
Anahtar kelimeler: siroz, HCC, taný, tedavi
Hepatocellular Carcinoma: Diagnosis and Treatment
Summary
In this study, demographic features and etiology of hepatocellular carcinoma in our country, and diagnosis and therapeutic
approaches were evaluated in the light of reported journals.
Key words: cirrhosis, HCC, diagnosis, treatment
nýn deðiþik bölgelerinde önemli farklýlýklar göstermektedir. Düþük riskli ülkeler Avrupa ile Amerika'da, yüksek riskli ülkeler Afrika ve Asya'da yer
almaktadýr. Hastalýk Güneydoðu Asya'da ve Orta
Afrika'da sýk görülmektedir ve buralarda sýklýkla
HBV ile Aflatoksin B1’e baðlýdýr. Avrupa ve
Amerika'da ise seyrek görülmektedir ve HCV etkin
rol oynamaktadýr6,7. Yurdumuz bu düþük ve yüksek
riskli ülkeler arasýnda yer almaktadýr (Tablo 1).
Ülkemizde sýk görülen tümörler arasýnda yer alýr.
HCC'li hastalarýn yaklaþýk %85-90'nýn da siroz
vardýr. Bilim dalýmýzda ileriye dönük yaptýðýmýz
araþtýrmalarda, karaciðer sirozunda HCC sýklýðýnýn
%12,9 olduðu saptanmýþtýr8-10.
Giriþ
Hepatoselüler karsinoma (HCC) tüm insan karsinomalarýnýn %5'inden sorumludur1. Dünyada sýk rastlanan beþinci kanser olup, kanserlerden ölümün
üçüncü sýradaki nedenidir2,3. Yýlda ölen vaka sayýsý
500.000-600.000 arasýndadýr1,4. Yýllýk HCC rastlanma sýklýðý %2-8 oranlarý arasýnda deðiþmektedir2,5.
Yine, HCC karaciðerin habis tümörleri arasýnda en
sýk rastlananýdýr. HCC açýsýndan iki epidemiyolojik
gerçek bilinmektedir: 1. Hastalýðýn önceden var olan
bir karaciðer hastalýðý zemininde geliþmesi, 2. Altta
yatan karaciðer hastalýðýnýn coðrafik daðýlýmýnýn
farklýlýðý. HCC'nin prevalansý ve etiyolojisi dünyaTablo 1. HCC’de etiyoloji*
Düþük Riskli Ülkeler
Avrupa-Amerika
%
HBV
HCV
Alkol
Kriptojenik
<15
60
<15
Japonya
Türkiye
Ýst.
Genel*
%
%
%
20
50
<20
42
15
17
12
56
21
16
13
Yüksek Riskli Ülkeler
Afrika-Asya
%
60
<10
11-30
*Ö. Uzunalimoðlu, C. Yurdaydýn, H. Çetinkaya and A. Ökten. Risk factors for Hepatocellular Carcinoma in Turkey. Dig. Dis.
and Sciences. 46: 1022, 2001.
Atilla Ökten, Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fakültesi, Ýç
Hastalýklarý AD, Gastroenterohepatoloji Bilim Dalý Öðretim
Üyesi, ÝSTANBUL [email protected]
98
Hepatoselüler Karsinom: Taný ve Tedavi Yaklaþýmý
Tablo 3. Hastalarýn demografik ve etiyolojik özellikleri
Tablo 2. Sirozlu bir hastada HCC þüphesi
• Sirozlu bir hastada nedensiz hýzlý bir kötüye gidiþ
• Sað üst kadran aðrýsý
• Karaciðerin ani ve hýzlý büyümesi
• Asitin hemorajik bir nitelik kazanmasý
• Açýklamasýz rekürran ateþ ve paraneoplastik sendromlar
Vaka Sayýsý
Hepatoselüler karsinomanýn etiyolojisinde rol
oynayan baþlýca faktörler viral hepatitler (HBV,
HCV ve HDV), alkol, siroz, nonalkolik yaðlý
karaciðer hastalýðý, hemokromatoz, alfa1-antitripsin eksikliði, tirozinemi ve aflatoksinler'dir. Ayrýca, thorotrast, östrojenler ve androjenler, vinil klorid, nitrozaminler ve organoklorin insektisitlerin de
karsinojenik katkýlarý söz konusu olabilir. Deney
hayvanlarýnda aflatoksin B1'in karsinojen olduðu
ileri sürülmüþtür. Ýnsanlarda, HCC ve aflatoksin
arasýnda anlamlý bir iliþki gösterilememiþtir. Yine
de, HCC oluþmasýnda HBV infeksiyonu ve diyetteki aflatoksin arasýnda kuvvetli bir sinerjistik etkinin
varlýðýna inanýlmaktadýr6,7,10 HCC'nin etiyopatogenezi þekil 1'de kýsaca özetlenmiþtir11.
