küçük hücreli akciğer kanseri hastalarında serum vasküler
advertisement
T. C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİ HASTALARINDA SERUM VASKÜLER ENDOTELYAL BÜYÜME FAKTÖRÜ VE HİPOKSİ İLE İNDÜKLENEN FAKTÖR 1α DÜZEYLERİNİN PROGNOSTİK VE PREDİKTİF ÖNEMİ TIPTA UZMANLIK TEZİ Dr.Hacı Ahmet ASLANER KAYSERİ-2015 T. C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİ HASTALARINDA SERUM VASKÜLER ENDOTELYAL BÜYÜME FAKTÖRÜ VE HİPOKSİ İLE İNDÜKLENEN FAKTÖR 1α DÜZEYLERİNİN PROGNOSTİK VE PREDİKTİF ÖNEMİ TIPTA UZMANLIK TEZİ Dr.Hacı Ahmet ASLANER Danışman Doç.Dr.Halit KARACA KAYSERİ-2015 TEŞEKKÜR Eğitim hayatım boyunca desteklerini esirgemeyen kendisiyle çalışmaktan onur ve mutluluk duyduğum saygıdeğer tez hocam Doç. Dr. Halit KARACA ve asistanlık sürensince yardımlarını ve bilgilerini esirgemeyen Dahiliye Bölümünde beraber çalıştığım tüm hocalarıma ve çalışma arkadaşlarıma, Tezimin hazırlanmasında önemli katkıları olan Mikrobiyoloji Anabilim Dalından Sn. Yard. Doç. Dr. Elife BERK ve Sn. Celil TEKCAN’a Bugünlere gelmemde büyük pay sahibi olan manevi desteğini hep yanımda hissettiğim sevgili annem Yaşar ASLANER ve babam Mehmet Ali ASLANER’e, Eğitimim boyunca desteği ve sevgisiyle her zaman yanımda olduğunu hissettiğim fedakar kayınvalidem Hatice ŞABANOĞLU’na, yeri geldiğinde bir baba yeri geldiğinde bir dost kadar yakın olan kayınpederim Abdullah ŞABANOĞLU’na, Çalışmalarım boyunca gösterdiği hoşgörü ve desteği anlatacak kelimeler bulamadığım sevgili eşim, hayat arkadaşım Dr. Hümeyra ASLANER’e, Tez yazım sürecinde oyuncak fincanları ile çay-kahve servisi yapan ve sabırla bekleyen biricik kızım Zeynep Beyza ASLANER’e en yürekten duygularımla, TEŞEKKÜR EDERİM... i İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR ............................................................................................................ i KISALTMALAR ....................................................................................................v TABLOLAR......................................................................................................... vii GRAFİKLER ...................................................................................................... viii ŞEKİLLER ........................................................................................................... ix ÖZET ......................................................................................................................x ABSTRACT ......................................................................................................... xii 1. GİRİŞ ve AMAÇ .................................................................................................1 2. GENEL BİLGİLER ............................................................................................2 2.1. AKCİĞER KANSERİ ................................................................................... 2 2.1.1. Epidemiyoloji ......................................................................................... 2 2.1.2. Etyoloji................................................................................................... 3 2.1.2.1. Sigara .............................................................................................. 3 2.1.2.2. Beslenme ......................................................................................... 3 2.1.2.3. Mesleki ve Çevresel Maruziyetler .................................................... 4 2.1.2.4. Genetik ............................................................................................ 4 2.1.2.5. Onkogenlerin aktivasyonu................................................................ 4 2.1.2.6. Tümör Supresör Genler .................................................................... 4 2.1.2.7. Büyüme Faktörleri ve Reseptörleri................................................... 5 2.1.2.8. Geçirilmiş Akciğer Hastalıkları........................................................ 5 2.1.2.9. Radyoterapi ..................................................................................... 5 ii 2.2. AKCİĞER KANSERİ SINIFLANDIRMA ve PATOLOJİSİ......................... 5 2.2.1. Küçük Hücreli Akciğer Kanseri .............................................................. 7 2.3. KLİNİK ........................................................................................................ 7 2.4. PARANEOPLASTİK SENDROMLAR ........................................................ 8 2.5. TANI ............................................................................................................ 9 2.5.1. Akciğer Grafisi ......................................................................................10 2.5.2. Balgam Sitolojisi ...................................................................................10 2.5.3. Flexible Fiberoptik Bronkoskopi............................................................10 2.5.4. Perkütan Transtorasik İğne Biyopsisi .....................................................10 2.5.5. Bilgisayarlı Tomografi (BT) ..................................................................10 2.5.6. Pozitron Emisyon Tomografi (PET) ......................................................11 2.5.7. Mediastinoskopi ....................................................................................11 2.5.8. Torakotomi ............................................................................................11 2.5.9. Kemik İliği Aspirasyon ve Biyopsisi......................................................12 2.5.10. Kemik Sintigrafisi ...............................................................................12 2.6. EVRELEME ................................................................................................12 2.7. PROGNOSTİK FAKTÖRLER .....................................................................16 2.8. TEDAVİ ......................................................................................................17 2.8.1. Sınırlı Hastalık Tedavisi ........................................................................17 2.8.2. Yaygın Hastalık Tedavisi.......................................................................17 2.8.3. Relaps Hastalık (Kurtarıcı Tedavi) .........................................................18 2.8.4. Yeni Sistemik Tedaviler ........................................................................18 2.9. VASKÜLER ENDOTELİYAL GROWTH FAKTÖR ..................................19 2.10. HIPOKSI INDUCIBLE FAKTÖR 1α .........................................................20 3. GEREÇ VE YÖNTEM ..................................................................................... 22 3.1. HASTA SEÇİMİ ..........................................................................................22 3.2. İSTATİKSEL ANALİZ................................................................................24 iii 4. BULGULAR...................................................................................................... 25 5. TARTIŞMA....................................................................................................... 34 6. SONUÇLAR ...................................................................................................... 40 7. KAYNAKLAR .................................................................................................. 43 KABUL ONAY.........................................................................................................53 iv KISALTMALAR ABD : Amerika Birleşik Devletleri ACTH : Adrenokortikotropik Hormon ALP : Alkalen Fosfataz ALT : Alanin Aminotransferaz AST : Aspartat Aminotransferaz BT : Bilgisayarlı Tomografi CAV : Siklofosfamid+Doksorubisin+Vinkristin CEV : Siklofosfamid+Epirubisin+Vinkristin CİS : Sisplatin DNA : Deoksiribonükleik asit DSÖ : Dünya Sağlık Örgütü ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group EGF : Epidermal Growth Factor EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor ELISA : Enzyme-Linked Immunosorbant Assay Kit EORTC : European Organization for Research and Treatment of Cancer EP : Etoposid ERÜTF : Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi FDG : Florodeoksiglukoz GGT : Gama Glutamil Transferaz GSK : Genel Sağkalım HIF 1α : Hipoksi Inducible Factor 1α (Hipoksi ile İndüklenen Faktör 1α) IASLC : International Association for the Study of Lung Cancer KHAK : Küçük Hücreli Akciğer Kanseri KHDAK : Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanseri KOAH : Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı KT : Kemoterapi LDH : Laktat Dehidrogenaz MRI : Manyetik Rezonans Görüntüleme NSE : Nöron Spesifik Enolaz v PET : Pozitron Emisyon Tomografi PIGF : Plasental Büyüme Faktörü PKI : Profilaktik Kranial Işınlama PSK : Progresyonsuz Sağkalım RB : Retinoblastom Geni RECIST : Response Evaluation Criteria In Solid Tumors RR : Rölatif Risk RT : Radyoterapi SCC : Skuamöz Hücreli Karsinoma SEER : Surveillance Epidemiology, and End Results SH : Sınırlı Hastalık SSS : Santral Sinir Sistemi SUV : Standart Uptake Volume TBİA : Transbronşial iğne aspirasyonu TNM : Tümör Boyutu-Lenf Nodu-Metastaz TRT : Torasik Radyoterapi TÜİK : Türkiye İstatistik Kurumu UADHSS : Uygunsuz Andiüretik Hormon Salınımı Sendromu USG : Ultrasonografi VALG : Veterans Administration Lung canser Study Group VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor (Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü) VKSS : Vena Kava Süperior Sendromu YH : Yaygın Hastalık vi TABLOLAR Tablo 1. WHO/IASLC malign epitelyal tümörlerin sınıflaması................................ 6 Tablo 2. Küçük hücreli akciğer kanseri başvuruda görülen semptom ve bulgular..... 8 Tablo 3. KHAK’de sık görülen paraneoplastik sendromlar ...................................... 9 Tablo 4. Evreleme (TNM/AJCC-7th Ed.) ...............................................................15 Tablo 5. Küçük hücreli akciğer kanserinde ikili evreleme sistemi ...........................15 Tablo 6. Küçük hücreli akciğer kanserinde prognostik faktörler .............................16 Tablo 7. ECOG ve Karnofsky performans skalaları ................................................16 Tablo 8. Sigaraya devamlılık ve maruziyet durumu ................................................26 Tablo 9. Kronik hastalık durumu ............................................................................27 Tablo 10. Hastaların performans statülerinin ECOG skalasına göre dağılımı ..........27 Tablo 11. Yaygın evrede saptanan metastaz yerleri.................................................28 Tablo 12. Birinci sıra kemoterapi protokolü............................................................28 Tablo 13. Radyoterapi öyküsü ................................................................................28 Tablo 14. Profilaktik kranial ışınlama .....................................................................29 Tablo 15. Tedavide yanıt oranları ...........................................................................29 Tablo 16. Hemogram değerleri ...............................................................................29 Tablo 17. Biyokimyasal değerleri ...........................................................................30 Tablo 18. KHAK evre ile VEGF ve HIF 1α ilişkisinin karşılaştırılması ..................30 Tablo 19. Platin duyarlılığı ile VEGF ve HIF 1α arasındaki ilişki ..........................33 Tablo 20. Hemogram ve biyokimyasal parametrelerin progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım ile korelasyonu ...............................................................................33 vii GRAFİKLER Grafik 1. Küçük hücreli akciğer kanserli hastaların yaş gruplarına göre dağılımı....25 Grafik 2. Küçük hücreli akciğer kanseri hastalarının mesleklere göre dağılımı .......26 Grafik 3. Küçük hücreli akciğer kanserli hastaların sigara içme durumları .............27 viii ŞEKİLLER Şekil 1. Küçük hücreli akciğer kanserinde tanıdaki VEGF düzeyi ile genel sağkalım arasındaki ilişki .......................................................................................................31 Şekil 2. Küçük hücreli akciğer kanserinde tanıdaki HIF 1α düzeyi ile genel sağkalım arasındaki ilişki .......................................................................................................31 Şekil 3. Küçük hücreli akciğer kanserinde tanıdaki VEGF düzeyi ile progresyonsuz sağkalım arasındaki ilişki ........................................................................................32 Şekil 4. Küçük hücreli akciğer kanserinde tanıdaki HIF 1α düzeyi ile progresyonsuz sağkalım arasındaki ilişki ........................................................................................32 ix KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİ HASTALARINDA SERUM VASKÜLER ENDOTELYAL BÜYÜME FAKTÖRÜ VE HİPOKSİ İLE İNDÜKLENEN FAKTÖR 1α DÜZEYLERİNİN PROGNOSTİK VE PREDİKTİF ÖNEMİ ÖZET Amaç: Akciğer kanseri dünyada kanser ölümlerinin en önde gelen nedenidir. Küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) ise akciğer kanseri subtiplerinin en agresif formudur. Tanı ve tedavide birçok