üriner inkontinanslı kadınların tedavisinde tolterodine ve trospium
advertisement
T.C. Sağlık Bakanlığı Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Klinik Şefi: Doç.Dr. M. Cem Turan ÜRİNER İNKONTİNANSLI KADINLARIN TEDAVİSİNDE TOLTERODİNE VE TROSPİUM CHLORİDE TEDAVİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI (Uzmanlık Tezi) DR. YASEMİN AFŞİN İSTANBUL - 2008 1 ÖNSÖZ Bilimseliğin yanısıra, iyi bir hekim olmanın, erdemli bir kişi olmakla mümkün olabileceğini beş yıllık uzmanlık eğitimim boyunca kendilerini tanıdıkça öğrendiğim, bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, meslek hayatım boyunca kendime daima örnek alacağım ve öğrencisi olmaktan gurur duyduğum değerli hocam 2. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Şefi Sayın Doç. Dr. M. Cem Turan’a, Kendisini tanımaktan keyif aldığım, bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım, ihtisas dönemimde yardımlarını esirgemeyen, bana her konuda yol gösteren ve destek olan şef yardımcımız Sayın Op. Dr. Birol Cengizoğlu’na, Katkılarından dolayı 1.Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Şefi Sayın Doç. Dr. Orhan Ünal’a ve şef yardımcısı Sayın Op. Dr. Sadullah Bulut’a, Kişiliği ve hayata karşı duruşu ile girdiği her mekanda farklı ve özel olduğunu hissettiren, tezimin her aşamasında yardımlarını esirgemeyen Sayın Op. Dr. Z. Meltem Pirimoğlu’na, Eğitimimiz boyunca bizlere katkı sağlayan tüm uzmanlarımıza, Birlikte çalıştığım asistan arkadaşlarıma, sevgili Dr. Özcan Kara ve Ayşegül Özyapı’ya, hemşirelere, kliniğin diğer tüm çalışanlarına , Bana emek veren aileme, özellikle her koşulda desteğini esirgemeyen ablam Filiz Yıldız Afşin’e sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Dr. Yasemin AFŞİN 2 GİRİŞ VE AMAÇ Üriner inkontinans, sosyal ve hijyenik problemlere neden olan ve kişinin hayat kalitesini azaltan istem dışı idrar kaçırması olarak tanımlanır (1). Alt üriner sistem patolojilerinden kaynaklanan bu problem tüm toplumdaki kadınların %10-70 kadarını etkilemektedir (2). Bir çok büyük çalışma göstermiştir ki, özellikle aşırı aktif mesane semptomları yaşla birlikte artmaktadır (3,4). Üriner inkontinans bir tanı değil bir semptomdur. Sorunun sıklığı yaşla artmakla birlikte, yaşlanmanın normal bir parçası değildir ve önemsiz bir yakınma olarak da değerlendirilmemelidir (5). Üriner inkontinans etiyolojisinin ayırıcı tanısı geniştir. İnkontinans patofizyolojilerinin farklılığı nedeniyle tedavi etiyolojiye yönelik, en etkin ve en doğru biçimde olmalıdır. Günümüzde ilaç tedavisinden, davranış terapilerine ve gereğinde cerrahi müdahalelere kadar uzanan geniş tedavi seçenekleri vardır. Bu tedavi seçenekleri inkontinans patofizyolojisinin daha iyi anlaşılmasıyla önümüzdeki yıllarda daha uzun ömürlü ve daha başarılı olacak, altta yatan etyolojiyi düzeltecek tedavi seçenekleri gelişecektir (6,7). Sosyal yaşantıyı son derece olumsuz etkileyen üriner inkontinans hemen her zaman tedavi edilebilir ve çoğu kez basit, cerrahi olmayan yöntemler kullanılarak iyileştirilebilir. Tedavinin etkinliği, sonrasındaki değişikliklerin hayat kalitesi üzerinde olumlu etki oluşturup oluşturmadığı sorgulanarak anlaşılabilmektedir. Geçmiş yıllarda üriner inkontinans tedavisinde kullanılan antikolinerjik ajanların, yan etkileri nedeniyle kullanılabilirliklerinin ve tedaviye uzun süre devam edilebilirliğin düşük olduğu ve hastaların inkontinans şikayetlerinde düzelme olsa bile tedaviyi yarım 3 bıraktıkları görülmüştür (8-10). Günümüzde hastaların tolere edebileceği daha seçici antikolinerjik ajanlar geliştirilmiştir. Oxybutinin, tolterodine, trospium chloride, darifenacin, solifenacin ve propiverin bu ajanların arasında en çok çalışılanlardan bazılarıdır. Pekçok çalışma incelendiğinde ilaç etkinliklerinin plasebo karşılaştırmalı olarak verildiği, sadece birkaçının kendi içerisinde karşılaştırıldığı görülmektedir (11-13). Hayat kalitesi skorlama kriterleri de çoğunlukla plasebo karşılaştırma sonrası ortaya çıkan skorlamalardır. Karşılaştırmalı ilaç çalışmaları en fazla oxybutinin HCL ile tolterodine üzerinde yoğunlaşmıştır. Sonuçlarda her iki ilacın hayat kalitesi sorgulama skorlarında iyileştirme sağladığı gözlenmiş ve oxybutinin’in yan etkilerinin fazlalığı vurgulanmıştır (14-17). Yeni nesil ilaçlar arasında tolterodine ve trospium chloride ile yapılan plasebo karşılaştırmalı çalışmalar pekçok yaş grubunda skorlamalarla gösterilmiştir(18-21). Kliniğimizdeki hastalarla yaptığımız bu çalışmada antikolinerjik ilaçlar grubundan tolterodine ve trospium chloride hayat kalitesi ve inkontinansı sorgulayan skorlamalara dayalı olarak, etkinlik ve kullanılabilirlik açısından birbirleriyle karşılaştırılmışlardır. Her iki ilacın 1) aşırı aktif (over aktif) mesane 2) miks tip (stres inkontinansa eşlik eden over aktif mesane) olgularının tedavisindeki etkinlikleri ve tolerabiliteleri; EQ-5D, EQ VAS hayat kalitesi sorgulama skoru ve aşırı aktif mesane değerlendirme formu skorlarındaki değişiklikler incelenerek değerlendirmeleri amaçlanmıştır. 4 GENEL BİLGİLER EPİDEMİYOLOJİ: Üriner inkontinansın prevelansı, araştırılan populasyonların yaş, cinsiyet, ırk farklılıklarına ve kullanılan tanı kriterlerine göre değişmektedir (6). Uluslararası Kontinans Derneği (ICS)’ ne göre prevalans: 25–64 yaş arasında % 18 – 46, 65 yaş ve üzerinde % 14 – 49, premenapozal dönemde % 5,5-32, postmenapozal dönemde %10,5 – 59, bakımevlerinde % 60 – 70 değerlerine ulaşmaktadır. Üriner inkontinans yakınmasında belirgin bildirim eksikliği gözönünde bulundurulursa tüm kadınlarda gerçeğe en yakın prevalansın (%30) dolaylarında olduğu bildirilmiştir. İnkontinans Tiplerinin Prevalansı Metaanaliz (22): SUİ (Stres Uriner İnkontinans); % 49, Uİ (Urge inkontinans) %22, Mİ ( Miks inkontinans) %29. Asya toplumunda: SUİ % 13, Uİ % 23, Mİ % 64. Amerikan toplumunda: SUİ % 41, Uİ % 12, Mİ % 45. Avrupa toplumunda net verilmemekle birlikte SUİ ve Mİ prevalansının Uİ’dan daha sık olduğudur. İnkontinansın derecesi; kaçırma epizodlarının sıklığı ve her bir epizotda kaçan idrar miktarı olarak iki şekilde ölçülür. İnkontinans semptomlarının % 70’i 1 yıldan, % 25’i 4 yıldan fazla görülmektedir. İdrar sıklığı MESA (Medical, Epidemiologic and Social Aspects of Aging)’nın (23) yaptığı çalışmada, idrar kaçırmadığını ifade eden kadınların 24 saatte; 1–3 defa % 5.5, 4–5 defa % 34.5, 6–8 defa % 47.3, 9’dan fazla % 12.3 idrara çıktıkları, gece idrara gitmeyenler % 37.2, gece bir kez idrara çıkanlar % 38.8. Gece iki defadan fazla idrara çıkanlar % 24 istatistiksel olarak hesaplanmıştır. 5 İdrar kaçırdığını ifade eden kadınların; 24 saatte 9’dan fazla idrara çıkanlar %30.3 Gece ikiden fazla idrara çıkanlar % 41 olarak hesaplanmıştır. Pelvik organ sarkması olan kadınların; % 63’de SUİ gözlenmiştir (24). Predispozan faktörler arasında gebelik, multiparite, müdahaleli zor doğumlar, menopoz, obesite, histerektomi, kronik öksürüğe sebep olan akciğer hastalıkları yer almaktadır. ALT ÜRİNER SİSTEM VE PELVİK TABAN ANATOMİSİ MESANE Yapısal olarak basit görünen fakat karmaşık bir organdır. Görevi, idrarın ağrısızca ve kaçak olmadan depolanması, zamanı geldiğinde ağrısızca istemli ve tam olarak boşaltılmasını sağlamaktır. Bu işlevlerini tam yapabilmesi için normal bir anatomik yerleşim ve yapının yanında; normal bir nörofizyolojik yapıya da sahip olması gerekmektedir (25). Erişkin bir kadında mesane kapasitesi 350-500 ml’dir. Histolojik yapısı 3 tabakadan oluşur. Bunlar içten dışa doğru; 1- Tunika mukoza 2- Tunika muskularis 3- Tunika adventisya tabakalarıdır. Mesane morfolojik olarak gövde ve taban ( trigon ) olmak üzere iki kısımda incelenir (26). Gövde ve taban embriyolojik ve işlevsel farklılıklar gösterir. Mesane gövdesi: üreteral orifislerin üzerinde kalan kısmı kapsar. Mesane tabanı (trigon): üretrovezikal bileşke, derin detrusor ve anterior mesane duvarından oluşur. 6 Sınırları; ventralde simfizis pubis, dorsalde uterovesikal periton ve lateralde rektovesikal fasya’dır (27). Mesanenin tabanı üst ön vaginal duvar ve serviks anteriorundaki bağ dokusu ile komşudur. coccygeus rektum pubokoksigeal kas üreter mesane levator ani kası rektovisseral kas retractor kas pubovisseral kas sfinkter kası derin transvers perineal kas pubik kemik ŞEKİL 1 : Mesanenin pelvik tabanla ilişkisi Mesaneyi oluşturan düz kas detrusor kası adını alır. Mesane düz kası dolum fazında idrarın istenilen hacimde ve düşük basınçta depolanmasında, kasılma ile de idrarın boşaltılmasında temel rol oynar. Dışta longitudinal, ortada sirküler, içte yine longitudinal dizilmiş 3 tabaka halindedir. Mesane gövde kısmındaki düz kas lifleri ince esnek yapıya sahiptir. Detrusor kasının düz kas hücreleri birbirleri ile kaynaşarak bir hücreden diğerine elektrik akımı için düşük dirençli yollar oluştururlar. Böylece aksiyon potansiyeli detrusor kası boyunca bir hücreden diğerine hızla yayılarak bir anda tüm mesanede hızla kasılmaya sebep olur. Mesane boynu 2-3cm uzunluğunda ve duvarı bol miktarda elastik doku ile örülmüş detrusor kasından oluşur. Trigonun üst iki köşesine üreter orifisleri açılır. Bu bölgedeki kas iç sfinkter (internal sfinkter) adını alır. 7 Miksiyon sırasında trigonun kasılması ile proksimal üretra ve mesane boynu açılıp huni şeklini alırken aynı zamanda üreter orifisleri aşağı doğru çekilerek intramural üretra boyu uzatılarak vezikoüreteral reflü engellenmektedir. Mesane ve mesane boynu desteği primer olarak anterior vagen duvarının pasif desteği ve levator ani’nin aktif desteği ile sağlanır. İnternal sfinkterin normal tonusu mesane boynu ve arka üretrayı idrarsız tutar ve böylece intravesikal basınç kritik eşiğin üstüne çıkıncaya kadar mesanenin boşalmasını engeller (28,29). ÜRETRA Yaklaşık 4-5cm uzunluğunda 8-9mm çapında membranöz bir kanaldır. Dıştan içe proksimalde çok katlı değişken epitel, dış orifise yakın kısmında çok katlı yassı epitel ile döşelidir (30). Huısman 1983’de (31) üretranın artan istirahat basıncına katkıda bulunan proksimal ve distal olmak üzere iki submukozal vasküler pleksus tanımlamıştır. Üretra internal ve eksternal olarak 2 kısma ayrılır. Üretranın proksimalinde mesane düz kas liflerinin devamı olan lifler, orta kısmında çizgili kas lifleri yoğunlaşmaktadır. Mesane boynundaki detrusor, trigonal ve üretral düz kas lifleri internal üretral sfinkteri oluştururlar. İnternal üretral sfinkterin tonusunu ayarlayarak kontinansa katkı sağlayan yapılar; üretranın düz kas lifleri, submukozal venöz pleksusun vasküler konjesyonu, üretra duvarının elastikiyeti, sempatik sinir sisteminin α-adrenerjik reseptörlerinin aracılık ettiği üretral tonustur (32). 