çocukluk çağı akut lösemilerinde geç dönem antrasiklin
advertisement
T.C. S.B. İstanbul Bakırköy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Kliniği Başhekim : Dr.Rengin Şiraneci ÇOCUKLUK ÇAĞI AKUT LÖSEMİLERİNDE GEÇ DÖNEM ANTRASİKLİN KARDİYOTOKSİSİTESİNİN EKOKARDİYOGRAFİ, ELEKTROKARDİYOGRAFİ VE 24 SAATLİK HOLTER MONİTÖRİZASYONU İLE DEĞERLENDİRİLMESİ Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Uzmanlık Tezi Dr. Emine Erdoğan Kutanis Tez Danışmanı: Pediatrik Kardiyoloji Uz.Dr Kazım Öztarhan Klinik Şefi Dr. Gönül Aydoğan İstanbul-2009 ÖNSÖZ Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları uzmanlık eğitimim sırasında bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım başta değerli hocalarım Klinik şefleri; Dr.Gönül Aydoğan, Dr.Rengin Şiraneci, Dr.Sultan Kavuncuoğlu, Dr.Erdal Adal ve işlerinin yoğunluğuna ve zamanın kısıtlı olmasına rağmen ekokardiyografileri yapan ve tezimin hazırlanmasında bana sonsuz destek olan pediyatrik kardiyoloji uzmanı Dr.Kazım Öztarhan’a teşekkür ederim. Tezimin istatiksel analizlerinin yapılmasında yardımcı olan arkadaşım Dr.Erkut Öztürk’e ve hastanenin yoğunluğunu birlikte paylaştığımız tüm hekim arkadaşlarıma teşekkür ederim. Uzun ve zor tıp eğitimim süresince benden maddi ve manevi desteklerini esirgemeyen sevgili aileme ve tüm sıkıntılı zamanlarımda bana sabırla katlanan sevgili eşim Adem Kutanis’e teşekkür ederim. Ve tezimin yazılmaması için elinden geleni yapan biricik oğluma… Dr. Emine Erdoğan Kutanis 15/9/2009, İstanbul ii İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ ........................................................................................................................ ii KISALTMALAR ............................................................................................................ v 1. GİRİŞ VE AMAÇ..................................................................................................... 1 2. GENEL BİLGİLER .................................................................................................. 3 2.1. AKUT LÖSEMİLER........................................................................................... 3 2.1.1. Tanımlama ve sınıflama ............................................................................. 3 2.1.2. Epidemiyoloji .............................................................................................. 4 2.1.3. Etiyopatogenez ........................................................................................... 4 2.1.4. Prognostik faktörler ..................................................................................... 6 2.2. TEDAVİ............................................................................................................. 9 2.2.1. Destek Tedavisi .......................................................................................... 9 2.2.2. Remisyon indüksiyonu ................................................................................ 9 2.2.3. Konsolidasyon/Reindüksiyon (Güçlendirme) ............................................ 10 2.2.4. MSS profilaksi ve tedavisi ......................................................................... 10 2.2.5. İdame Tedavisi ......................................................................................... 10 2.2.6. Allojenik hematopoetik kök hücre nakli ..................................................... 11 2.2.7. Relaps ...................................................................................................... 11 2.3. ANTRASİKLİN GRUBU ANTİNEOPLASTİK İLAÇLAR ................................... 12 2.3.1. Doksorubisin (Adriamisin) ......................................................................... 13 2.3.2. Daunorubisin (Daunomisin) ...................................................................... 14 2.3.3. Epirubisin .................................................................................................. 15 2.3.4. İdarubisin .................................................................................................. 15 2.3.5. Klinik Uygulama ........................................................................................ 15 2.4. ANTRASİKLİN KARDİYOTOKSİSİTE PATOGENEZİ .................................... 16 2.4.1. Kardiyotoksisite kliniği............................................................................... 18 2.4.2. Akut Toksisite ........................................................................................... 20 2.4.3. Subakut Toksisite ..................................................................................... 20 2.4.4. Geç Dönem Kardiyotoksisite .................................................................... 21 2.4.5. Kardiyak Toksisitenin Önlenmesi .............................................................. 22 2.4.6. Kardiyak Toksisitenin Tedavisi ................................................................. 25 2.4.7. Tanı ve Takip Yöntemleri .......................................................................... 26 2.4.8. Fizik Muayene .......................................................................................... 27 2.4.9. Telekardiyografi ........................................................................................ 27 iii 2.4.10. Elektrokardiyografi (EKG) ....................................................................... 27 2.4.11. Ekokardiyografi ....................................................................................... 28 2.4.11.1. Sistolik Fonksiyonlar ......................................................................... 28 2.4.11.2. Diyastolik Fonksiyonlar ..................................................................... 29 2.4.12. Kalp Hızı Değişkenliği ............................................................................. 31 2.4.13. Kardiyak Kateterizasyon ve Radyonüklid Görünteleme Yöntemleri ........ 31 2.4.14. Endomiyokardiyal Biopsi......................................................................... 32 2.4.15. Biyokimyasal Belirleyiciler ....................................................................... 33 2.4.15.1. Natriüretik Peptidler .......................................................................... 33 2.4.15.2. Kardiyak Troponinler......................................................................... 33 2.4.15.3. Endotelin -1....................................................................................... 33 3. MATERYAL VE METOD....................................................................................... 35 4. BULGULAR .......................................................................................................... 39 5. TARTIŞMA VE SONUÇ ........................................................................................ 74 6. SONUÇLAR.......................................................................................................... 87 7. KAYNAKLAR ........................................................................................................ 89 iv KISALTMALAR ACEİ : Anjiotensin konverting enzim inhibitör Ara-C : Sitozin arabinozid ATP : Adenizin trifosfat AV : Atrioventriküler Ca : Kalsiyum Ca-Mg ATPaz : Kalsiyum-Magnezyum Adenozintrifosfataz C : Karbon DNA : Deoksiribonükleikasit DBKMP : Doksorubisine bağlı kardiyomiyopati EKG : Elektrokardiyografi EKO : Ekokardiyografi IL : İnterlökin HRV : Kalp hızı değişimi KKY : Konjestif kalp yetersizliği KİT : Kemik iliği tranplantasyonu KT : Kemoterapi Mg : Magnezyum MSS : Merkezi sinir sistemi NAD : Nikotinamid adenin dinükleotid NADP : Nikotinamid adenin dinükleotid fosfat NADPH : Nikotinamid adenin dinükleotid fosfat hidrojen PG : Prostaglandin PAF : Trombosit aktive edici faktör RNA : Ribonükleik asit TNF : Tümör nekrotize faktör SAEKG : Sinyal ortalama elektrokardiyografi Hastalık grupları : ALL : Akut lenfoblastik lösemi AML : Akut miyeloblastik lösemi JMML : Jüvenil miyelomonositik lösemi v Tedavi Protokolleri : TRALL BFM-2000 : Akut lenfoblastik lösemi tedavi protokolü Ekokardiyografik Parametreler: LVDd : Sol ventrikül enddiyastolik çapı LVDs : Sol ventrikül endsistolik çapı İVSd : İnterventriküler septum diyastolik çapı İVSs : İnterventriküler septum sistolik çapı LVPWD : Sol ventrikül arka duvar diyastolik çapı LVPWS : Sol ventrikül arka duvar sistolik çapı LADs : Sol atrium sistolik çapı Ao : Aort kökü diyastolik çapı LA /Ao : Sol atrium /Aort kökü oranı KF : Kısalma fraksiyonu EF : Ejeksiyon fraksiyonu E/A : Ev/Av Oranı ET : E time (E dalgasının süresi) AT : A time (A dalgasının süresi) EdecT : Deselerasyon zamanı IVRT : İzovolumik relaksasyon zamanı KTA : Kalp tepe atımı vi 1. GİRİŞ VE AMAÇ Akut lenfoblastik lösemi çocukluk çağında en sık görülen ve tedavi şansı en yüksek olan malignite türüdür. Tedavi sonuçlarını etkileyen birçok klinik, biyolojik, genetik ve moleküler özellikler prognostik faktör olarak tanımlanmıştır. İlk kez 1947 yılında Farber tarafından tam remisyon elde edilene kadar, ALL’de tanı sonrası ortalama yaşam süresi 2 ay idi. Metotreksat, 6-merkaptopurin ve kortikosteroidler 1950’li yıllarda yapılan deneylerle lösemi tedavisine girdi. 1960 ve 70’li yıllarda antrasiklinler, L-asparaginaz ve epipodofilatoksinler klinik kullanıma dahil edildi. Bugünkü tedavi rejimleri ile kür sonrası remisyon şansı %98,5 yıllık remisyon şansı %65 ve tam şifa şansı düşük risk gruplarında %85’i bulabilmektedir. Günümüzde çocukluk çağında akut lösemide remisyon ve tam şifa şansı arttıkça, tedavi seçeneklerinden çok kullanılan kemoterapötiklerin uzun dönemdeki yan etkileri gündeme gelmektedir. Antitümör antibitoyotikler grubundan olan antrasiklinlerle ilgili çalışmalar 1950’lerde yapılmaya başlanmış ve 1970’lerde klinik kullanılmaya başlanmıştır. Karsinomlar, sarkomlar ve hematolojik malignitelerde etkili olması nedeni ile sık kullanılan kanser ilaçlarındandır. Günümüzde en sık kullanılan antrasiklinler; doksorubisin, daunomisin, idarubisin, epirubisin ve mitoksantrondur. Antrasiklinlerin toksisitesi ile ilişkili çeşitli hipotezler ileri sürülmüş ve bazı risk faktörleri belirlenmiştir. Bu risk faktörleri içinde en önemli olanı verilen kümülatif dozdur ve toksik doz genel olarak >250 mg/m² olarak bilinmektedir. Çocuklar antrasiklin kardiyomiyopatisine erişkinlere oranla, beklenen yaşam süresinin daha uzun olması ve miyokardiyal büyümenin etkilenmesi nedeni ile daha duyarlıdır. Hematoloji kliniğimizde akut lenfoblastik lösemi tedavisini tamamlamış olan hastaların tedavileri öncesinde ve tedavi bitiminde ve daha sonra belli aralıklarla kardiyolojik muayenesi yapılmakta ve ekokardiyografi ile kardiyak fonksiyonları değerlendirilmektedir. Ancak aritmi konusunda ayrıntılı inceleme olasılığı sağlayan 24 saatlik Holter monitörizasyonu akut lösemi tedavisi almış olgularda yeni yeni kullanılmaya başlanmıştır. Biz bu çalışmamızda modifiye TRALL-BFM 2000 protokolüne göre 3 grupta (standart risk grubu, orta risk grubu ve yüksek risk grubu) değerlendirilen, sırasıyla 180mg/m², 240mg/m² ve 300mg/m² kümülatif dozda antrasiklin tedavisi alan ve tedavi kesiminden en az iki yıl geçmiş olan olgularda 1 kronik antrasiklin kardiyotoksisitesini değerlendirmeyi planladık. Amacımız, düşük dozlarda bile ekokardiyografi antrasiklinlerin ve 24 saatlik kardiyotoksisiteye Holter yol açabileceğini monitörizasyonunun göstererek takipteki önemini vurgulamaktır. Çalışmamızda geç doksorubisin kardiyak toksisitesi; sol ventrikül kitle indekslerine, sol ventrikül diyastolik ölçümlerine göre değerlendirilmiş ve ciddi ventriküler disritmi riskinin kalp hızı değişimi (zaman parametreleri) ile belirlenmesi amaçlanmıştır. 2 2. GENEL BİLGİLER 2.1. AKUT LÖSEMİLER 2.1.1. Tanımlama ve sınıflama Akut lösemi normal lenfoid veya miyeloid ana hücrelerin hematopoezin spesifik bir evresinde duraklaması ve klonal ekspansiyonu ile oluşan malign bir hastalıktır. Akut lösemide aşırı çoğalan, ancak farklılaşmayan lökositler başta kemik iliği olmak üzere karaciğer, dalak, lenf bezleri, merkezi sinir sistemi, deri, testis gibi organları işgal ederek anemi, trombositopeni ve nötropeniye yol açarlar. Hastalar solukluk, kilo kaybı, kanamalar, kemik ağrıları ve hayatı tehdit eden enfeksiyonlar ile doktora başvururlar (1). Çocukluk çağı lösemilerinin %97’si akut lösemilerdir. En sık tipi akut lenfoblastik (aynı zamanda lenfositik ve lenfoid olarak da tanımlanabilir) lösemidir (ALL) ve çocukluk çağı lösemilerinin %75-80’ini oluşturur. Akut miyeloblastik (miyelositik, miyelojenik veya non-lenfositik olarak da tanımlanabilir) lösemi (AML) %20 oranında görülür. Akut indiferansiye lösemi çok nadirdir (<%0,5). Akut karışık hücreli lösemi 2 grupta incelenebilir; iki veya daha fazla miyeloid antijen pozitifliği gösteren ALL (My+ALL; tüm ALL olgularının %6’sı) ve iki veya daha fazla lenfoid antijen pozitifliği gösteren AML (Ly+AML;tüm AML olgularının %17’si). Kronik lösemiler ise çocukluk çağı lösemilerinin %3’ünü oluşturur. Philadelphia kromozomu pozitif miyeloid lösemi ve jüvenil miyelomonositik lösemi (JMML) olmak üzere 2 grupta toplanmıştır (2). Tablo 1. Çocukluk çağı lösemilerinde sınıflama Akut Lösemiler ( %97) • Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL) • Akut miyeloid lösemi (AML) • Akut indiferansiye lösemi • Akut karışık hücreli lösemi Kronik lösemiler %75-80 % 15-20 <%0,5 ( %3) • Philadelphia kromozomu pozitif miyeloid lösemi • Jüvenil miyelomonositik lösemi (JMML) 3 2.1.2. Epidemiyoloji Çocukluk çağı kanserleri arasında en sık görüleni akut lösemilerdir. Tüm çocukluk çağı kanser olgularının %25-30’unu oluşturur (3). Çocukluk çağı akut lösemilerinin %80’i ALL’dir. AML ise %20’lik bir dilimi oluşturmaktadır. ABD’de her yıl çocuklarda 2000-2500 yeni lösemi olgusu bildirilmektedir (4). Ortadoğu kanser konsorsiyumunun 1996-2001 verilerine göre 15 yaş altı çocuklarda hastalık hızı milyonda 24.8-53.2 arasındadır. Ülkemizdeki veriler benzer doğrultudadır. İzmir kanser kayıt merkezinin 1993-1996 yılları arasındaki verilerinde 15 yaş altı lösemi insidansı milyonda 41.4 olarak bildirilmiştir. Türk pediatri hematoloji derneğinin 2005 yılında açıkladığı kayıtlarında çocukluk çağı kanserlerinin %27.2’sini lösemiler oluşturmaktadır (5). Ülkemizde 1-14 yaş grubu çocuklarda ölüm nedenleri arasında 4. sırada olan kanser birçok gelişmiş ülkede kazalardan sonra 2.sırada yer almaktadır (Tablo 2). İnsidans 3-5 yaşları arasında zirve yapmaktadır . Akut lösemi beyaz ırkta siyah ırka göre ve erkek çocuklarda kızlara göre daha sıktır (6). Tablo 2. Türkiyede 1-14 yaş grubu çocuklarda ölüm nedenleri, 2006 Ölüm nedeni Sıklık (%) İnfeksiyöz hastalıklar 25,1 Kalp hastalıkları 20,8 Kazalar 13,9 Kanser 7,2 Serebrovasküler hastalıklar 4,3 Diğerleri 28,7 2.1.3. Etiyopatogenez Akut lösemilerin kesin nedeni tam olarak bilinmemektedir. Patogenezde tek bir mutasyondan daha çok, ardışık birkaç mutasyon sonrası oluşan mutant hücrenin çoğalması suçlanmaktadır. ALL’de sık görülen genetik bozukluklar konusunda yapılan araştırmalar sayesinde günümüzde hastalığın patogenez ve prognozu ile ilgili çok detaylı bilgilere ulaşılmıştır. ALL’nin en sık görülen tiplerinde ilk genetik bozukluk intrauterin dönemde başlar. ALL tanısı alan hastalara ait yenidoğan döneminde alınan Gutrie kağıtlarında ya TEL/AML gen füzyonu veya hiperdiploidi görülmesi 4 buna örnektir. İntrauterin ilk mutasyonlar genellikle prelösemik hücre oluşumunu tetikler, bunların birçoğunda lösemi gelişmez. Prelösemik hücrelere birçok farklı genetik bozukluklar da eşlik edebilir. T-ALL’de istisnai bir durum söz konusudur ve TALL’de görülen genetik bozuklukların birçoğu yenidoğan döneminde alınan kanlarda genellikle görülmez (7,8). Çocuklar ve yetişkinlerde bazı farklılıklar gösterse de ALL’yi indükleyen genetik mekanizmalar benzerdir. Bu mekanizmalar: • Proto-onkogenlerin ekspresyonunda bozukluklar, • Kinaz enzimlerini aktifleştiren ve transkripsiyon faktörlerini etkileyen gen füzyonlarına yol açan kromozomal translokasyonlar, • Hiperdiploidi olarak özetlenebilir. Bu genetik değişiklikler hematopoetik kök hücrelerin lösemik transformasyonuna yol açar. Böylece hücre yenilenmesinde kontrol ortadan kalkar, normal proliferasyonu sağlayan kontroller etkisizleşir, olgunlaşmada duraksama olur ve apoptoz sinyallerine direnç gelişir. Bazı genetik lezyonlarda bu mekanizmaların sadece biri gerçekleşirken bazılarında ise birden fazla mekanizma rol oynar. Örneğin t(9;22) translokasyonu BCR-ABL füzyon geninin oluşmasına yol açar. Bir protoonkogen olan ABL, tirozine spesifik protein kinaz enzimini kodlar. Bunun yanında BCR-ABL füzyon geni kök hücrelerin çoğalması, yenilenmesi ve yaşamını etkileyen bir protein kinazı kodlar (7,9). MLL gen mutasyonu pozitif ve hiperdiploidi olan ALL hastalarında, bir tirozin kinaz reseptörü olan FLT-3’ün aşırı ekspresyonu kök hücre çoğalmasında öneme sahiptir. Ancak aktifleştirici bir mutasyon, otokrin sekresyon FLT-3’ün aşırı ekspresyonu ile kendi kendini aktifleştirmesi gibi mekanizmalarla aralıksız tekrarlayan uyarılar elde edilir. Bu uyarılar lösemik hücrelerin anormal proliferasyonuna yol açar. İn vitro olarak FLT-3 inhibitörleri ile MLL mutasyonu gösteren lösemik hücrelerin çoğalmasının durdurulabileceği gösterilmiştir (7,10). Lösemi patogenezinde etkin olan bazı önemli faktörler: 1. İyonize radyasyon, elektromanyetik dalgalar 2. Kimyasal maddeler (ör:Benzen AML riskini artrır.) 3. İlaçlar (ör: Alkilleyici ajanlar AML riskini artırır.) 4. Genetik faktörler 5 • Tek yumurta ikizleri: Eğer birinde lösemi gelişirse diğerinde ilk 5 yaşta lösemi gelişme riski %20’dir. • Lösemili bir çocuğun kardeşinde lösemi gelişme riski normal yaş grubuna göre 4 kat daha yüksektir. • Kromozom anomalilerinde: Trizomi 21’de 10 yıl içinde akut lösemi riski 1/95, Bloom sendromunda 30 yılda bu risk 1/8 ve Fankoni anemisinde 16 yılda 1/12’dir. • İnsidans aşağıda sıralanan genetik durumlarda da yüksektir: 1. Konjenital agammaglobulinemi 2. Poland sendromu 3. Schwachman-Diamond sendromu 4. Ataksi telenjiektazi 5. Li-Fraumeni sendromu 6. Nörofibromatozis 7. Diamond-Blackfan anemisi 8. Kostmann hastalığı (11). 2.1.4. Prognostik faktörler ALL’de tanı anında değerlendirilen pek çok klinik ve laboratuar (lökosit sayısı, immunfenotipik ve sitogenetik analizler vs.) parametre prognozda rol oynamaktadır (Tablo 3). Son yıllarda özellikle immunfenotipik ve sitogenetik analizler prognozda daha önemli hale gelmiştir. Daha önceki yıllarda risk faktörü olarak belirlenen parametreler zaman içinde prognostik değerini yitirmiştir. Günümüzde tanı anında olgunun taşıdığı risk belirlenip tedavisi buna göre ayarlanmaktadır. Tablo.3 • • • • • • • • • • ALL’de Prognostik Faktörler Başlangıç lökosit sayısı Tanı yaşı Cinsiyeti Ekstramedüller tutulum varlığı İlaç direnci FAB sınıflaması İmmunfenotip Sitogenetik analiz Steroide yanıt Minimal rezidüel hastalık 6 • Lökosit sayısı: Tanı anında yüksek lökosit sayısı çok önemli bir risk faktörüdür. Lökosit sayısı 50X109/mm3’ün üzerinde olduğunda tümör yükü artığından yüksek rölaps riski vardır ve daha yoğun tedavi verilmelidir. • Yaş: Prognozda önemli olup başlangıç yaşının 12 ayın altında veya 10 yaşın üstünde olduğu olgularda prognoz oldukça kötüdür. Süt çocuklarında artmış kötü prognoz, özellikle bu döneme özgü bazı sitogenetik özellikler ve steroide yanıtsızlıkla ilişkilendirilmiştir (12). • Cins: Kız çocuklarında prognoz daha iyidir. Bunun nedeni testiküler relaps ve kötü prognozlu T hücreli löseminin erkek çocuklarda daha fazla görülmesidir (13). • İmmunfenotip: Matür B ve T hücre fenotipli ALL olguları, B hücre prekürsörlü olgulara göre belirgin derecede artmış riske sahiptir. CALLA(+) ALL iyi prognoza sahipken, kappa ve lambda antikoru (+) L3 morfolojili matür B hücreli ALL kötü prognoza sahiptir. T hücreli ALL yoğun kemoterapiye rağmen kötü seyretmektedir (14). • Sitogenetik analiz: Lösemik blastlardaki kromozom sayısının prognozla ilişkisi birçok çalışmada net olarak gösterilmiştir (12,15). Hiperdiploidili hastalar ( kromozom sayısı>50 ve DNA indeksi>1) iyi prognoza sahiptir. Kromozom sayısı kadar yapısıda prognozda rol oynamaktadır. Hipodiploid ALL (%3-5) belirgin olarak kötü gidişlidir. t(9;22), t(4;11), ve t(8;14) translokasyonları kötü prognoz göstergesidir (13,14). • Tanıda MSS ve ekstrameduller tutulumu: Tanı anında vakaların %5’inden azında MSS tutulumu bulunmaktadır. MSS tutulumu kötü prognoz göstergesi olup daha yoğun tedavi uygulaması için endikasyon oluşturmaktadır (13). Ekstramedüller tutulum da prognozla ilişkilidir. Çünkü hepatosplenomegali, lenfadenopati ya da mediastinal kitle varlığı tümör yükünün fazlalığını gösterir. • Tedaviye cevap: BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) modelinde bir haftalık prednizolon tedavisinden sonra periferdeki blast sayısı veya 7. ve 14. gündeki 7 kemik iliğindeki blast sayısı önemli bir kriter olarak değerlendirilmektedir. Tedaviye erken yanıtı iyi olmayan hastalarda daha yoğun tedavi protokolleri uygulanması önerilmektedir (13). • Minimal rezidüel hastalık: Hastalar klinik olarak remisyonda olmalarına rağmen kemik iliğinde minimal lösemik kalıntı hücrelerin gözlendiği durumdur. Minimal rezidüel hastalık polimeraz zincir reaksiyonu ve akım sitometrisi gibi çok hassas tekniklerle gösterilebilir. Minimal rezidüel hastalık varlığı kötü prognoz göstergesi iken, yokluğu iyi prognoza işaret eder (16). • İnvitro ilaç hassasiyeti ve direnci: Yoğun tedavi protokollerinin kullanılması ile olguların %95’i remisyona girmekte ancak tedavi sırasında veya tedaviden sonra yaklaşık %20 oranında rölaps görülmektedir. Lösemide tedavi başarısızlığının en önemli nedeninden biri ilaç direncidir. Bu; hücrenin ilaç direnci veya uygulanan kemoterapötik ilacın farmokokinetiği ile ilgili olabilir. Eğer ilaç atılımı hızlı olursa hücrelere ulaşan ilaç miktarı yetersiz kalır ve rölaps sık olur. Eğer hücresel bir direnç söz konusu ise yüksek dozda ilaç verilse bile lösemik blastlar yok edilemez. Bu olgularda yoğun tedavi lösemik hücreleri yok etmeden önce hastaları öldürebilir (17). Tablo. 4: İlaç direnci gelişme noktaları İlaç metabolizmasındaki değişiklikler İlacın tümör mikro çevresine penetrasyonu İlacın hücre içine alınması Hedef organel ile buluşması Takip eden sinyal mekanizmaları Daha önce de belirttiğimiz gibi tanı anındaki bazı klinik ve laboratuar parametreler hastanın taşıdığı riski belirlemede öneme sahiptir. Böylelikle yüksek risk taşıdığı düşünülen olgulara yoğun kemoterapi programları uygulanırken daha az risk taşıyan hastalara gereken minimal tedavi verilerek kemoterapiden ortaya çıkabilecek yan etkiler azaltılabilir. 