son dönem böbrek yetersizliği hastalarında hemodiyaliz öncesi ve

T.C
SA LIK BAKANLI I
L ETFAL E T M VE ARA TIRMA HASTANES
3.DAH L YE KL N
EF.UZM.DR.FAT H BORLU
SON DÖNEM BÖBREK YETERS ZL
HASTALARINDA HEMOD YAL Z ÖNCES VE
SONRASI TROPON N I DÜZEYLER N N
KAR ILA TIRILMASI
(UZMANLIK TEZ )
STANBUL 2007
TE EKKÜR
Uzmanl%k e(itimim süresince her konuda bilgi ve
tecrübeleriyle bana yol gösteren ve yeti8memde eme(i olan de(erli
hocam, Klinik
efim say%n Uzm. Dr. Fatih Borlu' ya, 2. Dahiliye
Klinik efi say%n Doç. Dr Yüksel Altunta8’ a, Nefroloji Klinik efi
Doç. Dr. Abdulkadir Ünsal’ a, Biokimya Klinik efi Doç. Dr. Nezaket
Eren’ e, istatistiksel analizlerdeki sab%rl% yard%mlar% için Aile Hekimi
Uzman%
Dr.
Levent
Naci
Ayd%n’a,
Çal%8malar%m
s%ras%nda,
yard%mlar%n% esirgemeyen Uzm.Dr. Erkan Öztekin’e 3. Dahiliye ve
Nefroloji servisi uzmanlar%na, diyaliz hekimlerine ve personeline,
birlikte çal%8maktan büyük keyif duydu(um asistan arkada8lar%ma, 3.
Dahiliye ve Nefroloji Klini(i hem8ire ve personeline;
Bütün e(itim hayat% boyunca desteklerini esirgemeyen
aileme te ekkür ederim.
2
KISALTMALAR
AGE: leri glukozilasyon son ürünleri
AHA: American Heart Association
AKS: Akut koroner sendrom
CRP: C-reactive protein
cTnT: Kardiyak troponin T
cTnI: Kardiyak troponin I
DM: Diyabetes Mellitus
ESC/ACC: European Society of Cardiology/American College of Cardiology
GFR: Glomerul filtrasyon h%z%
HD: Hemodiyaliz
HDL: Yüksek yo(unluklu lipoprotein
HT: Hipertansiyon
KH: skemik Kalp Hastal%(%
KAH: Koroner Arter Hastal%(%
KBY: Kronik Böbrek Yetersizli(i
KMP: Kardiyomiyopati
KVH: Kardiyovasküler hastal%k
LDH: Laktatdehidrogenaz
LDL: Dü8ük Yo(unluklu Lipoprotein
LVH: Sol ventrikül hipertrofisi
MI: Myokard infarktüsü
Non-DM: Non-Diabetes Mellitus
PAI-1: Plazminojen aktivatör inhibitör-1
PTH: Parathormon
SDBY: Son dönem böbrek yetersizli(i
NACB: The National Academy of Clinical Biochemistry
UKPDS: Birle8ik Krall%k Prospective Diyabet Çal%8mas%
VLDL: Çok dü8ük yo(unluklu lipoprotein
3
Ç NDEK LER
Giri ve Amaç………………………………………5-6
Genel Bilgiler………………………………………7-23
Materyal-Metod………………………………….24-25
Sonuçlar……………………………………………26-32
Tart* ma……………………………………………33-36
Özet…………………………………………………..37
Summary…………………………………………….38
Kaynaklar ………………………………………….39
4
GR0
Son dönem böbrek yetersizli(i (SDBY) hastalar%nda mortalitenin en önemli nedeni
aterosklerotik vasküler komplikasyonlard%r; ölümlerin %15’ inden kalp yetersizli(i, %10’
undan miyokard infarktüsü ve %3’ ünden perikardit sorumludur (1). Son dönem böbrek
yetersizli(i olan hastalarda hayat beklentisi, modern replasman tedavilerine ra(men hala
kötüdür (2).
Kronik böbrek hastal%(%nda vasküler hasar geli8iminde klasik (Framingham) risk
faktörleri (örn. hipertansiyon, dislipidemi, sigara içilmesi, diabetes mellitus) ve kronik böbrek
yetersizli(ine özgü faktörler (anemi, sekonder hiperparatirodi gibi) rol oynamaktad%r. Ayr%ca
son y%llarda tan%mlanm%8 olan homosistein (hst), C-reactive protein (CRP), interlökin-6 (IL-6),
fibrinojen, solubl intrasellüler adezyon molekül (sICAM-1), asimetrik dimetil arjinin
(ADMA), ileri glikasyon son ürünleri (AGEs) gibi potansiyel risk faktörlerinin de SDBY
hastalar%nda görülen akselere ateroskleroz geli8imine katk% sa(lad%klar%n% bildiren yay%nlar
vard%r (2,3).
Kardiyak troponinler, kardiyak nekrozun do(ru ölçümünü sa(lar, bir çok çal%8ma
akut koroner sendromda ölüm riskinin troponin de(erlerine ba(l% oldu(unu göstermi8tir. Di(er
kardiyak belirteçlerin aksine troponinler sa(l%kl% bireylerde tespit edilemezler. Bu nedenle
ufak art%8lar% bile miyokard hasar%n% göstermesi aç%s%ndan önemlidir. Miyokarddan troponin
sal%n%m%, geçici veya kal%c% miyokard hasar%n% gösterir. Bu hasar iskemi, inflamasyon,
infeksiyon, toksinler, artm%8 ventrikül duvar gerilimi gibi birçok sebebe ba(l% olabilir ( 4).
Kronik böbrek yetersizli(i olan hastalarda, troponin de(erleri klinik olarak Akut
koroner sendrom (AKS) d%8% durumlarda da yüksek bulunabilmektedir (5). Kronik böbrek
yetersizli(i olan hastalarda ölümlerin yakla8%k olarak %50'sine kardiyovasküler hastal%klar
sebep olmaktad%r. Bu oran%n ço(unlu(unu da koroner arter hastal%(% olu8turur (6). Bu hastalar
sessiz iskemi ve atipik AKS prezantasyonu ile yüksek risklidir. EKG de(i8ikliklerinin
yorumlanmas% da daha öncesinden varolan sol ventrikül hipertrofisi, elektrolit bozukluklar%,
iletim anormallikleri ve kullan%lan ilaçlar nedeni ile zorla8abilir (4). Son zamanlarda yap%lan
çal%8malarda, SDBY’li hastalarda bazal kardiyak troponin seviyeleri yüksek olarak saptanan
hasta grubunda prognozun kötü oldu(u ve gelecekte kardiyovasküler olay geçirme riskinin
yüksek oldu(u gösterilmi8tir (7).
5
Diabetes Mellitus’un prevalans%, dünyan%n pek çok yerinde ve ülkemizde son iki
dekatta dramatik bir biçimde artm%8t%r. Etyolojisinde genetik, çevresel faktörlerin ve ya8am
tarz% tercihlerinin yer ald%(%, hiperglisemiyle seyreden kronik metabolik bir hastal%kt%r (8).
Ciddi makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyonlara neden olur. Bunlar%n en önemlileri
kardiyovasküler hastal%klar, nöropati, retinopati ve diabetik nefropatidir (9). Diabet
kardiyovasküler morbidite ve mortalite aç%s%ndan önemli ve ba(%ms%z bir risk faktörüdür. Tip
2 diabette mortalite nedeni, ba8ta koroner arter hastal%(% olmak üzere (KAH) kardiyovasküler
hastal%klard%r. Diabetik kad%nlarda KAH riski yükselmekte, non-diabetik erkeklere
yakla8maktad%r ( 10).
Son dönem böbrek yetersizli(i hastalar% iskemik kalp hastal%(% aç%s%ndan risk
alt%ndad%rlar. Yap%lan bu çal%8mada SDBY hastalar%nda hemodiyaliz (HD) öncesi ve sonras%
troponin-I (cTnI) de(erleri bak%larak diyalizin myokardial hasar yap%p yapmad%(%; diabeti olan
ve nondiabetik hemodiyaliz hastalar% kar8%la8t%rmal% olarak incelendi……
6
GENEL B LG LER
KRON K BÖBREK YETMEZL 4
Kronik böbrek yetmezli(i (KBY), çe8itli hastal%klara ba(l% olarak nefronlar%n
progresif ve geri dönü8ümsüz kayb% ile karakterize bir sendromdur. Glomerüler filtrasyon
h%z%ndaki (GFR) azalman%n süresi 3-6 aydan daha uzundur. GFR, genellikle y%llar içinde
giderek azal%r ve bu azalma, altta yatan nedene göre büyük de(i8iklik gösterir. Böbrek
yetersizli(i olan bir olguda; üç aydan uzun süren azotemi, uzun süreli üremik belirti ve
bulgular, renal osteodistrofi belirti ve bulgular%, anemi, hiperfosfatemi, hipokalsemi, idrar
sedimentinde geni8 silendirler ve radyolojik incelemelerde bilateral küçük böbrekler kronik
hastal%k göstergeleridir. Bu özellikler KBY’ni akut böbrek yetmezli(inden ay%r%r. Klinik
aç%dan KBY, asemptomatik böbrek fonksiyonu azalmas%ndan üremik sendroma kadar uzanan
de(i8en bir spektrum gösterir. Asl%nda böbrek yetersizli(inin evreleri birbiri içine girmi8 olup
kesin s%n%rlarla ayr%lmas% mümkün de(ildir. Ancak, fonksiyonel de(i8iklik derecesine göre
evreleme klinik ve tedavi planlanmas% aç%s%ndan faydal%d%r (Tablo 1).
Tablo
1.Renal
Disfonksiyonun
Kreatinin klirensi (GFR)
(ml/dakika/1.73m²
)
Evre
Tan%m
1
Normal veya artm%8 GFR
artm%8 riske sahip ki8iler erken
böbrek hasar% olanlar
>90
Erken Böbrek Yetersizli(i
60 - 89*
PTH konsantrasyonu Yükselmeye ba8lar
GFR 60-80 ml/dakika/1.73m²
Orta derecede böbrek yetersizli(i
30 - 59
A(%r böbrek yetmezli(i
(SDBY öncesi)
15 - 29
4
Kalsiyum
emilimi
azal%r
(GFR<50)
malnutrisyon lipoprotein aktivitesi U LVH
ba8lang%c% aneminin ba8lang%c% (eritpoietin
eksikli(i)
Trigliserid artar hipofosfatemi metabolik
asidoz hiperkalemiye e(ilim
5
Son Dönem Böbrek Hastal%(%
<15
2
3
Azotemi geli8ir
*Ya8a göre normal olabilir GFR: Glomeruler filtrasyon degeri
( Parmar MS. Chronic renal disease. BMJ 2002;325:85-90 )
7
Metabolik sonuçlar
Kronik böbrek yetersizli(inin erken evresinde sadece böbre(in fonksiyonel
rezervinde azalma vard%r. Böbre(in ekskresyon, biosentetik ve regülatuvar fonksiyonlar%
genellikle iyi oldu(u için klinik belirti veya bulgu yoktur. Orta evrede, yani böbrek
yetersizli(inde azotemi olu8ur ve baz% klinik belirtiler ortaya ç%ksa da (anemi gibi) hastalar
genellikle asemptomatiktir. Ancak, infeksiyon, hipovolemi, obstrüksiyon veya nefrotoksik
ilaç kullan%m% gibi araya giren akut stresler hastay% h%zla üremik tabloya sokar. Reversibl
faktörlerin giderilmesi ile hasta s%kl%kla eski durumuna döner. leri evreye ula8m%8 böbrek
yetmezli(inde GFR 20-25 ml/dk’n%n alt%na dü8mü8tür. Böbre(in ekskresyon, biyosentez ve
regülasyon fonksiyonlar%n%n büyük ölçüde bozulmas%, klinik belirti ve bulgular%n (persistan
halsizlik, noktüri, kemik a(r%lar% gibi) ortaya ç%kmas%na neden olur. Son dönem böbrek
yetersizli(inde, böbrek fonksiyonlar%n%n ileri derecede kayb% sonucunda giderek artan azotemi
ve hemen hemen her organ sistemi ile ilgili belirti ve bulgular ortaya ç%kar. Terminal dönemde
ortaya ç%kan bu klinik sendrom, üremi olarak tan%mlan%r (11).
NS DANS VE EP DEM YOLOJ
Kronik böbrek yetersizli(i günümüzde görülme s%kl%(% h%zla artmakta olan bir
hastal%kt%r. Ülkemizde y%lda ortalama 15000 hastaya son dönem böbrek hastal%(% tan%s%
konmaktad%r ve milyon nufüs ba8%na 390 SDBY hastas%n%n bulundu(u belirlenmi8tir. Türk
Nefroloji Derne(i kay%tlar%na göre Türkiye’de 25000’in üzerinde hasta diyaliz tedavisi ile
ya8am%n% sürdürmektedir (12). SDBY prevalans%, 60-75 ya8 grubunda böbrek hastal%(%
insidans%n%n artmas% mortalite oranlar%n%n hemen hemen sabit kalmas%na ba(l% olarak geçen on
y%lda yakla8%k %8 artm%8t%r.
ET YOLOJ VE ET YOPATOGENEZ
KBY birçok nedenle geli8ebilir. Bu nedenlerin s%kl%(% ülkelere göre de(i8mektedir.
ABD’de son dönem böbrek yetersizli(inin % 39’unu diabetes mellitus, % 26’s%n%
hipertansiyon ve % 11’ini glomerulonefrit olu8turmaktad%r (13). Türkiye de SDBY nedenleri
ile ilgili en sa(l%kl% veriler Türk Nefroloji Derne(i taraf%ndan elde edilmi8tir. Türk Nefroloji
Derne(i- 2004 Registry raporuna göre 2004 y%l% içinde KBY saptanan olgular%n etyolojik
da(%l%m% Tablo 2’de belirtilmektedir. Ülkemizde KBY saptanan olgularda kronik böbrek
yetersizli(ine götüren ilk üç neden kronik glomerulonefrit, diyabet ve hipertansiyon olarak
bulunmu8tur (14). Özellikle son yirmi y%lda KBY’nin etyolojisinde rölatif bir de(i8me
olmu8tur. Halbuki geçmi8te KBY’ye götüren en s%k sebep, glomerulonefrit iken günümüzde
ise
s%kl%kla
altta
yatan
etyolojiler
diyabetik
8
ve
hipertansif
nefropatilerdir.