yeni teknoloji ve kemoterapötik ajan kullanılmasına bağlı birçok kanser türünde olumlu gelişmelere rağmen KHAK tedavisinde çok az ilerleme sağlanabilmiştir. KHAK’de hangi hastaların tedavide bir seçenek olma ihtimali bulunan anti-anjiogenik tedaviden fayda göreceğini belirlemede ortaya konmuş moleküler belirleyici henüz yoktur. Bu çalışmada KHAK hastalarında serum Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF) ve Hipoksi ile İndüklenen Faktör 1α (HIF 1α) ekspresyonlarının hastalık prognozu ve tedavi cevabı üzerine etkilerini araştırmayı amaçladık. Gereç ve Yöntem:Bu çalışmaya Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Kliniği’nde 1 Ocak 2010-31 Aralık 2014 tarihleri arasında KHAK tanısı ile takip edilen 50 hasta dahil edilmiştir. Hastaların tanı anındaki serum VEGF ve HIF1α düzeylerine bakıldı. Hastalar serum VEGF ve HIF 1α düzeylerine göre yüksek ve düşük olanlar olarak ayrıldı. Sonuçlar ile tedavi cevabı, genel sağkalım (GSK), progresyonsuz sağkalım (PSK) arasındaki ilişkiye bakıldı. Veriler istatistiksel olarak analiz edildi. Bulgular: Hastaların 44’ü (%88) erkek, 6’sı (%12) kadın idi. Yaş ortalaması 59.14± 9.7 (36-77 yaş) ve erkeklerde ortalama yaş 58.95±9.4, kadınlarda 60.5±12.2 idi. Hastaların 17’si (%34) sınırlı evre, 33’ü (%66) yaygın evre olarak saptandı. Birinci sıra kemoterapi (KT) sonrası hastaların %44’ünde progresyon gözlendi. Hastalığın sınırlı-yaygın olmasına göre bakılan VEGF değeri yaygın hastalıkta sınırlı hastalığa göre anlamlı olarak yüksek saptandı (p<0.001). Benzer şekilde hastalığın sınırlıyaygın olmasına göre bakılan HIF1α değeri yaygın hastalıkta sınırlı hastalığa göre anlamlı olarak yüksek saptandı (p<0.001).Düşük VEGF olan grupta yüksek VEGF olan gruba göre yapılan sağ kalım analizinde GSK anlamlı olarak daha uzun bulundu x (p:0.017). PSK da daha uzundu ancak anlamlı bir fark tespit edilemedi (p:0.061). Düşük HIF1α olan grupta yüksek HIF1α olan gruba göre yapılan sağ kalım analizinde hem GSK (p:0.035), hem de PSK (p:0.006) anlamlı olarak daha uzun tespit edildi. Sonuç:Karsinogenez ve anjiogenezin moleküler düzeyde anlaşılması sayesinde, özellikle VEGF ve HIF 1α tedavide hedef moleküller olmuştur. Bu çalışmaya göre, hastaların tanı anındaki serum VEGF ve HIF 1α yükseklikleri göz önüne alındığında, bu iki faktöre yönelik planlanacak tedavilerin hastalık prognozu ve sağkalım üzerine olumlu etkileri olabileceği, bu konuda geniş katılımlı, prospektif randomize çalışmalar yapılmasının önemini ortaya koymaktadır. Anahtar Kelimeler: Küçük hücreli akciğer kanseri, VEGF, HIF 1α, sağkalım xi PROGNOSTIC AND PREDICTIVE SIGNIFICANCE OF SERUM VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR AND HYPOXIA INDUCIBLE FACTOR 1α LEVELS IN SMALL CELL LUNG CANCER PATIENTS ABSTRACT Objectives and Aim: Lung cancer is the leading cause of cancer related deaths in the world. Small cell lung cancer (SCLC) is the most aggressive form of lung cancer subtypes. Although there are positive development in diagnosis and treatment of various cancer types by using new technologies and chemotherapeutic agents, very little progress has been made in the treatment of SCLC. The molecular marker that determines which SCLC patient may be appropriate for the antiangiogenic treatment does not exist yet. In this study, we aimed to investigate the effects of serum Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and Hypoxia Inducible Factor 1α (HIF 1α) on the prognosis and response to the treatment in SCLC patients. Materials and Method: The 50 patients diagnosed with SCLC in the Department of Medical Oncology, Faculty of Medicine, Erciyes University, Kayseri, from 1stof January 2010 to 31stof December2014 were included in the study. Serum VEGF and HIF 1α levels of the patients at the time of diagnosis were measured. Patients were separated into two groups; those with low levels and those with high levels of serum VEGF and HIF 1α. We evaluated whether the expressions of VEGF and HIF 1α can predict the treatment response, progression free survival (PFS), and overall survival (OS). Statistical analysis was performed for the data. Findings: Of the 50 patients who constituted the study group, 44 (88%) were male and 6 (12%) were female. Mean age of the patients was59.14± 9.7 (36-77 age), mean age of male was 58.95±9.4, and of women was 60.5±12.2. Seventeen patients (34%) were at the limited stage, 33 patients (66%) were at the extensive stage of SCLC. There was progression in 44% of the patients after the first-line chemotherapy. The VEGF levels measured according to whether at limited stage or extensive stage were found significantly higher in extensive stage than limited stage (p<0.01). HIF 1α levels were measured in a similar way and the level was found significantly higher in extensive disease than limited disease (p<0.01).In survival analysis, OS was found xii longer in the group with low VEGF levels than the group with high VEGF levels (p:0.017). PFS was also longer but there was not a statistically significant difference (p:0.061). The survival analysis between low HIF 1α and high HIF 1α group also showed that both OS (p:0.035) and PFS (p:0.006) were statistically longer in low HIF 1α group. Result: Due to the molecular level understanding of carcinogenesis and angiogenesis, especially VEGF and HIF 1α have become target molecules in the treatment. According to this study, taking into account the high serum VEGF and HIF 1α levels of the patients at the time of diagnosis can have positive effects on the prognosis and survival of disease in the treatment that will be planned according to these two factors in the future. This study also shows the importance of broadly participated prospective randomized studies on this topic. Key words: Small cell lung cancer, VEGF, HIF 1α, survival xiii 1. GİRİŞ ve AMAÇ Akciğer kanserleri ülkemizde tüm kanserler içinde erkeklerde birinci, kadınlarda ise beşinci sırada görülmektedir (1). Dünya genelinde ise hem erkek hemde kadınlarda ikinci sıklıkta görülür. Hem ülkemizde hemde dünyada kansere bağlı ölümlerde ise her iki cinsiyette birinci sırada yer almaktadır (2). Her yıl 1.4 milyon insan akciğer kanserinden ölmektedir. National Cancer Institute, Surveillance Epidemiology, and End Results (SEER) programı verilerine göre Amerika Birleşik Devletlerinde (ABD) 2014 yılında 159260 kişinin akciğer kanserinden öleceği tahmin edilmektedir (3). Akciğer kanserlerinde de, kanser gelişiminin moleküler düzeyde daha anlaşılır olmasıyla birlikte hedefe yönelik tedaviler gündeme gelmiştir. Anti-EGFR ajanların akciğer kanserlerinde sağkalımı uzattığı gösterilmiştir (4). VEGF’nin hem küçük hücreli dışı non squamöz hem de KHAK’de sağ kalım için prognostik önemi gösterilmiştir (5,6). VEGF hem normal hemde patolojik anjiogenezisten sorumlu bir sitokindir. HIF 1α kanser hücresinin çoğalması döneminde gerekli olan oksijeni sağlayan bir transkripsiyon faktörüdür. HIF 1α stimulasyonu VEGF yolağını aktive etmektedir. VEGF’nin akciğer kanseri ile dışında birçok tümörde de prognostik önemi saptanmıştır (5,7). Bu nedenle bu hedeflere yönelik tedaviler ile sağ kalım artışları sağlanmıştır. Bevasizumab, VEGF’ye karşı geliştirilen rekombinant humanize monoklonal antikordur. Kemoterapi rejimi ile kombine kullanılması küçük hücreli dışı non squamöz akciğer kanserlerinde faydalı olmaktadır (8). Bu çalışmada KHAK hastalarında serum VEGF ve HIF 1α ekpresyonlarının hastalık prognozu ve tedavi cevabı üzerine etkilerini araştırmayı amaçladık. 1 2. GENEL BİLGİLER 2.1. AKCİĞER KANSERİ 2.1.1. Epidemiyoloji Akciğer kanserleri dünya genelinde erkeklerde ve kadınlarda tüm organ kanserleri içerisinde ikinci sıklıkta görülmektedir. Kansere bağlı ölümlerde ise birinci sıradadır (2). Ülkemizde tüm kanserler içinde erkeklerde 1. sıklıkta kadınlarda ise 5. sıklıkta görülmektedir (1). ABD’de yaklaşık 400000 akciğer kanserli hastanın yaşadığı ve bunlara ek olarak yıllık 224210 hastanın 2014 de yeni tanı konulacağı hesaplanmaktadır. SEER programı verilerine göre 2014 yılında 159260 kadın ve erkek akciğer kanserli hastanın öleceği düşünülmektedir. Akciğer kanserinin ortanca tanı konulma yaşı erkeklerde 70 kadınlarda 71’dir. Bu kansere bağlı ölümlerde yaş ortancası ise 72’dir (2). ABD’de insidansı son yıllarada azalmaktadır ancak gelişmekte olan ülkelerde ise sigara kullanımında artış olması nedeniyle insidansı artmaktadır. Dünya Sağlık Örgütünün (DSÖ) istatistiklerine göre akciğer kanserine bağlı yılda 1.4 milyon insan ölmektedir (3). Erkeklerde 1980’den sonra insidansı azalmakla birlikte kadınlarda sigara kullanımında artışa bağlı olarak insidansı 1970’den sonra artmıştır (9). Daha önce tüm yeni tanı konulan kanserlerin %20-25’i akciğer kanseriyken günümüzde bu oran %15’e kadar düşmüştür. Ülkemizde sağlık bakanlığının pasif kanser kayıt verilerine göre insidansı 11.5/100.000 dir ve hastaların %85’i küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) %10-15 kadarı ise KHAK’dır (10). 2 2.1.2. Etyoloji 2.1.2.1. Sigara Akciğer kanserlerinin %90’ından sigara kullanımı sorumludur. ABD’de sigara kullanımı erkeklerde %32, kadınlarda %28 oranında iken, Türkiye İstatistik Kurumu (TÜİK) 2012 verilerine göre Türkiye’de sigara kullanımı erkeklerde %41.4, kadınlarda ise %13.1 olarak bildirilmiştir. Sigara içmeyenlere oranla içenlerde risk 20 kat artmıştır. Bu risk artışı günlük içilen sigara miktarı, sigara içme süre ve başlama yaşı ile bağlantılıdır (11). İngiltere’de 2000 yılında yapılan bir çalışmada günlük sigara sayısı 1-14 arası ise rölatif risk (RR) 7.7, 15-24 arasında ise 13.7, 25 ve üzerinde ise 24.5 olarak saptanmıştır (12). Sigara içme süresiyle bağlantılı risk artışı yaklaşık 20 yıl olarak bildirilmektedir. Sigara içmeye devam edenlerle karşılaştırıldığında sigarayı bırakmış olanlarda akciğer kanseri gelişme riski azalmaktadır. Ancak bırakılma süresi 40 yılı aşanlarda bile risk hiç sigara içmemiş olanlara göre daha yüksektir. Çalışmalara göre; cinsiyet ve kullanılan tütün tipinden bağımsız olarak sigaranın bırakılması akciğer kanseri gelişme riskini azaltmaktadır, bu risk azalması akciğer kanserinin tüm histolojik tipleri için geçerlidir (13). Sonraki yıllarda yapılan çalışmalarda pasif sigara içiciliğinin de akciğer kanserine neden olduğu tespit edilmiştir (14). Bir çalışmada eşi sigara içen bireylerde akciğer kanseri riskinde %30 artış olduğu bildirilmiştir (15). Yapılan bir meta-analizde sigara içen biri ile yaşayanlarda, akciğer kanseri riskinin %24 arttığı saptanmıştır (16). Tütün dumanında 3000’den fazla farklı kimyasal kimyasal madde olup, bunların 40’dan fazlası kanserojendir. En önemlileri; polinükleer aromatik hidrokarbonlar, aromatik aminler, diğer organik (benzen,akrilonitril) ve inorganik (arsenik, asetaldehit) bileşikler ve polonyum 210’dur (17). Nikotin ise bağımlılık yapıcı etkisi olup kanserojen değildir (18). Tütün dumanında bulunan benzopirenin tümör baskılayıcı gen olan p53 geni üzerinde tahrip oluşturarak akciğer kanseri gelişiminde etkili olduğu bulunmuştur (19). 2.1.2.2. Beslenme Özellikle antioksidan özelliği olan vitamin A ve E eksikliğinin akciğer kanserine neden olduğu gösterilmiştir (20). Antioksidanların en çok bulunduğu besinler meyve ve sebzelerdir. Yapılan çalışmalarda günlük diyetinde yüksek miktarda meyve ve 3 sebze tüketenlerde daha az tüketenlere oranla akciğer kanseri gelişimi riskinin daha az olduğu tespit edilmiştir (21). 2.1.2.3. Mesleki ve Çevresel Maruziyetler Akciğer kanseri mesleki maruziyetle ilişkili kanserler arasında en sık görülenidir. Akciğer kanserinin çok sayıda meslek alanında oluştuğu gözlenmiştir. Özellikle katran ve is içeren ortamlarda çalışan işçilerde risk artmıştır. Ayrıca başta asbest ve radon olmak üzere arsenik, bis-klorometil eter, krom, formaldehit, iyonize radyasyon, nikel, polisiklik aromatik hidrokarbonlar, sert metal tozları ve vinil kloridinde akciğer kanseri gelişiminde rolü gösterilmiştir (22). Normal kullanılan odun dumanının da akciğer kanseri riskini artırdığı gözlenmiştir (23). 2.1.2.4. Genetik Tütün kullanımı ve bazı karsinojenlere maruziyet bilinen en önemli nedenler olsa da 1960’lı yıllardan itibaren akciğer kanseri için de tümör genetiği incelenmeye başlanmıştır. Özellikle kişinin sigara kullanmamış, daha erken yaşta tanı almış ve kadın cinsiyette olması ailesel riskin yani genetik faktörlerin etkisinin olduğunu düşündürmektedir. Genetik yatkınlık sigaradan sonra en önemli risk faktörüdür. Klinik olarak akciğer kanseri gelişene dek yaklaşık 20 adet genetik hasarın oluştuğu bilinmektedir (24). 2.1.2.5. Onkogenlerin aktivasyonu Ras sinyal iletiminde rol oynayan transmembran bir G proteinidir. H-ras, K-ras ve N-ras olmak üzere 3 proteinden oluşur. K-ras mutasyonu sigara içimi ile yakından ilgilidir ve %15-50 oranında KHDAK gelişiminde rol oynamaktadır (25). Myc ise transkripsiyonda rol oynayan proteinleri kodlayan bir onkogen ailesidir. C-myc, Nmyc ve L-myc olmak üzere 3 üyesi vardır. KHAK’lerinin %18-31’i, KHDAK’lerinin ise %8-20’sinde myc aktivasyonu görülmektedir (26). 