BCG Aşılamasının Değeri

21. Yüzyılda Tüberküloz Sempozyumu ve II. Tüberküloz Laboratuvar Tanı Yöntemleri Kursu, Samsun
BCG Aşılamasının Değeri
Doç. Dr. Ahmet Yaramış
Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Diyarbakır
BCG Aşısının Keşfi
İlk
kez
1908
yılında
üretilmeleri sonucu bakterinin orijinal genetik
Fransa’nın
Lille
yapısının değişmesi ile ilgili olabilir.
şehrindeki Pasteur Enstitüsünde Calmette ve
Guerin adlı iki Fransız bilim adamı bacille-
Günümüzde TB: Global Tehlike!
Calmette and Guérin (BCG) adını verdikleri
BCG aşısının bu kadar yaygın kullanılmasına
aşıyı Mycobacterium bovis ile infekte mastitli
rağmen global bir problem olan TB hastalığı
bir sığırdan gliserinli sığır eti, safra sıvısı ve
halen yükselen bir oranda
patatesten oluşturmuş oldukları
bir besi
Dünya nüfusunun başta Asya (> 4 milyon
yerinde kültüre etmeyi başarmışlardır. Daha
yeni vaka/yıl) ve Afrika kıtasında ( ≥ 1.5
sonraki 13 yıl süre zarfında üç haftalık
milyon yeni vaka/yıl) olmak üzere yaklaşık %
periyotlarla toplam 230 seri pasaj yapılarak
33’ünün (yaklaşık 1.7 milyar insan) TB basili
zayıflatılan bu bakteri insanlarda tüberküloza
ile enfekte olduğu sanılmaktadır. Dünya
(TB) karşı aşı olarak ilk kez 1921 yılında
Sağlık Örgütünün (DSÖ) ileriye dönük yaptığı
kullanılmaya başlanmıştır. BCG o tarihten şu
tahminlere göre 2000 ile 2020 yılları arasında
ana dek yaklaşık üç milyardan fazla insanda,
yaklaşık bir milyar yeni TB ile enfekte
adenit ve osteit gibi nadir görülen yan
vakanın görüleceği, 35 milyonunun aktif
etkilerine rağmen, intradermal gibi kolay bir
hastalığa yakalanacağı ve her yıl aktif
yolla uygulanabilen son derece güvenli çok
hastalığa yakalanmış bu vakaların yaklaşık
ucuz bir aşı olmuştur.
olarak
M. bovis’den türetilen bu ilk Pasteur suşu
kaybedileceği tahmin edilmektedir. Tüm bu
halen uluslar arası referans
rakamlar
suş kabul
da
2.5-3
dünya
artmaktadır.
milyonun
genelinde
maalesef
enfeksiyon
edilmesine rağmen bugün tüm dünyada
hastalıklarına bağlı ölüm nedenleri arasında
kullanılan BCG aşı suşları kültürde üretilme
TB’u birinci sıraya taşımaktadır.
teknikleri ve tüberküline karşı oluşturdukları
Bu veriler TB’un tanınabilir, önlenebilir ve
immün
tedavi edilebilir bir hastalık olmasına rağmen
yanıt
açısından
bir
diğerinden
farklıdır. Bunlar arasında Glaxo, Japon,
utanç
vericidir.
DSÖ
ve
Uluslar
arası
Kopenhag ve Montreal suşlarını sayabiliriz.