8 ŞEKİL 2 : Üretra histolojik yapısı Düz kas lifleri üretranın hareketli olan proksimal kısmında, çizgili üretral sfinkter olarak adlandırılan çizgili kas lifleri ise üretranın orta kısmında yoğunlaşmaktadır. Üretranın orta kısmını kompresör üretra kası ve üretrovaginal sfinkter çevreler. Üretral sfinkterin çizgili kas lifleri ve üretrovaginal sfinkter birlikte eksternal üretral sfinkteri oluştururlar. Üretrovaginal sfinkter levator ani kasları, endopelvik fasya ve onların pelvis yan duvarlarına ve üretraya bağlantılarını içerir. Bu yapılar, karın içi 9 basınçlara karşı gerili kalarak üretranın kapanmasına katkı sağlayarak kontinans mekanizmasını desteklerler. Üretra innervasyonu, innervasyonunu alt üriner sistemin sağlayan sempatik Symphysis pubica Trigon vagina ve parasempatik lifler tarafından sağlanır. Üretral çizgili sfinkter, ürogenital sfinkter ve levator ani kası çoğunluğu ise sakral spinal segmentlerden pudental sinir yoluyla Periüretral kas gelen Üretrovaginal sfinkter Kompresör üretra kası somatik motor sinirleriyle innerve edilir (33). Eksternal üretral sfinkter ŞEKİL 3: Sfinkteri destekleyen kaslar PELVİK DESTEK YAPILARI Pelvik organlar pelvik tabandaki kas aktivitesi ve ligamentlerin yardımıyla desteklenir. Pelvik taban kasları değişen şartlara cevap olarak gerginliklerini sürekli ayarlayarak kendi kendini düzenleyen dinamik bir yapıya sahiptirler (34,35). LEVATOR ANİ KASI Pelvik taban desteğin sağlanmasında aktif olarak rol alan en önemli kas grubudur. Geniş ve ince bir kas olup pelvis tabanını hamak gibi sarar. Levator ani kası morfolojik olarak pubovisseral (pubococcygeus) ve diyafragmatik (iliococcygeus) olmak üzere iki kısımdan oluşmuştur. Muskulus pubococcygeus, pubis’in arka yüzü ile arcus tendineus’un ön yarısından başlar. Kas lifleri hemen hemen horizontal planda ve canalis analis’in her iki yanında 10 arkaya doğru uzanırlar (36,37). İki tarafın kas lifleri anüs ile os coccygeus arasında birleşerek kalın bir fibromusküler tabakayı oluştururlar. Her iki tarafın kas lifleri arasında kalan aralıktan (hiatus ürogenitalis) üretra, rektum ve kadınlarda vagina geçer. Pubovisseral kasın medial lifleri vaginal duvarı çevreleyerek endopelvik fasyaya katılırlar. Levator kas grubu ile ilişkili fasya pelvik tabana destek sağlanmasında önemli role sahiptir. Pubovisseral kasın lifleri hızlı kasılan lifler olma özelliklerinden dolayı karın içi basıncındaki ani değişikliklere (öksürme, hapşırma) çabuk cevap vererek üretranın kapalılığını sağlayarak normal “kontinans mekanizması”nı korurlar (38,39). symphysis Dorsalde m. pubococcygeus 11 ŞEKİL 4: Levatör Ani kası 12 ENDOPELVİK FASYA Endopelvik fasya değişken oranda fibroblastlar, kollojen, elastin, fibrovasküler ve nörovasküler elemanlar, düz kas hücreleri içeren adventisyel tabakaları tarif etmek için kullanılan bir terimdir. Mesane, üretra ve vagen desteği bu fasya tarafından sağlanmaktadır. Pelvisin her iki tarafında endopelvik fasya serviks ve vaginayı pelvik duvara bağlar. Bu fasya uterin arterin sefalik kenarından başlayarak vaginanın aşağıdaki levator ani kası ile birleştiği noktaya kadar sürekli ŞEKİL 5: Endopelvik fasya bir kılıf gibi devam eder. Uterusa bağlı olduğu kısma parametrium, vaginaya bağlı olduğu kısma paracolpium denir. Destek doku kaybı genital sistemin pelvise bağlantılı olduğu alanlarla ilşkilidir (şek.5). Bağ dokusundaki hasarın yeri kadında anterior, posterior, apikal prolapsusun ortaya çıkmasını sağlar (40,41). PELVİK LİGAMENTLER Kendileri ağırlık taşıyan yapılar olmaktan ziyade kas aktivitesince desteklenen yapıları yerlerinde tutmaya yararlar. Pelvik ligamentler ve endopelvik fasya uterus, mesane, üretra ve vageni pelvik yan duvara bağlarlar (41). 13 Puboüretral Ligament Levator fasyasının yoğunlaşmasıyle oluşur. İnferior pubisin iç yüzünü üretranın orta bölümüne bağlar. Üretra ve vagenin ön duvarını stabilize ederek destekler. Ayrıca levator fasyası üretra lateralini destekleyerek ikisi birlikte mid-üretral kompleks olarak adlandırılırlar (29). Puboservikal Ligament Mesane tabanında ön vaginal duvarın derin kısmında uzanır. Mesane duvarı ve vagina ön duvarı fasyalarının birleşmesinden oluşur. Distale doğru periüretral fasya olarak devam eder. Proksimalde serviks ve kardinal ligament kompleksi ile birleşir. Lateralde mesanenin abdominal yüzünü örten endopelvik fasya ile birleşir. Bu yan bağlantılar üreteropelvik bağlar ile benzerdir ve genellikle vesikopelvik ligament olarak bilinirler. Mesane tabanı ve vagina ön duvarını desteklerler. Orta hatta oluşabilecek bir defekt sonrası “santral sistosel”e neden olur (27). Üretropelvik Ligament Mesane boynu ve proksimal üretranın en önemli destek yapısıdır. Endopelvik fasyanın iki tabaka halinde yoğunlaşmasından oluşur. Vagen ön duvarı mukozası altında yer alan bölümüne “periüretral fasya” denir, ikinci tabakayı ise üretrayı abdominal kısımda saran levator fasyası oluşturur. Her iki tabaka yanlarda birleşir ve arcus tendinosusa yapışır. Bu yapılar intraabdominal basınç artışında kontinans mekanizmasının korunmasında önemlidirler (27). 14 ALT ÜRİNER SİSTEMİN NÖROFİZYOLOJİSİ Alt üriner sistem fonksiyonları ile ilgili koordinasyon beyin, omurilik ve periferik ganglionlardan oluşan kompleks nöral kontrol sistemleri aracılığıyla gerçekleşmektedir. Duysal İnnervasyon: Mesanenin tüm innervasyonunun yaklaşık %10’nunu kapsar. Gerilim ve inflamasyon gibi uyaranları taşır. Afferent sempatik (hypogastrik T10-L2) duysal sinirlerden oluşur. Mesane duvarında hızlı-orta iletiler A- delta lifleriyle, yavaş ve küçük iletiler C- lifleriyle taşınır. C-lifler, mesane duvarındaki mekanik reseptörler aracılığıyla, sıkışma hissini, ağrı hissini ve yabancı cisimle karşılaştığında da yanma hissini alırlar. Sakral spinal kord, dorsal gri madde internöronları aracılığıyla orta beyin periaquaduktal gri maddeye ulaşır. MESANE Sıkışma hissi Ağrı hissi Mekanoreseptörler Sakral Spinal Kord İnflamasyon İritasyon Dorsal gri madde internöronları Midbrain periaquaduktal gri madde Normal mesane dolumu sırasında A-delta lifler aktif, C-lifler suskun olurlar. Kimyasal veya cerrahi olarak duysal sinir liflerinin hasarında işeme kabiliyeti kaybolur. 15 Preganglionik parasempatik sinirler pelvik siniri içinde S2-4’le taşınırlar. Pelvik pleksus içinde kolinerjik ganglionlarda sinaps yaparlar ve kolinerjik reseptörler aracılığıyla detrusor kaslarını inhibe ederler. Pregangliyonik sempatik sinirler de T12-L1 arasında efferent sinir lifleri verirler. Bunlar hypogastrik sinirler içinde taşınarak pelvik pleksusa gidip adrenerjik ganglia içinde sinaps yaparlar. Üretral düz kasını eksite, mesane detrusor kasını inhibe ederek “kontinans mekanizması”nda rol alırlar. EFFERENTLER AFFERENTLER Orta beyin “M” merkezi “L” bölgesi “L” merkezi Pudental sinir Mesanenin afferentleri Β2 adrenoreseptör aracılı detrusor uyarılması Muskarinik kolinoreseptör aracılı detrusor inhibisyonu Dış uretral sfinkter ŞEKİL 6 : Mesane innervasyonu 16 α1 adrenoreseptör ile uretral düz kas uyarılması Pudental sinir (S2-S4) efferent lifleri taşır. Çizgili eksternal üretral sfinkter kaslarını eksite eder ve perineal deriden afferent sinir lifleri alır. Sempatik Üreter Mesane Pudental sinir Visseral afferent yolak Trigon Mesane boynu Parasempatik Eksternal sfinkter Spinal kord ŞEKİL 7: Mesane innervasyonu Santral Yolaklar: Normal idrar depolama ve işemede rol alan nöral uzantılar pontin retiküler formasyondan gelir. Bu retiküler formasyonun orta (medial) bölgesi “Pontin işeme merkezi”dir. Merkeze uyarı geldiğinde Sakral inhibitor internöron aktivasyonu Eksternal üretral sfinkterik inhibisyon gerçekleşir Sakral parasempatik aktivasyon İntravesikal basınç artışı oluşur 17 Pelvik taban kaslarında relaksasyon oluşur Pontin işeme merkezinin lateral bölgesi de “Pontin kontinans merkezi” olup üretral sfinkterin tonik eksitasyonunu sağlar (42-44). Mesane Dolumu ve İdrar Depolama: Mesanedeki A-delta afferent lifleri mesane doluluğunu hissederek spinal kordun dorsal boynuzuna uyarı gönderirler. Spinal kordun internöronlarının aktivasyonu ile somatik pudental efferentlerde ve sempatik hypogastrik efferentlerde aktivasyon sağlanır. Böylece üretral düz kaslarında kasılma, mesane detrusor kasında inhibisyon olur. Mesanedeki gerilim reseptörleri mesane doluluğu ile ilgili bilgileri “pontin kontinans merkezi”ne gönderir. Bu esnada sempatik efferent aktivitesi artar, bu da mesanenin gerilimi tolere edebilme yeteneğini arttırır. DOLUM DOLUM DEPOLAMA Thalamus M bölgesi L bölgesi Orta beyin M bölgesi L bölgesi Onuf çekirdeği Pelvik pleksusun sempatik siniri Mesane afferent nöronu Detrusor gevşemesi (Β2 reseptörler) Uretral düz kas kasılması (α1 adrenoreseptörler)ı Dış üretral sfinkter 18 ŞEKİL 8: Kontinans Nörofizyolojisi Mesanede idrar yokken basınç 0 (sıfır) civarındadır. 50-60 ml idrar depolanmaya başlandığında basınç 5-10cm H2O’ya yükselir. 200-300ml’lik idrar çok az basınç değişikliği yaratır. Basıncın sabit kalışının sebebi mesane duvarının içsel gerilimidir. 300ml ve üzerindeki idrar birikiminde, mesane içinde hızlı basınç artışı oluşur (28,44). Kontinans Mekanizması Kontinans, istemli olarak işemenin gerçekleştirildiği dönemler arasında idrarı mesanede tutabilme yeteneğidir. Kontinans döneminde intravesikal basıncın düşük, intraüretral basıncın yüksek olması gerekir. Dolum fazında normal mesane hacminde büyük artış olmasına rağmen, intravesikal basınçta çok az bir artış olmaktadır. Bunu sağlayan faktörler: • Mesane duvarının yüksek viskoelastik özelliği, • Detrusor aktivitesini inhibe eden inhibitör nöronal mekanizmaların aktive olması, • Pontin kontinans merkezinin aktive olmasıdır. Bu nöronal mekanizmalar arasında, mesanedeki β–reseptörlerini aktive eden ve parasempatik motor aktivitesini inhibe eden sempatik spinal refleks önemli rol alır. Bu refleks yolaklar pelvik sinir ve pudental sinir afferentleri ile başlatılır. İstirahat halinde üretra içi basıncın yüskek kalmasında rol oynayan faktörler; • Üretra duvarının düz kası, üretra duvarının çizgili kası, submukozal vasküler konjesyon, üretral duvardaki epitelyal katlantılar ve sempatik sinir sisteminin α– adrenerjik reseptörlerinin aracılık ettiği üretra tonusudur (29). 19 Somatik pudental sinir aktivasyonu ile pelvik diyafram ve çizgili kas yapılı ürogenital sfinkter istemli ve refleks uyarı ile kasılırlar. İntraabdominal basınç artışında eksternal üretral sfinkterin aktif kasılmasının yanında levator kaslarının kasılması da intraüretral basıncın yüksek kalmasında katkı sağlar ve kontinans korunmuş olur (45). İşeme (Voiding ) Refleksinin Düzenlenmesi: İşeme refleksi tamamen otonomik medulla spinalis refleksidir. Mesane dolmaya başladığında ve intravesikal basınç eşik değeri intraüretral basıncı geçmeye başladığında arka üretradaki reseptörler gerim refleksini başlatırlar. Gerim reseptörlerinden kalkan duysal lifler pelvik sinirlerle medulla spinalisin sakral bölgesine afferent uyarıyı taşırlar Bu aktivite periaquaduktal grimaddeye, oradan da pontin işeme merkezine iletilir. Böylece detrusorlara giden parasempatik pelvik efferentler aktive, sempatik efferentler inhibe edilir. Ayrıca eksternal üretral sfinktere giden pudental somatik efferentleri inhibe ederek voiding koordine edilir. İşeme refleksi gerçekleşince inferior frontal gyrusun inhibitör etkisi ortadan kalkar. Pontin işeme merkezi aktive edilirken, spinal kord inhibitör internöronlar aracılığıyla pontin kontinans merkezi inhibe edilir. İşeme refleksi başladıktan sonra kendi kendini uyarıcı özelliğe sahiptir. İlk mesane kasılması gerim reseptörlerini uyararak, mesane ve arka üretradaki duysal uyaranların daha fazla artmasına ve mesanenin daha fazla refleks kasılmasına yol açar. Böylece mesanede güçlü kasılmalar ortaya çıkıncaya kadar bu döngü devam eder. Bu güçlü kasılmalar birkaç saniye ile bir dakika arasındaki bir süreçte son bulur. İşeme refleksinin yenileme döngüsü durur ve mesanenin gevşemesine olanak tanır. 20 Dolayısıyla, işeme refleksi 1) basıncın çabuk ve devamlı arttığı evre, 2) basıncın yüksek tutulduğu evre, 3) basıncın tekrar mesane başlangıç basıncına döndüğü evreyi kapsar (28). ALT ÜRİNER SİSTEMİN PATOFİZYOLOJİSİ TAŞMA Çıkım obstrüksiyonu STRES Pelvik duvar gevşemesi Artmış karın içi basınç SIKIŞMA Enfeksiyon ve nörolojik kaynaklı aşırı duyarlılık ŞEKİL 9 : İnkontinans tipleri Detrusor Aşırı Aktivitesinin Patofizyolojisi Semptomları: Sıkışma ( sık ve karşı konulmaz işeme isteği ) Üriner inkontinans ( istem dışı idrar kaçırma) Sık idrara çıkma ( günde 7’den fazla idrara çıkma ) Gece idrara çıkma ( gece 1’den fazla idrara kalkma ) Ürodinamik belirteçler, azalmış sistometrik kapasite (işemede geciktirilemeyen idrar volümü) ve istemli olarak durdurulamayan detrusor kasılmasıdır. 21 Aşırı aktif detrusor, istemsiz detrusor kasılmalarının dolum fazında spontan veya provake görülmesiyle karakterizedir. Bu durumda idrar kaçağı, üretral destek veya kapanma yetmezliğinden değil, detrusor kasının baskılanamayan kasılmaları nedeniyle oluşur (3). Aşırı aktif mesane’yi oluşturan sebepler: NÖROJENİK NON-NÖROJENİK İDİYOPATİK (detrusor (detrusor instabilitesi) hiperrefleksisi) Yaşlanma ÇOĞUNLUĞU Parkinson Mesane çıkım tıkanıklıkları Multiple skleroz İnme Neoplazi Ürolitiasis Spinal yaralanmalar İnterstisyel sistit 22 Nörojenik Sebeplerin Etki Mekanizması Beyin sapının üst kısmını etkileyen hastalıklar, parasempatik yolakların normal tonik inhibisyonunu etkileyerek detrusorun aşırı aktivitesine neden olabilirler. Suprapontin alanlar genelde pontin işeme merkezini inhibe ederler. Bu nedenle serebral enfarktlar başlatıcı ve inhibitör mekanizmalar arasındaki dengeyi bozarak eksitatuar yolakların upregülasyonunun artışına, tonik inhibitör yolakların downregülasyonuna yol açarak aşırı aktif detrusora sebep olurlar. Beyin sapının altında hasar yapan hastalıklarda (pons’la lumbosakral arası); detrusor uyumsuz çalışır ve detrusor sfinkter dissinerjisi (DSD) gözlenir. Spinal kord yaralanmaları ve multiple sklerozis en sık sebeptir. Mesanenin normal dolumu esnasında sessiz olan C–lifler’inin aktifleşmesi ile oluştuğu düşünülmektedir (46-48). Non – nörojenik Sebeplerin Etki Mekanizması Non-nörolojik sebepler, ürodinamik olarak, yaşlı kadınların %61’inde gösterilmiştir. Yaş ilerledikçe beraberinde nörolojik rahatsızlıklar da artar. Ek olarak yaşla birlikte detrusor kasında yapısal değişiklikler oluşur. Kadınlarda ileri prolapsus veya inkontinans ameliyatlarını takiben oluşan akım direncindeki artış mekanik etkiler oluşturarak mesane çıkışında tıkanıklığa yol açarlar. Bu da detrusor kasların asetilkoline ileri derecede duyarlılığıyla sonuçlanan nöropatolojik aktivite ile karakterizedir. Bu durum detrusoru aşırı uyarılmış tutar ve aşırı aktif detrusor semptomlarının açığa çıkmasına neden olur (49,50). 