8 2.2. TEDAVİ ALL heterojen bir hastalıktır ve prognostik faktörler belirlenmiştir. Bundan dolayı risk gruplarına göre tedavi protokolleri geliştirilmiştir. T hücreli ALL tedavisinde, standart ALL tedavilerinden farklı protokoller uygulanmaktadır. Lenfoma tedavilerinde olduğu gibi yüksek doz metotreksat, sitarabin ve siklofosfamidden oluşan kısa süreli, yoğun kemoterapi blokları uygulanmaktadır. Bütün ALL kemoterapi protokollerinde öncelikle remisyon indüksiyonu, sonrasında rezidüel lösemiyi yok etmek için konsolidasyon, MSS eradikasyonu ve idame tedavi şemaları bazı farklılıklarla uygulanmaktadır (16). Tablo 5. ALL tedavi aşamaları 1. Destek tedavisi 2. Kemoterapi 3. - Remisyon İndüksiyonu - MSS Lösemisi Profilaksi ve Tedavisi - Konsolidasyon - İdame Radyoterapi - MSS Profilaksi / Tedavisi 4. Kemik İliği Transplantasyonu 2.2.1. Destek Tedavisi Destek tedavisi; infeksiyonlara karşı profilaksi ve tedavi, febril nötropeni ile mücadele, hemotolojik replasman, tümör lizis sendromuna uygun medikal yaklaşım, DİC gibi acil durumlara müdahele, ağrı, kusma gibi ciddi semptomların giderilmesi, hasta ve ailesine psikososyal destek, gereğinde total parenteral nutrisyon, erken ve geç yan etkilerin engellenmesi veya azaltılması şeklinde sağlanır (19,20). 2.2.2. Remisyon indüksiyonu Amaç hızlıca tam remisyonu (kemik iliğinde blast sayısını %5 in altına indirmek ve normal hematopoez görülmesi) sağlamaktır. Deksametazon veya 9 prednizolon, vinkristin, asparaginaz bazen de ek olarak bir antrasiklinden oluşan kemoterapötikler uygulanır. Teorik olarak kanserli hücrelerin direnç kazanmadan önce yoğun kemoterapi ile yok edilmesi varsayımına dayanılarak yüksek riskli gruplarda remisyon indüksiyonunun erken ve agresif kemoterapi ile sağlanmasını planlayan çalışmalar vardır (21). Modern kemoterapi ve destek tedavisi ile hastaların %97-99’u remisyona girmektedir. Remisyona girmeyen hastaların relaps riski çok yüksek olduğundan, bu hastalara allojenik kök hücre nakli birçok araştırmacı tarafından önerilmektedir. 2.2.3. Konsolidasyon/Reindüksiyon (Güçlendirme) Tam remisyon sağlanmasına rağmen vücutta 1x1010 kadar lösemik hücre vardır. Modern kemoterapi protokollerinin çoğunda remisyon sağlandıktan hemen sonra yoğun kemoterapi ile erken reindüksiyon programı uygulanır. Şu anda geçerli olan protokollerin çoğunda kemoterapinin 16-20.haftalarında geç reindüksiyon kemoterapisi uygulanmaktadır (21). 2.2.4. MSS profilaksi ve tedavisi ALL’li hastaların %3’ünde tanı sırasında MSS tutulumu saptanabilir. Sistemik tedavi ile ilaçlar standart dozlarda MSS’e geçmediğinden, lösemik blastlar MSS’de sekestre olmakta ve daha sonra sistemik relapsa yol açmaktadır. Bu nedenle başlangıçta MSS tutulumu yok ise profilaktik, var ise terapötik amaçla tedavi uygulanmaktadır. Profilaktik amaçla yüksek doz metotreksat ve/veya Ara-C veye İT metotreksat ve 1800 cGy kraniyal radyoterapi uygulanmaktadır. Terapötik amaçla üçlü İT tedaviye (metotreksat, Ara-C, hidrokortizon) ek olarak 2400 cGy kraniyal ve 1200-1500 cGy spinal radyoterapi uygulanmaktadır (20). Bu yaklaşımlarla önceleri %50 olan MSS relaps oranı %5’lere indirilmiştir. Ayrıca bu uygulamalar genel sürvi oranını da arttırmıştır. 2.2.5. İdame Tedavisi Tüm kanser türleri içerisinde uzun süreli idame tedavisi sadece ALL’de gereklidir. İdame süresinin 24 aydan daha kısa süreye çekmek için yapılan çalışmalar olumlu sonuç vermemiştir. Benzer şekilde 3 yıldan uzun süreli idame tedavilerinin de gereksiz olduğu gösterilmiştir. İdame tedavisinde genellikle günlük 6- 10 merkaptopürin ve haftada bir alınan metotreksat ile devam edilir. T-ALL veya preBALL gibi bazı hastalarda bu temel antimetabolik rejimi vinkristin ve prednizon ekleyen gruplar da vardır(7,16,22). 2.2.6. Allojenik hematopoetik kök hücre nakli Allojenik kemik iliği nakli genellikle ilk indüksiyon tedavisine iyi cevap vermeyen veya hematolojik relapstan sonra remisyon sağlanan hastalara uygulanır. Otolog KİT çocukluk çağı lösemilerinde etkin olmadığından yapılmamalıdır(18,23). Allojenik KİT sadece 2. remisyonda KT’ye üstündür. Bu üstünlük yoğun hazırlama rejiminin etkisine ek olarak greft versus lösemi etkisine bağlanmaktadır. İkinci remisyonda KİT yapılan hastalarda sürvi %40-60 olarak bildirilmektedir (15). 2.2.7. Relaps Lösemi tedavisinde en korkulan olaylardan birisi de hastalığın tekrarlamasıdır. ALL’li hastaların %25-30’unda relaps gelişmektedir. Relapsların yaklaşık %80’i kemik iliği, %12-16’sı MSS, %8’i testis relapsı şeklindedir. Relaps tedavisi hastanın daha önceden almış olduğu tedaviden daha yoğun ve ilaç direnci gelişmemiş yeni bir ilacı içermelidir. İkinci remisyon sağlanmasını relaps süresi, daha önceki KT’nin yoğunluğu ve sekonder tedavinin tipi gibi bazı faktörler belirler. Geç relapsların (tedavi kesildikten 6 ay sonra) tedaviye cevabı erken relapslardan (tanıdan sonraki 18 ay içinde) daha iyidir. Relapsların 1/3’ü KT kesildikten 6 ay veya daha sonra oluşur ve yeni KT’ye cevap verir. Çeşitli çalışmalarda relapstan sonra sürvi %20-40 olarak bildirilmektedir. Özellikle erken relaps yapan hastalarda doku grubu uygun vericisi varsa allojenik kemik iliği transplantasyonu (KİT) yapılmalıdır; ancak hastaların %15-25’i uygun akraba verici bulabileceğinden, akraba olmayan uygun verici (MUD)’den veya otolog KİT denenebilir. Geç relapslarda ise önce KT verilmelidir (13,14). 11 2.3. ANTRASİKLİ İKLİN GRUBU ANTİNEOPLASTİK İLAÇLAR Antrasiklinler akut lösemi ve lenfomalar, kemik ve yumuşak yumuşak doku sarkomları, wilms tümörü, nöroblastom ve hepatoblastom başta ba ta olmak üzere çocukluk çağı ça kanserlerinde yaygın olarak kullanılan kullanıla etkili bir ir kemoterapötik ilaç grubudur (11,18). (11,18 Antasiklin grubu ilaçlar etkilerini DNA interkalasyonu, membran bağlanması, ba serbest radikal oluşumu umu ve lipid peroksidasyonu ile gösterirler. Antrasiklinlerin yapısındaki planar, çok halkalı kısım DNA’nın çift çift sarmalının baz çiftlerinin arasına girer. Antrasiklinler DNA’nın üç boyutlu yapısını düzenleyen enzimler olan topoizomerazlar ile etkileşirler şirler irler ve DNA kırılmalarına neden olurlar. Enzimatik olarak ya da demir tarafından katalize edilen yollar aracılığı aracılı ile kimyasal myasal redüksiyona yol açarlar (11). Şekil 1. Antrasiklinlerin yapısı ve demir kompleksi Antrasiklin grubu ilaçlar değişik de veriliş yöntemleri ile uygulanmı ulanmıştır: Haftalık ya da 3-4 4 haftada bir bolus injeksiyon, 6 saate kadar kısa infüzyon, 24-96 saat arasında değişen en sürekli infüzyon ve haftalar-aylar haftalar boyunca uzun süreli, düşük şük doz infüzyonlar arasında tümöre etki açısından fark bulunmamış, bulunmamı , ancak uzun süreli infüzyonların daha az oranda kardiyotoksik iyotoksik olduğu oldu gösterilmiştir (11,24). 12 Birçok antrasiklin antibiyotik geliştirilmiş geli olmasına karşın ın klinik bilgilerin büyük çoğunluğu u doksorubisin ve daunorubisin daunor üzerinde yoğunlaşmıştır tır (25). 2.3.1. Doksorubisin (Adriamisin) Streptomyces peucetius eucetius var. Caesius adlı mantardan izole edilmiştir. edilmi Doksorubisin ilaca özgün kırmızı rengini veren parlak fluoresan tetrasiklik kromofor adriamisinon ile ona glikozidik bağ ba ile bağlanmış bir amino şeker olan daunosaminden oluşur ur (11,25). (11,25 14.karbonunda arbonunda bir hidroksil grubu taşımasıyla ta daunorubisinden nden farklılık gösterir (Şekil ( 2). Şekil 2.. Doksorubisinin yapısı: Planar hidrofobik tetrasiklik antrakinon kromofor halkaları ile daunosamin karbonhidratlarından oluşmaktadır. olu maktadır. Kromoforun merkez 2 halkasında kinon semikinon sistemi bulunmaktadır. Doksorubisin DNA interkalasyonu, topoizomeraz II ve helikaz inhibisyonu yoluyla DNA hasarı, serbest radikal oluşumu, olu umu, tümör anjiojenez inhibisyonu gibi farklı mekanizmalar ile etkisini gösterir (26).. Doksorubisin normal hücrelerde ve kanser hücrelerinde üç farklı reaksiyona girer: Bunlardan ikisi molekülün, hücrenin elektron transport zinciri ile etkileşimi, etkileşimi, üçüncüsü ise kromofor yan zincirin zinciri karbonil redüksiyonunu kapsar (18,27). (18,27). Bu son reaksiyon daunurubisin redüktaz redükt tarafından katalize edilir, kofaktör ofaktör olarak ol NADPH’a bağımlıdır ımlıdır ve doksorubisinol ya da adriamisinol olarak adlandırılan, güçlü antiproliferatif ve antineoplastik etkileri olan alkol metabolitini oluşturur. turur. Adriamisinol öncül ilaç molekülünün kendisinden daha polardır; hücre membranını geçerek ekstrasellüler e aralığa a dönme olasılığı olasılı azdır (18). Bunun sonucunda doksorubisinin metabolize olması ve hücre içinde kalışını kalı ve 13 sitotoksik etkisini arttırır. Diğer iki reaksiyon tek bir elektronun doksorubisin halka sisteminin kinon kısmına transferi ile başlar. Serbest oksijen radikal oluşumuna yol açan başlıca olay antrasiklin kinonun kofaktör varlığında NADPH dehidrogenaz tarafından indirgenmesidir. Flavin içeren dehidrogenazlar tarafından antrasiklin semikinon oluşumu gerçekleşir. Doksorubisin semikinon aerobik koşullarda eşlenmemiş elektronunu moleküler oksijene verdiği ve böylece süperoksit radikal oluştuğu gösterilmiştir (18,28). Hidrojen peroksit ve hidroksil radikalleri DNA, RNA, lipidler ve proteinleri hasara uğratır. Bunun sonucunda nükleus, mitokondri, sitoplazmik yapılar ve hücre membran toksisitesi tanımlanmıştır (18). Doksorubisinin akut, kronik ve lokal toksik etkileri bilinmektedir. Konjestif kardiyomiyopati kronik toksisite sonucudur ve kümülatif doz ile ilişkilidir. Kalp hastalığı olmayan kişilerde kümülatif doz sınırı 500-550 mg/m2 olarak belirlenmiştir. İlacın siklofosfamid ve mediastene radyoterapi uygulanması ile beraber 2 kullanıldığında kümülatif doz sınırı 450 mg/m olarak önerilmektedir (25). 2.3.2. Daunorubisin (Daunomisin) Streptomyces peucetius’dan izole edilmiştir. Doksorubisinden daha önce keşfedilmiş ve 1960’ların başında klinik çalışmalara girmiştir. Özellikleri doksorubisine benzerdir. İki ilaç arasındaki yapısal farklılık bir hidroksil grubunun yokluğudur ve bu da daunorubisine daha az polar ve daha fazla yağda erir özellik kazandırır. Hücre içine girişi ve hücre içi enzimler ile karşılaşması fazladır. Böylece daunorubisin ve alkol metaboliti olan daunorubisinolün hücre içi konsantrasyonları yükselir. Daunorubisinol öncül molekülden daha fazla polardır (doksorubisine eşdeğer polarite) ve hücre içinde birikmeye eğilimlidir. Bu özellik metabolit retansiyone olarak adlandırılmıştır ve klinik olarak önemli sonuçlara yok açmaktadır. Daunorubisinol DNA ile etkileşme ve toksik serbest oksijen radikallerinin oluşumu gibi daunorubisin ve doksorubisinin yol açtığı reaksiyonlara katılır (18,25,27). Daunorubisin doz ve toksisiteleri doksorubisine çok benzer. Kümülatif doz sınırı 500-600 mg/m2 olarak önerilmekte ve toksisitenin diğer antrasiklinler, toraks ışınlanması ve siklofosfamid ile birlikte kullanımda arttığı belirtilmektedir (25). 14 2.3.3. Epirubisin Epirubisin HCL doksorubisinin 4’ epimeri ve daunorubisinin yarı sentetik türevidir.Epirubisin etkisini planar halkalarının interkalasyonu ile nükleotid baz çiftleri arasında kompleks oluşturarak ve böylece nükleik asit ve protein sentezi inhibe ederek gösterir. Bu interkalasyon topoizomeraz II tarafından DNA parçalanmasını tetikler ve hücre ölümüne yol açar. Epirubisin DNA helikaz aktivitesini inhibe ederek çift sarmallı DNA’nın ayrılmasını, replikasyon ve transripsiyonu engeller. Epirubisin aynı zamanda sitotoksik serbest radikal reaksiyonlarına da girer (26,28). Ryberg ve ark. (29)’nın çalışmasında kümülatif kardiyotoksisite 900mg/m2 ilaç alanlarda %4, 1000mg/m2 ilaç alanlarda ise %15 bulunmuş ve maksimum kümülatif doz sınırı olarak 900 mg/m2 önerilmiştir. Antrasiklin grubu ilaçların kardiyotoksik etkileri farklılık göstermektedir. Ancak Bu’Lock ve ark.(30)’nın sol venrikül fraksiyonel kısalmasını değerlendirerek yaptıkları prospektif çalışmada doksorubisin, daunorubisin ve epirubisin arasında semptomatik kalp disfonksiyonu açısından fark bulunmamıştır. 2.3.4. İdarubisin İdarubisin daunorubisinin anoloğu olup yapısında sadece 4-metoksi grubu eksiktir. Daunomisine göre daha lipofilik olması hücre içinde daha yüksek konsantrasyonlarda bulunmasını sağlamaktadır. İdarubisin-topoizomeraz II- DNA üçlüsü dayanıklı molekül olması nedeni ile oral olarak da kullanılabilmektedir. Bazı çalışmalarda idarubisin, doksurobisin ve daunorubisine göre daha az kardiyotoksik bulunmuştur. Bu konuda yeterli çalışma bulunmaması nedeni ile idarubisinin kardiyak güvenirliği henüz bilinmemektedir (31). 2.3.5. Klinik Uygulama Antrasiklinler farklı doz ve şemalarda verilmektedir. Günlük, haftalık ya da 3–4 haftada bir; kısa süreli, 6 saatlik, ya da 24–94 saatlik sürekli infüzyonlar şeklinde verilebilmektedir. Düşük doz ve uzun süreli infüzyonlarda, kardiyak toksisite azalmakla birlikte sağkalım ve remisyon oranları da azalmaktadır (32). Tedavinin bu kadar çeşitlilik göstermesinin nedeni toksisiteyi en aza indirebilmek aynı zamanda en etkili kan düzeyine ulaşmayı sağlayabilmektir. 15 2.4. ANTRASİKLİN KARDİYOTOKSİSİTE PATOGENEZİ Çocukluk çağında doksorubisin tedavisi alan hastalarda oluşan miyosit kaybı sonucunda erişkin miyokard kütlesi için gerekli olan miyokard hücre sayısının sağlanamadığı ve hızlı somatik büyüme ile bu eksikliğin belirgin duruma geldiği ileri sürülmüştür ( 24). İlk miyokard hasarından sonra ilerleyici ventrikül disfonksiyonu söz konusudur. Uzun süre kardiyotoksisitenin antrasiklin son dozunu takip eden yıl içinde ortaya çıktığına inanılmıştır (33). Buna karşın; çocukluk çağı kanserlerinden iyileşen ve antrasiklin tedavisi almış hastalarda tedaviden 7 yıldan fazla zaman geçtikten sonra sol ventrikül kütlesinde, kütle indeksinde ve kompliansında azalmalar bulunmuştur. Bu hastalar yüksek sistolik duvar gerilimine karşı çalışan ince duvarlı bir ventriküle sahiptir. Bu tip kalp hasarı yıllarca kompanse durumda kalan geç başlangıçlı kalp disfonsiyonu ile uyumludur (34). Akut viral enfeksiyonlar, kardiyovasküler yüklenmeye yol açan ağır egzersiz, gebelik ve cerrahi kalp yetmezliği tetikleyici faktörler arasında yer alır (35,36). Bazı çalışmalar ağır erken disfonksiyon ve kalp yetmezliği olsa bile kalp fonksiyonlarının ve hatta patolojik değişikliklerin tedavi kesiminden sonraki dört yılda iyileşme gösterdiğini işaret etmiştir (37). Ne var ki erken iyileşme gösteren kardiyomiyopatili hastalarda sistolik fonksiyon ölçümlerinin giderek kötüleştiği ve kalp yetmezliğinin yeniden ortaya çıktığı görülmüştür (38). İlk iyileşme döneminde, yaşayan miyositlerin hipertrofik değişiklikler ile kompensasyon sağladığı ve fraksiyonel kısalmanın normale bile dönebildiği, ancak miyosit büyümesinin durması ve kalan miyositlerin de kaybıyla fonksiyonlarının yeniden bozulduğu yorumu yapılmıştır (30). Antrasiklin kardiyomiyopatisi nedeniyle ölen hastaların kalplerinin patolojik incelemesinde sarkoplazmik retikulum ve mitokondride şişme, miyosit kaybı, miyosit hipertrofisi ve interstisyel fibrozis bulunmuştur (38,40). Antrasiklinler kalp kasının alfaaktin, troponin, myosin hafif zincir 2 ve kreatinin kinaz M izoformu için gen ekspresyonunu seçici olarak baskılar ve bu etki miyofibril kaybını açıklayabilir (41,42). Antrasiklinlerin, hücre düzeyinde serbest radikal oluşumunu ve lipid peroksidasyonunu arttırdığı yolunda kanıtlar vardır. Kalbin glutatyon (GSH) , katalaz, süperoksit dismutaz gibi detoksifiye edici maddeler yönünden fakir olması serbest radikal aracılı hasara eğilimi arttırmaktadır. Doksorubisin semikinon yapısındaki ikincil alkol metabolitlerinin aracılığı ile hücre içindeki demiri kofaktör olarak kullanarak süperoksit anyon ve süperoksit serbest radikal meydana getirdiği 16 düşünülmektedir (40,41,43,44). Oksidatif stres sonucunda miyofibril kaybı ve miyokard hücrelerini vakuolizasyonu ortaya çıkar (45). Aynı zamanda, doksorubisin uygulamasının serbest radikalleri ortadan kaldıran endojen antioksidanların azalmasına neden olduğu gösterilmiştir (46). Antrasiklinler kardiyak süperoksit dismutaz ve GSH’yı tüketir (40). Kalp serbest radikalleri temizleyen enzimlerden (süperoksit dismutaz, katalaz, glutatyon peroksidaz) fakir olduğu için doksorubisin lipid peroksidasyonuna ve mitokondrial membranların yok olmasına neden olur (43). Sonuçta antioksidanların azalması ve serbest radikallerde artış oksidatif strese ve bunu takiben de kardiyomiyopati ve kalp yetmezliği gelişimine yol açar (43,46). Adriamisin kardiyotoksisitesine karşı koruyucu olarak kullanılan dekstrazoksanın etki mekanizması intrasellüler aktif formu aracılığı ile demiri bağlayarak süperoksit serbest radikal oluşumunu ve mitokondrial yıkımı önlemek olarak açıklanmıştır (41). Aynı amaçla kullanılan ve hipolipidemik bir ajan olan probukolün güçlü antioksidan özelliği olduğu bilinmektedir (41,47). Miyosit hasarının kalsiyum yükünden, miyokardiyal adrenerjik fonksiyon bozukluğundan, vazoaktif aminlerin salınımından kaynaklandığı ileri sürülmüştür (48,49). Serbest radikal aracılı hasarın kalsiyum artışı ile birlikte olduğu ve bu iki mekanizmanın bağıntılı olduğu düşünülmektedir (40). Doksorubisin sarkoplazmik retikulumdan kalsiyum kanalını aktive eder ve miyosit içine kalsiyum akışına neden olur; buna ek olarak mitokondriye verdiği zarar nedeniyle sitoplazmik kalsiyum tamponlaması mümkün değildir (40,50). Ek olarak doksorubisine maruz kalan hücrelerde toksik metaboliti doksorubisinol birikir. Doksorubisinol mitokondrideki iyon bağımlı pompaları ve ATP sentezini, sarkoplazmik retikulumda Ca-Mg ATP’ase’ı ve sarkolemmada Na/Ca değişimini inhibe eder. Doksorubisinolün öncül molekülüne göre kalbin sistolik ve diastolik fonksiyonlarını daha fazla bozduğu ileri sürülmektedir (40,41). Öte yandan ventriküler disfonksiyonun diğer türlerinde belirlenen sitokinlerin antrasiklin kardiyotoksisitesinde de rol oynadığı üzerinde durulmaktadır (51). Doksorubisin makrofajlardan tümör nekrozis faktör alfa ve monositlerden interlökin-2 salınımını uyarır (52); bu sitokinlerin işlevsel miyokard reseptörleri vardır ve dilate kardiyomiyopati ile sonuçlanan kardiyotoksisiteye yol açtıkları bilinmektedir (53). Antrasiklinler araşidonik asit metabolizmasını etkileyerek prostaglandin (PG) E2, F2 alfa ve tromboksan A2 (TxA2) düzeylerini artırır (54). Ancak PG'ler ve TxA2'nin nasıl kardiyotoksisiteye neden oldukları tartışmalıdır. PAF ise 17 bronkokonstrüksiyona neden olarak hipoksemiyi artırır, pulmoner vasküler rezistansı yükseltir, sağ ventrikül yetersizliğine yol açabilir, periferik vazodilatasyon, hipotansiyon ve koroner vazospazma yol açarak kardiyak iskemiye neden olur (48). Oksidatif stres sonrası immünojenik reaksiyonun olaya katılımı antrasiklinlere bağlı kardiyotoksisitenin bir diğer mekanizmasıdır. Huber (55), doksorubisinin miyositlerin plazma membranında hasara ve bunu takiben artmış immün cevaba yol açtığını öne sürmüştür. Hipertansif sıçanlarda yapılan bir çalışmada doksorubisin tedavisi sonrası antijen içeren dendritik hücrelerde artış saptanmış ve bunun antijen ekspresyonda uyarılma sonucu ortaya çıktığı düşünülmüştür (56). 2.4.1. Kardiyotoksisite kliniği Antrasiklin grubu ilaçların kümülatif dozu ile kanserin tedaviye cevabı arasında yakın ilişki mevcut olup düşük dozlarda yaşam süresi ve remisyon hızı azalmaktadır (57,58,59). Ancak yirmi yıldan daha uzun süredir bilinen kardiyak yan etkiler, bu grup ilaçların tedavideki etkinliklerini azaltmakta ve bazı hastalarda kardiyak fonksiyonları tehdit etmektedir. Kardiyotoksisite sıklığı ve ağırlığı doza bağımlı olup kümülatif doz ile orantılı olarak artmaktadır (45,58,59,60). Ancak kardiyotoksisiteye duyarlılık yönünden hastalar arasında belirgin farklılıklar bulunmaktadır (45). Hastaların bazılarında düşük dozlarda ağır kardiyak fonksiyon bozuklukları ve konjestif kalp yetmezliği ile birlikte ölüm görülebilirken, diğer hastalar daha yüksek dozları iyi tolere edebilmektedirler. Schwartz ve arkadaşları (62) çalışmalarında doksorubisin tedavisi alan 1487 hastayı incelemiş ve konjestif kalp yetmezliği oluşturan kümülatif dozu 751095mg/m2 arasında değişen dozlarda bulmuşlardır. Değişik çalışmalarda, kardiyotoksisite geliştirmeden 1000mg/m2, hatta 5000mg/m2 dozunda doksorubisin alan hastalar da bildirilmiştir (33,64). Antrasiklin kardiyotoksisitesi oluşumunda etkili risk faktörleri ise şu şekilde sıralanmıştır (33,45,65). Hasta ile ilişkili risk faktörleri • Kadın cinsiyet • Yaş (4 yaş altı ve 65 yaş üstü) • Diabetes mellitus varlığı • Beslenme bozukluğu 18 • Eşlik eden hipertansiyon ve diğer kalp hastalıklarının varlığı (özellikle düşük sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ile birlikteyse) • Kalbi içine alan radyoterapi uygulanması • Karaciğer hastalığının bulunması İlaç ile ilgili risk faktörleri • 500-550 mg/m2’yi aşan toplam doz • Yüksek tek doz bolus veya kısa süreli intavenöz infüzyonlar • Günlük 50 mg/m2 üzerindeki dozlar • Siklofosfamid, mitomisin-C mitramisin, etopozid, sisplatin (artmış miyokardiyal toksisite) veya yüksek doz metotreksat (hepatik metabolizmanın azalması) ile birlikte kullanım • Daha önce antrasiklin uygulanmış olması • Kemoterapi öncesi veya kemoterapi ile birlikte 20Gy’nin üzerinde mediastinal radyoterapi alınması. Antrasiklin grubu ilaçların oluşturduğu kardiyotoksisite akut, subakut ve geç dönem toksisite olmak üzere üç ayrı grupta incelenmektedir (57,58,59,66). Tablo 6: DSÖ Antrasiklin Kardiyak Toksitite Kriterleri Antrasiklin Kardiyak Toksisite 0 1 2 Yok Semptom yok Tekrarlayıcı olup Ya da tedavi Tedavi Gerektirmiyorsa gerektirmiyorsa 3 4 DSÖ Sınıflaması Aritmi Kardiyak Fonksiyon Ekokardiyografi FK Semptom yok Normal Başlangıç değere göre EF <%20 ↓ >%30 %24 - ≤30 Hipotansiyon Tedavi VA, Gerektiriyorsa defibrilasyon Yapılmışsa Semptom yok Hafif KKY ya da Başlangıç Tedavi ile KKY değere Gerilememiş göre EF>%20↓ ise >%20 - ≤%25 >%15 - ≤%20 Ağır KKY ≤%15 DSÖ:Dünya Sağlık Örgütü, EF:Ejeksiyon fraksiyonu, FK:Fraksiyonel kısalma KKY:Konjestif kalp yetmezliği, VA:Ventriküler aritmi 19 2.4.2. Akut Toksisite Akut toksisite; akut miyokardit/perikardit sendromu, ritm bozuklukları ve konjestif kalp yetmezliği ile karakterize olup genellikle tedavinin ilk 24 saatinde oluşur (64,68). Toksisite tek doz antrasiklin verilmesinden sonra oluşabilmekte ancak halen kullanılmakta olan tedavi protokollerinde sık karşılaşılmamaktadır. Hastaların çoğunda akut kardiyotoksisite geçicidir ve uzun süreli kardiyak fonksiyon bozukluğu oluşturmaz (33). Oluş mekanizmaları tam olarak anlaşılmamakla birlikte, antrasiklinlere bağlı histamin ve katekolamin salınımı ile akut mastosit hasarına bağlı olduğu düşünülmektedir. Elektrokardiyografik olarak T-dalga düzleşmesi,ST çökmesi, ORS voltajında azalma ve QT intervalinde uzama oluşabilmektedir (33). Sinüs taşikardisi en sık görülen ritm anormalliği olup supraventriküler taşikardi ve ventriküler ektopik atımlar görülebilir (33). Atriyoventriküler ve dal blokları ise nadiren bildirilmiştir. Bu grup ritm bozuklukları nadiren ciddi klinik problem oluştururlar. Seyrek olsa da, akut toksisite ile birlikte sol ventrikül yetmezliği, perikard veya fatal olabilen perikardit-miyokardit sendromu gelişebilmektedir. 