Tüberküloza karşı Savaşım Örgütü (IUAT)
Bu farklılığın
nedeni zaman içinde yapılan
gibi bazı kuruluşlar dar bütçelerle TB’a karşı
seri pasajlarda farklı teknik ve besi yerlerinde
yıllarca büyük savaşım vermişlerdir. DSÖ
tarafından başlatılan ve halen dünyadaki tüm
Ahmet Yaramış
TB vakalarının % 80’nin yaşadığı ve toplam
aşısının etkinliğinin olmadığını gösteren bu
119 ülkede de desteklenen kısa süreli direk
çalışmaların aksine Colditz ve arkadaşlarının
gözlem tedavisinin
(DOTS) bazı başarılı
o tarihe kadar yapılmış bir çok çalışmaları
sonuçlarına rağmen TB’a karşı savaşta kesin
dikkate alarak sundukları 2 meta-analiz
çözüm
rahatlıkla
raporlarında BCG’nin TB’a yakalanma riskini
görülmektedir. Örneğin dünya nüfusunun şu
% 50, ölüm riskini % 71, menenjit formuna
ana
DOTS
yakalanma riskini % 64 oranında azalttığını,
programına (vaka tespiti ve başarılı tedavi)
yenidoğan ve bebeklik dönemlerinde ise %
ulaştığı ve Afrika’da bu başarı oranın ancak
52-74 oranında hastalıktan, % 65 oranında
% 62’lerde kaldığı ve yine TB’ın yaygın
ölümden, % 64 oranında ise menenjitten
olduğu ülkelerden sadece ikisinde DSÖ’nün
koruduğunu belirtmişlerdir. Ülkemizde şu ana
öngördüğü
dek BCG aşısının etkinliği ve koruyuculuğu
sağlayamayacağı
dek
yaklaşık
%
hedeflere
43’ünün
ulaşıldığı
tespit
ile ilgili geniş çaplı ve kontrollü bir çalışma
edilmiştir.
henüz
yapılmamıştır.
Kliniğimizde
takip
Tarihsel BCG Deneyimi: İyi, Kötü ve
ettiğimiz
Çirkin!
durumlarına baktığımızda, 1988-1996 yılları
TB
hastalarının
aşılanma
kontrollü
arasında yatırılarak takip ve tedavisi yapılan
çalışmaların ilki 1935 yılında Amerika Birleşik
toplam 214 TB menenjitli hastanın (% 44 < 2
Devletleri’nde Phipps BCG aşı suşu ile
yaş) yalnızca 25’de (%12), yine aynı servisde
yapılmış ve % 75 oranında etkinlik, % 82
1990-1997 yılları arasında takip ve tedavi
oranında
edilen (% 95 < 5 yaş) 23 milier tüberkülozlu
Uluslar
arası
BCG
mortaliteyi
ile
ilgili
azaltması
ile
iyi
sonuçlar alınmıştır. Daha sonraları aşı ile ilgili
hastanın da
bu iyi sonuçlar 1952’de İngiltere’deki okul
anamnezi ve skarı mevcuttu. BCG aşısının
çocuklarında
)
yapılma zamanı 18 TB menenjitli hastada 5
desteklenmiş ve bundan sonra aşının ülke
yıldan, milier tüberkülozlu hastada ise 4
çapında yaygın bir şekilde kullanıma girmesi
yıldan önceydi. Ayrıca son 6 yıl içerisinde
kararlaştırılmıştır.
yine aynı servisin polikliniğinde takip ve
Bu sonuçlar ile yakalanan umutlar yerini
tedavisi yapılan 102 akciğer TB’lu çocuk
Porto Rico, Hindistan ve ABD’nin Illinois
hastanın 24’de (% 24) bir BCG skarı, 8’de (%
eyaletindeki çalışmalardan gelen sonuçlar ile
8) ise iki adet BCG skarı mevcuttu.
ilk kez karamsarlığa bırakmıştır. Daha sonra
Hastalığın en yaygın formu olan erişkin
1969 yılında Hindistan’ın güneyinde 265,172
akciğer
gibi büyük bir vaka sayısı ile yapılan ünlü
koruyuculuğunun
Madras (Chingleput)
Hindistan’da ise % 0’larda olduğunu gösteren
da
(%
77-84
etkinlik
çalışması ile BCG
aşının çocukluk çağı TB’nun
menenjit ve
sadece birinde (% 4) BCG
TB’da
BCG
İngiltere’de
aşısının
%
80’lerde
çalışmalar mevcuttur. Teorik olarak bunun
dışında
nedeninin ılıman ve tropikal iklim altında
koruyuculuğunun olmadığı görüşü ortaya
çevresel yoğun Mycobakterium’lara maruz
atılmıştır.