2.1.5.6. Tümör Supresör Genler İnsan kanserlerinde en sık görülen mutant gen p53 geni olup tüm kanserlerin %50’sinde mutajeniktir. KHAK’lerin %90’ında, epidermoid karsinomların %65’inde, büyük hücreli karsinomların %60’ında ve adenokarsinomların %33’ünde gösterilmiştir (27). Retinoblastom geni (RB) ilk bulunan tümör supresör gendir ve 4 hücresel diferansiyasyonda önemli bir role sahiptir. RB protein yolağı KHAK’lerinin hemen hepsinde KHDAK’lerinin ise sadece %10-30’unda görülmektedir (28). 2.1.2.7. Büyüme Faktörleri ve Reseptörleri Pek çok çalışmada aşırı epidermal büyüme faktör reseptörü (EGFR) sinyalizasyonu ve regülasyon bozukluğunun tümör gelişimi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. KHDAK’lerinin %13-80’inde EGFR aşırı ekspresyonu saptanmıştır. Transforming growth factor-β, fibroblast büyüme faktörü, matriks metaloproteinazlar ve vasküler endotelyal büyüme faktörünün de kanser gelişimindeki etkileri pek çok çalışmada gösterilmiştir (25). 2.1.2.8. Geçirilmiş Akciğer Hastalıkları Kronik inflamasyon akciğer kanseri ile ilişkilidir. Akciğer kanseri riski diffüz pulmoner fibrozisli hastalarda yaş, cinsiyet, sigara durumlarından bağımsız olarak 14 kat, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda 4 kat artmıştır (29). Pnömokonyozlarda ve sklerodermada pulmoner skarlardan akciğer kanseri geliştiği düşünülmektedir (30). 2.1.2.9. Radyoterapi Herhangi başka bir malignite nedeniyle radyoterapi (RT) alan hastalarda akciğer kanseri gelişim riski artmıştır. Göğüs bölgesine RT verildiği durumlar olan meme kanseri ve hodgkin lenfoma hastalarında almayanlara göre akciğer kanseri görülme riski artmıştır (31). 2.2. AKCİĞER KANSERİ SINIFLANDIRMA ve PATOLOJİSİ Akciğer kanserinin % 95’i bronş epitelinden kaynaklanır. Kalan %5’i içinde mezoteliyomalar, bronşial gland neoplazileri, mezenkimal tümörler (fibrosarkomlar,leimyomlar), bronşial karsinoidler, lenfomalar ve bazı benign lezyonlar bulunur. Akciğer tümörlerinin histopatolojik sınıflaması DSÖ tarafından 2004 yılında yeniden düzenlenmiştir. Tablo 1’de histopatolojik sınıflaması verilmiştir (32). 5 malign epitelyal tümörlerin Tablo 1. WHO/IASLC malign epitelyal tümörlerin sınıflaması Skuamöz hücreli karsinom Adenoskuamöz karsinom Papiller Sarkomatoid karsinom Berrak hücreli Pleomorfik karsinom Küçük hücreli İğ hücreli karsinom Bazaloid Dev hücreli karsinom Adenokarsinom Karsinosarkom Adenokarsinom, mikst subtip Pulmoner blastom Asiner adenokarsinom Karsinoid tümör Papiller adenokarsinom Tipik karsinoid Bronkoalveoler karsinom Atipik karsinoid Müsinöz Tükrük bezi tipindeki karsinomlar Nonmüsinöz Mukoepidermoid karsinom Mikst Adenoidkistik karsinom Müsin salgılayan solid adenokarsinom Epitelyal-miyoepitelyal karsinom Fetal Preinvaziv lezyonlar Kolloid Skuamöz hücreli insitu karsinom Müsinöz kistadenokarsinom Atipik adenomatöz hiperplazi Taşlı yüzük adenokarsinom Diffüz idiyopatik pulmoner Berrak hücreli adenokarsinom nöroendokrin hücre hiperplazisi Küçük hücreli karsinom Kombine küçük hücreli karsinom Büyük hücreli (BH) karsinom BH Nöroendokrin karsinom BH Kombine nöroendokrin karsinom Bazaloid karsinom Lenfoepitelyoma benzeri karsinom Berrak hücreli karsinom Rabdoid fenotipinde BH karsinom 6 2.2.1. Küçük Hücreli Akciğer Kanseri KHAK tüm akciğer kanserlerinin %15-20’sini oluşturur ve sıklığı gün geçtikçe azalmaktadır (10). KHAK en agresif akciğer kanseridir. KT ve RT duyarlılığı da KHDAK’ne göre oldukça yüksektir. Ancak hastaların %95’i yine kanser nedeniyle ölmektedir (33). KHDAK ile karşılaştırıldığında, genellikle daha hızlı doubling zamanı, daha yüksek büyüme oranı ve daha erken uzak metastaz yapma potansiyellerine sahiptir. Erkeklerde daha sık görülen ve sigara içimi ile yakın ilişkili alt tiptir. Hiperkromatik nukleuslu, dar sitoplazmalı, lenfositten iki kez büyük hücrelerin oluşturduğu gruplardan oluşur. Bol mitoz, yaygın nekroz gösterir. Sitolojik olarak dar sitoplazmalı, organelden fakir hücrelerdir. İnce sitoplazmik uzantıları mevcuttur. Sitoplazmada nöroendokrin salgı özelliği bulunan yoğun granüller görülür. Bu nedenle bronş mukozasında normal olarak bulunan Kulchitsky hücrelerinden kaynaklandığı düşünülmektedir (34). İkiye katlama zamanı yaklaşık 30 gündür. Bu durum tümörün KT ve RT’ye duyarlı oluşunu açıklamaktadır. Tanı konulduğunda hastaların %80’i uzak metastaz yapmıştır (35). Nöroendokrin özellikler gösterirler. (Nöron spesifik enolaz (NSE), elektron mikroskobide nörosekretuar granüller görülmesi, nöroflament bulunması). Paraneoplastik sendromların en sık görüldüğü akciğer karsinomudur (Uygunsuz antidiüretik hormon salınımı sendromu (UADHSS), Hiperkalsemi, Cushing Sendromu gibi) (36). 2.3. KLİNİK Akciğer kanserinde tanı genellikle geç dönemde konmaktadır. Bunun nedeni hastalık lokal ileri evreye gelene kadar veya metastaz yapana kadar semptom vermemesidir. Semptomlar primer tümöre, intratorasik ekstrapulmoner invazyona, metastazlara ve ve paraneoplastik sendromlara bağlı 4 grupta incelenebilir. Ancak en sık görülen semptomlar sırasıyla inatçı öksürük, kilo kaybı, nefes darlığı ve göğüs ağrısıdır (37). KHAK’de de klinik bulgular bunlarla benzerlik gösterir. Hastaların tümüne yakını başvuru anında semptomatiktir. Tablo 2’de KHAK’de başvuruda görülen en sık semptom ve bulgular gösterilmektedir (38). 7 Tablo 2. Küçük hücreli akciğer kanseri başvuruda görülen semptom ve bulgular Semptom ve Bulgular Sıklık (%) Öksürük 8-75 Nefes Darlığı 3-60 Göğüs Ağrısı 20-49 Hemoptizi 6-35 Kilo Kaybı 0-68 Kemik Ağrısı 6-25 Güçsüzlük 0-42 Çomak Parmak 0-20 Ateş 0-20 İştahsızlık 18-33 Vena Kava Superior Sendromu (VKSS) 10-15 Vizing ve Stridor 0-2 KHAK’li hastalar plevral veya perikadial alanda gelişen malign efüzyonla başvurabilirler. Tümörün kendisine veya lenfatik obstrüksiyona bağlı ortaya çıkabilir. Akciğer kanseri malign plevral efüzyonun en sık nedenidir (39). Akciğer kanseri tüm organlara metastaz yapabilmektedir. KHAK hastalarının üçte ikisinde tanı anında metastaziktir. En fazla metastaz beyin, karşı akciğer, karaciğer, adrenallar ve kemiklerdir (40). 2.4. PARANEOPLASTİK SENDROMLAR Paraneoplastik sendromlar tümörün kitle veya metastazına bağlı olmadan, antikor, sitokin etkisi veya vücudun tümöre karşı oluşturduğu immün yanıt sonucu ortaya çıkan durumlardır. Tümörün boyutuyla sendromun yaygınlığı arasında bir bağlantı yoktur. KHAK’de en sık hiperkalsemi ve endokrin sistemi etkileyen sendromlar sık görülür. Endokrin sendromlardan en sık cushing ve UADHSS görülür. Daha nadir olarak hipoglisemi, hiperglisemi ve jinekomasti görülmektedir. Cushing sendromu 8 daha çok ektopik adrenokortikotropik hormon (ACTH) salınımı sonucu oluşmaktadır. Cushing sendromunun varlığı kötü prognoz göstergesidir. Tablo 3’de KHAK’ine en sık eşlik eden paraneoplastik sendromlar görülmektedir (36). Tablo 3. KHAK’de sık görülen paraneoplastik sendromlar Endokrin * Cushing sendromu * Uygunsuz ADH sendromu * Hiperkalsemi Kas iskelet sistemi * Hipertrofik pulmoner osteoartropati * Çomak parmak Nörolojik * Lambert-Eaton sendromu * Mononöritis multiplex * Serebellar dejenerasyon * Polinöropati Hematolojik * Anemi * Lökositoz * Trombositoz * Hiperkoagülabilite 2.5. TANI Tanısal değerlendirme işlemi kesin tanı ve doğru evreyi ortaya koyacak şekilde yürütülmelidir. Eğer akciğer kanserinden şüphelenilecek belirti ve bulgular mevcutsa başlangıçta iyi bir öykü ve fizik muayenenin yanı sıra, posteroanterior ve lateral akciğer grafisi, biyokimyasal testler (özellikle kemik-kemik iliği metastazlarını öngörüde serum alkalen fosfataz (ALP), laktat dehidrogenaz (LDH) ve kalsiyum düzeyleri) ve tam kan sayımı (kemik iliği metastazı) ile ön değerlendirme yapılmalıdır. Bu sınırlı radyolojik ve laboratuar testlerin ardından histolojik tipi ortaya koyacak doku tanısı elde edilmelidir. Bu işlem yapılırken hastayı en az yoran, en az invaziv olan ve en fazla bilgiyi sağlayan işlemlerle başlanacak bir algoritma izlenmelidir (41). Akciğerde çapı 3 cm’ye kadar olan yuvarlak veya oval şekildeki 9 dansitelere nodül, 3 cm’den büyük olanlara ise kitle adı verilir (42). Soliter pulmoner nodüllerin ayırıcı tanısına oldukça geniş grupta lezyonlar girmesine rağmen, özellikle 2 cm’den büyük nodüllerin çoğu malign karekterde olma eğilimindedir. Malign nodülün çapı ile beş yıllık yaşam şansı ters orantılıdır (43). 2.5.1. Akciğer Grafisi Göğüs grafisi akciğer kanserinde histolojik tip ayrımında yardımcı olmasa da asemptomatik dönemde verdiği bulgular ile önemli tetkiklerden bir tanesidir. Görülen kitlenin yeri, kavitasyon gösterip göstermemesi, duvarının düzenli veya düzensiz oluşu, mediastinal LAP’ların tespiti, mediastinal bölgeye invazyon gibi bulgular KHAK ve KHDAK ayrımı yapmada yararlıdır (44). 2.5.2. Balgam Sitolojisi Daha önceleri çok sık kullanılmaktaydı. Flexible bronkoskopi sonrası önemi azalmıştır. Örnek sayısının artmasının tanı oranını artırdığı belirtilmektedir. En iyi serilerde bile tekrarlanan balgam sitolojilerin santral yerleşimli tümörlerde %60-80, periferik tümörlerde ise %15-20 oranında pozitif bulunmuştur (45). 2.5.3. Flexible Fiberoptik Bronkoskopi Flexible fiberoptik bronkoskopi akciğer kanseri tanısında en önemli tanı yöntemlerinden birisidir. Tümörün yerleşim yeri ve boyutu tanı için önemlidir. Periferde yerleşik küçük tümörler dışında tüm olgularda mutlaka yapılmalıdır. Akciğer kanserlerinin yaklaşık üçte ikisi bronkoskopide doğrudan görülebilir. Görülebilen lezyonlardan en az 3 örnek alınması önerilmektedir. Tek başına alınan biyopsinin duyarlılığı %74, bronkoalveolar lavajın %48 ve fırçalama metaryalinin ise %59’dur (46). 2.5.4. Perkütan Transtorasik İğne Biyopsisi Bronkoskopi ile ulaşılması mümkün olmayan periferik yerleşimli lezyonlarda tanı için yapılmalıdır.1 cm’den küçük lezyonlarda bile tanı konulma oranları %90’nın üzerindedir. Yanlış pozitiflik ihtimali %2’dir (47). 2.5.5. Bilgisayarlı Tomografi (BT) Hastalığın metastaz potansiyeli yüksek olduğu için tedavi planı öncesi rutin yapılmalıdırlar. Metastaz ile birlikte mediasten lenf nodları, akciğer parankimi ve plevral aralık hakkında bilgi verir. Asemptomatik olan hastalarda dahi rutin evrelemenin bir parçası olarak beyin BT veya magnetik rezonans görüntüleme (MRI) yapılması önerilir MRI daha duyarlı bir yöntemdir (48). 10 2.5.6. Pozitron Emisyon Tomografi (PET) Pozitron emisyon tomografisi (PET) görüntüleme yöntemlerinin en gelişmiş olanıdır. Diğer görüntüleme yöntemlerinden farklı olarak metabolik, fonksiyonel bilgi sağlaması en önemli özelliğidir. Yöntemde en sık kullanılan farmasötik ajan ise F-18 işaretli florodeoksiglukozdur (FDG). Glukoz tüketiminin arttığı tümör hücrelerinde tüketimin miktarı ‘standart uptake volume (SUV)’ adlı değer ile ölçülür. İnflamasyonla maligniteyi ayırt eden bir eşik değer saptanmamıştır ama SUV değer yükseldikçe o dokunun malign olma ihtimali artar. PET ile yapılan çalışmalar daha çok KHDAK ile ilgilidir. Kullanım alanları şunlardır: 1- Tanı ve ayırıcı tanı 2- Uzak metastazların saptanması (evreleme) 3- Mediastinal lenf nodlarının değerlendirilmesi (duyarlılığı %90’ın üzerindedir) 4- Soliter pulmoner nodüllerin benign-malign ayırımı PET’in malign soliter pulmoner nodülün ayırıcı tanısındaki duyarlılığı, 2512 hastayı içeren bir meta-analiz sonucunda %96 ve özgüllüğü %80 olarak saptanmıştır (49). PET’in 8-10 mm çapındaki nodüller için duyarlılığı düşüktür, bu durumda yanlış negatiflik görülebilir. Ayrıca bronkoalveolar karsinomda, karsinoid tümörlerde, müsinöz adenokarsinomlarda da yanlış negatiflik görülebilmektedir (50). 2.5.7. Mediastinoskopi Mediastinoskopinin en önemli endikasyonu, akciğer kanserinin ilk tanısı ve cerrahi öncesi lenf nodlarından biyopsi alınarak evrelemesidir. İnvaziv bir yöntemdir. Işıklı fiberoptik görüntüleme cihazı ile mediastinal yapılar direk olarak görülür. Lenf nodlarından biyopsi alma ve mediastendeki herhangi bir yapıya invazyonu direk gösterebilme özelliği ile evrelemeye büyük katkı sağlar (51). 2.5.8. Torakotomi Akciğer kanseri düşünülen hastaların %95’inde diğer tanı yöntemleri ile tanı konulabilir. Ancak tanı konulamayan çok az bir grup için torakotomi gerekebilir ki bu hastalar genellikle küçük bir tümöral odağın geniş bir enflamasyon sahasınca maskelendiği hastalardır. Ameliyat esnasında şüpheli lenf nodlarından alınan biyopsiler frozenle incelenerek cerrahiye uygun hastalarda, tüm mediastinal lenf nodu diseksiyonuyla birlikte kitle rezeksiyonu yapılır (45). 11 2.5.9. Kemik İliği Aspirasyon ve Biyopsisi Küçük hücreli akciğer kanserinin rutin evrelemesinde önerilmekle birlikte hematolojik parametreler ve LDH seviyelerinin normal olduğu hastalarda gereksiz olduğunu savunanlar da vardır (52). 2.5.10. Kemik Sintigrafisi Hastalarda kemik ağrısı ve buna eşlik eden ALP yüksekliği veya hiperkalsemi olması durumunda önerilmektedir. Ancak bu bulgular olmadan da hastaların %30’unda kemik metastazı tespit edilebilmektedir (53). 