2.4.3. Subakut Toksisite Subakut toksisite yavaş seyirli olup genellikle tedavinin verilmesinden dört ile sekiz hafta içerisinde oluşur. Ancak toksisite antrasiklin tedavisinin son dozunun verilmesinden 30 ay sonrasına kadar gecikebilmektedir (69). Klinik olarak dispne, taşikardi, sağ ve sol kalp yetmezliği gelişebilir. En sık görülen antrasiklin toksisitesi subakut toksisite olup klinik olarak en önemli toksisiteyi oluşturur. Bu grup ilaçların kullanıma girdiği ilk yıllarda, gelişen konjestif kalp yetmezliğine bağlı mortalite %20 ile 60 arasında değişen sıklıklarda bildirilmiştir (69). Ancak son yıllarda digoksin ve diüretiklerin tedavide kullanımı ile birlikte antrasiklin tedavisine ikincil gelişen konjestif kalp yetmezliklerinde %60’lara ulaşan klinik düzelme sağlanmıştır (70). Kardiyotoksisite gelişen vakalarda antrasiklin tedavisinin erken kesilmesi ile ekokardiyografik olarak sistolik fonksiyonlarda tam düzelme oluşabilmektedir (71). ancak bu iyileşmenin, fonksiyonel rezervleri uzun sürede ne şekilde etkilediği henüz bilinmemektedir (72). 20 2.4.4. Geç Dönem Kardiyotoksisite Geç dönem toksisite, çocukluk yaş grubunda antrasiklin tedavisi alan hastalarda akut kardiyotoksisiteye göre daha sık gelişir ve daha önemli sorunlar oluşturur (73). Geç dönem kardiyotoksisite tedaviden bir ile yirmi yıl sonra gelişebilir (59,66,74,75). Subakut dönemde kardiyak fonksiyon bozukluğu olup düzelen hastalarda geç dönemde kardiyomiyopati gelişebileceği gibi, erken dönemde kardiyak etkilenmesi olmayan hastaların da uzun süreli izlemlerinde kardiyotoksisite gelişebilir. Dolayısı ile akut ve subakut dönemde antrasiklin toksisitesi saptanmayan hastalar da, uzun süreli izlemlerinde antrasiklin toksisitesi ve buna ikincil kardiyak morbidite ve mortaliteye sahiptirler. Çocukluk yaş grubunda antrasiklin tedavisine ikincil geç başlangıçlı konjestif kalp yetmezliği, ventriküler aritmi ve ani ölümler iyi tanımlanmıştır (72,74,76,77). Çocukluk döneminde antrasiklin tedavisi alan hastaların, kemoterapinin tamamlanmasında yedi yıl ve daha uzun süre sonraki kontrollerinde sol ventrikül kitlesi ve kompliansında azalmalar rapor edilmiştir (75). Bu hastalarda daha ince sol ventrikül duvarı, yüksek sistolik duvar stresine karşı çalışmaktadır. Geç dönem kardiyotoksisite ile ilgili farklı çalışmalarda farklı sonuçlar rapor edilmiştir. Doksorubisin tedavisinin tamamlanmasından bir yıl sonra incelenen hastalarda, kliniğe yansımayan ekokardiyografik bozukluklar %26-53 sıklığında bulunmuştur (57). Solid tümör ve lösemi tedavisi alan 201 hastanın, tedavinin tamamlanmasından dört ile on yıl sonra yapılan EKO çalışmalarında, vakaların %18’inde sol ventrikül fonksiyonlarında azalma saptanmıştır (78). Başka bir çalışmada ise 228mg/m2 den daha düşük kümülatif antrasiklin tedavisi alan lösemi hastalarında, 15 yıldan daha uzun süre sonra yapılan çalışmalarda vakaların %65’inde ardyükte ve kontraktilitede azalma saptanmıştır (24). Güvenilir kümülatif dozun altındaki dozlarda tedavi alan hastalarda, egzersiz cevabında %80’e varan oranlarda bozulma bildirilmiş olup etkilenme kümülatif doz ile orantılı bulunmuştur (72). Ekokardiyografik olarak ölçülen sol ventrikül fonksiyonlarındaki bozulma antrasiklin tedavisinden sonra geçen süre ile orantılı olarak artmaktadır (78). Hastaların yakın takip edilmeleri, kardiyotoksisitenin ilerleyici olduğu ve erken dönemde kliniğe yansımayan fonksiyon bozukluklarının geç dönemde klinik olarak 21 kardiyak dekompansasyon oluşturabilecekleri unutulmamalıdır. Lipshultz ve arkadaşları (24) 115 hastanın beşinde, antrasiklin tedavisinin tamamlanmasından sonraki 11 yıl içerisinde konjestif kalp yetmezliği saptamışlardır. Steinherz ve arkadaşları (78) çalışmalarında benzer olarak 201 hastanın dokuzunda geç başlangıçlı kalp yetmezliği rapor etmişlerdir. Belirtilen çalışmalarda konjestif kalp yetmezliği gelişen hastaların izlem süresi, konjestif kalp yetmezliği saptanmayan kanser hastalarına göre daha uzun bulunmuştur. Yine ekokardiyografik anormalliklerin sıklığı ile izlem süresi arasında yakın ilişki bulunmuştur. Antrasiklin grubu ilaçların uzun süreli yan etkilerini yeterince açıklayacak veri birikimi mevcut değildir. Hastaların 15 yıldan daha uzun süreli izlemlerinde henüz açıklanamayan ve antrasiklin yan etkilerine bağlanan ani ölümler de bildirilmiştir (76). Yine uzun süreli izlemlerinde hastaların %3 ile 5 inde ventriküler taşikardi saptanmıştır (24). Saptanan bu aritmilerin klinik seyri ve bunların ventriküler fonksiyonlara etkisi henüz yeterince aydınlatılamamıştır. Çocukluk yaş grubunda antrasiklin tedavisi alan 155 hastanın tedavinin tamamlanmasından bir ile 21 yıl sonraki değerlendirilmelerinde, sol ventrikül diastol sonu duvar stresi,Tei indeksi ve izovolemik relaksasyon zamanı (IVRT) kontrol grubuna göre belirgin olarak bozuk bulunmuştur (79). Bu hastalardan yalnız birinde kardiyotoksisiteye ikincil kalp yetmezliği gelişmiştir. Erken antrasiklin kardiyotoksisitesinde olduğu gibi, geç toksisite sıklığı da kümülatif doz, mediastinal radyoterapi ve ilacın veriliş hızına bağlı olarak artmaktadır (24,100). Yine geç dönem antrasiklin kardiyomiyopatisi gelişmesinde akut viral enfeksiyonlar, kardiyovasküler stres, hamilelik ve cerrahi girişimler tetiği çekebilmektedir (76,80). Bu bulgulara ek olarak son çalışmalarda, kız cinsiyet ve erken yaşta kemoterapi alınması da geç toksisite oluşumunda bağımsız risk faktörleri olarak tanımlanmıştır (35). 2.4.5. Kardiyak Toksisitenin Önlenmesi Antrasiklin kardiyotoksisitesinin önlenmesi amacıyla pek çok çalışma yapılmıştır. Bu çalışmaların sonucunda çeşitli metodlarla kardiyotoksisitenin kısmen önlenebildiği gösterilmiştir. Korunmada en önemli konulardan birisi antrasiklinlere bağlı kardiyak yan etkilerin kişiler arasında çok fazla değişiklik gösterebilmesidir. Bu 22 nedenle yapısal veya fonksiyonel kardiyak hasarın tespiti, ilacın kesilmesinin kararlaştırılabilmesi için hastaların takibi ve tetkiklerin düzenli olarak tekrarı gereklidir. 1-Doksorubisin analoglarının kullanımı ve formülasyondaki değişiklikler: İdarubisin, epirubisin, zorubisin, alkarubisin, ezorubisin ve mitoksantron gibi yeni doksorubisin analogları ile yapılan klinik ve preklinik çalışmalarda eşdeğer antineoplastik dozlarda benzer kardiyak yan etkiler görülmüştür (81). Ancak epirubisin (82), idarubisin (83) ve mitoksantronla (84) doksorubisinin karşılaştırıldığı bazı çalışmalarda 2. kuşak budoksorubisin analoglarının daha az kardiyotoksik olduğu gösterilmiştir. Kardiyotoksisitenin azaltılması için diğer bir strateji ise lipozomal antrasiklinlerin geliştirilmesidir. Lipozomlar fagositik retiküloendotelyal hücreler ve sinüzoidal kapiller sistemler açısında zengin olan dalak ve karaciğer gibi organlarca daha fazla tüketilirken bu yapılar açısından fakir olan iskelet ve kalp kası daha az lipozom alacaktır. 500 mg/m2’nin üzerinde lipozomal doksorubisin tedavisinin güvenilirliğinin araştırıldığı 8 faz I ve II çalışmanın geriye dönük analizinde lipozomal antrasiklinlerle kardiyotoksisitenin azaltılabildiği gösterilmiştir (85). LITE çalışmasının sonuçları lipozomal doksorubisin preparatlarının kullanımı ve güvenilirliği konusunda aydınlatıcı olacaktır (86). Nanoteknoloji, ajanların uygun kombinasyonunun seçilmesini, bu ajanlarla kanser dokularının erken dönemde hedeflenerek sağlam dokular korunarak tedavisini sağlamaktadır (87). Nanopartiküller manyetik, optik veya yapısal özellikleriyle önemli avantajlar sağlamaktadır. Doksorubisinin insan serum nanopartiküllerine bağlı olarak uygulanmasının yarattığı toksik etkilerin incelendiği çalışmada nano-taşıyıcılar kullanıldığında kardiyak toksisitenin azaldığı gösterilmiştir (88). Doksorubisinin nanoşeklinin daha az toksik olması nanopartiküller tarafından düzenlenen ilacın biyodağılımının değişmesi ile açıklanabilir. 2-Antrasiklin uygulamasındaki değişiklikler: Haftalık düşük doz antrasiklin uygulanan hastalarda her üç haftada bir aynı dozun uygulandığı hastalara göre daha az kardiyotoksisite geliştiği gösterilmiştir (89). Ayrıca 48-96 saatlik uzun süreli infüzyonlar sonrasında kardiyak yan etkilerin daha düşük olduğu görülmüştür (105,115,116). Hızlı tek doz 450 mg/m2 doksorubisin infüzyonu ile karşılaştırıldığında 48-96 saatlik infüzyonlarla toplam 800-1000 mg/m2 doksorubisinin daha düşük kardiyak yan etkiyle uygulanması mümkündür (81). Ancak kabul edilen görüş doksorubisin için total doz olarak 450 mg/m2 dozunun aşılmamasıdır. (81,90). 23 3-Farmakolojik kardiyak korunma: Antrasiklin kardiyotoksisitesinin patogenezi ve serbest oksijen radikallerinin patogenezdeki önemi anlaşıldıktan sonra E vitamini, askorbik asit, koenzim Q gibi antioksidanlar ile yapılan çalışmalarda istenilen korunmanın sağlanamadığı görülmüştür (81). Tablo 7: Doksorubisine bağlı kardiyotoksisitenin önlenmesinde kullanılan diğer ilaç ve antioksidan ajanlar İlaç Doz Fullerenol 50,100 ve 200 mg/kg Eritropoietin 1 U/mL Amifostin 300 mg/kg Levosimendan 0.14 µg/kg/dak. L-karnitin 3 gr önce, 1 gr 21 gün sonra Nebivolol 5 mg/kg/gün 6 gün Kannabinoid-1 10 mg/kg antagonisti Deksrazoksan: Günümüzde antrasiklin kardiyotoksisitesine karşı en etkili ve ümit verici ajandır. Hücre içindeki demire bağlanarak antrasiklin-demir kompleksinden demiri ayıran ve böylelikle serbest radikal oluşumunun önlenmesini amaçlayan bir ilaçtır (Dexrazoxane, ICRF-187, Cardioxan). Deksrazoksanın ayrıca bağışıklık sistemini ve topoizomeraz II enzim aktivitesini düzenleyici etkileri vardır (91). Çalışmalarda deksrazoksanın antrasiklinlere bağlı kardiyomyopati gelişimini belirgin olarak azalttığı görülmüştür (92,93). Ancak hiçbir çalışmada tam korunma sağlanamadığı gibi geç kardiyovasküler etkilerin önlenmesindeki etkinliği de bilinmemektedir (93). FDA deksrazoksanın 300 mg/m2'nin üzerindeki kümülatif doksorubisin dozlarında yetişkinlerde kullanımını onaylamıştır (94). Deksrazoksan doksorubisin başlanmadan önce intravenöz yavaş uygulama veya hızlı infüzyon şeklinde ve doksorubisin dozunun 10 katı dozunda uygulanır. 24 MonoHER: Bir serbest radikal alıcısı olan flavanoid monoHER'in fareler üzerinde doksorubisinin antitümöral etkisinin değiştirmeksizin kardiyak toksisiteye karşı koruma gösterdiği saptanmıştır. Ancak insanlardaki koruyucu etkin dozunun çok daha yüksek olması gereklidir (95). Yakın dönemde monoHER'in farelerde yaklaşık 5 kat düşük dozlarda total kalp koruması sağlayan bir derivesi olan "Frederine" geliştirilmiştir ancak bu ilacın etkinliğinin belirlenmesi için klinik çalışmalar ihtiyaç vardır. Lipid düşürücü ajanlar: Lipid düşürücü ajanların antrasiklinlerin kardiyotoksik etkilerini azaltabileceği görülmüştür (96). Doksorubisin ve probukol ile tedavi edilen farelerde antioksidan enzimlerin arttığı, lipid peroksidasyonunun azaldığı ve miyokardiyal hasarın azaldığı gösterilmiştir (97). Feleszko ve ark.(98) ise lovastatin verilen farelerde doksorubisinin hem antitümöral etkinliğinin arttığı hem de kardiyotoksisitenin azaldığını göstermişlerdir. Ülkemizde yapılan bir çalışmada ise diğer çalışmalara benzer şekilde doksorubisine bağlı kardiyotoksisitenin patogenezinde miyokardiyal antioksidan enzimlerde azalma, serbest radikallerde ve lipid peroksidasyon ürünlerinde artmanın rol oynayabileceği ve pentoksifilinin doksorubisine bağlı ağır kardiyak toksisiteyi önleyebileceği gösterilmiştir (99). Diğer bir çalışmada da(100) bir somatostatin analogu olan oktreotid verilen tavşanlarda kardiyotoksisitede azalma eğilimi gözlenmiştir. Yine ülkemizde Narin F ve ark.(101) tarafından yapılan bir çalışmada L-triptofanın doksorubisine bağlı ağır kardiyak toksisiteyi önleyebileceği gösterilmiştir. Klinik modern onkolojide antrasiklinlerin tedavide kullanımı en önemli başarılardan biridir. Amerika'da 1974-1990 arasında tamamen kür sağlanan kanserli çocukların %50'sinden fazlasında antrasiklinlerin kullanılmış olması hem bu ilaçların yaygın kullanımını hem de etkinliğini göstermektedir (91). Ancak kardiyak toksisite antrasiklinlerin kullanımını sınırlayan en önemli sorundur. Kardiyotoksisiteyi önlemek amacıyla günümüze kadar yapılan çalışmalarda istenilen sonuçlar elde edilememiştir. Kalıcı miyokard hasarı ilaçların daha yaygın ve yüksek dozlarda kullanımına imkân vermemektedir. 2.4.6. Kardiyak Toksisitenin Tedavisi Günümüzde antrasiklin grubu antibiyotiklerle kanserli hastalar başarılı şekilde tedavi edilmekte her geçen gün kür sağlanmış ve remisyonda olan çocuk sayısı 25 artmaktadır. Tedavinin yan etkisi olan kardiyak toksisite antrasiklinlerin kullanımını sınırlamaktadır. Kardiyak toksisitenin tedavisi sadece hastanın yakınmaları başladığında hastayı rahatlatmak olmamalı, aynı zamanda altta yatan bozukluğu gidermeye yönelik olmalıdır. İnotropik ajanlar, diüretikler, anjiotensin konverting enzim inhibitörleri (ACEİ) ve digoksin azalmış kontraktiliteyi arttırtmak ve artmış önart yükü azaltmak için kullanılan tedavi seçenekleridir. Aritmi varlığında antiaritmik tedavi verilmelidir. Kardiyak yüklenme (ön yük-art yük) bulguları sıklıkla kemoterapi sırasında görüldüğü için hastalar bu dönemde yakın izlenmeli; ateş, anemi, sepsis, intravenöz sıvı, renal yetmezlik ve malnütrisyon kardiyak yüklenmeyi arttıran durumların önlenmesi gerekmektedir. ACEİ art yükü azaltarak kardiyak fonksiyonlarda iyileşme sağlamakta ve mortaliteyi azaltmaktadırlar. Enalaprilin sol ventrikül (LV) dilatasyonunu önlediği ya da dilatasyonu kısmen düzelttiği gösterilmiştir (102). Semptomu bulunmayan LV fonksiyon bozukluğu olan hastalarda enalapril mortalite ve kalp yetmezliği riskini % 29 azaltmaktadır. Silber ve ark.’nın (103) çalışmasında antrasiklin kemoterapisi almış ve enalapril tedavisi verilen 135 çocuk hastanın uzun dönem izlemlerinde sadece bir hastada kardiyak bozulma görülmüş, enalaprilin egzersiz performansını etkilemediği, ilk yılda sistol sonu duvar gerginliğini (ESS) azalttığı ve 5. yılda ESS’de daha fazla azalma sağladığı saptanmıştır (102). Lipshultz ve ark. doksorubisin alan hastaların uzun dönem izlemlerinde; ACEİ’nin başlangıçta art yükü azaltarak ventriküler fonksiyonlarda düzelme sağladığını, ancak bu faydalı etkinin geçici olduğunu, 6–10 yıl sonra tekrar kardiyak bozulmanın oluştuğunu, hastaların ya kaybedildiğini ya da kalp nakline gittiklerini bildirmektedirler. Sürekli enalapril tedavisi, ince LV duvar yapısına sahip olan bu hastaların duvar kalınlıklarında daha da incelmeye neden olmaktadır (105,106,107). En son tedavi seçeneği kalp naklidir, tedavi seçeneklerinin kısıtlı ve kesin etkilerinin olmamaları nedeni ile hastaların bu aşamaya gelmeden kardiyak fonksiyon bozuklukların erken tanısı gerekli önlemlerin alınması açısından yaşamsal önem taşımaktadır. 2.4.7. Tanı ve Takip Yöntemleri Hastanın muayenesinden önce ayrıntılı bir şekilde öyküsü alınmalıdır. Halsizlik, yorgunluk, egzersizde göğüs ağrısı, çarpıntı, senkop açısından 26 sorgulanmalıdır. Antrasiklin toksisitesini saptamaya yönelik çalışmalar, hastanın tedavisi sürerken başlamalıdır. Ayrıca son antrasiklin dozunu ne zaman aldığı, toplam antrasiklin dozu, göğüs bölgesine radyoterapi alıp almadığı ve akut kardiyotoksisite gelişip gelişmediği öğrenilmelidir. 2.4.8. Fizik Muayene Akut antrasiklin kardiyotoksisitesi klinik olarak aritmi, taşikardi, bradikardi ve perikardite sebep olabileceğinden ilacın uygulandığı sürede ve sonrasında mümkünse hasta monitörize edilmelidir. Kronik antrasiklin kardiyotoksisitesi diğer kalp yetersizliği nedenlerinden fizik muayene ile ayırt edilemez. Dispne, taşipne, akciğer bazal bölgelerinde krepitasyon, hepatomegali, gallop ritmi duyulması, juguler vende dolgunluk fizik muayene sırasında saptanabilecek bulgulardır. 2.4.9. Telekardiyografi Antrasiklin kardiyotoksisitesinin tanınmasındaki yeri oldukça kısıtlıdır. Kardiyotorasik indeksin>0.50 olması dilate kardiyomiyopati yönünde bir bulgu olabilir. Akciğer vaskülarizasyonundaki artiş ise sol kalp yetmezliğininde kaynaklanıyor olabilir ancak bu bulgular ortaya çıktığında hastanın şikayetlerinin gelişmiş olması gerekmektedir. 2.4.10. Elektrokardiyografi (EKG) Kardiyak toksisite izleminde 12 derivasyonlu EKG; kolay uygulanması, ucuz ve güvenilir olması nedeni ile tercih edilen bir yöntemdir. EKG değişiklikleri kardiyak toksisitenin erken ve geç döneminde görülebilmektedir. Bu değişikler; repolarizasyon anormallikleri, sinüs taşikardisi, QT aralığında uzama, QRS amplitüdünde azalma, supraventriküler ve ventriküler ritm sorunları olup, akut dönemde daha sık görülmekle birlikte subakut ve kronik dönemde de ortaya çıkabilmektedir. Akut dönemde ortaya çıkan EKG değişiklikleri genellikle kalıcı değildir ve tedavinin kesilmesini gerektirmemektedir. EKG değişiklikleri antrasiklin kardiyotoksisitesine özgül değildir ve sol ventrikül fonksiyonları hakkında bilgi vermemektedir. EKG bulguları ile antrasiklin kardiyomiyopatisinin klinik ve patolojik bulguları arasında ilişki yoktur. Antrasiklin tedavisi almış hastaların geç dönem EKG değerlendirmesinde QTc (kalp 27 hızına göre düzeltilmiş QT) intervalinde uzama saptanmıştır. Antrasiklin tedavisi alan hastaların uzun dönem izlemlerinde kardiyak toksisiteyi araştırmak için EKG değerlendirmesi mutlaka yapılmalıdır (39,61). 2.4.11. Ekokardiyografi İki boyutlu ekokardiyografi (EKO) özellikle çocuklarda antrasiklin kardiyotoksisitesinin izleminde sık kullanılan invazif olmayan bir yöntemdir (107). EKO’nun dezavantajı deneyim gerektiren ve zaman alan bir tanı yöntemi olmasıdır. Antrasiklin tedavisinden yıllar sonra sol ventrikülün hem sistolik hem de diastolik fonksiyonlarında bozukluklar saptanmış ve bunların ilerleyici olduğu gözlenmiştir (30). 2.4.11.1. Sistolik Fonksiyonlar Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve fraksiyonel kısalması en sık kullanılan ekokardiyografik parametrelerdir. Azalmış sol ventrikül arka duvar kalınlığı da izlem süresi ile bağlantılı bulunmuş ve çocukluk çağında antrasiklin tedavisi sonucunda miyokardın büyüme eksikliğine bağlanarak geç antrasiklin kardiyotoksisitesinin bir göstergesi olarak yorumlanmıştır (34,63,67). Antrasiklin kümülatif dozu arttıkça sol ventrikül fraksiyonel kısalmasının giderek azaldığı (her 100mg/m2 için yaklaşık %1) ve fraksiyonel kısalmanın düzenli izlenmesinin sistolik fonksiyonlarında bozulma eğilimi gösteren hastaların izleminde yararlı olabileceği belirtilmiştir (30). Steinherz ve ark. (78) 201 hastalık çalışmalarında solid tümörlü ve lösemili hastalarda antrasiklin tedavisinden 4-20 yıl sonra sistolik fonksiyonu fraksiyonel kısalma ölçümü ile değerlendirmiş ve anormal kardiyak fonksiyon oranı %23 olarak bulunmuştur. Antrasiklin kümülatif dozu 550mg/m2’yi aştığında bu oran %33’e yükselmektedir (107). Lipshulz ve ark. (24) lösemili hastalarda antrasiklin tedavisinden 15 yıl sonra 228mg/m2 gibi düşük doksorubisin dozlarında hastaların %65 inde ardyükte artma, kontraktilitede azalma ya da her ikisini birden gözlemiş ve uzun dönemde fraksiyonel kısalma ölçümünün hem anomal ardyük hem de anormal kontraktilite için duyarlılığının %64, özgüllüğünün %81 olduğunu belirtmişlerdir. Bu’Lock ve ark. (30) fraksiyonel kısalma ölçümlerinin herhangi bir dönemde %30; 200mg/m2 üzerinde antrasiklin alan hastalarda ise %32’nin altıda olması durumunda ve 100mg/m2 ilaç başına >%2-3 düşüş saptandığında kardiyotoksisite için yüksek risk varlığını belirtmişlerdir. Kardiyomiyopatik değişiklikler belli bir noktaya ulaşmadıkça kardiyak 28 kompansasyon nedeniyle sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu normal bulunmaktadır (45). EKO ile ölçülen sol ventrikül sistol sonu duvar gerilimi, sistolik fonksiyonun fraksiyonel kısalmaya göre kardiyak yüklenmeden daha bağımsız bir ölçümüdür ve geç başlangıçlı antrasiklin kardiyotoksisitesinin değerlendirilmesinde kullanılmıştır (45). Lipshulz ve ark. (24) antrasikline bağlı geç başlangıçlı ventriküler 2 disfonksiyonda sol ventrikül sistol sonu duvar geriliminin 64g/cm ’ye (normal ortalama 47,5g/cm2) çıktığını bildirmişlerdir. Dinlenme sırasındaki sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve fraksiyonel kısalması geç başlangıçlı kardiyotoksisitede fonksiyonel kapasitedeki azalmanın varlığına karşın anormal olmayabilir (109). Ne var ki dinlenme anında sol ventrikül ejeksiyon fraksiyon ölçümleri erken antrasiklin kardiyotoksisitesini belirlemede göreceli olarak duyarsızdır; çünkü morfolojik hasar kritik bir noktaya gelmedikçe ejeksiyon fraksiyonunda kayda değer bir azalma olmamakta, bu noktadan sonra fonksiyonel kötüleşme hızla gerçekleşmektedir (110). Subklinik erken kardiyomiyopatinin tanısında ejeksiyon fraksiyon çalışmalarının duyarlılığı, egzersiz stres testi ile beraber kullanıldığında daha da artmaktadır (111,112). Dobutamin ve egzersiz ekokardiyorafi geç başlangıçlı kardiyak fonksiyon bozukluğunda dinlenme sırasında normal ölçülen sistolik fonksiyonun bozukluğunu ortaya çıkarmıştır (67,109). Klewer ve ark.(109) tedaviden ortalama 5.3 yıl sonra fraksiyonel kısalma ve sistol sonu sol ventrikül arka duvar kalınlığında yalnızca inotropik uyarı sonucu saptanabilen azalmalar bulmuşlardır. De Wolf ve ark(67) dobutamin stres ekokardiyografi ile 180-380mg/m2 arasında antrasiklin alan 23 hastanın %85’inde hem sistolik hem de diastolik fonksiyonlarında etkilenme bulmuşlardır. Sistolik disfonksiyon azalmış kontraktiliteye değil, kalp kası kalınlaşmasındaki yetersizlik sonucu artmış sistolik duvar gerilimine bağlanmıştır. Yeung ve ark. (114) nın çalışmasında antrasiklin ile tedavi edilmiş ve dinlenme anında fraksiyonel kısalma ölçümleri normal olan hasta grubunda egzersiz EKO ile fraksiyonel kısalmadaki artış %3 bulunurken, kontrol grubunda bu oran %23’dür. 2.4.11.2. Diyastolik Fonksiyonlar Bazı kardiyomiyopatilerde diyastolik fonksiyon bozukluklarının sistolik dekompansasyondan önce ortaya çıktığı düşünülmektedir. Diyastolik fonksiyonların değerlendirilmesi ile kardiyak dekompansasyon için yüksek risk taşıyan bireylerin erken tanısı amaçlanmıştır (115). Birçok çalışma antrasiklin toksisitesinde kalp fonksiyonlarındaki erken bozulmanın diastolik fonksiyona bağlı olabileceği, sistolik 29 fonksiyon bozukluğunun bunu izlediğini düşündürmüştür (115,116). Kronik antrasiklin kardiyotoksisitesi endokartta fibröz kalınlaşmaya yol açabilir; bu kalınlaşma restriktif endomiyokardiyal hastalığa ve diyastolik fonksiyonlarda bozulma beklenebileceğine işaret eder (118). Bu’Lock ve ark.(119) diastolik fonksiyon çalışmalarında antrasiklin dozu ile lineer ilişki göstermeyen ve bireylere göre değişebilen bozukluklar bildirmiştir. Bu bozuklukların standart M-MODE EKO ile gösterilemeyen zemindeki miyokardiyal patofizyolojiyi yansıttığı kanısına varılmıştır. Marchandise ve ark.