HCC
HCC (%)
1994-1999
2000-2002
66
58
Toplam
124
E/K
52/14 (3.7)
43/15 (2.9)
95/29 (3.3)
Yaþ
55.1 ± 10.5
56.6 ± 11
55.8 ±10.7
HBV %
42.4
50
46
HCV %
15.2
20.7
17.7
HDV %
7.6
6.9
7.3
Alkol %
16.6
3.4
10.5
Kriptojenik %
12.1
10.3
11.3
*Diðerleri %
6
8.5
7.2
*HCV + Alkol, HBV + Alkol, HBV + HCV
yokimyasal bulgular AST, alkalen fosfataz, GGT ve
LDH yükselmeleridir. Ayrýca, hipoglisemi, hiperkalsemi, eritrositoz, hiperkolesterolemi, psödoporfirya,
seksüel prekosite ve gonadotropin yapýmýnýn artmasý
gibi paraneoplastik bulgulara rastlanabilir. Polimyozit ve karsinoid sendrom nadirdir. Serum alfa1-fetoprotein (AFP) taný ve taramada baþvurulan serolojik
testlerden biri olmakla birlikte, duyarlýlýðýnýn ve özgüllüðünün düþüklüðü nedeni ile yeterli kabul edilemez. Buna raðmen, 300 ng/ml üzerindeki deðerler,
bazý yazarlara göre 400 ng/ml üzerindeki deðerler
anlamlýdýr ve taný koydurucu olabilir. Anormal bir
protrombin olan des-gamma-karboksiprotrombin analizinin (PIVKA-2) özgüllüðünün AFP'den daha
yüksek olduðunu bildiren araþtýrmacýlar vardýr1-3,8.
Vakalarýmýzýn demografik özellikleri tablo 3'te gösterilmiþtir.
Klinik, Biyokimyasal ve Serolojik Yaklaþým
HCC'nin sýk görüldüðü ülkelerde rastlanma yaþý 40,
nadir görüldüðü ülkelerde ise 50-60 yaþlarý arasýdýr.
Erkeklerde 4-8 kat daha sýk görülür. Siroz olmaksýzýn
geliþen HCC'nin baþlýca bulgularý sað üst kadran
aðrýsý ve hepatomegalidir. Sirozlu bir hastada ise
HCC'den tablo 2'de belirtilen belirti ve bulgularla
þüphe etmek gerekir. Bazý vakalarda HCC metastazlarýnýn varlýðý ile saptanabilir. Sýk rastlanan metastaz
yerleri hilus lenf düðümleri, akciðer, beyin, kemikler
ve sürrenal bezleridir. Tanýda yararlanýlan baþlýca bi-
Taný
HCC'nin doðal seyri; altýnda yatan sirozun aðýrlýk
derecesine, tümörün özelliklerine (çapý, kapsüllü
olup olamadýðý, multifokal oluþu, vasküler invazyonun varlýðý veya yokluðu, histopatolojik deðerlendirme ve ekstrahepatik metastazlar), hastanýn
genel durumuna, birlikte bulunan hastalýklara ve
tedavi giriþimlerinin etkinliðine baðlýdýr. Birkaç
prognostik evreleme sistemi geliþtirilmiþtir
(Okuda, TNM, CLIP, CUPI, GETCHC ve BLCL
gibi)12-14.Yeni bir çalýþmada, Grieco ve ark.14 erken
ve intermediat HCC vakalarýnda CLIP ve BCLC
prognostik skorlama sistemlerinin Okuda'ya göre
daha etkili olduðunu göstererek, BCLC sisteminin
çok erken evrelerdeki hastalarda prognozu ortaya
koymada daha etkin olduðunu belirtmiþlerdir.