Hem
kalan
erişkinlerde
akciğer
milier
200
gibi
ağır
formları
çocuklarda
TB’na
hem
karşı
de
BCG
insanlarda
koruyuculuğunun
BCG
aşısının
azalması
yanında,
BCG Aşılamasının Değeri
helmintik enfeksiyonlar gibi diğer patojenler
çapı ile TB hastalığından korunma arasında
ile ko-enfeksiyon varlığı ve aşının genetik
bir ilişki yukarıda da belirtildiği gibi tespit
değişikliğinden
edilememiştir.
kaynaklanabileceği
sanılmaktadır. İlginç olan diğer bir konu aşıya
Aşılanmış birinde pozitif PPD deri testinin
bağlı oluşan deri testi reaktivitesinin derecesi
aşıya veya Mikobakterial infeksiyonuna bağlı
ile
olup
hastalığa
karşı
aşının
koruyuculuğu
olmadığını
tam
olarak
söylemek
arasında korelasyonun olmadığıdır.
mümkün değildir. Burada özellikle tüberküloz
Bu sonuçlar yeni, etkili, ucuz ve uzun süre
ile uyumlu şikayet ve bulgular yanında TB
koruyuculuğu olan bir aşının ne kadar gerekli
hastası ile yakın temas öyküsünün varlığı,
olduğunu göstermektedir. Etkinliği % 50
daha
oranlarında bile olsa TB’a karşı bugün yeni
üzerinden uzun bir süre geçmiş olması ve
bulunacak bir aşının 2030’larda beklenen
deri
endürasyon
yanıtının
yaklaşık 9 milyon insanın hastalığa bağlı
beklenenden fazla olması TB
hastalığına
ölümünü önleyeceği tahmin edilmektedir.
bağlı sayılabilir.
Tüm bu verilerden sonra büyük hayaller ile
Tüberküloz
başlatılan ve tüm dünyada BCG aşısının TB
aşısının cevabı da farklıdır. Bunlarda genelde
insidansını
1-2
dramatik
olarak
önceden
testinin
gün
ile
içinde
yapılmış
enfekte
5
BCG
aşısının
şahıslarda
mm’nin
BCG
üstünde
düşürülemeyeceğinin anlaşılması ile bir çok
endürasyon, 5-7 gün içinde pustül ve 10-15
araştırmacı
çalışmalarına
gün içinde de skar ve iyileşme görülür. Bu
başlamışlardır. BCG aşısının bu haliyle
cevap normal şahıslarda 2-3 hafta içinde
çocukluk çağı TB’nun menenjit ve milier gibi
skar, 3 ay içinde de iyileşme şeklinde
bazı
oluşmaktadır
yeni
aşı
formlarından
koruduğu
ancak
bilinmeyen nedenlerden dolayı erişkinlerde
koruyuculuğunun
olmadığı
gösterilmiştir.
Üstelik son zamanlarda yapılan kontrollü
Sağlık Çalışanlarında BCG Aşısı
geniş
aşısının
Sağlık çalışanlarına eskiden olduğu gibi artık
etkinliğinin bilinenin aksine 10 yıldan sonra
BCG aşısı önerilmemekte onun yerine PPD
kaybolduğu ile ilgilidir.
deri testi ile ara ara kontrol edilmelerini, deri
çaplı
çalışmalarda
BCG
testinin pozitif olduğu ve TB hastalığı ile
BCG
Aşısı
Sonrası
Tüberkülin
Deri
yakın teması olan veya diabet, dializ ve
Testinin Yorumlanması
immün yetmezlikli hastalarla ilgilenen yüksek
BCG’ye bağlı tüberkülin deri testi (PPD)
riskli sağlık çalışanlarına izoniazid proflaksisi
reaksiyonu
aşının
önerilmektedir.
uygulanan
şahısın
suşu
ve
yaşına,
dozuna,
beslenme
durumuna, aşılamadan sonra geçen süreye
BCG Aşısının Yan Etkileri
ve deri testinin sıklığına bağlı değişir. Aşılı
Aşının
çocuklarda deri testinin endürasyon çapı
nadirdir. Farklı aşı suşuna bağlı yan etkiler
genelde 3-19 mm arasında değişmektedir.