(117) ekokardiyografik çalışmalarında antrasiklin ile tedavi edilmiş erişkin hastalarda sol ventrikül fraksiyonel kısalmasında saptanabilir düşme olmadan izovolümetrik relaksasyon periodunda %32’lik bir uzama ve sol ventrikül erken dolum hızında %18’ lik bir azalma bulmuş ve diyastolik fonksiyon bozukluğuna dikkat çekmişlerdir. Stoddard ve ark.(108) 100-120 mg/m2 gibi düşük doz doksorubisin tedavisi alan 26 erişkin hastda yaptıkları prospektif bir çalışmada ortalama izovolümik relaksasyon zamanında 66ms’den 84ms’ye uzama bildirmiş ve izovolümetrik relaksasyon zamanında %37’den fazla bir artış bulunmasının sistolik disfonsiyonu önceden haber verdiğini (%78 duyarlı, %88 özgül) ileri sürmüşlerdir. Hızlı (E dalgası) ve yavaş (A dalgası) dolum hızları gibi diğer diastolik parametrelerde anormalliklerin sistolik bozuklukların öncesinde var olduğu belirtilmektedir. Schmitt ve ark.(116)’nın çalışması geç ve erken akım hızları, mitral kapak geç zaman akım integrali bozukluklarını değerlendirerek asemptomatik çocuklarda erken antrasiklin kardiyomiyopatisinin saptanmasında diyastolik ölçümlerin değerini göstermiştir. Diyastolik fonksiyonların kümülatif antrasiklin dozundan etkilendiği öne sürülmüştür. Prestor ve ark (120)’nın çalışmasında 250mg/m2’nin üzerinde ilaç alanların hepsinde diyastolik fonksiyonlar bozuk bulunmuştur. Antrasiklin tedavisi alan lösemi hastalarında uzun süreli izlemde restriktif kardiyomiyopatiyi düşündüren bulgular saptanmıştır (36). Yüksek doz mediastinal radyoterapi ve yüksek kümülatif antrasiklin dozu alan hastalarda, azalmış deselerasyon hızı ve erken diastolik akımın uzamış deselerasyon zamanı gibi diastolik fonksiyon bozuklukları gösterilmiştir (121). Tüm bunlara karşın çocuklarda erken antrasiklin kardiyotoksisitesinin belirlenmesinde diastolik dolum bozukluklarının yararlılığı henüz kanıtlanmamış, erken antrasiklin kardiyomiyopatisinin saptanmasında fraksiyonel kısalmanın diastolik parametrelerden daha duyarlı olduğu da söylenmiştir (122). Diastolik ölçümler antrasiklin tedavisi sırasında yapılan rutin sistolik ölçümlerin yerini almamalı ancak hastaların %20’sinde tedavi bitiminde miyokardiyal relaksasyon ve kompliyansında 30 belirgin anormallikler olduğu da unutulmamalıdır (123). Klinik açıdan bakıldığında erken yada geç antrasiklin kardiyotoksisite değerlendirmesinde diyastolik ve stres sistolik çalışmaların dinlenme sırasında ölçülen sistolik parametrelere ilave olarak ne ölçüde yarar sağlayacağı belirsizdir. İdiyopatik dilate kardiyomiyopatili hastalarda gözlenen kısalmış deselerasyon zamanı ve sol ventrikülün artmış erken dolum hızı gibi kötü prognozu gösteren diyastolik anormalliklerin antrasikline bağlı kardiyomiyopatili hastalarda geçerliliği araştırma konusudur (124). 2.4.12. Kalp Hızı Değişkenliği Kalp hızı değişkenliği, otonom sinir sistemi tarafından kontrol edilen ve birbirini takip eden atımlarda kalp hızındaki değişkenliği gösterir. Kalp yetmezliği olan hastalarda kalp hızı değişkenliğinin bozulduğu ve bunun prognozu kötü etkilediği gösterilmiştir. Çocuk hastalarda antrasiklin tedavisinden uzun süre sonra yapılan bir çalışmada, antrasiklin kümülatif dozu ile ekokardiyografik bulgular arasında bağlantı bulunamazken, 400mg/m2 kümülatif dozun üzerinde tedavi alan hastalarda, daha düşük dozda tedavi alan hastalara göre kalp hızı değişkenliği yetersiz bulunmuştur (63). Erişkinlerde yapılan bir çalışmada da benzer sonuçlar bulunmuş ve kalp hızı değişkenliğinin ekokardiyografiye göre daha hassas bir yöntem olduğu ileri sürülmüştür. 2.4.13. Kardiyak Kateterizasyon ve Radyonüklid Görünteleme Yöntemleri Kateterizasyon gibi girişimsel metotlar erken kardiyak hasarın tespitinde yeterince özgül değildir (81). Bristow ve ark.(110) sağ kalp basınçları, pulmoner kapiller saplama basıncı (PCWP), pulmoner arter basıncı, kardiyak output ve fonksiyonel mitral yetersizliğin antrasiklin tedavisi uygulanan hastaların çoğunluğunda değişim göstermediğini bulmuşlardır. Benzer şekilde radyoaktif izotoplarla yapılan anjiyokardiyografinin de duyarlılığı düşüktür (113). Ancak Schwartz ve ark.(125) antrasikline bağlı kalp yetersizliğinin önlenmesinde sol ventrikül EF'nun seri olarak radyonüklid metotlarla tespitine dayanan bir kılavuz geliştirmişlerdir. Tedavi öncesi sol ventrikül EF %30 ve altında olan hastalara antrasiklin uygulanmamalıdır. EF %30-50 olanlar doksorubisin tedavisi alabilirler ancak ölçümler her dozdan sonra tekrarlanmalıdır. EF %50 ve üzerinde olan hastalarda eğer başka risk faktörü yoksa ölçümler kümülatif 250-300 mg/m2 ve 450 31 mg/m2 dozunda tekrarlanmalıdır. EF'da >%10 azalma, bazal EF>%50 olan hastalarda EF'nun %50'nin altına, bazal EF %30-50 olanlarda ise %30'un altına düşmesi halinde tedavi kesilmelidir. Tüm bu metodların ateş, anemi, septisemi, böbrek yetersizliği ve after load düşüklüğü gibi neoplastik hastalıklara sıklıkla eşlik eden fonksiyonel parametrelerden etkilendiği bilinmelidir. Egzersiz radyonüklid çalışmaları subklinik antrasikline bağlı kardiyotoksisitenin tespiti olasılığını artırmaktadır (110). İstirahat değerleriyle karşılaştırıldığında egzersiz sırasında EF'da %5 ve üzerinde artış olmaması antrasikline bağlı sol ventrikül fonksiyon bozukluğunu gelişimi için yüksek risk bulgusu olarak kabul edilmektedir (126). Egzersiz ekokardiyografi çocuklarda antrasiklin tedavisi sonrası latent kardiyak fonksiyon bozukluğunun tespitine olanak sağlayan kolay uygulanabilir bir metodtur (127). 2.4.14. Endomiyokardiyal Biopsi Kateterizasyon ile sağ ventrikülden elde edilen biyopsi materyalinin histopatolojik incelemesi antrasiklin toksisitesinin en duyarlı ve özgün tanısını koydurur. Materyalin elektron mikroskopik incelenmesi, miyofibriller bantlarda ileri derecede azalma, Z çizgilerinin distorsiyonu, mitokondriyal şişme, miyosit içi vakuolizasyon gibi değişiklikleri ortaya çıkarır. Hafif toksisitede değişiklikler yamalı tarzda iken, ağır toksisitede yaygındır(128). Sonuç olarak endomiyokardiyal biyopsi ve histopatolojik inceleme antrasiklin toksisitesi konusunda en duyarlı ve en özgün yöntem olmasına karşın invazif oluşu nedeniyle kullanımı sınırlıdır. Tablo 8: Antrasiklin toksisitesinin histopatolojik sınıflaması Evre 0 Evre 1 Evre1b Evre 2 Evre 2b Evre 3 Değişiklik yok Hücrelerin %5’inden azında minimal değişiklikler (erken miyofibriller kayıp ve/veya sarkoplazmik retikulumda distansiyon) Hücrelerin %5-15’inde daha belirgin değişiklikler (belirgin miyofibriller kayıp veya sitoplazmik vakuolizasyon) Hücrelerin %16-25’inde belirgin değişiklikler Hücrelerin % 26-35’ inde belirgin değişiklikler Yaygın hücre hasarı (>%35) ve hücrelerde kontraktil elemanların total kaybı, organellerde kayıp, mitokondriyal ve nükleer dejenerasyon 32 2.4.15. Biyokimyasal Belirleyiciler 2.4.15.1. Natriüretik Peptidler Atrial natriüretik peptid ve beyin natriüretik peptid antrasiklin kardiyotoksisitesini belirlemek amacı ile incelenmiştir. Atrial natriüretik peptid, sol atrium basıncının yükselmesine bağlı olarak atriyumlardan salınır. Beyin natriüretik peptit ise ventrikül dilatasyonu ve duvar stresinin artmasına bağlı olarak kardiyak vetriküllerden salınır. Antrasiklin tedavisi alan çocuk hastalarda , tedavinin tamamlanmasından sonra yapılan bir çalışmada, atriyal natriüretik peptit düzeyleri yüksek bulunan ve ekokardiyografik bulguları normal olan altı hastanın üçünde izlemde konjestif kalp yetmezliği gelişmiştir (129). Erişkinlerde yapılan çalışmalarda farklı sonuçlar elde edilmiştir ve konunun daha ayrıntılı olarak çalışılmasının gerektiği düşünülmektedir. 2.4.15.2. Kardiyak Troponinler Antrasiklin kardiyotoksisitesini belirlemek amacıyla araştırılan diğer belirleyiciler ise troponin –T ve troponin-I’dır. İnce flamentöz yapıda olan kontraktil proteinler miyokarda yüksek konsantrasyonda bulunurlar ve miyokardiyal infarkt, akut miyokardit gibi miyokard hasarından sonra hızla dolaşıma salınırlar. Antrasiklin tedavisi alan hastalarda troponin – T düzeyinin araştırıldığı çalışmalarda farklı sonuçlar bulunmuştur. Çocukluk yaş grubunda yapılan bir çalışmada doksorubisin alan 15 hastada serum troponin düzeyleri yüksek bulunmuştur (130). Aynı hastalarda dokuz ay sonra sol ventrikül çapı ve duvar kalınlığı incelmiş ve troponin-T yüksekliğinin bu değerlerde belirleyici olduğu sonucuna varılmıştır. 2.4.15.3. Endotelin -1 Endotelin-1 etkin bir vasokonstriktör peptid olup vasküler endotel, kardiyak endokard ve miyokard hücrelerinde sentezlenir. Değişik nedenlere bağlı kalp yetmezliğinde plazma endotelin-1 düzeyi yükselir ve bu yükseklik kalp yetmezliğinin derecesi ile orantılı bulunmuştur (131). Doksorubisin tedavisi alan 30 kanser hastasında endotelin-1 düzeyi çalışılmış ve hastaların beşinde endotelin-1 düzeyinin tedrici olarak arttığı saptanmıştır (132). Hastaların izleminde, endotelin-1 düzeyi yüksek olan beş hastanın dördünde klinik olarak belirgin konjestif kalp yetmezliği gelişmiştir. Hastalarda klinik olarak belirgin kalp yetmezliği gelişinceye kadar sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve kısalma fraksiyonunda azalma saptanmamıştır. Bu 33 sonuçlar plazma endotelin-1 düzeyinin antrasiklin tedavisine bağlı gelişen kardiyotoksisitenin belirlenmesinde yararlı olacağı savunulmuştur. 34 3. MATERYAL VE METOD Çalışmamıza İstanbul Bakırköy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji- Onkoloji Kliniğinde Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL) tanısı ile tedavi edilip, tedavi protokolü gereği antrasiklin grubu kemoterapötik almış ve son antrasiklin dozundan en az 2 yıl geçmiş olan 85 vaka alındı. Benzer yaş ve cinsiyet dağılımına sahip bir kontrol grubu oluşturuldu. Çalışma öncesinde Helsinki Deklarasyonu’na uygun olarak İstanbul Bakırköy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik Kurul onayı alındı. Hasta grubu için çalışmaya alınma kriterleri: • 0-18 yaş arasında olma • Tedavi başlangıcında bilinen kardiyak probleminin olmaması • Tedavi başlangıcında rutin olarak uygulanan bazal 12-derivasyonlu EKG ve ekokardiyografinin normal olarak değerlendirilmesi • Hastanın son antrasiklin infüzyonu almasından sonra en az 2 yıl geçmiş olması • Hastaların değerlendirmelerinin yapılacağı gün ateş, anemi, elektrolit dengesizliği gibi fizik muayene ve laboratuar bulgularının olmaması • Hastaların değerlendirmelerinin yapılacağı gün intratekal kemoterapi, kemik iliği aspirasyonu gibi ağrılı girişimlerin yapılmamış olması. • Hastanın ve ailesinin tetkikleri kabul etmiş olması. Hasta grubu için çalışmaya dahil olmama kriterleri • 18 yaşından büyük olma • Aile ve hastaların tetkileri kabul etmemiş olması • Hastanın daha öncesinden bilinen kardiyak probleminin olması • Tedavi başlangıcında rutin olarak uygulanan bazal 12-derivasyonlu EKG ve ekokardiyografide anomali saptanması • Hastanın psikolojik ve vital parametrelerinin monitorizasyonu tolere edemeyecek durumda olması Çalışmaya akut lenfoblastik lösemi tanısı ile tedavi gören 36’sı kız, 49’u erkek olmak üzere 85 hasta alındı. ALL nedeniyle modifiye TRALL-BFM-2000 protokolü uygulanan hastaların tedavi süresince aldıkları antrasiklin dozu, infüzyon süresi, 35 hangi preparatın şeçileceği gibi kararlar tamamen servis sorumluları tarafından alındı. Hastalar ALL-BFM 95 protokolü modifiye edilerek hazırlanan TRALL-BFM2000 protokolü ile tedavi edilmiştir. Tedavi stratejisi için 3 risk grubuna ayrılan hastalar için çalışmamızda da benzer şekilde gruplandırılmıştır. • Standart risk grubu (SRG): Başlangıç lökosit sayısı 20.000/mm3 altında, 7 günlük prednizon tedavisinden sonraki 8.günde periferik kanda lösemik hücre sayısı 1000/mm3 altına inen, T-immünolojisi göstermeyen, 33.günde tam remisyon sağlanan, t(9;22) ve t(4;11) saptanmayan, 1 ile 6 yaş grubu arasındaki hastalar SRG grubunu oluşturur. Bu gruptaki hasta sayısı 23 olup, 12 erkek ve 11 kız hastadan oluşmaktadır. Kümülatif antrasiklin dozu 180mg/m2 olup antrasiklin tedavisi 1’er saatlik infüzyon şeklinde verilmiştir. • Orta risk grubu (MRG): 8.günde periferik kanda lösemik hücre sayısı 1000/mm3 altında, 33.günde remisyon sağlanan ve translokasyonları negatif saptanan hastalarda SRG için belirtilen diğer şartlardan herhangi birinin pozitif olması durumunda hasta MRG olarak kabul edilir. Bu gruptaki hasta sayımız 49 olup 30 erkek ve 19 kız hastadan oluşmaktadır. Kümülatif antrasiklin dozu 240 mg/m2 olup, antrasiklin dozu 1’er saatlik infüzyon şeklinde uygulanmıştır. • Yüksek risk grubu (HRG): 8.günde periferik kanda lösemik hücre sayısı 1000/mm3 üzerinde veya 33.günde remisyon elde edilememiş veya t(9;22), t(4;11) translokasyonlarından birinin pozitif olması durumunda HRG olarak değerlendirilir. Bu gruptaki hasta sayısı 13 olup, 7 erkek ve 6 kız hastadan oluşmaktadır. Kümülatif antrasiklin dozu 300 mg/m2 olup, antrasiklin tedavisi 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanmıştır. Ekokardiyografi Hasta ve kontrol grubundaki çocukların M-mode, iki boyutlu ve Doppler ekokardiyografik incelemeleri, Ocuson marka Cypress modeli ekokardiyografi aleti ile, hastanın yaşına göre 3.5 ve 5 mHz transduser kullanılarak, 3. veya 4. interkostal aralıktan sırtüstü veya hafif sol lateral dekübitüs pozisyonunda yapıldı. Hastada doğumsal ve edinsel kapak hastalığı olmadığı gösterildikten sonra kalbin sistolik ve diyastolik fonksiyonları değerlendirildi. Ölçümler Amerikan Ekokardiyografi Örgütü 36 önerilerine uygun olarak alındı. M-Mode Ekokardiyogram LVDD(cm) : Sol ventrikül enddiyastolik çapı LVDS(cm) : Sol ventrikül endsistolik çapı IVSD(cm) : İnterventriküler septum diyastolik çapı IVSS(cm) : İnterventriküler septum sistolik çapı LPWD(cm) : Sol ventrikül arka duvar diyastolik çapı LPWS(cm) : Sol ventrikül arka duvar sistolik çapı Ao(cm) : Aort kökü diyastolik çapı LA/Ao : Sol atriyum/Aort kökü oranı SF(%) : Kısalma fraksiyonu EF(%) : Ejeksiyon fraksiyonu değerleri elde edildi. İki Boyutlu Ekokardiyogram Kalp içi lezyonların belirlenmesinde kullanıldı. Doppler (Pulse wave –pw) Ekokardiyografi Diyastolik fonksiyonları değerlendirmek amacıyla mitral kapaktan Doppler akım örnekleri apikal dört boşluk görüntüde PW Doppler ile kürsör mitral kapağın hemen üzerinde akıma paralel düşürülerek elde edildi. Arka arkaya en az 5 ölçüm yapılarak ortalamaları alındı. Sol ventrikül diyastolik akım örneklerinde şu ölçümler yapıldı; E dalgası maksimum velositesi(Ev): Erken diyastolik dalganın maksimum hızı(mitral hızlı doluş) A dalgası maksimum velositesi (Av): Geç diyastolik dalganın maksimum hızı E/A: Ev/Av oranı ET: E Time(E dalgasının süresi) AT: A Time(A dalgasının süresi) EdecT: Deselerasyon zamanı IVRT: İzovolümik relaksasyon zamanı 24 Saatlik Holter Monitörizasyonu Tüm hastalarda DMS 300-7 üç kanallı Holter kayıt cihazı (DMS, Nevada, USA) kullanılarak 24 saatlik EKG kaydı elde edildi. Kayıtlar aynı doktor tarafından DMS 37 marka Cardioscan 10 model Holter analizör sistemi (DMS, Nevada, USA) kullanılarak analiz edildi. Hastaların kayıtlarında aşağıdaki bulgular kaydedildi ; • 24 saatlik ortalama kalp hızı, • maksimum kalp hızı • minimum kalp hızı • ektopi veya duraklama varlığı • QT süresi( QRS kompleksininin başlangıcından T dalgasının izoelektrik hatta döndüğü noktaya kadar olan süre) • Düzeltilmiş QT süresi( QTc) : QT/ RR1/2 • QT dispersiyonu(QTd ) : Standart 12 derivasyonlu EKG’de en uzun QT süresinden en kısa QT süresinin çıkarılması • QTc dispersiyonu (QTc D) : QT dispersiyonu içinde bulundukları RR intervallerine göre Bazette formulüne göre düzeltilmesi sonucu bulunan değer • Ortalama NN: Tüm normal RR intervallerinin ortalaması, • SDNN: Tüm normal RR intervallerinin standart sapması, • pNN50: Aralarında 50 msn'den fazla fark bulunan ardışık RR interval çiftinin yüzdesi, • SDANN: Bütün beş dakikalık segmentlerdeki RR interval ortalamalarının standart sapması • r- MSDD: Komşu RR intervalleri arasındaki farkın karelerinin ortalamasının karekökü) • LF (Düşük frekanslı güç) • HF (Yüksek frekanslı güç) İstatistiksel Metod Verilerin istatiksel değerlendirilmesi ‘SPSS for Windows, Version 15.0, SPSS Inc, U.S.A’ paket programı kullanılarak gerçekleştirildi. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma) yanı sıra niceliksel verilerin karşılastırılmasında ve parametrelerin gruplar karşılaştırmalarında Ki- kare, Student t testi ve Oneway Anova testi arası kullanıldı. Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi. 38 4. BULGULAR Bu çalışma İstanbul Bakırköy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji- Onkoloji Kliniği’nde akut lenfoblastik lösemi (ALL) tanısı ile tedavi edilip, tedavi protokolü gereği antrasiklin grubu kemoterapötik almış ve son antrasiklin dozundan en az 2 yıl geçmiş olan 85 hasta ile benzer yaş ve cinsiyet özelliklerini taşıyan 95 kontrol olgusu üzerinde yapılmıştır. ALL nedeniyle tedavi almış olan hastaların 59’u(%69,1) ALL L1 ,26’sı (%30,9) ALL L2 immunfenotipine sahipti. Tüm hastalar modifiye TRALL-BFM-2000 protokolü ile tedavi edildi. Tedavi stratejisi içinde 3 risk grubuna ayrıldı. Grup I: Standart Risk Grubundaki ve kümülatif antrasiklin dozu 180mg/m2 olan hastalardan oluştu. Grup II: Orta Risk Grubundaki (MRG) ve verilen kümülatif antrasiklin dozu 240 mg/m2 hastalardan oluştu. Grup III: Yüksek Risk Grubundaki ve verilen kümülatif antrasiklin dozu 300 mg/m2 olan hastalardan oluştu. Tablo 9 : Hasta ve kontrol grubunun demografik özellikleri Grup I Grup II Grup III Kontrol n 23 49 13 95 0,451 Yaş (Ort±Std)/yıl 8,91±1,7 11,80±3,8 8,08±2,5 10,40±3,2 0,140 Cinsiyet ( E/K) 12/11 30/19 7/6 47/48 0,225 Parametreler p Grup I ‘deki 23 hastanın ortalama yaşı 8,91±1,7 olup; 12’si erkek ve 11’i kızdı. Grup II‘deki 49 hastanın ortalama yaşı 11,80±3,8 olup; 30’u erkek ve 19’ı kızdı. Grup III ‘deki 13 hastanın ortalama yaşı 8,08±2,5 olup 7’si erkek ve 6’sı kızdı.Kontrol grubundaki 95 olgunun ortalama yaşı 10,40±3,2 ve 47’si erkek ve 48’i kızdı. Grupların ortalama yaş ve cinsiyet dağılımı birbirine benzerdi(p>0,05). 39 Tablo 10: Grupların minumum, ortalalama ve maksimum takip süreleri Grup n Ortalama Std. sapma Minimum Takip Süresi(ay) Maksimum Takip Süresi(ay) Grup I 23 59,00 19,25 34,00 97,00 Grup II 49 60,30 24,24 25,00 112,00 Grup III 13 54,53 27,76 24,00 102,00 Grup I’deki olguların ortalama takip süresi 59,00±19,25 aydı.Grup II’deki olguların ortalama takip süresi 60,30±24,24 aydı. Grup III’deki olguların ortalama takip süresi ise 54,53±27,76 aydı.Grupların ortalama takip süreleri birbirine benzerdi(p=0,736). 40 Tablo 11: Hastaların ve kontrol grubunun ekokardiyografik ölçümleri Parametreler Hasta Kontrol p n 85 95 0,451 EF 77,30±6,1 77,94±5,4 0,660 KF 39,43±5,8 39,94±5,1 0,765 Sistolik TA 108,96±7,6 106,90±7,5 0,457 Diyastolik TA 67,83±5,3 66,80±5,2 0,312 KTA 84,37±10,0 85,10±10,1 0,854 E 0,91±0,1 0,88±0,1 0,346 A 0,59±0,1 0,58±0,1 0,688 E/A 1,57±0,2 1,65±0,2 0,050 E time 130,30±17,1 133,38±17,1 0,658 A time 83,57±9,6 85,33±10,9 0,435 Dec time 30,86±4,1 32,83±4,9 0,027 Tot time 459,71±72,6 501,27±94,1 0,010 IVRT 25,66±3,4 32,69±5,9 0,000 İVSs 8,08±1,5 8,13±1,6 0,314 İVSd 6,15±1,3 6,11±1,0 0,888 LVDd 40,30±4,9 40,54±4,2 0,912 LVDs 24,29±3,4 25,10±3,5 0,768 LVPWd 6,53±1,3 6,20±1,4 0,792 LVPWs 11,94±2,0 11,96±2,1 0,789 LVM 74,27±27,7 70,00±17,9 0,019 Hastaların ve kontrol grubunun ekokardiyografide tüm sistolik ve diastolik parametrelerin ölçümleri yapıldı.Bulgular tablo 11’de gösterilmiştir. Bulgular değerlendirildiğinde hasta grubunda E/A oranı, Dec time, Tot time ve IVRT parametreleri anlamlı olarak düşük bulundu(p< 0,05). LVM ölçümü hasta grubunda kontrol grubuna göre anlamlı yüksek bulundu( p < 0,05). Diğer sistolik ve diastolik parametre ölçümleri açısından iki grup arasında istatiksel olarak anlamlı fark bulunmadı(p>0.05). Sol ventrikül ölçümleri, septum ve arka duvar kalınlıklarındaki ölçümler kontrol grubu ile benzerdi, aralarında anlamlı bir fark bulunmadı ( p> 0.05 ). 41 Tablo 12: Hastaların kümülatif doz ve risk grubuna göre ekokardiyografik ölçümlerinin değerlendirilmesi Parametreler Grup I Grup II Grup III p n 23 49 13 0,451 EF 79,43±5,3 76,76±6,5 75,50±4,5 0,155 KF 41,52±5,0 38,94±6,2 37,50±4,0 0,260 Sistolik TA 103,04±6,5 112,34±6,7 106,25±5,6 0,291 Diyastolik TA 65,78±5,3 69,26±4,9 65,83±5,9 0,183 KTA 85,52±5,1 82,94±5,0 88,16±4,9 0,219 E 0,93±0,1 0,90±0,1 0,88±0,1 0,564 A 0,58±0,1 0,65±0,1 0.67±0,1 0,438 E/A 1,63±0,3 1,56±0,2 1,51±0,1 0,178 E time 132,04±15,0 130,22±18,1 127,33±16,3 0,141 A time 81,43±7,0 84,83±10,5 82,50±10,5 0,092 Dec time 30,69±4,6 31,00±4,2 30,66±3,0 0,213 Tot time 451,82±61 468,77±78 437,83±66 0,039 IVRT 25,95±3,9 25,55±2,9 25,58±4,3 0,000 İVSs 7,63±1,1 8,25±1,7 8,23±1,6 0,150 İVSd 5,94±0,9 6,35±1,4 5,73±1,1 0,345 LVDd 38,50±3,9 38,46±5,3 38,95±4,0 0,434 LVDs 26,45±1,8 25,15±3,8 22,23±2,7 0,070 LVPWd 6,23±1,1 6,74±1,4 6,28±1,0 0,367 LVPWs 11,43±1,9 12,27±2 11,55±2 0,461 LVM 65,99±13,6 63,99±30,7 61,57±24,8 0,005 Sol ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyon parametreleri 3 grup arasında kıyaslandığında kümülatif doza göre ayrılan gruplarda kümülatif doz arttıkça sistolik fonksiyonlarda ( EF; KF oranlarında) anlamlı olmamakla beraber azalma olduğu görüldü. Diyastolik fonksiyonlarda ise gruplar arasında anlamlı olmamakla beraber kontrol grubu ile karşılaştırıldığında anlamlı olan E velositesinde kümülatif doz arttıkça azalmanın olduğu, A velositesinde yine kümülatif doz arttıkça kontrol grubuna göre anlamlı olarak artış olduğu, E/A oranının ise belirgin olarak azaldığı görüldü. Sol ventrikül ölçümlerinde ise kümülatif doz arttıkça LVDs, LVM ‘ nin azalış gösterdiği saptandı. 42 Şekil 3 : Kümülatif dozla E/A oranı ilişkisi Kümülatif Dozla E/A Oranı İlişkisi 1,7 1,65 1,65 1,63 1,6 1,56 1,55 E/A Oranı 1,51 1,5 1,45 1,4 E/A Oranı 180 240 300 Kontrol 1,63 1,56 1,51 1,65 Kümülatif dozla E/A oranı arasında, doz artıkça E/A oranında anlamlı düşme gözlenmektedir(p=0,025). Şekil 4: E/A Oranı İle Tedavi Sonrası Geçen Süre Arasındaki İlişki 2,6 2,4 2,2 2,0 1,8 E/ A ORAN 1,6 1,4 1,2 1,0 20 40 60 80 100 120 TEDAVİ SONRASI GEÇEN SÜRE Tedavi sonrası geçen süre ile E/A oranı arasında anlamlı ilişki yoktur ( p= 0,100). 43 Şekil 5 : Kümülatif dozla EF ve KF ilişkisi Kümülatif Dozla EF ve KF ilişkisi 79,4 80 76,7 75,5 77,9 60 40 41,52 38,94 39,9 37,5 KF EF 20 0 180 240 300 Kontrol KF 41,52 38,94 37,5 39,9 EF 79,4 76,7 75,5 77,9 Kümülatif dozla EF ve KF oranı arasındaki ilişki değerlendirildiğinde doz arttıkça KF ve EF düşmekle birlikte bu düşüş istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p= 0,112). Şekil 6 : EF yüzdesi ile tedavi sonrası geçen süre arasındaki ilişki 100 90 EF YÜZDESİ 80 70 60 20 40 60 80 100 120 TEDAVİ SONRASI GEÇEN SÜRE Tedavi sonrası geçen süre ile EF oranı arasında anlamlı ilişki yoktur (p=0,120). 44 Şekil 7: KF oranı ile tedavi sonrası geçen süre arasındaki ilişki 60 50 40 KF 30 20 20 40 60 80 100 120 TEDAVİ SONRASI GEÇEN SÜRE Tedavi sonrası geçen süre ile KF oranı arasında anlamlı ilişki yoktur (p= 0,125). 