Þekil 1. HCC'nin etiyopatogenezi
99
A. Ökten
Tablo 4. HCC’de tedavi seçenekleri
A- Küratif tedaviler
C - Kemoterapi
1. Cerrahi rezeksiyon
2. Karaciðer Transplantasyonu
1. Hepatik arteriyel kemoterapi (HAK)
2. Transteriyel kemoembolizasyon (TAKE )
3. Sistemik
B-Perkütan ablasyon ( destrüksiyon )
D – Týbbi Tedaviler
1.
2.
3.
4.
5.
1. Tamoksifen
2. Ýnterferonlar
3. Oktreotid
4. Antianjiogenik ajanlar
5. Gen tedavisi
Perkütan (Alkol- Asetik Asid)
Radyofrekans (RFA)
Mikrodalga koagülasyon
Kriyoablasyon
Ýnterstisyel laser koagülasyonu (ILC)
Hepatoselüler karsinoma tanýsýnda yararlanýlan
baþlýca taný yöntemleri ultrasonografi (US), bilgisayarlý tomografi (BT), manyetik rezonans (MR) ve
anjiografidir3,6,8. US karaciðer sirozunda, HCC tanýsý
için tarama yöntemi olarak önerilen deðerli ve ucuz
en ideal bir noninvazif görüntüleme yöntemidir.
Ancak, izoekojenik tümör, diyafragma altý yerleþim
ve tümör dýþý dokuyu heterogen hale getiren durumlar (steatoz, makronodüler karaciðer sirozu) yöntemin deðerini kýsýtlamaktadýr. Yine de US, 3 cm
üzerindeki tümörlerde %85 oranýnda taný koydurucudur. Gerektiðinde, görüntüleme yöntemleri eþliðinde ponksiyon biyopsileri yapýlabilir. Son yýllarda
bir grup deneyimli araþtýrýcý, sirozlu hastalarda
HCC tanýsý için, noninvazif bazý kriterler ileri sürmüþlerdir. Bu kriterlerin dayanak noktalarý:
1. Sirozlu hastalarda HCC rastlanma sýklýðýnýn
yüksek olmasý,
2. Sirotik bir karaciðerde fokal bir lezyonun habis
olma olasýlýðýnýn yüksekliði ve
3. HCC'lerin çoðunluðunun hipervasküler olmasý-
dýr. Bu nedenle, 2 cm'den büyük bir nodülün hipervasküler oluþunun bir baþka görüntüleme
yöntemiyle de ortaya konmasý ya da yöntemlerden biriyle saptanan hipervasküler görünüme ek
olarak, AFP’nin 400 ng/ml üzerinde çýkýþýnýn
bulunmasý HCC lehine kabul edilir.
Tedavi
HCC'nin tedavisinde erken taný son derece önemlidir. Tedavi için karar vermeden önce, aþaðýdaki
sorularýn cevaplandýrýlmasý gerekir:
1. Tümör dýþý karaciðerin durumu nedir?
2. Tümörün çapý ve yayýlma derecesi nedir?
3. Hastanýn genel durumu (ateþ, iþtahsýzlýk, kilo
kaybý ve gece terlemesi) nasýldýr?