23 Pelvik taban ve üretranın afferent aktivitesi normal mesane dolumu sırasında detrusor inhibisyonuna katkıda bulunurlar. Pelvik taban hasarında afferent aktivite azaldığında detrusor kası istemsiz kasılır,bu durum detrusor instabilitesi (Dİ) olarak tanımlanır. Bu grup hastalarda detrusor instabilitesi’ne stres üriner inkontinans’da (SUİ) eşlik edebilir. Bu nedenle SUİ operasyonlarından sonra hastaların 2/3’de Dİ semptomlarında iyileşme görülür. Ayrıca bu grup hastalar da pudental sinirin elektriksel stimulasyonu da Dİ tedavisinde kullanılabilir (50,51). STRES ÜRİNER İNKONTİNANSIN (SUİ) PATOFİZYOLOJİSİ Stres üriner inkontinans artmış intraabdominal basınç periyodları sırasında (öksürme, hapşırma, egzersiz v.s) mesane içi basıncın üretra kapanma mekanizmalarını sağlayan basınçtan daha yüksek olduğunda idrar kaçırma ile sonuçlanmasıdır (52). Etyolojisinde obstetrik ve non-obstetrik faktörler düşünülebilir ancak mekanizması tam anlaşılmış değildir. Vaginal doğum sırasında pudental sinirin hasarlanması, mekanik travmalar sonrasında vaginanın intrapelvik bağlantılarının zedelenmesi, kardinal veya uterosakral ligamentlerin gerilmesi, levator kaslarının yırtılması, liflerinin kopması sonucunda pelvik destek azalır. Bütün bu hasarlar proksimal üretranın retropubik pozisyondan aşağı rotasyonuna sebep olur. En büyük hasar ilk doğum sırasında görülür. 24 Non–obstetrik faktörlerden obesite, artmış yaş, menopoz, azalmış östrojen düzeyleri üretra mukozasında hasara, kollajen miktarında azalmaya, üretra elastikiyetinin kaybına neden olmaktadır. Üretral hipermobilite ve yapısal destek kaybı sonucu artan intra abdominal basınç mesane ve üretraya eşit aktarılamaz. Basınç daha çok mesaneye, daha az üretraya aktarılır. Mesane basıncı üretra basıncını geçtiğinde idrar kaçışı gözlenir. Ayrıca üretra anterior vaginal duvara yaslanamadığından SUİ’a katkı sağlar. Eksternal üretral sfinkterin tonusunu sağlayan pudental sinirin hasarı da üretral dirençte azalmaya ve SUİ’a sebep olur (53,54). SUİ yakınması olan hastalarda tanı birtakım objektif bulgularla doğrulanmalıdır, sadece semptomlara bakılarak cerrahi uygulanmamalıdır. Gerçek stres üriner inkontinans, inkontinansın ürodinamik olarak tanısı konulduğunda kullanılan terminolojidir. Detrusor kontraksiyonu yokluğunda mesane içi basıncın maksimum kapanma üretral basıncını geçtiği anda idrar kaçışı varsa gerçek stres üriner inkontinanstan sözedilir (1). . MİKS TİPTE İNKONTİNANS Hastalarda hem stres üriner inkontinans hem de aşırı aktif detrusore bağlı sıkışma inkontinansının birlikte görülmesidir. Tanının ürodinamik desteklenmesi gerekmektedir. Miks inkontinanslı hastalar karmaşık tedavi problemleri oluştururlar. Her iki tip üriner inkontinansın varlığı belirlendiğinde hangi semptomun hasta için daha can sıkıcı olduğu sorgulanmalıdır. İlk olarak sıkışma inkontinansın tedavi edilmesi, stres inkontinans devam ederse cerrahi uygulama önerilir. Bununla birlikte stres inkontinans cerrahisi sonrası bazı hastaların yeni başlayan detrusor aşırı aktivitesi yaşadıkları ya da stres 25 inkontinans cerrahisi sonrası miks inkontinanslı bazı hastalarda detrusor instabilitesinin geçtiği akılda tutulmalıdır. İnkontinans sebebi olarak sadece detrusor instabilitesi olan hastalarda mesane boynu askıya alma cerrahisi kontrendikedir. Miks inkontinanslı, küçük fonksiyonel kapasiteli mesane ve dolum sistometrisinde yüksek basınçlı detrusor kontraksiyonları olan hastalarda bireysel şartları göz önüne alınmalı ve detaylı klinik–ürodinamik değerlendirme sonrası cerrahi karar verilmelidir (55). HASTA DEĞERLENDİRİLMESİ Ürojinekolojik hasta değerlendirmesinde sırasıyla hasta öyküsü, hasta muayenesi, klinik ürojinekolojik ve laboratuvar ürodinamik testlerden ve bazı görüntüleme (MRI ve USG) yöntemlerinden yararlanılır. Yeterli bir ürojinekolojik değerlendirme ile hastalarda doğru tanıya ulaşılıp, başarılı tedaviler yapılabilir. Ürojinekolojik testler poliklinik şartlarda kolayca yapılabilir. Ürodinamik testler ise, santral venöz basınç manometrisi (CVP) ve Foley idrar kateteri ile kolayca yapılabilen basit su seviyesi sistometrisinden, komplike multikanallı mikroçip transdüserli video-sistometriye kadar bir dizi laboratuvar testleri içermektedir. Hasta Öyküsü : Üriner disfonksiyonun başlangıcı, şiddeti ve disfonksiyonun başlamasına ve artmasına neden olan etkenler araştırılır. Üriner disfonksiyonun patofizyolojisinde rol oynayabilecek genitoüriner faktörler araştırılırken detaylı obstetrik, jinekolojik ve ürolojik öykü, genitoüriner sistem dışı etkenlere yönelik 26 medikal, nörolojik hastalıklar, cerrahi tedaviler ve ilaç kullanımı ile ilgili özgeçmiş değerlendirilir. Obstetrik öyküde; fazla vaginal doğum sayısı, uzamış doğum eylemi, iri bebek doğumu ve operatif doğum öyküsü araştırılır. Jinekolojik öyküde; mesane kapasitesini azaltan ve mesane içi basınç artışına sebep olan pelvik kitle, pelvik enfeksiyon özellikle abdominal operasyonlar ya da vaginal jinekolojik operasyonlar araştırılmalıdır. Vaginal cerrahi girişimler sonrasında üretral sfinkter denervasyonu, periüretral fibrozis sonucu internal üretral yetmezlik ya da üretral strüktür taşma inkontinansına neden olabilmektedir. Geriye dönük bazı hastalıklar; örneğin, aşırı diüreze neden olan diabet, kalp ve renal yetmezlik indirekt üriner inkontinansa sebep olmaktadır. Ayrıca disk hernisi, serebrovasküler hastalık, parkinson, multiple skleroz ve diabetes mellitus gibi santral veya periferik sinir sistemi fonksiyonunu bozan hastalıklar, alt üriner sistem innervasyonunu etkileyerek, inkontinansa neden olabilmektedir. Yaşlı hastaların ilaç öyküsünde; alt üriner sistemin nöromodülasyonunu bozan bazı ilaçlar, direkt ya da indirekt etki ile, inkontinans gelişiminde rol oynamaktadırlar (29). Hasta öyküsü değerlendirmelerinde hasta soru formları ve idrar günlüğü (idrar takip formu) sorgulanmalıdır. MEKANİZMA Mesanenin tam boşalamaması Detrusor aşırı kasılması 27 DİÜRE İdrar üretiminin artması TİKLE Mesane içi basıncın artması NÖROL EPTİKL Prazosin Terazosin Alfa- metil dopa Rezerpin Klorpromazin Haloperidol Tioridazin Furosemid Hidroklorotiazid Alkol ANTİKOLİNERJİKLER ANTİPARKİNSON İLAÇLAR BETA BLOKÖRLER KALSİYUM KANAL BLOKÖRLERİ Bethanekol ANTİHİPER TANSİFLER Üretral basıncın düşmesi İLAÇLAR Hasta Muayenesi : Hastaların muayene bulguları üriner inkontinans tipinin belirlenmesi için tanısal değildir. Bu yüzden inkontinansa neden olan patofizyolojiyi belirlemede özel ürojinekolojik ve ürodinamik laboratuvar testlerine ya da görüntüleme yöntemlerine gereksinim vardır. Hasta muayenesinde, • Genel sistemik fizik muayene • Nörolojik tarama muayenesi • Lokal genitoüriner sistem muayenesi sırasıyla takip edilir. Sistemik fizik muayenede hastalar alt üriner disfonksiyonuna neden olabilecek nörolojik, endokrin, metabolik ve psikolojik problemler yönünden araştırılmalıdır. 28 Hastaların tedaviye uyumu gözönünde bulundurularak belirlenecek genel fizik ve mental sağlık durumları tedavi seçiminde yardımcı olacaktır. Örneğin mobilitesi kısıtlı, genel sağlık durumu bozulmuş ya da mental yetersizliği olan hastada ambulatuvar ürodinamik monitörizasyona ya da mesane eğitimi tedavisine uyum beklenmemelidir. Aktivitesi ve mobilitesi kısıtlı hastalarda tuvalete erişimin kolaylaştırılması, inkontinans sorununu çözebilir. Nörolojik tarama muayenesinde alt üriner sistem fonksiyonunu bozan nörolojik sorunun belirlenmesi amaçtır. Bu nedenle üriner sistemle aynı spinal segmentlerden innerve olan alt ekstremitelerin kas kuvveti ve derin tendon refleksi incelenmelidir. Bu amaçla: • Bulbokavernöz refleks; labium minusa veya klitorise dokunarak bulbokavernöz kasların kasılması ile gözlenir, • Anal refleks; prineal cilt stimülasyonu ile sağlanır, • Öksürük refleksi; perineal kas kontraksiyonlarının araştırılması ile gözlenir. Nörolojik tarama sonucu olumsuz bulguların saptanması inkontinansın temelinde nörolojik bir sorun olduğunu düşündürür. Bu olgular elektromyografi (EMG ) ve daha ileri nörofizyolojik çalışmalarla araştırılmalıdır (56). Lokal genitoüriner sistem muayenesinde; vulvanın inspeksiyonu ile başlanmalıdır. Vulvar deride ödem, eritem, ekskorasyon üriner inkontinansın bir bulgusu olarak düşünülmelidir. Vagende atrofi, ödem, akıntı, önceden geçirilmiş travma ya da operasyon skarı araştırılmalıdır. Özellikle histerektomi öyküsü olanlarda fistüllerin en sık görüldüğü yer olan vagen kafı iyi gözlenmeli, ıkınma sırasında bu bölgede idrar kaçağı aranmalıdır. Ayrıca üriner inkontinans gelişimine katkısı olan ve tedavi yöntemini etkileyecek pelvik relaksasyon gibi patolojiler de iyi değerlendirilmelidir. Valsalva manevrasıyla uterin ya da vagen kubbe desensusu, rektosel, sistosel, üretrosel, 29 mesane boynu mobilitesi, üriner divertikül ve fistül araştırılır. Valsalva manevrası sırasında pelvik relaksasyonun derecesi, rektal tuşe ile de anal sfinkterin tonusu incelenir. Özellikle anterior sistosel de (üretrosel) denilen mesane boynu ve proksimal üretranın aşırı mobilizasyonu ile gerçek (posterior) sistosel olarak bilinen mesane tabanının vagene herniasyonunun birbirinden ayrılması önemlidir. Anterior sistoselde inkontinans gelişirken, posterior sistoselin inkontinans gelişimiyle direkt ilişkili olmadığı bilinmektedir. Pelvik relaksasyonun derecesi ve mesane boynu ve proksimal üretranın mobilitesinin şiddeti arttıkça “üretral sfinkterik yetmezlik” şiddetinin de artacağı düşünülür. Fakat ileri derecede sistosel ya da uterin prolapsusu olanların yarısından fazlasında inkontinans şikayetinin olmadığı, aksine bu olgularda obstrüktif yakınma bulgularının varlığı görülmüştür. Üriner inkontinans yakınması olmayan ve ön tamir operasyonu geçiren hastaların yaklaşık yarısında postoperatif üriner inkontinans yakınması gelişmektedir. Bu olgularda mevcut sistoselin üretral oklüzyon yaparak üretral sfinkterik yetmezliği maskelediği gösterilmiştir. Bu nedenle şiddetli pelvik relaksasyonu olan olgularda üretral sfinkterik sorunun belirlenmesi, prolabe organlar pesser ya da spançlarla redükte edilerek tespiti sağlanmalıdır. Bu yöntemle inkontinansın gerçek şiddeti ve tipinin belirlenmesi sonucu, en uygun cerrahi yöntem seçilebilecektir (37,56). Tanıya Yardımcı Özel Ürojinokolojik Testler İdrar tetkiki ve idrar kültürü Stres testi Q tip testi Ped testi Boney –Marchetti testi (günümüzde tanısal değeri yok) 30 Pesser testi İdrar tetkiki ve idrar kültürü : Sistit ve üretrit enfeksiyonlarıyla oluşan mukozal inflamasyonun yarattığı duysal uyarı artışı ile istemsiz detrusor kontraksiyonları oluşur. Bakteriyel endotoksinlerin antiadrenerjik etkisi üretral sfinkterik yetmezliğe neden olur. Üriner enfeksiyonu olan hastalara invaziv tanı yöntemi olan ürodinamik testler yapılamaz. Bu nedenle ileri ürodinamik testlerden önce üriner enfeksiyon varlığı tespit edilip tedavi edilmelidir. Bunun yanında basit idrar tetkiki ile üriner inkontinansa neden olabilen ya da katkısı olan üriner taş (hematüri), diabetes mellitus (glikozüri), böbrek fonksiyon bozukluğu (proteinüri) ön bulguları da elde edilebilir (29). Stres Testi : Üriner inkontinans varlığını ve subjektif olarak şiddetini gösterir. Ancak tek başına herhangi bir inkontinans tipi için tanısal değildir. Sadece hekimi yönlendirir ve tanıyı desteklemeye yarar. Hastanın mesanesi dolu iken litotomi pozisyonunda ve ayakta yapılır. Hastanın karın içi basıncını arttırıcı hareketler yapması istenir (öksürme, ıkınma vs.) ve eş zamanlı olarak eksternal üretral meatustan idrar kaçağı araştırılır. Üretral sfinkterik yetmezliği olan hastalarda eş zamanlı ve kısa süreli idrar kaçışı olur. Ancak detrusor aşırı aktivitesi olan hastalarda ya hiç kaçak gözlenmez ya da bir süre sonra, karın içi basıncını arttıran hareketlerin uyardığı, detrusor kasılmaları ile uzun süren idrar kaçışı gözlenir. Bazı hastalarda da detrusor kasılmalarının kontrol edilememesi sonucu tüm idrarın boşaldığı görülür (29,56). Q–Tip Testi : Paraüretral dokuların anatomik