2.6. EVRELEME Evrelemenin amacı, tümörün anatomik yayılımını tanımlamak, prognozu tahmin etmek ve tedavi yaklaşımını belirlemektir. KHAK’li hastalarda KHDAK hastalarındaki gibi TNM evreleme sistemi (Tablo 4) kullanılabildiği halde çok sınırlı sayıda cerrahiye uygun hasta bulunabilmesi, primer tedavi şeklinin nerdeyse tamamına yakınında kemoterapi olması nedeniyle iki evreli sistem daha ekonomik ve pratik bulunmuştur. Ancak etkili lokal tedavi açısından sınırlı evredeki seçilmiş olgularda TNM evrelemesi tam olarak yapılmalıdır. “International Association for the Study Lung Cancer” (IASLC) 1989’da ikili evreleme sistemini tekrar düzenlemiştir (54). Kabaca TNM’ye göre Evre I, II, III’ü sınırlı evre (olguların %2040’ı), Evre IV’ü yaygın evre (olguların %60-80’i) kabul edebileceğimiz bu sistem Tablo 5’de gösterilmiştir (41). Son zamanlarda, IASLC’nin 8088 KHAK hastasını içeren veri tabanı, özellikle erken evre tümörlerde prognozu daha iyi göstermesi nedeniyle TNM evrelemesinin KHDAK’deki gibi KHAK’de de uygulanabilir olduğunu göstermiştir (55). Primer tümör ile aynı tarafta plevral efüzyon ve kontralateral supraklavikuler lenf nodu metastazı varlığının YH olarak nitelendirilmesi tartışmalıdır (56). VALG ve IASLC’ye göre tek başına plevral mayi ve kontralateral supraklavikuler lenf nodu metastazı nedeniyle YH olarak kabul edilen hastaların sağkalımı sınırlı hastalık SH ile benzerdir. Bu nedenle IASLC, aynı tarafta plevral efüzyon (sitoloji pozitif veya negatif olmasından bağımsız) ve kontralateral mediastinal, hiler ve supraklavikuler lenf nodu metastazı varlığını SH olarak tanımlamıştır (54). 12 Küçük hücreli akciğer kanserinde TNM evreleme sistemi (57); Primer Tümör Boyutu (T) Tx: Primer tümör değerlendirilmiyor veya balgam ya da bronş lavajında malign hücreler tespit edilmekle birlikte görüntüleme teknikleri ya ad bronkoskopi ile tümör gösterilemiyor. T0: Primer tümör kanıtı yok Tis: Karsinoma insitu T1: Tümör en geniş çapı ≤3 cm, akciğer veya visseral plevra ile çevrili, bronkoskopik olarak lob bronşunda daha proksimale (ana bronşa ) invazyon göstermiyor T1a: Tümör en geniş çapı ≤2 cm T1b: Tümör en geniş çapı >2 cm, ancak 3 cm’den büyük değil T2: Tümör>3cm ancak 7 cm’den büyük değil; veya tümör aşağıdaki özelliklerden en az birine sahip: Ana bronş tutulumu var, karinaya uzaklık ≥2cm Visseral plevra tutulumu var Hiler bölgeye ulaşan ancak tüm akciğeri kapsayan atelektazi ya da obstrüktif pnömonit T2a: Tümör en büyük çapı >3cm, ancak 5cm’den büyük değil T2b: Tümör en büyük çapı >5cm, ancak 7cm’den büyük değil T3: Tümör >7cm veya aşağıdakilerden herhangi birine direkt invazyon gösteriyor: göğüs duvarı(süperior sulkus tümörleri dahil), diyafram, frenik sinir, mediastinal plevra, pariyetal, perikard veya karinaya 2cm’den daha yakın ancak karinayı tutmayan ana bronştaki tümör veya bütün bir akciğeri kapsayan atelektazi veya obstrüktif pnömatif ile birlikte olan tümör veya primer tümör gibi aynı lobda ayrı tümör nodülü veya nodülleri T4: Aşağıdakilerden herhangi birini tutan herhangi bir büyüklükteki tümör: mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea,reküran laringeal sinir,özofagus,vertabra gövdesi,karina;veya primer tümörden farklı bir ipsilateral lobda ayrı tümör nodülü ve nodülleri Bölgesel Lenf Nodları (N) Nx: Bölgesel lenf nodları değerlendirilemiyor N0: Bölgesel lenf nodu metastazı yok 13 N1: Direk yayılım yoluyla tutulum dahil, ipsilateral peribronşiyal ve/veya ipsilateral hiler lenf nodlarına ve intrapulmoner nodlara metastaz N2: İpsilateral mediastinal ve/veya subkarinallenf nodlarına metastaz N3: Kontralateral mediastinal,kontralateral hiler,ipsilateral veya kontralateral skalen veya supraklavikuler lenf nodu metastazı Uzak Metastaz (M) M0: Uzak metastaz yok M1: Uzak metastaz var M1a: Kontralateraldeki bir lobda ayrı bir tümör nodülü veya tümör nodülleri; plevral nodüllerle birlikte olan tümör veya malign plevral veya prekardiyal efüzyon M1b: Uzak metastaz 14 Tablo 4. Evreleme (TNM/AJCC-7th Ed.) Evre T N M Gizli karsinom Tx N0 M0 0 Tis N0 M0 IA T1 N0 M0 IB T2a N0 M0 IIA T2b N0 M0 T1 N1 M0 T2a N1 M0 T2b N1 M0 T3 N0 M0 T1-T2 N2 M0 T3 N1-N2 M0 T4 N0-N1 M0 T1-T2 N3 M0 T3 N3 M0 T4 N2-N3 M0 Herhangi T Herhangi N M1a Herhangi T Herhangi N M1b IIB IIIA IIIB IV Tablo 5. Küçük hücreli akciğer kanserinde ikili evreleme sistemi Sınırlı Hastalık : Bir hemitoraksta sınırlı tümör (ekstratorasik yayılım olmayan, primer tümör ile aynı RT portali içine giren yayılımlar); Aynı taraf hiler, mediastinal ve supraklaviküler lenf nodu metastazı, Kontralateral mediastinal lenf nodu metastazı. (TNM’ye göre evre I,II,III) Yaygın Hastalık : Sınırlı hastalık kapsamına girmeyen tümör; Malign plevral veya perikardiyal efüzyon varlığı, Kontralateral hiler ve supraklavikuler lenf nodu metastazı, Uzak hematojen metastaz (M1) varlığı. (TNM’ye göre evre IV) 15 2.7. PROGNOSTİK FAKTÖRLER KHAK’de çok sayıda prognostik faktör tanımlanmıştır. Bu faktörlerden kötü performans durumu, YH varlığı, kilo kaybı ve LDH yüksekliği kötü prognoz ile ilişkili iken iyi performans durumu, SH varlığı, 70 yaş altında olmak ve normal LDH düzeyleri iyi prognoz ile ilişkilidir. Nedeni bilinmemekle birlikte kadınların prognozu erkeklerden daha iyidir. Paraneoplastik sendromların mevcudiyeti kötü prognoza işaret eder. Tablo 6’da prognostik faktörler sıralanmıştır (58). Hastaların performansını değerlendirmek için en sık kullanılan skalalar olan European Cooperative Oncology Group (ECOG) ve Karnofsky skalaları tablo 7’de gösterilmiştir (59). Tablo 6. Küçük hücreli akciğer kanserinde prognostik faktörler Performans durumu (ECOG) Vücut ağırlığı Cinsiyet Yaş Irk Evre LDH Serum Na+ Albumin Metastaz bölgesi Prognoz İyi 0-1 Değişmemiş Kadın <70 Beyaz Sınırlı Normal Normal Normal 1 Prognoz Kötü 2-4 >%10 azalmış Erkek >70 Siyah Yaygın Yüksek Düşük Düşük >1 LDH:Laktat dehidrogenaz, Na:Sodyum Tablo 7. ECOG ve Karnofsky performans skalaları ECOG 0 1 2 3 4 Yakınma yok. Normal aktivite sürdürebiliyor. Yakınma var ancak normal aktivite sürdürebiliyor. Yakınma var günün yarıdan azı yatakta geçiyor. Ciddi yakınma var günün yarıdan fazlası yatakta geçiyor. İleri derecede yakınma var günün tamamı yatakta geçiyor. 16 Karnofsky %90-100 %70-80 %50-60 %30-40 %10-20 2.8. TEDAVİ KHAK’de tedaviyi belirlemede en önemli faktör hastalığın evresidir (60). SH için KT ve RT kombinasyonu ile kür elde etme şansı varken, YH’da KT ile semptomlar hafifletilip, sağkalıma katkı sağlanabilir. Hastaların %5’indan azında cerrahi için uygun çok erken evre hastalık vardır ve rezeksiyon ve adjuvan KT uygulanabilir (41). KHAK’nin hızlı ilerleme potansiyeli dolayısıyla evreleme ve tedavi başlangıcı arasında geçen süre 1-2 haftayı geçmemelidir. Aksi takdirde hastalık progresyonuna bağlı performans durumu bozulan hastalar tedavi alamayabilirler (61). 2.8.1. Sınırlı Hastalık Tedavisi KHAK hastalarının %5’inden azı evre 1 hastalıktır. Uzak ve lokal-bölgesel nodal metastazı olmayan ve periferik yerleşimli tümörü olan bu tür hastalarda cerrahi rezeksiyon bir tedavi alternatifi olabilir (62). Cerrahi prosedür lobektomi ve mediastinel lenf nodlarının örneklemesi yada diseksiyonunu içermelidir. KHAK’li hastalarda yüksek oranda mikrometastatik hastalık bulunma ihtimali nedeni ile adjuvan Sisplatin+Etoposid KT protokolü uygulanmalıdır (63). Mediastinel veya hiler nodlarda metastaz tespit edilmiş ise adjuvan tedaviye torasik RT’de (TRT) ilave edilmelidir (41). Birçok çalışma, SH’da RT’ye ilave olarak KT kullanılmasının tek başına RT’ye göre sağkalım avantajı sağladığını göstermiştir (64). SH’da optimal tedavinin, KT’nin köşe taşını oluşturduğu kombine tedavi olduğu iyi bir şekilde ortaya konulmuştur. Son zamanlarda yapılan bir faz III çalışmada sisplatin ve etoposid (EP) kombinasyonu, siklofosfamid, epirubisin ve vinkristin kombinasyonu (CEV) ile karşılaştırılmış ve daha az toksisite ile birlikte özellikle SH’da daha belirgin olmak üzere anlamlı sağkalım avantajı bildirilmiştir (10.2’ye karşı 7.2 ay, p=0.0004) (65). Hem YH hem de SH’da EP kombinasyonu, daha az myelotoksik potansiyeli ve TRT ile daha kolay kombine edilebilmesi nedeniyle standart tedavi haline gelmiştir. Performası ECOG 2’nin altında olan sınırlı hastalıkta 4 kür KT sonrası, 50 Gy TRT önerilir. Tam yanıt varsa, profilaktik kranial ışınlama (PKI) (30 Gy/15 fr) yapılır (66). 2.8.2. Yaygın Hastalık Tedavisi Yaygın hastalık evresinde en sık kullanılan KT rejimleri sisplatin/etoposid, carboplatin/etoposid ile siklofosfamid, doksorubisin ve vinkristinden oluşan CAV rejimidir. Bunlardan sisplatin/etoposid rejimi miyelosupresyon, nörolojik ve kardiyak yan etkilerinin azlığı nedeniyle ön plana çıkmakta ve birçok merkezde 17 standart tedavi olarak uygulanmaktadır. Doz yoğun tedavi yaklaşımının araştırıldığı dört randomize çalışmada ılımlı bir sağ kalım avantajı gösterilmiştir (67). KHAK’de doz sıklığını artırmanın (doz-yoğun/dense) sonuçları üzerine etkilerini araştıran çalışmaların yanı sıra düşük doz ve yüksek doz KT (doz-yoğun/intense) vermenin etkilerini araştıran ve genellikle sağkalım avantajı gösterilemeyen çalışmalarda yapılmıştır. KHAK’de yüksek doz tedavi ile birlikte veya sonrasında hastalara otolog kemik iliği veya periferik kan kök hücre transplantasyonu ile ilgili çalışmalar yapılmıştır. Ancak bu çalışmalar sonucunda hastalarda anlamlı cevap ve hem PSK’da hemde GSK‘da herhangi bir iyileşme ortaya konamamıştır (68). YH’da 2 kür KT uygulanır. Yanıt alınırsa 4-6 küre tamamlanır. YH’da tam yanıt alınırsa, SH’daki gibi TRT ve PKI düşünülebilir. Perikardiyal ve plevral sıvı varlığında, semptom varsa KT önerilir. Yanıt yoksa, plöredez, şant veya fenestrasyon uygulanır (69). 2.8.3. Relaps Hastalık (Kurtarıcı Tedavi) İlk sıra standart KT rejimine yüksek cevap oranlarına rağmen, SH-KHAK hastalarının %80’i ve YH-KHAK hastaları bir süre sonra rekürrens veya progresyon gösterirler. Bu hastaların prognozu kötüdür ve ikinci sıra KT ile 4-6 aylık bir ortanca sağ kalım gözlenir. İkinci sıra KT uygulanmasında, bu hastaların ileri yaş olması, komorbid hastalıklar, kötü performans durumu ve ilk sıra tedaviye bağlı kümülatif toksisiteler gibi problemler vardır. İkinci sıra tedaviyi etkiliyen en önemli parametre ise ilk tedaviye yanıttır. İlk kemoterapiye yanıt vermeyen hastalar “refraktör”, yanıt veren ancak ilk üç ayda progrese olanlar ise “rezistan” olarak adlandırılır. Tedaviden 3 ay ve daha sonra tekrarlayan grup “sensitif” olarak kabul edilir. Relaps KHAK için standart kabul edilmiş bir KT rejimi yoktur. Sensitif hastalık için başlangıçta kullanılan KT rejimi (genellikle EP) ile reindüksiyon yaklaşımları veya CAV yada tek ajan topotekan kullanılabilmektedir. Nüks eden veya progrese KHAK için tedavi alternatifleri ortaya koyabilmek amaçlı klinik araştırmalar devam etmektedir (70,71). 2.8.4. Yeni Sistemik Tedaviler Yeni sitotoksik ajanlardan sentetik antrasiklin olan ve topoizomeraz-2’yi de inhibe eden amrubisin ve nefrotoksisite potansiyeli daha az olan bir platin derivesi olan pikoplatinin tek ajan veya diğer ilaçlarla kombinasyonu şeklinde KHAK hastalarında kullanılmasıyla %4-89 geniş bir aralıkta cevap oranları bildirilmiştir (72,73). Bu ilaçlarla ilgili faz III çalışmalar devam etmektedir. Diğer kanser türlerinde olduğu gibi KHAK’nin de moleküler biyolojisini anlamak ve kanser gelişim basamaklarını 18 hedeflemek için çalışmalar devam etmektedir. Dentritik hücre aşıları, BCL-2 antisense oligonükleotidler, antianjiogenetik ilaçlar, tirozin kinaz inhibitörleri, mTOR inhibitörleri gibi yeni tedavi alternatifleri etkinliğini araştırılmaktadır (74). KHAK hastaları başlangıçta KT ve RT’ye oldukça yüksek oranlarda cevap vermesine rağmen iki yıl içinde rekürrens gelişmekte ve hastalar kansere bağlı kaybedilmektedir. Günümüzde, KT sonuçlarını iyileştirmek için yapılan çalışmalarda ciddi başarılar elde edilememiştir. Son 20 yılda, KT’ye TRT’nin erken dönemde ilave edilmesi ve sistemik tedavi cevabı olan hastalarada PKI uygulamasının etkinliği ortaya konulabilmiştir. Buna rağmen KHAK’i hala tedavide önemli zorluklarla karşı karşıya kaldığımız bir hastalıktır. Güncel hedefe yönelik ajanlar olan gefitinib, bevacizumab ve Bcl-2 inhibitörleri ile ümit verici sonuçlar elde edilmektedir ancak negatif sonuçlar pozitif sonuçlardan maalesef daha fazladır. Yeni sitotoksik ajanalarla çalışmalar olsa da, asıl başarı hastalığın moleküler biyolojisini anlayıp hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesiyle olacaktır (75). 