tanımı, tar‹hçes‹

‹.Ü. Cerrahpafla T›p Fakültesi Sürekli T›p E¤itimi Etkinlikleri
Diabetes Mellitus Sempozyumu
18 - 19 Aral›k 1997, ‹stanbul, s. 9-18
D‹ABETES MELL‹TUS:
TANIMI, TAR‹HÇES‹, SINIFLAMASI VE SIKLI⁄I
Prof. Dr. Nazif Ba¤r›aç›k
Diabetes mellitus, hiperglisemi, dislipidemi, glikozüri ve bunlara efllik
eden birçok klinik ve biyokimyasal bulgu ile seyreden sistemik kronik bir
metabolizma hastal›¤›d›r.
Diabetes mellitus akut metabolik komplikasyonlar›n›n yan›s›ra, uzun dönemde vasküler, renal, retinal ya da nöropatik bozukluklara yol açan, morbidite ve erken mortalite riski yüksek, yayg›n bir hastal›kt›r. Tüm diabet vakalar›n›n %80’ini oluflturan Tip II diabet (insüline ba¤›ml› olmayan diabetNIDDM)’in toplumumuzdaki s›kl›¤›n›n %2-5 civarnda oldu¤u tahmin edilmektedir. Özellikle yaflam tarz› büyük ölçüde de¤iflikli¤e u¤ram›fl ülkemiz gibi endüstrileflmekte ve geliflmekte olan ülkelerde Tip II diabetin insidans ve
prevalans› artmaktad›r. Bu nedenle, tüm dünyadaki Tip II diabetli vaka say›s›n›n 2000 y›l›na de¤in 160 milyonu, 2010 y›l›nda ise 200 milyonu aflmas› kaç›n›lmaz gibi görünmektedir.
Tarihçesi çok eskilere uzan›r. Milattan 1500 önce M›s›r Ebers Papiruslar›nda fazla idrar yap›lan, idrar yoluyla fleker kaybedilen bir hastal›k olarak tan›mlanm›fl, Milattan 200 y›l sonra Cappodocia’l› Areateus hastal›¤a Diabetes ismini vermifltir.
1860’da Langerhans’›n pankreas adac›klar›n›, 1875’de Claud-Bernard’›n
diyabetin nöro-hormonal mekanizmas›n›, 1889’da V.Mering ve Minkowski’nin pankreotektomiyle diyabet oluflumunu ortaya koyarak fleker hastal›¤›n›n merkez organ›n› tan›mlamalar›ndan sonra 1922’de Best ve Banting pankreas ekstresi, insülin ve hastal›¤›n›n tedavisine yeni boyutlar getirmifllerdir.
2000 y›l önce Areateus taraf›ndan tarif edildi¤inden beri tan›, tarif, etyoloji ve tedavisinde devaml› de¤iflmeler gösteren bir hastal›k olarak karfl›m›za
ç›kmaktad›r.
9
BA⁄RIAÇIK, N
Hastal›¤›n hümoral ve dokusal bulgular›n›n zenginli¤i yan›nda komplikasyonlar›n›n da fazla oluflu tan› ve s›n›flamada baz› kargaflalara neden olmufl her
klinik veya ekol kendine göre bir s›n›flamaya gitmifltir.
Ayr›ca toplumda görülüfl flekli ve s›kl›¤› da kal›t›m faktörü yan›nda çevre
faktörleri ve oto immuniteyle ilgili oldu¤u için ayr›fl›kl›k göstermekte ve her
toplumda prevalans ve insidans de¤ifliklikler göstermektedir.
Genelde Tip I, Tip II diabet olarak ortaya ç›km›flt›r. Hastal›k çeflitli modifikasyonlar gösterir. Bu iki tipin birbirine kar›flt›¤› vakalar nadir de¤ildir.
Ayr›ca son y›llarda uzak do¤uda s›k rastlanan, tropikal diabet denen, genellikle pankreas kalsifikasyonlar› ve g›da toksisitesine ba¤l› bir diabet flekli
tarif edilmektedir.
MODY Tip denen gençlerde görülen Tip II diabetin ayr› bir variyant› olan
sendrom-X ortaya at›lm›fl, hipertansiyon, obezite, hiperlipidemi, insülin rezistans› ve hiperglisemi gösteren bu hastalarda multifaktöryel gen üzerinde durulmaya bafllanm›flt›r.
D‹ABET EP‹DEM‹YOLOJ‹S‹
Diabet prevalans ve insidans› toplumlarda her geçen gün artmaktad›r.