45 Tablo 13 : Hasta ve kontrol grubunun 24 saatlik Holter ölçümleri Parametreler Toplam Hasta Kontrol p n 85 95 0,451 OKH 87,62±10,8 90,08±7,4 0,140 SDNN 131,66±41,5 124,20±24,8 0,225 SDANIN 115,74±37,8 107,67±23,6 0,155 SDNNIN 63,42±18,5 59,96±16,3 0,260 RMSSD 43,62±13,8 40,93±15,4 0,291 PNN50 19,58±9,2 17,23±10,8 0,183 LF 853,60±405,7 766,40±406,0 0,219 HF 520,65±247,8 492,05±322,5 0,564 LF/HF 1,82±0,6 1,95±1,2 0,438 VLF 2553,98±1652 2208,26±1184 0,178 TOT POWER 4013,04±2250 3478±1807 0,141 QTc dispersiyonu 59,85±21,1 51,40±16,0 0,012 24 saatlik Holter sonuçları, kalp hızı değişkenleri açısından hasta ve kontrol grubu karşılaştırıldında hasta grubunda QTc dispersiyonu 59,85±21,1 , kontrol grubunda ise 51,40±16,0 bulundu. Hasta ve kontrol grubu QTc dispersiyonu arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır(p< 0,05). Diğer holter parametreleri ve kalp hızı değişkenleri karşılaştırıldığında hasta ve kontrol grubu arasında istatiksel anlamlı farklılık bulunmadı(p>0,05). 46 Tablo 14 : Grupların 24 saatlik Holter ölçümleri Parametreler Grup I Grup II Grup III p OKH 90,95 83,90 95,41 0,140 SDNN 125,60 121,69 105,83 0,006 SDANIN 125,25 122,65 91,83 0,010 SDNNIN 62,50 60,69 53,25 0,260 RMSSD 45,30 45,02 35,83 0,291 PNN50 20,15 20,92 13,91 0,183 LF 774,55 947,94 647,32 0,219 HF 527,80 560,74 368,45 0,564 LF/HF 1,58 1,89 1,99 0,438 VLF 2277,45 2145,24 1612,85 0,012 TOT POWER 3632,92 3539,01 2761,90 0,018 QTc dispersiyonu 60,70 61,88 63,16 0,020 QT süresi 443,20 440,62 425,91 0,008 Gruplar arasında 24 saatlik ritm Holter sonuçları açısından ve kalp hızı değişkenlerine göre tüm kalp hızı değişkenlerinin kümülatif doz arttıkça azalma gösterdiği, özellikle bu değişkenlerden SDNN, SDANIN, VLF, Total power, QTc dispersiyonundaki azalmanın gruplar arasında istatiksel açıdan anlamlı olduğu görüldü ( p>0.05 ). . 47 Şekil 8: Kümülatif doz İle SDNN < 100 msn arasındaki ilişki 40 35 30 25 20 SDNN<100 15 SDNN>100 10 5 0 180mg 240mg 300mg SDNN< 100 msn olması, 300 mg kümülatif doz verilen hastalarda anlamlı olarak ilişkili bulunmuştur (p=0,001). Şekil 9: E/A oranı ile SDNN< 100 ve SDNN>100 olması arasındaki ilişki. 70 60 50 40 <1,2 30 >1,2 20 10 0 SDNN<100 SDNN>100 E/A Oranı ile SDNN< 100 ve SDNN>100 olması arasında anlamlı bir ilişki yoktur(p=0,336). 48 Tablo15: LVDd normal ve geniş olan hastaların sol ventrikül diyastolik fonksiyonlarının değerlendirilmesi. LVDd Ortalama Std. Sapma p Sistolik tansiyon normal genis 109,05 107,83 7,68 8,49 ,711 Diyastolik tansiyon normal genis 67,92 66,66 5,37 6,05 ,585 KTA normal genis 84,88 77,66 10,10 5,57 ,088 E normal genis ,90 ,96 ,116 ,12999 ,282 A normal genis ,59 ,59 ,10982 ,05788 ,915 E/A normal genis 1,57 1,63 ,25569 ,28897 ,575 IVRT normal genis 25,55 27,16 3,46 2,85 ,270 Tot Time normal genis 455,15 519,00 72,85 36,76 ,037 E Time normal genis 130,76 124,33 17,23 15,88 ,379 A Time normal genis 83,44 85,16 9,76 9,47 ,679 Dec Time normal genis 30,99 29,16 4,26 2,48 ,304 LVDd ölçümleri normal olan 79 ve geniş olan 6 hastanın sistolik , diyastolik tansiyon değerleri, kalp tepe atımları arasında istatiksel anlamlı fark bulunmadı (p>0,05). Sol ventrikül diyastolik fonksiyonlarından Tot Time, LVD çapı geniş olan hasta grubunda, normal olan grubu göre istatiksel açıdan anlamlı uzun bulundu (p<0,05). 49 Tablo 16: LVD çapı normal ve geniş olan hastaların sistolik fonksiyonlarının değerlendirilmesi İVSd İVSs LVDd LVDs LVPWd LVPWs LVM KF EF LVDd Ortalama Std. Sapma p normal 6,15 1,32 ,990 genis 6,15 ,87 normal 8,02 1,55 genis 8,85 1,80 normal 39,75 4,52 genis 47,58 4,85 normal 24,04 3,40 genis 27,63 2,68 normal 6,49 1,28 genis 7,11 1,68 normal 11,95 1,96 genis 11,85 2,86 normal 72,17 26,32 genis 101,76 33,83 normal 39,27 5,77 genis 41,50 6,59 normal 77,13 6,04 genis 79,50 7,09 ,219 ,000 ,014 ,269 ,905 ,011 ,370 ,365 LVDd ölçümleri normal olan 79 ve geniş olan 6 hastanın sistolik fonksiyonları karşılaştırıldığında LVDs ve LVM ölçümleri, LVD çapı patolojik olan hasta grubunda istatiksel açıdan anlamlı yüksek bulundu(p<0,05). Diğer sistolik fonksiyon ölçümleri arasında istatiksel anlamlı fark bulunmadı(p>0,05) 50 Tablo17: LVD çapı normal ve geniş olan hastaların Holter parametreleri QT QTCD SDNN SDANIN SDNNIN RMSSD PNN50 TOT POWER VLF LF HF LF/HF LVDd Ortalama Std.Sapma normal 439,21 24,95 genis 456,00 44,23 normal 59,47 21,25 genis 66,50 20,85 normal 128,59 37,55 genis 186,25 74,33 normal 112,63 33,32 genis 171,00 71,8 normal 62,92 18,47 genis 72,25 19,24 normal 43,53 13,96 genis 45,25 13,74 normal 19,51 9,28 genis 20,75 10,78 normal 3920,36 2192,23 genis 5658,22 3158,74 normal 2468,00 1567,27 genis 4080,25 2603,28 normal 845,00 409,29 genis 1006,30 344,79 normal 520,60 249,79 genis 521,52 244,59 normal 1,81 ,63 genis 2,07 ,49 P ,213 ,002 ,006 ,002 ,330 ,812 ,798 ,135 ,057 ,443 ,994 ,421 LVD çapı patolojik saptanan 6 hastanın , LVD çapı normal sınırlarda olan hastalara göre 24 saatlik ritm Holter parametreleri karşılaştırıldığında; SDNN ve SDNNIN, LVD çapı patolojik saptanan olgularda, LVD çapı normal olan hastalara göre istatiksel olarak anlamlı ölçüde yüksek bulundu(p<005). QTc dispersiyonunda LVD çapı geniş olanlarda istatiksel olarak anlamlı artışın olduğu saptandı(p<0,05).Diğer 24 saatlik ritm Holter ölçüm parametrelerinde ise , iki grup arasında istatiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmadı(p>0,05). 51 Tablo18: LVD çapı geniş hastalar ve kontrol grubunun diyastolik fonksiyonlarının değerlendirilmesi E A E/ A ORAN IVRT Tot Time E Time A Time Dec Time KTA LVD çap Ortalama Std.Sapma genis ,96 ,12 kontrol ,88 ,14 genis ,59 ,057 kontrol ,58 ,14 genis 1,63 ,28 kontrol 1,65 ,24 genis 27,16 2,85 kontrol 32,69 5,95 genis 519,00 36,76 kontrol 501,27 94,15 genis 124,33 15,88 kontrol 133,38 17,19 genis 85,16 9,47 kontrol 85,33 10,97 genis 29,16 2,48 kontrol 32,83 4,90 genis 77,66 5,57 kontrol 80,12 6,12 p ,214 ,912 ,445 ,033 ,654 ,235 ,972 ,082 ,944 LVD çapı geniş olan hasta grubu ile kontrol grubu LVDd değerleri diastolik fonksiyonlar açısından değerlendirildiğinde atriyum dolumunu gösteren A velositesinde artış olduğu, E/A oranında kontrol grubuna göre azalma olduğu saptanmakla beraber bu azalma istatiksel açıdan anlamlı değildi ( p> 0.05). Yine deselarasyon zamanında kontrol grubuna göre anlamlı olmayan bir azalma saptandı. IVRT hasta grubunda, kontrol grubuna oranla istatiksel açıdan anlamlı düşük bulundu(p<0.05). Diğer diastolik fonksiyonlar açısından hasta ve kontrol grubu arasında istatiksel anlamlı fark bulunmadı(p>0,05). 52 Tablo19: LVD çapı geniş olan hastalar ile kontrol grubunun sistolik fonksiyonlarının değerlendirilmesi. LVDd Ortalama Std. Sapma genis 6,15 0,87 p ,001 İVSd kontrol 6,11 0,99 genis 8,85 1,80 ,157 İVSs kontrol 8.13 . genis 47,58 4,85 kontrol 40,54 4,24 genis 27,63 2,68 LVDd ,001 LVDs ,516 kontrol 25.1 . genis 7,11 1,68 LVPWd ,536 kontrol 6,20 1,38 genis 11,85 2,86 kontrol 11.96 . genis 101,76 33,83 LVPWs ,078 LVM ,000 kontrol 70,01 17,98 genis 41,58 6,59 KF ,000 kontrol 39,94 5,19 genis 79,50 7,09 kontrol 77,94 5,40 EF ,940 LVD çapı geniş olan 6 hastanın sistolik fonksiyonları kontrol grubu ile kıyaslandığında İVSd, LVM ve KF ölçümleri istatiksel açıdan anlamlı yüksek bulundu(p<0,05).Diğer sistolik parametreler açısından iki grup arasında istatiksel anlamlı fark bulunmadı(p>0,05) 53 Tablo20: LVD çapı geniş olan hastalar ve kontrol grubunun 24 saatlik ritm Holter sonuçlarının karşılaştırılması LVDd Ortalama Std.Sapma p genis 66,50 20,85 QTCD ,256 kontrol 51,40 16,03 genis 186,25 74,33 SDNN ,070 kontrol 124,20 24,82 genis 171,00 71,87 SDANIN ,602 kontrol 107,67 23,63 genis 1006,30 344,79 LF ,254 kontrol 766,40 406,09 genis 521,52 244,59 HF ,859 kontrol 492,05 322,57 geniş 2,07 ,49 LF/HF ,839 kontrol 1,95 1,20 LVD çapı geniş ölçülen hastaların QTc dispersiyonu, LF/HF oranı kontrol grubuna oranla yüksek saptanmakla birlikte bu fark istatiksel açıdan anlamlı değildi(p>0.05). Diğer kalp hızı değişkenlerinde ise kontrol grubu ile karşılaştırıldığında bir farklılık saptanmadı. Tablo21: E/A oranı <1,2 ve >1,2 saptanan hastalar arasında sol ventrikül diyastolik fonksiyon parametrelerinin karşılaştırılması. E/ A Oranı Ortalama Std. Sapma p <1,2 1,03 . E ,313 >1,2 ,910 ,11 <1,2 ,99 . A ,000 >1,2 ,58 ,09 <1,2 1,04 . E/A oranı ,035 >1,2 1,58 ,25 <1,2 24,00 . IVRT ,629 >1,2 25,68 3,45 <1,2 372,00 . TTIME ,227 >1,2 460,77 72,44 <1,2 104,00 . ETIME ,123 >1,2 130,62 16,99 <1,2 76,00 . ATIME ,436 >1,2 83,66 9,72 <1,2 25,00 . DECTIME ,159 >1,2 30,93 4,15 E/A oranı <1,2’nin ve >1,2 saptanan hastalar arasında sol ventrikül diastolik fonksiyon parametreleri karşılaştrırıldığında A velositesinde belirgin artışın olduğu ve bu farkın istatistiksel olarak anlamlı olduğu saptandı, Deselerasyon zamanında ise belirgin azalmanın olduğu ancak bu azalmanın istatiksel açıdan anlamlı olmadığı saptandı(p>0,05). 54 Tablo22: E/A oranı <1,2 ve >1,2 saptanan hastalar arasında sol ventrikül sistolik fonksiyon parametrelerinin değerlendirilmesi İVSd İVSs LVDd LVDs LVPWd LVPWs LVM KF EF E/ A Oranı Ortalama Std. Sapma <1,2 4,60 . >1,2 6,17 1,30 <1,2 8,00 . >1,2 8,07 1,59 <1,2 44,70 . >1,2 40,25 4,98 <1,2 20,60 . >1,2 24,34 3,48 <1,2 8,00 . >1,2 6,52 1,32 <1,2 14,30 . >1,2 11,94 2,01 <1,2 87,80 . >1,2 74,14 28,03 <1,2 54,00 . >1,2 39,25 5,66 <1,2 90,00 . >1,2 77,14 6,01 p ,234 ,961 ,378 ,289 ,271 ,248 ,630 ,011 ,037 E/A oranı 1,2’nin altında olan hastalar ile E/A oranının 1,2’ nin üzerinde olan hastalar karşılaştırıldığında LVDd, LVPWd, LVPWs, LVM değerlerinde artış olduğu ancak bu artışın istatiksel açıdan anlamlı olmadığı saptandı(p>0,05). 55 Tablo23: E/A oranı < 1,2’nin ve >1,2 saptanan hastalar arasında Holter parametrelerinin karşılaştırılması OKH QT SDNN SDANIN SDNNIN RMSSD PNN50 TOT POWER VLF LF HF LF/HF E/ A Oranı Ortalama Std. Sapma <1,2 96,00 . >1,2 87,67 10,87 <1,2 406,00 . >1,2 440,70 26,14 <1,2 100,00 . >1,2 131,79 41,93 <1,2 89,00 . >1,2 115,82 38,16 <1,2 41,00 . >1,2 63,53 18,49 <1,2 23,00 . >1,2 43,64 13,61 <1,2 4,00 . >1,2 19,58 9,05 <1,2 1748,40 . >1,2 4021,58 2266,76 <1,2 1159,70 . >1,2 2554,89 1660,02 <1,2 357,70 . >1,2 858,49 406,79 <1,2 221,10 . >1,2 522,75 248,16 <1,2 1,60 . >1,2 1,83 ,63 p ,449 ,191 ,454 ,488 ,230 ,138 ,092 ,323 ,407 ,225 ,231 ,719 E/A oranı 1,2’nin altında saptanan hastada SDNN, SDNNIN, SDANİN, RMSSD,PNN50, TOT POWER,VLF, LF,HF,LF/HF ölçümleri düşük saptanmakla birlikte bu fark istatiksel açıdan anlamlı bulunmadı(p>0,05). 56 Tablo24: E/A oranı 1,2’nin altında saptanan hasta ve kontrol grubu arasında sol ventrikül diyastolik fonksiyon parametrelerinin karşılaştırılması. E A E/A IVRT Tot Time E Time A Time Dec Time KTA E/A Oranı Ortalama Std. Sapma <1,2 1,03 . kontrol ,83 ,14 <1,2 ,90 . kontrol ,81 ,14 <1,2 1,04 . kontrol 1,55 ,24 <1,2 24,00 . kontrol 32,17 5,95 <1,2 372,00 . kontrol 501,78 94,15 <1,2 104,00 . kontrol 133,38 17,19 <1,2 76,00 . kontrol 85,33 10,97 <1,2 25,00 . kontrol 32,83 4,90 <1,2 82,00 . kontrol . . p ,315 ,012 ,054 ,159 ,184 ,101 ,407 ,124 ,140 E/A oranı 1,2’nin altında saptanan hasta ve diğer hastalar arasında sol ventrikül diastolik fonksiyon parametreleri açısından istatiksel anlamlı fark yoktur(p>0,05)E/A oranı 1.2’nin altında kalan hastalarda A velositesi, E time ve deselarasyon zamanının azaldığı saptandı. Ancak bu azalma kontrol grubu ile karşılaştırıldığında anlamlı bir fark saptanmadı ( p> 0.05). 57 Tablo25: E/A oranı <1,2’nin saptanan hasta ve kontrol grubu sol ventrikül sistolik fonksiyon parametrelerinin karşılaştırılması. E/A Oranı Ortalama Std. Sapma <1,2 4,60 . >1,2 6,17 1,30 <1,2 8,00 . >1,2 8,07 1,59 <1,2 44,70 . >1,2 40,25 4,98 <1,2 20,60 . >1,2 24,34 3,48 <1,2 8,00 . >1,2 6,52 1,32 <1,2 14,30 . >1,2 11,94 2,01 <1,2 87,80 . >1,2 74,14 28,03 <1,2 54,00 . >1,2 39,25 5,66 <1,2 90,00 . >1,2 77,14 6,01 İVSd İVSs LVDd LVDs LVPWd LVPWs LVM KF EF p ,234 ,961 ,378 ,289 ,271 ,248 ,630 ,011 ,037 E/A oranı 1,2’nin altında saptanan hasta ve kontrol grubu sol ventrikül sistolik fonksiyon parametreleri karşılaştırıldığında LVDd, LVPWd, LVPWS, LVM’ de belirgin artış olduğu ancak aralarında istatiksel olarak anlamlı ilişki olmadığı saptandı(p>0,05). 58 Tablo26: E/A oranı < 1,2 saptanan hasta ve kontrol grubu arasında Holter parametrelerinin karşılaştırılması OKH QT SDNN SDANIN SDNNIN RMSSD PNN50 TOT POWER VLF LF HF LF/HF E/A Oranı Ortalama Std. Sapma <1,2 96,00 . >1,2 87,67 10,87 <1,2 406,00 . >1,2 440,72 26,14 <1,2 100,00 . >1,2 131,79 41,90 <1,2 89,00 . >1,2 115,82 38,17 <1,2 41,00 . >1,2 63,53 18,49 <1,2 23,00 . >1,2 43,64 13,65 <1,2 4,00 . >1,2 19,58 9,05 <1,2 1748,40 . >1,2 4021,58 2266,76 <1,2 1159,70 . >1,2 2554,89 1660,02 <1,2 357,70 . >1,2 858,49 406,79 <1,2 221,10 . >1,2 522,75 248,16 <1,2 1,60 . >1,2 1,83 ,63 p ,449 ,191 ,454 ,488 ,230 ,138 ,092 ,323 ,407 ,225 ,231 ,719 E/A oranı< 1,2 olan hastanın SDNN, SDANIN, SDNNIN,RMSSD, PNN50,TOT POWER, VLF, LF, HF ölçümleri, E/A oranı >1,2 olan hastalara oranla düşük saptanmakla birlikte; iki grup arasında Holter parametreleri açısından istatiksel olarak anlamlı fark bulunmadı(p>0,05). 59 Tablo27: SDNN<100 ve SDNN>100 olan hastaların tedavi sonrası geçen süre, tansiyon değerleri ve sol ventrikül diastolik fonksiyon ölçümleri ile karşılaştırılması. SÜRE TAS TAD E A E/A IVRT T Time E Time A Time Dec Time SDNN Ortalama Std. Sapma SDNN<100 53,61 23,30 SDNN>100 61,40 23,42 SDNN<100 106,66 8,22 SDNN>100 109,59 7,59 SDNN<100 67,94 6,43 SDNN>100 68,07 5,06 SDNN<100 ,86 ,11 SDNN>100 ,92 ,11 SDNN<100 ,59 ,07 SDNN>100 ,59 ,12 SDNN<100 1,46 ,16 SDNN>100 1,60 ,27 SDNN<100 25,16 2,61 SDNN>100 25,66 3,56 SDNN<100 440,16 48,26 SDNN>100 464,96 82,28 SDNN<100 128,72 12,96 SDNN>100 130,75 18,96 SDNN<100 81,88 11,20 SDNN>100 84,12 9,02 SDNN<100 30,86 3,58 SDNN>100 30,45 3,95 p ,222 ,166 ,932 ,046 ,994 ,046 ,590 ,230 ,674 ,392 ,694 SDNN<100 olan olgularda E velositesi ve E/A oranı, SDNN>100 olan hastalara oranla düşük bulunmuştur. Bu fark istatiksel olarak anlamlıdır (p<0,05). Diğer diastolik parametreler, tansiyon değerleri ve tedavi sonrası geçen süre arasında iki grup arasında istatiksel anlamlı fark yoktur (p>0,05). 60 Tablo 28: SDNN<100 ve SDNN>100 olan hastaların sol ventrikül sistolik fonksiyonları ve kardiyak ölçümlerin karşılaştırılması. İVSd İVSs LVDd LVDs LVPWd LVPWs LVM KF EF SDNN ortalama Std. Sapma SDNN<100 5,62 1,08 SDNN>100 6,34 1,40 SDNN<100 7,76 1,32 SDNN>100 8,10 1,67 SDNN<100 38,48 4,50 SDNN>100 40,81 4,96 SDNN<100 23,93 3,34 SDNN>100 24,49 3,58 SDNN<100 6,25 1,14 SDNN>100 6,68 1,20 SDNN<100 11,20 2,06 SDNN>100 12,22 2,01 SDNN<100 60,10 19,27 SDNN>100 76,82 26,85 SDNN<100 37,94 5,26 SDNN>100 39,57 5,81 SDNN<100 75,72 5,64 SDNN>100 77,52 6,01 p ,050 ,434 ,080 ,564 ,170 ,068 ,017 ,292 ,264 SDNN<100 olan hastalarda LVM, SDNN>100 olan hastalara göre istatiksel açıdan anlamlı düşük bulundu(p<0,05). Diğer sol ventrikül sistolik fonksiyon ölçümleri açısından EF, KF değerleri SDNN>100 olan hasta grubunda belirgin azalma göstermiş, İVSd, İVSs, LVDd, LVDs, LVPWd, LVPWs değerleri SDNN<100 olanlarda belirgin azalma göstermekle beraber iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı(p>0,05). 61 Tablo 29: SDNN<100 ve SDNN>100 olan hastaların holter ölçümlerinin karşılaştırılması. OKH QT SDNN SDANIN SDNNIN RMSSD PNN50 TOT POWER VLF LF HF LF/HF SDNN ortalama Std. Sapma SDNN<100 97,16 9,40 SDNN>100 84,61 9,50 SDNN<100 434,88 28,66 SDNN>100 441,75 25,31 SDNN<100 90,11 8,55 SDNN>100 144,78 39,13 SDNN<100 79,11 13,67 SDNN>100 127,31 35,64 SDNN<100 46,44 10,05 SDNN>100 68,78 17,31 SDNN<100 32,77 8,71 SDNN>100 47,05 13,45 SDNN<100 12,88 6,17 SDNN>100 21,57 9,16 SDNN<100 2111,02 884,87 SDNN>100 4613,68 2231,22 SDNN<100 1226,57 449,10 SDNN>100 2973,17 1674,15 SDNN<100 533,73 254,54 SDNN>100 954,62 393,17 SDNN<100 338,49 153,02 SDNN>100 574,98 245,59 SDNN<100 2,02 ,78 SDNN>100 1,76 ,57 p ,000 ,334 ,000 ,000 ,000 ,000 ,000 ,000 ,000 ,000 ,000 ,131 SDNN<100 olan olgularda SDANIN, SDNNIN, RMSSD, TOT POWER, VLF, LF,HF ölçümleri, SDNN>100 olan hastalara göre istatiksel açıdan anlamlı düşük bulundu(p<0,05). Holterde tüm kalp hızı değişkenlerindeki azalma SDNN<100 msn altında olanlarda diğer gruba göre istatistiksel olarak anlamlıydı ( p<0.05). 62 Tablo30: Hastalarda ektopi varlığı ve yokluğunun kalbin diyastolik fonksiyonları ile ilişkisi SÜRE KF EF E A E/A IVRT T Time E Time A Time DecTime KTA Ektopi Ortalama Std. Sapma ektopi yok 59,14 23,13 ektopi var 67,18 23,30 ektopi yok 39,53 5,81 ektopi var 39,31 5,66 ektopi yok 77,46 5,98 ektopi var 77,06 6,13 ektopi yok ,91 ,10 ektopi var ,93 ,13 ektopi yok ,60 ,10 ektopi var ,57 ,11 ektopi yok 1,53 ,24 ektopi var 1,67 ,30 ektopi yok 25,33 3,34 ektopi var 26,26 2,52 ektopi yok 449,73 66,68 ektopi var 502,13 86,81 ektopi yok 130,53 18,22 ektopi var 132,66 15,76 ektopi yok 81,74 9,15 ektopi var 88,06 10,08 ektopi yok 30,51 4,04 ektopi var 30,73 2,93 ektopi yok 86,27 10,18 ektopi var 76,87 6,61 p ,227 ,892 ,816 ,705 ,229 ,072 ,320 ,014 ,682 ,024 ,847 ,001 Ektopi saptanan olgularda Tot Time ve A Time ektopi saptanmayan olgu grubuna göre istatiksel açıdan anlamlı yüksek bulundu(p<0,05). Tedavi sonrası geçen süre ektopi olan olgularda daha uzun olmakla birlikte bu fark istatiksel olarak anlamlı değildi (p>0,05).Diğer diyastolik parametreler ektopi varlığı ve yokluğu ile istatiksel olarak anlamlı ilişkili değildi(p>0,05). 63 Tablo31: Hastalarda ektopi varlığı ve yokluğunun sol ventrikül sistolik ölçümleri ile ilişkisi İVSd İVSs LVDd LVDs LVPWd LVPWs LVM Ektopi Ortalama Std. Sapma ektopi yok 6,10 1,23 ektopi var 6,41 1,83 ektopi yok 7,99 1,40 ektopi var 8,00 2,30 ektopi yok 39,77 5,09 ektopi var 41,45 4,56 ektopi yok 23,91 3,53 ektopi var 25,13 3,36 ektopi yok 6,53 1,16 ektopi var 6,56 1,42 ektopi yok 11,87 1,95 ektopi var 12,13 2,43 ektopi yok 70,46 26,27 ektopi var 77,36 26,57 p ,432 ,977 ,239 ,223 ,946 ,663 ,361 Ektopi varlığı ve yokluğu ile kalbin sistolik fonksiyonları arasında istatiksel olarak anlamlı ilişki bulunmadı (>0,05). 64 Tablo32: Olgularda ektopi varliği ve yokluğunun holter parametreleri ile ilişkisi. OKH QT SDNN SDANIN SDNNIN RMSSD PNN50 TOT POWER VLF LF HF LF/HF Ektopi Ortalama Std. Sapma ektopi yok 90,32 9,36 ektopi var 80,81 12,66 ektopi yok 438,77 25,82 ektopi var 441,87 27,96 ektopi yok 153,40 34,94 ektopi var 124,31 50,80 ektopi yok 133,77 31,19 ektopi var 109,93 48,22 ektopi yok 72,35 17,27 ektopi var 60,50 19,53 ektopi yok 49,44 11,01 ektopi var 41,37 16,64 ektopi yok 24,68 7,36 ektopi var 17,37 12,45 ektopi yok 5512,05 1841,98 ektopi var 3463,96 2821,82 ektopi yok 3195,46 1344,97 ektopi var 2692,98 2109,66 ektopi yok 1283,81 363,50 ektopi var 764,04 481,92 ektopi yok 475,14 222,77 ektopi var 650,83 296,82 ektopi yok 1,80 ,59 ektopi var 1,83 ,76 p ,002 ,680 ,011 ,020 ,019 ,029 ,009 ,002 ,001 ,015 ,013 ,863 Ektopi saptanan olgulardaSDNN,SDANIN, SDNNIN, RMSSD, TOT POWER, VLF, LF,HF ölçümleri ektopi saptanmayan olgulara göre istatiksel olarak düşük bulundu(p<0,05). 65 Şekil10: Ektopi varlığı ile SDNN< 100 veya SDNN>100 olması arasındaki ilişki 50 46 45 40 35 30 25 Ektopi var 22 Ektopi yok 20 14 15 10 3 5 0 SDNN<100 SDNN>100 Ektopi var 3 14 Ektopi yok 22 46 Ektopi varlığı ile SDNN< 100 veya SDNN>100 olması arasında anlamlı ilişki bulunmamaktadır (p>0,05). Şekil 11: Ortalama Geçen Süre ile Ektopi Varlığının Değerlendirilmesi Ortalama Geçen süre ile Ektopi varlığının Değerlendirilmesi 66,9 68 66 64 62 60 58 Ortalama Geçen süre 57,3 56 54 52 Ortalama Geçen süre Ektopi yok n=58 ektopi var n=17 57,3 66,9 Ortalama geçen süre ile ektopi varlığı arasındaki ilişki değerlendirildiğinde geçen süre uzadıkça ektopi riski artmakla birlikte istatistiksel anlamlılık yoktu (p=0,061). 66 Tablo 33: LF/HF oranı <2 ve >2 olan hastaların sol ventrikül diyastolik parametreleri. SÜRE TAS TAD E A E/A IVRT T Time E Time A Time Dec Time KTA LF/HF oranı Ortalama Std. Sapma <2 58,35 22,13 >2 64,11 25,73 <2 107,60 7,98 >2 110,96 7,21 <2 67,40 5,58 >2 69,23 5,03 <2 ,90 ,11 >2 ,91 ,10 <2 ,60 ,11 >2 ,60 ,09 <2 1,57 ,29 >2 1,54 ,21 <2 25,40 2,87 >2 26,11 4,14 <2 465,38 72,85 >2 453,92 75,64 <2 130,86 18,21 >2 130,53 16,95 <2 82,86 8,57 >2 83,65 11,27 <2 30,55 3,99 >2 30,66 3,50 <2 85,37 9,71 >2 82,26 10,94 p ,323 ,081 ,173 ,756 ,973 ,625 ,400 ,533 ,941 ,742 ,911 ,219 LF/HF oranı <2 ve >2 olan hastaların sol ventrikül diyastolik parametreleri arasında istatiksel açıdan anlamlı fark bulunmadı (p>0,05). 67 Tablo34: LF/HF oranı <2 ve >2 olan hastaların sol ventrikül sistolik fonksiyonlarının ölçümleri İVSd İVSs LVDd LVDs LVPWd LVPWs LVM KF EF LF/HF Ortalama Std. Sapma <2 6,09 1,45 >2 6,37 1,26 <2 7,88 1,72 >2 8,23 1,45 <2 39,58 4,51 >2 41,26 5,62 <2 23,45 3,01 >2 25,55 3,9 <2 6,40 1,12 >2 6,83 1,34 <2 11,77 2,13 >2 12,29 1,90 <2 68,34 22,12 >2 80,10 32,11 <2 40,33 6,17 >2 37,84 4,53 <2 78,15 6,31 >2 75,96 5,01 LF/HF oranı <2 ve >2 olan hastaların sol ventrikül sistolik p ,411 ,393 ,173 ,014 ,149 ,305 ,072 ,078 ,134 parametreleri değerlendirildiğinde LVDs LF/HF oranı 2’nin üzerinde olan hasta grubunda istatiksel açıdan anlamlı yüksek bulundu( p<0.05). İVSd, İVSs, LVDd,LVPWd, LVPWs, LVM ölçümleri de LF/HF oranı >2 olan hasta grubunda, oranın <2 olduğu hasta grubuna göre yüksek ölçülmekle birlikte bu fark istatiksel olarak anlamlı değildi(p>0,05). 68 Tablo 35: LF/HF oranı <2 ve >2 olan hastaların Holter parametrelerinin karşılaştırılması OKH QT SDNN SDANIN SDNNIN RMSSD PNN50 TOT POWER VLF LF HF LF/HF LF/HF Ortalama Std. Sapma <2 88,75 11,38 >2 86,65 9,85 <2 439,68 25,57 >2 438,84 27,17 <2 129,75 37,35 >2 133,03 45,69 <2 113,48 31,91 >2 117,88 44,15 <2 63,71 16,70 >2 62,34 21,07 <2 44,55 12,44 >2 40,84 13,13 <2 20,77 9,61 >2 16,46 7,56 <2 3945,02 2115,47 >2 3986,18 2444,33 <2 2475,58 1562,37 >2 2637,78 1816,63 <2 818,16 375,39 >2 905,26 454,07 <2 580,83 257,43 >2 399,98 187,64 <2 1,44 ,30 >2 2,43 ,53 p ,434 ,896 ,744 ,629 ,764 ,240 ,054 ,941 ,693 ,386 ,003 ,000 LF/HF oranı <2 ve >2 olan hastaların holter parametreleri karşılaştırıldığında istatiksel açıdan anlamlı fark bulunmadı (p>0,05). 69 Tablo 36: LF/HF oranının SDNN<100 ve SDNN>100 ile karşılaştırılması LF/HF SDNN<100 SDNN>100 Toplam 13 12 25 39 21 60 52 33 85 <2 >2 Toplam LF/HF Oranının SDNN<100 ve SDNN>100 ile karşılaştırılması sonucunda istatiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p=0,215). Şekil 12: LF/HF oranının <2 ve >2 olmasının ektopi varlığı ile ilişkisi 45 40 40 35 28 30 25 EKTOPİ YOK 20 EKTOPİ VAR 15 12 10 5 5 0 LF/HF≤2 LF/HF>2 EKTOPİ YOK 40 28 EKTOPİ VAR 12 5 LF/HF oranını <2 ve >2 olmasının ektopi varlığı ile istatiksel açıdan ilişkisi yoktur (p>0,05). 