Glomerulonefritlerden korunma ve etkin tedavi, özellikle diyabetik ve hipertansiyonlu
ki8ilerde azalm%8 mortalite etyolojideki de(i8imin anahtar noktalar%d%r. Genellikle ömrün
uzamas% ve azalm%8 erken kardiyovasküler mortalite de keza KBY’li hastalar%n ortalama
ya8%n% artt%rm%8t%r. Ya8l%larda KBY’nin en s%k sebebi hipertansiyondur. Geli8mi8 ülkeler ile
geli8mekte olan ülkeler aras%nda etyolojik nedenlerin s%kl%(% ile ilgili olarak ortaya ç%kan fark
bu 8ekilde aç%klanabilir.
Tablo 2: Kronik Böbrek Yetersizli(i Nedenleri
Canl%larda böbrek dokusunda azalma oldu(u zaman geri kalan nefronlarda bir
adaptasyon meydana gelir. Her evredeki adaptasyonun derecesi klinik ve biyokimyasal
anormalliklerin yayg%nl%(%n% belirler. Böbrek fonksiyon kayb% minimal iken(<%60), fizyolojik
adaptasyon tamd%r. GFR’n%n normalin %20’sinin alt%na inmesi ile birlikte, progresif anoreksi,
bulant% ve kusma, tuz retansiyonu, asidoz, uykusuzluk, anemi, kas yorgunlu(u, ve kan
bas%nc%nda yükselme görülebilir. Yap%sal olarak insanlarda GFR’n%n normalin %50 alt%na
inmesiyle, renal hasara yol açan etmen inaktif hale gelse bile progresif bir fonksiyon kayb%
ba8lar.
Sa(lam kalan nefronlarda büyüme ve glomerüler filtrasyon h%z%nda art%8 görülür. Tek
bir nefrondaki GFR art%8% (hiperfiltrasyon) hastan%n ya8am% için iyi olmas%na ra(men geride
kalan nefronlar%n ya8am süresini azalt%r. Hiperfiltrasyonun oldu(u nefronlarda intrakapiller
bas%nç artm%8t%r, bu durum glomerüllerin tedrici olarak skleroza gitmesinde temel faktördür.
Bununla beraber, hiperfiltrasyon tek ba8%na patolojik glomerülosklerozu ve interstisiel
fibrozisi ba8latmaya yeterli de(ildir.
Nörojenik faktörler ve hipertansiyon da progresif renal hasarda rol oynar. KBY’deki
hipertansiyon olu8umundaki temel faktör, sempatik sinir sistemini aktive eden anjiotensin II
ve nitrik oksid düzeylerindeki art%8t%r. Sistemik kan bas%nc% yüksekli(inin devam% böbrek
9
yetersizli(inin fonksiyonel stabilitesini zaman içinde olumsuz etkileyerek irreversibl renal
hasara neden olur (15).
TEDAV SEÇENEKLER
Son dönem böbrek yetersizli(i olan hastalarda renal replasman tedavileri;
hemodiyaliz (HD), periton diyalizi yada renal transplantasyondur (11). SDBY bulunan
hastalar her üç tedaviden de zaman içerisinde yararlanmak durumunda kalabilirler. Diyaliz
yar% geçirgen bir membran arac%l%(% ile hastan%n kan% ve uygun diyaliz solüsyonu aras%nda s%v%solid de(i8imini esas alan bir tedavi 8eklidir. Diffuzyon ve ultrafiltrasyon olmak üzere iki
temel prensibi vard%r. Diffuzyon konsantrasyon fark%na ba(l% olarak solütlerin yer
de(i8tirmesi, ultrafiltrasyon ise hidrostatik bas%nç ile birlikte suyun ve suyu takiben solütlerin
membran%n di(er taraf%na hareketidir (16).
SDBY VE KARD YOVASKÜLER HASTALIKLAR
KBY hastalar%nda metabolik bozukluklar bir süre sonra, klinikte en belirgin olarak,
hasta morbiditesi ve mortalitesinden sorumlu tutulan kardiyovasküler sorunlara yol açar.
Asl%nda, diyalizden kaynaklanan mortalite çok faktörlü bir sorundur. Diyalizin süresi,
membran türü, su kalitesi gibi diyaliz faktörleri, hastan%n di(er hastal%klar% ve ald%(% ilaçlar,
ya8, cins, etnik köken gibi hasta faktörleri ve böbrek hastal%(%n%n türü, hipertansiyon, anemi,
üremik internal ortam, hiperparatiroidizm, iki diyaliz aras% fazla s%v% al%m% ve AV fistül veya
greft varl%(% gibi faktörler mortaliteyi etkilemektedir (17).
Anemi, uzun bir süre, bir risk faktörü olarak görülmemi8tir. Sol ventrikül hipertrofisi
(LVH), koroner kalp hastal%(%n%n 8iddetlenmesi ve periferik arter hastal%(%n%n söz konusu
oldu(u bir klinik tablo, kronik anemiyi izler (18). Anemi, diyaliz tedavisine ba8layan
hastalarda LVH ve ekokardiyografik anormalliklere yolaçarak, kalp yetmezli(i ve ölümle
sonuçlanmaktad%r (17,18). Sol ventrikül biçim, boyut veya fonksiyon bozukluklar% diyaliz
hastalar%n%n %70-80'inde bulunur. Diyaliz hastalar%nda, ekokardiyografik LV hipertrofisi
ba(%ms%z risk faktörü olarak yüksek mortaliteyle ili8kilidir (17).
10
Kardiyovasküler hastal%klar (KVH), ölüm nedenleri aras%nda ilk s%rada gelmektedir.
Diyaliz hastalar%nda KVH’ lardan y%ll%k ölüm oran% genel populasyona oranla önemli ölçüde
yüksektir. Diyaliz hastalar%nda ölümlerin yakla8%k olarak yar%s% KVH’lardand%r. Bu hastalar%n
hastanelere yat%8 sebeblerinin yakla8%k üçte birini de KVH’lar olu8turur (19). Diyaliz
hastalar%nda ya8, cinsiyet, %rk ve diyabet gibi gruplara ayr%larak genel populasyonla
kar8%la8t%r%ld%(%nda KVH’lara ba(l% ölüm oran% yakla8%k 10-30 kat daha yüksektir (20).
Koroner revaskülarizasyon prosedürleri ve konjestif kalp yetersizli(i epizotlar% gibi nedenlere
ba(l% hastaneye yat%8 oranlar% da artm%8t%r.
Diyalize yeni ba8layan hastalarda, KVH’lar%n yüksek prevelans% kronik böbrek
hastalar%nda prediyaliz faz%n yüksek kardiyak risk faz% olabilece(ini akla getirmektedir. Bu
artm%8 riske SDBY’nin etyolojisinde bulunan DM ve HT da katk%da bulunmaktad%r (21). LVH
ve KAH böbrek yetersizli(inin çok erken safhalar%nda olu8abilmektedir. Orta ya8l% erkeklerde
yap%lan bir toplum çal%8mas%nda serum kreatinin konsantrasyonundaki orta derecede bir art%8
(>130 mmol/L) ya8la ayarlanm%8 rölatif risk oran%, KAH için 1.5 kat, inme için de 3 kat artt%(%
bildirilmi8dir (22). Böyle bir ili8ki renal disfonksiyonun artm%8 KVH riskine neden
olmas%ndan veya KVH’lar%n (kalp yetersizli(i veya renal arter stenozu ) renal disfonksiyona
neden olmas%ndan ya da baz% faktörlerin (DM, HT gibi) hem renal disfonksiyona hem de
KVH’lara neden olmas%ndan kaynaklanabilir (21).
skemik kalp hastal%(% genellikle KAH’ n%n bir sonucudur fakat HD hastalar%n%n
%27’sinde ateroskleroz d%8% nedenlerle meydana gelir. Ateroskleroz d%8% nedenlerle meydana
gelen KH altta yatan KMP, küçük damar hastal%(% (HT, DM veya kalsiyum –fosfat
birikimlerine neden oldu(u) azalm%8 kapiller dansite ve anormal myosit bioenerjisi ile
ili8kilidir (22).
Üremik hastalar%n ço(unda anemi ve egzersiz intolerans%n%n olmas% istirahat EKG’
lerinin s%kl%kla nomal d%8% bulgular göstermesi gibi nedenlerle KAH te8hisi zordur. KAH
te8hisinde alt%n standart koroner anjiografidir. Koroner anjiografi karar% böbrek hastal%(%
olmayanlardaki kriterlere göre verilmelidir. Ancak kontrast maddenin dozu en aza indirilmeli
ve reziduel renal fonksiyonlar%n kaybolmamas% için önlemler al%nmal%d%r (23). Bu hastalar%n
angoigrafik de(erlendirmesi yap%ld%(%nda KAH prevelans%n%n daha yüksek oldu(u
bildirilmi8tir. SDBY olan ve HD tedavisi planlanan hastalar üzerinde yap%lan anjiografik
çal%8mada, hastalar%n yakla8%k %65’inde önemli koroner darl%k (%70’in üzerinde) oldu(u
tespit edilmi8tir (24).
11
Otopsilerde diyaliz hastalar%n% yakla8%k %25’ inde, MI dikkati çekmi8tir (23). MI
riskini artt%ran faktörler HT, a8%r% extrasellüler s%v% yüklenmesi, anemi, HD esnas%nda geli8en
HT, hipoksi ve arteriovenöz fistül boyunca artm%8 kan ak%m%d%r. HD s%ras%nda geli8en angina
pektorisin tedavisi 8unlar% içeriri; a) extraselluler s%v% azalmas%ndan kaç%nmak için
ultrafiltrasyonun durdurulmas% b)diyalizörden geçen kan ak%m%n%n azalt%lmas% c) oksijen
uygulanmas%. Hipotansiyon varsa trandelenburg pozisyonuna getirilmeli ve sublingual
nitrogliserin vermeden önce venöz setten sodyum klorür infuzyonu yap%lmal%d%r (23).
HD hastalar%nda LVH prevelans% GFR’ye göre de(i8ir. GFR>50 ml/dk olan
hastalarda %27, GFR 25-49 aras%nda %31, GFR <25 olan hastalarada %45 olarak
bildirilmi8tir (25). Yap%lan bir çal%8mada dü8ük GFR, yüksek sistolik kan bas%nc% ve dü8ük
hemoglobin de(erleri LVH ile ili8kili faktörler olarak bulunmu8tur (26). Diyaliz hastalar%nda
yap%lan bir çal%8mada en s%k görülen anomali LVH olup, hastalar%n %75’inde bildirilmi8tir
(27). Bu bozukluk ço(u zaman ventrikül dilatasyonu, arteryel duvar sertli(i ve koroner
atereskleroz gibi di(er dola8%m anomalileri e8lik eder (27).
SDBY olan hastalarda mortalitenin %20-30’undan konjestif kalp yetersizli(i
sorumludur. Diyaliz hastalar%nda kalp yetersizli(inin önlenmesi s%k% extrasellüler s%v% ve
hipertansiyon kontrolü gerektirir. Hastan%n kilosunun, hesaplanan kuru a(%rl%(%na mümkün
oldu(u kadar yak%n idame ettirmesi için s%v% ve tuz k%s%tlamas%, diüretik veya diyaliz yoluyla
yeterli s%v% uzakla8t%r%lmas% ile kombine edilir (23).
SDBY hastalar%n%n %30’unda ölüm nedeni olarak, aritmilere ba(l% ani ölüm
saptanm%8t%r. HD hastalar%nda EKG anormallikleri geni8 varyasyonlar göstermekte olup, bu
hastalarda HD’ in bizzat kendisi EKG de(i8iklikleri ve aritmilerin nedeni olarak
görülmektedir. Kompleks aritmiler s%kl%kla diyalize ba8land%ktan sonra ortaya ç%kmakta ve
diyaliz sonras%nda da en az be8 saat kadar süreklili(ini korumaktad%r. Bu da aritmilerin HD ile
ili8kilendirilebilece(ini göstermektedir (28).
HD hastalar%nda albumindeki her 1 g/dl dü8ü8 kalp yetersizli(i, KH, kardiyak
mortalite ve tüm ölümler ile ba(%ms%z olarak ili8kili bulunmu8tur (25). Periton diyalizi
hastalar%nda hipoalbuminemi ilerleyici sol ventrikül dilatasyonu, kalp yetersizli(i ve tüm
ölümler ile ba(%ms%z olarak ili8kili bulunmu8tur.
12
D YABET VE KARD YOVASKÜLER HASTALIK
Diyabetes Mellitus, koroner arter hastal%(% (KAH) ve inme geli8imi için oldukça
önemli bir risk faktörüdür (29).
Diyabetiklerde KVH riski 2-4 kat artm%8 olup bu gruptaki ölümlerin %50' sinden
sorumludur. Ayr%ca prediyabetik dönem olan glukoz tolerans bozuklu(u ve insulin resistans%
döneminde KVH için önemli risk dönemlerini te8kil etmektedir. Diyabetiklerde KVH prognozu
çok daha kötü olup daha önceden bilinen KVH öyküsü olmayan diyabetik bir hastan%n uzun
dönem mortalitesi MI geçirmi8 diyabetik olmayan bir hastan%n mortalite oran%na yakla8maktad%r
(30,31).
Diyabetik olmayanlardaki %30 oran%na kar8%, diyabetik hastalar aras%ndaki tüm
ölümlerin %80’i ateroskleroz kaynakl%d%r. Diyabet tüm hasta gruplar%nda aterosklerozun do(al
seyrini h%zland%rmakta ve daha yayg%n aterosklerotik lezyonla birlikte daha fazla koroner
damar tutulumuna neden olmaktad%r (32). Kardiyak kateterizasyon yap%lan diyabetik
hastalarda anlaml% derecede daha ciddi distal ve proksimal koroner arter lezyonu görülmü8tür
(34,35). Bununla birlikte, plak ülserasyonu ve trombozun diyabetik hastalarda anlaml% olarak
daha yüksek oldu(u bulunmu8tur (36,37). Kardiyovasküler komplikasyonlar KAH, periferik
arter hastal%(%, nefropati, retinopati, kardiyomiyopati ve olas%l%kla nöropatiyi içermektedir.