4. Yaþý ve beklenen yaþam süresi nedir?
Dolaysýyla, baþlýca prognostik faktörler þunlardýr:
Büyük damarlarýn invazyonu (portal veya hepatik
venlerin ana dallarýnýn invazyonu), mikroskopik
vasküler invazyon, aðýr fibroz veya sirozun varlýðý,
multipl tümörler, çapý 5 cm’den büyük tümörler13.
Tablo 5. BCLC* evreleme sistemi
Evre
Evre A
A1
A2
A3
A4
Evre B
Evre C
Evre D
Tümör
Tek
Tek
Tek
3,<3cm
Büyük,MN
Vas.inv./eks. Hep yay
Herhangi Biri
Tablo 6. BCLC sýnýflamasýna göre tedavi programý
KC Fonksiyonu
Evre
Evre A
A1
A2
A3
A4
Evre B
Evre C
Evre D
PH yok,Bil. N.
PH var , Bil. N.
PH var, Bil. Y.
Child-Pugh A-B
Child-Pugh A-B
Child-Pugh A-B
Child-Pugh C
*Barcelona Clinic Liver Cancer
100
Tedavi
I./II. Tercih
Erken HCC
Radikal
Ara HCC
Ýleri HCC
Son D. HCC
Palyatif
Palyatif
Sempt.
C. Rezeksiyon
Rez.,OLT, PT
OLT, PT
OLT, PT
TAE,TAKE
Yeni Ýlaçlar
Destekleyici
Hepatoselüler Karsinom: Taný ve Tedavi Yaklaþýmý
Þekil 2. Soliter HCC nodülünde tedavi algoritmi
Þekil 3. Erken HCC için tedavi algoritmi
Hepatoselüler karsinomada kulanýlan çeþitli
tedavi seçenekleri tablo 4'de, BCLC sýnýflandýrýlmasý ve bu prognostik skorlama sistemine göre tedavi seçenekleri ise tablo 5 ve 6'da gösterilmiþtir. Bu
deðerlendirmede tedavi yöntemleri için iki temel
unsur dikkate alýnmýþtýr: tümörün evresi ve altta
yatan karaciðer hastalýðýnýn aðýrlýðý. Cerrahi rezeksiyon için ideal vakalar, altta yatan karaciðer
hastalýðýnýn yokluðu, hastanýn Child A'da olmasý,
normal bilirubin düzeyinin bulunuþu ve normal portal basýncýn varlýðýdýr. Böyle vakalara sadece %5-10
oranýnda rastlanýr. Yapýlan retrospektif bir çalýþmada,
hepatektomiden sonra görülen intrahepatik nükslerin
baþlýca iki nedeninin metastaz ve “de novo” primer
HCC olduðu gösterilmiþtir. Ýki yýldan önce çýkan
HCC nüksü, metastazý düþündürür. Mikroskopik
damar invazyonunun bulunuþunun, AFP deðerinin
32 ng/ml den fazla olmasýnýn, cerrahi rezeksiyonun
kurallara göre yapýlmamýþ olmasýnýn böylesi bir
sonucun hazýrlayýcýlarý olduðu ileri sürülmüþür.
Buna karþýlýk, iki yýldan daha uzun sürede olan nüks-
lerin ise, yeniden oluþan HCC'ler olduðu, sorumlu
faktörlerin multipl tümörler ve hepatitik aktivite
olduðu belirtilmiþtir13,15. Bu kriterlerin bulunmadýðý
vakalarda ise, karaciðer transplantasyonu uygulanabilir. Þekil 2 ve 3'de soliter ve erken HCC için, transplantasyon açýsýndan iki tedavi algoritmi sunulmuþtur.