70 Tablo 37: QTc Süresi <0,44 ve >0,44 olan hastaların sol ventrikül diyastolik fonksiyonları ve tedavi sonrası geçen süre SÜRE E A E/A IVRT Tot Time E Time A Time Dec Time QTc Ortalama Std. Sapma <0,44 59,46 23,35 >0,44 59,61 23,97 <0,44 ,90 ,12 >0,44 ,91 ,11 <0,44 ,59 ,12 >0,44 ,59 ,08 <0,44 1,57 ,28 >0,44 1,55 ,22 <0,44 25,37 3,69 >0,44 25,73 2,93 <0,44 458,07 72,64 >0,44 459,94 80,62 <0,44 128,47 16,36 >0,44 132,35 19,04 <0,44 83,67 9,85 >0,44 83,47 9,36 <0,44 30,70 3,70 >0,44 30,37 4,05 p ,978 ,788 ,866 ,685 ,648 ,917 ,349 ,928 ,724 QTc Süresi <0,44 ve >0,44 olan hastaların sol ventrikül diyastolik fonksiyonları ve tedavi sonrası geçen sure arasında istatiksel açıdan fark bulunmadı(p>0,05). QTc >0.44 olanlarda E velositesi, E time, E/A oranı diğer gruba göre azalma gösterirken bu azalma istatistiksel olarak anlamlı değildi ( p >0.05). 71 Tablo 38: QTc süresi <0,44 ve >0,44 olan hastaların sol ventrikül sistolik fonksiyonları İVSd İVSs LVDd LVDs LVPWd LVPWs LVM KF EF QTc Ortalama Std. Sapma <0,44 5,81 1,11 >0,44 6,60 1,51 <0,44 7,88 1,64 >0,44 8,20 1,54 <0,44 40,23 4,96 >0,44 40,28 4,97 <0,44 24,56 3,51 >0,44 24,11 3,55 <0,44 6,73 1,18 >0,44 6,41 1,20 <0,44 11,88 2,03 >0,44 12,08 2,11 <0,44 72,41 26,18 >0,44 73,30 26,45 <0,44 38,65 5,19 >0,44 39,82 6,27 <0,44 76,58 5,29 >0,44 77,70 6,66 QTc Süresi >0,44 olan hastaların İVSd ölçümleri QTc Süresi p ,011 ,392 ,963 ,587 ,246 ,678 ,884 ,382 ,420 <0,44 olan hastalarınkinden istatiksel olarak anlamlı yüksek bulundu(p<0,05). 72 Tablo 39: QTc süresi <0,44 ve >0,44 olan hastaların Holter parametreleri OKH SDNN SDANIN SDNNIN RMSSD PNN50 TOT POWER VLF LF HF L/HF QTc Ortalama Std. Sapma <0,44 88,67 12,21 >0,44 86,41 8,98 <0,44 131,80 46,09 >0,44 131,50 36,06 <0,44 117,70 42,81 >0,44 113,38 31,35 <0,44 62,53 20,29 >0,44 64,50 16,33 <0,44 43,21 14,17 >0,44 44,11 13,66 <0,44 18,68 8,67 >0,44 20,69 10,03 <0,44 4056,48 2393,73 >0,44 3960,66 2120,68 <0,44 2584,14 1754,03 >0,44 2517,62 1546,94 <0,44 833,28 434,78 >0,44 878,11 372,65 <0,44 499,12 243,40 >0,44 547,40 254,47 <0,44 1,8537 ,72288 >0,44 1,7912 ,51249 QTc Süresi <0,44 ve >0,44 olan hastaların Holter parametreleri p ,381 ,975 ,626 ,651 ,782 ,358 ,856 ,864 ,637 ,409 ,673 arasında istatiksel anlamı fark bulunmadı(p>0,05). 73 5. TARTIŞMA VE SONUÇ Günümüzde kanser tedavisinde erken tanı ve kemoterapötiklerin etkili kullanımı sayesinde %70’lere varan sağkalım oranlarına ulaşılmıştır (133). Bu terapötik başarı çocukluk çağı kanserlerinin tedavisindeki ikinci bir güçlüğün altını çizmektedir: Bu tedavilerin geç etkilerini en aza indirerek yararlarını en yüksek orana çıkarmak. Sık görülen geç etkiler; kardiyotoksisite, sekonder malignite, nörokognitif bozulma, nöropati, kas iskelet morbiditesi ve endokrin disfonksiyondur (134,135). Uzun dönem sağ kalanların 2/3’ünde görülen, bu tedavi ile ilişkili yan etkiler, sık görülmekle kalmaz, genellikle ilerleyici ve hayatı tehdit edicidir (136). Uzun dönem sağ kalanların artmış risklere maruz kaldığı gözlemi, klinik ve araştırma toplulukları içinde ilgi uyandırmıştır (136). Pediatrik onkoloji hastaları Amerika’daki yeni kanser tanısı konan tüm hastaların %1’inden daha azını oluşturmasına rağmen, şu anda 270.000’den fazla uzun dönemde yaşayan vardır ve bu rakam giderek artmaktadır(137). Tanıdan itibaren 30 yıl sonrasında hastaların 1/3’ü sağlıklı olmakla birlikte 1/3’ünde hastalığa veya tedaviye bağlı yan etki vardır. %73’ünün kronik bir hastalığı bulunmaktadır ve %42’sinin kardiyovasküler hastalık, felç, pulmoner fibroz, böbrek yetmezliği veya sekonder malignite gibi hayatı tehdit edici, şiddetli fatal bir hastalığı vardır (137). Kontroller ile karşılaştırıldığında pediatrik uzun dönem sağ kalan hastalarda 54 kat artmış majör eklem replasmanı ihtiyacı, 15 kat artmış konjestif kalp yetmezliği veya sekonder malignite oranı, 10 kat artmış kardiyovasküler hastalık veya zihinsel etkilenme oranı ve dokuz kat artmış böbrek yetmezliği veya felç oranı saptanmıştır (137). Kalbe geç etkiler miyokard hasarından kaynaklanan azalmış miyokard fonksiyonu olarak kendini gösterir. İlk yıldan sonra ortaya çıkan, geç başlangıçlı kronik toksisite, antrasikline bağlı, sol ventrikül duvar incelmesi, sol ventrikül dilatasyonu ve azalmış kontraktiliteyi kapsayan progresif bozulmaya bağlıdır. Bu azalma tedavi sırasında ortaya çıkan hasarın direkt sonucudur. Antrasiklin kardiyotoksisitesi çocukluk çağı kanser tedavisinin majör bir komplikasyonudur (137,138,139). 20 yıl sağ kalımda kontrollere göre daha yüksek kümülatif doz oranı, kız cinsiyet, küçük yaş, tedavi süresinin uzun oluşu gibi faktörlere bağlı olarak sekiz kat artmış kardiyak mortalite, dört kat artmış ani kardiyak ölüm görülür 74 (140,141,142,143,144145,146,147). Bu oranlar artan takip oranlarıyla düşme göstermez (144,146). Uzun dönemdeki geç antrasiklin toksisitesinin iki mekanizması vardır (143,144,146). İlki miyokard kontraktilitesinde azalma ile iliskili olarak fraksiyonel kısalma ile ölçülen sol ventrikül fonksiyonunun baskılanmasıdır. İkinci yol, artmıs sol ventrikül ard yükü ile ilişkili olan baskılanmış sol ventrikül fraksiyonel kısalması ile karakterizedir. Bu zincir antrasiklinle tedavi edilmis uzun dönem sağkalan çocukları geç kardiyomiyopati riski altına sokar ve bunlar sonuç olarak konjestif kalp yetmezliği açısından risk altındadırlar. Pompa yetersizliği artmış kardiyak mortalite ve ani ölüm riski ile ilişkilidir. Global bir prematür semptomatik kardiyak hastalık riski, bu populasyonda artmış görünmektedir (148,149). Geç ilerlemeyi kardiyotoksisitenin durdurmak için seyrini başarılı değiştirmek gibi için hedeflenen gözükmemektedir girişimler, (147,104,106). Asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonu olan antrasiklin alanlarda, başlangıçta enalaprille tedavi iyileşme sağlasa da, hasta 6-10 yıl sonra enalapril öncesi miyokard yapı ve fonksiyonuna dönmektedir (104,150). Benzer şekilde, konjestif kalp yetmezliği geliştiğinde enalaprille tedavi erken düzelme sağlamıştır ancak, 3-5 yıl sonra tüm hastalar kardiyak transplantasyona ihtiyaç duymuş veya kardiyak nedenlerden ölmüştür (104,150). Büyüme hormonu tedavisi bu grupta daha normal bir sol ventrikül duvar kalınlığı ve kan basıncı sağlarken, sol ventrikül fonksiyonu zaman içinde giderek bozulmuştur (106). Tedavi sırasında geç kardiyotoksisitenin önlenmesi, antrasiklinle ilişkili geç kardiyak morbiditenin azaltılması için en etkili yoldur. Doksorubisinin 48 saatlik devamlı infüzyonu bulunmamasına bolus rağmen; uygulama ALL’de her ile karşılaştırıldığında dozdan 30 dakika kardiyoprotektif önce kullanılan dekstrazoksan hastalıksız yaşamı azaltmaksızın kardiyak hasarda anlamlı azalmaya yardımcı olmuştur (92,151). İlacın toksisite nedenleri ; 1- Fe ² (Demir) başta olmak üzere +2 değerli katyonların şelasyonu ile oksijen radikalleri ve süperoksit oluşumuna neden olmak, 2- Kinon-hidroksikinon fonksiyonel grubunun siklik oksidasyon-redüksiyonu, 3- DNA çift sarmalları arasında interkalasyon oluşturmaktır. 75 Uzun dönem doksorubisin tedavisinin en ciddi yan etkisi DBKMP ve sonrasında KKY gelişmesidir. Bazı hastalarda DBKMP, tedavi sonrası 4-20 yıl içerisinde gelişmiştir. (78). Fakat birçok bulgu serbest oksijen radikallerinin ve oksidatif stresin hücresel zedelenmeye yol açtığını göstermektedir (152). Artmış oksidatif stres miyokardda subsellüler değisikliklere yol açar. Bu değişiklikler yavaş miyofibril kaybı ile miyokardiyal hücre vakuolizasyonudur ve DBKMP için tipiktir. Doksorubisin tedavisi serbest radikallerin temizlenmesini sağlayan endojen antioksidan yanıtın azalmasıyla birliktelik gösterir (153,154). Böylece oksidatif stres artar ve DBKMP ile KKY oluşumu için uygun ortam belirmiş olur (46). Bu etkinin biyokimyasal mekanizması ise genel olarak söyle açıklanabilir; redüktazlar; antrasiklinleri, etkileri aynı serbest radikallerine ayırabilen enzimlerdir (155). Bu enzim grupları sitokrom P450 redüktaz, ksantin oksidaz ve mitokondriyal NADH oksidaz gibi enzimlerden oluşur. Kardiyak doku bu enzimlerden zengin ve serbest radikallerin kardiyak sitozol ve mitokondriyal fraksiyonlarında oluşumunun belirgin olduğu bir yapıdır (156,157). Sonuç olarak doksorubisin bu enzimler aracılığı ile redüksiyona uğrarken ortaya çıkan serbest elektron transferi sırasında superoksit oluşumu gerçeklesir ve ortamda oksidatif stres artarak miyokardiyal hücresel zedelenme başlar. Akut dönemde en sık görülen EKG değişikliği sinüs taşikardisidir ve reversibl bir değişikliktir (158). Uzamış doksorubisin kardiyotoksisitesinde ise T dalgası düzleşmesi, uzamış QT intervali ve yaygın R dalgasında amplitüd kaybı görülür (158). Seri ekokardiyografik ejeksiyon fraksiyon (EF) ölçümleri DBKMP’de sensitif, noninvaziv ve ucuz bir yoldur (111,159). Ayrıca radyonüklid ventrikülografi ile EF çalışmaları yapılabilir (160,161). Subklinik erken DBKMP tanısında EF ile birlikte egzersiz stres testinin birlikteliği sensitiviteyi arttırmıştır (111,112). Sonuç olarak doksorubisin tedavisinde EF tayini rutin hasta korunmasında yer almalıdır. İndium 111 işaretli monoklonal antimyosin antikorları EF ölçümünde ve duvar hareket bozukluklarının tayininde kullanılır (162). DBKMP adrenerjik denervasyona eşlik edebilir, hatta EF’nin radyonüklid anjiografi ile azaldığının gösterilmesinden önce de ortaya çıkabilir (163,164). Tüm bu tanı yöntemleri DBKMP’de sadece yardımcı yöntemlerdir. Günümüzde DBKMP’de bilinen en spesifik ve sensitif tanı testi endomiyokardiyal biyopsidir (165). Sağ ventrikülden alınan biyopsi tipik değişiklikleri gösterir. Bunlar; miyofibril kaybı, sarkoplazmik retikulum genişlemesi ve 76 sitoplazmada vakuolizasyondur. Histolojik bulgular hasarın evrelemesinde kullanılır (Tablo 8). Eğer biyopsi skoru 2.5 olarak saptanırsa doksorubisin tedavisi kesilmelidir (166). Endomiyokardiyal biyopsi en önemli tanı yöntemidir ve günümüzde daha kullanışlı hale gelmiştir. Doksorubisin yalnız başına kullanıldığında hızlı intavenöz (IV) infüzyon şeklinde 15-20 dk.’da ve öngörülen dozda (60-75 mg/m²) her üç haftada bir verilmiştir. Bu standart hızlı infüzyon; prospektif randomize bir çalışmayla 6 saatin üzerinde devamlı doksorubisin infüzyonu alan meme ve over kanserli hastalarda karşılaştırılmıştır. Kümülatif doksorubisin dozu 300 mg/m² olan standard hızlı infüzyon veya devamlı infüzyon alan her iki grupta kardiyotoksik etki istirahat EF ve QRS amplitüd özelliklerine göre karşılaştırılmıştır. Belirgin olarak standard hızlı infüzyon alan hastalarda EF’de ve QRS kompleks amplitüdünde azalma saptanmıştır. Yavaş infüzyon alanlarda ise kardiyotoksik etki daha az oranda bulunmuştur (167). Ayrıca 48-96 saatlik bir periyodda devamlı infüzyon ile 600 mg/m²’nin üzerinde doksorubisin alan hastalarla, ortalama 465mg/m² standard hızlı infüzyonla doksorubisin alan hastalar karşılaştırıldığında kardiyotoksisitenin ilk grupta daha da az olduğu gösterilmiştir (168). Bu hastalarda endomiyokardiyal biopsiler karşılaştırıldığında standard hızlı infüzyon alan 30 hastanın 14 tanesinde tipik kardiyomiyopatik değişiklikler saptanırken , devamlı yavaş infüzyon alan 21 hastanın sadece 2 tanesinde bu bulgular görülmüştür. Çalışmamıza aldığımız doksorubisin almış 85 hastanın ortalama yaşı 10,4 ± 3.6 yıl cinsiyet dağılımı 49 erkek, 36 kızdı. Hasta grubu ile kontrol grubu karşılaştırıldığında yaş, cinsiyetleri arasında anlamlı bir fark saptanmamıştır. Bu hastaların kontrol grubuna göre sistolik fonksiyonlarında anlamlı bir farklılık saptanmadı (EF,KF). tansiyonlarında, kalp Kontrol tepe grubu ile atımlarında hastaların anlamlı bir sistolik fark ve diyastolik yoktu. Diyastolik fonksiyonlarında E/A oranında azalma, A velositesinde artış, deselerasyon zamanında anlamlı olarak kısalma dışında bir farklıklık saptanmadı, yine hasta grubunda Holter ölçümlerinde kalp hızı değişkenlerinde bir azalma görülmedi, sadece QTc dispersiyonunda anlamlı bir artış saptandı. Doksorubisin kullanan hastaların ortalama takip süresi 60 ay (min 24- mak 112 ay)’ dı. Kardiyak ölçümlerde ise yine kontrol grubu ile Kardiyomiyopatilerde karşılaştırıldığında diyastolik anlamlı fonksiyon bir fark bozukluklarının saptanmadı. sistolik 77 dekompansasyondan önce ortaya çıktığı düşünülmektedir. Diyastolik fonksiyonların değerlendirilmesi ile kardiyak dekompansasyon için yüksek risk taşıyan bireylerin erken tanısı amaçlanmıştır (115). Birçok çalışma antrasiklin toksisitesinde kalp fonksiyonlarındaki erken bozulmanın diastolik fonksiyona bağlı olabileceği, sistolik fonksiyon bozukluğunun bunu izlediğini düşündürmüştür (115,116). Çalışmamızda da hasta grubunda ilk değişmenin diyastolik fonksiyon bozukluğu ile beraber QTc dispersiyonundaki artmanın olduğu saptanmıştır. Kalp hızı değişkenleri ( SDNN, SDANIN, SDNNIN, RMSSD, LF, HF, LF/HF) kontrol grubu ile karşılaştırıldığında anlamlı bir fark saptanmadı. QT dispersiyonunda ise hasta grubunda kontrole grubuna göre anlamlı olarak yüksekti. Hasta grubunda diyastolik fonksiyonlarında azalma ve QTc dispersiyonunda artış ile, artmış aritmi riski ilişkili görülmektedir. Hasta grubu kümülatif doza göre risk gruplarına ayrıldı, bu risk gruplarındaki hastaların yaş, cinsiyet, takip süreleri arasında gruplar arasında anlamlı bir fark saptanmadı. Kümülatif doza göre ayrılmış olan bu gruplar sistolik, diyastolik fonksiyonlara gore, sol ventrikül ölçümleri ve kalp hızı değişkenleri ile beraber değerlendirildi. Bu gruplardaki hastaların ortalama izlem süresi 60 ay ( 24-112 ay arasında değişiyordu)’dı. Bu gruplardaki hastaların izlem süreleri benzerdi. Kümülatif dozlara göre hastalar izlendiğinde sol ventrikül sistolik fonksiyonlarında EF, KF‘de doz arttıkça azalma saptandı. Antrasiklin kümülatif dozu arttıkça sol ventrikül fraksiyonel kısalmasının giderek azaldığı (her 100mg/m² için yaklaşık %1) ve fraksiyonel kısalmanın düzenli izlenmesinin sistolik fonksiyonlarında bozulma eğilimi gösteren hastaların izleminde yararlı olabileceği belirtilmiştir (30). Steinherz ve ark. (78) 201 hastalık çalışmalarında solid tümörlü ve lösemili hastalarda antrasiklin tedavisinden 4-20 yıl sonra sistolik fonksiyonu fraksiyonel kısalma ölçümü ile değerlendirmiş ve anormal kardiyak fonksiyon oranı %23 olarak bulunmuştur. Antrasiklin kümülatif dozu 550mg/m² yi aştığında bu oran %33’e yükselmektedir (107). Lipshulz ve ark. (24) lösemili hastalarda antrasiklin tedavisinden 15 yıl sonra 228mg/m² gibi düşük doksorubisin dozlarında hastaların %65 inde ardyükte artma, kontraktilitede azalma ya da her ikisi birden gözlenmiş ve uzun dönemde fraksiyonel kısalma ölçümünün hem anormal ardyük hem de anormal kontraktilite için duyarlılığının %64, özgüllüğünün %81 olduğunu belirtmişlerdir. Bu Lock ve ark. (30) fraksiyonel kısalma ölçümlerinin herhangi bir dönemde %30; 200mg/m² üzerinde 78 antrasiklin alan hastalarda ise %32 nin altında olması durumunda ve 100mg/m2 ilaç başına >%2-3 düşüş saptandığında kardiyotoksisite için yüksek risk varlığını belirtmişlerdir. Bizim çalışmamızda da gruplar değerlendirildiğinde EF ve KF oranında grup 1 ile grup 3 arasında %4 ‘ lük bir azalmanın olduğu görüldü. Tedavi sonrası geçen süre ile EF, KF oranı arasında anlamlı ilişki yoktu( p= 0,125). Kardiyomiyopatik değişiklikler belli bir noktaya ulaşmadıkça kardiyak kompansasyon nedeniyle sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu normal bulunmaktadır. Çalışmamızda kümülatif dozu 180mg/m² ile 300mg/m² ye arttıkça KF ‘de %4 düşmesi kardiyak riskin dozla beraber arttığı görülmektedir. Kardiyak kompansasyonlar nedeni ile EF oranlarında bir değişme saptanmamıştır, dinlenme anında sol ventrikül ejeksiyon fraksiyon ölçümleri erken antrasiklin kardiyotoksisitesini belirlemede göreceli olarak duyarsızdır; çünkü morfolojik hasar kritik bir noktaya gelmedikçe ejeksiyon fraksiyonunda kayda değer bir azalma olmamakta, bu noktadan sonra fonksiyonel kötüleşme hızla gerçekleşmektedir (110). De Wolf ve ark (67) dobutamin stres ekokardiyografi ile 180- 380mg/m²arasında antrasiklin alan 23 hastanın %85’inde hem sistolik hem de diastolik fonksiyonlarında etkilenme bulmuşlardır. Sistolik disfonksiyon azalmış kontraktiliteye değil, kalp kası kalınlaşmasındaki yetersizlik sonucu artmış sistolik duvar gerilimine bağlanmıştır. Yeung ve ark. (114) nın çalışmasında antrasiklin ile tedavi edilmiş ve dinlenme anında fraksiyonel kısalma ölçümleri normal olan hasta grubunda egzersiz EKO ile fraksiyonel kısalmadaki artış %3 bulunurken, kontrol grubunda bu oran %23 dür. Çalışmamızda kümülatif dozlar arttıkça diyastolik fonsiyonları gösteren E/A oranında azalma olduğu saptandı. Yapılan çalışmalarda (116,120) geç ve erken akım hızları, mitral kapak geç zaman akım integrali bozukluklarını değerlendirerek asemptomatik çocuklarda erken antrasiklin kardiyomiyopatisinin saptanmasında diastolik ölçümlerin değerini göstermiştir. Diastolik fonksiyonların kümülatif antrasiklin dozundan etkilendiği öne sürülmüştür. Prestor ve ark (120)’nın çalışmasında 250mg/m² nin üzerinde ilaç alanların hepsinde diyastolik fonksiyonlar bozuk bulunmuştur. Yine kümülatif doz artıkça sol ventrikül kas kitlesinde azalma olduğu saptanmıştır. İlk miyokard hasarından sonra ilerleyici ventrikül disfonksiyonu söz 79 konusudur. Uzun süre kardiyotoksisitenin antrasiklin son dozunu takip eden yıl içinde ortaya çıktığına inanılmıştır (33). Buna karşın; çocukluk çağı kanserlerinden iyileşen ve antrasiklin tedavisi almış hastalarda tedaviden 7 yıldan fazla zaman geçtikten sonra sol ventrikül kütlesinde, kütle indeksinde ve kompliansında azalmalar bulunmuştur. Bu hastalar yüksek sistolik duvar gerilimine karşı çalışan ince duvarlı bir ventriküle sahiptir. Bu tip kalp hasarı yıllarca kompanse durumda kalan geç başlangıçlı kalp disfonksiyonu ile uyumludur (34). Bizim çalışmamızda ortalama takip süresi gruplarda 60 aydı. Hastalarımızda sol ventrikül duvar kalınlıklarında, LVM’ da anlamlı olarak doksorubisin dozu arttıkça azalma olduğu saptandı. Ancak hasta gruplarında sol ventrikül ölçümlerinde diğer parametrelerde herhangi bir değişiklik saptanmadı. Bizim çalışmamızdaki ortalama takip süresinin yukarıdaki diğer çalışmalara göre daha kısa olması (diğer çalışmalardaki ortalama sürenin 4-20 yıllık çalışmalar olması) çalışmamızdaki hasta gruplarının daha ileriki yıllardaki takiplerinde miyokardiyal fibril kaybının devamlılığı ve buna bağlı sistolik ve diyastolik fonksiyon kaybının takibi, oluşabilecek kardiyak yetersizliklerin gösterilmesi açısından önem taşımaktadır. QT dispersiyonunda ise kümülatif dozlara göre artan dozlarda gruplarda belirgin artma saptanmıştır. Çok değişkenli analizlerde QT dispersiyonundaki her 17 msn artış için kardiyovasküler mortalitenin %34 arttığı görülmüştür. Yine çok değişkenli analizlerde QTc dispersiyonunun 58 msn üzerinde olması durumunda kardiyovasküler mortalite riskinin 3.2 kat arttığı bulunmuştur. Çoğunluğu retrospektif olan çok sayıda çalışmada ventriküler aritmi gelişen akut ve kronik kalp yetersizliği olan hastalarda QT dispersiyonunun belirgin olarak daha yüksek olduğu bulunmuştur. Bizim çalışmamızda da doksorubisinin kümülatif dozuna göre hastalar incelendiğinde QTc dispersiyonunda hem kontrol grubuna göre hemde gruplar arasında anlamlı olarak artış olduğu saptandı. Tüm gruplarda QTc dispersiyonu 58 msn üzerinde idi. Çoğunluğu retrospektif olan çok sayıda çalışmada ventriküler aritmi gelişen akut ve kronik kalp yetersizliği olan hastalarda QT dispersiyonunun belirgin olarak daha yüksek olduğu bulunmuştur. Pek çok çalışmada kalp yetersizliği sonucu ile QT dispersiyonu arasında belirgin ilişki olduğunu göstermiştir(168,169,178-186). Kalp hızında ki değişkenlikler erken miyokard hasarını göstermede birçok hastalık için bir değerdir(170-175). Bizde çalışmamızda kalp hızı değişkenliğinin geç 80 kardiyak toksisiteyi göstermedeki değerliliğini araştırdık. Kalp hızı değişkenleri ve normal değerleri aşağıdaki tablolarda gösterilmiştir. Time Domain metod Değişken Birim Tanım Ortalama NN SDNN SDNN indexi SDANN İki normal vuru arasındaki çevrim uzunluğu NN intervallerinin standart sapması 5 dklık kayıtlarda bütün SDNN lerin ortalaması 5 dklık kayıtlarda ortalama NN intrvalinin standart sapması Aralarında 50 msndn fazla fark olan komşu NN intervali sayısı NN50 sayısının toplam tüm NN sayısına bölümü 24 saatlik kayıtta ardışık NN aralıkları farklılıklarının karelerinin toplamının karekökü ms ms ms ms NN50 PNN50 RMS-SD % ms Kalp hızı değişimi kalbin otonomik nöral disfonksiyonu göstermek için invaziv olmayan bir tekniktir. Azalmış kalp hızı değişimi kötü prognoz ile ilişkilidir(293-295). 81 Kalp hızı değişimindeki azalma ani ölüm riski ve bütün ölüm riskleri için önemli bir göstergedir(171,187,188). Temel hipotez kalp hızı değişiminin direkt olarak intakt nörokardiyak otonomik regülasyona bağımlı olması ve kalp hızı değişimindeki azalmanın elektriki instabiliteye bağlı otonomik disfonksiyonu yansıttığının düşünülmesi temeline dayanmaktadır. Adrenerjik aktivite artışı veya koruyucu parasempatik aktivitenin azalması ölümcül disritmilerin patofizyolojisini açıklamaktadır (189-192). Kleiger, Odemuyiwa ve ark. birbirlerinden bağımsız geniş hasta kohortlarında kalp hızı değişiminde saptadıkları azalma ile ventriküler disritmiler arasındaki pozitif korelasyon dikkat çekicidir (193-194). Vybiral ve ark.’nın yaptıkları çalışmada kısa dönem kalp hızı değişimi kayıtları ile uzun süreli kayıtlardan elde edilen verilerin, uzun dönemde yüksek riskli hastaları sadece kalp hızı değişimi ile süregen ventriküler taşikardi insidansını, programlı ventriküler stimülasyon ile indüklenilebilme olasılığı ile aynı olarak saptamışlardır (172). Yeragani ve ark. erişkin popülasyon ile karşılaştırdıklarında 4-12 yaş arası çocuklarda parasempatik modülasyonun daha baskın olduğunu saptamışlardır (195). SAEKG’de geç ventriküler potansiyel saptanan olgularda aynı zamanda kalp hızı değişiminde gözlenen koruyucu parasempatik aktivitenin azalması ve adrenalin–nor adrenalin salınımıyla ortaya çıkan sempatik aktivitenin potansiyel ventriküler disritmilerin fizyopatolojisini düşündürmektedir. Kalp açıklamaya hızı bu değişimindeki bağlamda azalma yardımcı özellikle olduğunu siyanotik kalp hastalıklarındaki hipoksi artmış plazma norepinefrin (sempatik aktivite) ile birliktedir (196,197). HRV intakt nörokardiyak otonomik regülasyon ile ilişkilidir, HRV de azalma kardiyak instabilite ile ilişkidir ve bu da ventriküler taşikardi ve ani ölümün önemli bir belirtecidir. Çalışmamızda kısa dönem kayıtlarından (5 dakikalık) kullanılan dört parametre genel HRV değerlendirilmesini sağlamaktadır. Değişik kayıt sürelerinden elde edilen SDNN örneklerinin karşılaştırılması istatiksel olarak doğru değildir, biz tüm çalışma ve kontrol gruplarımıza standart uygulamada bulunduk. SDNN’nin anlamlı olarak hasta grubunda düşük bulunması olasılıkla maruz kalınan kronik diyastolik ve sistolik yetersizliğin neden olduğu kardiyak sempatik nöronal aktivitedeki artış ile olduğu düşünülmektedir. Kalp hızı değişiminde; Frekans parametrelerinden LF/HF oranınında yaşa uygun olmayan LF yüksekliği ve zaman parametrelerinden SDNN indeksi 30 milisaniye altında saptandığında bu olguların elektif şartlarda elektrofizyolojik 82 çalışmaya alınarak programlı indüklenebilir ventriküler taşikardilerin dökümante edilmesi ve disritmi tedavilerinin tıbbi tedavi ve otomatik defibrilatör implantasyonu spektrumunda değerlendirilmesi gereklidir(170,171,187,188). Bizim çalısmamızda da geç doksorubisin kardiyak toksisitesi sol ventrikül kitle indekslerine, sol ventrikül diyastolik ölçümlerine göre değerlendirilmiş ve ciddi ventriküler disritmi riskinin kalp hızı değişimi (zaman parametreleri) ile belirlenmesi amaçlanmıştır. Çalışmamızda elektrokardiyografi (SAEKG) Holter ile monitörizasyon kalp hızı değişimi ve sinyal zaman ortalama parametreleri değerlendirilmiş ve disritmi riski araştırılmıştır. Otonom sinir sisteminin kalp hızı üzerine etkisini, kalp hızındaki spontan değişiklikleri ve uyarılar sonrası oluşan refleks değişiklikleri saptamak için kullanılan kalp hızı değişimi (Heart Rate Variability;HRV) Holter monitörizasyon ile uzun dönem zaman temelli (time domain) ve sinyal ortalama elektrokardiyografi (SAEKG) kayıtları ile kısa dönem kayıtlar ventriküler disritmileri önceden kestirebilmek için önemli bulgular elde edilebilmektedir (176,177). Kalp hızı değişimi zaman parametrelerinden SDNN, SDANN, RMSSD, SDNN indeksi, SDSD, SDNN50, pNN50 kalp hızı değişimi ile ilgili istatistiksel ölçümlerdir(170). 