2.9. VASKÜLER ENDOTELİYAL GROWTH FAKTÖR VEGF 46 kDa ağırlığında, homodimerik, heparin bağlı glikoprotein yapısında bir moleküldür. Bilinen en potent anjiogenik etkili moleküldür.VEGF A, B, C, D E plesantal büyüme faktörü ve yılan zehrinde bulunan VEGF-F adı verilen yedi üyeden oluşmaktadır. Bu alt gruplar; endotel proliferasyonu, in vitro migrasyon ve permeabilite açısından aynı etkiyi göstermektedir. VEGF A human VEGF olarak da bilinir. Literatürde bilinen birçok çalışmada bahsedilen VEGF, VEGF A’dır. Tümör hücresi çevresinde anjiogenesis varlığı gözlenmektedir. Tümör gelişimi ve metastaz yapma özelliği yeni damar gelişimine bağlıdır. VEGF normal ve patolojik anjiogenesisten sorumlu sitokindir. Normal dokularda az miktarda, fetal doku, plesanta gibi yerlerde fizyolojik olarak yüksek miktarlarda bulunur. Tümör sonucu ortaya çıkan monosit, mast hücreleri ve lenfositlerde dokuya ulaştıklarında başta VEGF olmak üzere birçok büyüme faktörleri salmaktadırlar. Salınan bu faktörler sonucu vasküler geçirgenlik artar, matriks metalloproteinaz enzimleri ile matriks sindiriminin ardından endotel hücre göçü için ortam hazırlanmış olur. Ardından kapiller yüzeyde boşluklar oluşur, bu boşlukta yeni damar duvarları oluşmaya başlar (76). Tümör hücrelerinin kan akımına ulaşmaları sonucu metastaz yapma potansiyeli oluşmaktadır (77). VEGF, başta meme, kolon, renal kanserler olmak üzere birçok kanser prognostik anlamı olduğu gösterilmiştir (7,78,79). VEGF aktivasyonunu 19 engellemeye yönelik çalışmalar; endojen tümörün salgıladığı VEGF’in inhibisyonu, mikrosirkülasyonda dolaşan VEGF’in inhibisyonu ve reseptör antagonizması üzerinden yürümektedir (80). VEGF düzeyi ile akciğer kanseri arasındaki ilişkinin incelendiği prospektif bir çalışmada; 28 adeno, 17 yassı hücreli ve 4 küçük hücreli akciğer kanseri olmak üzere 49 hasta incelenmiş. Bu çalışmada hastalık evresi ile VEGF düzeyi arasında doğru orantı olduğu hücre tipi ile ilişki olmadığı bulunmuştur. Ayrıca malign plevral ve perikardiyal efüzyonu olan hastalarda VEGF düzeyi daha yüksek bulunmuştur (81). Yine 75 hasta ile Türkiye’den yapılan, küçük hücre dışı akciğer kanserli olgularda operable ve inoperable grupların karşılaştırıldığı diğer bir çalışmada inoperable grupta VEGF düzeyi diğer gruba göre anlamlı yüksek bulunmuştur. Diğer çalışma ile benzer olarak burada da histopatolojik tip ile VEGF arasında ilişki saptanmamıştır (82). 2.10. HIPOKSI INDUCIBLE FAKTÖR 1α Hipoksi, çabuk büyüyen solid tümörlerde görülen ortak özelliktir. Hipoksi ve değişen glukoz metabolizmasına seluler adaptasyon kanser biyolojisinin temelini oluşturmaktadır. HIF1α, 60’dan fazla gen için transkripsiyon faktörü olup, anjiogenez ve glikolizisi doğrudan uyararak oksijen salınımı ve beslenmeyi kontrol ettiği bilinmektedir. HIF1α, tümör anjiogenezinde anahtar rol oynayan VEGF transkripsiyonunu, glukoz taşıyıcılarının ekspresyonunu ve büyüme faktörlerini aktive eder. Bu şekilde hipoksik ortamda tümör hücrelerinin yaşamasına katkı sağlar. HIF1α, anjiogenezisde vaskuler gelişim süresince kritik rol oynar. HIF1, α ve β subunitlerinden oluşur. HIF1α, oksijen regulasyonunu sağlayan subunit olup HIF1 aktivitesini belirleyen kısımdır. HIF1β ise, seluler hipoksiden bağımsız olarak ortama salınır. Çok sayıda yapılan çalışmada, kolon, over, meme, akciğer, prostat gibi sık görülen 19 tümörden 13’ünde HIF1α ekspresyonunu saptanmıştır. Kolorektal, serviks, meme ve skuamöz hücreli özefagus kanserlerinde yapılan çalışmalarda, HIF1α tümör progresyonu ve kötü prognozla pozitif ilişkili bulunmuştur. Tümörün oluşturduğu kronik ve intermitan hipoksi, reaktif oksijen türevlerinin üretilmesine neden olur ve bunlarda HIF1α aktive eder. Dolayısıyla kalıcı oksidatif stres oluşur ve bu durum HIF1α’yı devamlı olarak uyarır (83). KHAK’de HIF1α ekspresyonu KHDAK’ne göre daha fazladır. Aynı zamanda KHAK’de YH’da SH’a göre, lenf nodu metastazı olan hastalarda olmayanlara göre daha yüksek HIF1α bulunmuştur. 20 Yüksek HIF1α ekspresyonu olan akciğer kanseri hastalarında beş yıllık sağkalımın düşük olanlara göre anlamlı düzeyde daha kısa olduğu tespit edilmiştir (84). 21 3.GEREÇ VE YÖNTEM 3.1. HASTA SEÇİMİ Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi (ERÜTF) Medikal Onkoloji Bilim Dalı’na 20102014 yılları arasında başvuran ve yapılan tetkikler sonucu KHAK tanısı alan, 18 yaş ve üzeri, 50 hasta, bilgilendirilmiş gönüllü onam formu alınmasının ardından çalışmaya dahil edilmiştir. ERÜTF Etik Kurulu’ndan 2014/594 no ile çalışma için onay alınmıştır. Onam vermeyen ya da daha önceden bilinen senkron veya metakron malignite öyküsü olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Tüm hastalardan ayrıntılı hikaye alınmasının ardından fizik muayeneleri yapıldı. Hastaların performansları ECOG kriterlerine göre belirlendi. İlk başvuruda laboratuvar incelemeleri (tam kan sayımı, LDH, aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT), gama glutamil transferaz (GGT), NSE, ALP, total protein, albümin) yapıldı. Tüm hastalara akciğer grafisi ve toraks BT çekilirken, evreleme amaçlı üst batın BT, beyin BT, kemik sintigrafisi ve gereken hastalarda batın ultrasonografi (USG), beyin MRI tetkikleri yapıldı. Histopatolojik değerlendirme hastanemiz patoloji bölümünde KHAK’nin histolojik ve sitolojik kriterlerine göre yapıldı. Tüm hastaların demografik özellikleri, sigara kullanım durumu, eşlik eden hastalıkları, ikili ve TNM evrelemesine göre evreleri, operable olup olmadıkları GSK ve progresyonsuz sağkalım PSK süreleri kaydedilmiştir. Hastalar 2-3 ayda bir fizik muayene ve uygun radyoloji ve laboratuar testleri ile değerlendirildi ve Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) cevap kriterlerine göre cevaplar kaydedildi. Tam yanıt, tüm hedef lezyonların yok olması, 22 patolojik lenf nodlarının hepsinin kısa aksı < 10 mm. Parsiyel yanıt, bazaldaki hedef lezyonlarının çaplarının toplamında en az %30 azalma olması. Progresif hastalık, bazaldaki hedef lezyonlarının çaplarının toplamında en az %20 artış olması ve toplam çap en az 5 mm net artış göstermeli veya bir ya da daha fazla yeni lezyonun oluşması. Stabil Hastalık, parsiyel yanıt kadar küçülmemiş, progresif hastalık kadar büyümemiş ( < %30 az küçülme, < %20 az büyüme) olarak kabul edildi. VEGF ve HIF 1α’nın refarans aralığı olarak her iki faktörün ELISA Kit prospektusunda belirtilen referans aralıkları kullanıldı. VEGF için referans aralığı 190 pg/ml, HIF 1α için refarans aralığı 1-300 pg/ml idi. Serum VEGF seviyesi refarans aralığın üst sınırı olan 90 pg/ml altında olan hastalar düşük VEGF grubu, üzerinde olan hastalar yüksek VEGF grubu olarak belirlendi. Hastaların tamamının HIF 1α sonucu refarans aralığı olan 1-300 pg/ml arasında olduğu için tüm hastaların ortanca değeri olan 23 pg/ml’nin altında olanlar düşük HIF 1α grubu, üzerinde olanlar yüksek HIF 1α grubu olarak belirlendi. Hastalar platin bazlı KT uygulanması bitirildikten sonra 3 ay içinde relaps olursa “platin dirençli” 3 aydan sonra relaps olursa “platin duyarlı” olarak kabul edildi. Nötrofil lenfosit oranı (NLR) hastaların tanı anındaki nötrofil sayılarının lenfosit sayısına oranlanması ile belirlendi. VEGF A human VEGF olarak da bilinir. Çalışmada bahsedilen VEGF, VEGF A’dır. VEGF ve HIF 1 α düzeylerine bakmak için gerekli serumlar tedavi başlamadan önce alınan rutin kanlardan elde edildi. Biyokimya tüpüne alınan kanlar, bekletilmeden laboratuvarda 15 dakika 3000 devirde santrifüj edildi, elde edilen serumlar 2 cc’lik eppendorf tüplerine alınarak incelenene kadar -80°C’de saklandı. İnceleme öncesi 18-25°C sıcaklığına getirilen serumlardan her iki kit de ELISA (enzyme-linked immunosorbant assay kit) yöntemi ile çalışıldı. VEGF için SunredBio® Human VEGF ELISA Kit marka kitler kullanıldı. Serumlar dilue edildikten sonra öncelikle 100μl’lik örnekler halinde 2.5 saat oda ısısında inkübe edildi ardından biotin antikoru eklenerek 1 saat, streptavidin solüsyonu eklenerek 45 dakika, VEGF reaktifi eklenerek 30 dakika oda ısısında inkübe edildi. Son olarak 50 μl sülfirik asit eklenip vakit kaybetmeden 450 nm dalga boyu spektrofotometrede ölçümler yapıldı. HIF-1 α için SunredBio® Human HIF-1 α ELISA Kit marka kitler kullanıldı. Serumlar dilue edildikten sonra öncelikle 100μl’lik örnekler halinde 2.5 saat oda ısısında inkübe edildi ardından biotin antikoru eklenerek 1 saat, streptavidin 23 solüsyonu eklenerek 45 dakika, VEGF reaktifi eklenerek 30 dakika oda ısısında inkübe edildi. Son olarak 50 μl sülfirik asit eklenip vakit kaybetmeden 450±10 nm dalga boyu spektrofotometrede ölçümler yapıldı. 3.2. İSTATİKSEL ANALİZ Elde edilen verilerin değerlendirilmesi IBM SPSS Statistics v22 programı kullanılarak yapıldı. Bağımsız değişkenlerin değerlendirilmesinde normal dağılıma uyanlarda ortalama±standart sapma, normal dağılıma uymayanlarda ise ortanca (minmax) değer alındı. GSK hesaplanırken tanıdan veya tedavi başlangıç tarihinden ölüm tarihi ya da son kontrol tarihine kadar geçen süre alındı. PSK hesaplanmasında ise tedavinin birinci gününde klinik ya da radyolojik progresyon tespit edildiği tarihe kadar geçen süre alındı. Hastaların HIF-1α ve VEGF ekspresyon skorlarına göre yaşam süreleri hesaplamasında Kaplan-Meier metodu ve karşılaştırma için de logrank testi kullanıldı. Bağımsız değişkenlerin sağ kalıma etkisi Cox regresyon analizi ile değerlendirildi. Sürekli değişkenlerin karşılaştırılmasında normal dağılıma uyan değişkenlerde “student t testi”, normal dağılıma uymayanlarda “Mann-Whitney U” testi kullanılmıştır. Kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında ki-kare testi kullanılmıştır. Değişkenler arasındaki doğrusal ilişki Spearman korelasyon testi ile değerlendirilmiştir. İstatiksel anlamlılık düzeyi p<0.05 olarak kabul edildi. 24 4.BULGULAR Bu çalışmaya Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Kliniği’nde 1 Ocak 2010-31 Aralık 2014 tarihleri arasında KHAK tanısı ile takip edilen 50 hasta dahil edilmiştir. Hastaların 44’ü (%88) erkek, 6’sı (%12) kadındı. Yaş ortalaması 59.14± 9.7 (36-77 yaş) ve erkeklerde ortalama yaş 58.95±9.4, kadınlarda 60.5±12.2 idi. Her iki cinste de kanserin tepe yaptığı yaş grupları 55-64 yaş grubudur (Grafik1). Yaş Grupları 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 35-44 yaş 45-54 yaş 55-64 yaş 65-74 yaş >75 yaş Yaş Grupları Grafik 1. Küçük hücreli akciğer kanserli hastaların yaş gruplarına göre dağılımı Hastaların meslekleri incelendiğinde KHAK’nin en yoğun görüldüğü grup %20 oranla işçiler oldu. Bunu % 9 oranla çiftçiler izledi. Kadın hastaların biri öğretmen, diğerlerinin hepsi ev hanımı idi (Grafik 2). 25 Meslekler 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 İşçi Çiftçi Şoför Esnaf Memur Öğretmen Emekli Ev Hanımı Meslekler Grafik 2. Küçük hücreli akciğer kanseri hastalarının mesleklere göre dağılımı Hastaların sigara içme durumları “never smoker” (hiç içmemiş veya hayat boyu 100 adet sigaradan daha az içmiş), “former smoker” (hayat boyu >100 adet sigara , fakat 6 aydan daha uzun süre önce bırakmış), “current smoker” (hayat boyu >100 adet sigara, son altı ay içinde içinde sigara kullanımı olmuş) ve sigaraya maruz kalma (pasif içicilik) olarak değerlendirildi (Tablo 8). Sigara durumu ile VEGF (p=0.5) ve HIF 1 α (p=0.5) seviyeleri arasında anlamlı bir ilişki bulunamadı. Tablo 8. Sigaraya devamlılık ve maruziyet durumu Sigara Durumu Sayı % Current 35 70 Former 11 22 Maruziyet 4 8 Total 50 100 Sigara maruziyeti (pasif içicilik) olan 1 erkek hasta hariç diğer tüm erkekler sigara kullanıyor veya bırakmışlardı, 6 kadın hastadan 3’ü sigara içiyorken diğer 3’ü hiç sigara içmemişti ama uzun süreli sigara maruziyetleri vardı. Hastaların % 32’si (16 hasta) 20-40 pk/yıl sigara içmekteyken, % 44’ü (22 hasta) 40 pk/yılın üzerinde sigara tüketmekteydi (Grafik 3). 26 Sigara İçme Durumları içmeyen 1-20pk/yıl 20-40 pk/yıl 40-60 pk/yıl 60-80 pk/yıl 80-100pk/yıl >100 pk/yıl Grafik 3. Küçük hücreli akciğer kanserli hastaların sigara içme durumları Hastaların öz geçmişlerindeki hastalıklar sorgulandığında hipertansiyon 14 hasta (%28) ile ilk sırada yer alıyordu. Diğer kronik hastalıklar tablo 9’da ayrıntılı olarak gösterilmiştir. Tablo 9. Kronik hastalık durumu Kronik Hastalıklar Hipertansiyon KAH KOAH DM Sayı 14 8 9 7 % 28 16 18 14 KAH:Koroner Arter Hastalığı, KOAH: Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı DM: Diabetes mellitus Hastaların tanı anında performans değerlendirmesi ECOG sınıflamasına göre yapıldı (Tablo 10). Tablo 10. Hastaların performans statülerinin ECOG skalasına göre dağılımı ECOG 0 1 2 3 4 Total Sayı 28 18 2 2 0 50 27 % 56 36 4 4 0 100 Hastalar evrelerine göre değerlendirildiğinde; 17’si (%34) sınırlı evre, 33’ü (%66) yaygın evre idi. Yaygın evrede en sık metastaz yeri karaciğer (%36) olarak tespit edildi. Yaygın evrede saptanan metastaz yerleri tablo 11’ de ayrıntılı olarak verilmiştir. Tablo 11. Yaygın evrede saptanan metastaz yerleri Metastaz Yeri Karaciğer Kemik Beyin Lenf Nodu Karşı Akciğer Surrenal Bezler Kardiak İnvazyon Plevra Total Sayı 12 9 4 2 2 2 1 1 33 % 36 28 12 6 6 6 3 3 100 Tedavi alan 50 hastadan 47’si birinci sıra kemoterapi protokolü olarak sisplatin ve etoposid alırken, 2 hasta ileri yaş ve böbrek fonksiyon bozukluğu nedeniyle CEV (Siklofosfamid, Epirubisin, Vinkristin), 1 hasta da performansı iyi olmadığı için tek ajan oral etoposid tedavisi aldı (Tablo 12). Progresyon olması nedeniyle 19 (%38) hastaya ikinci sıra irinotekan tedavisi uygulandı. Tablo 12. Birinci sıra kemoterapi protokolü Kemoterapi Ajanı Cis+Etoposid CEV Oral Etoposid Sayı 47 2 1 % 94 4 2 Hastalardan 29’u (% 58) primer tümöre RT almışken, 21’i (%42) primer tümöre RT almamışlardır. Sınırlı ve yagın evreye göre hastaların primere RT alma durumları tablo 13’te verilmiştir. Tablo 13. Radyoterapi öyküsü Primere Radyoterapi Öyküsü Var Yok Total SH 13 (%76.5) 4 (%23.5) 17 (%100) 28 YH 16 (% 48.5) 17 (% 51.5) 33 (%100) Hastalardan 30’una (%60) PKI yapılmışken, 20’sine (%40) PKI yapılmamıştır. Sınırlı ve yaygın evreye göre hastaların PKI alma durumları tablo 14’de ayrıntılı olarak verilmiştir. Tablo 14. Profilaktik Kranial Işınlama PKI SH YH Almış 11 (%64.7) 19 (%57.6) Almamış 6 (%35.3) 14 (%42.4) Total 17 (%100) 33 (%100) Birinci sıra KT sonrası hastaların %44’ünde progresyon gözlendi. Sınırlı ve yaygın evreye göre KT cevabı tablo 15’de ayrıntılı olarak verilmiştir. KT cevabına göre değerlendirildiğinde iki evre arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır (p>0.05). Tablo 15. Tedavide Yanıt Oranları SH YH Progresif Hastalık 7 (%41.2) 15 (%45.4) Stabil Hastalık 5 (%29.4) 12 (%36.4) Parsiyel Cevap 5 (%29.4) 6 (%18.2) Total 17 (%100) 33 (%100) Hastaların tanı anındaki tam kan sayımı ortalama/ortanca değerleri tablo 16’da ayrıntılı olarak gösterilmiştir. Tablo 16. Hemogram Değerleri Ortalama Hemoglobin (gr/dl) 13.9±1.8 Nötrofil (103/μl) 3 Ortanca 6.13 (3.41-19,90) Lenfosit (10 /μl) 1.78±0.63 MCV (fl) 87.2±5.9 MPV (fl) 8.3±0.94 Trombosit (mm³) 311100±118623 29 Hastaların tanı anındaki serum biyokimyasal değerleri tablo 17’de ayrıntılı olarak gösterilmiştir. Tablo 17. Biyokimyasal Değerleri Ortalama Ortanca AST (u/L) 21 (5-103) ALT ( u/L) 25 (6-231) GGT ( u/L) 46.5 (15-362) ALP ( u/L) 111 (44-542) LDH ( u/L) 261 (26.5-1491) Total Protein (gr/dl) 6.9±0.68 Albümin (gr/dl) 3.8±0.5 31.5 (11.5-506) NSE (ng/ml) Evrelere göre her iki belirtecin serum düzeyleri Tablo 18’de gösterilmiştir. Hastalığın sınırlı yaygın olmasına göre bakılan VEGF değeri YH’da SH’a göre anlamlı yüksek saptandı (p<0.001). Benzer şekilde hastalığın sınırlı yaygın olmasına göre bakılan HIF1α değeri YH’da SH’a göre anlamlı olarak yüksek saptandı (p<0.001). Tablo 18. KHAK evre ile VEGF ve HIF 1α ilişkisinin karşılaştırılması Evre VEGF (pg/ml) HIF1α(pg/ml) SH(17) 54 (30-111) 16 (10-45) YH (33) 85 (49-480) 31 (15-160) Hastaların GSK ortancası 9.1 ay (1-33.2 ay) idi. Birinci sıra KT başlandıktan sonraki GSK ortancası 8.5 ay (0.5-32.4 ay), PSK ortancası 4.9 ay (0.5-25 ay), ikinci sıra KT sonrası GSK ortancası 3.3 ay (0.5-28 ay), PSK ortancası 3 ay (0.5-23.10 ay) olarak bulundu. 