KAH, tip 2 diyabetle kuvvetle ba(lant%l%d%r ve süresinden ba(%ms%z olarak en s%k ölüm
sebebidir. Hipergliseminin derecesi ve süresi mikrovasküler komplikasyonlar%n geli8imi için
kuvvetli risk faktörlerüdür; ama tip 2 diyabette, makrovasküler komplikasyonlar%n hastan%n
diyabet süresi veya 8iddeti ile ba(lant%l% oldu(u gösterilememi8tir (38). Bozulmu8 glukoz
tolerans% bile, hiperglisemi minimal olmas%na ra(men kardiyovasküler riski artt%r%r (39). Tip 2
diyabet geli8imine genetik yatk%nl%(% olan insanlarda bir problem oldu(una dair tespit
edilebilen ilk bulgu, diyabet geli8iminden 15-25 y%la kadar uzun süreler önce görülebilen
insülin direncidir (40). Aterosklerotik süreci klinik hipergliseminin ortaya ç%k%8%ndan y%llar
önce ba8latabilen insülin direnci çe8itli aterojenik faktörlerle ili8kilidir (41). nsülin direnci
olan hastalarda kompansatuar hiperinsülineminin ateroskleroz olu8umunda rol oynay%p
oynamad%(% aç%k de(ildir. Birkaç prospektif çal%8ma açl%k ve postprandiyal hiperinsülinemi ile
gelecekte KAH geli8imi aras%nda bir birliktelik oldu(unu göstermi8tir (42). Tip 2 diyabette,
hipergliseminin kendisi ateroskleroz ilerleyi8ini kuvvetlendirmede önemli rol oynar.
Hipergliseminin, üzerinde aterojenik hale geldi(i e8ik de(er seviyesi bilinmemektedir ancak
bozulmu8 glukoz tolerans% olarak tan%mlanan aral%kta olabilir. Tüm bu faktörlerin oynad%(%
13
role ra(men, toplum temelli çal%8malar hiperglisemi derecesinin KAH ve kardiyovasküler
olaylar için riski artt%rd%(%n% göstermektedir. UKPDS çal%8mas% tip 2 diyabetik hastalarda
glisemik kontrolle ilgili en büyük ve en iyi yürütülmü8 çal%8mad%r. Yeni tan% konmu8 tip 2
diyabetlilerde s%k% glisemik kontrolun mikro ve makro anj%yopatiyi azaltmada etkisi
sorgulanm%8t%r. S%k% glisemik kontrol 108 mg/dL’den dü8ük açl%k plazma glukozu olarak
tan%mlanm%8t%r. S%k% glisemik kontrolle makro ve mikrovasküler komplikasyonlar da anlaml%
azalma oldu(u gösterilmi8tir (43).
D YABET VE KARD YOVASKÜLER R SKLER N
MEKAN ZMALARI
Tip 2 diyabetli hastalarda lipid anomalileri sadece hiperglisemiyle de(il ayn%
zamanda insülin dirençli ortamda kar8%l%kl% etkile8imle ili8kilidir (44). Tip 2 diyabetli
hastalar%n dü8ük yo(unluklu lipoprotein (LDL) seviyeleri normal olabilir ancak çok dü8ük
yo(unluklu lipoprotein (VLDL) ve trigliserid seviyeleri artm%8t%r ve yüksek yo(unluklu
lipoprotein (HDL) seviyeleri dü8mü8tür (45). LDL normal olsa da aterojenik özellikleri
artm%8t%r. LDL’nin reseptör arac%l%kl% hücre içi al%m%nda ve temizlenmesinde bozulma vard%r
(46). Glukolizasyon LDL’yi oksidatif de(i8ikliklere daha hassas hale getirir. LDL’nin hem
glukolizasyon hem de oksidasyonundan olu8an ortak ürün çok daha aterojeniktir (47). Bu
8ekildeki LDL molekülleri aortik intimal hücreler ve makrofajlar taraf%ndan daha kolayl%kla
al%n%r ve köpük hücrelerin olu8umuyla sonuçlan%r (48). nsülin direnciyle birlikte tip 2
diyabetli hastalar%n küçük ve trigliseridden zengin fakat içerisinde çok az kolesterol bulunan
LDL parçac%klar% vard%r (49). Bu 8ekildeki LDL parçac%klar%, muhtelemen oksidatif
de(i8ikliklere artm%8 hassasiyetlerine ba(l% olarak, KAH riskini toplam LDL seviyesinden
ba(%ms%z olarak artt%r%r. Diyabetik hastalar%n, artm%8 serbest ya( asidi mobilizasyonu ve
yüksek glukoz düzeyleri nedeniyle VLDL seviyeleri yüksek de(erlerdedir. Trigliseridden
zengin büyük VLDL’lerin çoklu(u küçük –yo(un aterojenik LDL parçac%klar%nda art%8 ile
ili8kilidir (50). Birçok çal%8ma diyabetik hastalarda yüksek trigliserid seviyelerinin artm%8
KAH riski ile birlikte oldu(unu göstermi8tir (51). Buna kar8%n artm%8 trigliserid seviyeleri
diyabetik olmayan ki8ilerde KAH riski ile ili8kili de(ildir. Diyabetiklerde HDL’nin artm%8
y%k%m% ve azalm%8 üretimi söz konusudur. Diyabetik hastalarda artm%8 trombosit kümelenmesi
görülür ve bu durum artm%8 kardiyovasküler olaylar ile korelasyon gösterir (52). Ana
mekanizman%n artm%8 tromboksan üretimi oldu(u zannedilmektedir (53). Diyabetik hastalarda
artm%8 kardiyovasküler olay insidans%n%n trombosit hiperagregasyonu ile korele oldu(u
14
gösterilmi8tir (52). Diyabetik hastalarda vasküler komplikasyonlarla korele olarak yüksek von
Willebrand faktörü seviyeleri vard%r (54). nsülin direnciyle yüksek von Willebrand faktörü
seviyeleri aras%ndaki ili8ki gösterilmi8tir (55). Benzer 8ekilde diyabetik hastalarda ço(unlukla
artm%8 fibrinojen seviyeleri görülür ki bu da kardiyovasküler komplikasyonlar için
öngörücüdür (56). Fibrinojen seviyeleri glisemik kontrolü yans%t%r. Diyabetik hastalarda
FaktörV, VII, X, XI, XII seviyeleri de yükselmi8tir (57,58). Faktör X seviyeleri direkt olarak
açl%k plazma glukoz seviyeleri ile koreledir (59). Artm%8 plazminojen aktivatör inhibitör-1
(PAI-1) seviyeleri insülin direnci sendromunun özelli(idir. Açl%kta plazma insülin
seviyelerinin PAI-1 konsantrasyonu ile direk olarak korele oldu(u gösterilmi8tir.
Hiperglisemi; VCAM-1, ICAM1 ve E-Selektin gibi adezyon moleküllerinin ekspresyonunu
artt%r%r (60). Hiperglisemiye ba(l% endotel disfonksiyonunun birincil olarak, endotel kaynakl%
gev8eme faktörünü (EDRF) inaktive eden serbest oksijen radikallerinin artm%8 olu8umuna
ba(l% oldu(u dü8ünülmektedir (61). Süregelen hiperglisemi zemininde serbest radikallerin
seviyelerinin artmas%, glukozun oksidasyonu, lipidlerin oksidasyonu ve ileri glukozilasyon son
ürünlerinin (AGE) metabolizmas% ile sonuçlan%r (62). AGE’ler süratle nitrik oksidi inaktive
ederler ve endotele ba(l% vazodilatasyonun azalmas%na neden olurlar (63). Yak%n zamanda
açl%k plazma glukoz konsantrasyonlar% bozulmu8 hastalarda endotel disfonksiyonu olu8tu(u in
vivo olarak tespit edilmi8tir (64). Diyabeti ve aterosklerozu olan hastalarda, aterosklerotik
plaklarda ve miyokarda immünhistokimyasal yöntemlerle AGE birinkintileri gösterilmi8tir
(65). Bununla birlikte; serum AGE konsantrasyonlar% KAH’% olan olan tip 2 diyabetlilerde,
olmayanlara göre belirgin olarak artm%8t%r (66). Serum AGE seviyeleri tip 1 diyabetli
hastalarda isovolümetrik gev8eme zaman% (IVRZT) ve diyastol esnas%nda sol ventrikül çap% ile
pozitif korele bulunmu8tur. Sistolik parametreler serum AGE seviyeleriyle korelasyon
göstermemi8tir (67). Kardiyovasküler hastal%k ve ateroskleroz geli8imi için iyi bilinen risk
faktörleri 2001 y%l%nda “National Cholesterol Education Program (NCEP)” taraf%ndan
yay%nlanm%8t%r. Yap%lan çe8itli çal%8malarda bu klasik faktörlerin yan% s%ra di(er ba8ka risk
faktörleride tan%mlanm%8t%r. Bu risk faktörlerine yeni tespit edilmi8 baz% faktörler de
eklenmi8tir. Yeni risk faktörleri; Apolipoprotein B, Apolipoprotein A, trigliserid, trigliseritten
zengin lipoprotein kal%nt%lar%, bozulmu8 açl%k glukozu olarak belirlenmi8tir. Aterosklerozun
belirlenmi8 risk faktörleri:
15
NCEP risk faktörleri:
1-Ya8: Erkek > 45/ y%l
Kad%n>55 /y%l
2-Hipertansiyon ( kan bas%nc% > 140/90 mmHg ya da antihipertansif tedavi alan)
3-Sigara içimi
4-Ailede erken ya8ta koroner kalp hastal%(% :
1. dereceden erkek akraba < 55 ya8
1. dereceden kad%n akraba <65 ya8
5- Serum HDL < 40 mg/dL
Diyabetes mellitus koroner kalp hastal%(%n%n risk e8de(eri olarak kabul edilmektedir (60).
DiAer risk faktörleri:
1-Serum lipoprotein (a) >33 m
2-Serum homosistein >10nmol /L
3-Küçük yo(un LDL partikülleri
4-Serum VLDL / trigliserid >0,3
5-Hiperinsülinemi ve insülin direnci
6-Abdominal obezite
7-Yüksek serum CRP konsantrasyonu
8-Yüksek lökosit ve/veya yüksek hematokrit
10- Antioksidan vitaminlerin eksikli(i
11- Arkus senilis
12-Klamidya enfeksiyonu
16
13-Yüksek plazma fibrinojen, Faktör VII-VIII, plazminojen aktivatör inhibitör tip I
konsantrasyonlar%.
KARD YAK TROPON NLER
Troponin kompleksi farkl% 3 proteinden olu8ur. Troponin C (kalsiyum ba(lay%c%
protein), troponin T (tropomiyozin ba(layan protein) ve troponin I (inhibitör protein) aktin ve
miyozin aras%ndaki kalsiyum ba(%ml% olaylar% düzenlerler (68). Bunlardan tan% amac%yla
yararlan%lan troponin T (cTn-T) ve troponin I (cTnI) kalp ve iskelet kas dokusunun
myofibrillerine yerle8mi8lerdir. Farkl% genler taraf%ndan kodlan%rlar ve farkl% aminoasit
dizisine sahiptirler. Bu özellik kardiyak cTn-T ve I’ ya kar8% antikor üretimine olanak tan%r.
Özgün aminoasit dizisi, yüksek hücre içi konsantrasyon, hasarl% miyokardiyumdan sal%n%m ve
immunoassay yöntemle saptanmas% bu proteinleri miyokardial hasar%n duyarl% ve özgül serum
belirteçleri olmas%n% sa(lam%8t%r (69). cTn-T ve I’n%n büyük ço(unlu(u troponin kompleksi
içinde ba(l% olarak bulunur. cTn-T’nin yakla8%k %6’s%, cTn-I’n%n yakla8%k %2-3’ü sitozolde
çözünmü8 olarak bulunur. Akut koroner sendromda (AKS) sitozolik havuz erken dönemde
sal%n%ma u(rarken, miyofibrillere ba(l% olan troponin kompleksinin sürekli olarak y%k%l%m%,
troponinlerin uzam%8 olan sal%n%m%n% aç%klamaktad%r (70). K%sa süreli yükselmeler muhtemelen
sitozolik havuzun geçici olarak bo8almas%ndan, uzam%8 bir sal%n%m ise irreversibl bir hasara
ba(l% olarak yap%sal proteinlerin y%k%m%ndan kaynaklanmaktad%r (70,71). Yap%sal proteinlerin
erken say%labilecek bir dönemde dola8%ma geçmesi kalpainler gibi proteazlara olan
duyarl%l%klar%ndan
ve
iskemiye
ba(l%
olarak
geli8en
pH
de(i8ikli(inden
kaynaklanabilmektedir. Böyle bir durumda, küçük bir sitozolik protein olan miyoglobinin de
dola8%mda artmas% beklenebilir. Ancak myoglobinin iskelet kas%ndan köken alan bazal
düzeylerinin yüksek olmas%, kalp kas% hasar%na ba(l% olan bir yükselmenin erken dönemde
belirlenebilmesini zorla8t%rmaktad%r (71). Kardiyak troponinler kalp kas% hasar%n%n sensitif ve
spesifik markerlar%d%r. 2000 y%l%nda European Society of Cardiology/American College of
Cardiology (ESC/ACC) taraf%ndan akut miyokard infarktüsü tan%s%nda, ACC/American Heart
Association (AHA) taraf%ndan ise Anstabil angina pektoris tan% ve takibinde standart
biyomarkerlar olarak kabul edilmi8lerdir (72).
Klinik sensitivitelerinin yüksek olmas%, kalp dokusunda di(er markerlara k%yasla
yüksek düzeylerde bulunmalar% ve sa(l%kl% ki8ilerdeki dola8%m düzeylerinin çok dü8ük
17
olmas%na ba(l%d%r (70). Spesifisitelerinin çok yüksek olmas% ise, kalbe spesifik kardiyak cTnT ve kardiyak cTn-I izoformlar%ndan kaynaklanmaktad%r. Bu nedenle iskelet kas% hasar%na
ba(l% olarak CK ve CK-MB de görülen yüksek de(erlere ba(l% olarak geli8en sorunlar
kardiyak troponinler için söz konusu olmamaktad%r (73). Kardiyak troponinlerin dola8%mdaki
düzeylerinin 7-14 gün gibi uzun say%labilecek bir süreç boyunca yüksek seyretmesi, akut
myokard infarktüsü yan%s%ra, subakut miyokard infarktüsü tan%s%nda da kullan%mlar%na olanak
sa(lamakta ve laktat dehidrogenaz (LDH) izoenzimlerine duyulan ihtiyac% ortadan
kald%rmaktad%r.