desteğinin etkinliğini, mesane boynu ve proksimal üretranın mobilitesinin derecesini objektif olarak değerlendirilmesini gösterir. Test sırasında pamuk uçlu bir çubuk üretradan mesaneye itilir. Mesane dolu iken istirahat ve ıkınma sırasında çubuğun dışarıdaki ucu ile horizontal düzlem arasındaki açı ölçülür. Q–tip çubuğun dışardaki ucunda oluşan açı farkının mesane boynu ve proksimal üretranın mobilitesinin indirekt göstergesi olduğu düşünülür. Açı farkı 31 350’den fazla ise mesane boynunun anatomik desteğinin azaldığı ve mobilitesinin arttığı kabul edilir. Ancak üretral sfinkterik yetmezliği olan her hastada Q-tip testi pozitif olmadığı gibi, Q-tip testi pozitif olan her hastada da üriner inkontinans olmayabilir. Buna karşın üretral sfinkterik yetmezlikle birlikte inkontinansı olan hastalarda, inkontinans tipinin belirlenmesinde ve operasyon sonrasında hasta takibinde başarısız cerrahi girişimlerin belirlenmesinde yardımcı olur. Bunun yanında Q-tip testi operasyon sırasında mesane boynunun yeterli elevasyonunu belirlemek için de kullanılır. Mesane boynunun operasyonda, mesane boynu açısına işaret eden, çubuğun dışardaki horizontal düzlemle ±5 °’lik açı olacak şekilde eleve edilmesi önerilir. Böylece intraoperatif yetersiz ya da aşırı elevasyon önlenebilmektedir (29,37). Pesser Testi : Şiddetli pelvik relaksasyonu olan ancak inkontinans şikayeti olmayan hastaların relaksasyon onarım operasyonu öncesinde bu testin yapılması önerilmektedir. Amaç operasyon öncesi maskelenen üretral sfinkterik yetmezliği tespit etmek ve uygun anti–inkontinans operasyonunu belirlemektir. Aksi taktirde bu tip relaksasyon operasyonları sonrasında hastada inkontinans semptomları oluşabilir (37). Ped Testi : Üriner inkontinansın varlığını ve derecesini gösteren en objektif testlerden biridir. Üriner inkontinansın tanısında ve tedavi sonrası değerlendirmelerde kullanılır. Bu amaçla “Uluslararası Kontinans Derneği”nin (ICS) 1983’de (57) standardize ettiği 1 saatlik ped testi en sık kullanılan testtir. Hastalardan 500 cc oral sıvı alımından sonra 1 saatlik test süresince ağırlığı önceden belirlenmiş ped kullanmaları istenir. Bu süre içinde hastalardan fizik aktiviteler (merdiven çıkmak, hızlı yürümek vs.), öksürme, ıkınma, oturup-kalkma gibi karın içi basıncını arttırcı veya detrusor kasılmalarını uyarıcı hareketler istenir. Süre bitiminde ped ağırlığı 2gr’dan az ise olgular normal, 32 2-10gr arasında ise hafif, 10-50gr arası ise orta, 50gr’dan fazla ise şidettli inkontinans olarak değerlendirilir. Ürodinamik Laboratuvar Testleri Dolum Fazı Disfonksiyonunu Araştıran Testler Sistometri ICS’ye göre detrusor instabilitesi mesanenin dolum fazında hastanın işemeyi inhibe etmeye çalışmasına rağmen spontan veya uyarı ile mesanenin kontrakte olduğunun objektif olarak gösterilmesinin halidir. Ancak bu durumun klinik tanısı güvenilir değildir. Çünkü başka hastalıkların semptom ve bulguları rahatlıkla karışabilir. AAM’nin tanısında sistometri altın standarttır. İstemsiz gelişen detrusor kontraksiyonunu belirlemek için üriner inkontinansı olan her hastada mutlaka yapılması gereken testtir. Mesane içi hacmi ile basıncın ilişkisini gösterir. Bu yöntemle detrusor kasının aktivitesi, mesanenin duysal fonksiyonu, kapasitesi ve kompliyansı araştırılır. Sitometri testi ile üriner inkontinans tipi belirlenebilir ve tedavisinin hangi yolla yapılacağı konusunda yarar sağlar. Ancak dolum materyalinin cinsi, ısısı, dolum yolu, dolum hızı, hastanın pozisyonu, kullanılan transdüser tipi ve ölçülen basınç sayısı gibi, sistometriyi etkileyen, faktörler gözönünde bulundurulmalıdır (58-61). Basit Tek Kanallı Su Seviyesi Sistometrisi Oda ısısındaki izotonik sodyum klorür solüsyonu mesane içine 30cc/dk hızla doldurulur, her 50-100cc sıvı sonrası mesane içi basınç (MİB ) CVP manometrisi ile ölçülür. Basınç ölçümleri öncesinde hastadan öksürme, ıkınma, el yıkama ve su sesi dinleme gibi, detrusor kasılmasını, uyarıcı aktivitelerde bulunması istenir. Bu aktiviteler 33 sırasında karın içi basınç (KİB ) ile orantılı olarak artan MİB’ın aktiviteler tamamlandıktan sonra önceki bazal seviyesine inmesi beklenir. Test süresince hastanın idrar yapma hissi ve şiddetindeki değişiklikler takip edilir. Tüm basınç ölçümleri hastanın karın kasları gevşek iken yapılmalıdır. Bu esnada ölçülen MİB uyarıcı aktiviteler sonrası eski seviyesine inmiyor ya da indikten sonra tekrar yükseliyorsa bu değişikliklerin detrusor kasılmasından kaynaklandığı düşünülür. Ancak bu testte yalancı pozitifliklerinin yanısıra düşük basınç artımı ile giden istemsiz detrusor kontraksiyonlarının hepsi belirlenmeyebilir ve yalancı negatiflikle sonuçlanabilir. Basit sistometrinin detrusor kontraksiyonu için sensitivitesi % 80–100, spesifitesi %78-93 arası değişmektedir (60-63). İki Kanallı Sistometri İnternal mikroçip veya eksternal transdüserlerin biri ile MİB’ın, vagen posterior forniksine ya da rektuma yerleştirilen diğeri ile KİB’ın eş zamanlı ölçülmesine dayanan testtir. MİB’dan KİB’ın çıkarılması ile gerçek detrusor basıncı (DB) elde edilir. İki kanallı sistometrinin istemsiz detrusor kontraksiyonu için tanısal etkinliğinin %100 olduğu söylense de, Dİ (detrusor instabilitesi) yakınması olan hastaların yaklaşık yarısında ilk sistometrinin normal olduğu tespit edilmesine karşın, ikinci kez yapılan sistometrilerinde anormal bulgular elde edilebilmetedir. Dolayısiyle hatalı negatif sonuçlar vermesi nedeniyle bu yöntemin %100 tanısal değerinin olmadığı görüşü savunulmaktadır. Sistometri sırasında mesaneye verilen sıvı hacmine bağlı olarak mesanenin duysal fonksiyonları tanımlanabilir. Hastanın şiddetli, artık daha fazla sıvıyı tolere edemediği volüm ( 400-600cc) maksimum mesane kapasitesi olarak tanımlanır. DB’ında spontan ya da uyarıcı etkenler sırasında üriner yakınma olmadan 15cm H 2O’dan fazla basınç 34 artışının belirlenmesi ve şiddetli sıkışma hissi (urgency) ile birlikte herhangi bir basınç artışının gözlenmesi istemsiz detrusor kasılmalarının tanısını koydurur (61). Multikanallı Sistoüretrometri Mesane ve üretra içi basınç volüm ilişkilerini araştırarak dolum fazında detrusor ve üretral sfinkterik yapı fonksiyonlarının birlikte değerlendirildiği, eş zamanlı olarak iki kanallı sistometri ve üretrometrinin uygulandığı bir testtir. Mesaneye sıvı vermek için konulan kateterle MİB, bu transdüserin 6cm distaline yerleştirilmiş ikinci bir kateterle üretra içi basınç (ÜİB), vagen posterior ya da rektuma yerleştirilmiş üçüncü kateterle KİB ölçülür. MİB’dan KİB’ın çıkartılması ile DB’ı, ÜİB’dan MİB’ının çıkartılması ile üretral kapanma basıncı (ÜKB) ölçülür. Sistoüretrometri sırasında mesane içine kadar itilen üretral transdüser 0,5mm/sn hızla çekilirken internal meatustan eksternal üretral meatusa kadar olan basınç profili ölçülür. Üretral basınç profilometrisi (ÜPP) olarak adlandırılan bu test hem istirahat halinde (pasif) hemde karın içi basıncın arttığı (aktif) sırada yapılabilir. İstirahat sırasında belirlenen pasif üretral basınç profilinden fonksiyonel üretral uzunluk, total üretral uzunluk, maksimum ÜİB ve maksimum ÜKB hesaplanabilir. İstirahat sırasında maksimum ÜKB’ının pozitif değerde olması kontinansın değerlendirilmesi için yeterlidir. İstirahat esnasında ölçülen maksimum ÜİB da internal üretral sfinkterik yapıların fonksiyonunu değerlendirmede doğrudan ilişkilidir. Dinamik ÜPP sırasında üretral transdüser internal meatustan eksternal meatusa kadar sabit hızda çekilirken hastadan öksürmesi istenir. Her öksürme sırasında artan KİB’ının MİB’na ve ÜİB’na yansıyan miktarı ve ÜKB’na olan etkisi ölçülür. ÜİB ve MİB’nın birbirlerine oranı pasif basınç yansıma oranını( PBYO) verir. PBYO = Dinamik-ÜİB / Dinamik-MİB X 100 35 Mesane tabanı anatomik desteğinin yeterli olduğu ve mesane boynu ile proksimal üretra mobilitesinin olmadığı durumlarda PBYO’nın en az 1 olması (%100) beklenir. Mobilite olduğu zaman üretra içine yansıyan basınç azalacağı için PBYO düşmektedir. MİB ile ÜİB arasındaki fark istirahat anındaki maksimum ÜİB’nı geçerse (MİBÜİB>max.istirahat-ÜİB), ÜKB’ı sıfır ya da negatif değerlere indiğinden istemsiz idrar kaçağı gözlenir. Buna “negatif stres profili” denir. Negatif stres profilinin üretral sfinkterik yetmezlik için sensivitesi %90, spesifitesi %40 civarındadır (64-66). AŞIRI AKTİF MESANEDE TEDAVİ SEÇENEKLERİ Bu hastalığın anlaşılabilmesi için bugüne kadar yapılan araştırmalara rağmen detrusor instabilitesinin temel sebebi net değildir. Öne sürülen sebepler arasında; post-junktional nöronal iletide aşırı duyarlılık, bozulmuş adrenoreseptör duyarlılığı, afferent sinir disfonksiyonu ve primer ya da sekonder myojenik hasara bağlı nörotransmitterler arasındaki dengesizliktir. AAM’nin patofizyolojisi tam anlaşılamadığından tedavi ampirik yapılmaktadır. Non-farmakolojik tedaviler (davranış tedavileri, elektriksel stimülasyon, fenol enjeksiyonu vs.) denenmiş olsa da başarı sınırlı kalmıştır (66). Davranış Modifikasyonu ( Mesane Eğitimi ) Detrusor instabiliteli hastalarda (nöropatolojik bulgu olmayan) başarı sağlanabilir. Mesanenin yeniden eğitiminin amacı, mesane fonksiyonu üzerindeki serebral korteks otoritesini sağlayabilmektir. Zamanlanmış işeme rejimi; acil idrar yapma hissi, pollaküri ve saf urge inkontinans bitene kadar işemeler zaman aralığının kademeli olarak arttırılmasıyla gerçekleşir. Detrusor hiperrefleksisi (nöropatolojik bulgusu) olan hastalarda mesane eğitimine cevap vermezler, çünkü mesanedeki bozukluk nöral yoldaki harabiyetten kaynaklanmaktadır. 36 Davranış tedavisinin uygulama yönteminde; • Hastalardan bir zaman programı içinde, uyanık oldukları sürece nispeten sık olarak saat başı aralıklarla işemeleri istenir. • Sabah uyandıklarında hasta işeme gereksinimi hissetmiyorsa, bunu ne olursa olsun yapmalıdır. Bunun yanında saat başı tuvalete gitme programına da uyum gösterilmelidir. Hatta petine bir miktar idrar kaçırsa da hasta tuvalete gitmesi gerektiği saate kadar beklemelidir. • Gece hasta uykudan işeme hissi ile uyanırsa buna izin vermelidir. • Hasta, bu programı 1 hafta sürdürebilirse, işeme zaman aralığı 15 dakika arttırılır. 2,5–3 saatlik normal işeme zaman aralığı yerleşene kadar, her hafta kademeli olarak 15 dakika arttırılır. Pelvik Taban Kasları Rehabilitasyonları Çeşitli randomize çalışmalar, pelvik taban kası egzersizlerinin hem stres inkontinans hemde miks (Sİ+Üİ) inkontinans tedavilerinde etkili olduğunu gösteren kuvvetli kanıtlar ortaya çıkarmıştır (67). Periüretral levator ani kasları tip-I (yavaş-kasılan) ve tip-II (hızlı-kasılan) lifleri içerirler. Bu lifler uzun süreli kas tonusunu sağlarlar. Ayrıca öksürme, ıkınma ile oluşan ani karın içi basınç artışında eksternal üretral sfinkterik tonusu aniden yükseltirler (68,69). Kegel (70) pelvik taban kas kuvvetini araştıran ilk kişi olmuştur. Kegel egzersizleri denilen bu egzersizlerin, üretral kapanmayı sağladığı ve pelvik desteği arttırdığı düşünülmektedir. Egzersizler, üretrayı pubise doğru sıkıştırarak, karın içi basınç artışında üretranın aşağıya yer değişimini engelleyerek, idrar kaçağını önler. Bu süreç içerisinde gelişen kas hipertrofisi üretral basıncı arttırır ve pelvik organların yapısal desteği sağlanır (71) 37 Egzersizin arttırılması her hastanın performasına ve gücünü kaybetme derecesine bağlı olarak ayarlanmalıdır. Benvenuti ve arkadaşları (51) tarafından yapılan çalışmalarda hastalara 3ay boyunca yoğun fizik tedavi programları uygulanmış, pubococcygeus kasının hem tonik hem fazik kasılması gelişmiştir. Sonuçta hastaların çoğunda belirgin düzelme olduğu görülmüştür. Davranış modifikasyonu, pelvik taban egzersizi, farmakoterapi birlikteliğiyle yapılan, tek başına yapılan tedavilerden daha iyi sonuçlar alındığına dair çalışmalar vardır. Ancak yapılan çalışmalarda hastaların egzersiz programlarına uyumları konusunda, çeşitli günlük aktivitelerden dolayı, yetersiz oldukları sonucu çıkartılmıştır (51). Farmakoterapi Bu tip tedavilerde kullanılan ajana göre potansiyel hedef noktalar: • Direkt santral sinir sistemi • Periferal sinir sistemi • Düz kas reseptörleri • İntrasellüler mekanizmalardır. Kullanılan ajanların çoğu reseptör düzeyinde inhibisyon yapmaya yöneliktir. Düz kas hücreleri detrusor kasının büyük bir kısmını oluşturur ve parasempatik sinir aracılı kasılmalardan sorumludur. Mukozadaki diğer hücre tipi ise mesanenin otonom pacemaker aktivitesinden sorumludur. Bu iki hücre tipinin fonksiyon farklarını anlamak, ilaç geliştirmede