30 Şekil 1. Küçük hücreli akciğer kanserinde tanıdaki VEGF düzeyi ile genel sağkalım arasındaki ilişki (p=0.017) Şekil 2. Küçük hücreli akciğer kanserinde tanıdaki HIF 1α düzeyi ile genel sağkalım arasındaki ilişki (p=0.035) 31 Şekil 3. Küçük hücreli akciğer kanserinde tanıdaki VEGF düzeyi ile progresyonsuz sağkalım arasındaki ilişki (p=0.061) Şekil 4. Küçük hücreli akciğer kanserinde tanıdaki HIF 1α düzeyi ile progresyonsuz sağkalım arasındaki ilişki (p=0.006) 32 Birinci sıra KT’de verilen platin bazlı tedaviye direnç ve duyarlılık durumu ile VEGF ve HIF 1α arasında anlamlı bir ilişki bulunamamıştır (Tablo 19). Tablo 19. Platin duyarlılığı ile VEGF ve HIF 1α arasındaki ilişki Dirençli Duyarlı P değeri Düşük 20 15 P=0.26 Yüksek 8 4 Düşük 13 12 Yüksek 15 7 VEGF HIF 1α P=0.11 Hastaların NSE, LDH, Hg, Plt, ve NLR değerleri ile GSK arasındaki korelasyon incelendiğinde anlamlı bir ilişki bulunamadı. Bununla birlikte NSE, LDH ve Hg’nin PSK ile arasında anlamlı negatif korelasyon olduğu bulundu (Tablo 20). Tablo 20. Hemogram ve Biyokimyasal Parametrelerin Progresyonsuz Sağkalım ve Genel Sağkalım ile Korelasyonu PKS GSK NSE p:0.031, r:-0.305 p:0.12, r:-0.222 LDH p:0.02, r:-0.328 p:0.10, r:-0.361 Hg p:0.025, r:-0.317 p:0.108, r:0.230 Plt p:0.958, r:0.008 p:0.976, r:0.004 NLR p:0.58, r:-0.082 p:0.10, r:-0.232 Multivaryant analiz sonucunda ise VEGF, HIF 1 α, LDH seviyesi sağ kalım açısından bağımsız prognostik olarak saptanmadı (p>0.05). 33 5.TARTIŞMA Akciğer kanseri halen dünyada bir çok ülkede erkek ve kadınlarda kanser ölümlerinin üst sıralarında yer almaktadır. Özellikle KHAK hastalarında tanı anında sıklıkla uzak metastaz saptanmakta ve yaşam beklentisi kısa olmaktadır. Bu olumsuz duruma karşılık akciğer kanseri büyük oranda sebebi bilinen ve bu nedenle de önleme potansiyeli olan bir hastalıktır. En büyük sebep tütün kullanımıdır. Sigara kontrolunun sıkı bir şekilde yapıldığı ülkelerde akciğer kanserinin sıklığının azaldığı gözlenmiştir (3). Özellikle son yıllarda sigara ile mücadele ülkemizde de önem kazanmıştır. Sigara ile ilgili tüm bu çalışmalara rağmen akciğer kanseri için erken tanıda ve tedavide kullanılabilecek moleküler belirteçlere ihtiyaç vardır. Diğer kanser türlerinde prognozun tahmini ve tedavi cevabını belirlemede kullanılan belirteçlerden en sık kullanılanlardan ikisi VEGF ve HIF 1α’dır (85). Akciğer kanserlerinde kadın/erkek oranları incelendiğinde erkeklerde kadınlara oranla daha sık görüldüğü gözlenmektedir. Örneğin E/K oranı Fransa ve Almanya’da 3/1, İtalya ve İspanya’da 5/1, Amerika’da 1.1/1 dir. Çalışmamızda bu oran 7/1 olarak bulunmuştur. Bu çalışmada diğer Avrupa ülkelerinde ki kadınlara göre daha düşük bulmamızın sebebi kadınların erkeklere göre daha az sigara içmesi ve buna bağlı olarak daha az sıklıkta kanser gelişimi olarak söylenebilir. Akciğer kanseri insidansı yaşla artmakta, 5.-6. dekadlarda pik yapmaktadır. Elli yaş altı genç erişkinlerde sıklığı daha azdır. Çalışmamızda KHAK’ın tepe yaptığı yaş grupları 55-64 yaş grubudur. KHAK sigara ile ilişkisi en fazla olan kanserdir. Hastaların %98’i sigara kullanmakta veya kullanmıştır. Risk paket/yıl oranı arttıkça artar. ABD’de 4782 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada hastaların sadece %2.5’inin 34 sigara içmediği tespit edilmiştir (86). Çalışmamızda ki hasta grubunda ise ya sigara kullanımı veya sigaraya maruziyeti (pasif içicilik) olduğu bulunmuştur. Bu bulgular bize sigara kullanımının KHAK etiyolojisinde ne kadar önemli olduğunu göstermiştir. Mortalitesi bu kadar yüksek bir hastalığın sigara kullanımını engellemekle hemen tamamen önlenebileceğine dikkat çekilmeli ve sigara ile mücadelenin önemi hatırlanmalıdır. Çalışmamızda yaygın evrede saptanan en sık metastaz yeri karaciğer olarak tespit edildi. Bunu sırasıyla kemik, beyin, surrenal, karşı akciğer, lenf nodu metastazı takip etmektedir. Evre ve metastaz bölgeleri literatür ile uyumlu idi (40,87). KHAK hastalarının yaklaşık %10-14’ünde başlangıçta kranial metastaz bulunur (38). Tedavi stratejileri ile SH’da sistemik ve lokal kontrol etkin olarak sağlansa da, kranial metastaz gelişmesi tedavi başarısızlığının en önemli nedenidir. SH olan ve tedavi ile tam remisyondaki hastaların %60’ında üç yıl içinde kranial metastaz gelişmektedir. Randomize çalışmaların 987 hasta içeren metaanalizinde, hastaların %86’sı SH idi ve PKI uygulamasının KHAK hastalarında kranial metastaz insidansını üç yıllık takipte mutlak %25 azalttığı rapor edilmiştir (88). PKI uygulanan grupta kranial metastaz görülme oranı %33.3 ve kontrol grubunda %58.6 (p<0.001) iken, üç yıllık genel sağkalım PKI grubunda %20.7 ve kontrol grubunda %15.3 (p<0.01) olarak bildirilmiştir. YH hastalarında PKI uygulamasının etkinliği European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) tarafından yapılan randomize bir çalışmada değerlendirilmiştir (89). Başlangıç KT’ye cevap veren YH olan 286 hasta iki gruba ayrılmış ve bir gruba PKI verilirken diğer gruba verilmemiştir. PKI, semptomatik beyin metastazlarının insidansını azaltırken (%14.6’ya karşı %40.4, p<0.001), bir yıllık sağkalım oranını da artırmıştır (%27.1’e karşı %13.3, p=0.003). Bu çalışmalar ışığında PKI uygulaması, performans durumu iyi olan ve başlangıç tedavisine parsiyel veya tam yanıt veren hem YH hem de SH KHAK hastalarında önerilmektedir (90). Çalışmamızda sınırlı evredeki 11 (%64) hastaya, yaygın evredeki 19 (%57) hastaya PKI yapılmıştır. Tanı anında 3 hastada beyin metastazı mevcuttu. Hastaların daha sonraki takiplerinde sadece 1 hastada (PKI yapılmayan sınırlı evre) kranial metastaz ortaya çıkmıştır. Kombine kemoterapi hem sınırlı hem de yaygın evrede tedavinin en önemli parçasıdır. Birinci sıra KT’de Cisplatin+Etoposid tedavisi yaygın olarak kullanılmaktadır. Lara ve ark.’nın 327 KHAK hastası ile yaptığı bir çalışmada Cisplatin+Etoposid sonrası hastaların %57’sinde tedavi yanıtı elde edilmiş, KT 35 sonrası hastaların PSK 5.2 ay, GSK ise 9.1 ay olarak bulunmuştur (91). Erpolat ve ark. 70 KHAK hastası ile yaptığı çalışmada ise birinci sıra KT sonrası 12 (%17) hastada tam yanıt, 35 (%50) hastada parsiyel yanıt bildirmişlerdir (92). Çalışmamızda hiçbir hastada tam yanıt gözlenmedi, 11 (%22) hastada parsiyel cevap, 17 (%34) hasta stabil hastalık, 22 Cisplatin+etoposid verilen 47 hastadan (%44) hastada progresyon izlendi. %55.3’ünde KT yanıtı elde edildi, KT sonrası PSK ortancası 4.9 ay, GSK ortancası 8.5 ay bulundu. KHAK hastalarında birinci sıra KT’de en önemli problemlerden biri platin direnci gelişmesidir. Direnç gelişimine neden olan faktörler halen araştırılmaktadır. Song ve ark. yaptığı bir çalışmada KHDAK hücrelerinde hipoksinin cisplatin ve doksorubicin direncine etkisini araştırmışlar, hipoksiye maruz kalıp, HIF 1α yüksek olan hastalarda bu iki ilaca direncin normal oksijenenlenen ve HIF 1α düzeyine sahip hücrelere göre anlamlı derecede fazla olduğu bulunmuştur (93). Shannon ve ark. tümör hipoksisinin kemoterapötik ilaçların direnci üzerine etkisi ile ilgili yaptığı bir çalışmada doku hipoksisi sonrası artan VEGF ve HIF 1α ekspresyonunun kemoterapötik ilaç direncine neden olduğunu bulmuştur (94). Çalışmamızda cisplatin direnci ile hem VEGF hem de HIF 1α düşük ve yüksek olan grupları arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır. Literatürden farklı bulma sebebi; yapılan çalışmaların hücresel düzeyde tümör dokusundan yapılması çalışmamızda ise hastaların serum örneklerinden değerlendirilmesi olabilir. Bu konu ile ilgili literatürde çok sınırlı veri mevcuttur ve hem hücresel düzeyde hem de kanser hastalarından alınan örneklerle yapılan araştırma sayısı artırılırsa daha net bilgiler elde edilebilecektir. KHAK kemoterapi cevabı çok iyi olmasına rağmen yüksek metastaz, relaps oranları ve düşük sağkalıma sahiptir. Hastaların 5 yıllık sağkalımı %2-10, 10 yıllık sağkalım ise % 1-2’dir (95). KHAK’ta prognoza ve sağkalıma etki eden çok fazla etken vardır. Bunlardan bir kısmı aydınlatılabilmiş ancak bir kısmı halen bilinmemektedir. Serum LDH yüksekliğinin prognoza ve sağkalıma kötü etkisinin olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur (96). Aynı zamanda Osterlind ve ark. yaptığı başka bir çalışmada serum LDH seviyesinin sağkalım üzerine etkisi olmadığı gösterilmiştir (97). Çalışmamızda da tanı anındaki serum LDH seviyesinin hem univariate (p=0.084) hem de multivariate (p>0.05) analizde sağkalım üzerine etkisi olmadığı bulundu. 36 NSE, KHAK için duyarlı bir tümör belirtecidir ancak yapılan bir çok çalışmada tanı anındaki NSE seviyesinin sağkalım üzerine etkisi olmadığı gösterilmiştir (98). Sınırlı sayıda çalışmada prognostik öneme sahip olduğu gösterilmiştir (99). Çalışmamızda da NSE seviyesinin sağkalım üzerine etkisi olmadığı bulundu. Li ve ark. tarafından yapılan KHAK’de prognostik faktörlerin araştırıldığı çalışmada Hg, Plt ve NLR’nin GSK’a etkisi olmadığı gösterilmiştir (100). Çalışmamızda hastaların Hg, Plt, ve NLR değerleri ile GSK arasındaki korelasyon incelendiğinde anlamlı bir ilişki bulunamadı (p>0.05). Bununla birlikte hastaların tanı anındaki serum NSE, LDH ve Hg değerleri ile PSK arasındaki ilişki incelendiğinde bu değerler yükseldikçe PSK’nın kısaldığı bulundu. Son yıllarda anti-anjiogenik tedaviler, mevcut konvansiyonel kemoterapiler ile beraber kullanılarak iyi sonuçlar alınmaya başlanmıştır. Bu tedavilere yönelmenin en önemli sebebi anjiogenezin tümör gelişimi, büyümesi ve uzak metastaz yapmasında ana mekanizmalardan olmasıdır. Normal dokuda bu süreci yöneten anjiogenik ve anti-anjiogenik faktörler bir denge halinde çalışmaktadır. Ancak tümörlü dokuda hücreler anti-anjiogenik inhibisyonu kaybettiği için anjiogenik maddelerin etkisi ile kontrolsüz çoğalmaya başlarlar. Yeni oluşan damarlar aracılığı ile tümör dokusundan kopan hücreler vücutta başka bir dokuda metastaz oluşturur. Günümüzde vaskülarizasyonu engellemek için, büyüme faktörlerini ve reseptörlerini, bu süreçleri aktive eden moleküler mekanizmaları bozan tedaviler üzerinde çalışılmaktadır. Klinik pratikte hedeflenen faktörler HIF-1α ve VEGF’dir. Bu yolakların akciğer kanseri tedavisindeki yeri de çalışmalarla incelenmiş ve ortalama progresyon zamanının azaldığı, tümör yanıt oranının arttığı gösterilmiştir (85). Hasegawa ve ark. tarafından yapılan 38 KHAK’lı hastanın serum VEGF düzeylerinin değerlendirildiği çalışmada yaygın evrede olan hastaların VEGF düzeyleri sınırlı evrede olanlara göre anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur. Ayrıca yüksek serum VEGF düzeyi olan hastaların PSK ve GSK anlamlı düzeyde daha kısa olduğu tespit edilmiştir (101). Taş ve ark.’nın KHAK hastalarında yaptığı başka bir çalışmada ise yüksek VEGF seviyesi olan hastalarda düşük olan gruba göre GSK anlamlı olarak daha kısa bulunmuştur (102). Rovina ve ark.’nın akciğer kanserli hastalarda yaptıkları çalışmada serum VEGF seviyesinin her 100 pg/ml artışında mortalite riskinin 1.14 kat arttığını göstermişlerdir. Yaygın hastalıkta normal VEGF seviyesi olanların yüksek olanlara göre GSK anlamlı olarak daha uzun bulunmuştur (103). Çalışmamızda da literatürle uyumlu olarak yaygın evrede olan hastalarda anlamlı 37 düzeyde yüksek VEGF seviyesi tespit edildi. Hastaların PSK ve GSK ile VEGF ilişkisi incelendiğinde yüksek VEGF seviyesi olan hastalarda anlamlı düzeyde daha kısa GSK belirlendi, PSK süreside daha kısaydı ancak anlamlı değildi. Ioannou ve ark. KHAK’lı hastalarda yaptığı bir çalışmada HIF 1α düzeyi yüksek olan hastalarda GSK ve prognozun, HIF 1α düzeyi düşük olanlara göre daha kötü olduğunu