Troponinler,
tropomiyozin
ile birlikte iskelet
ve kalp
kas%
kas%lmas%n%n
düzenlenmesinde rol alan yap%sal proteinlerdir. Troponin T, I ve C den olu8an troponin
kompleksi, aktin ve miyozinin kalsiyum arac%l%(% ile etkile8imini sa(lamakta ve ince
filamentlerde yer almaktad%r. cTn-T ve cTn-I yava8, h%zl% seyiren iskelet kas% ve kalp kas%
olmak üzere üç farkl% kas dokusunda, üç ayr% gen taraf%ndan kodlanmaktad%r (70). Bu güne
kadar cTnT’nin fetal ve hasta kalp kas%nda 4 farkl% izoformu saptanm%8t%r. cTn-T, cTn-I ve
cTn-C ’yi tropomiyozin filamentinde fikse etmektedir. Kalp kas%na spesifik olan cTn-I ise Nterminal uçta yer alan 31 aminoasit ile di(er kaslarda bulunan izoformlardan ayr%lmakta ve
troponin kompleksinde aktomiyozin ATPaz’% inhibe eden, inhibitör alt ünite olarak i8lev
görmektedir
(70). Bu inhibisyon kalsiyum ile doygun hale gelmi8 troponin C’nin (cTn-C)
yap%ya eklenmesi ile ortadan kalkabilmektedir. cTn-C dört adet metal ba(lay%c% bölge içeren,
kalsiyum ba(lay%c% bir proteindir. cTn-I ve cTn-C birbirleri ile s%k% bir etkile8im içinde olup,
bu etkile8imin gücü, TnC’de kalsiyum ba(lay%c% bölgelerin doygunlu(una ba(l%d%r.
cTn-T ve cTn-I’n%n kalp dokusundaki ortalama düzeyleri, s%ras% ile 6.0 ve 10.8 mg/g
ya8 dk. olup, bu de(erler CK-MB için geçerli olan 1.4 mg/g ya8 dk de(erinden anlaml%
derecede yüksektir. cTn-I molekül a(%rl%(% 23500 Da, cTn-T molekül a(%rl%(% ise 33000
Da’dur.
cTn-I proteolize çok duyarl% olan bir protein olup, proteolize ba(l% olarak, stabiliteleri
birbirinden çok farkl% olan, çe8itli peptidler olu8maktad%r. cTn-I’n%n N- ve C- terminal
bölgeleri proteazlar ile h%zla y%k%ma u(rarken 30-110 aminoasitler aras%nda yer alan bölge,
muhtemelen
cTn-C
ile
korunmu8
olmas%na
ba(l%
olarak
stabil
kalmakta
ve
immunoreaktivitesini korumaktad%r (74). cTn-I, cAMP ba(%ml% protein kinazlar ve Ca++ fosfolipit ba(%ml% protein kinazlar ile çe8itli bölgelerinden fosforile edilmektedir. Bu
fosforilasyon molekülün 8eklini de(i8tirmekte ve çe8itli monoklonal antikorlar ile etkile8imini
18
bozabilmektedir. cTn-I’n%n dola8%ma fosforile yada defosforile formda m% geçti(i ise henüz
tam olarak bilinmemektedir (75). nsan kökenli cTn-I iki adet sistein rezidü içermekte olup,
buradaki sülfidril gruplar%n%n oksidasyonu, cTn-I, cTn-C ve cTn-T’nin birbiri ile olan
etkile8imine
sebep
olmakta
ve
cTn-I’n%n
monoklonal
antikorlara
ba(lan%8%n%
etkileyebilmektedir.
cTn-I’n%n redükte-okside, fosforile-defosforile formlar%n%n bulunmas% ve bu tür
de(i8ikliklerin troponin 8eklini de(i8tirmesi, cTnI analizi için sunulan yöntemlerde antikor
seçimini güçle8tirmektedir (70,75). Seçilen antikor farkl%l%klar%na ba(l% olarak, tan%sal
limitlerde olu8an büyük farkl%l%klar klinisyenler için bir 8üphe kayna(% olabilmektedir.
cTn-I tayini için geli8tirilmi8 olan 10’un üzerinde kantitatif ve en az 4 kalitatif
yöntem mevcuttur. Farkl% yöntemlerde hedef olarak seçilen bölgelerin de(i8ik olabilmesi
nedeni ile sonuçlarda 40-60 kata ula8an farkl%l%klar gözlenebilmektedir (75,76). Bu durum
belirgin bir karma8aya neden olmakta ve e8ik de(erlerinin yönteme spesifik olarak
belirlenmesini zorunlu k%lmaktad%r. Günümüzde cTn-I tayininde kullan%lan immunassay
yöntemlerinin standardize edilmesi, endüstri, laboratuvarlar ve klinisyenler için önemli amaç
haline gelmi8tir. cTn-I analizini etkileyebilecek temel faktörler 8u 8ekilde s%ralanmaktad%r: lk
olarak cTn-I’nin büyük bir bölümü cTn-T-I-C veya cTn-I-C kompleksi halinde aç%(a
ç%kmaktad%r. Seçilen antikorlar, cTn-T-I-C ve cTn-I-C komplekslerine ya da serbest cTn-I’ya
farkl% oranlarda ba(lanabilece(inden, bu durum yöntem sensitivitesini etkilemektedir. kinci
olarak, hasarl% kalp kas%nda cTn-I’n%n fosforilasyonu bozulmakta ve buna ba(l% olarak 8ekilsel
bir de(i8iklik görülmektedir. Bu de(i8ikli(in, cTn-I’ya spesifik olan aminoterminal uçta
antikor ba(lan%8%n% etkileyip etkilemedi(i ise bilinmemektedir. Üçüncü olarak, cTn-I düzeyleri
proteinin okside ya da redükte formda bulunu8una ba(l% olarak da de(i8kenlik
gösterebilmektedir. cTn-I hasarl% dokudan redükte formda aç%(a ç%ksa bile, hava ile temas
etme sonucunda 5 saat içinde okside olabilmektedir. Dördüncü olarak, cTn-I’n%n bir bölümü
in situ y%k%ma u(ramakta ve bu durum antikor ba(lanma bölgelerini etkileyerek plazmadaki
protein düzeylerini de(i8tirebilmektedir (75,77). Deneysel olarak olu8turulan bir nekroz
modelinde, doku nekrozundan 20 saat sonra al%nan doku örneklerinde cTn-I’n%n sadece %12’sinin intakt formda oldu(u belirlenmi8tir (78). cTn-I tayin yöntemleri ile ilgili olarak bir
standardizasyon komitesi kurulmu8 olup, bu komitenin amac% cTn-I için uluslararas% referans
materyalleri belirlemek ve yöntemler aras% farkl%l%klar% ortadan kald%rmakt%r. Ancak ortak bir
kalibratör kullan%lmas%, plazmada çe8itli formlarda bulunabilen cTn-I için farkl% antikorlar%n
kullan%m%ndan kaynaklanan sorunlara çözüm getirmeyecektir. Kesin çözüm, cTn-I analizinde
19
serbest ve kompleks haldeki TnI’y% e8it derecede tan%yabilecek bir antikor geli8tirilmesidir
(78,79). cTn-I ile ilgili yöntemler standardize edilmeden, belli yöntemler ile elde edilen e8ik
de(erleri genelle8tirilmemeli ve verilen belirli bir limit de(eri içinde, her bir cTn-I yönteminin
klinik etkinli(i ayr%nt%l% klinik çal%8malarla ortaya konmal%d%r. Ayr%ca kalp kas% hasar%
nedenlerinin her biri ile ilgili olarak, popülasyon çal%8malar% yap%lmal% ve kullan%lan sistemle
ilgili bir veri taban% olu8turulmal%d%r.
The National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) kardiyak troponinlerin
bak%lmas% için plazma veya antikoagülanl% tam kan kullan%m%n% önermekte ve birçok
laboratuvarda, heparin üzerine al%nan kan örnekleri tercih edilmektedir. Ancak son y%llarda
sunulan birçok çal%8mada, serum ve heparinli plazmada cTnI için farkl% de(erler elde edildi(i
bildirilmektedir (69,79). Gerhart ve ark cTn-T sonuçlar%n%n heparinli plazmada seruma k%yasla
%15 oran%nda daha dü8ük oldu(unu ve bu farkl%l%(%n heparin düzeyi ile orant%l% olarak artt%(%n%
göstermi8lerdir (80). Benzer sonuçlar cTn-I içinde elde edilmi8tir. Heparindeki negatif yüklü
polianyonlar%n, troponindeki pozitif yüklere ba(lanmas%n%n bu durumdan sorumlu olabilece(i
ve olu8an komplekslerin antijen antikor etkile8imini bozabilece(i de bildirilmi8tir (79). Baz%
üretici firmalar, cTn-I’n%n cama adsorbe olabilme özelli(i nedeniyle, örne(in, cam tüplerde 6
saatten daha uzun bir süre bekletilmemesini önermektedir. Örneklerde heterofil antikor
düzeylerinin yüksek olmas% “sandwich immunoassay”yöntemlerinde hatal% yüksek sonuçlara
yol açabilmektedir. Serum örne(inin iyi ayr%lmam%8 olmas%ndan kaynaklanan fibrin
partikülleri de hatal% yüksek sonuçlara neden olabilmekte, hemoglobin, bilirubin gibi endojen
maddeler ise troponin analizlerinde negatif yada pozitif interferansa yol açabilmektedirler
(81). Sonuç olarak troponin analizi için en uygun örnek serumdur. Heparin kullanan
laboratuvarlar%n ise, heparinli örneklerden elde edilen bir e8ik de(eri (kendi e8ik de(erini)
olu8turmas% önerilmektedir. Ayr%ca laboratuvar tek tip örnekle çal%8mal%d%r.
KARD YAK TROPON N DÜZEYLER N YÜKSELTEN
HASTALIKLAR
Akut koroner sendromlar
Kardiyak troponinlerin AKS’lu olgular% risk gruplar%na göre s%n%fland%rma ve tedavi
konusunda rehberlik etme rolleri son y%llarda büyük önem kazanm%8t%r. Gö(üs a(r%s% olan
olgularda kardiyak troponinlerin, a(r%n%n ba8lang%ç döneminde, 2-4 saat, 6-9 saat, 12-24 saat
20
sonra ölçülmesi ve en az iki örnekte yüksek de(erlerin saptanmas% durumunda infarktüs
tan%s%na gidilmesi önerilmektedir (82). Kardiyak troponinler AM
tablolar%nda gö(üs
a(r%s%ndan 3 saat sonra yükselmeye ba8lar ve 7-10 gün yüksek kal%rlar. cTn-T molekülü cTn-I
’ya göre biraz daha büyük oldu(undan yükselmesi ve kaybolmas% daha uzun sürer.
Kardiyak troponinler akut, subakut Miyokard infarktüsü tan%s% yan%s%ra Anstabil
angina pektoris, ST segment yükselmesi olmayan M , Q dalgas% olan M gibi, AKS’lu
olgularla
risk
belirleyici
olarak
ve
tedaviyi
yönlendirici
rehberler
olarak
de(erlendirilmektedirler (72,82) Son y%llarda yap%lan çal%8malar%n birço(unda, bazal troponin
de(erleri yüksek olan olgularda, ölüm yada M geçirme riski yüksek olarak belirlenmektedir.
Miyokardiyumda cTn-I’n%n de(i8im derecesinin, iskemi/reperfüzyon hasar%n%n derecesi ile
do(ru orant%l% oldu(u dü8ünüldü(ünde, serumdaki de(i8ime u(ram%8 cTn-I ürünlerinin varl%(%,
koroner sendromlu olgular% risklerine göre ay%rmada yard%mc% olabilecektir. Son çal%8malar
ayr%ca cTn-I’n%n spesifik ve selektif proteolizinin, miyokardial iskemi/reperfüzyon hasar%nda
gözlenen i8lev bozuklu(unda rol alabilece(ini göstermektedir (83).
Minimal miyokardial hasar, son y%llarda literatüre giren, CK-MB de(erleri referans
aral%klar% içinde iken, troponin düzeylerinin artm%8 olmas% ile karakterize bir durumdur.
Minimal miyokardial hasat tan%m%na uyan hastalar%n, yüksek risk grubuna girdikleri ve
dikkatle takip edilmeleri gerekti(i bildirilmektedir (70). Kardiyak troponinlerin minimal
miyokardial hasarda infarktüse göre daha geç yükselmeleri, büyük infarktlara k%yasla daha
erken bir evrede normale dönmeleri ve yükselme derecelerinin infarktüs kadar yüksek
olmamas% ise troponinler için tek bir e8ik de(eri kullan%m%n% tart%8%l%r duruma getirmi8tir
(70,71).
Kalp kas% ile ili8kili olan biyomarkerlarda görülen anlaml% yükseklikler kalp kas%
hasar%n%n göstergeleri olmakla beraber, bu durum hasar%n iskemik mekanizmas% ile sinonim
olarak de(erlendirilmemelidir (84).
Kronik Böbrek YetersizliAi
Kronik böbrek yetersizli(i olan hastalarda, troponin de(erleri klinik olarak AKS d%8%
durumlarda da yüksek bulunabilmektedir (85). Kronik böbrek yetersizli(i olan hastalarda
ölümlerin yakla8%k olarak %50'sine kardiyovasküler hastal%klar sebep olmaktad%r. Bu oran%n
ço(unlu(unu da koroner arter hastal%(% olu8turur (86). Bu hastalar sessiz iskemi ve atipik AKS
prezantasyonu ile yüksek risklidir. EKG de(i8ikliklerinin yorumlanmas% da daha öncesinden
varolan sol ventrikül hipertrofisi, elektrolit bozukluklar%, iletim anormallikleri ve kullan%lan
ilaçlar nedeni ile zorla8abilir.
21
Mevcut teknikler ile de(erlendirildi(inde kronik böbrek yetersizi(inde cTn-T, cTnI'ya göre daha s%kl%kla yüksek saptanmaktad%r (86). Kronik böbrek yetersizli(i olmayan
AKS'li hastalarda cTn-I ve cTn-T aras%nda benzer özellikler iki büyük meta-analizde
gösterilmi8tir (87). Ancak kronik böbrek yetersizli(i olan iskemik kalp hastalar%nda cTn-I'n%n
daha az s%kl%kla yüksek saptanmas% ve kalp d%8% dokulardan ekspresyonunun olmamas% nedeni
ile cTn-T'ye göre daha özgül olabilece(i dü8ünülmektedir (88). cTn-T ve cTn-I sitozolik
havuzda s%ras%yla %7-8 ve %3 oran%nda geriye kalan oranlar ise sarkomerde bulunmaktad%r
(89). Ayr%ca miyokardda gram ba8%na cTn-T, cTn-I'n%n iki kat% kadar bulunmaktad%r.