Amerika Birleflik Devletleri’nde 1965 y›l›nda 10 milyon diabetlinin varoldu¤u bildirilmifltir. 1982 y›l›nda bunun %50 artm›fl oldu¤u saptand›. 1947’de
Wilkerson ve Krall Amerika’da sa¤lam halk aras›nda % 1.7 gibi bir s›kl›k varoldu¤unu, 1973’de bu rakam›n %2.8’e ç›kt¤›n› gösterdiler. 1937’de Almanya’da insidans % 0.3 iken, 2. Dünya Harbinden sonra %1.5’e yükselmifltir. ‹srail’de % 3.8, Pakistan’da % 1.6, ‹sviçre’de % 4.3, ‹ngiltere’de % 4.8, Avustralya’da % 1.9 (fakat Avustralya pimalar›nda % 5-7), Türkiye’de bizim 30
y›ll›k tarama sonuçlar›na göre % 1.16 diabet s›kl›¤› bulmufltur.
Çeflitli ülke ve toplumlarda diabet epidemiyolojisi, bilhassa NIDDM, insidans ve prevalans de¤iflikli¤i göstermektedir. Bu durum etnik gruplarda genetik ve çevre faktörlerinin derecesi ve etkenli¤inin ayr› oluflundan, sosyal ve
ekonomik düzeyin de¤iflik olmas›ndan ve kullan›lan araflt›rma metodlar›n
farkl›l›¤›ndan kaynaklanmaktad›r.
Son yirmi y›lda gerçeklefltirilen genifl çaptaki epidemiyolojik araflt›rmalar,
en geliflmifl toplumlarda bile, daha önceden tan› konmufl Tip II diabetli say›s›
kadar bireyin hastal›¤›n›n fark›nda olmad›¤›n› ortaya koymufltur. Ülkemizde
yap›lan diyabet taramalar›nda bu oran›n 1/3 civar›nda oldu¤u görülmektedir.
Günümüzde modern t›ptaki geliflmelere paralel olarak, diabetolojide de hastal›ktan primer ve sekonder korunma önem kazanmaktad›r. Bir bak›ma Tip II
10
D‹ABETES MELL‹TUS: TANIMI, TAR‹HÇES‹, SINIFLAMASI VE SIKLI⁄I
diabetin preklinik dönemden saptanmas› anlam›na gelen, diabetik geliflme riski yüksek gruplar›n belirlenmesi ve uygun yöntemler ile taranmas›, gelecekte
hastal›¤a özgü sorunlar› ve erken ölüm riskini büyük ölçüde azaltacakt›r.
NIDDM Avrupa’da 50 yafltan sonra, Pasifik ve Asya’da ise 25-30 yafllar›nda ortaya ç›kmaktad›r; hiperglisemi hastal›¤›n tan›s›ndan y›llarca önce
oluflmaktad›r.
Çeflitli toplumlarda yap›lan taramalarda NIDDM prevalans› % 1.7-25.5,
insidans› ise % 1.6-2.5 aras›nda de¤ifliklik göstermektedir.
Ülkemizde insidans %1.6-2, prevalans ise % 3.5-5 aras›ndad›r (TDC).
D‹ABET SIKLI⁄INI ETK‹LEYEN FAKTÖRLER
1. Diabet yayg›nl›¤›nda co¤rafyan›n rolü:
- DM üniversaldir, baz› bölgelerde seyri ve s›kl›¤› de¤ifliktir. Greonland
ve Alaska’da seyrektir ve hafif seyretmektedir. ‹nsüline ba¤›ml› DM tipi hemen hemen yoktur.
- Pima’l› yerlilerde ve Arizona’l›larda diabet çok s›kt›r, Malta’da oldukça
s›kt›r.
- Uzak do¤udaki s›kl›k bat›daki gibidir. Tip I diabet seyrek olup, erkeklerde DM daha s›kt›r.
- Göçler DM s›kl›¤›n› etkilemektedir. ‹srail’e göç edenlerde ve uzakdo¤u,
Japonya’dan Amerika’ya göç edenlerde DM daha s›k olarak gözlenmifltir.
2. Yafl ve cins: Diabet s›kl›¤› yafllanmakla artmaktad›r. Kad›nlarda daha
s›k oldu¤u saptanmaktad›r. Uzakdo¤u ve özellikle Japonya’da erkeklerde daha s›k oldu¤u gözlenmifltir.