önemlidir. Detrusor’da düz kas demetleri tüm yönlere dağılan düzensiz yerleşimi ile karakterizedir. Birkaç milimetre çapına ulaşan bu ana demetler daha küçük demetçiklerden oluşurlar. Düz kas hücrelerinin düzeni ve aralarındaki işlev ilişkisi, mesanenin kompliyansında 38 büyük önem taşır. Detrusor hızlı-fazik kasılabilen ve myozin izoformlarından oluşan bir düz kastır.Detrusorun hücre iskeleti ve kontraktil sistemi değişik patofizyolojik koşullara uyum sağlayacak potansiyele sahiptir. Hücre içi kalsiyum’un artması ile oluşan aksiyon potansiyeli ״gap junction" bağlantılarıyla hücreler arasında birbirine aktarılır ve böylece detrusorun tek bir ünite halinde senkronize kasılımı sağlanır. Son yıllarda mesane mukozası ile ilgili yapılan çalışmalarda, mukozanın detrusor kasının tonusunu etkileyen birçok maddeyi sentezlediği gösterilmiştir. Ancak mukozanın detrusor kasılma kontrolündeki rolü halen açıklanmayı beklemektedir (72,73). MUSKARİNİK RESEPTÖR FİZYOLOJİSİ İnsan mesane düz kasında tüm muskarinik reseptör alt tiplerinin varlığı gösterilmiştir. Muskarinik reseptörlerin 5 değişik alt tipi tariflenmiştir. Muskarinik reseptörlerin insan vucudunda dağılımı şöyledir: M1: Santral Sinir sistemi, salgı bezleri, sempatik ganglionlar M2: Detrusor, kalp, sindirim sistemi, bronşlar, arka beyin M3: Detrusor, sindirim sistem, bronşlar, salgı bezleri M4: Santral Sinir Sistemi M5 : Substansia Nigra M2 ve M3 reseptörleri fonksiyonel açıdan insan mesane kontraksiyonunda rol oynayan temel alt tiplerdir Detrusor kasında M2/M3 dağılımı 4/1 olmasına rağmen, detrusor kasılması temel olarak M3 reseptörleri üzerinden gerçekleşir. M2 reseptörlerinin mesane dolumu sırasında kas tonusunun ayarlanmasında, M3 reseptörlernin ise boşaltım sırasında detrusor kasılmasında rol aldıkları öne sürülmüştür. M2 reseptörlerinin beta adrenerjik 39 reseptörler ve CAMP üzerinden gerçekleşen düz kas gevşemesini adenilsiklaz enzimini inhibe ederek engelledikleri öne sürülmüştür. M2 reseptör stimülasyonu ayrıca nonspesifik katyon kanallarını aktive ettiği, PKC aktivasyonuyla K atp kanallarını inhibe ederek, M3 stimülasyonu tarafından başlatılan detrusor kasılmasının gücünü arttırdığı öne sürülmüştür. M2 reseptörlerinin fizyolojik rollerinin tam olarak anlaşılması için ek çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır (74). Farmakoterapide amaç: detrusor aktivitesinin azaltılması, bu şekilde istemsiz kasılmaların ortadan kaldırılması ve mesane kapasitesinin arttırılmasıdır. Bu amaçla kullanılan ilaçlar temel olarak • Antimuskarinikler • Alfa reseptör blokörleri • Beta reseptör agonistleri • Trisiklik antidepresanlar • Adele relaksanları • Ca kanal blokörleri • K kanal açıcıları • Vazopressin analogları • Seratonin geri alım inhibitörleri olarak sayılabilir. Antimuskarinikler (antikolinerjikler) AAM tedavisinde kullanılan temel ajanlardır. Ancak yan etkilerinin yüksekliği ve selektivitelerinin düşük olması kullanımlarını büyük ölçüde sınırlamaktadır. Saf Urge İnkontinans İçin Kullanılan İlaçlar İLAÇ ORAL DOZ Oksibutinin Hızlı salınımlı Yavaş salınımlı Tolterodine Hızlı salınımlı Yavaş salınımlı 2,5–5 mg, günde 4 defa 5, 10, 15 mg, günde bir defa 1–2 mg, günde 2 defa 4 mg, günde 1 defa 40 Trospium chloride 45 mg / gün Disiklomin Propantelin 20 mg, günde 4 defa 15 -30 mg, günde 4 defa Oxybutinin-hydrochloride nonspesifik, mesane için nonselektif bir antimuskariniktir. Kısa salınımlı ve uzun salınımlı iki formu geliştirilmiştir. AAM tedavisinde en yaygın kullanılan ilaçtır. Aktif metaboliti olan N-desethyl oxybutinin ana madde kadar etkilidir ve serebral kortekste bulunan M1 reseptörlerine afinitesi yüksektir. Bu nedenle özellikle yaşlı hastalarda bilişsel fonksiyonlar (dikkat, bellek, algı, oryantasyon) üzerine negatif etkileri vardır. N-desethyl oxybutinin’in serum konsantrasyonu ana maddeden 2-5 kat daha yüksek ve daha uzun ömürlüdür. Oxybutinin’in yan etkileri büyük oranda Ndesethyl oxybutinin’e bağlanmaktadır. Ağız kuruluğu en sık görülen ve en rahatsızlık veren yan etkisidir. İlacın kullanımını kısıtlamakta, hastaların çoğu tedaviyi yarım bırakmak zorunda kalmaktadırlar. İkinci bir formu olan ve günde tek doz alınan uzun salınımlı formu geliştirilmiştir. Uzun salınımlı formunun kullanımı ile yan etki insidansının azalacağı amaçlanmıştır (14,15,75). Tolterodine tartrate kompetetif muskarinik reseptör antagonistidir. AAM tedavisi için seçiciliği yüksek bir antimuskariniktir. 5-HM (hidroksimetil) metaboliti de kendisi kadar aktiftir. Tolterodine’nin plazmada %3,7’si serbest dolaşırken, aktif metaboliti olan 5-HM’in %36’sı plazmada serbest dolaşır. Kısa salınımlı ve uzun salınımlı iki formu vardır. Besinlerle emilimi etkilenmemektedir. Oral alımdan sonra hızla emilerek maksimum serum seviyesine 1-2 saat içinde ulaşır. Uzun salınımlı 4 mg kapsül (1X4mg) ile kısa salınımlı 2 mg kapsül kullanımı (2x2mg) karşılaştırıldığında, uzun salınımlı olan formun serum seviyeleri daha az titrasyon göstermiştir. Uzun salınımlı formun minimum serum seviyelerinin dahi diğerine oranla 1,5 kat daha fazla olduğu 41 görülmüştür. Karaciğerde metabolize olur. CYP2D6 ile oksidasyonu, CYP3A4 N- alkilasyonu ile metabolize edilir. Tolterodine’in farmakodinamik özellikleri CYP2D6 polimorfizminden etkilenir. Bu enzimi olmayan bireylerde 5-HM aktif metaboliti oluşamaz ve farmakolojik etkiler sadece tolterodine tarafından oluşturulur. Hızlı salınımlı formun ortalama sistemik klirensi 44L/saat ve yarı ömrü 1,9-3,6 saattir. Yavaş metabolize eden kişilerde klirensi 5 kat daha azdır (ortalama 9L/saat) ve yarı ömrü uzundur (7,5-11 saat). İdrarla atılır. %80’i ilk 24 saat içinde, tamamı 7 gün içinde atılır. Tolterodine ve aktif metaboliti 5-HM düşük oranda merkezi sinir sistemine geçer (16-19). Trospium chloride dördül amin türevidir ve bu yapısından dolayı kan beyin bariyerini geçmez. Nonselektif muskarinik reseptör antagonistidir. Oral alım sonrası hidrofilik bir molekül olan Trospium chloride’in absorbsiyonu yavaş ve tam olmamaktadır. Oral biyoyararlanımı düşüktür (<%10). Maksimum plazma konsantrasyonuna oral alımdan yaklaşık 4-5 saat sonra ulaşır. Besinlerle birlikte alımında emilimi azalır. %50 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Yarılanma ömrü yaklaşık 10-20 saattir, ve %70 oranında renal yolla atılır. Bilinen ilaç etkileşimi yoktur. Sitokrom-P450 enzimlerine bağlanmaz. İlacın farmakokinetiği iki kez kullanıma uygundur. Günde tek doz kullanılması da uygun olabilir ancak daha fazla klinik çalışmaya ihtiyaç vardır (76). Trisiklik antidepresanlar (imipramin) β-3 mimetik etkileri vardır. Santral ve periferik antikolinerjik etkileri kuvvetli, mesane antimuskarinik etkileri zayıftır. Detrusor relaksasyonunu sağlar. Atropin benzeri ajanlarla aditif etki gösterdiği için diğer antikolinerjik ajanlarla birlikte kullanımı uygundur. Klasik antikolinerjik yan etkilerinin 42 yanında, halsizlik, ciddi sersemlik, sedasyon ve kardiovasküler yan etkileri görülebilir (77). Darifenacin, solifenacin, propioverin gibi ajanlar da farmakoterapide önemli yer alıyorlar. Darifenacin’in M3 selektivitesi yüksektir, kognitif ve kardiyak yan etkileri en düşük olandır. Solifenacin egzokrin bezlere göre mesaneye daha selektiftir. Ağız kuruluğuna en az sebep olanlardandır (12). MATERYAL VE METOD Bu çalışmada Mayıs 2005-Temmuz 2007 tarihleri arasında jinekoloji polikliniğimize üriner inkontinans şikayeti ile başvuran hastalar seçilmiştir. Çalışma hakkında hastalar bilgilendirilmiş ve çalışmaya katılmayı kabul eden hastalar ürodinami incelemesine tabi tutulmuşlardır. Ürodinami sonuçlarına göre aşırı aktif mesane ve miks inkontinansı objektif olarak gösterilebilen ve ilaç kullanım öyküsü olmayan, sağlıklı, üriner enfeksiyonu ekarte edilmiş 118 kadın hasta çalışmaya alınmıştır. Hastaların tedaviye 43 başlamadan önce yaş, menopoz, parite, kilo, boy, vücut kitle indeksi, diyabet, hipertansiyon, başka ilaç kullanım öyküsü, inkontinans şikayeti nedeniyle daha önce opere olup olmadığı sorgulanmıştır. Her hastanın tam idrar tetkiki ve idrar kültürü yapılmıştır. İdrarında enfeksiyon tespit edilenlere uygun antibiyotik verilmiştir. Antibiyoterapi sonrası tam idrar tetkiki tekrarlanıp, enfeksiyon eradike edildikten sonra hastaya ürodinami tetkiki uygulanmıştır. Ürodinami tedaviye başlamadan önce bir kez yaptırılmıştır. Ürodinami sonuçlarına göre hastalar saf urge inkontinans ve miks inkontinans olarak iki gruba ayrılmıştır. İlaç kullanımına göre hastalar 4 grupta takip edilmiştir. 1. Tolterodine kullanan miks inkontinans hastalar (Tol-Mİ) 2. Tolterodine kullanan saf urge inkontinans hastalar (Tol-Uİ) 3. Trospium chloride kullanan miks inkontinans hastalar (Tros-Mİ) 4. Trospium chloride kullanan saf urge inkontinans hastalar (Tros-Uİ) Tedavi öncesi ve tedavinin 3. ve 6. ayında EQ-5D ve EQ VAS (visuel analog scale) “hayat kalitesi sorgulama” (78) ve aşırı aktif mesane (AAM) (79) değerlendirme formu ile hastalar değerlendirilmiştir. Tedavide tolterodine (2x2 mg) ve trospium chloride (sabah 30 mg, akşam 15 mg) verilmiştir. Hastalar 6 ay takip edilmiş; iki ilacın belirlenen gruplar üzerindeki tedavi etkinlikleri karşılaştırılmıştır. Kullanılan skorlamalarla tedavilerin etkinliği değerlendirilmiştir. EQ-5D, EQ VAS (visuel analog scale), AAM değerlendirme formu tedaviye başlamadan önce ve başladıktan sonraki 3.ayda ve 6.ayda hastalara uygulanmıştır. EQ-5D ve VAS değerleri “quality-adjusted life year” (QALY)’a göre hesaplanmıştır 44 (80,81). Bu hesaplama için QALY’nin EQ-5D için uyarladığı Excel programı kullanılmıştır. Hastaların tedavi başlangıcında, tedavinin 3.ay ve 6.ayında EQ-5D, EQ VAS ve AAM değerleri SPSS 10.0 istatistik programındaki uygun istatistik yöntemler kullanılarak karşılaştırılmıştır. P<0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. EQ-5D SAĞLIK ANKETİ 1- Hareket edebilme Yürürken hiçbir güçlük çekmiyorum Yürürken bazı güçlüklerim oluyor Yatalağım 2- Kendi kendime bakabilme Kendime bakmakta güçlük çekmiyorum Kendi kendime yıkanırken bazı güçlüklerim oluyor AŞIRI AKTİF MESANE DEĞERLENDİRME FORMU Aşagıdakiler Sizi Ne Ölçüde Rahatsız Etmektedir? Hiç Çok Az Biraz Epeyce Çok Çok Fazla 1- Gündüz saatlerinde sık idrara çıkma 0 1 2 3 4 5 2- Rahatsızlık verici bir idrar sıkıştırması 0 1 2 3 4 5 3- Ani ve beklenmedik bir idrar sıkıştırması 0 1 2 3 4 5 4- Kazara az miktarda idrar kaçırma 0 1 2 3 4 5 5- Gece idrara gitme 0 1 2 3 4 5 6- Gece idrar yapma ihtiyacı ile uyanma 0 1 2 3 4 5 7- Kontrol edilemez bir idrar sıkıştırması 8- Aşırı idrar yapma isteğiyle beraber idrar kaçırma 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 Puanınız 8 veya daha üstünde ise bu durum, aşırı aktif mesaneye sahip olabileceğinizi gösterir. Kendi kendime yıkanacak yada giyinecek durumda değilim 45 3- Olağan işler ( örneğin; iş, ders çalışma, ev işleri, aile içi veya boş zaman faaliyetleri) Olağan işlerimi yaparken herhangi bir güçlük çekmiyorum Olağan işlerimi yaparken bazı güçlüklerim oluyor Olağan işlerimi yapabilecek durumda değilim 4- Ağrı / rahatsızlık Ağrı veya rahatsızlığım yok Orta derecede ağrı veya rahatsızlıklarım var Aşırı derecede ağrı veya rahatsızlıklarım var 5- Endişe / moral bozukluğu Endişeli ve moral bozukluğu içinde değilim Orta derecede endişeliyim veya moralim bozuk Aşırı derecede endişeliyim veya moralim bozuk 46 VAS (visuel analog scale) Çalışmada hastalardan birinde ilaç tedavisi sürecinin yarısında beklenen yararlılığın görülmemesi ve AAM skorunda değişiklik oluşturmaması nedeni ile hasta istatistik değerlendirmelere alınmamış ve genito-üriner araştırmaya yönlendirilmiştir. 