AKCİĞER TÜBERKÜLOZU Dr. SEFA L. ÖZŞAHİN “Mycobacterium tuberculosis (M.tuberculosis, M.bovis, M.africanum) kronik granülomatöz nekrotizan BASİL TB basilini kim buldu? ne zaman buldu? Robert Koch 1882 M.tuberculosis yavaş ürer (15-20 st de kendini eşler) aside/alkole dirençlidir (AARB) hücre duvarında bol lipid bulunur aerobdur kapsülsüz kirpiksiz sporsuz hareketsiz M.tuberculosis +4o de haftalarca -70o de yıllarca canlı kalır ama +60o de 20 dk da ölür mikroskopi mikroskopide basilin görülebilmesi için ml’de 5-10 bin basil olması gerekir mikroskopi Ziehl-Nelseen boyama yağlı immersiyon x100 büyütme uzunluğu 2-3 mikron eni 0,2-0,3 mikron kırmızı - pembe çubuk mikroskopi yağlı immersiyon Karanlık alan mikroskopi M.tuberculosis, auramine boyası, karanlık alan mikroskopisi Floresan mikroskopi (auramine boyama) elektron mikroskopi *** Mikroskopisi için yollanan numune olanak varsa mutlaka kültüre ekilmelidir Olanak varsa mutlaka ilaç duyarlılık testi yapılmalıdır TB basili için kültür ortamları Lowenstein-Jensen Middlebrook BACTEC Mycobacterium Growth Indicator Tube (MGIT) Septi-check bottle TB basili için kültür L-J besiyerinde 3-8 haftada BACTEC yöntemi ile 8-14 günde tanı konur L-J besi yerinde M.tuberculosis kolonisi L-J besi yerinde M.tuberculosis kolonisi *** TÜBERKÜLOZUN KESİN TANISI BAKTERİYOLOJİKTİR Dünya nüfusunun 1/3’ü infekte her yıl 9 milyon yeni hasta 3 milyon ölüm yıllık infeksiyon riski (YİR) bir toplumda TB basili ile henüz infekte olmamış kişilerin bir yıl içinde infekte olma olasılığıdır yıllık infeksiyon riskindeki değişim hızı %10 azalma iyi %5 azalma kötü infeksiyon havuzu BCG’siz olup PPD pozitif olan bireylerdir bu havuzdan her yıl %0’de 1-3 hasta çıkar 1905 İstanbul birinci sıradaki ölüm nedeni tüberküloz 1927-Verem Savaş Dernekleri 1950’ler- Devlet 1953-UNICEF 1982 tüberküloz prevalansı %0’de 3,6 TÜRKİYE’DE 12-15 milyon infekte kişi olduğu tahmin edilmektedir. Her yıl en az 12 000 En çok 45 000 kişi TB hastası olacak demektir. BULAŞMA Bulaşma M.tuberculosis solunum yolu ile bulaşır damlacık çekirdeği 0,5-3 mikron 1-3 basil Bulaştırıcılık kaynak olgunun ARB müspet olması basil yükünün fazlalığı çok öksürmesi bol balgam çıkarması kaviteli TB olması Bulaştırıcılık Havalandırma yetersizliği Güneş ışığı, UV ışık yokluğu Kaynağa yakın olma Bulaştırıcılık Diğer hastalıkların bulunması Hastalığa/basile dirençlilik (önceki hastalık, profilaksi, BCG, tb dışı mikobakteri inf vb) Basil kaynağı ile geçirilen süre bulaştırıcığı önlemenin en etkin yolu hastaya tedavi başlanmasıdır bulaştırıcılık ortalama 2hf da kaybolur Hastanede bulaştırıcılık İzolasyon Öksürürken mendil Maske Ziyaret yasağı Balgam çıkarma açık havada UV Havalandırma HEPA filtresi infeksiyon ayrı bi şey hastalık ayrı bi şey İNFEKSİYON eksojen reinfeksiyon %5 bulaştırıcı TB hastası ile temas hastalık primer hastalık infeksiyon yok infeksiyon %95 %5 latent infeksiyon %90 hastalık gelişmez primer infeksiyon bir kişinin klinik/radyolojik bulgu olmaksızın TCT müspet hale gelmesidir primer infeksiyondan sonra; %5 oranında primer tüberküloz gelişir 5 yıldan sonra da bir %5’inde