3. Kal›t›m: Ailesinde diabet tarif edenlerde diabetin daha s›k oldu¤u gözlenmifltir. Diabetteki kal›t›m›n çok genli ve multifaktörel oldu¤u ça¤dafl görüfltür.
4. fiiflmanl›k: Diabet fliflmanlarda daha s›kt›r. Diabetik nüfusun hemen %
85’i fliflmand›r.
5. Gebelik: Gebelik, diabetojen bir faktör olup, s›k hamilelik ve do¤um,
diabete yatk›n kiflileri diabete götürür. Ayr›ca gebelikte de diabet oluflur. Buna gestasyonel diabet denir. Gebelikte glikoza tolerans bozulur (GIGT). Tip
II ve Tip I diabet gebelikte oluflur.
11
BA⁄RIAÇIK, N
6. Çevre faktörleri: Dengesiz beslenme, afl›r› ve yetersiz beslenme diabet
s›kl›¤›n› etkiler. ‹nfeksiyonlar, ameliyat ve anestezi stresleri, s›k hamilelik, bilinçsiz ilaç kullanma da diabet s›kl›¤›n› etkileyen çevre faktörleridir.
T‹P I D‹ABETES MELL‹TUS’UN (IDDM) EP‹DEM‹YOLOJ‹S‹
- Tip I (IDDM)’in toplumdaki s›kl›¤› 11-13 yafl aras›nda zirveye ulafl›r.
Sa¤lam nüfus aras›ndaki s›kl›k 2500/1 olarak tarif edilmektedir. Diabetik nüfusun hemen % 10-15’i de Tip I diabetikleri oluflturur.
- Çocuk ve gençlerdeki diabet s›kl›¤›, ilkbahar ve yaz›n azal›p, sonbahar
ve k›fl›n artarak gerçekten sezonal bir de¤ifliklik gösterir.
- S›kl›k, ülkeler aras›nda da büyük de¤ifliklik göstermektedir. Örne¤in;
Finlandiya’da IDDM, Japonya’dan 35 kez daha s›kt›r.
- Baz› ülkelerde Tip I (IDDM) s›kl›¤›nda aflikar bir art›fl gözlenmektedir
(‹skoçya-Finlandiya). Bu art›fl di¤er ülkelerde izlenmemektedir (USA vb).
T‹P II D‹ABETES MELL‹TUS’UN (NIDDM) EP‹DEM‹YOLOJ‹S‹
-Prevalans popülasyonlar aras›nda önemli ölçüde de¤iflmektedir. Kuzey
Amerika yerlilerinde, pasifikteki mikronezyanlarda prevalans yüksek, ‹ngiltere’de düflük bulunmufltur.
- Prevalans göçmen popülasyonlarda da yüksektir (Kuzey Afrikal› yerliler, Trinidatl›lar, Singapur ve ‹ngiltere’deki göçmenler, Amerika’daki Japonlar).
- Prevalans kentsel bölgelerde k›rsal alanlardan yüksektir.
- Geliflmifl ülkelerde s›kl›¤›n yükselmesi yafll› nüfusun giderek artmas›yla
basitçe izah›n› bulur.
S›kl›k konusunda taramalar›n getirdi¤i yenilikler:
1. Bilinen DM yan›nda gizlenmifllerini de ortaya koydu. Dünyada bir bilinen DM’liye bir de gizlenmifli düflerken, bizde bir yeni diabetliye üç gizlisi
düflmektedir. Yeni diabete eriflkinlerde daha s›k rastlanm›flt›r.
2. Yeni DM olgular› normal popülasyondan üç kez daha fliflmand›r.
3. Tip II (NIDDM) orta ve ileri yafllarda, Tip I (IDDM)’den daha s›kt›r.
4. Diabet düflünülenden de daha yayg›nd›r. ‹kibinli y›llarda 210 milyonun
üstüne ç›kacakt›r.
12
D‹ABETES MELL‹TUS: TANIMI, TAR‹HÇES‹, SINIFLAMASI VE SIKLI⁄I
5. Glikozüri DM’den de yayg›nd›r. Postprandial ve glukozdan sonra daha
da yayg›nd›r. Çocuk ve gençlerde hiperglisemisiz, yafll›larda hiperglisemi ile
beraberdir.
6. Diabet ve normalleri ay›ran s›n›r yafllanmakla de¤iflmektedir. 50 yafl›ndan sonra her y›l için normal s›n›ra % 1-1.3 mg ilave etmek gerekir.