değişmekte hatta aynı suşa bağlı yan etkiler
Aşı sonrası PPD deri testinin endurasyon
zamanla yapılan pasajlardan sonra farklı
ciddi
komplikasyonları
oldukça
201
Ahmet Yaramış
olabilmektedir. En sık görülen yan etki % 1-
adayı
10 oranında aşı yerinde görülen ve uzun
aşının etkinliğinin BCG aşısından daha fazla
süren
lupus
olduğu tespit edilmiştir. Bu aşının etkinliğinin,
vulgaristir. Yan etki riski, diğerlerine göre
içindeki 30-k Da majör sekretuvar proteini de
daha güçlü olan aşı suşlarında daha fazla
denen 85B antijen konsantrasyonun BCG
görülmektedir. Daha çok immün yetmezliği
aşısındakinden
daha
olan hastalarda görülmesine rağmen aşıya
bağlanmıştır.
Bu
bağlı osteomyelit yaklaşık milyonda bir,
araştırmacılara mevcut BCG aşısında bu
ölümcül dissemine TB hastalığı ise 10
antijenik
milyonda bir vakada görülmektedir.
artırarak aşının etkinliğinin artırılabileceğini
ülserasyon,
lenfadenit
ve
içinde sadece rekombinant olan bir
proteinin
fazla
aynı
olmasına
zamanda
konsantrasyonunu
düşündürmüştür. Bu konudaki çalışmalar
BCG Aşısının Kontrendikasyonları
halen devam etmektedir. Ancak gelecek 20
BCG aşısının konjenital immün yetmezliği,
yıl içinde uzun süre etkili, ucuz ve yan etkisi
semptomatik HIV enfeksiyonu, lösemi ve
az
lenfoması olan
hastalar yanında steroid,
edilmektedir. TB hastalığının menenjit ve
antineoplastik ve radyasyon tedavisi alan
milier gibi en ağır formlarındaki vakalarımızın
hastalara
gerektiği
çoğunun aşısız ve yaş ortalamalarının da 4
söylenmektedir. HIV’li bir erişkin hastada aşı
yaşın altında olması, bölgemizde doğumdan
sonrası
hemen sonra olmak üzere ülkemiz genelinde
verilmemesi
dissemine
semptomatik
HIV
M.
bovis
hastalığı,
enfeksiyonlu
üç
süt
bir
BCG
aşının
aşısının
bulunamayacağı
yukarıda
tahmin
anlatılan
tüm
çocuğunda
ise adenit geliştiği bildirilmiştir.
eksikliklerine rağmen uygulanması gerektiği
Ancak
ana
kanaatindeyiz.
şu
dek
asemptomatik
HIV
enfeksiyonlu hiçbir hastada dissemine TB
enfeksiyonu geliştiği tespit edilememiştir. Bu
KAYNAKLAR
nedenle
DSÖ,
prevelansının
BCG
yüksek
aşısının
hastalığın
1.Aronson JD, Aronson CF, Taylor HC: A twenty
olduğu
bölgelerde
year appraisal of BCG vaccination in the control of
asemptomatik çocuklara yapılmasını tavsiye
etmekte
ancak
semptomatik
çocuklara
yapılmasını önermemektedir. Fetus üzerinde
tuberculosis. Arch Intern Med 1958;101:881.
2.Blanche S, Le Deist F, Fischer A, et al.
Longitudinal study of 18 children with perinatal
LAV/HTLV III infection: attempt at prognostic
olumsuz bir yan etkisi gösterilmemesine
evaluation. J Pediatr 1986;109:965-70.
rağmen
3.CDC.
BCG
aşısının
hamilelerde
Disseminated
Mycobacterium
bovis
kullanılması tavsiye edilmemektedir.
infection from BCG vaccination of a patient with
Sonuç olarak mevcut BCG aşısının etkinliği
acquired immunodeficiency syndrome. MMWR
ve güvenliği ile ilgili endişelerden dolayı
1985;34:227-8.
tüberküloza karşı yeni bir aşının ne kadar
4.Colditz GA, Brewer TF, Berkey CS, et al.
gerekli olduğu ortaya çıkmıştır. Bu amaçla
hayvan modelleri üzerinde denenen ve şu
ana dek rekombinant, attenue, subunit ve
DNA aşılarını kapsayan yaklaşık
202
200 aşı
Efficacy of BCG vaccine in the prevention of
tuberculosis. Meta analysis of the published
literature. JAMA 1994;271:698-702.