daha tüberküloz gelişir (sekonder TB) infekte kişilerin %10’u hayatlarının bir döneminde hasta olurlar PATOGENEZ TB hücre içi bir infeksiyondur basille savaşta konakçının başlıca silahları makrofajlar ve T lenfositlerdir hücre aracılıklı bağışıklık basil virülansı düşük ise makrofaj tarafından yok edilir virülansı yüksek ise makrofaj içinde çoğalır Makrofaj - M.tuberculosis 1. M.tuberculosis’in makrofaja bağlanması 2. Fagozom – lizozom füzyonu 3. Mikobakteriyel çoğalmanın durdurulması, basilin öldürülmesi 4. Diğer immün hc.lerin bölgeye gelmesi 5. Mikobakteriyel antijenlerin T lenfositlere sunulması (tanıtılması) Makrofaj - M.tuberculosis Basilin makrofaja bağlanmasını kompleman reseptörleri (CR1, CR2, CR3, CR4) ve mannoz reseptörleri (MR) sağlar Mikobakteriyel glikoprotein LAM tarafından sağlanır PGE2 ve IL-4 kolaylaştırır, IFN- zorlaştırır Makrofaj - M.tuberculosis Lizozomal enzimlerce basilin öldürülebilmesi için fagolizozom füzyonu gerekir Mikobakteriyel sülfatidler bu füzyonu engellerler Makrofaj - M.tuberculosis ROI (reaktif oksijen ara ürünleri) (H2O2) RNI (reaktif nitrojen ara ürünleri) (NO) TNF- IFN- Makrofaj apopitozu (bcl-2 downregulation) DOĞAL İMMÜNİTE IL-12 Nramp Nötrofiller, NK hc.ler, / hc.ler, / hc.ler GM-CSF, basilin nötrofillerce fagositozunu (natural resistance associated macrophage protein) EDİNSEL İMMÜN YANIT HUMORAL İMMÜN YANIT M.tuberculosis bir hc içi paraziti olduğundan serum komponentleri basile ulaşamaz, dolayısı ile koruyucu rol oynayamazlar Çeşitli mikobakteriyel antijenlerin ve bunlara karşı oluşan antikorların tespiti tanısal amaçla kullanılabilir EDİNSEL İMMÜN YANIT HÜCRESEL İMMÜN YANIT CD4+ T hc (MHC class ll ile…) CD8+ T hc (MHC class l ile…) CD4+ T hc IFN- makrofaj basili….. CD8+ T hc IFN-, IL-4 HÜCRESEL İMMÜN YANIT Th1 hc.ler IL-2, IFN- Th2 hc.ler IL-4, IL-5, IL-10 EDİNSEL İMMÜN YANIT makrofajlar basilin bazı antijenik yapılarını MHC Class ll genleri ile kodlayarak T helper (CD4+) lenfositlere sunarlar CD4+ T lenfositler IL-2 üreterek monoklonal çoğalırlar IFN-, TNF-, GM-CSF üreterek; inaktif durumdaki makrofajları B lenfositleri ve CD8+ (sitotoksik/supresör) T hc lerini aktive ederler hafıza CD4+ T hc lerini oluştururlar gecikmiş tip aşırı duyarlılıkta; CD4+ CD8+ doğal öldürücü (natural killerNK)hc ler rol oynar SİTOKİNLER IL-12* TNF- * IL-1* IL-2 IL-4 IL-6 IL-10* TGF-* TÜBERKÜLOZ PATOGENEZİ insanla basil arasındaki savaştır gecikmiş tip aşırı duyarlılık hücre aracılıklı bağışıklık 1.Evre, başlangıç evresi, (1.hf) basil alveol akciğerlerin orta-alt zonlarının periferine yerleşir kapiller dilatasyon + mononükleer hc alveoler (aktive olmamış) makrofajlar basillerin %90’ını yok ederler 2.Evre (ortak yaşam ve basillerin logaritmik çoğalması, 2.