24 saatlik Holter monitorizasyonunda kümülatif dozlara göre doksorubisin değerlerine göre olguların ortalama kalp hızı (OKH) değerlendirildiğinde gruplar arasında anlamlı fark yoktu (p=0,329). Çalışmamızda kısa dönem kayıtlarından (5 dakikalık) kullanılan dört parametre genel HRV değerlendirilmesini sağlamaktadır. Değişik kayıt sürelerinden elde edilen SDNN örneklerinin karşılaştırılması istatiksel olarak doğru değildir, biz tüm çalışma ve kontrol gruplarımıza standart uygulamada bulunduk. SDNN’nin anlamlı olarak doksorubisinin 300 mg/m² dozunda düşük bulunması olasılıkla maruz kalınan kardiyak sempatik nöronal aktivitedeki artış ile olduğu düşünülmektedir. Çalışmamızda diğer iki gruba göre sadece 3. grupta yani 300 mg/m²’ de düşük bulunması ve bu grupta yine QTc dispersiyonunun diğer gruplara göre uzun olması aritmi riski açısından önemlidir. SDNN indeksi, SDANIN indeksi grup-3’de kontrol grubuna göre ve diğer gruplara göre anlamlı olarak düşük bulunmuştur. 83 SDANIN indeksi, RMSSD, PNN50, TOT POW, VLF gibi diğer kalp hızı değişkenleri grup-3’de hem diğer gruplara hemde kontrol grubuna gore azalmıştı, LF, HF indeksleri arasında gruplar arasında fark yoktu (p> 0,05). LF/HF oranında ise grup-3’de hem kontrol grubuna hemde diğer gruplara göre bir artış mevcut idi. Artmış LF/ HF oranı artmış sempatik aktiviteyi gösterir ki grup 3’de diğer gruplara göre artışın olması erken kardiyak yetersizlik ve aritmi riski açısından önemlidir. Frekans ölçümleri kalp hızı sinyallerini frekans ve yoğunluğuna göre ayırır. Burada değişik frekanslardaki ossilasyonlarından faydanılarak kalp hızındaki tüm değişme miktarları hakkında bilgi edinilir. Power spektral dansite analizi kullanılarak frekans bazında yapılan ölçümler 0-0.5 Hz arasında değişen 5 frekans bandından oluşur. Frekans ölçümlerinde kullanılan bir diğer parametre parametrik metod otomatik olarak düşük frekans (LF) ve yüksek frekans (HF) komponentlerinin hesaplanmasına imkan tanır. Kısa dönem (2-5 dk) ve uzun dönem (24 saat) kayıtlardan değişik komponentler elde edilir. Bunlar düşük frekans (LF), orta frekans (MF) ve yüksek frekans (HF) bandları total gücün ancak %5‘ini oluştururlar. Çalışmalarda genellikle LF/HF oranı kullanılır. Düşük LF/HF oranı artmış vagal aktivasyonun ölçütü olarak değerlendirilir. 24 saatlik kayıtlarda normal kişilerde LF ve HF resiprokal dalgalanmaları olan sirkadyen bir patern gösterirler. LVDd normalden geniş olan 6 hastanın oluşturduğu grup diğer LVDd ‘ı normal olan grup ile karşılaştırıldı. LVDd’ı normalden geniş olan grupta sol ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyonları normal olarak saptandı, ancak sol ventrikül ölçümlerinden LVDs, LVM, LVPWd diğer hasta grubuna göre anlamlı olarak yüksek olarak saptandı. Kalbin elektrik aktivitesini gösteren QTc dispersiyonu, LF/HF oranı diğer gruba göre anlamlı olarak yüksek olarak saptandı. Bu da sol ventrikülün genişlemesine rağmen kompansatuar olarak artan miyokardiyal hipertrofi sistolik ve diyastolik fonksiyon bozukluğu oluşmasında da gecikmeye neden olabilir, bu ortalama 4-20 yıllık kümülatif doza bağlı ilerleyici kardiyak hasar sonrasında miyokardiyal fibrillerde oluşan kayıp veya kalp kası kalınlaşmasındaki yetersizlik sonucu artmış sistolik duvar gerilimine bağlı önce diyastolik fonksiyon bozukluğu sonrasında sistolik bozulma doksorubisin toksisitesindeki kayıplarda önemli rol oynamaktadır. Bizim çalışmamızda ortalama takip süresi 60±24 aydır. Sol ventrikül diyastolik çapı genişlemiş olan grupta dikkati çeken sol ventrikül duvar kalınlıkları kas kitlesinde 84 belirgin artışın olması da sistolik ve diyastolik fonksiyonların bozulmasını önlemiştir, ancak yine bu grupta QTc dispersiyonu ve LF/HF oranında belirgin artış saptanmıştır. Diyastolik fonksiyonların azaldığı ve 1,2’ nin altına indiği grupta ise LVDd, LVPWd, LVDs, LVM belirgin olarak diğer hasta ve kontrol grubuna göre yüksek iken, yine bu grupta sistolik sol ventrikül fonksiyonları (EF,KF) korunmuştur. Diyastolik fonksiyonların azaldığı bu grupta SDNN, SDNNIN, SDANIN, RMSSD, VLF, TOT POWER düşük olarak saptandı. Çalışmamızda kalp hızı değişkenlerinden SDNN’nin 100 msn altında olması aritmi gelişimi riski açısından önemlidir. Kalp hıızıı değ ğiş şkenliğ ğinin prognostik değ ğerlendirmesi • Olumlu ( İyi ) SDNN > 100 milisaniye Triangular index > 20 • Orta SDNN = 50-100 milisaniye Triangular index= 15-20 • Kötü SDNN < 50 milisaniye Triangular index < 15 Aritmi açısından bir risk faktörü olan kalp hızı değişkenlerinden en sık kullanılan SDNN 100’ün altında olan 25 hastanın SDNN değeri 100’ün üzerinde olan grup ile karşılaştırmasında sol ventrikül sistolik fonksiyon (EF, KF) değerlerinde azalma saptansada bu azalma oranı istatistiksel açıdan anlamlı değildi. SDNN< 100 olan grupta LVM, LVDd, LVDs, LVPWd gibi sol ventrikül ölçümlerinde belirgin bir azalma olduğu, yine diyastolik fonksiyonlardan E akım hızında azalma ve E/A oranında azalma olduğu saptandı. Yani bu grubun (SDNN<100) diyastolik fonksiyonlarında azalma olduğu saptandı. Kalp hızının diğer değişkenleride SDNN<100 altında olan grubu destekler nitelikte SDNNIN, SDANIN, RMSDD’ de 85 düşüklük, HF/LF oranında ise artma olduğu görüldü (kronik sistolik ve diyastolik fonsiyon bozukluğu olanlarda adrenerjik deşarjın varlığını gösteren kalp hızı değişkenleri). HF/LF oranının 2’in üzerinde olan grupta diyastolik fonksiyonların azaldığı E velositesinin azaldığı, E/ A oranının azaldığı, kardiyak ölçümlerde ise LVDd, LVDs, LVPWd, LVM değerlerinde artış olduğu, bununla uyumlu olarak sistolik fonksiyonların korunduğu saptandı. 24 saatlik Holterinde aritmi saptanan 17 hastanın; 9’unda ventriküler ektopi, 6’sında supraventriküler ektopi, 1 hastada supraventriküler ektopi ve ventriküler ektopi birlikteliği, 1 hastada ise ventriküler ektopi ile couplet ve triplet saptanırken, hastaların birinde 2.derece atriyoventriküler blok saptandı. Aritmi değerlendirmesinde hastaların geçen süre arttıkça aritmi riskinde belirgin artış olduğu çalışmamızda görülmektedir ve ortalama 66.9 ayda hastalarda aritmi gelişmiştir. 86 6. SONUÇLAR 1. Tedavi sonrası uzun dönemde gelişen geç antrasiklin kardiyak toksisitesi sağ kalanlarda önemli bir risk faktörü olmaya halen devam etmektedir. 2. Antrasiklin kümülatif dozu arttıkça sol ventrikül fraksiyonel kısalmasının giderek azaldığı (her 100mg/m2 için yaklaşık %1) ve fraksiyonel kısalmanın düzenli izlenmesinin sistolik fonksiyonlarında bozulma eğilimi gösteren hastaların izleminde yararlı olabileceği belirtilmiştir. Çalışmamızda kardiyak kompansasyonlar nedeni ile EF oranlarında bir değişme saptanmamıştır. Dinlenme anında sol ventrikül ejeksiyon fraksiyon ölçümleri erken antrasiklin kardiyotoksisitesini belirlemede göreceli olarak duyarsızdır; çünkü morfolojik hasar kritik bir noktaya gelmedikçe ejeksiyon fraksiyonunda kayda değer bir azalma olmamakta, bu noktadan sonra fonksiyonel kötüleşme hızla gerçekleşmektedir. Unutulmamalıdır ki sistolik fonksiyonlar ancak semptomatik kalp yetersizliği ile beraberdir ve bize erken kalp yetersizliği tanısında yardımcı değildir. 3. Kümülatif doz arttıkça istatiksel açıdan anlamlı olmamakla birlikte, sol ventrikül sistolik fonksiyonlarında (EF, KF) azalma saptandı. E/A oranında ve LVM ‘de ise istatiksel açıdan anlamlı azalma olduğu görüldü. Yine kalp hızı değişkenlerindeki azalma en fazla grup 3 ‘de belirgin olarak karşımıza çıktı. 4. Çalışmamızda en erken bozulma kalp hızı değişkenlerinde oldu, bu hastalarda kalp hızı değişkenlerinde artış olmayan gruba göre sol ventrikül ölçümlerinde (duvar kalınlıklarında, sol ventrikül sistolik ve diyastolik çaplarında), sistolik fonksiyonlarda (EF, KF) anlamlı bir farklılık yok iken, LVM’ de istatistiksel olarak anlamlı azalmanın olduğu, E/ A, E velositesinde azalma olduğu saptandı. 5. Kalp hızı değişkenlerinin azaldığı grup3 ‘te sol ventrikül ölçümlerinde (kas kitlesi, LVDd, LVDs, LVPWd) belirgin bir azalma mevcut idi ve bu myokardiyal hücre kaybını göstermektedir, kardiyomiyopati gelişminin öncü bulgularıdır. 87 6. Kalp hızı değişkenlerinin azalması hem miyokard hasarının geç dönemindeki kompansasyon döneminde hemde miyokardial fibrillerde azalmanın olduğu dönemde karşımıza çıkmaktadır ki erken tanıdaki önemi büyüktür. 7. Hastalarımızın %20‘sinde 66.9 ayda aritmiler tespit edilmiştir, bunlar arasında en sık olanlar ventriküler ve supraventriküler aritmilerdir ve bu hastalar asemptomatiktirler. 8. Geç kardiyak toksisiteyi izlemde ekokardiyografi, EKG, 24 saatlik Holterde kalp hızı değişkenleri önemli yer tutmaktadır. 9. Hastaları değerlendirdiğimiz takip süresince (min 24 - max 112ay) semptomatik, tedavi gerektirecek kardiyak fonksiyon bozukluğu ve aritmi saptanmaması; uygulanan kümülatif antrasiklin dozu ve uygulama şeklinin güvenli olduğunu düşündürmektedir. Ancak çalışmamızdaki hasta gruplarındaki sayıların artması, daha yüksek kümülatif dozların da çalışmaya katılması, takip süresinin uzaması geç kardiyotoksisitenin kümülatif antrasiklin dozu ve tedavi sonrası geçen süre bağımlılığını daha iyi gösterecektir. 88 7. KAYNAKLAR 1. Ağaoğlu L: Neoplastik Hastalıklar. In:Neyzi O, Ertuğrul T, eds. Pediatri, 3.Baskı, Nobel Tıp Kitapevleri, pp. 2002;1103-1114. 2. Leukemias In: Lanzkowsky P editor, Manuel of pediatric hematology and oncology: Elsevier academic pres. San Diego,2005; 415-531. 3. Escafon EA: Acute Lymphocytic Leukemia in Childhood, Int Pediatr 1999;14(2), 63-89 4. Rubnitz JE. Acute Lymphoblastic Leukemia. http://www.emedicine.com/ped/topic2587.htm. 5. Tezer Kutluk Çocukluk çağı kanserlerinin epidemiyolojisi. Klinik Gelişim2007;2:5-12. 6. Steuber C:Neoplastic Diseases. İn: McMillan J, DeAngelis C, Feigin R, Warshaw J. (eds). Oski‘s Pediatrics, 3.rd Edition,Lippincott WilliamsWilkins, pp. 1999;1492-1501 7. Pui CH, Relling MV, Downing JR. Mechanism of disease: Acute lmphoblastik leukemia. N Engl J Med. 2004;350:1535-48. 8. Smith OP, Han IM. Clinical features and therapy of lymphoblastic leukemia. IN: Arceci RJ, Hann IM, Smith OP editors, Pediatric Hematology. 3rd edition. Blackwell Publishing; 2006,450-82. 9. Rubnitz EJ, Pui CH. Recent advances in the treatment and understanding of childhood acute lymphoblastic leukemia. Canser treatment in review. 2003;29:31-44 10. Pui CH, Schrappe M, Riberio RC, Niemeyer CM. Childhood and adolescent lymphoid and miyeloid leukemia. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2004:118-145. 11. Balis FM, Holcenberg JS, Blaney SM: General Principles of Chemotherapy. 4. Baskı. Pizzo and Poplack (ed): Principles and Practice of Pediatric Oncology. Lippincot Williams and Wilkins, Philadelphia, 2002, 237-309. 89 12. Pui CH, Evans WE: Acute Lymphoblastic Leukemia, N Engl J Med,1998;339:605-15. 13. Margolin JF, Poplack DG. Acute Lymphoblastic Leukemia, In: Pizzo PA, Popblack DG, eds. Principles and Pratice of Pediatric Oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers 1997: 409-447 . 14. Gustafsson G, Lie OS. Acute Leukemias in Childhood. ESO Training Course “Pediatric Oncology”, September 1997;21-22, İstanbul. 15. Friedman AM, Weinstein HJ: The role of prognostic features in the treatment of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia, The Oncologist,2000; 5, 321-8. 16. Pui CH, Evans WE: Acute Lymphoblastic Leukemia, N Engl J Med,1999;339:605-15 17. Norgaard JM,Hokland P: Biology of Multiple Drug Resistance in Acute Leukemia, Internal Journal of Hematology,2000; 72, 290-297. 18. Rigss CE. Antitumor Antibiotics and Related Compounds. 3. Baskı. Perry MC (ed): Chemotherapy Source Book. Lippincot Williams and Wilkens, Philadelphia, 2001. 19. Lanskowsky P. Leukemias, In P Lanskowsky (ed), Manual of Pediatric Hematol and Oncol 2nd ed., Churchill Livinstone, New York 1995; s: 293346. 20. Poplack DG, all. in Pizzo PA, Poplack DG (eds.), Principles and practice of pediatric oncology 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Co. 1993; 430-482. 21. Bostrom BC, Sensel MR, Sather HN, et al. Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with Standard-risk acute lymphoblastic leukemia: A report from the Children’s Cancer Group. Blood 2003;101:3809-17. 22. Möricke A, Reiter A, Zimmermenn M. Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival. Blood 2008;11:4477-89. 23. Pieters R, Carroll WL. Biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Clin N Am 2008;55:1-20. 24. Lipshultz SE, Colan SD, Gelber RD, Perez-Atayde AR, Sallan SE, Sanders SP. Late cardiac effects of doxorubicin therapy for acute lymphoplastic leukemia in childhood. N Engl J Med 1991;324:808-815. 90 25. Young RC, Ozols RF, Myers CE. The anthracycline antineoplastic drugs. N Engl J Med 1981;305(3):139-153. 26. Ewer MS,Benjamin RS. Cardiotoxicity of chemotherapeutic drugs. Üçüncü baskı. Perry MC(ed): Chemotherapy Source Book. Lippincot Williams&Wilkins, Philadelphia, 2001. 27. Huffman DH, Bachur NR. Daunoribicin metobolism by human hematological components. Cancer Res 1972;32;600-605. 28. Doroshow JH. Anthracycline antibiotic-stimulated superoxide, hydrogen peroxide, and hydroxyl radical production by NADH dehydrogenase. Cancer Res 1983;43:4543-4551. 29. Ryberg M, Nielsen D, Skovsgaard T, Hansen J, Jensen BV, Dombernowsky P. Epirubicin cardiotoxicity: An analysis of 469 patients with metastatic breast cancer. J Clin Onvol 1998;16(11): 3502-3508. 30. Bu’Lock FA, Mott MG, Oakhill A, Martin RP. Early identification of anthracycline cardiomyopathy: Possibilities and implications. Arch Dis Child 1996;75:416-422. 31. Giorgio M, Menna P, Salvatorelli E, Cairo G, Gianni L. Anthracyclines: Molecular Advances and Pharmacologic Developments in Antitumor Activity and Cardiotoxicity. Pharmacol Rev 2004;56:185-229. 32. Pizzo PA, Poplack DG Philip.Principles and Practice of Pediatric Onkology. Fifth edition. Lippincot Willimas& Wilkins Philadelphia, 2006 S. 229-332 33. Von Hoff DD, Layard MW, BASA P, Davis HL, Von Hoff AL, Rozencweig M,Muggia FM. Risk factors for doxorubicin induced congestive heart failure. Ann Intrn Med 1979;91:710-717. 34. Leandro J.Dyck J, Poppe D, Shore R, Airhart C, Greenberg M, Gliday D, Smallhorn J, Benson L. Cardiac dysfunction late after cardiotoxic therapy for childhood cancer. Am J Cardiol 1994;74:1152-1156. 35. Lipshultz SE, Lipsitz SR, Mone SM, Goorin Am, Sallan SE, Sanders SP, Orav EJ, Gelber RD, Collan SD. Female sex and higher drug dose as risk factors for late carditoxic effects of doxorubicin therapy for childhood cancer. N Engl J Med 1995;332:1738-1743. 36. Lipshultz SE, Lipsitz SR, Mone SM, Sallan SE, Colan SD. Left ventricular structure and function eleven years after doxorubicin treatment for 91 childhood leukemia: Is this a restrictive cardiomyopathic process? J AM Coll Cardiol 1995;25:54A. 37. Dresdale A, Bonow RO, Wesley R, Palmeri ST, Barr L, Mathison D, D’Angelo T. Rosenberg SA. Prospective evaluation of doxorubicin induced cardiomyopathy resulting from postsurgical adjuvant treatment of patients with soft tissue sarcomas. Cancer 1983;52;51-60. 38. Steinherz LJ, Steinherz PG, Tan C. Cardiac failure and dysrhythmias 619 years after anthracycline therapy. Med Ped Oncol 1995;24: 352-361. 39. Belkov VM, Krynetski E, Schuetz JD, et al. Reduced folate carrier expression in acute Lymphoblastic leukemia: A mechanism for ploidy but not lineage differences in methotrexate accumulation. Blood 1999;93: 1643-53 40. Olson RD, Mushlin PS. Doxorubicin cardiotoxicity: Analysis of prevailing hypotheses. FASEB J 4: 1990;3076-3086. 41. Seifert CF, Nesser ME, Thompson DF. Dexrazoxane in thr prevention of doxorubicin induced cardiotoxicity. Ann Pharmacother 1994;28: 10631072. 42. Ito H, Miller SC, Billingham ME, Akimoto H, Torti SV, Wade R, Gahlmann R, Lyons G, Kedes L, Torti FM. Doxorubicin selectivity inhibits muscle gene expression in cardiac muscle cells in vivo and in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:4274279. 43. Doroshow J. Effect of anthracycline antibiotics on oxygen radical formation in rat heart. Cancer Res 1963; 43:460-472. 44. Minotti G, Cavaliere AF. Mordente A, Rossi M, Schiavello R, Zamparelli R, Possati G. Secondary alcohol metabolites madiate iron delocalization in cytosolic fractions of myocardial biopsies exposed to anticancer anthracyclines. Novel linkage between antracycline metabolism and ironinduced cardiotoxicity. J Clin invest 1995;95(4):1595-1605. 45. Singal PK, Iliskovic N. Doxorubicin –induced cardiomyopahty. N Engl J Med 1998;339(13):900-905. 46. Singal PK, Iliskovic N. Li T, Kumar D. Adriamycin cardiomyopahty: Patophysiology and prevention. FASEB 1997;J 11:931-936. 92 47. Chen S, Garami G, Gardner DG, Doxorubicin selectively inhibits brain versus atrial natriuretic peptide gene expression in cultured neonatal rat myocytes. Hypertension 1999;34.1223-123. 48. Bristow MR, Kantrowitz NE, Harrison WD, Minobe WA, Sageman WS, Billingham ME. Mediation of subacute anthracycline cardiotoxicity in rabbits by cardiac histamine release. J Cardiovasc Pharmacol 1983;5(6):913-919. 49. Valdes Olmos RA, T en Bokkel Huining WW, Ten Hoewe RFA, Van Tinteren H, Bruning PF, Van Viels B, Hoefnagel CA. Assement of anthracycline-related myocardial adrenergic derangement by (123l) Metaiodobenzylguanidine Scintigraphy.Eur J Cancer 1995;31A(1):26-31. 50. Kusuoka H, Futaki S, Koretsune Y, Kitabatake A, Suga H, Kamada T, Inoue M. Alterations of intracellular calcium homeostasis and myocardial energetics in acute adriamycin induced heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1991;18(3):437-444. 51. Matsumori A, Yamada T, Suzuki H, Matoba Y, Sasayama S, Increased circulating cytokines in patients with myokarditis and cardiomyopathy. Br Heart J 1994;72:561-566. 52. Ehrke MJ, Maccubin D, Ryoyama K, Cohen SA, Mihich E. Correlation between adriamycin induced augmentation of interleukin 2 production and of cell mediated cytotoxicity in mice.cancer Res 1986;46:54-60. 53. Beck AC, Ward JH, Hammond EH, Wray RB, Samlowski WE. Cardiomyopathy associated with high dose interleukin-2 therapy. West J Med 155:293-296,1991. 54. Das UN. Possible role of prostaglandins in the pathogenesis of cardiomyopathies. Med Hypotheses 1981;7:651-7. 55. Huber SA. Doxorubicin-induced alterations incultured myocardial cells stimulate cytolytic T-lymphocyte responses. Am J Pathol 1990;137:44956. 56. Zhang J, Herman EH, Ferrans VJ. Dendritic cells in the hearts of spontaneously hypertensive rats treated with or without ICRF-187. Am J Pathol 1993;142:1916-26. 57. Birtle AJ. Anthracyclines and cardiotoxicity. Clin Oncol 2000;12:146-52 93 58. JainD. Cardiotoxicity of doxorubicin and other anthracyline derivatives. Nucl Cardiol 2000:7:53-62 59. Shan K, Lincoff AM, Young JB. Anthracycline-induced cardiotoxicity. Ann Intern Med 1996;125:47-58. 60. Young RC, Ozols RF, Myers CE. The anthracycline drugs. N engl J Med 1981;305:305:139-53. 61. Apak H. Celkan T. Yıldız İ. Akut lenfoblastik lösemide iyi prognoz göstergesi: Kemik tutulumu. Çocuk Sağlılığı ve Hastalıkları Dergisi. 2003:46;275-80 62. Schwartz RG, McKenzie WB, Alexander j, Sager P, D’souza A, Manatunga A, Schwart PE, Berger HJ, Setaro J, Surkin L. Congestive heart failure and left ventricular dysfunction complicating doxorubicin therapy. Seven-year experience using serial radionuclide angiocardiography. Am J Med 1987;82:1109-18. 63. Postma A, Binks-Boelkens MTE, Beatufort-Krol GCM, Kengen Ram, Elzenga NJ, Schasfoort –Van Leeuwen MJM, Koops HS, Kamps WA. Late cardiotoxicity after treatment for a malignant bone tumor. Med Ped Oncol 1996;26:230-237. 64. Jain KK, Casper ES, Geller NL, Hakes Tb, Kaufman RJ, Currie V, Schwartz W, Cassidy C, Petroni GR, Young CW. A prospective randomized comparison of epirubicin and doxorubicin in patients with advanced breast cancer. J Clin Oncol. 1985;3:818-26 65. İlhan İ, Sarıalioğlu F, Özbarlas N, Büyükpamukçu M, Akyüz C, Kutluk T.Late cardiac effects after treatment for childhood Hodgkin ‘s disease with chemotherapy and low-dose radiotherapy. 66. Gharib MI, Burnett AK. Chemotherapy-induced cardiotoxicity: Current practice and prospects of prophylaxis. Eur J Heart Failure 2002:4;235242. 67. De Wolfn D, Suys B, Maurus R, Benoit Y, Verhaaren H, Matthus D, Otten J. Dobutamine stres echocardiograpy in the evaluation of late anthracycline cardiotoxicity in childhood cancer survivors. Pediatr Res 1996;39:504-521. 94 68. Steinberg JS, Cohen J, Wasserman AG, Cohen P, Ross AM. Acute arrhythmogenicity of doxorubicin administration. Cancer 1987;60:121312188 69. Gottlieb SL, Edmiston WA Jr, Haywood LJ. Late, doxorubicin cardiotoxicity. Chest 1980;78:880-2. 70. Haq MM, Legha SS, Choksi J, Hortobagyi GN, Benjamin RS, Ewer M, Ali M. Doxorubicin-induced congestive heart failure in adults.Cancer 1985;56:1361-5 71. Lewis AB, Crouse Vl, Evans W, Takahashi M, Siegel SE. Recovery of left ventricular function following discontinuation of anthracycline chemotherapy in children. Pediatrics 1981;68:67-72 72. Moreb JS, Oblon DJ. Outcome of clinical congestive heart failure induced by anthracycline chemotherapy. Cancer 1992;70:2637-41. 73. Schimmel KJ, Richel DJ, Van Den Brink RB, Guchelaar HJ. Cardiotoxicity of cytotoxic drugs. Cancer Treat Rev 2004;30:181-91. 