BCG Aşılamasının Değeri
of Bacillus
15.Myint TT, Yin Y, Yi MM, Aye HH. BCG test
Calmette-Guerin vaccination of newborns and
reaction in previously BCG vaccinated children.
infants in the prevention of tuberculosis: Meta-
Ann Trop Paediatr 1985;5:29-31.
analyses of the published literature. Pediatrics
16.Sterne JAC, Rodrigues LC, Guedes IN: Does
1995:96:29-35.
the efficacy of BCG decline with time since
6.Elias D, Wolday D, Akuffo H, Petros B, Bronner
vaccination. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2:200.
U, Britton S. Effect of deworming on human T cell
17.Orefici G, Scopetti F, Grandolfo ME, Annesi I,
responses to mycobacterial antigens in helminth
Kissopoulos A. Study of a BCG vaccine: influence
exposed individuals before and after bacille
of dose and time. Boll Ist Sieroter Milan
Calmette-Guerin (BCG) vaccination. Clin Exp
1982;61:24-8.
Immunol 2001;123:219-25.
18.Snider DE Jr, Cauthen GM. Tuberculin skin
5.Colditz Ga et al. The efficacy
7.Fine, P. E. M. BCG vaccination against
testing
tuberculosis and leprosy.Br Med
"boosting," and two-step testing. Am J Infect
Bull 1988;
of
hospital
employees:
infection,
44x691–703.
Control 1984;12:305-11.
8.Fine, P. E. M. The BCG story: lessons from the
19.Snider
past and implications for the future. Rev Infec Dis.
vaccinations and tuberculin skin tests. JAMA
1989;11: S353–S359.
1985;253:3438-9
9.Fine
PEM,
Vynnycky
E.
The
effect
of
DE
Jr.
20.Tuberculosis
Bacille
Handbook,
Calmette-Guerin
Communicable
heterologous immunity upon the apparent efficacy
Diseases World Health Organization. Available at
of (eg,BCG) vaccines. Vaccine 1998;16:1923-8.
http://www.who.int/gtb/publications/tbhandbook/in
10.Fine PEM, Ponnighaus JM, Maine NP. The
dex.htm. Accessed February 26, 2001
relationship between delayed type hypersensitivity
21.Tripathy SP: Fifteen-year follow-up of the
and protective immunity induced by mycobacterial
Indian BCG prevention trial. Bull Int Union
vaccines in man. Lepr Rev 1986;57(suppl 2):275-
Tubercle Lung Dis 1987; 62:69.
83.
22.Wilson, M. E., H. V. Fineberg, and G. A.
11.Grange JM, Gibson J, Osborn TW: What is
Colditz. Geographic latitude and the efficacy of
BCG? Tubercle 1983; 64:129.
bacillus Calmette-Guérin vaccine. Clin Infect Dis
12.Hart, P. I. D. A, I. Sutherland, and J. Thomas.
1995; 20:982–991.
The immunity conferred by effective BCG and vole
23. Yaramis A, Gurkan F, Elevli M, Soker M,
bacillus vaccines, in relation to individual variation
Haspolat K, Kirbas G, Tas MA. Central nervous
in induced tuberculin sensitivity and to technical
system tuberculosis in children: a review of 214
variations in the vaccine. Tubercle 1967;48:201–
cases. Pediatrics. 1998 Nov;102(5):E49.
210.
24.Gurkan F, Bosnak M, Dikici B, Bosnak V,
13.Horwitz
MA,
et
al.
Recombinant
BCG
Yaramis
A,
Tas
MA,
Haspolat
K.
Miliary
expressing the M.tbc. 30-k Da major secretory
tuberculosis in children: a clinical review. Scand J
protein induce greater protective immunity against
Infect Dis. 1998;30(4):359-62.
tb than conventional BCG vaccines in a highly
susceptible animal model. Proc Natl Acad Sci
USA 2000;97:13858-68.
14.Murray CJL, Salomon JA. Modeling the impact
of global tuberculosis control strategies. Proc Natl
Acad Sci USA 1998;95:13881-6.
203