-3.hf) virülan basiller hc içinde çoğalırlar hücreyi parçalayıp ortama saçılırlar yine yeni monositler gelir — GRANÜLOM oluşmaya başlar — lenfo-hematojen yayılım olur 3.Evre (bağışıklık yanıtı, 3.hf ) hücre aracılıklı bağışıklık geç tip aşırıduyarlılık basil sayısı geç tip aşırıduyarlılık basil yüklü makrofajları ve çevre dokuyu harab eder; granülomların merkezinde kazeöz nekroz odağı oluşur TCT pozitifleşir GRANÜLOM (TÜBERKÜLOM) epiteloid hc ler, Langhans tipi dev hc ler dışta monositler, lenfositler en dışta fibroblastlar ortada kazeifikasyon varsa yumuşak tüberkül yoksa sert tüberkül kazeifiye granülom akciğer karaciğer kazeöz odakta basil çoğalamaz (hipoksi, pH, toksik yağ asitleri vb) ölen ölür kalanlara dormant basiller denir 4.Evre doku hasarına neden olan gecikmiş tip aşırı duyarlılık ve hücre aracılıklı bağışıklık yanıtlarının karşılıklı etkileşimi 5.Evre, likefaksiyon ve kavite oluşumu basil sayısı: solid lezyonda 102-104 kavitede 107-109 basil kavitede ilk kez hücre dışında çoğalmaya başlar KLİNİK Primer TB (Çocuk TB) risk faktörleri malnütrisyon inf.lar (kızamık, kabakulak, HIV) immünosupresif tedavi Primer TB belirtileri Bir yaşın altında %40-50 Bir yaşın üstünde %80-95 ASEMPTOMATİKTİR Ateş Öksürük Kilo kaybı Gece terlemesi Hışıltılı solunum, nefes darlığı Gohn odağı orta-alt zonlardaki pnömonik lezyon Gohn odağı + LAP primer komplex Primer TB tanısında; bulaştırıcı bir hasta ile temas öyküsü akciğer grafisinde; primer kompleks ve/veya LAP TCT pozitifliği primer tüberkülozun komplikasyonları Lokal - ilerleyici primer TB - havayolu obstrüksiyonu - obstrüktif pnömoni - obstrüktif amfizem - atelektazi - bronkostenoz - plevral effüzyon - bronşektazi primer tüberkülozun komplikasyonları GTAD’a bağlı eritema nodozum fliktenüler konjunktivit primer tüberkülozun komplikasyonları sistemik miliyer TB menenjit TB Sekonder TB- Postprimer TB endojen reaktivasyon eksojen reinfeksiyon Primer infeksiyonda lenfo-hematojen yolla yayılan basiller; uzun kemiklerin epifizleri böbrek korteksi lenf bezleri özellikle akciğerlerin apekslerine yerleşirler ve çoğalmadan yıllarca canlı kalırlar... risk faktörleri - - silikozis - Hodgkin, lenfoma, lösemi Kİ pnomokonyozu - HIV infeksiyonu kortikosteroid kullanımı - diabetes mellitus immünosup. ted. - gastrektomi, jejunoileal bypass alkolizm - üremi, KBY, hemodiyaliz madde bağımlılığı - canlı virüs aşısı gebelik - malabsorbsiyon sendromları ileri yaş -sigara tiryakiliği baş-boyun kanserleri Vücut ağırlığının düşük olması Postprimer TB belirtileri Genel belirtiler Ateş Gece terlemesi Halsizlik İştahsızlık Kilo kaybı Bulantı/kusma Menstürasyon bozukluğu Postprimer TB belirtileri Lokal belirtiler Öksürük Balgam Hemoptizi Nefes darlığı Göğüs ağrısı Ses kısıklığı Sekonder TB komplikasyonları hiponatremi pnömatosel pnömotoraks bronkoplev. fistül ampiyem plörezi larinks TB GİS TB poliartrit bronkostenoz havayolu obst. bronşektazi harap akc aspergilloma komp.amfizem kor pulmonale ARDS *** TÜBERKÜLOZUN KESİN TANISI BAKTERİYOLOJİKTİR TÜBERKÜLOZUN KESİN TANISI Yayma Teksif (Homojenizasyon) Kültür akciğer tüberkülozu düşünülen olgularda balgam tetkiki yapmak gerekir balgam (üç gün arka arkaya) hipertonik tuzlu su inhalasyonu mide suyu bronkoskopi insanda hastalık yapan TB dışı mikobakteriler M.avium complex M.kansasii M.marinum M.szulgai M.simiae M.xenopi M.malmolense M.genavense M.fortuitum complex M.haemophilum insanda hastalık yapan TB dışı mikobakteriler HIV/AIDS olgularının %4’ünde tüberküloz