47 BULGULAR Uygun kriterleri olan ve çalışmaya girmeyi kabul eden 117 kadın hasta, 6 aylık ilaç kullanımlarını bırakmadan ve uyguladığımız soru testlerini belirli periyotlarda cevaplayarak çalışmaya dahil olmuşlardır. Bu kadınların özellikleri Tablo 1’de özetlenmiştir. Yaş Hasta Sayısı Total : 117 Grup1* : 27 Grup2** : 40 Grup3*** : 25 Grup4**** : 25 Ortalama 51.26 48.37 54.43 49.92 50.64 SD Minimum Maximum ±9 32 78 ±10.1 32 68 ±7.3 42 76 ±8.5 35 67 ±9.8 33 78 P: 0.039 Total Grup1 Grup2 Grup3 Grup4 : : : : : 4.55 4.3 4.5 5 4.4 ±2.2 ±2 ±1.8 ±3 ±1.7 1 2 1 1 2 Kilo Total Grup1 Grup2 Grup3 Grup4 : : : : : 80.8 79.3 79.7 81.7 83.5 ±11.7 ± 9.2 ±12.6 ± 9.4 ±14.6 60 63 60 68 60 133 kg 95 kg 133 kg 98 kg 115 kg P: 0.52 Boy Total Grup1 Grup2 Grup3 Grup4 : : : : : 1.59 1.59 1.58 1.60 1.59 ±0.04 ±0.05 ±0.04 ±0.04 ±0.04 1.50 1.50 1.50 1.53 1.51 1.74m 1.74m 1.68m 1.68m 1.63m P: 0.31 BMI Total Grup1 Grup2 Grup3 Grup4 : : : : : 31.9 31.2 31.9 31.9 33 26.6 23 26.6 29 26.1 43.9 31.3 47.1 34.2 53.2 Parite Grup1: Miks tip tolterodine tedavisi (Tol-Mİ) Grup2: Saf urge tip tolterodine tedavisi (Tol-Uİ) Grup3: Miks tip trospium chloride tedavisi (Tros-Mİ) Grup4: Saf urge tip trospium chloride tedavisi (Tros-Uİ) Tablo 1 : Hasta Özellikleri 48 14 10 8 9 14 P: 0.68 P: 0.33 117 hastadan 67 tanesi tolterodine tedavisine, 50 tanesi trospium chloride tedavisine alınmıştır. Oluşturulan grupların ortalama yaşları birbirine yakın olup ortalama yaş 51,26 yıldır (p:0.039). Hastaların ortalama doğum sayısı istatistiksel olarak farklı olmayıp ortalama 4,5’dir (p:0.68). Hastaların kiloları bütün grupta 80,8kg olup, 60-133kg sınırlarındadır (p:0.52). Gruplar arasında yapılan Oneway ANOVA testi ile istatistiksel olarak boy, kilo, vücut kitle indeksi farkı bulunmamıştır (Tablo 1). Bütün hastalar beraber değerlendirildiğinde EQ-5D değerleri başlangıca göre 6 ay içerisinde anlamlı artış göstermiştir (p<0.001). Tablo 2’de görüldüğü gibi EQ-5D başlangıçta ortalama 0.42±0.17 iken 3. ayda 0.71±0.13, 6. ayda 0.83±0.05 değerine ulaşmıştır. EQ VAS değerleri bütün grupta 6 aylık tedavi süresince anlamlı olarak artmıştır (Tablo 2a,2b). Başlangıçta 52.47± 11 iken 3. ayda 67.86±9, 6. ayda 78.37 ±7’ye yükselmiştir (p<0.001). Aşırı aktif mesane değerlendirme formu bütün grupta ortalama başlangıç puanı olarak 26.68±5 iken 3. ayda 15.7’ye, 6. ayda 7.9’a düşmüştür. Düşüş istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0.001). Bulgular Tablo 2’de özetlenmiştir. Toplam Hasta (117 Kişi) Başlangıç 3. Ay p değeri EQ5D 0.42 ± 0.17 0.71 ± 0.13 <0.001 EQ VAS 52.47 ± 11 67.86 ± 9 <0.001 AAM 26.68 ± 5 15.73 ± 5 <0.001 Tablo 2a: 3. aydaki toplam değerlendirme 49 Başlangıç 6. Ay p değeri EQ5D 0.42 ± 0.17 0.83 ± 0.05 <0.001 EQ VAS 52.47 ± 11 78.37 ± 7 <0.001 AAM 26.68 ± 5 7.3 ±5 <0.001 Tablo 2b: 6. aydaki toplam değerlendirme Her grup kendi içinde ayrı ayrı değerlendirildiğinde hastaların tamamında iyileşme gözlenmiştir. Aşırı aktif mesane puanları düşerken, iyilik halini gösteren EQ-5D ve EQ VAS değerleri yükselmiştir. Grafik 1, 2 ve 3 bu değişimleri göstermektedir. Eq5d değişimi eq5d 0,9 0,8 0,7 0,6 total 0,5 0,4 grup 2 grup 1 grup 3 0,3 0,2 grup 4 0,1 0 0(başlangıç) 3.ay zaman Grafik I 50 6.ay EqVAS değişimi eqvas 90 80 70 60 total 50 40 grup 2 grup 1 grup 3 30 20 grup 4 10 0 0(başlangıç) 3.ay 6.ay zaman GRAFİK II AAM değer değişimi 30 25 total aam 20 grup 1 15 grup 2 grup 3 10 grup 4 5 0 0(başlangıç) 3.ay zaman Grafik III 51 6.ay Dört grubun, tedavi süresince, 3. ve 6.aydaki sorgulama skorlarındaki değişiklikler sırasıyla tablo olarak da sunulmuştur (Tablo 3, 4 ve 5). Tol-Mİ Hasta Sayısı Tol-Uİ 27 Tros-Mİ 40 Tros-Uİ 25 25 Başlangıç 0.36±0.13 0.39±0.17 0.50±0.19 0.43±0.18 3. Ay 0.72±0.1 0.70±0.1 0.71±0.1 0.70±0.1 6. Ay 0.83±0.07 0.82±0.05 0.85±0.05 0.83±0.2 <0.001 <0.001 <0.001 p < 0.001 Tablo 3 : EQ 5D skalasının tedavi süresince değişimi Başlangıç EQ-5D değerleri arasındaki fark trospium chloride alan grupta biraz daha yüksek olup, gruplar arasındaki başlangıç değerleri arasındaki farkın p değeri 0.028 çıkmıştır (Tablo 3). Tol-Mİ Hasta Sayısı Tol-Uİ Tros-Mİ Tros-Uİ 27 40 25 25 Başlangıç 54.44±11 49±11 56.4±8.6 52.4±11 3. Ay 68.8±9.3 66±10.8 70.8±8.6 66.8±9.8 6. Ay 79.6±8 77±8.5 80±7 77.2±7.2 p < 0.001 <0.001 <0.001 <0.001 Tablo 4 : EQ VAS skalasının tedavi süresince değişimi 52 Başlangıç EQ VAS değerleri arasında fark istatistiksel olarak anlamlı olmayıp, p değeri 0.44 çıkmıştır (Tablo 4). Tol-Mİ Hasta Sayısı Tol-Uİ 27 Tros-Mİ 40 Tros-Uİ 25 25 Başlangıç 26.52±5.5 27.95±6.2 25.12±5 26.4±5.4 3. Ay 14.56±5.4 15.2±5.9 15.3±4.7 17±5.5 6. Ay 6.5±3 7.6±3.3 8.8±4.2 8.9±4.1 p < 0.001 <0.001 <0.001 <0.001 Tablo 5: AAM skalasının tedavi süresince değişimi Aşırı aktif mesane değerlendirme formu skorları başlangıç değerleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı olmayıp, p değeri 0.27’dir (Tablo 5). Hastalar trospium chloride ve tolterodine alan gruplar olarak ikiye ayrıldığında Tablo 6’da görüldüğü gibi EQ değerlerindeki artış ve AAM skorlarındaki azalış yüzdeleri istatistik olarak anlamlı farklılıklar göstermiştir. 3. Ay değişim oranları 6. Ay değişim oranları Tolterodine Trospium “p” değeri Tolterodine Trospium “p” değeri EQ5 D % 108 % 70 0.003 % 150 % 113 0.47 EQ VAS % 34 % 29 0.12 % 59 % 50 0.12 53 AAM % 44 % 37 0.003 % 74 % 66 <0.0001 Tablo 6: Tolterodine ve Trospium chloride’in gruplar arasındaki değişim farklılıklarının ‘p’ değerleri Tablo 6’da görüldüğü üzere tolterodine trospium chloride’e göre daha hızlı ve daha etkin bir şekilde skorları olumlu yönde değiştirmektedir. 3. ay “p” değerleri tabloda belirtildiği gibi tolterodine, trospium chloride’e göre EQ-5D ve AAM skorlarında anlamlı yönde iyileştirme sağlamıştır (p:0.003). Altı aylık ilaç kullanımından sonra tolterodine ve trospium chloride arasındaki etkinlik farkı EQ-5D’de kapanmış olup (p: 0.47), AAM skorları 6. ayda tolterodine lehine anlamlı fark etmiştir(<0.0001). Hastalar saf urge ve miks tip idrar kaçırmalarına göre 2 grup altında toplandığında skorlardaki değişim oranlarının farklı olmadığı gözleniştir (Tablo 7). “p” değerleri iki grup arasında istatistiksel anlamlı farklılığın olmadığını işaret etmiştir. 3. Ay değişim oranları Miks Saf Urge 6. Ay değişim oranları “p” değeri Miks Saf Urge “p” değeri EQ-5D EQ VAS % 88 % 29 % 94 0.66 % 35 % 126 0.05 % 140 % 48 0.43 % 60 0.048 AAM % 42 % 41 0.46 % 70 % 70 0.74 Tablo 7: Miks ve saf urge inkontinans grupları arasındaki değişim farklılıklarının “p” değerleri 54 İlaç tedavisi sürecinin yarısında beklenen yararlılığın görülmediği ve istatistik değerlendirmeye alınmayan bir hastada, genito-üriner araştırmalar sonucunda, trigon zonda tümör başlangıcı tespit edilmiştir. TARTIŞMA Aşırı Aktif Mesane (AAM); ani ve durdurulamayan idrara gitme isteği (urgency), günde yedi kezden fazla idrara çıkma (frequency), gece idrar yapmak için uyanma (nokturia) ile beraber giden kompleks bir semptomlar bütünüdür. İdrar kaçırma olabilir veya olmayabilir. Tanıyı kesinleştirmek için bu semptomların herhangi bir enfeksiyon veya bir lezyon sonucu olmadığının belirlenmesi gerekir. Aşırı Aktif Mesane uluslararası kontinans derneğine (ICS) göre detrusor instabilitesi mesanenin dolum fazında hastanın işemeyi inhibe etmeye çalışmasına rağmen, spontan veya uyarı ile mesanenin kasıldığının objektif olarak gösterilmesidir (30). Bu çalışmada ürodinamik testler sonucu detrusor kasının kasılmasına bağlı gözlediğimiz AAM bulgusu pek çok literatürde tanımlanan “overactive detrusor” tanımlamasına uyum göstermektedir. Genel Bilgiler bölümünde ayrıntılı anlatıldığı gibi detrusor aşırı aktivitesi nöropatik, obstrüktif, idiopatik olmak üzere başlıca üç nedenden gelişmektedir. “Aşırı aktif 55 mesane” terimi sadece idyopatik grup için kullanılmaktadır (82). Bu çalışmada da hasta grupları idyopatik grup içerisinden seçilerek yapılmıştır. İstatistiklere göre aşırı aktif mesane olgusu erişkinlerde sık görülen bir rahatsızlıktır. Avrupa’da 16.776 kişi arasında yapılan sorgulamada, 40 yaş üstündeki erişkinlerin 1/6’sında aşırı aktif mesane olgusu tesbit edilmiştir. Bu olgu içinde 1/3 sıkışma tipi inkontinans olgusu tanımlanmıştır (83). Yaptığımız çalışmada da AAM olguları içerisindeki hastaların 1/3’ünde miks inkontinans tespit edilmiştir. Mesane eğitimi ve antikolinerjik ilaçların kullanımı aşırı aktif mesane tedavisinde uygulanan başlıca yöntemlerdir. Antikolinerjik ilaçlar hastaların semptomlarını daha hızlı iyileştirerek rahatlık sağlarlar. Detrusor kasında M3 muskarinik reseptörü spesifik olarak bulunmaktadır. Oysa antikolinerjik ilaçlar sadece M3 reseptörünü değil, diğer organlarda bulunan M1 reseptörünü (beyin, tükrük bezi) ve M2 reseptörünü de (kalp, bağırsak vs.) bloke etmektedirler. Bu da ilaçların bir takım yan etkiler göstermelerine sebep olmaktadır. İlacın detrusor muskarinik reseptörü seçiciliğine bağlı olarak bu yan etkiler şiddet ve tip olarak değişmekle beraber doza bağlı olarak ağız kuruluğu, göz kuruluğu, bilinç bulanıklığı, kabızlık, uykusuzluk, görme bulanıklığı, kalp ritminde artış gözlenebilmektedir. Bu yan etkiler hastanın ilacı kullanabilirliğini ve memnuniyetini etkilemektedir (84,85). Bu sebeple daha seçici M3 reseptör blokerleri geliştirilmeye çalışılmaktadır. Bizim bu çalışmada kullandığımız ve birbiriyle karşılaştırdığımız iki ilaç, tolterodine ve trospium chloride, M3 reseptör blokörü olarak geliştirilmiş antikolinerjik ilaçlar grubundandır. Çalışmamızda iki ilacın sadece etkinlikleri değil, yan etkileri yönünden de karşılaştırmaları yapılmıştır. Her iki ilacın da genel anlamda hem miks hem de saf urge inkontinans olgularında kolaylıkla tolere edilebilir olduğu yapılan EQ-5D ve AAM skorlamalarına dayanarak tespit edilmiştir. 56 Aşırı Aktif Mesane Değerlendirme Formu; hastaların 5 puan üzerinden idrara gitme sıklığı (frequency), ani idrara sıkışma (urgency), idrar kaçırma, gece idrara kalkma (nokturia) gibi semptomlarının değerlendirildiği sekiz sorudan oluşan bir formdur. Sorulara 0-5 arasında puan verilerek ilaç tedavisi başlangıç değerleri belirlenmiştir. İlaç tedavisi verilen hastalarda ilaç grup ayırımı yapılmadan, kendi aralarında başlangıç değerlerine bakıldığında tüm çalışma grubunun (117 kişi) ortalama AAM değerinin 26.68±5.7 (p. 0.27) olduğu görülmüştür (tablo 2). Tolterodine ve trospium chloride kullanılan 4 grup (tolterodine+miks ve tolterodine+saf urge, trospium chloride+miks ve trospium chloride+saf urge) üzerinde AAM olgusu ayrı ayrı değerlendirildiğinde AAM değerinin en fazla ortalama 27.95±6.2 ile tolterodine verilen saf urge AAM hastaları grubunda olduğu; AAM değerinin en az ise 25.12±5 ile trospium chloride verilen miks inkontinans gösteren hasta grubunda olduğu gözlenmiştir (tablo 5). Dolayısı ile başlangıç değerleri açısından gruplar arasında istatistiksel anlamlı bir fark yoktur (p: 0.82). Çalışmamızda kullandığımız tolterodine ve trospium chloride gibi antikolinerjik ajanların, diğer çalışmalarda araştırılan uzun etkili oxybutinin gibi antikolinerjiklerden üstün olmadığı gösterilmiştir. Ancak bu çalışmalar plasebo karşılaştırmalarla sınırlıdır (86). EQ-5D; hayat kalitesini rakamsal olarak belirtmek için kullanılan bir soru formudur. Toplam 5 sorudan oluşur ve her soru 3 madde içerir. Hastadan bu gün için sağlık durumunu ifade eden maddeyi işaretlemesi istenmiştir. İstatistik değerlendirmesinde bu gün için sağlık durumunu en iyi gösteren maddeye 1 puan, orta düzey gösteren maddeye 2 puan, en kötü gösteren maddeye 3 puan verilmiş daha sonra bu cevaplar Excel özel değerlendirme programına aktarılarak hastaların ilaç öncesi ve kullanırken 3. ve 6. 57 aydaki hayat kaliteleri rakamsal olarak kaydedilmiştir. Böylece hastaların hem ilacın tedavi edici etkilerine bağlı, hem de yan etkilerine bağlı hayat kalitesindeki değişmelerinin ölçülmesi bunun yanında gruplar arasındaki farkın var olup olmadığının sorgulanması amaçlanmıştır. Sonuç olarak hastaların ilaç öncesi ortalama EQ-5D değeri tüm grupta 0.42±0.17 bulunmuştur (tablo 2). Gruplar arasında en yüksek ortalama 0.50±0.19 ile trospium chloride kullanan miks inkontinans hastalardı. En düşük ortalama ise 0.36±0.13 ile tolterodine kullanan miks inkontinans hastalardı (tablo 3). Gruplar arasında başlangıç EQ-5D değerleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark vardı (p: 0.028). Dolayısı ile hayat kalitesi üzerinde tolterodine’nin olumlu etkisi açıkça ortaya konmuştur. EQ VAS değerlendirilmesi hastanın kendi sağlık durumunu bir kağıt üzerinde dikey çizilmiş, en altta 0 en üstte 100 işaretli termometreye benzeyen çizelgeden işaretlemesi istenerek gerçekleştirilir. Her basamak 10’ar büyür. Hasta hissettiği iyilik halini 0-100 arasındaki bir yere işaretler. Bizim çalışma grubumuzda tüm grubun ilaca başlamadan önceki ortalama EQ VAS değeri 52.47±11 bulunmuştur (tablo 2). Gruplar arasında başlangıç değeri en yüksek olan, tolterodine kullanan miks inkontinans grubunda 54.4±11, başlangıç değeri en düşük olan, tolterodine kullanan saf urge inkontinans grubunda 49±11 bulunmuştur (tablo 4). Gruplar arasında başlangıç EQ VAS değeri açısından istatistiksel anlamlı bir fark gözlenmemiştir (p:0.36). Yapılan birçok çalışmada mevcut ilaçlar etkileri ve yan etkileri plasebo ile karşılaştırılırken ilaçların birbirleriyle karşılaştırmaları daha az incelenmiştir (10,11). Trospium chloride, dördül amin grubu ve pozitif yükü ile düşük lipofilik özelliktedir ve reseptör spesifik değildir. Tolterodine’den daha az düzeyde santral sinir sistemine 58 geçebilir ve reseptör selektif olmamasına rağmen merkezi sinir sistemindeki muskarinik reseptörleri çok daha az etkilemektedir. Tolterodine ise tersiyer amin olmasına rağmen 30 kat düşük lipofilik aktivitesiyle santral sinir sistemine girmesi zor bir ilaçdır. 