Kronik böbrek yetersizli(i olan hastalarda s%kl%kla sol ventrikül hipertrofisi
gözlenmektedir. Bunun da kronik böbrek yetersizli(i olan hastalarda anlaml% olarak artm%8
cTn-T de(erleri ile ili8kili oldu(u saptanm%8t%r (90). Ayr%ca serumdaki troponin art%8lar% klinik
olarak sessiz olan tekrarlay%c% küçük infarktlara ba(l% olabilir. Kalp yetersizli(inde oldu(u gibi
bozulmu8 hücre membran bütünlü(ü ve azalm%8 katabolizma ile sitozolik havuzdan sal%n%m%
da söz konusudur. Bu yüksekli(in sebebini sadece böbrek klirensindeki azalmaya ba(lamak
da çok olanakl% de(ildir. Çünkü hem serbest Tn-T hem de ba(l% Tn-T, albumine benzer
8ekilde büyük yap%da olan moleküllerdir (s%ras%yla 37, 77 ve 60 kDa) ve bu özellikleri
klirenslerinin büyük ölçüde böbrek taraf%ndan sa(lanmad%(%n% dü8ündürmektedir. Üstelik
böbrek trasplantasyon sonras% iyile8mi8 renal fonksiyonlar%n bile troponin olu8umunu
etkilemedi(i saptanm%8t%r (91). Sözü edilen büyük proteinlerin klirensinin bir k%sm% renal yolla
olsa bile bu, neden kalpten cTn-T'nin salg%land%(%n% aç%klamamaktad%r. Ayr%ca AM s%ras%nda
normal renal fonksiyonlar% olan ve son dönem böbrek yetersizli(i olan hastalarda cTn-I'n%n
yar%lanma süreleri aras%nda anlaml% bir fark gözlenmemi8tir (92).
Kronik böbrek yetersizi(i olan ve düzenli olarak hemodiyalize giren, AKS'nin
d%8land%(% 244 hastada cTn-T yüksekli(i ara8t%r%lm%8 34 ay süreyle izlenmi8tir. Bu çal%8mada
yüksek cTn-T de(erleri tüm nedenlere ba(l% mortalite ile oldukça anlaml% bir ili8kisi
gösterilmi8tir (90). Ayr%ca iki küçük çal%8mada da troponin yüksekli(i ile ölüm riski
aras%ndaki ili8ki gösterilmi8tir (93).
Sonuç olarak; kronik böbrek yetersizli(i olan hastalarda kayna(% ve sebebi ne olursa
olsun yüksek troponin de(erleri sürekli ve subklinik miyokard hasar%na i8aret etmektedir; ve
semptom olsun ya da olmas%n morbidite ve mortalite art%8% ile ili8kilidir. Bu yönden kronik
iskemiye yönelik agresif t%psal ve giri8imsel tetkik ve tedavi yöntemlerinin uygulanmas%
gereklidir. Ancak bu hasta grubunda da AKS tan%s% için kalp yetersizli(i hastalar%nda oldu(u
22
gibi önerilen tan% yakla8%m% izlenmelidir. Bu hastalarda akut koroner olaylar% de(erlendirmek
amac%yla cTn-I'n%n, hem cTn-T hem de CK-MB'ye göre daha özgül ve duyarl% olabilece(i göz
önünde tutulmal%d%r (94).
Kardiyak Troponinleri Yükselten DiAer Durumlar
KalpTransplantasyonu, Sepsis , Miyokardit , nme , Siroz , malignite Gö(üs travmas%
,Rabdomiyoliz, Muraltrombüs,pulmoner emboli Prostetik kapak, inflamatuvar olaylar, coxaki
B gibi viral enfeksiyonlar, Koroner arterin konjenital anomalileri, Hurley sendromu,
Homosistinüri, Romatoid artrit ,SLE ,Maraton ko8ucular% Kokain kullan%m%, Defibrilasyon
23
MATERYAL-METOD
Bu prospektif çal%8ma i8li Etfal E(itim ve Ara8t%rma Hastanesi Nefroloji Klini(i
Hemodiyaliz Ünitesinde Kas%m 2006 – Eylül 2007 tarihleri aras%nda son dönem böbrek
yetmezli(i ile izlenen hemodiyaliz hastalar% aras%nda yap%ld%. Çal%8maya 57’u erkek ve 23’ü
kad%n toplam 80 hasta al%nd%. ki grup kronik böbrek hastas% incelendi. Çal%8ma grubu 50
(%62,5) hasta non-diayabetik (Non-DM) (grup I )ve 30 (%37,5) hasta diyabetik (DM) (grup
II) hastalardan olu8turuldu. En az 6 ay önce diyalize ba8layan hastalar al%nd%. Çal%8maya
ba8lamadan önce hastalar%n demografik verileri ve kardiyak risk faktörlerini içeren öyküleri
ve diyaliz bilgileri kaydedildi. Tüm hastalara fizik muayene, EKG (hemodiyaliz öncesi ve
sonras%nda) ve cTn-I (hemodiyaliz öncesi ve sonras%nda) bak%ld%.
DI0LAMA KR TERLER :
a)Grup I
• nceleme öncesi 3 ayl%k dönemde akut bir hastal%k geçirenler,
• Koroner angiografik olarak gösterilen darl%k (damar çap%n%n % 50’sinden fazla
olanlar,
• Eski geçirilmi8 koroner revaskularizasyon hikayesi,
• Akut koroner sendrom hikayesi,
• EKG’de AKS süphesi,
• Kardiyomiyopatisi olanlar (özellikle KBY tan%s% almadan iskemik ya da iskemik
olmayan dilate kardiyomiyopatili hastalar),
• Kronik karaci(er hastal%(%,
• Belirgin kalp kapak hastal%(% olanlar ( özellikle sol ventrikül çaplar%nda de(isikli(e
neden olabilecek orta – ciddi mitral ya da aort darl%(% ve yetmezli(i),
• Gönüllü olarak kat%lmak istemeyenler,
• Diyabetik hastalar,
24
• HBsAg (+) ve anti HCV (+) hastalar,
b)Grup II
• Non-Diyabetik Hastalar,
• HBsAg (+) ve anti HCV (+) hastalar,
• nceleme öncesi 3 ayl%k dönemde akut bir hastal%k geçirenler,
• EKG’de AKS süphesi,
• Kardiyomiyopatisi olanlar (özellikle KBY tan%s% almadan iskemik ya da iskemik
olmayan dilate kardiyomiyopatili hastalar),
• Kronik karaci(er hastal%(%,
• Belirgin kalp kapak hastal%(% olanlar (özellikle sol ventrikül çaplar%nda de(isikli(e
neden olabilecek orta – ciddi mitral ya da aort darl%(% ve yetmezli(i)
• Gönüllü olarak kat%lmak istemeyenler
Çal%smaya al%nan tüm olgular 6 aydan fazla süredir haftada 3 kez hemodiyalize
girmekteydi. Hemodiyalizdeki kan ak%m% 250 ile 300 ml/dk ve diyalizat ak%m% 500 ml/dk
olarak standardize edildi. Olgular%n tamam%nda bikarbonatl% diyaliz yöntemi uyguland%.
Hemodiyaliz program%ndaki hastalardan diyalize ba8lamadan öncesinde ve
sonras%nda kan örne(i al%narak cTn-I çal%s%ld%. cTn-I ölçüm i8lemi ise kemolüminesans
yöntemiyle Access immünoassay analizöründe Beckman kitleri kullan%larak yap%ld%, referans
de(eri olarak 0,04ng/ml üzeri kabul edildi. Hemolizli ve lipemik örnekler çal%smaya al%nmad%.
Elde edilen verilerin istatistiksel analizleri Statistical Package for Social
Sciences(SPSS) for Windows 13.0 program%yla yap%ld%. Çal%8ma verilerinin tan%mlay%c%
istatistiksel sonuçlar% aritmetik ortalama ± standart sapma olarak ifade edildi. Gruplar
de(erlendirilirken hasta da(%l%mlar% frekanslar 8eklinde verildi. Niceliksel verilerin
kar8%la8t%r%lmas%nda student-t testi, Pearson ki-kare testi kullan%ld%. Uygulanan istatistiksel
testlerden elde edilen sonuçlarda p de(erinin 0,05 (% 5)’in alt%nda olmas% anlaml% olarak
kabul edildi.
25
SONUÇLAR
Çal%8maya 57’si erkek ve 23’ü kad%n toplam 80 hasta al%nd% (grafik 1) .Hastalar%n ya8
ortalamas% 44 (16-84 aras%nda) idi. Hastalar diyabet ve non-diyabetik olmak üzere iki gruba
ayr%larak incelendi. Grublar kendi içinde ya8 ve sigara içen-içmeyen alt grublar%na ayr%larak
incelendi. Non-DM olan 50 hasta (%62,5) grup I ve DM olan 30 hasta da (%37,5) grup II
hastalardan olu8turuldu (grafik 2). Hastalar%n 42’si (%52,5) sigara içmemi8, 25’i (%31,3)
b%rakm%8, 13 ( %16,3) tanesi halen içen hastalardan olu8maktayd%. (Grafik 3)
26
Grafik 2: Olgular%n gruplara göre da(%l%m%
dagýlý
m
7
0
6
0
5
0
4
62,5
%
0
3
0
2
01
00
37,5
%
Grup I(Nondiyabetik)
Grup
II(diyabetik)
Grafik 3: Sigara kullaným durumlarý
60
Yüzde
50
40
30
52,5%
20
31,2%
10
16,2%
0
hiç içmemis
birakmis
içen
Hastalar ya8 gruplar%na göre incelendi(inde 3’e ayr%ld% 1.grup : 30 ya8%ndan küçük
24 hasta (%30), 2.grup: 30-40 ya8 aras% 26 hasta (%32,5), 3. Grup ise 40 ya8%ndan büyük 30
hasta (%37,5)’ den olu8maktayd%. (grafik 4)
27
Grafik 4: Ya8 gruplar% da(%l%m%
40
Yüzde
30
20
30,0%
32,5%
37,5%
10
0
ya8<30
30-40
>40 ya8
Tüm hastalar diyabet, sigara ve ya8 özellikleri aç%s%ndan herhangi bir gruba
ayr%lmadan bak%lan cTn-I düzeylerinin ortalama de(erleri; HD öncesi cTn-I ortalamas%
0,0234±0,0169 ng/ml, HD sonras% cTn-I ortalamas% 0,0345±0,549 ng/ml olarak bulundu.
Hastalar cTn-I referans de(eri olan 0,04 ng/ml de(erine göre iki gruba ayr%l%p incelendi. HD
öncesi cTn-I b0,04 ng/ml olan 67 hasta (%83,8), cTn-I >0,04 ng/ml olan 13 hasta (%16,2)
vard% (Grafik 5a). HD sonras%nda ise cTn-I b0,04 ng/ml olan hasta say%s% 67’ den 54 'e
dü8erken, cTn-I >0,04 ng/ml olan hasta say%s% ise 13’ den 24'e yükseldi (Grafik 5b). Wilcoxon
8aret Testi (Non-Parametrik Test) ile de(erlendirildi(inde HD öncesi ve sonras% cTn-I
de(erleri aras%ndaki fark ileri derecede anlaml% bulundu (X2=28,696, p<0,0001)
28
29
Wilcoxon 8aret Testi (önce-sonra)’ ya göre 46 hastada troponin de(erlerinde
de(i8me olmad%. 29 Hastada ç%k%8 troponin de(erleri giri8 troponinlerine göre artm%8 olarak
bulundu. 5 hastada ise HD öncesi de(erine göre azalm%8 olarak bulundu. Olgular%n HD öncesi
ve sonras% troponin de(erleri 0,04 ng/ml de(erine göre dü8ük-e8it ve yüksek olarak
s%n%fland%r%ld%. Kategorik veri haline getirilen troponin de(erleri HD öncesi ve HD sonras%
olarak non-parametrik Wilcoxon 8aret Testi ile incelendi(inde ileri derecede anlaml% fark
saptand% (Z=-3,926 P<0,0001).
Hastalar ya8lar%na göre a8a(%daki gibi grupland%r%l%p HD öncesi ve sonras% cTnI
düzeyleri kategorileri aç%s%ndan kar8%la8t%rl%d%(%nda; <30 ya8 2 ki8ide HD sonras% cTn-I >0.04
ng/ml saptand%, 30-40 ya8 aras%nda 7 ki8ide HD sonras% cTn-I > 0,04 ng/ml saptand%, > 40
ya8%nda olan 15 ki8ide ise HD sonras% cTn-I > 0,04 ng/ml bulunmu8tur. HD öncesi ve sonras%
cTn-I düzeylerinin ya8 gruplar% bak%m%ndan kar8%la8t%r%ld%klar%nda:
< 30 ya8 grup için X²=4,959 p=0,026. 30-40 ya8 aras%nda ki grup için X²=5,881
P=0,015.> 40 ya8 grup için X²=12,887 P=0,0001 olarak bulunmu8tur. Ya8 cTn-I düzeylerinde
HD gibi rol oynayan di(er bir faktördür. HD’nin cTn-I düzeylerine etkisinin ya8 etkeni
nötralize edildi(inde dahi bahis edilen etkisinin hala sürmekte oldu(u bulunmu8tur.
Diyabetik olan hasta grubunda ki ya8 da(%l%m%, Non-DM olan hasta grubuna göre
daha ya8l% saptand%. >40 Ya8%nda olan hasta say%s% DM olan grupta 20 ki8i, Non-DM olan
grupta 10 ki8i; 30-40 ya8 aras% DM olan 9 hasta, Non-DM olan grupta ise 17 hasta saptand%.