dışı mikobakteri infeksiyonu gelişir. Çoğu (%97) Mycobacterium avium complex (MAC) TÜBERKÜLİN CİLT TESTİ TCT Tüberkülin Cilt Testi (purified protein derivative=PPD) tüberküloz basil kültürü filtresinden protein presipitasyonu ile izole edilir tüberküloz basilin belirli antijenik bileşenlerinin, tüberküloz basili ile infekte olan kişilerde geç tip aşırı duyarlılık reaksiyonu yapmasıdır Tüberkülin Cilt Testi hücre aracılıklı bağışıklığı değil geç tip aşırı duyarlılığı gösterir hastalığı gösterir değil infeksiyonu Tüberkülin Cilt Testi 0,1ml (5TÜ PPD) sol kola intra dermal 48-72 st TCT kime yapılmaz? TB geçirdiği veya anti-TB aldığı biliniyorsa geçmişte TCT’nde büllü reaksiyon olmuşsa aşırı yanıklar veya ekzema varsa son bir ayda kızamık, kabakulak gibi inf. geçirmişse ya da canlı virüs aşısı yapılmışsa TCT, uygulama, değerlendirme TCT, uygulama, değerlendirme Tüberkülin Cilt Testi Tüberkülin Cilt Testi kaynak olgunun temaslılarının taranmasında, çocuklarda yapılan taramalarda, (PPD+ çocukların aileleri araştırılır) epidemiyolojik araştırmalarda, kullanılır TCT, Değerlendirme 0-4mm her halükârda negatiftir 5-9mm şüphelidir (test tekrarlanır*) BCG’siz kişilerde >10mm pozitif BCG’li kişilerde >15mm pozitif (*Bağışıklığı baskılanmış kişilerde 5mm pozitif kabul edilir) TCT yanlış negatiflik İnfeksiyonlar (viral, bakteriyel, mantar) Canlı virüs aşıları Metabolik bozukluklar (örn.KBY) Protein düşüklüğü Lenfoid organ hst.ları İlaçlar Yaş (yenidoğan, yaşlılar) Stress (yanık, cerrahi vb) TCT yanlış negatiflik Uygunsuz depolama (ısı,ışık) Uygunsuz sulandırma Kimyasal denatürasyon Kontaminasyon Adsorpsiyon (yapışma) TCT yanlış negatiflik Çok az antijen enfeksiyonu Cilt altına enjeksiyon Enjektöre çekildikten sonra geç uygulama Diğer cilt testlerine yakın zamanda test yapılması TCT yanlış negatiflik Deneyimsiz okuyucu Bilinçsiz hatalar, bias Kayıt hataları TCT ile TB tanısı konulamaz TCT ile TB tanısı konulamaz TCT (+)liği, sadece kişinin TB basili ile karşılaşmış olduğunu gösterir AŞI BACILLE CALMETTE-GUERIN BCG BCG safralı-gliserinli patates-230 kültür virulansı azaltılmış canlı aşı ısıya-ışığa dayanıksız infeksiyondan korumaz basilin lenfo-hematojen yayılımını önler BCG İNFEKSİYONDAN KORUMAZ BCG Sol omuza deltoid üzerine İntradermal ½ dizyem (0-12ay) 1 dizyem (0,1ml) BCG 5-6mm papül oluşur; 20-30 dk.da kaybolur Daha önce basil ile karşılaşmamış kişide 3-4 hf sonra nodül oluşur Nodül kızarır, 6.hf.ya doğru hafif akıntı olur 8.hf.da kabuk bağlar 1-2 hf. sonra da kabuk düşer; skar kalır, yaşam boyu kaybolmaz. BCG Komplikasyonları aksiller/servikal LAP-apse erken aşı reaksiyonu* lupus vulgaris, sistemik tüberküloz, osteomiyelit, diffüz lenfadenit, hepatosplenomegali, genitoüriner lezyonlar BCG YAPILMAZ Kızamık salgını sırasında Ateşli hastalık İmmün yetmezlik TB hastalık geçirenler Deri hastalığı olanlar Kortikosteroid tedavi görenler TCT pozitif olanlar BCG TÜRKİYE’DE Doğumdan iki ay sonra İlköğretim 1.sınıfta (BU YILDAN İTİBAREN YAPILMAYACAK!! TEŞEKKÜR EDERİM Dr.SEFA L. ÖZŞAHİN cp: 0 532 464 28 87 iş: 219 13 00 – 21 11 ev: 226 33 26 e-mail: [email protected]