2005’de yapılan bir çalışmada oxybutinin ve tolterodine karşılaştırılmış ikisi de santral sinir sistemi yan etkileri açısından tamamen masum olmamakla beraber tolterodine daha güvenilir bulunmuştur (84). Buna karşılık darifenacin, solifenacin gibi daha M3 reseptör spesifik ilaçlarla yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda ağız kuruluğu, görme bozukluğu gibi yan etkiler açısından fark gözlenmemiştir (85). Trospium chloride ile tolterodine karşılaştırmalı çalışmaları çok azdır. Yalnızca bir çalışmada etkinliklerinin birbirinden farklı olmadığı gözlenmiştir (87). Tolterodine ve trospium chloride’in mesane üzerine etkisi tükrük bezleri üzerine olan etkisinden daha uzun ve daha fazladır. Antikolinerjik ilaçlar detrusor kasının aşırı kasılmasını bloke etmede oldukça başarılıdırlar. Hay-Smith ve ark.’nın (11) 2002’deki bir derlemede, toplam 6713 hastayı kapsayan sonuçlar, AAM olgularında plasebo uygulamanın %45 tedavi edici etki sağladığı gözlenmiştir. Fakat antikolinerjiklerin plasebo’dan %15 daha fazla tedavi edici etki sağladığı gözlenmiştir. Ancak bu çalışmada yan etkiler araştırılmamış ve hayat kalitesi değerlendirilmemiştir. 2003 yılında 6800 kişi ve 32 ayrı çalışmayı içeren derlemede (10) antikolinerjik ilaçların plasebo’ya göre istatistiksel olarak anlamlı iyileşme sağladıkları belirtilmiştir. Ancak tüm çalışmalarda ağız kuruluğu, rezidü idrar miktarında artış gibi yan etkiler vurgulanmıştır. Derlemede sözü edilen çalışmaların sonucu olarak, tedavi alan hastaların plasebo’ya göre daha fazla iyileşmelerine rağmen, yan etkilerinin fazlalığı nedeniyle ilaç tedavisinin tercih edici olmadığı vurgulanmıştır. Bu çalışma, kullandığımız iki ilaç arasında etkinlik ve tolerabilite yönünden karşılaştırma yapmak ve farklılıklarını araştırmak için düzenlenmiştir. Çalışma sonucu 59 bulgular değerlendirildiğinde her iki ilacın her iki gruba belirgin fayda sağladığı ve mesane aşırı aktivitesini belirgin bir şekilde düzeltiği gözlenmiştir. Fakat ilaçların birbirleriyle farklılıklarını ortaya koyabilmek için hasta grubu sadece ilaç alımına göre ikiye ayrılmış ve sonuçlar tablo 6’da özetlenmiştir. İlaca bağlı skor değişiklik yüzdeleri aynı tabloda verilmiştir. Burada ilk 3 ayda tolterodine’in EQ-5D değerini daha fazla yükselttiğini bu farkın 6. ayda trospium chloride tarafından kapatıldığı gözlenmiştir. Bu sonuç bize tolterodine’in tolere edilmesinin daha kolay olmasından kaynaklanan bir avantajı olduğunu veya mesane aşırı aktivitesini daha hızlı azaltmasına bağlı olarak hasta memnuniyeti sağladığını düşündürmüştür. Bu farklılığın tam kaynağını bulmak için farklı bir çalışma düzeni içeren yeni araştırmalar yapılması öngörülebilir. Yine tablo 6’da gösterildiği gibi AAM skorları her iki grupta belirgin azalırken bu azalma tolterodine’de daha fazla ve hızlı olmuştur. İlk 3 ay içinde AAM skorları azalışı tolterodine grubunda % 44±12 iken, trospium chloride grubunda % 37±10 oranında olmuş ve iki grup arasındaki farkın p değeri 0.003 olarak bulunmuştur. 6. ayın sonunda başlangıca göre her iki grupta anlamlı iyileşme olurken, fark daha da belirginleşmiş ve p değeri tolterodine lehine < 0.0001 bulunmuştur. Bu sonuçlar her iki ilacın da AAM tedavisinde aktiviteyi düşürücü etki yaptığını göstermiştir. Ancak tolterodine trospium chloride’e göre daha etkin ve daha iyi tolere edilebilen bir ilaç olarak gözlenmiştir. Saf urge grupla karşılaştırıldığında, miks inkontinansta antikolinerjiklerin kullanımının tedavideki etkinliği, tablo 7’de görüldüğü gibi istatistiksel bir fark ortaya koymamıştır. Miks tipteki hastalarda da saf urge inkontinansta olduğu kadar iyileşme gözlenmiştir. 3. ay için ve 6. ay için skorlardaki değişme oranlarının p değerleri 0.05’den büyük çıkmıştır. Literatürle beraber değerlendirildiğinde, tolterodine ve trospium chloride aşırı aktif mesane tedavisinde etkin ilaçlar olarak gözükmektedir. Hastaların hayat kalitesi, 60 ilaçların olabilecek yan etkilerine rağmen istatistiksel olarak anlamlı derecede düzelmiş ve mesane aşırı aktivitesine bağlı idrar problemleri de anlamlı derecede azalmıştır. Çalışmada hastalardan birinde ilaç tedavisi sürecinin yarısında beklenen yararlılığın görülmemesi ve AAM skorunda değişiklik oluşturmaması inkontinansın altında yatan farklı nedenleri düşündürmüş ve hastanın farklı tedaviye yönlendirilmesine sebep olmuştur. Dolayısıyla inkontinansın farmokoterapik tedavisinde ilk 3 aylık tedavinin önemi büyüktür. ÖZET Amaç: Üriner inkontinanslı kadınların tedavisinde tolterodine ve trospium chloride tedavilerinin karşılaştırılması. Materyal ve Metod: Çalışmada üriner inkontinans şikayeti ile başvuran, ürodinami bulgusu olarak overaktif detrusor (saf urge) ve overaktif detrusor+ inkompetan üretra (miks inkontinans) tanısı alan, ilaç kullanım öyküsü olmayan 118 hasta seçilmiştir. Yaş, menopoz, kilo, boy, parite, vücut kitle indeksi, diyabet, hipertansiyon ve operasyon sorgulamaları yapılmıştır. Tam idrar tahlili (TİT) ve idrar kültürü alınmıştır. Ürodinami sonucuna göre saf urge ve miks inkontinans olarak ikiye ayrılan hastalar, ilaç uygulamasına göre 4 grupta takip edilmiştir. 1. Tolterodine kullanan miks inkontinans hastalar (Tol-Mİ) 2. Tolterodine kullanan saf urge inkontinans hastalar (Tol-Uİ) 3. Trospium chloride kullanan miks inkontinans hastalar (Tros-Mİ) 4. Trospium chloride kullanan saf urge inkontinans hastalar (Tros-Uİ) 61 Tolterodine 2X2mg, trospium chloride sabah 30mg akşam 15mg verilmiştir. Hastalar 6 ay takip edilmiştir. Tedavi etkinliği EQ-5D, EQ VAS, AAM sorgulama formları ile başlangıç, 3. ve 6. ayda değerlendirilmiştir. EQ-5D ve EQ VAS değerleri “qualityadjusted life year” (QALY)’a göre hesaplanmıştır. Bu hesaplama için QALY’nin EQ-5D için uyarladığı Excel programı kullanılmıştır. Hastaların tedavi başlangıcında, tedavinin 3.ay ve 6.ayında EQ-5D, EQ VAS ve AAM değerleri SPSS 10.0 istatistik programındaki uygun istatistik yöntemler kullanılarak karşılaştırılmıştır. P<0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir Bulgular: Hastaların ortalama yaşları 51.26+0.039 yıldır. Gruplar arasında istatistiksel boy, kilo, vücut kitle indeksi farkı bulunmamıştır. Total olarak hastaların EQ-5D ve EQ VAS skorlama sonuçları yaşam kalitesinde 6 ay içerisinde anlamlı artış göstermiştir (p<0.001). AAM değeri 6 ayda anlamlı düşüş göstermiştir (p<0.001). Dört grup kendi içinde değerlendirildiğinde AAM değeri düşerken, EQ-5D ve EQ VAS değerleri yükselmiştir. İki ilacın etkinliği araştırıldığında tolterodine trospium chloride’e göre EQ-5D ve EQ VAS değerlerinde anlamlı iyileşme sağlamış, AAM skorunu düşürerek bunu desteklemiştir (p:0.003) Tolterodine ve trospium chloride kullanan miks ve saf urge grupların skorlamalara % etkisi her iki gruptada istatistiksel bir anlam göstermemiştir. Yani inkontinansın saf urge ya da miks olmasının tedaviye cevapta bir fark yaratmadığı gözlenmiştir. Tartışma: Bu çalışmada ürodinamik testler sonucu gözlenen AAM bulgusu literatürlerdeki “overactive detrusor” tanımlamasına uygundur. Hasta grupları idyopatik 62 hasta grubundan seçilmiştir. AAM olguları içerisindeki hastaların 1/3’de miks inkontinans tespit edilmiştir. Çalışmamızda kullandığımız tolterodine ve trospium chloride antikolinerjik ilaçlar grubundandır; farmakoterapik etki, tolerabilite ve yan etkileri yönünden karşılaştırılmıştır. İlaçların reseptör seçiciliğine ve doza bağlı olarak oluşturduğu pek çok yan etki çok sayıda literatürde belirtildiği gibi ilaç memnuniyetini kısıtlamaktadır. Bu çalışmada EQ-5D ve AAM skorlarına dayanarak her iki ilacın kolay tolere edilebildiği tespit edilmiştir. Her iki ilacın ve diğer antikolinerjiklerin (oxybutinin vs.) plasebo yapılan karşılaştırmalı çalışmaları etkinlik açısından birbirlerinden üstün olmadıklarını göstermiştir. Ancak yan etkileri açısından önemli farklılıklar belirtilmiştir. Bunların içerisinde tolterodine daha güvenilir bulunmuştur. Ancak tolterodine ve trospium chloride’nin birbirine olan üstünlüğünü gösteren karşılaştırmalı çalışma yoktur. Bu çalışmada seçici M3 reseptör blokörü olarak geliştirilmiş ilaçlar hem miks hem saf urge inkontinans olgularında kolay tolere edilebilir bulunmuştur. 6 ayın sonunda başlangıca göre her iki grupta AAM skorları azalırken bu azalma tolterodine kullananlarda trospium chloride’e göre daha etkin ve iyi tolere edilebilir bulunmuştur. Sonuç: Üriner inkontinans sosyal yapı içerisinde saklanan, ancak hayat kalitesini bozduğu anda dile getirilen ve çok geniş kitleleri etkilediği gözlenen bir rahatsızlıktır. Mesane aşırı aktivitesi inkontinans hastalarının büyük bir çoğunluğunda tek başına veya diğer sebeplerle beraber etkili olmaktadır. 1. Bu çalışmada mesane aşırı aktivitesinin bir komponenti olarak inkontinansın ilaçla tedavisinin yeterli ve etkin bir iyileştirme sağladığı görülmüştür. 63 Çalışmada kullanılan antikolinerjik ilaçlardan tolterodine ve trospium chloride hastalarda mesane aktivitesini anlamlı bir şekilde azaltırken, hayat kalitesini de yükselten ilaçlar olarak gözlenmiştir. 2. Çalışmanın sonucunda, inkontinansın türü farketmeksizin, iki ilaç aralarında kıyaslandığında, tolterodine’nin 6. ayın sonunda mesane aktivitesini trospium chloride’e göre daha etkili düzelttiği gözlenmiştir. 3. Çalışmada saf mesane aşırı aktivitesine bağlı inkontinans tedavisi ile miks inkontinans hastaları karşılaştırıldığında iki grupta da ilaçlar aynı etkinlik ve hızda iyileşme sağlamışlardır. Dolayısıyla yapılan bu çalışma, miks inkontinans grubu hastalara cerrahi uygulama öngörülmeden öncelikle medikal tedavi uygulanmasını önermektedir. 4. Saf urge inkontinans tanısı konan ve farmakoterapiye alınan hastalarda beklenen süre içerisinde yararlılığın görülmemesi durumunda (AAM semptomları veren farklı etiyolojiler) medikal terapide direnmenin uygun olmadığı, detaylı genitoüriner tanı araştırmasına gidilmesi gerekliliği sonucuna varılmıştır. 5. İlaçların ekonomik boyutu da göz önüne alındığında, nöropatolojik etkenlerin rol almadığı idyopatik AAM olgularında mesane kontrolüne yönelik egzersizlerin ve tedbirlerin etkin bir yeri olduğu düşünülmektedir. Medikal tedavi ile birlikte uygun egzersiz yöntemlerinin, tuvalet alışkanlıklarının hastaya öğretilerek iyileşmenin sağlanması da önerilmektedir. 64 KISALTMALAR ICS: Uluslar arası Kontinans Derneği SÜİ: Stres Üriner İnkontinans Mİ: Miks inkontinans Dİ: Detrusor İnstabilitesi DSD: Detrusor Sfinkter Dissinerjisi DB: Detrusor Basıncı MİB: Mesane içi basınç ÜİB: Üretra İçi Basınç KİB: Karın İçi Basınç ÜKB: Üretra Kapanma Basıncı ÜPP: Üretral Basınç Profili PBYO: Pasif Basınç Yansıma Oranı QALY: Kaliteye Uyarlanmış Yaşam Yılı EQ-5D: The European Quality of Life 5-Dimensions 65 VAS: Visuel analog scale AAM: Aşırı Aktif Mesane KAYNAKLAR 1. Abrams P, Blaivas JG, Stanton SL, et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function. Scand J Urol Nephrol 1988;114:5–18 2. Abrams P, Cardozo L, Khoury S, Wein A. İncontinance.2nd ed 2002. Plymouth, UK; Health Publication Ltd 3. Milsom I, Abrams P, Cardozo L, Roberts RG, Thuroff J, Wein A. How widespread are the symptoms of an overactive bladder and how are they managed? A population-based prevalance study. Br J Urol Int 2001;87:760-6 4. Stewart WF, Corey R, Herzog AR, Wein A, Norton PA, Payne C, et al. Prevalance overactive bladder in women: results from the Noble Program. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2001;12:S66. 5. United States Department of Health and Human Services. Urinary incontinence in adults: acute and chronic management. Public Health Service.Agency for Health Care Policy and Research: March 1996. AHCPR Publications No. 96-0682, 6. Ghoniem GM, Walters F, Levis V. The value of vaginal pack test in large cyctoceles. J Urol 1994; 152: 931-4 7. Wall LL. Diagnosis and management of urinary incontinence due to detrusor instability. Obstet Gynecol Surv 1990; 45: 1S–47S. 66 8. Abrams P, et al.The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the stadardisation sub-comittee of the International Continence Society. Neurouro. Urodyn. 