(Grafik 6)
30
Grafik: 6
Yas ile Diabet li kisi
yasgrup
25
yas<30
30-40
>40
n(say )
20
15
10
5
0
DMyok
DMvar
DM olan hastalar%n HD öncesi ve sonras% cTn-I düzeyleri aras%ndaki fark istatiksel
olarak ileri derecede anlaml% bulunmu8tur. HD öncesi ortalama cTn-I 0,032±0,018 ng/ml; HD
sonras% cTn-I 0,067±0,093 ng/ml (P<0,0001)
Hastalar DM ve Non-DM olarak iki gruba ayr%ld%. cTn-I düzeyleri normal da(%l%ma
uymad%(%ndan tan%mlay%c% istatistik için Non-Parametrik Mann-Whitney U, HD i8leminin
cTn-I’ya etkisini ara8t%rmak için Wilcoxon i8aret testi kullan%larak cTn-I de(erleri
kar8%la8t%r%ld%. Diabetik grupta HD öncesi ve HD sonras% cTn-I düzeyleri aras%nda istatistik
aç%dan anlaml% fark saptanm%8t%r (P<0,0001). Diyabetik olan grup ile non-dm olan grubun
kar8%la8t%r%lmas%nda HD öncesinde fark istatistik aç%dan anlaml% bulunmu8tur HD öncesi cTn-I
(Z=-3,989,P<0,0001). HD sonras%nda cTn-I de(erleri aras%ndaki farklar da istatistik aç%dan
anlaml% bulunmu8tur. HD sonras% cTn-I (Z=-5,733 P<0,0001). cTn-I aras%nda ki fark ise (Z=4,288 P<0,0001) ileri derecede anlaml% bulunmu8tur.
Non-DM olan grupta HD öncesi 0,04 ng/ml de(erinden yüksek olan hasta say%s%
5’iken HD sonras%nda bu say% 6’ya yükselmi8tir.
statiksel aç%dan bir anlam ifade
etmemektedir (P>0,05). DM olan hasta grubunda ise; X2 (Mc Nemar testi ) uygulanm%8 ve
HD öncesinde troponin düzeyi b0,04 ng/ml olan hasta say%s% 22, cTn-I >0,04 ng/ml olan
hasta say%s% ise 8 ki8iydi. HD sonras%nda >0,04 ng/ml olan hasta say%s% 18 ki8iye yükseldi. Bu
18 ki8iden 10’u HD öncesinde cTn-I de(eri b0,04 ng/ml olan hastalardan olu8makta, 8 ki8iyse
cTnI de(eri >0,04 ng/ml ile girip; giri8 de(erlerine göre daha yüksek troponin de(eri ile
31
ç%km%8lard%r. Diyabeti olan grupta istatiksel olarak anlaml% fark tesbit edildi (P=0,002). (Gafik
7)
DM olan ve sigara içen hasta grubunda troponin düzeylerine HD’in etkisi aç%s%ndan
de(erlendirildi(inde, bu grupta ileri düzeyde anlaml% derecelerde fark saptanm%8t%r. DM olan
hasta grubunda ise HD öncesi >0.04 olan hasta say%s% 2 iken HD sonras%nda ise bu say% 7’ye
yükseldi. Bu gruba yap%lan Mc Nemar testi’inde anlaml% fark saptand% (p=0.008).
Grafik 7:Diyabeti olan SDBY hastalar%nda HD öncesi ve sonras% cTn-I düzeylerinin
kar8%la8t%r%lmas%.
32
TARTI MA
Son y%llarda kardiyak hasar%n belirteci olan troponin I tüm dünyada yayg%n olarak
kullan%lmas%na ra(men böbrek yetersizli(i olan hastalardaki klinik önemi hala tart%8mal%d%r.
Böbrek yetersizli(i olan hastalarda kardiyak troponin yükseklikleri ile ilgili çal%8malar giderek
artmas%na ra(men, troponin yüksekli(inin sebebi hala anla8%labilmi8 de(ildir.
Hemodiyaliz (HD) hastalar%nda kardiyovasküler hastal%klara ba(l% mortalitesi s%kl%(%
yüksek olmakla birlikte, HD i8leminin ve sürecinin aterosklerozu art%rarak buna katk% sa(lay%p
sa(lamad%(% konusu aç%k de(ildir.
Biz bu çal%8mam%zda hemodiyalize giren SDBY hastalar%nda HD öncesi ve sonras%
troponin I düzeylerini de(erlendirilerek HD’ in troponin I üzerine etkisini ara8t%rd%k.
Birçok çal%8mada böbrek yetersizli(i olan hastalarda troponinlerin kalp d%8% di(er
organlardan eksprese edildi(i gösterilmeye çal%8%lm%8, ancak ne cTn-T ne de cTn-I
seviyelerinin bu nedenle yükselmedi(i bildirilmi8tir (95,96).CK, CK-MB ve cTn-T'nin tersine
cTn-I'n%n ise sadece miyokarddan eksprese edildi(i gösterilmi8tir (95). Jesse ve arkada8lar%
maraton ko8ucular%, kronik diyaliz hastalar%, akut ve kronik iskelet kas% hasar% olan hastalar%
içeren çal%8malar%nda akut ve kronik iskelet kas% hasar% olmas%na ra(men, birlikte kardiyak
hasar olmad%(% sürece CK-MB seviyeleri artsa bile cTn-I seviyelerinin artmad%(%n%
bildirmi8lerdir (97).
cTn-I ile BUN veya kreatinin aras%nda önceki çal%8malarda da bir ili8ki olmad%(%
bildirilmi8tir (98,99).Bunun yan%nda, yap%lan çal%8malarda diyaliz öncesi ve diyaliz sonras%
cTn-T (100) ve cTn-l (99,100) de(erleri aras%nda anlaml% bir fark saptanmam%8t%r. Troponin
seviyelerindeki
yükseklikler
hastalar%n
sadece
bir
k%sm%nda
görülmektedir.
Renal
transplantasyon sonras% böbrek fonksiyonlar%ndaki düzelmeye ra(men yüksek serum troponin
seviyelerinin de(i8medi(i bildirilmi8tir (101). Tüm bu nedenlerden dolay% böbrek yetmezlikli
hastalarda görülen troponin yüksekli(inin nedeninin üremiye ba(l% olma ihtimali zay%ft%r.
Bu çal%8malar%n hemen tamam%nda akut koroner sendrom veya gö(üs a(r%s% olan
hastalar çal%8ma d%8% b%rak%lm%8t%r. Ayr%ca çal%8malar%n ço(unda KAH olan hastalardaki gibi,
KAH olmayanlarda da troponin yükseklikleri s%k olarak tespit edilmi8tir (102,103). Bunun
yan%nda yüksek troponin seviyelerine sahip hastalarda kalp hastal%(%ndan kaynakl% ölümlerin
yan%nda, kalp d%8% nedenlerle ölümler de artm%8t%r (104). Bizim çal%8mam%zda da KAH olan
33
hastalar çal%8ma d%8% b%rak%ld%(% için, kardiyak troponin yüksekli(ini sadece KAH ile
aç%klamaya çal%8mak yetersizdir.Yine de bu ihtimal daha fazla çal%8malar olmadan ekarte
edilemez ve troponin yüksekli(inin nedeni baz% hastalarda te8his edilmemi8 subklinik KAH'
dan dolay% olabilir.
SDBY'li hastalarda görülen artm%8 troponin seviyelerinin nedeninin altta yatan
KAH'a ba(l% sürekli tekrarlayan, klinik olarak sessiz geli8en küçük infarktlara ba(l% olmas%
ihtimali pek çok ara8t%rmac% taraf%ndan desteklenmi8tir (105).Serum troponin yüksekli(i klinik
olarak küçük sahalarda geli8en sessiz miyokardiyal nekrozun sonucu olabilir. Yüksek
troponin seviyelerine sahip hastalarda böyle küçük infarkt sahalar%n%n varl%(%n% gösteren
patolojik bulgular bildirilmi8tir (106). SDBY'li hastalarda KAH'n%n yüksek insidansta
görüldü(ü de dikkate al%n%rsa klinik olarak sessiz geli8en küçük sahalardaki infarktüslerin
kal%c% ve tekrarlay%c% epizotlar%n%n olmas% muhtemeldir (105).
SDBY'l% hastalar%n miyokard%n%n çe8itli streslere maruz kalmas% hafif kardiyak hasara
neden olabilir. Bir çok SDBY'li hasta hipertansiyon ve anemiden dolay%, sol ventrikül bas%nç
ve volüm yüklenmesine maruz kal%r. Bu da konsantrik ve-veya ekzantrik LVH' ne neden olur.
Bu adaptif de(i8iklik ba8lang%çta faydal% iken, daha sonra, bu adaptasyon ilerler ve miyosit
ölümü, azalm%8 kapiller dansite ve miyokardiyal fibroziste art%8dan dolay% zararl% hale gelir
(107). Ekstraselüler matriksin orant%s%z art%8% ve fibroblastlar%n difüz miyokardiyal fibrozisle
a8%r% proliferasyonu, kronik diyaliz hastalar%nda hipertrofiye olmu8 miyokardda gösterilmi8tir
(108). Farkouh ve arkada8lar% yüksek cTn-I seviyelerinin artm%8 mortalite ile ili8kili HD
hastalar%n%n tan%mada anlaml% oldu(unu bildirmi8lerdir (109). Bizim yapt%(%m%z çal%8mada
hastalar% herhangi bir gruba ay%rmadan incelendi(inde, daha önce yap%lan çal%8malar% do(rular
nitelikteydi. Hastalar% grublara ayr%l%nca farkl%l%klar ortaya ç%kt%. Ya8 art%nca hastalar%n HD
sonras%ndaki troponin de(erinde anlaml% fark bulundu (P<0,05).
Diyaliz hastalar%nda mortalite konusunda yap%lan en geni8 incelemelerden birisi de,
Amerika Birle8ik Devletlerinde diyaliz popülasyonunda 1987'den 1993'e kadar olan, 7 y%ll%k
mortalite sonuçlar%n% analiz eden Vonesh ve Moran'%n 1999 y%l%nda yay%nlanan çal%8mas%d%r
(110). Ulusal Mortalite oranlar% US Renal Data System (USRDS) y%ll%k raporlar%ndan
al%nm%8t%r. Erkek ve kad%n diyabetikler aras%nda fark yok iken, diyabetik hastalarda mortalite
riski diyabetik olmayanlardan daha fazlad%r (1987-89; 1,346 misli fazla, p<0,001).
Diyabet, koroner arter hastal%(% ve inme geli8imi için oldukça önemli bir risk
faktörüdür (29). Genel popülasyonla kar8%la8t%r%ld%(%nda tip 2 diyabetli hastalarda
34
kardiyovasküler hastal%k için göreceli risk 2-4 kat artm%8t%r. Diyabet ve ateroskleroz paralel
seyreden hastal%klard%r. Diyabet tüm hasta gruplar%nda aterosklerozun do(al seyrini
h%zland%rmakta ve daha yayg%n aterosklerotik lezyonla birlikte daha fazla say%da koroner
damar tutulumuna neden olmaktad%r. Diyabetik hastalar aras%ndaki tüm ölümlerin %80’i
ateroskleroz kaynakl%d%r (32). Buna kar8%n diyabeti olmayan hastalarda bu oran
%30’dur.Hipergliseminin derecesi ve süresi mikrovasküler komplikasyonlar%n geli8imi için
kuvvetli risk faktörleridir (38). Buna kar8%n tip 2 diyabette, makrovasküler komplikasyonlar%n
diyabetin süresi veya 8iddeti ile ba(lant%l% oldu(u gösterilememi8tir. Bozulmu8 glukoz
tolerans% bile, hiperglisemi minimal olmas%na ra(men kardiyovasküler riski artt%r%r (39).
Mikro ve makro anjiyopatiyi önlemek için s%k% glisemik kontrol gerekir.
Çe8itli kaynaklardan elde edilen verilerde, diyabetes mellitusun, aterosklerotik
hastal%k ve özellikle koroner kalp hastal%(% aç%s%ndan önemli bir faktör oldu(u bildirilmi8tir.
Kan bas%nc%, sol ventrikül hipertrofisi, total kolesterol, trigliserid ve VLDL koleterolü gibi
öteki aterojenik risk faktörleri de diyabetiklerde, diyabetli olmayanlar göre daha yüksek
bulunmu8tur (111)
DM kalp disfonksiyonu ile ili8kili en yayg%n görülen hastal%kt%r. KAH hem tip1 hem
tip 2 DM’ta erken ölümlerin esas sebebidir. DM beraberinde bulunan dislipidemi, insulin
direnci, hipertansiyon, trombosit fonksiyon bozuklu(u gibi nedenlerle makrovasküler
hastal%(a zemin haz%rlar (112) . DM ta azalm%8 kolleteral damar aç%lma kapasitesi ve sessiz
koroner arter hastal%(% s%kl%(% cTn-I yüksekli(ine neden olabilir (113). Bizim çal%8mam%zda
hastalar iki gruba ayr%l%p incelendi. DM’li grupta HD sonras% cTn-I de(erleri, Non-Dm olan
hastalarla kar8%la8t%r%ld%(%nda istatiksel olarak ileri düzeyde anlaml% yüksek saptand%
(P<0,0001).
Sigara
içimi
hiperlipidemiye,
aterosklerotik
geli8imde
h%zlanmaya,
vücut
karbonmonoksit ve karbondioksit seviyesini artt%rarak genel iskemiye ve p%ht%la8ma
faktörlerini uyararak multifaktöryel yol ile ateroskleroz geli8imine yol açar. Üçyüzellibini
a8k%n orta ya8l% erke(in 6 y%l süreyle izlendi(i MRFIT çal%8mas%nda kan bas%nc% artt%kça
koroner arter hastal%(% riskinin artt%(% ve sigara içilmesinin de her bir kategoride bu riski 2-3
kat daha artt%rd%(% saptanm%8t%r (114). Bizim çal%8mam%zda da sigara içenler ve içmeyenler
diye 2 gruba ayr%l%p kar8%la8t%r%ld%(%nda; non-dm olan grupda istatistiksel aç%dan fark
saptanmazken DM olan sigara içen hasta grubunda cTn-I de(eri HD öncesine göre HD
sonras%nda ileri derecede anlaml% artm%8t%r. (p=0,008).
35
HD sonras% cTn-I’n%n diyabetiklerde, ya8% ileri olanlarda, sigara içenlerde daha fazla
art%8%, t%pk% bunlar%n herbiri gibi koroner risk faktörü olarak ele al%nmal%d%r dü8üncesindeyiz.
Bu risk faktörlerine sahip olan hastalarda belli ki henüz çözemedi(imiz bir mekanizma ile HD
s%ras%nda myokardda mikroinfarktlar olu8maktad%r. Yani HD i8lemi, koroner risk faktörlerine
sahip hastalarda bir nevi stres testi gibi davranmakta, t%pk% maratoncularda oldu(u gibi
mikroinfarktlar olu8mas%na neden olmaktad%r.