7. Açl›kta glisemi, de¤iflik zamanlarda iki kez > % 140 mg ise toklukta ya
da rastgele glisemi (herhangi bir zamanda) ya da glikozdan 2 saat sonra > %
200 mg ise tan› tamd›r.
8. S›n›rda olgular takibe al›narak uygun uygulamalarla normale çekilir.
OGTT’si anormal, renal glikozürik olgular e¤er DM kal›t›m› ile birlefliyorsa,
sonradan diyabet olma flans› artaca¤›ndan yak›ndan izlemek gerekmektedir.
9. Taramalar diyabeti erken tan›mada en etkin yoldur.
Toplumu diyabet yönünden e¤iterek özellikle yafll›, fliflman, kal›t›m yüklü, gebe ve buna ait uyar›c› anamnezi olanlar› yak›n takibe almak gerekir.
Diyabetik sendrom, insülin salg›s›nda mutlak ve nisbi eksiklikle dokular›n
insülin sensitivitesindeki bozuklu¤un veya kontr-insüliner hormonlar›n aktivasyonunun ortaya koydu¤u bir tablodur.
Bu tablo çeflitli klinik formlar gösterir. Bu bak›mdan diyabet s›n›flamas›nda ayr›l›klar›n önlenmesi için WHO dünyada geçerli bir s›n›flamay› kabul etmifl ve bütün ülkelere önermifltir.
WHO SINIFLAMASI
A-Klinik s›n›flama
I. Diabetes Mellitus (DM)
1. Tip I insüline ba¤›ml› olan diyabet (IDDM)
2. Tip II insüline ba¤›ml› olmayan diyabet (NIDDM)
a. fiiflman olmayan
b. fiiflman
3. Malnutrisyon diyabeti
4. Gebelik diyabeti (Gestsyonel diyabet)
5. Di¤er tip diyabetler (Pankreatit, Cushing sendromu veya akromegali
seyrinde ortaya ç›kan veya atrojenik nedenlere ba¤l›, genetik baz› sendromlarla veya insülin reseptör anomalileri ile ortaya ç›kan diyabet).
13
BA⁄RIAÇIK, N
Sekonder diyabet nedenleri
1
Endokrin hastal›klar
Akromegali
Cushing Sendromu
Glukagonoma
Feokromositoma
Hipertiroidi
Karsinoid Sendrom
Primer hiperaldesteronizm
Hiperprolaktinemi
Otoimmun poliglandüler sendrom
POEMS sendromu (polinöropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati,
deri de¤ifliklikleri)
Büyüme hormonu yetersizli¤i
Hiperprtiroidi
Somatostatinoma
Pankreatik kolera sendromu
Multipl endokrin neoplazi sendromlar› (MEN)
2
Pankreatik hastal›klar
Pankreatektomi
Pankreatit
Malnütrisyona ba¤l› diyabet (J tipi diyabet)
Hemokromatozis
3
‹laçlar, kimyasal ajanlar, toksinler
Diüretik
Antihipertansifler (Tiyazid grubu)
Hormonlar (Beta adrenerjik reseptör bloker)
Psikoaktif ajanlar
Antikonvulzifler
Antineoplastik ajanlar
Antiprotozoer ilaçlar
Katyonlar
Di¤er çeflitli ajanlar
4
Genetik sendromlar
Tip A ve Tip B insülin direnci sendromlar›
Kistik fibroz
Glikojen depo hastal›¤›
II. Glikoz Tolerans Bozuklu¤u (IGT)
a. fiiflman olmayan
b. fiiflman
Glikoz tolerans bozuklu¤una yukar›da belirtilen di¤er tip diabetiklerin
hepsi girer.
B. ‹statistiksel Risk Gruplar›
- Daha önce glikoz tolerans bozuklu¤u saptananlar
- Potansiyel olarak glikoz tolerans›nda bozukluk ihtimali bulunanlar
14
D‹ABETES MELL‹TUS: TANIMI, TAR‹HÇES‹, SINIFLAMASI VE SIKLI⁄I
Son y›llarda MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) ad› verilen
ayr› herediter bir özelli¤i olan ve gençlerde görülen yeni bir diabet tipi tarif
edilmifltir (S.Fajans). Malnutrisyon (J.tipi) veya Uzak Do¤u diabeti beslenme
ile ilgili ve pankreasda kalsifikasyon ve organik bozukluklarla seyreden ve
çok yayg›n bir diabet tipi olarak kabul edilmektedir.