bulmuşlardır (104). Yine Luan ve ark. HIF 1α’nın KHAK hastalarında prognoz üzerine etkisini araştırdıkları bir çalışmada, HIF 1α seviyesi yüksek olan hastalarda düşük olan hastalara göre GSK’ın anlamlı düzeyde daha kısa olduğunu tespit etmişlerdir (105). Çalışmamızda da düşük HIF 1α seviyesi olan hastalarda hem GSK hem de PSK yüksek olan gruba göre anlamlı derecede daha uzun bulundu. KHAK’de anti-VEGF ajanlarla çalışmalar yapılmıştır (106-109). Bevacizumab, VEGF molekülünü hedef alan monoklonal bir antikordur. Spigel ve ark. bevacizumabın sağkalım üzerine etkisini araştırdıkları 102 KHAK hastasını içeren randomize çift-kör faz 2 çalışmada, hastaların 50’sine platinium/ etoposide/ bevacizumab diğer 52’sine platinium/ etoposide / plasebo verilmiştir. Bevacizumab içeren grupta PSK (5.5 vs 4.4 ay) anlamlı olarak daha uzun bulunmuş, ancak GSK üzerine etkisine bakıldığında iki grup arasında anlamlı fark saptanmamıştır (9.4 vs 10.9 ay ) (106). Pujol ve ark.’nın yaygın evre KHAK olan 74 hastayı iki gruba ayırıp 37’sine birinci sıra KT sonrası 7.5 mg/kg’dan 4 kür idame bevacizumab verdikleri bir çalışmada GSK ve PSK açısından iki grup arasında fark bildirmemişlerdir (107). Sunitinib, küçük moleküllü tirozin kinaz inhibitörü olup metastatik böbrek hücreli kanseri olan hastalarda, imatinibe yanıt vermeyen gastrointestinal stromal tümörlü hastalarda ve gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörlü hastalarda tedavi onayı almıştır. Bu ilaç VEGF sinyal yolağında rol alan kinazları durdurarak anjiogenezi ve hücre çoğalmasını engeller. Ready ve ark. KHAK hastalarına cisplatin+etoposid tedavisinden sonra 25 mg/gün 1-14 günlük tedavi dozunda sunitinib başladıkları bir çalışmada hastaların ciddi nötropeni geliştiği ve bu nedenle tedavinin yarım bırakıldığı, hastalara GCSF desteği verilmesinin nötropeniyi düzeltmediği ve bu nedenle kullanımının gereksiz olduğu gözlenmiş devam eden hastalarda ise sağkalıma bir etkisi olmadığı için sunitinibin tedavi kombinasyonuna eklenmemesi gerektiği önerilmiştir (108). Benzer şekilde Ji-Youn Han ve ark. faz 2 çalışmalarında KHAK’lı hastalarda sunitinibin tedaviye eklenmesinin herhangi bir yararını gösterememişlerdir (109). Bu çalışmalar alınan hasta sayılarının az olması KHAK’de sunitinibin etkinliği ile ilgili verilerin net ortaya konulamamasına neden olmaktadır. 38 Literatürde KHAK’de anti VEGF tedaviyle ilgili yapılan çalışmalar çok sınırlıdır. Ancak hastaların tanı anındaki serum VEGF ve HIF 1 α yükseklikleri göz önüne alındığında ilerde bu iki faktöre yönelik planlanacak tedavilerin hastalık prognozu ve sağkalımı üzerine olumlu etkileri olabileceği rasyoneli, bu konuda geniş katılımlı, prospektif randomize çalışmalar yapılmasının önemini ortaya koymaktadır. 39 6. SONUÇLAR 1- Çalışmaya dahil edilen 50 KHAK tanılı hastanın 44’ü (%88) erkek, 6’sı (%12) kadın idi. 2- Yaş ortalaması 59.14± 9.7 (36-77 yaş) idi. En genç hastamız 36 yaşında, en yaşlı olanı 77 yaşında idi. 3- Hastaların sigara içme durumları değerlendirildiğinde; 1 erkek hasta hariç tüm erkeklerin sigara kullandıkları; 6 kadın hastadan 3’ünün sigara kullandığı tespit edildi. Kadın hastalardan 3’ü ve erkek hastalardan 1’i ise sigara içmemekteydi ama uzun süreli sigara maruziyeti (pasif içicilik) vardı. 4- Performans durumları incelendiğinde 28 hasta (%56) ECOG PS 0, 18 hasta (%36) ECOG PS 1, 2 hasta (%2) ECOG PS 2, 2 hasta (%4 ) ECOG PS 3’tü. ECOG PS 4 olan hiç hasta yoktu. 5- Evreleme tetkiklerini tamamlayabilen 50 hastamızdan 17 (%34) hasta sınırlı evre, 33 (%66) hasta yaygın evreydi. Yaygın evrede saptanan en sık metastaz yeri karaciğer (%36) olarak tespit edildi. 6- Kemoterapi alan 50 hastadan 47’si sisplatin ve etoposid alırken, 2 hasta ileri yaş ve böbrek fonksiyon bozukluğu nedeniyle CEV, 1 hasta performans kötü olduğu için tek ajan orak etoposid kemoterapisi birinci sırada aldı. 7- Sisplatin-etoposid KT’si yanıtları değerlendirildiğinde, 17 (%34) stabil hastalık, 11 (%26) parsiyel yanıt alındı. Yirmiiki (%40) hastada ise progresyon tespit edildi. 8- Tanıdan itibaren hastaların GSK ortancası 9.1 ay (1-33.2 ay), PSK ortancası 4.9 ay (0.5-25 ay) idi. 40 9- Tüm hastalarda VEGF düzeyi ortancası 69.5 pg/ml (30-480), hastalığın evresine göre bakıldığında sınırlı evre KHAK’da ortanca 54 pg/ml (30-111), yaygın evre KHAK’da ortanca 85 pg/ml (49-480) olup yaygın evre hastalıkta VEGF anlamlı yüksek saptandı (p<0.05). 10- Tüm hastalarda HIF1α düzeyi ortancası 23 pg/ml (10-160), hastalığın evresine göre bakıldığında sınırlı evre KHAK’da ortanca 16 pg/ml (10-45), yaygın evre KHAK’da ortanca 31 pg/ml (15-160) olup yaygın evre hastalıkta HIF1 anlamlı yüksek saptandı (p<0.05). 11- Hastalardan 21’i (% 42) primer tümöre RT almışken, 29’u (%58) primer tümöre RT almamışlardır. 12- Hastalardan 30’una (%60) PKI yapılmışken, 20’sine (%40) PKI yapılmamıştır. 13- Hastaların NSE, LDH, Hg, Plt, ve NLR değerleri ile GSK arasındaki korelasyon incelendiğinde anlamlı bir ilişki bulunamadı. Bununla birlikte NSE, LDH ve Hg’nin PSK ile arasında anlamlı negatif korelasyon olduğu bulundu. 14- VEGF seviyesinin düşük ve yüksek olmasına göre platin tedavisine direnç durumuna bakıldığında gruplar arasında anlamlı fark saptanmadı (p=0.206). 15- HIF1α seviyesinin düşük ve yüksek olmasına göre platin tedavisine direnç durumuna bakıldığında gruplar arasında anlamlı fark saptanmadı (p=0.202). 16- Tanı anında bakılan VEGF’e göre düşük VEGF olan grupta yüksek VEGF olan gruba göre yapılan sağ kalım analizinde; GSK anlamlı olarak daha uzundu (p=0.017), PSK’da daha uzundu ancak anlamlı değildi (p=0.061). 17- Tanı anında bakılan HIF1α’ya göre düşük HIF1α olan grupta yüksek HIF1α olan gruba göre yapılan sağ kalım analizinde; hem GSK (p=0.035), hem de PSK (p=0.006) anlamlı olarak daha uzundu. 41 18- Multivaryant analiz sonucunda ise; VEGF ve HIF 1α düzeyleri, sağ kalım için bağımsız prognostik faktörler olarak saptanmadı (p>0.05). 42 7. KAYNAKLAR 1. Karaca H, Berk V, İnanç M ve ark. Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji bilim dalı’na 2006-2009 yılları arasında başvuran kanser hastalarının epidemiyolojik değerlendirilmesi. Sağlık Bilimleri Dergisi 2011; 20:1-8. 2. DeSantis CE, Lin CC, Mariotto AB, et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2014. Cancer J Clin 2014;64:252-71. 3. Siegel R, Ma J, Zou Z, Jemal A. Cancer statistics, 2014. Cancer J Clin Ca 2014;64:929. 4. Karaca H, Geredeli C, Kaplan Ma, et al. Efficacy and safety of erlotinib in previously treated advanced non-small cell lung cancer. UHOD 2013;23(1):1-6. 5. Hasegawa Y, Takanashi S, Okudera K, et al. Vascular endothelial growth factor level as a prognostic determinant of small cell lung cancer in Japanese patients. Internal medicine 2005;44:26-34. 6. Gkiozos I, Tsagouli S, Charpidou A, et al. Levels of Vascular Endothelial Growth Factor in Serum and Pleural Fluid Are Independent Predictors of Survival in Advanced Non-small Cell Lung Cancer: Results of a Prospective Study. Anticancer res 2015;35:1129-37. 7. Saad RS, Liu YL, Nathan G, Celebrezze J, Medich D, Silverman JF. Endoglin(CD105) and vascular endothelial growth factor as prognostic markers in colorectal cancer. Mod Pathol. 2004;17:197-203. 8. Sun L, Ma JT, Zhang SL, Zou HW, Han CB. Efficacy and safety of chemotherapy or tyrosine kinase inhibitors combined with bevacizumab versus chemotherapy or tyrosine kinase inhibitors alone in the treatment of non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Med Oncol. 2015;32:473-84. 9. World Health Organization. Cancer fact sheet no. 297. February 2012. 10. Kanser bildirimlerinin değerlendirilmesi 1993-1994. T.C. Sağlık Bakanlığı Kanser Savaş Daire başkanlığı. 1997; Yayın no: 582, Ankara. 11. Doll R, Peto R. Cigarette smoking and bronchial carcinoma: dose and time relationships among regular smokers and lifelong non-smokers. J Epidemiol Community Health 1978; 32:303–313. 43 12. Peto R, Darby S, Deo H, Silcocks P, Whitley E, Doll R. Smoking, smoking cessation, and lung cancer in the UK since 1950: combination of national statistics with two case-control studies. BMJ. 2000 ;321:323-9. 13. Wu-Williams A, Samet JM. Lung cancer and cigarette smoking. In: Samet JM, ed. Epidemiology of lung cancer New York, NY: Marcel Dekker 1994; 71–108. 14. Environmental Protection Agency(EPA). Respiratory health effects of passive smoking: Lung cancer and other disorders. EPA Publication No. 600/006F. Washington, DC. US Goverment Printing Office, 1992. 15. Fontham ET, Correa P, Reynolds P, et al. Environmental tobacco smoke and lung cancer in nonsmoking women. A multicenter study. JAMA 1994; 271:1752-9. 16. Hackshaw AK, Law MR, Wald NJ. The accumulated evidence on lung cancer and environmental tobacco moke. Br Med j 1997; 315:980-8. 17. Guerin MR. Chemical composition of cigarette smoke. In: Gori GB, Bock FG, eds. The Banbury Report 3; A Safe cigarette? Cold Spring Harbor, NY: Cold Spring Harbor Laboratory, 1980;191. 18. Wynder EL, Hofmann D. Tobacco and tobacco smoke: Studies in Experimental carsinogenesis. New York: Academic Pres, 1967. 19. Denissenko MF, Pao A, Tang M, Pfeifer GP. Preferential formation of benzo(a)pyrene adducts at lung cancer mutational hotspots in p53. Science, 1996.;274:430-2. 20. Woodson K, Tangrea JA, Barrett MJ, et al. Serum alpha-tocopherol and subsequent risk of lung cancer among male smokers. J Natl Cancer Inst 1999; 91:1738-43. 21. Alberg A J, Samet J M. Epidemiology of Lung Cancer. Chest 2003; 123:21-49. 22. Ernster VL, Mustachii P, Osann KE. Epidemiology of lung cancer. Textbook of Respiratory Medicine (2nd edition) Vol. 2, Philadelphia, WB Saundrs Co 1994; 1504-27. 23. Barcenas CH Delclos GL, El-Zein R, et al. Wood dust exposure and the association with lung cancer risk. Am J Ind Med 2005; 47: 349-57. 24. Fong KM, Sekido Y, Gazdar AF, Minna JD. Lung cancer 9: Molecular biology of lung cancer: clinical implications. Thorax 2003; 58: 892-900. 25. Köktürk N, Kırısoglu CE, Öztürk C. Akciger kanseri moleküler biyolojisi. Solunum 2003; 5:127-38. 26. Fong KW, Sekido Y, Minna JD. Molecular pathogenesis of lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 118:1136-1152. 44 27. Hussain SP. Harris CC. Molecular epidemiology of human cancer: contribution of mutation spectra studies of tumor suppressor genes. Cancer Res 1998; 58: 4023-3. 28. Fong KW, Sekido Y, Minna JD. Molecular pathogenesis of lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 118:1136-1152. 29. Turner MC, Chen Y, Krewski D, et al. Chronic obstructive pulmonary disease is associated with lung cancer mortality in a prospective study of never smokers. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 285-290. 30. Seaton A, Seaton D, Leitch AG. Cancer of the lung. Crofton and Douglas’s Respiratory Diseases.(4th ed.) Blackwell Scientific Publications: Great Britain. 1989; 912-974. 31. Kaufman EL, Jacobson JS, et la. Effect of breast cancer radiotherapy and cigarette smoking on risk of second primary lung cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 392-398. 32. Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermlink HK, Harris CC. Tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Pathology and genetics. World Health Organization Classification of Tumours. IARC Press. Lyon 2004. 33. Chute JP, Chen T, Feigal E, Simon R, Jhonson BE. Twenty years of phase III trials for patients with extensive-stage small-cell lung cancer: perceptible progress. J Clin Oncol 1999; 17: 1794-801. 34. Petersen I. The morphological and molecular diagnosis of lung cancer. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(31–32): 525–31. 35. Bishnoi S, Pittman K, Colbeck M, et al. Small Cell Lung Cancer: Patterns of care and their influence on survival – 25 years experience of a single Australian oncology unit Asia–Pacific Journal of Clinical Oncology 2011; 7: 252–57. 36. Jackman DM, Johnson BE. Small cell lung cancer. Lancet 2005; 366: 1385-96 37. Murray JF, Nadel JA. Textbook of Respiratory medicine. Ernster WL, Mustacchi P, Ossan KE.(2nd edition) Philadelphia. WB Saunders Company, 1994;1504-96. 38. Beckles MA, Spiro SG, Colice GL, et al. Initial evaluation of the patient with lung cancer: symptoms, signs, laboratory tests, and paraneoplastic syndromes. Chest 2003;123:97-104. 39. Johnston WW. The malignant pleural effusion. Cancer 1985;56: 905-9. 40. Luketich JD, Ginsberg RJ. Diagnosis and staging of lung cancer. In: Johnsın BE, Johnson DH, eds. Lung cancer. New York: Wiley-Liss, Inc 1995;161-73. 41. National Comprehensive Cancer Network, Clinical Practice guidline in oncology. Small cell lung cancer. Version 1.2011. 45 42. Swensen SJ, Silverstein MD, Edell ES et al. Solitary pulmonarynodules: clinical prediction model versus physicians. Mayo Clin Proc 1999;74: 319–29. 43. Hashimoto M, Miyauchi T, Heianna J, et al. Accurate diagnosis of peripheral small cell lung cancer with computed tomography. Tohoku J Exp Med. 2009; 217: 217-21. 44. Metintaş M. Akciğer Kanserinde Görüntüleme Yöntemleri. In: Özlü T, Metintaş M, Karadağ M, Kaya A, eds. Solunum Sistemi ve Hastalıkları. İstanbul Tıp Kitabevi, 2012, Cilt-2, 1361 83. 