Elbette bu mikroinfarktlar yüzünden, HD gibi hayati bir tedeviden vazgeçilemez.
Ancak bu mikroinfarktlar% azaltmak aç%s%ndan koroner risk faktörleri ta8%yan HD hastalar% için
HD öncesi medikal yönden ne gibi tedbirler al%na bilir ya da HD yönteminde (örnek olarak
diyabetikler için) farkl% bir teknik geli8tirmek mi gerekir sorular%na cevap aramal%y%z. HD
sonras% öncesine göre cTn-I de(eri yükselen hastalar%n yak%n ve uzun dönem mortalite ve
morbitidelerinin de KVH aç%s%ndan takibi bizim bu hipotezimize destek olabilir.
36
Özet
Kronik böbrek yetersizli(i olan hastalarda, troponin de(erleri klinik olarak Akut
koroner sendrom (AKS) d%8% durumlarda da yüksek bulunabilmektedir. Kronik böbrek
yetersizli(i olan hastalarda ölümlerin yakla8%k olarak %50'sine kardiyovasküler hastal%klar
sebep olmaktad%r. Bu oran%n ço(unlu(unu da koroner arter hastal%(% olu8turur. Son
zamanlarda yap%lan çal%8malarda, SDBY’li hastalarda bazal kardiyak troponin seviyeleri
yüksek olarak saptanan hasta grubunda prognozun kötü oldu(u ve gelecekte kardiyovasküler
olay geçirme riskinin yüksek oldu(u gösterilmi8tir.
Çal%8maya bilinen koroner arter hastal%(% olamayan 57’si erkek ve 23’ü kad%n toplam
80 hasta al%nd%. Çal%8ma grubu 50 (%62,5) hasta non-diayabetik ve 30 (%37,5) hasta diyabetik
hastalardan olu8turuldu.
Çal%8maya ba8lamadan önce hastalar%n demografik verileri ve
kardiyak risk faktörlerini içeren öyküleri ve diyaliz bilgileri kaydedildi. Tüm hastalara fizik
muayene, EKG (hemodiyaliz öncesi ve sonras%nda) ve cTn-I (hemodiyaliz öncesi ve
sonras%nda ) bak%ld%.
Tüm hastalar herhangi bir gruba ayr%lmadan bak%lan cTn-I düzeylerinin ortalama
de(erleri; HD öncesi cTn-I ortalamas% 0,0234±0,0169 ng/ml, HD sonras% cTn-I ortalamas%
0,0345±0,549 ng/ml olarak bulundu. Hastalar cTn-I referans de(eri olan 0,04 ng/ml de(erine
göre iki gruba ayr%l%p incelendi. Öncesi sonras% testi (Non-Parametrik Test) ile
de(erlendirildi(inde HD öncesi ve sonras% cTn-I de(erleri aras%ndaki fark ileri derecede
anlaml% bulundu (p<0,0001)
Hastalar ya8lar%na göre grupland%r%l%p HD öncesi ve sonras% cTnI düzeyleri
kar8%la8t%r%ld%(%nda: ya8 artt%kça cTn-I de(erleri aras%ndaki fark ileri derecede anlaml% olarak
bulunmu8tur (P=0,0001). Ya8 cTn-I düzeylerinde HD gibi rol oynayan di(er bir faktördür.
DM olan hastalar%n HD öncesi ve sonras% cTn-I düzeyleri aras%ndaki fark istatistiksel olarak
ileri derecede anlaml% bulunmu8tur(P<0,0001). Diyabetik olan grup ile non-DM olan grubun
kar8%la8t%r%lmas%nda HD öncesinde ve HD sonras%nda da cTn-I de(erleri aras%ndaki farklar
istatistik aç%dan anlaml% bulunmu8tur (P<0,0001). DM olan ve sigara içen hasta grubunda
troponin düzeylerine HD’in etkisi aç%s%ndan de(erlendirildi(inde, bu grupta ileri düzeyde
anlaml% derecelerde fark saptanm%8t%r (p=0.008).
Sonuç olarak SDBY hastalar%nda HD sonras% cTn-I’n%n diyabetiklerde, ya8% ileri
olanlarda, sigara içenlerde daha fazla art%8%, t%pk% bunlar%n herbiri gibi koroner risk faktörü
olarak ele al%nmal%d%r dü8üncesindeyiz.
37
SUMMARY
Cardiac troponin levels may be elevated despite the absence of acute coronary
syndrome in patients with chronic renal failure (CRF). Cardiovascular diseases are the causes
of mortality in approximately 50 % of the CRF patients. The most of these are coronary artery
disease. Recent studies suggest that, the patients who have basal high cardiac troponin levels,
have a poor prognosis and a high risk of experiencing a cardiac event.
In this study, 80 patients (57 men and 23 women) without coronary artery disease
were investigated. The patients were separated into 2 groups; 62,5% of patients (n=50) were
diabetic and 37,5% (n=30) of patients were nondiabetic. Demographic features, cardiac risk
factors and dialysis duration of all patients were enrolled before the study. Physical
examination findings, ECG results (before and after the haemodialysis) and cTn-I levels
(before and after the haemodialysis) were determined.
The avarage of cTn-I levels in all patients was 0,0234±0,0169 ng/ml before the
haemodialysis and 0,0345±0,549 ng/ml after the haemodialysis. The patients separated into 2
groups according to cTn-I levels (normal value: 0,04 ng/ml). A statistically significant
difference was found between the levels of cTn-I before and after haemodialysis (p<0,0001)
with before-after test (a non-parametric test). The patients were grouped according to their
ages, and a significant difference was determined when the cTn-I levels before and after the
haemodialysis were compared, in older patients (P=0,0001). Age is the other factor that can
modify the cTn-I levels like haemodialysis.
There was a statistically significant difference between the levels of cTn-I before and
after the haemodialysis in patients with diabetes mellitus (P<0,0001). When the patients with
and without diabetes mellitus were compared, a statistically significant difference was
established between the levels of cTn-I before and after the haemodialysis (p<0,0001). The
effect of cigarette on the levels of cTn-I before and after the haemodialysis was evaluated and
a statistically significant difference was determined in the smoker patients with diabetes
mellitus (p=0.008).
In conclusion, higher levels of cTn-I after the haemodialysis are found in diabetic,
older and smoker patients. Increased cTn-I level can be thought as a coronary risk factor, in
end-stage renal disease patients like diabetes mellitus, old age and smoking.
38
KAYNAKLAR
1.Zawada ET. ndications for dialysis.Handbook of dialysis.Daugirdas JT,Ing TS (eds) Little
,BrownandCompany
2. Zoccali C, Mallamaci F, Tripepi G. Traditional and emerging risk factors in end-stage renal
disease.KidneyInt2003;63(suppl85):S105-S110.
3.Busch M, Franke S, M.ler A, Wolf M, Gerth J, Ott U, Niwa T, Stein G. Potential risk
factors in chronic kidney disease: AGEs, total homocysteine and metabolites, and the Creactiveprotein.KidneyInt2004;66;338-347
4.Duygu E,Kahraman N,pehlivano(lu S,Öngen Z,Akut koroner sendrom d%8% olaylarda
kardiyak Troponin yüksekli(inin klinik önemi. Türk Kardiyol Dern Ar8 2004; 32:571-580
5. McLaurin MD, Apple FS, Voss EM, Herzog CA, Sharkey SW: Cardiac troponin-I, cardiac
troponin-T, and creatinin kinase MB in dialysis patients without ischemic heart disease:
evidence of cardiac troponin-T expression in skelatal muscle. Clin Chem 1997;43:976-82
6.Wolfe RA, Porte FK, Webb RL, et al: Annual data report of the United States renal data
system
VI.
Causes
of
death.
Am
J
Kidney
Dis1998:32Suppl:S81-8
7.Roppolo LP, Fitzgerald R, Dillow J, Ziegler T, Rice M, Maisel A. A comparison of troponin T
and Troponin I as predictors of cardiac events in patients undergoing chronic dialysis at a
Veteran's
hospital:
a
pilot
study.
J
Am
Coll
Cardiol
1999;34:448-54.
8. Warram JH, Krolewski WC. Epidemiology of diabetes mellitus. n: Kahn CR, Weir GC,
King GL, Jacobson AM, Moses AC, Smith RJ, editors. Joslin’s diabetes mellitus. 14th ed.
Boston:Lippincottilliams&Wilkins,2005;341-54
9. Rug V, editor.Diabetes and kidney disease: Time to Act. Belgium: nternational Diabetes
Federation,2003
10.Ba(r%aç%k N.: “Tan%, Komplikasyonlara yakla8%m ve tedavi kosonsus el kitab%, Nova
Nordiskdiyabetservisiyay%nlar%, stanbul”1997.
11.Ako(lu E, Süleymanlar G. Kronik Böbrek Yetersizli(i, Temel ç Hastal%klar%,1996: 769776,Güne8Kitapevi
12.Kad%o(lu A, Çayan S, Semerci B, Orhan , A8ç% R, Yaman Ö, Usta Mf, Kendirci M. Erkek
Reprodüktif Sistem Hastal%klar% Ve Tedavisi. 2004; 184-191, Türk Androloji Derne(i
13.U.S.
Renal
Data
System,
USRDS
2005
Annual
Data
Report)
14.Türk Nefroloji Derne(i-2004 Registry Of The Nephrology,Dialysis And Transplantation n
Turkey
15.Brinkmann Ao, Ruiter Pe, Doesburg P, Steketee K, Berrevoets Ca, Trapman J.Mechanism
39
Of Androjegen Receptor Activation And Function. J Steroid Biochem Mol Biol1999; 69:
307-313.
16.Freeman Er, Bloom Da, Mcguire Ej. A Brief History Of Testosterone.JUrol2001;165:371373
17. Foley RN, Parfrey PS, Kent GM, Harnett JD, Murray DC, Barre PE. Serial Change in
Echocardiographic Parameters and Cardiac Failure in End-Stage Renal Disease. J Am Soc
Nephrol11:912-916,2000.
18. Murphy ST, Parfrey PS. The impact of anemia correction on cardiovascular disease in
end-stage
renal
disease.
Semin
Nephrol
2000;20(4):350-5.
19.US Renal Data System. Annual Data Report. National Institutes of health, National
Institutes
of
diabetes
and
digestive
and
kidney
disease.
Bcthesda,MD:1998
20.Samak MJ, Levey AS. Cardiovascular disease and chronic renal disease: a new paradigm.
AmJKidDis2000;35 (suppl l):sl 17-S 31.
21.Wanna methee SG. Shaper AG, Perry IJ. Serum creatinine concentration and risk of
cardiovascular
disease.
Stroke
1997:28
557-63.
22.Curtis MB. Parfrey PS. Reducing cardiac death rate. Seminars in dialysis.2002;15:22-24
23.Pastan SO, Mitch WE. Kalp veböbrekhastal%(%. In:Fuster V, Alexander RW, O'Rourke RA
(eds):
Hurst's
The
Heart
(10
th
ed).
And
Matbaacihk,Istanbul2002ss2305-2316.
24.Joki N, Hase H. Nakainura R, et all. Onset of conary arteiy disease prior to initation of
haemodialysis in patients with end - stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 1997:12:718—
723.
25.Parfrey PS, Foley RN, Hamett JDet al. The outcome and risk factors for left ventricular
disorders
in
chronic
uremia.
Nephrol
Dial
Transplant1996;11:1277-1285
26.Levin A, Singer J. Thompson CR, Ross H, Lewis M: Prevalent left ventricular hypertrophy in
the predialysis population: Identifyingopportunities for intervention. Am J Kidney Dis
1996:27:347-354.
27.Foley RN, Parfry PS, Hamett JD, et al. Cilinical and echocardiographic disease patients
starting
end
-
stage
renal
disease
therapy.
Kidney
Int
1995;47:186-192.
28. Gruppo Hemodialisie Patologie Cardiovascular. Multicentre cross-sectional study of
ventricular arrhythmias in chronically haemodialysed patients. Lancet 1988;2:305-9.
29. Schwartz CJ, Valente AJ, et al. Pathogenesisof the atherosclerotic lesion: Implications
forDiabetesmellitus.DiabetesCare1992;15:1156-1167.
40
30.Tang WH,Maroo A, Young JBjschemic heart disease and congestive heart failure in diabetic
patients.MedClinN Am;2003;88:1037-1061
31.Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults:
findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey.JAMA 2002; 287:3569
32.Kawata R,Ymakido M, et al. Diabetes mellitus and its vasculer complications in
Japanesemigrants
on
the
Island
Hawaii.
Diabetes
Care1979;2:161-170.62
33. Waller BF, Pulombo PJ, Lie JT, et al. Status of the coronary arteries at necropsy in
Diabetes mellitus after age 30 years:Analysis of 229 diabetic patients with avd
withoutevidence of coronary heart disease and comparison to 183 control subjects. Am J Med
1980;69:498-506
34. Granger CB, Califf RM, Young S, et al. Outcome of patients with Diabetes mellitus
andacute myocardial infarction treated with thrombolytic agents: The Thrombolysis and
Angioplasty
in
Myocardial
Infarction.
J
Am
Coll
Card%o
1993;
21:920-25.
35.Barzilay JI, Kronmal RA, et al. Coronary artery disease and coronary artery bypassgrafting
indiabetic patients. Am J Cardio 1994;74:334-39
36. Davis M, Bland J, et al. Factors influencing the presence or absence of aute coronary
thrombi
in
sudden
ischemic
death.
Eur
Herat
J
1989;
10:203-08.
37. Silva JA, Escobar A, et al. Unstable angina: A comparison between diabetic and
nondiabeticpatients.Circulation1995;92:173136.
38.The Diabetes control and complications trial research group. The effect of intensive
treatment of Diabetes onthe development and progression of long term complications in
insulin
dependent
Diabetes
mellitus.
N
Eng
J
Med
1993;
329:977-86.
39.Yamasaki Y,Kawamori R, et al. Asymptomatic hyperglycemia is associated with increased
intimal plus medial thickness of the carotid artery. Diabetologia 1995; 38:585-91.
40.Kahn CR. nsulin action, diabetogenes and the cause of type 2 diabetes. Diabetes
1994;43:1066-84.
41. Ferranini E,Buzzigoli G, et al. nsulin resistance in essetial hypertension. N Eng J
Med1987; 317:350-57.63
42. Fontbonne A, Charles MA, et al. Hyperinsulinemia as apreditor of coronary herat
diseasemortality in a healthy population. Diabetologia 1991; 34:356-361.