74. Yeung ST, Yoong C, Spink J, Galbraith A. Smith PJ. Functional myocardial impairment in children treated with anthracyclines for cancer. Lancet 1991;337:816-8 75. Leandro J, Dyck J, Poppe D, Shore R, Airhart C, Greenberg M, Gilday D, Smallhorn J, Benson L. Cardiac dysfunction late after cardiotoxic therapy for childhood cancer. Am J Cardiol 1994;74:1152-6. 76. Steinherz LJ, Steinherz PG, Tan C. Cardiac failure and dysrhythmias 619 years after anthracycline therapy: A series of 15 patients.Med Pediatr Oncol 1995;24:352-61. 77. Von Hoff DD, Rozencweig M, Layard M, Slavic M, Muggia FM. Daunomycin-induced cardiak toxicity in children and adults. A reviev of 110 cases. Am J Med 1977;62:200-8. 78. Steinherz LJ, Steinherz PG, Tan CT, Heller G, Murphy ML. Cardiac toxicity 4 to 20 years after completing anthracycline therapy. JAMA 1991;266:1672-7 79. Elbl L, Hrstkova H, Chaloupka V. The late consequences of anthracycline treatment on left ventricular function after treatment for childhood cancer. Eur J Pediatr 2003;162:690-6. 95 80. Ali MK, Ewer MS, Gibbs HR, Swafford J, Graff KL.Late doxorubicinassociated cardiotoxicity in children. The possible role of intercurrent viral infection. Cancer 1994;74182-8. 81. Holland J, Frei III E, Bast R, et al. Cancer medicine. Lea and Febiger, Philadelphia, London, 1993;2339-45. 82. Jain KK, Casper ES, Geller NL et al. A prospective randomized comparison of epirubicin and doxorubicin in patients with advanced breast cancer. J Clin Oncol 1985;3:818-26. 83. Lopez M, Contegiacomo A, Vici P et al. A prospective randomized trial of doxorubicin versus idarubicin in treatment of advanced breast cancer. Cancer 1989;25:13-18. 84. Henderson I, Allegra J, Woodcock T et al. Randomized clinical trial comparing mitoxantrone with doxorubicin in previously treated patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1989;7:560-71. 85. Gabizon A, Dagan A, Goren D, Barenholz, Foks Z. Liposomes as in vivo carriers of adriamycin: reduced cardiac uptake and preserved antitumor activity. Cancer Res 1992;42:4734-39. 86. Lotrionte M, Palazzoni G, Natali R et al. Appraising cardiotoxicity associated with liposomal doxorubicine by means of tissue Doppler echocardiography end-points Rationale and design of the LITE (Liposomal doxorubicin-Investigational chemotherapy-Tissue Doppler imaging Evaluation) randomized pilot study. Int J Cardiol 2008. 87. Ferrani M. Cancer nanotechnology: Opportunities and challenges. Nature 2005;5:161-71. 88. Pereverzeva E, Treschalin I, Bodyagin d et al. Influence of the formulation on the tolerance of naoparticle-bound doxorubicin in healthy rats:Focus on cardio- and testicular toxicity. Int J Pharm 2007;337:34656. 89. Torti F, Bristow M, Howes A et al. Reduced cardiotoxicity of doxorubicin delivered on a weekly schedule. Assessment by endomyocardial biopsy. Ann Intern Med 1983;99:745-49. 90. Mimotti G, Menna P, Salvatorelli E, Cairo G, Gianni L. Anthracyclines: Molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. Pharmacol Rev 2004;56:185-229. 96 91. Lipshultz S. Dexrazoxane for protection against cardiotoxic effects of anthracycline in children. J Clin Oncol 1996;14:332-33. 92. Swain S, Whaley F, Gerber M et al. Cardioprotection with dexrazoxane for doxorubicin-containing therapy in advanced breast cancer. J Clin Oncol 1997;15:1318-32. 93. Wiseman LR, Spencer CM. Dexrazoxane. A review of its use as a cardioprotective agent in patients-receiving anthracycline-based chemotherapy. Drugs 1998;56:385-403. 94. Lipp. Cardiotoxicity of cytotoxic drugs. Anticancer toxicity. Prevention, management and clinical pharmacokinetics. New York: Marcel Dekker; 1999. p. 471-88. 95. Schimmel KJM, Richel DJ, van den Brink RBA, Guchelaar H-J. Complications of treatment. Cardiotoxicity of cytotoxic drugs. Cancer Treat Rev 2004:30:181-91. 96. Iliskovic N, Singal PK. Lipid lowering: An important factor in preventing adriamycin-induced heart failure. Am J Pathol 1997;150:727-34. 97. Siveski-Iliskovic, Hill M, Chow DA, Singal PK. Probucol protects against adriamycin cardiomyopathy without interfering with its antitumour effect. Circulation 1995;91:10-15. 98. Feleszko W, Mlynarczuk I, Balkowiec-Iskra EZ, et al. Lovastatin potentiates antitumour activity and attenuates cardiotoxicity of doxorubicin in three tumour models in mice. Clin Cancer Res 2000;6:2044-52. 99. Narin F, Demir F, Akgün H, et al. Doksorubisin ile oluşturulmuş deneysel kardiyotoksisite ve kardiyotoksisite üzerine pentoksifilin etkisi. Türk Kardiyol Dern Arş 2004;32:279-87. 100. Barçın C, Kurşaklıoğlu H, Safalı M, et al. Doksorubisin kardiyotoksisitesinin önlenmesinde oktreotidin etkisi. Anadolu Kardiyol Derg 2005;5:18-23. 101. Narin F, Demir F, Akgün H, Baykan A, Koçer D, Üzüm K. Doksorubisin ile oluşturulmuş deneysel kardiyotoksisite ve kardiyotoksisite üzerine Ltriptofanın etkisi. Erciyes Tıp Dergisi 2005;27:7- 16. 102. The SOLVD Investigators effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left 97 ventricular ejection fractions. The New England Journal of Medicine 1992;327: 685–691. 103. Silber JH, Cnaan A, Clark BJ, Paridon SM, Chin AJ, Rychik J, Hogarty AN, Cohen MI, Barber G, Rutkowski M Kimball TR, Delaat C, Steinherz LJ, Zhao H. Enalapril to prevent cardiac function decline in long-term survivors of pediatric cancer exposed to anthracyclines. Journal of Clinical Oncology 2004;22:820–828. 104. Lipshultz, SE, Lipsitz SR, Sallan SE, Simbre VC. Long-term enalapril therapy for left ventricular dysfunction in doxorubicin-treated survivors of childhood cancer. Journal of Clinical Oncology 2002;20: 4517–4522. 105. Lipshultz, SE, Lipsitz SR, Sallen SE, Dalton VM, Mone SM, Gelber RD, Colan SD. Chronic progressive cardiac dysfunction years after doxorubicin therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. Journal of Clinical Oncology 2005;23: 2629–2636. 106. Lipshultz SE, Vlach SA, Lipsitz SR, Sallan SE, Schwartz ML, Colan SD. Cardiac changes associated with growth hormone therapy among children treated with anthracyclines. Pediatrics 2005;115: 1613–1622, 107. Steinherz LJ, Graham T, Hurwitz R, Sondheimer HM, Schwartz RG, Shaffer EM, Sandor G, Benson L, Williams R. Guidelines for cardiac monitoring of children during and after antracycline therapy: Report of the cardiology committe of the childrens cancer study group. Pediatrics 1992;89:642-949. 108. Stoddard MF, Seeger J, Liddell NE, Hadley TJ, Sullivan DM, Kupersmith J.Prolongation of isovolumetric relaxation time as assessed by Doppler echocardiograpy predicts dozorubicin induced systolic dysfuction in humans. J Am Coll Cardiol 1992;20(1):62-69. 109. Klewer SE, Goldberg SJ, Donnerstein RL, Berg RA, Hutter JJ. Dobutamine stres echocardiography: A sensitive indicator of diminished myocardial function in asymptomatic doxorubicin-treated long term survivors of childhood cancer. J Am Coll Cardiol 1992;19:394-401. 110. Bristow MR, Mason JW, Billingham ME, Marmor JB, Johnson GA, Ishimoto BM, Sageman WS, Daniels JR. Anthracycline-accociated and renal damage in rabbits. Evidence for mediation by vasoactive substances. Lab invest 1981;45(2): 157-168. 98 111. Ganz WI, Sridhar KS, Ganz SS, Gonzales R, Chakko S, Serafini A. Review of tests for monitoring doxorubicin induced cardiomyopathy. Oncology 1996;53:461-470. 112. Mckillop JH Bristow MR, Goris ML, Billingham ME, Bockemuehl K. Sensitivity and specificity of radionuclide ejection fractions in doxorubicin cardiotoxicity. Am Heart J 1983;106:1048-1056. 113. Shan K, Lincoff A, Young J. Anthracyclineinduced toxicity. Ann Intern Med 1996;125:47-58. 114. Yeung ST, Yoong C, Spink J, Galbraith A, Smith PJ. Functional myocardial impairment in children treated with anthracyclines for cancer. Lancet 1991;337:816-818. 115. Grossman W. Diastolic dysfunction and congestive heart failure.Circulation 1990;81(suppl lll):1-7. 116. Schmitt K, Tulzer G, Merl M, Aichhorn G, Grillenberger A, Wiesinger G, Hofstadler G. Early detection of Doxorubicin and daunorubicin cardiotoxicity by echocardiography: Diastolic versus systolic parameters. Eur J pediatr 1995;154(3):201-204.ü 117. Marchandise B, Schroeder E, Bosly A, Doyen C, Weynants P, Kremer R, Pouleur H. Early detection of doxorubicin cardiotoxicity: Interest of doppler echocardiographic analysis of left ventricular filling dynamics. Am Heart J 1989;118:92-98. 118. Mortensen SA, Olsen HS, Baandrup U. Chronic anthracycline cardiotoxicity: Haemodynamic and histopathological manifestations suggesting a restrictive endomyocardial disease. By Heart 1986;J55:274282. 119. Bu’Lock FA, Mott MG, Oakhill A, Martin RP. Left ventricular diastolic function after anthracycline chemotherapy in childhood : Relation with systolic function, symptoms and pathophysiology. Br Heart J 1995;73:340-350. 120. Prestor VV, Rakovec P, Jerebb. Late cardiac damage of anthracycline therapy for acute Iymphoblastic leukemia in childhood. Ped Hematol Oncol 2000;17:527-540. 99 121. Pihkala J, Saarinen U, Lundström U, Virkola K, Siiemes M, Pesonen E. Myocardial function in children and adolescents after therapy with anthracycline and chest irratiation. Eur J Cancer 1996;32A(1):97-103. 122. Ewer MS, Ali MK, Gibbs HR, Swafford J, Graff KL, Cangir A, Jaffe N, Thapar MK. Cardiac diastolic function in pediatric patients receiving doxorubicin. Acta Oncol 1994;33(6):645-649. 123. Bu’lock FA, Mott MG, Oakhill A, Martin RP. Left ventricular diastolic filling patterns associated with progressive anthracycline-induced myocardial damage: prospective study. Pediatr Cardiol 1999;20:252-263. 124. Werner GS, Schaefer C, Dirks R, Figulla HR, Kreuzer H. Prognostic value of doppler echocardiographic assessment of left ventricular filling in idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 1994;73:792-798. 125. Schwartz R, McKenzie W, Alexander J et al. Congestive heart failure and left ventricular dysfunction complicating doxorubicin therapy. Sevenyear experience using serial radionuclide angiocardiography. Am J Med 1987;82:1109-18. 126. McKillop JH, Bristow MR, Goris ML, Billingham ME, Bockemuehl K. Sensitivity and specificity of radionuclide ejection fractions in doxorubicin cardiotoxicity. Am Heart J 1983;106:1048-56. 127. Smibert E, Carlin JB, Vidman S, Wilkonson LC, Newton M, Weintraub RG. Exercise echocardiography reflects cumulative anthracycline exposure during childhood. Pediatr Blood Cancer 2004;42:556-62. 128. Diwakar J.(2000): Cardiotoxicity of doxorubicin and other anthracycline derivatives, Journal of Nuclear Cardiology, 7, 53-62 129. Bauch M, Ester A, Kimura B, Victorica BE, Kedar A, Phillips MI. Atrial natriuretic peptide as a marker for doxorubicin-induced cardiotoxic effects. Cancer. 1992;69:1492-7 130. Lipshultz Se, Rifai N, Sallan SE, Lipsitz Sr, Dalton V, Sacks DB, Ottlinger ME. Predictive value of cardiac tropnin T in pediatric at risk for myocardial injury. Circulation 1997;96:2641-8 131. Wei Cm, Lerman A, Rodeheffer RJ, McGregor CG, Brandt RR, Wright S, Heublein DM, Kao pC, Edwars WD, Burnett JC Jr. Endothelin in human congestive heart failure.Circulation. 1994;89:1580-6 100 132. Yamashita J, Ogawa M, Shirakusa T. Plasma endothelin -1 as a marker for doxorubicin cardiotoxicity. Int J Cancer 1995;62:542-7 133. Kremer LC, Caron HN. Anthracycline cardiotoxicity in children. N Engl J Med. 2004;8;351(2):120-121 134. Hewitt M, Weiner SL, Simone JV, editors. National Cancer Policy Board (U.S.). Childhood cancer survivor ship: improving care and quality of life. Washington, DC: National Academies Press; 2003. 135. Robison LL, Green DM, Hudson M, et al. Long-term outcomes of adult survivors of childhood cancer. Cancer 2005; 104 (11 Suppl):2557-2564. 136. Oeffinger KC, Hudson MM. Long-term complications following childhood and adolescent cancer: foundation for providing risk-based healthcare for survivors. CA Cancer J Clin 2004; 54:208-236. 137. Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, et al.Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer. N Engl J Med 2006; 355:1572-1582. 138. Grenier MA, Lipshultz SE. Epidemiology of anthracycline cardiotoxicity in children and adults. Semin Oncol 1998; 25 (4 Suppl 10):72-85. 139. Simbre VC, Duffy SA, Dadlani GH, et al. Cardiotoxicity of cancer chemotherapy: implications for children. Paediatr Drugs 2005; 7:187-202. 140. Lipshultz SE. Exposure to anthracyclines during childhood causes cardiac injury. Semin Oncol 2006; 33 (3 Suppl 8):S8-S14. 141. Mertens AC, Yasui Y, Neglia JP, et al. Late mortality experience in fiveyear survivors of childhood and adolescent cancer: the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 2001; 19:3163-3172. 142. Moller TR, Garwicz S, Barlow L, et al. Decreasing late mortality among five- year survivors of cancer in childhood and adolescence: a populationbased study in the Nordic countries. J Clin Oncol 2001; 19:3173-3181. 143. Lipshultz SE,Colan SD,Gelber RD,etal.Late cardiaceffects of doxorubicin therapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood.N Engl J Med1991;324:808-15 144. Lipshultz SE, Lipsitz SR, Mone SM, et al. Female sex and drug dose as risk factors for late cardiotoxic effects of doxorubicin therapy for childhood cancer. N Engl J Med 1995; 332:1738-1743. 101 145. Nysom K, Holm K, Lipsitz SR, et al. Relationship between cumulative anthracycline dose and late cardiotoxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1998; 16:545-550. 146. Lipshultz SE, Lipsitz SR, Sallan SE, et al. Chronic progressive cardiac dysfunction years after doxorubicin therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2005; 23:2629-2636. 147. Wouters KA, Kremer LCM, Miller TL, et al. Protecting agains anthracyclineinduced myocardial damage: a review of the most promising strategies. Br J Haematol 2005; 131:561-578. 148. Lipshultz SE, Lipsitz SR, Hinkle AS, et al. Cardiovascular status, subsequent risk, and associated factors in long-term survivors of childhood cancer in a populationbased NCI study. Circulation 2005; 112:II476. 149. Chow AY, Chin C, Dahl G, Rosenthal DN. Anthracyclines cause endothelial injury in pediatric cancer patients: a pilot study. J Clin Oncol 2006; 24:925-928. 150. Lipshultz SE, Colan SD. Cardiovascular trials in longterm survivors of childhood cancer. J Clin Oncol 2004; 22:769-773. 151. Lipshultz SE, Giantris AL, Lipsitz SR, et al. Doxorubicin administration by continuous infusion is not cardioprotective: the Dana-Farber 91-01 Acute Lymphoblastic Leukemia protocol. J Clin Oncol 2002; 20:1677-1682. 152. Rosen GM, Halpern HJ. Spin trapping biologically generatedfree radicals: Correlating formation with cellular injury.Methods Enzymol 1990;18:61121. 153. Singal PK, Siveski-Iliskovic N, Hill M, Thomas TP, Li T.Combination therapy with probucol prevents Adriamycininducedcardiomyopathy. J Mol Cell Cardiol 1995;27:1055-63. 154. Doroshow JH, Locker GY, Myers CE. Enzymatic defensesof the mouse heart against reactive oxygen metabolitesAlterations produced by doxorubicin. J Clin Invest1980;65:128-35. 155. Bachur NR, Gordon SL, Gee MV. Antracycline antibioticaugmentation of microsomal electron transport and freeradical formation. Mol Pharmacol 1977;13:901. 102 156. Doroshow JH. Antracycline antibiotic-stimulated superoxide,hydrogen peroxide and hydroxyl radical production byNADH dehydrogenase. Cancer Res 1983;43:4543. 157. Doroshow JH, Davies KJ. Comperative cardiac oxygenradical metabolism by antracycline antibiotics, mitoxantrone, bisantrene, 4-(9acrydinylamino)-methanesulfon-masidide,and neocarzinostatin. Biochem Pharmacol 1983;32:2935. 158. Gilladoga AC, Manuel C,Tan CT,Wollner N,SternbergSS, Murphy ML.The cardiotoxicity of Adriamycin anddaunomycin in children. Cancer 1976;37:Suppl:1070-80 159. Alexander J, Dainiak N, Berger HJ, et al. Serial assessmentof doxorubicin cardiotoxicity with quantitative radionuclideangiocardiography. N Engl J Med 1979;300:278-83. 160. Ritchie JL, Singer JW, Thorning D, Sorensen SG, HamiltonGW. Anthracycline cardiotoxicity: Clinical and pathologicoutcomes assessed by radionuclide ejection fraction.Cancer 1980;46:1109-16. 161. Piver MS, Marchetti DL, Parthasarathy KL, Bakshi S,Reese P. Doxorubicin hydrochloride (Adriamycin) cardiotoxicityevaluated by sequential radionuclide angiocardiography.Cancer 1985;56:76-80. 162. Bhattacharya S, Lahiri A. Clinical role of indium-111antimyosin imaging. Eur J Nucl Med 1991;18:889-95.Nucl Med 1987;28:1620-4. 163. Wakasugi S, Inoue M, Tazawa S. Assessment of adrenergic neuron function altered with progression of heart failure.J Nucl Med 1995;36:2069-74. 164. Takano H, Ozawa H, Kobayashi I, et al. Atrophic nervefibers in regions of reduced MIBG uptake in doxorubicincardiomyopathy. J Nucl Med 1995;36:2060-1. 165. Mason JW, Bristow MR, Billingham ME, Daniels JR.İnvasive and noninvasive methods of assessing Adriamycincardiotoxic effects in man: Superiority of histopathologicassessment using endomyocardial biopsy. CancerTreat Rep 1978;62:857-64. 166. Bristow MR. Toxic cardiomyopathy due to doxorubicin.Hosp Pract (Off Ed) 1982;17:101-8. 103 167. Shapira J, Gotfried M, Lishner M, Ravid M. Reducedcardiotoxicity of doxorubicin by a 6-hour infusion regimen:A prospective randomized evaluation. Cancer 1990;65:870-3. 168. Legha SS, Benjamin RS, Mackay B, et al. Reduction of doxorubicin cardiotoxicity by prolonged continuous intravenousinfusion. Ann Intern Med 1982;96:133-9. 169. Olivieri NF, Nathan DG, MacMillan JH, Wayne AS, Liu PP, et al. Survival in medically treated patients with homozygous beta-thalassemia. N Engl J Med. 1994 ;331(9):574-8. 170. Mese T, Doğumsal Kalp Hastalıklarında Operasyon Sonrası Dönemde Holter Monitörizasyon ve Kalp Hızı Değisimi (Zaman Parametreleri) Timur MESE*, Gül SAĞIN SAYLAM**, Nurettin ÜNAL***, Suphi HÜDAOĞLU****, Adnan AKÇORAL**T Klin Kardiyoloji 2003, 16:401-406 171. Ori Z, Singer DH. Changes in Heart Rate Variability associated with sudden cardiac death In: Heart Rate Variability Malik M, Camm AJ, eds. Armonk NY Futura Publishing Company, 1995: 429-49. 172. Vybiral T, Glaeser DH.Changes of Heart rate variability preceding ventricular arrhythmias. In:Heart Rate Variabilty Malik M, Camm AJ(eds), Armonk, NY Futura Publishing Company.1995, 421-8. 173. Buckingham TA, Thessen CC, Stevans LL, Red RM, Kennedy HL. Effect of conduction defects on the signal-averaged electrocardiographic determination of late potentials. Am J Cardiol 1988; 61:1265-71. 174. Breithardt G. Cain ME, El-Sherif N, Flowers N, Hombach V, Janse M, Simson MB, Steinbeck G. Standards for analysis of ventricular late potentials using high resolution or signal-averaged electrocardiography. Europ Heart J 1991; 12:473-80. 175. Hayabuchi Y, Matsuoka S, Kubo M, Akita H, Kurodo Y.Age-related criteria for signal-averaged electrocardiographic late potentials in children. Ped Cardiol 1994; 15:107-11. 176. Massin M, VonBernuth G. Normal ranges of heart rate variability during infancy and childhood. Ped Cardiol 1997; 18:297-302. 177. Fukushige J, Shimomura K, Harada T, Fukazawa M, Ueda K, Tokunaga K. Incidence and severity of ventricular arrhythmia in patients after repair of tetralogy of Fallot.Jpn Heart J 1988; 29:795-800. 104 178. Wei K, Dorian P, Newman D, Langer A. Association betweenQT dispersion and autonomic dysfunction in patients with diabetesmellitus. J Am Coll Cardiol 1995;26:859–863. 179. Barr CS, Naas A, Freeman M, Lang CC, Struthers AD. QTdispersion and sudden unexpected death in chronic heart failure.Lancet 1994;343:327– 329. 180. Mayet J, Shahi M, McGrath K, et al. Left ventricular hypertrophy and QT dispersion in hypertension. Hypertension 1996;28:791–796. 181. Zurlo MG, De Stefano P, Borgna-Pignatti C, et al. Survivaland causes of death in thalassemia major. Lancet 1989;2:27–30. 182. Kautzner J, Malik M. QT interval dispersion and it’s clinicalutility. Pacing Clin Electrophysiol 1997;20:2625–2640. 183. Schouten EG, Dekker JM, Meppelink P, Kok FJ, Vandenbroucke JP, Pool J. QT interval prolongation predicts cardiovascular mortality in an apparently healthy population. Circulation1991;84:1516–1523. 184. Sakata K, Shimizu M, Yamaguchi M, et al. QT dispersion and left ventricular morphology in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Heart 2003;89:882–886. 185. Kuryshev YA, Brittenham GM, Fujioka H, et al. Decreased sodium and increased transient outward potassium currents in iron-loadedcardiac myocytes. Implications for the arrhythmogenesis of humansiderotic heart disease. Circulation 1999;100:675–683. 186. Schwartz KA, Li Z, Schwartz DE, Cooper TG, Braselton WE. Earliest cardiac toxicity induced by iron overload selectively inhibits electrical conduction. J Appl Physiol 2002;93:746–751. 187. Heart Rate Variability. Standarts of Measurement, Physiological Interpretation, and Clinical Use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and electrophysiology. Circulation 1996; 13:1043-64. 188. Glaeser DH, Vybrial T. Changes of heart rate variability preceding ventricular arrhythmias. In: Heart Rate Variability. Malik M, Camm AJ, eds. Armonk NY. Futura Publishing Company, 1995: 21-428. 105 189. Joffe H, Georgakopoulos D, Celermajer DS, Sullivan ID, Deanfield JE. Late ventricular arrhythmia is rare after early repair of tetralogy of Fallot. J Am Coll Cardiol 1994; 23;1146-50. 190. Lindsay BD, Markham J, Schechtman KB, Ambos HD, Cain ME. Identification of patients with sustained ventricular tachycardia by frequency analysis of signal-averaged electrocardiograms despite the presence of bundle branch block. Circulation 1988; 1:122-30. 191. Zimmermann M, Friedli B, Adamec R, Oberhansli I. Ventricular late potentials and induced ventricular arrhythmias after surgical repair of tetralogy of Fallot. Am J of Cardiol 1987; 59:873-8. 192. Horowitz LN, Vetter VL, Harken AH, Josephson M. Electrophysiologic characteristics of sustained ventricular tachycardia occuring after repair of tetralogy of Fallot. Am J Cardiol 1980; 46:446-52. 193. Odemuyiwa O. The relationship between ventricular function and heart rate variability. In Heart Rate Variability. Malik M, Camm AJ, eds. Armonk NY, Futura Publishing Company, 1995: 241-4. 194. Kleiger RE, Stein PK, Bosner MS, Rottman JN. Time-domain measurements of heart rate variability. In Heart Rate Variability. Malik M, Camm AJ, eds. Armonk NY, Futura Publishing Company, 1995: 33-45 195. Yeragani VK, Sobolewski E, Kay J, Jampala VJ, Igel G. Effect of age on longterm heart rate variability. Cardiovasc Research 1997; 35:35-42. 196. Buchorn R, Geesmann M, Bursch J. Electrocardiographic signs of autonomic imbalance in infants with congenital heart defects. Z Kardiol 2001; 90:184-90. 197. Buchorn R, Hulpke-Wette M, Nothroff J, Paul T. Heart rate variability in infants with heart failure due to congenital heart disease: reversal of depressed heart rate variability by propranolol. Med Sci Monit 2002; 8;661-6. 106 107