2002; 21: 167-168 9. Michel MC. et al. Comparison of symtom severity and treatment response in patients with incontinent and overactive bladder. Eur Urol. 2005 (Jul); 48: 110-115 10. Herbison P. et al. Effectiveness of anticholinerjic drugs compared with plasebo in the treatment of overactive bladder: systematic review. Br. Med. J.2003; 326: 841-844 11. Hay-Smith J, Herbison P, Ellis G, Moore K. Anticholinerjic drugs versus plasebo for overactve bladder syndrome in adults. In: Cochrane Library. Issue 3. 2002. Oxford: Update Software 12. - Chapple CR, et al. Solifenacin appears effective and well tolerated in patients with symtomatic idiopathic detrusor overactive in a plasebo- and tolterodine controlled phase 2 dose-finding study. BJU Int.2004; 93: 71-77 13. Haeusler G, Letitch H, van Trotsenberg M, et al. Drug therapy of urinary urge incontinence: 2002; 100: 1003-1016 14. Drutz H, Appell RA, Gleason D, Klimberg I, Randomski S. Clinical efficacy and safety of tolterodine compared to oxybutynin and plasebo in patients with overactive bladder. Int urogynecol J Pelvic Floor Dysfunc 1999; 10: 283-9 15. Abrams P, Freeman R, Anderstrom C, Mattiasson A. Tolterodine, a new muscarinic agent: as effective but better than oxybutynin and plasebo in patients with an overactive bladder. Br J Urol 1998; 81: 801-10 16. Anderson KE, Appell R, Cardozo LD, et al. The pharmacological treatment of urinary incontinence. BJU Int 1999 Dec; 84(9): 923-47 67 17. Van Kerrebroeck PEVA, Serment G, Dreher E. Clinical efficacy and safety of tolterodine compared to oxybutynin in patients with overactive bladder. Neurourol Urodyn 1997; 16(5): 478-9 18. Millard R, Tuttle J, Moore K, et al. Clinical efficacy and safety of tolterodine compared to plasebo in detrusor overactivitiy. J Urol 1999 May; 161: 1551-5 19. Jonas U, Höfner K, Madersbacher H, et al. Efficacy and safety of two doses of tolterodine versus plasebo in patients with detrusor overactivity and symptoms of frequency, urge incontinence and urgency: urodynamic evaluation. World J Urol 1997 Apr; 15: 144-51 20. Lam S, Hilas O. Pharmacologic management of overactive bladder. Clin Interv Aging 2007; 2(3): 337-45 21. Todorova A, Vonderheid-Guth B, Dimpfel W. Effects of tolterodine, trospium chloride and oxybutynin on the central nervous system. J Clin Pharmacol. 2001; 41(6): 636-44 22. Hampel C, Wienhold D, Benken N, Eggersman C, Thuroff JW. Prevalence and natural history of female incontinance. Eur Urol. 1997;32(supple 2): 3-12l 23. Diokno AC, Brock BM, Brown MB, Herzog AR. Prevalence of urinary incontinence and other urological symptoms in the noninstitutionalized elderly J Urol. 1986;136:1022 24. Moller LA, Lose G, Jorgensen T. The prevalence and bothersomeness of lower urinary tract symptoms in women 40-60 years of age. Acta Obstet Gynecol Scand. 2000; 79: 298 25. DeLancey JOL. Structural support of the urethra as it relates to stress urinary incontinence: the hammock hypothesis. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 1713–1723 68 26. Andersson KE. Pathways for relaxtion of detrusor smooth muscle. Adv. Exp. Med Biol 1999; 462: 241-252, 27. Kelleher C. Epidemiology and classification of urinary incontinence. İn: Urogynecology Cordozo L (ed). Churchill Livingstone, Newyork. 1997: S: 3-26 28. Bell PD, Lapointe JY, Peti-Peterdi J: Macula densa cell signaling. Annu Rev Physiol 2003; 65: 481 29. Yalçın ÖT. Ürojinekoloji. İn: Temel Kadın Hastalıkları ve Doğum Bilgisi. Kişnişçi H, Gökşin E, Üstay K ve ark. (ed). Güneş Kitap Evi, Ankara. 1996: s: 730-747 30. Abrams P, Blavias JG, Stanton SL, Andersen JT. The standardization of terminology for lower tract function Br J Gynocol 1990: 97: 1-16 31. Huısman AB. Aspects on the anatomy of the female urethra with special relation to urinary continence. Contributions to Gynecology& Obstetrics 1983; 10: 1-31 32. Torrens M, Morrison JFB. The physiology of the lower urinary tract. 1987.New York: Springer-Verlag 33. Sullivan MP. Physiology of female micturition. Urol Clin N Am 2002; 29: 449-514 34. Parks AG, Porter NH, Melzack J. Experimental study of the reflex mechanism controlling the muscles of the pelvic floor. Dis Colon Rectum 1962; 5: 407–414 35. Zacharin RF. Pulsion enterocele: review of functional anatomy of the pelvic floor. Obstet Gynecol 1980;55:135–140 36. Dickinson RL. Studies of the levator ani muscle. Am J Obstet Dis Women 1889;22:897–917. 37. Yalçın ÖT, Hassa H, Tanir M. A new ultrasonographic methot for evaluation of the results of anti-incontinence operations. Acta Obstet Gynecol Scand 2002; 81: 151-156 69 38. Lawson JO. Pelvic anatomy I: pelvic floor muscles. Ann R Coll Surg Engl 1974; 54: 244–252. 39. Gosling JA, Dixson JS, Critchley HOD, et al. A comparative study of the human external sphincter and periurethral levator ani muscles. Br J Urol 1981; 53: 35–41. 40. Wein AJ: Pathophysiology and categorization of voiding dysfunction. İn wash PC, Petik AB, Vaughan ED, at all: Campbell’s urology ed. 7. Philadelphia 1995: WB Saunders 41. Berglas B, Rubin IC. Study of the supportive structures of the uterus by levator myography. Surg Gynecol Obstet 1953;97: 677–692. 42. Wiseman OJ, Brady CM, Hussain I, et al. The ultrastructure of bladder lamina propria nerves in healthy subjects and patients with detrusor hyperreflexia. J Urol. 2002; 168: 2040-2045 43. Mallory BS, Roppolo JR, de Groat WC. Pharmacological modulation of the pontine micturation center. Brain Res. 1991; 546: 310-320. 44. Blok BFM, Sturms LM, Holstege G. Brain activation during micturition in women. Brain. 1998; 121: 2033-2042. 45. Tanagho EA. The anatomy and physiology of micturition. Clin obstet Gynecol. 1978; 5: 3-9 46. Koefoot RB, Webster GD. Urodynamic evaluation in women with frequency, urgency symptoms. Urology 1983;6:648–651 47. Coolsaet BLRA, Blok C, van Venrouji GEFM, Tan B. Subthreshold detrusor instability. Neurourol Urodyn 1985;4:309–311 48. Kruse MN, Bray LA, de Groat WC. Influence of spinal cord ınjury on the morphology of bladder afferent and efferent neurons. J Auton Nervous Syst. 1995; 54: 215-223 70 49. Mc Guire EJ. Detrusor response to outlet obstruction. World J Urol. 1984; 2: 208-210 50. Elbadawi A, Yalla SV, Resnick NM. Structural Basis of Geriartric Voiding Dysfunction. VII. Prospective ultrastructural/ urodynamic of itsnatural evolution. J urol 1997; 157: 1814-1822 51. Benvenuti F, Caputo GM, Bandinelli SL, et al. Reeducative treatment of female genuine stress incontinence. Am J Phys Med 1987; 66: 155-168 52.Yarnell JW, Voyle GJ, Richards CJ, et al. The prevalence and severity of urinary incontinence in women. J Epidemiol Comm Health 1981;35:71–74. 53. Pregazzi R, Sartore A, Troiano L, et al. Postpartum urinary symptoms. Prevalence and risk faktors. Obstet gynecol. 2002; 103: 179-182 54. Swash M. The neurogenic hypothesis of stress incontinence. Ciba Foundation symposium, 1990; 151: 156-175 55. Wall LL, Norton PA, DeLancey JOL. Mixed incontinence. In: Practical urogynecology. Baltimore: Williams & Wilkins, 1993:215–220(164) 56. Yalçın ÖT. Menapozal Dönemde Üriner İnkontinans ve Tedavisi. In: Klinikte Menapoz “Değerlendirme ve Yönetim”. Hassa H (ed). Organon Yayınları, Gestet Basım Tanıtım Hizmetleri ve Tic.Ltd. Şti, İstanbul, 1996; s: 53-74 57-Jorgensen L, Lose G, Anders J. One-hour ped weighing test for objective assesment of female incontinence. Obstet Gynecol 1987: 69: 39-43. 58. Glazener CMA, Lapitan MC. Urodynamic investigation for management of urinary incontinence in adults (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2003. Oxford. 59. Venn S, Mundy T. Detrusor instability. In Stanton SL, Monga AK eds, Clinical Urogynaecology. 2nd edn. London: Churchill Livingstone, BJU. 2000: 219-226 71 60. Wise B. Detrusor instability and hiperreflexia. In Cardozo L ed. Urogynaecology. New York: Churchill Livingstone, BJU. 1997: 287-306 61. van Waalwijk van Doorn ASC, Remmers A. Conventional and extramural ambulatory urodynamic testing of the lower urinary tract in female volunteers. J Urol 1992; 47: 1319-1326 62. National Institutes of Health. Urinary Incontinence in Adults. National Institutes of Health Consensus Development Conference. J Am Geriatr Soc 1990; 38: 363-372. 63. Fonda A. Brimage PJ. Simple screening for urinary incontinence in the elderly: comparison of simple and multichannel cystometry . Urology 1993; 42: 127-129 64. Şener T, Özalp S,Hassa H. Preoperative and postoperative transperineal ultrasonographic assessment of the posterior urethrovesical angle in stress incontinent women. J Gynecol surg 1997; 13: 109-115 65. Tapp A. The Principles of urodynamics. In; Urogynecology. Cardozo L (ed). Churchill Livingstone, New York, 1997; s55-60 66. Swift SE, Ostergard DR. A comparison of stress leak point pressure and maksimal urethral closure pressure in patients with genuine stres incontinence. Obstet gynecol 1995; 85: 704-708 67. Thuroff JW, Bunke B, Ebner A et al. Randomized, double-blind multicenter trial on treatment of frequency, urgency and incontinence related to detrusor hyperactivity: oxybutynin vesus propanthine versus placebo. Br J Urol 1991; 145: 813-7(BJU) 68. Bo K. Pelvic floor muscle exercise for treatment of stress urinary incontinence: an exercise physiology perspective. Int Urogynecol J. 1995; 6: 282-291 69. Wall LL, Davidson TG. The role of muscular re-education by physical therapy in the treatment of genuine stress incontinence. Obstet Gynecol Surv 1992; 47: 322–331 72 70- Kegel AH. Progressive resistance exercises in the functional restoration of the perineal muscles. Am J Obstet Gynecol.1948; 56: 238-248 71- Bump RC, Hurt WG, Fontl JA, et al. Assassment of Kegel pelvik floor muscle exercise performed after brief verbal instruction. Am J Obstet gynecol. 1991; 165: 322-329 72. Fetscher C, Fleichman M, Schmidt, et al. M3 muscarinik reseptors mediate contraction of human urinary bladder. Br J Pharmacol 2002; 136: 641-643 73. Matsui M, Motomuro D, Fujikava T, et al. Mice lacking M2 and M3 muscarinic acetylcholine reseptors are devoid of Mcholinergic smooth muscle contractions but still viable. J Neurosci 2002; 22: 10627-10632 74. Andersson KE. Muscarinic receptor antagonists for overactive bladder.BJU Int. Review 2007 Nov;100(5): 987-1006 75. BaigrieRJ, Kelleher JP, Fawcett DP, et al. Oxybutynin: is it safe? Br J Urol 1988; 62: 319-322 76. Oxana D, Alexxander J, Karl PO, Uwe F. Clinical pharmacokinetics of trospium chloride. Clin Pharmaco 2005; 44(7): 701-20 77- Portera SG, Lipscomb GH. Pharmacologic therapy for urinary incontinence and voiding dysfunction. Clin Obstet Gynecol. 1998; 41: 691-701 78- Petrou S, Hockley C. An investigation into the empirical validity of the EQ-5D and SF-6D based on hypothetical preferences in a general population. Health Econ 2005 Nov; 14 (11): 1169-89 79- Catherine A, Zoe K, Karin S. Capne, Jaquues C, Andrea T, Myung SC. Translatıng Overactive Bladder Questionnaires ın 14 Languages. Urol. 2006; 67: 536-540 73 80-Bennett KJ, Torrance GW: Measuring health state preferencesand utilities: rating scale, time trade-off and standard gamble techniques. In: Quality of Life and Pharmacoeconomics in Clinical Trials 2nd edition 1996. Edited by: Spilker B. Philadelphia: Lipincott-Raven 81-Weinstein MC, Siegel JE, Gold MR, Kamlet MS, Russell LB: Recommendations of the Panel on Cost-Effectiveness in Health and Medicine. JAMA 1996; 276:1253-8. 82. Mills IW, Greenland JE, McMurray G, et al. Studies of the Pathophysiology of Idiopathic detrusor instability: the physiological properties of the detrusor smooth muscle and its pattern of innervation. J Urol. 2000; 163: 646–651. 83. Elbourne DR, Altman DG, Higgins JPT, Curtin F, Worthhington HV,Vail A. Meta-analysis involving cross-over trials: methodological issues. Int J Epydemiol 2002; 31: 140-9 84. Scheife R, Pharm D, FCCP; Takeda M. Central nervous System Safety of Anticholinergic Drugs For the Treatment of Overactive Bladder in the Elderly. Clin therap 2005; 27: 144-153 85. Michel MC, Oelke M, Zinner N. Novel muscarinic antagonists to treat incontinence and overactive. Drug discovery Today 2005; 1-6 86. David RP Guay. Trospium Chloride: an update on a quaternary anticholinergic for treatment of urge urinary incontinence Therapeutic and Clinical Risk Management 2005; s; 157-166 87. Rovner ES. Trospium chloride in the management of overactive bladder. Drugs. 2004; 64: 2433-46 74 75 76