41
43. UKPDS group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on
complicationsin overweight patiets in type 2 DM. UKPDS 34. Lancet 1998; 352:845-865.
44. Aronson D, Rayfield EJ. Diabetes and obesity .Atherosclerosis and coronary
artreydisease. Philadephia:Lippincott-Raven, 1996; 327-59.
45. Heinecke HN. Mechanisms of oxidative damage of low density lipoprotein in human
atherosclerosis.Curr Opin Lipidol 1997; 27:503-18.
46. Bucala R, Makita Z, Korschinsky T, et al. Lipid advanced glycosylation: Pathway for
lipidoxidation in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 90:6434-38.
47. Lyons TJ, Glycation and oxidation: A role in the pathogenesis of aterosclerosis. Am
JCardiol 1993; 71:26-31.
48. Sobenin IA, Tertov VV, Korschinsky T, et al. Modified low-density lipoprotein
fromdiabetic
patients
causes
cholesterol
accumulation
in
human
intimal
aortic
cells.Atherosclerosis 1993; 100:41-54.
49.Stewart MW, Laker MF, Dyer RG, et al. Lipoprotein compositional abnormalities
andinsülin
resistance
in
type
2
diabetic
patients
with
mild
hyperlipideemia.
ArteriosclerosisThrom 1993; 13:1046-52.
50.Austin MA, King MC, Vranizan KM, et al. Atherogenic lipoprotein phenotype: A
proposed genetic marker for coronary heart disease risk. Circulation 1990; 82:495-506.
51.Goldschmid MG, Barrett-Connor E, Edelstein SL, et al. Dyslipidemia and ischemic heart
disease mortality among men and women with Diabetes. Circulation 1994; 89:991-97.
52. Breddin H, Krzywanak H, et al. Platelet aggregation as a risk factor in Diabetes.Horm
Metab Res Suppl 1985; 15:63-68.
53. Winocour PD. Platelet turnover in advanced Diabetes. Eur J Clin nvest 1994; 24(supp1
):34-37.
54. Stehouwer CDA, Donker AJM. Urinary albumin excreation and cardiovascular disease
inDiabetes mellitus: Is endothelial dysfunction the missing link? J Nephrol 1993; 6:72-92.
55. Conlan MG, Folsom AR, Finch A, et al. Associations of factor 7 and vWF factor withage,
race, sex and risk factors for atheroslerosis: ARIC study. Thromb Haemost 1993;70:380-85.
56. Ganda OP, Arkin CF. Hyperfibrijenemia: An important risk factor vascular
complicationsin Diabetes. Diabetes care 1992; 15:1245-50
57. Garcia Frade LJ, Calle H, Alave I, et al. Diabetes mellitus as a hypercoagulable state: Its
relationship with fibrin fragments and vascular damage. Throm Res 1987; 47:533-40.
58. Leurs LM, Ladik T, et al. Increased thromboplastic potential in Diabetes: A mutifactorial
phenomenon. Klin Wochenscher 1987;65:600-606.
42
59. Ceriolo A. Coagulation activation in Diabetes mellitus. Diabetologia 1993; 36:1119-25.
60. Richardson M, Hadcock SJ, Reske M, et al. Increased expression in vivo of VCAM-1 and
E-selectin by the aortic endothelium of normolipemic and hyperlipemic diabetic
rabbits.Arterio Thromb 1994; 14:760-69.
61.Ting HH, Timimi FK, Bolse KS, et al. Vitamin C improves endothelium dependent
vasodilation in patients with NIDDM. J Clin Invest 1996; 97:22-28.
62. Hunt JV, Dean RT, Wolff SP. Hydroxyl radical production and autoxidative
glycosylation. Biochem J 1988; 256:205-12.
63.Bucala R, Tracey KJ, Cerami A. Advanced early glycation products quency nitric oxide
and mediate defective endothelium dependent vasodilation in experimential Diabetes. J
ClinInvest 1991; 87:432-38.
64. Vehkavaara S, Seppala A, et al. In vivo endothelial dysfunction characterizes patientswith
impaired fasting glucose. Diabetes care 1999; 22:2055-60.67
65. Nakamura Y, Horii Y, Nishino T, et al. Immunohistochemical localization of
advancedglycation end products in coronary atheroma and cardiac tissue in Diabetes mellitus.
Am J Pathol 1993; 143:1649-56.
66. Kilhovd BK, Berg TJ, Birkeland KL, et al. Serum levels of advanced glycation
endproducts are increased in patients with type 2 diabetes and coronary herat disease.
Diabetescare 1999; 22:1543-48.
67. Berg TJ, Snorgaard O, et al. Serum levels of advanced glycation end products
areassociated with left ventricular diastolic function in patients with type 1 diabetes.
Diabetescare 1999; 22:1186-1190.
68. 30. Keffer JH. Myocardial markers of injury. Evolution an insights. Am J Clin Pathol
1996;105(3):305-20.
69. Abbott MB, Dong WJ, Dvoretsky A, et al. Modulation of cardiac troponin C-cardiac
troponin I regulatory interactions by the amino-terminus of cardiac troponin I.
Biochemistry
(United
States),
May
22
2001,
40(20)
p5992-6001
70. Luo Y, Leszyk J, Li B, et al. Proximity relationships between residue 6 of troponin I and
residues in troponin C: further evidence for extended conformation of troponin C in the
troponin complex. Biochemistry (United States), Dec 19 2000, 39(50) p15306-15
71. Needham DM, Shufelt KA, Tomlinson G, et al. Troponin I and T levels in renal failure
patients without acute coronary syndrome: a systematic review of the literature. Can J Cardiol
(Canada),Oct2004,20(12)p1212-8.
72. Adams III JE, Bodor GS, Roman VGD, et al. Cardiac troponin I. A marker with high
43
spesif%city
for
cardiac
injury.Circulation
1993;
88(1):101-6.
73. Enar R, Kültürsay H, Pehlivano(lu S, Ongen Z. Akut Miyokard infarktüsü El Kitab%, 1st
ed.M Kulübü,istanbul,1998.
74. McDonough JL, Van Eyk JE. Developing the next generation of cardiac markers: diseaseinduced modifications of troponin I. Prog CardiovascDis. 2004 Nov-Dec; 7(3):207-16
75. MacGowan GA, Evans C, Hu TC, et al.Troponin I protein kinase C phosphorylation sites
and ventricular function. Cardiovasc Res (Netherlands), Aug 12004,63(2)p245-55.
76. Hsu LF, Koh TH, Lim YL. Cardiac marker point-of-care testing: evaluation of rapid onsite biochemical marker analysis for diagnosis of acute myocardial infarction. Ann Acad Med
Singapore.2000Jul;29(4):421-7.
77. MacGowan GA, Evans C, Hu TC et al. Troponin I protein kinase C phosphorylation sites
andventricularfunction.CardiovascRes.2004Aug1;63(2):245-55.
78. del Rey JM, Madrid AH, Valino JM, Rubi J, Mercader J, Moro C, Ripoll E.Cardiac
troponin I and minor cardiac damage: biochemical markers in a clinical model of myocardial
lesions.ClinChem.1998Nov;44(11):2270-6.
79. Penttila K, Koukkunen H, Halinen M et al. Serum and plasma as alternative sample types
in analysis of cardiac markers in the clinical routine. ScandJClinLabInvest.2002;62(7):553-60
80. Gerhardt W, Nordin G, Herbert AK, Burzell BL, Isaksson A, Gustavsson E, Haglund S,
Muller-Bardorff M, Katus HA. Troponin T and I assays show decreased concentrations in
heparin plasma compared with serum: lower recoveries in early than in late phases of
myocardial
injury.
Clin
Chem.
2000
Jun;46(6
Pt1):817-21
81. Zaninotto M, Mion M, Altinier S, Forni M, Plebani M. Quality specifications for
biochemical markers of myocardial injury. Clin Chim Acta. 2004 Aug 2;346(1):65-72.
82. Hartmann F, Kampmann M, Frey N et al.Biochemical markers in the diagnosis of
coronary
artery
disease.
Eur
Heart
J.
1998
Nov;19
Suppl
N:N2-7.
Review.
83. Prasan AM, McCarron HC, Hambly BD, et al. Effect of treatment on ventricular function
and troponin I proteolysis in reperfused myocardium. J Mol Cell Cardiol. 2002
Apr;34(4):401-11.
84. Chapman BL. Correlation of mortality rate and serum enzymes in myocardial infarction.
BrHeartJ1971;33:643–6.
85.Escalon JC, Wong SS: False-positive cardiac troponin T levels in chronic hemodialysis
patients.Cardiology1996;335:268-9
86.Wolfe RA, Porte FK, Webb RL, et al: Annual data report of the United States renal data
system
VI.
Causes
of
death.
Am
J
44
Kidney
Dis
1998:32
Suppl:S81-8
87.Fleming SM, Daly KM: Cardiac troponins in suspected acute coronary syndrome:a metaanalysisofpublishedtrials.Cardiology2001;9566-73
88. McLaurin MD, Apple FS, Falahati A, Murukami MM, Miller EA, Sharkey SW: Cardiac
troponin I and creatinin kinase-MB mass to rule out myocardial injury in hospitalized patients
with
renal
insufficiency.
Am
J
Cardiol
1998;82:973-5
89. Wu AHB, Feng YJ: Biochemical differences between cTn-T and cTn-I and their
significance for diagnosis of acute coronary syndromes. Eur Heart J 1998;81:1405-10
90. Iliou MC, Fumeron C, Benoit MO, et al: Factors associated with increased serum levels
of cardiac troponin T and I in chronic hemodialysis patients:chronic hemodialysis and new
cardiac markers evaluation (CHANCE) study. Nephrol Dial Transplant 2001;16:1452-8
91.Frederics S, Chang, Gregson H, et al: Circulating cardiac troponin T in patients before and
after
renal
transplantation.
Clin
Chim
Acta
2001;310:199-203
92. Ellis K, Dreisbach AW, Lertora JJL: Plasma elimination of cardiac troponin I in end-stage
renal
disease.
South
Med
J
2001;94:993-6
93.Dierkes J, Domrose U, Westphal S, et al: Cardiac troponin T predicts mortality in patients
with
end-stage
renal
disease.
Circulation
2000;102:1964-9
94. Freda BJ, Tang WHW, Van Lante F, Peacock WF, Francis GS: Cardiac troponins in renal
insufficiency.
J
Am
Coll
Cardiol
2002:40:2065-71.
95. Bodor GS, Porterfield D, Voss EM, et al. Cardiac troponin-I is not expressed in fetal and
health or diseased adult human skeletal muscle tissue.GinChem1995;41:1710-1715.
96. Davis GK, Labugger R, Van Eyk JE, et al. Cardiac troponin T is not detected in Western
Blot of diseased renal tissue. Gin Chem.2001;47:782-783.
97. Adams JE, Bodor GS, Davila-Roman VG et al. A marker with high spesifity for cardiac
injury. Circulation 1993;88:101-106
98. McLaurin MD, Apple FS, Voss EM, Herzog CA, Sharkey CW. Cardiac troponin I, cardiac
troponin T and crcatine kinase MB in dialysis patients without ischemic heart disease: evidence
of cardiac troponin T expression in skeletal muscle. Gin Chem 1997;43:976-982.
99. Tun A, Khan IA, Win MT, et al. Specificity of cardiac troponin I and creatine kinase- MB
isoenzyme in asymptomatic long-term hemodialysis patients and effect of hemodialysis on these
markers.Cardiology1998;90:280-285.
100. Frankel WL, Herold DA, Ziegler TW, Fitzgerald RL. Cardiac troponin T is elevated in
asymptomatic patients with chronic renal failure. Am J ClinPathol 1996;106:118-123.
101. Fredericks S, Chang R, Gregson H, et al. Circulating cardiac troponin T in patients before
45
and after renal transplantation. Clin Chim Acta 2001;310:199-203.
102. Bhayana V, Gougoulias T, Cohoe S, et al. Discordance between results for serum troponin T
and troponin I in renal disease. Gin Chem 1995;41:312-317.
103. Lang K, Schindler S, Forberger C. et al. Cardiac troponins have no prognostic value for
acute and chronic cardiac events in asymptomatic patients with end-stage renal failure. Clin
Nephrol 2001;56:44-51.
104. Ooi DS, Veinot JP, Wells GA, et al. Increased mortality in hemodialyzed patients with
elevated serum troponin T: A one-year outcome study. Clin Biochem 1999;32:647-652
105. Freda BJ, Tang WHW, Van Lente F, Peacock WF, Francis GS. Cardiac troponins in renal
insufficiency J Am Coll Cardiol 2002;40:2065-2071
106. Ooi DS, Isotalo PA, Veinot JP. Correlation of antemortem serum creatine kinase, creatine
kinase-MB, troponin I, and troponin T with cardiac pathology. Clin Chem 2000;46:338-344.
107.Parfey PS, Foley RN. The clinical epidemiology of cardiac disease in chronic renal failure.
J Am Soc Nephrol 1999;10:1606-1615.
108. Mall G, Hutcr W, Schneider J, et al. Diffuse intermyocardiocytic fibrosis in
uremic patients. Nephrol Dial Transplant 1990;5:39-44.
109. Farkouh ME, Robbins MJ, Zafar MU, et al. Association between troponin I lavals
and mortality in stable hemodialysis patients. The American Journal of Medicne
2003;114:224-226
110. Vonesh EF, Moran J. Mortality in end-stage renal disease: a reassessment of differences
between patients treated with hemodialysis and peritoneal dialysis. J Am Soc Nephrol 1999;
10(2):354-65.
111.Yenigun M., Yaglar ve damar sertligi problemleri. Her yonu ile diabetes mellitus
kitab%ndan.
Editor:
Yenigun
M.,
Nobel
Tip
Kitabevi.
1995,Istanbul.351-408.
112.RösenP,Du X, Tscöpe D(1998) Role of oxygen derived radicalsfor vascular dysfunction
in the diabetic heart: prevention by h-tocopherol?.Molecular and cellular biochemistry 188 (12),103-111.
113.Fava S,Azzopardi J,agius-muscat H.Outcome of unstable angina in patient with diabetes
mellitus.diabetmed1997;14:209-13
114. Lewis GF, Uffelman KD, Szeto LW, Weller B,Steiner G. Interaction between free fatty
acids and insulin in the acute control of very low density lipoprotein production in humans.J
Clin Invest. 1995;95:158-66.
46
47