D‹ABET GEL‹fiMES‹ AÇISINDAN
YÜKSEK R‹SK TAfiIYAN GRUPLAR
Tip II diabette rastlanan kardiyovasküler komplikasyonlar›n s›kl›¤›, hastal›¤›n erken tan› ve korunmas›n›n önemini ortaya koymufltur.
Fizyopatolojik ve epidemiyolojik araflt›rmalar›n ortaya koydu¤u bilgilerin
yan›s›ra, özellikle kardiyovasküler hastal›klardan korunma deneyimleri Tip II
diabetten korunma kavram›n› tart›flmaya açm›flt›r. Bu ba¤lamda, öncelikle insülin rezistans›n› azaltmak ve pankreas beta hücre fonksiyonlar›n› düzeltmek
gibi olas› korunma stratejileri gündeme gelmifltir.
Dünya Sa¤l›k Örgütü (WHO) afla¤›daki risk faktörlerinden bir ya da birkaç›na sahip bireylerin belirli aralar ile Tip II diabet aç›s›ndan kontrol edilmesini önermektedir.
Tip II diabetiklerin birinci derecede akrabalar› (ebeveyn, kardefl ve çocuklar›) ve MODY tip diabetikler.
- K›rsal alandan kentsel göç etmifl, aktif yaflamdan sedanter (oturgan) yaflam stiline geçmifl ve bat› tarz› yaflam biçimini benimsemifl gruplar
- Beden kitle indeksi (BK‹): > 27 olan obezler
- Daha önce gestasyonel diyabet (GDM) ya da gestasyonel glukoz intolerans› (GIGT) geçirmifl olan veya iri bebek (do¤um tart›s› ≥ 4 kg) do¤uran kad›nlar)
- Metabolik sendrom (Sendrom X) komponentlerini (insülin direnci, santral tipte obezite, hipertansiyon, dislipidemi) gösteren gruplar
- ‹nsülin rezistans› veya insülin eksikli¤ine yol açabilen baflka bir hastal›¤› (sekonder diyabet) olan bireyler
- Diyabetojenik ilaçlar› kullanmak zorunda olanlar
- Glikozürisi bulunan kifliler
Bel/Kalça oran› erkeklerde > 1, kad›nlarda > 0.85 ise santral tip obezite
kabul edilir.
15
BA⁄RIAÇIK, N
D‹ABET TANI KR‹TERLER‹
WHO kriterlerine göre eriflkinlerde OGTT yorumu
Kan glukoz
düzeyi
(mg/dl)*
NGT
(Normal glukoz
tolerans›)
IGT
(Bozulmufl glukoz
tolerans›)
DM
(Diyabetik)
Açl›k
<110
<140
≥140**
120 dk.
<140
140 - 199
≥200
WHO kriterlerine göre çeflitli kan örnekleri için OGTT yorumu
Plazma
Tam kan
Venöz
Kapiller
Venöz
Kapiller
Aflikar diyabet
Açl›k
120 dk.
>140
>200
>140
>220
>120
>280
>120
>200
IGT
Açl›k
120 dk
<140
140-200
<140
160-220
<120
120-180
<120
140-200
NDDG kriterlerine göre eriflkinlerde OGTT yorumu (venöz plazma)
*
Kan glukoz
düzeyi
(mg/dl)*
NGT
(Normal glukoz
tolerans›)
IGT
(Bozulmufl glukoz
tolerans›)
DM
(Diyabetik)
Açl›k
≤115
<140
≥140**
30., 60., 90. dk en
az bir de¤er
<200
≥200
≥200
120 dk
<140
140-200
≥200
Kan glukoz ölçümünde venöz plazmada enzimatik yöntemle elde edilen de¤erler esas al›nm›flt›r. mg/dl
cinsinden verilen de¤erler 18’e bölünerek mmol/L olarak hesaplanabilir.
** Açl›k kan glukoz düzeyi en az bir hafta ara ile iki kez 140 mg/dl veya üzerinde bulunursa aflikar diyabet
tan›s› kesinleflir, bu durumda OGTT yap›lmal›d›r.