45. Schrump DS, Giaccone G, Kelsey, et al. Non-small cell lung cancer. In: DeVita VT, Lavrence TS, Rozenberg SA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles and Practice of Oncology. Vol 2. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins, 2008:871-946. 46. Rivera MP, Mehta AC. Initial Diagnosis of Lung Cancer Chest 2007; 132; 131-148. 47. Tunacı A. Akciğer kanserinin görüntülenmesinde güncel yaklasımlar. Hastürk S, Yüksel M. Ed.Akciğer Kanseri. İstanbul: Özlem Grafik Matbaacılık; 2000; 57–77. 48. Webb WR, Higgins CB, Thorasic Imaging. In: De Vita VT, Lavrence TS, Rozenberg SA, eds. De Vita, Helman and Rozenberg’s Cancer: Principles and Practice of Oncology. Vol 2. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams& Wilkins, 2005: 67-85. 49. Reske SN, Kotzerke J. FDG PET for clinical use. Results of the 3rd German Interdisciplinary Consensus Conference, Onko-PET III. Eur J Nucl Med 2001; 28:1707-23. 50. Herder GJ, Golding RP, Hoekstra OS, et al. Theperformance of (18)Ffluorodeoxyglucose positron emission tomography in small solitary pulmonary nodules. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004; 31:1231–36. 51. Detterbeck FC, Jantz MA, Wallace M, Vansteenkiste J, Silvestri GA. Invasive Mediastinal Staging of Lung Cancer ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (2nd Edition). Chest 2007; 132: 202-20. 52. Pasini F, Cetto GL, Pelosi G. Does bone marrow involvement affect prognosis in small-cell lung cancer? Ann Oncol 1998; 9: 247–50. 53. Fischer BM, Mortensen J, Langer SW, et al. A prospective study of PET/CT in initial staging of small-cell lung cancer: comparison with CT, bone scintigraphy and bone marrow analysis. Ann Oncol. 2007 Feb;18(2):338-45. 46 54. Stahel RA, Ginsberg R, Havemann K et al. Staging and prognostic factors in smallcell lung carcinoma of the lung. Consensus report. Lung Cancer 1989; 5: 119-26. 55. Shepherd FA, Crowley J, Van Houtte P, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals regarding the clinical staging of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classifi cation for lung cancer. J Thorac Oncol. 2007; 2(12): 1067–77. 56. American Joint Commitee on Cancer. Lung. In: AJCC Cancer Staging Handbook. 7th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 2010; 299-323. 57. Groome PA, Bolejack V, Crowley JJ, et al. IASLC International Staging Committee; Cancer Research and Biostatistics; Observers to the Committee; Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: validation of the proposals for revision of the T, N, and M descriptors and consequent stage groupings in the forthcoming (seventh)edition of the TNM classification of malignant tumours. J Thorac Oncol 2007; 2: 694-705. 58. Clark R, Ihde DC. Small cell lung cancer: Treatment Progress and Prospects. Oncology 1998;12: 647-58. 59. WHO, Handbook for reporting results of cancer treatment, in WHO Offset publication No. 2005; 3: 75-9. 60. Rodriguez E, Lilenbaum RC. Small cell lung cancer: past, present, and future. Curr Oncol Rep. 2010; 12(5): 327-34. 61. Naruke T, Tsuchiya R, Kondo H, Asamura H. Prognosis and survival after resection for bronchogenic carcinoma based on the 1997 TNM-Staging classification: The Japanese Experience. Ann Thorac Surg 2001; 71: 1759-64. 62. Stewart DJ. Lung Cancer Prevention, Management, and Emerging Therapies. Springer New York Dordrecht Heidelberg London 2010; 395-434. DOI 10.1007/9781-60761-524-8. 63. Tsuchiya R, Suzuki K, Ichinose Y, et al. Phase II trial of postoperative adjuvant cisplatin and etoposide in patients with completely resected stage I–IIIa small cell lung cancer: the Japan Clinical Oncology Lung Cancer Study Group Trial (JCOG9101). J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 129: 977–983. 64. Rossi A, Martelli O, Di Maio M. Treatment of patients with small-cell lung cancer: From meta-analyses to clinical practice. Cancer Treat Rev 2012. 47 65. Sundstrom S, Bremnes RM, Kaasa S, et al. Norwegian Lung Cancer Study Group. Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphamide, epirubicin, and vincristine regimen in small-cell lung cancer: results from a randomized phase III trial with 5 years follow-up. J Clin Oncol 2002; 20:4665–72. 66. Auperin, Anne, et al. "Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission." New England Journal of Medicine 1999;341:476-484. 67. Thatcher N, Girling DJ, Hopwood P, et al. Improving survival without reducing quality of life in small-cell lung cancer patients by increasing the dose-intensity of chemotherapy with granulocyte colony-stimulating factor support: results of a British Medical Research Council Multicenter Randomized Trial. Medical Research Council Lung Cancer Working Party. J Clin Oncol 2000;18:395–404. 68. Ardizzoni A, Tjan-Heijnen VC, Postmus PE, et al. Standard versus intensified chemotherapy with granulocyte colony-stimulating factor support in small-cell lung cancer: a prospective European Organization for Research and Treatment of CancerLung Cancer Group Phase III Trial-08923. J Clin Oncol 2002;20:3947–55. 69. Elias AD, Ibrahim J, Skarin AT, et al. Dose-intensive therapy for limited stage small cell lung cancer: Long-term outcome. J Clin Oncol 199; 17: 1175. 70. Joos G, Schallier D, Pinson P, et alPaclitaxel (PTX) as second line treatment in patients (pts) with small cell lung cancer (SCLC) refractory to carboplatin-etoposide: a multicenter phase II study (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol . 2004; 22: 7211. 71. Tiseo M, Ardizzoni A. Current status of second-line treatment and novel therapies for small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2007; 2: 764–72. 72. Ishimoto O, Inoue A, Sugawara S, et al. Final result of phase II study of amrubicin (AMR)combined with carboplatin (CBDCA) for elderly patients with small cell lung cancer (SCLC). J Clin Oncol 2009; 27:15 (suppl; abstr 8054). 73. Eckardt JR, Bentsion DL, Lipatov ON, et al. Phase II study of picoplatin as secondline therapy for patients with small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009;27:2046–51. 74. Rudin CM, Salgia R, Wang X, et al. Randomized phase II Study of carboplatin and etoposide with or without the bcl-2 antisense oligonucleotide oblimersen for extensive-stage small-cell lung cancer: CALGB 30103. J Clin Oncol 2008; 26: 870– 6. 48 75. Yang-Lu H, Wang XJ, Mao WM. Targeted therapies in small cell lung cancer (Review). Oncology Letters 2013; 5: 3-11. 76. Brown LF, Detmar M, Claffey K, Nagy JA, Feng D, Dvorak AM, Dvorak HF. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor: a multifunctionalangiogenic cytokine. EXS. 1997;79:233-69. 77. Kajdaniuk D, Marek B, Fołtyn W, Kos-Kudła B. [Vascular endothelial growth factor (VEGF) in endocrinology and oncology]. Endokrynol Pol. 2011;62. 78. Zhao J, Yan F, Ju H, Tang J, Qin J. Correlation between serum vascular endothelial growth factor and endostatin levels in patients with breast cancer. Cancer Lett 2004;204:87-95. 79. Liang YX, He HC, Han ZD, Bi XC, Dai QS, Ye YK, Qin WJ, Zeng GH, Zhu G, Xu CL, Zhong WD. CD147 and VEGF expression in advanced renal cell carcinoma and their prognostic value. Cancer Invest. 2009;27:788-93. 80. Gerald McMahon. VEGF Receptor Signaling in tumor Angiogenesis. The Oncologist 2000;5:3-10. 81. Matsuyama et al. Serum levels of vegf dependent of stage of lung cancer, Chest 2000;118;948-951. 82. Kaya A et. al. Vascular endothelial growth factor levels in sera of non-small cell lung cancer patients, Respiratory Medicine 2004;98:632–39. 83. Zhong H, De Marzo AM, Laughner E, et al. Overexpression of hypoxia-inducible factor 1 alpha in common human cancers and their metastases. Cancer Res 1999; 59: 5830–5. 84. Ren W, Mi D, Yang K, Cao N, Tian J, Li Z, Ma B. The expression of hypoxiainducible factor-1α and its clinical significance in lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Swiss Med Wkly 2013;143:13855-67. 85. Salven P, Ruotsalainen T, Mattson K, Joensuu H. High pre‐treatment serum level of vascular endothelial growth factor (VEGF) is associated with poor outcome in small‐cell lung cancer. International journal of cancer 1998;79:144-46 86. Ou S H, Ziogas A, Zell JA. (2009). Prognostic factors for survival in extensive stage small cell lung cancer (ED-SCLC): the importance of smoking history, socioeconomic and marital statuses, and ethnicity. Journal of Thoracic Oncology 2009;4:37-43. 49 87. Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombet M, Boyle P. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Annals of oncology 2007;18:58192 88. Aupe´rin A, Arriagada R, Pignon JP, et al. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. N Engl J Med 1999; 341(7): 476–84. 89. Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G, et al. EORTC Radiation Oncology Group and Lung Cancer Group. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med 2007; 357(7): 664–72. 90. Le Pe ´choux C, Dunant A, Senan S, et al. Prophylactic Cranial Irradiation (PCI) Collaborative Group. Standarddose versus higher-dose prophylactic cranial irradiation (PCI) in patients with limited-stage small-cell lung cancer in complete remission after chemotherapy and thoracic radiotherapy (PCI 99-01, EORTC 2200308004, RTOG 0212, and IFCT 99-01): a randomised clinical trial. Lancet Oncol 2009; 10(5): 467–74. 91. Lara PN, Primo N, Crowley J, et al. Phase III trial of irinotecan/cisplatin compared with etoposide/cisplatin in extensive-stage small-cell lung cancer: clinical and pharmacogenomic results from SWOG S0124. J Clin Oncol 2009;27:2530-35. 92. Erpolat ÖP, Göksel F, Bora H, ve ark. Gazi Üniversitesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı’nda tedavi gören küçük hücreli akciğer kanseri tanılı hastaların retrospektif analizi. Tuber Toraks 2005;53:139-47. 93. Song X, Liu X, Chi W, et al. Hypoxia-induced resistance to cisplatin and doxorubicin in non-small cell lung cancer is inhibited by silencing of HIF-1α gene. Cancer chemotherapy and pharmacology 2006;58:776-84. 94. Shannon AM, Bouchier-Hayes DJ, Condron CM, Toomey D. Tumour hypoxia, chemotherapeutic resistance and hypoxia-related therapies. Cancer treatment reviews 2003;29:297-307. 95. Rosti G, Bevilacqua G, Bidoli P, Portalone L, Santo A, Genestreti G. (2006). Small cell lung cancer. Annals of Oncology 2006;17:5. 96. Paesmans M, Sculier JP, Lecomte J, et al. Prognostic factors for patients with small cell lung carcinoma: analysis of a series of 763 patients included in 4 consecutive prospective trials with a minimum follow-up of 5 years. Cancer 2000;89:523-33. 50 97. Osterlind K, Hansen HH, Hansen M, Dombernowsky P, Andersen PK. Long-term disease-free survival in small-cell carcinoma of the lung: a study of clinical determinants. Journal of Clinical Oncology 1986;4:1307-13. 98. Ando S, Suziki M, Yamammoto N, Iida T, Kimura H. The prognostic value of both neuron-specific enolase (NSE) and Cyfra21-1 in small cell lung cancer. Anticancer research 2004;24:1941-46. 99. Bremnes RM, Sundstrom S, Aasebo U, Kaasa S, Hatlevoll R, Aamdal S. Norwegian Lung Cancer Study Group. The value of prognostic factors in small cell lung cancer: results from a randomised multicenter study with minimum 5 year follow-up. Lung Cancer 2003;39:303-13. 100. Li J, Dai CH, Chen P, et al. Survival and prognostic factors in small cell lung cancer. Medical Oncology 2010;27:73-81. 101. Hasegawa Y, Takanashi S, Okudera K, et al. Vascular endothelial growth factor level as a prognostic determinant of small cell lung cancer in Japanese patients. Internal medicine 2005;44:26-34. 102. Tas F, Duranyildiz D, Oguz H, Camlica H, Yasasever V, Topuz E. Serum vascular endothelial growth factor (VEGF) and interleukin-8 (IL-8) levels in small cell lung cancer. Cancer investigation 2006;24:492-496. 103. Rovina N, Hillas G, Dima E, et al. VEGF and IL-18 in induced sputum of lung cancer patients. Cytokine 2011;54:277-81. 104. Ioannou M, Papamichali R, Kouvaras E, et al. Hypoxia inducible factor-1alpha and vascular endothelial growth factor in biopsies of small cell lung carcinoma. Lung 2009;187:321-29. 105. Luan Y, Gao C, Miao Y, Li Y, Wang Z, Qiu X. Clinicopathological and prognostic significance of HIF-1α and HIF-2α expression in small cell lung cancer. Pathol-Res Prac 2013;209:184-89. 106. Spigel D, Townley P, Waterhouse D, et al. SALUTE: a placebo-controlled, doubleblind, multicenter, randomized, phase II study of bevacizumab in previously untreated extensive-stage small cell lung cancer (SCLC). J Thorac Oncol 2009;4:39096. 107. Pujol JL, Lavole A, Mennecier B, et al. Randomized Phase II-III Study of Bevacizumab in Combination with Chemotherapy in Previously Untreated Extensive Small-Cell Lung Cancer: Results from the IFCT-0802 Trial. Annals of Oncology 2015;65:32-37. 51 108. Ready N, Dunphy F, Pang H, Heinze R, Crawford J, Vokes EE. Combination chemotherapy with sunitinib (IND 74019; NSC 736511) for untreated extensivestage small cell lung cancer (SCLC): CALGB 30504 phase IB safety results. In: ASCO Annual Meeting Proceedings 2010;28:7056. 109. Han JY, Kim HY, Lim KY, et al. A phase II study of sunitinib in patients with relapsed or refractory small cell lung cancer. Lung Cancer 2013;79:137-42. 52