Karaciðer transplantasyonu, karaciðer hastalýðýnýn tüm evrelerinde yapýlabilir. Bu giriþim tümörlü
dokuyu ve geri kalan karaciðerdeki neoplastik potansiyel ile birlikte mevcut karaciðer hastalýðýnýn da
ortadan kaldýrýlmasýný saðlar. Bu konuda yegane sorun, organ bulunmasýndaki kýsýtlýlýktýr. Yine, küçük
tümörlerde (3cm'den küçük) perkütan ablasyon yöntemleri (alkol, asetik asid, RFA, MCT, ILC)'nin de
baþarýlý sonuçlar verdiði belirtilmektedir. Transarteriyel kemoembolizasyon Child A ve B sirozunda,
vasküler invazyon ve sistemik bulgularýn yokluðu
halinde yaþam süresini uzatabilir. Bu nedenlerle,
HCC'li vakalarýn sadece yaklaþýk %15'inde uygulanabilmektedir. Sistemik tedavi endikasyonu ile ilgili
algoritm þekil 4'te gösterilmiþtir16.
Sonuç olarak, HCC' de erken taný ve tedavinin önemini tekrar vurgulamanýn yerinde olacaðý kanýsýndayým.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
Þekil 4. Büyük soliter veya multinodüler HCC için tedavi algoritmi
101
Llovet JM, Beaugrand M Heoatocellular carcinoma: present
status and future prospects. J Hepatology 2003;38:136-49.
Matsuý O: Detection and characterization of small hepatocellular
carcinoma. J Gastroenterology and Hepatology 2004;19:266-69.
Pyrsopoulos N, Hookman P, Barkin J. Update on the causes and
standart of care for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma. Practical Gastroenterology 2005;98-116.
Guerrero RB, Roberts LR. The role of hepatitis B virus integrations in the pathogenesis of human hepatocellular carcinoma. J.
Hepatology 2005;42:760 -77.
Bruix J, Llovet JM Treatment of patients with suspected or
proven hepatocellular carcinoma. Prevention and intervention
A. Ökten
in liver disease. Madrid-Spain. April 17-18 2002;188-97.
Aguayo A, Patt YZ. Liver Cancer. Clinics in liver disease.
2001;5:479-507.
7. El-Serag HB. Epidemiology of hepatocellular carcinoma. Clinics in liver disease 2001;5:87-107.
8. Ökten A, Demir K, Kaymakoðlu S ve ark. Karaciðer sirozunda
hepatoselüler karsinoma sýklýðý ve etiyolojisi: Ýzlemede serum
alfafetoprotein ve karaciðer ultrasonografisinin taný deðeri.
Güncel Gastroenteroloji 2001;5:293-7.
9. Ökten A. Türkiye'de kronik hepatit, siroz ve hepatoselüler karsinoma etiyolojisi. Güncel Gastroenteroloji 2003;7:187-91.
10. Uzunalimoðlu Ö, Yurdaydýn C, Çetinkaya H, Ökten A. Risk
Factors for hepatocellular carcinoma in Turkey. Digestive Diseases and Sciences 2001;46:1022-8.
11. Wands JR, Fukutomi T. Molecular biology and oncogenesis of hepatocellular carcinoma. Therapy in Hepatology. Ed. V. Arroyo, P. Gines,
J. Bosch, M. Navasa, J. Bruix, J. Rodes. Ars Medica 2001;351-7.
12. Llovet JM, Bru C, Bruýx J. Prognosis of hepatocellular carcinoma: The BCLC staging classification. Seminars in liver disease
1999;19:329-38.
13. Vauthey JN, Lauwers GY. Prognostic factors after resection of
hepatocellular carcinoma: are there landmarks in the wild forest? J. Hepatology 2003;38:237-9.
14. Griece A, Pompili M, Caminiti G, et al. Prognostic factors for
survival in patients with early - intermadiate hepatocellular carcinoma undergoing non - surgical therapy: comparison of Okuda, CLIP and BCLC staging systems in a single Italian centre.
Gut 2005;54:411-8.
15. Imamura H, Matsuyama Y, Tanaka E et al. Risk factors contributing to early and late phase intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. J Hepatology 2003;38:200-7.
16. Hasoun Z, Gores GJ. Treatment of hepatocellular carcinoma.
Clin Gastroenterology Hepatology 2003;1:10-8.
6.
102