16
D‹ABETES MELL‹TUS: TANIMI, TAR‹HÇES‹, SINIFLAMASI VE SIKLI⁄I
Tip II diyabette metabolik kontrol kriterleri
Açl›k plazma Glukozu (mg/dl)
Postprandiyal Plazma Glukozu (mg/dl)
Tedavi s›ras›nda En düflük Plazma Glukozu
HbA 1 c %
Total Kolesterol (mg/dl)
LDL-Kolesterol* (mg/dl)
HDL-Kolesterol (mg/dl)
Trigliserid (mg/dl)
BK‹ (kg/m2)
Erkek
Kad›n
Kan Bas›nc› (mmHg)
*
Normal
Kabul Edilebilir
Kötü
<115
<140
>75
<6.5
<200
<130
>45
<200
115-139
140-199
65-75
<7.5
200-239
130-159
>35
200-250
≥140
≥200
≤65
≥7.5
≥240
≥160
≤35
≥250
<25
<24
≤140/90
25-30
24-29
≤160/95
>30
>29
>160/95
Koroner kalp hastal›¤› olan diyabetiklerde LDL-kolesterol <100 mg/dl’e indirilmelidir.
GDM Taramas› yap›lmas› gerekli risk gruplar›
• Ailesinde diyabet öyküsü bulunan,
• Obez
• 30 yafl›n üzerindeki,
• Glikozürisi veya random plazma glukozu ≥120 mg/dl bulunan veya,
• ‹ntrauterin ölüm, makrozomi veya polihidramnios anamnezi bulunan
gebelerde diyabet taramas› yap›mal›d›r.
Bu risk faktörleri gebelerin 1/3’ünde bulundu¤u halde, vakalar›n ancak %2-3’inde GDM saptan›r.
50 g glukoz ile GDM tarama testi
•
24-28. gebelik haftalar›nda
•
Önceden herhangi bir haz›rl›k yap›lmadan ve test yap›lacak kiflinin aç
veya tok oldu¤una bak›lmadan 50 g glukoz içirilir, 1 st. sonra kan
al›n›r.
Kan glukozu ≥140 mg/dl bulunan vakalara 100 g glukoz ile OGTT
yap›lmas› gerekir
17
BA⁄RIAÇIK, N
Gestasyonel diabette tan› yollar›
National Diabetes Data Group / American Diabetes Association American College of Obstetricians Önerileri
50 g. Glikoz ile Tarama Testi (24-28 Hafta)
Negatif
<140 ms/dl
Pozitif
>140 mg/dl
Düflük Risk
Yüksek Risk
‹fllem Yok
OGTT tekrar
(100 g)
32 hafta)
Negatif
OGTT (100 g)
Pozitif
(GDM)
Pozitif
(GDM)
Negatif
Dünya Sa¤l›k Örgütü, ayr›ca her GDM olgusunda postpartum 3. ayda 75 g OGTT yap›lmas›n› önermektedir.
KAYNAKLAR
1.
Who Experts Report, 1985.
2.
King H, Rewers M. WHO Ad Hoc Diabetes Reporting Group: Global estimates for prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in adults. D. Care 16: 157-177, 1983.
3.
Dowse GK, Zimmet PZ. A model protocol for a diabetes and other noncommunicable disease survey. WHO Statistics Quarterly 45: 360-369, 1992.
4.
Büyükdevrim AS, Y›lmaz MT, Satman ‹, Dinçça¤ N, Altuntafl Y, Karfl›da¤ K. Diyabetolojide Tan›y›, Takibi ve Prognozu
Belirleyen, Tedaviyi Yönlendiren Kriterlerin Standardizasyonu. Ulusal Konsensus Kararlar›, 27-28 May›s 1993, ‹stanbul.
Fatih Ofset, ‹stanbul, 1993, s.1-4.
5.
Stewart MW, Humpriss DB, Berrish TS, et al. Features of syndrome X in first degree relatives of NIDDM patients. D. Care 18:1020-1022, 1995.
6.
Engelgau MM, Herman WH, Smith PJ, et al. The epidemiology of diabetes and pregnancy in the US 1988. D. Care 18:
1029-1033, 1995.
7.
Prevention of Diabetes Mellitus. WHO Technical Report Series 844, Geneva, 1994.
8.
Ba¤r›aç›k N, ‹pbüker A. Türkiye’de Diabetin Durumu. Cerrahpafla T›p Fak Dergisi 8, 240-251, 1977.
9.
Hatemi H, Gündo¤du S. Türkiye’de Diabet Rakamlar›, 1977, Diabet Günleri, Cerrahpafla.
10.
‹pbüker A, Erkurt R. Diabetin Bizdeki Biostatik Neticeleri. Türk T›p Cem Mec 33, 759-764, 1967.
18