AŞIRI AKTİF MESANE urinary urgency

Aşırı Aktif Mesane
Farmakoterapisi
Prof. Dr. Petek Balkanlı
The International Continence Society (ICS) ,
International Consultation on Incontinence Research Society;
overactive bladder syndrome ;
AŞIRI AKTİF MESANE
urinary urgency (ani gelişen ve ertelenemeyen işeme hissi),
with or without urgency incontinence ( Urgency ile gelen idrar kaçırma
durumu
Artmış günboyu frequency
and nocturia (gece işeme için işeme için 1 veya daha fazla uyanma),
Üriner infeksiyon veya üriner bir patoloji olmayacak.
Tüm populasyon
AAM (ISLAK)
%37
AAM
%16,6 -19
AAM
(KURU)
%63
J.UROLOGY
2003;20:327
Prevalans
• Yaklaşık %12
• Erkeklerde
OAB dry sıklığı fazla
• Kadınlarda OAB wet daha fazla, ve sıklığı
yaşla artmakta;
–18-24 yaşları arası
–65 – 74 yaşları arası
%2 iken
%19,1
 40-44 yaş
 50-54 yaş
 60-64 yaş
 70-74 yaş
 > 75 yaş
%8,7
%11,9
%16,9
%22,1
%31,5
BJU int 2001;87(9):760.
Seksüel
 Cinsel isteksizlik
 Duygusal ilişkilerden
kaçınma
İş Hayatı /
Ekonomi
 Üretkenlikte
azalma
 İşe gidememe
 Tedavi
giderlerinde artiş
Fiziksel
 Aktivitelerede yavaşlama
veya kaybolma
Yaşam
Kalitesi
Aile içi
 Özel kıyafet
 Yatak ihtiyacı
Psikolojik
 Suçluluk hissi depresyon
 Özgüven kaybı
 Başkasına yük olma
korkusu
 İdrar kaçırma
korkusu
Sosyal
 Sosyal ilişkilerde azalma
 Seyahat kısıtlılığı
AAM TANISI
• Tanı için;
– Anamnez,
– semptomların değerlendirilmesi, anketler
– Fizik muayene
– Bazal testler (İdrar tahlili, idrar kültürü)
• Non-invazif tedavinin başlanması için ayrıntılı
değerlendirmeye gerek yoktur.
Fantl JA et al. Urinary Incontinence in Adults: Acute and Chronic Management.
Clinical Practice Guideline No. 2, 1996 Update. Rockville, MD: Agency for Health
Care Policy and Research; March 1996. AHCPR publication 96-0682.
Anamnez:





Ayrıntılı medikal, genito-üriner, nörolojik öykü
Sıvı alımı ve işeme alışkanlığı
İdrar günlüğü
Medikasyon
Semptomların araştırılması (süre, en rahatsız
edici, sıklık, presipitan faktörler)
 Mental durum ve mobiliteyi araştır.
AAM –AYIRICI TANI
• Lokal patoloji
• İlaçlar
– Enfeksiyon
– Diüretikler
– Mesane taşları
– Antidepressantlar
– Mesane tumörleri
– Antihipertansifler
– İnterstisyel sistit
– Hipnotik & sedatifler
– Çıkımda obstruksiyon
– Narkotikler & analjezikler
– Pelvik taban yetmezliği- POP
• Metabolik faktörler
– Diabet
• Diğer
– Gebelik
– Psikolojik durumlar
– Polydipsia
Fantl JA et al. Urinary Incontinence in Adults: Acute and Chronic Management. Clinical Practice
Guideline No. 2, 1996 Update. Rockville, MD: Agency for Health Care Policy and Research; March
1996. AHCPR publication 96-0682.
Fizik muayene:
 Genel muayene
Ödem, nörolojik anomali, mobilite, bilinç,
 Abdomen muayenesi
 Pelvik ve rektal muayene
 Ekstremite muayenesi
Üriner fonksiyonu saptamak için yapılan
özel testler
•
•
•
•
Öksürük stress test
Ped testi
Q-tip test
Rezidü idrar
AAM Tedavi Algoritmi
İlk basamak değerlendirme
Aşırı aktif mesane sendromu olası ek patoloji
İlk basamak tedavi
Başarı
İzlem
Başarısızlık
İkinci basamak değerlendirme
Birinci ya da ikinci basamak tedavi
İleri değerlendirme gerektiren durumlar
• Başlangıç tedavisine yanıt
alınamazsa (2-3 ay )
• Enf. Yokluğunda hematüri
• Rekürrent semptomatik İYE
• Mesane boşaltımında zorluk
semptomları
• Suprapubik, vaginal veya
urethral ağrı
• Nörolojik veya metabolik
hastalık
• Başarısız inkontinans
cerrahisi
• Rezidü idrarda artma
• Radikal pelvik cerrahi
• Semptomatik prolapsus
• Planlanan cerrahi girişim
Abrams P. Wein AJ. The Overactive Bladder – A Widespread and Treatable Condition. 1998.
İleri inceleme ve tedavi ‘ye geçmeden önce
• Tanıyı yeniden gözden geçirin
• Komplike eden durumların olup olmadıgını
kontrol edin.
• Uygun tedavi planı uygulandı mı
• Tedavi cevabı uygun analiz edildi mi
• Yan etkiler hasta uyumunu engelledi mi
ARAŞTIRILMALIDIR.
İleri inceleme
(Uzman tarafından tekrar analiz)
• URODİNAMİ
– Detrusor aşırı aktivitesi
• FAZİK (characterised by increasing amplitude in contractions when
the bladder volume increases)
• TERMİNAL (a single involuntary detrusor contraction at
cystometric capacity, causing incontinence often leading to
bladder emptying).
– Artmış filling sensation
AAM - Tedavi
Konservatif / Davranış
Tedavileri
1.
2.
3.
4.
5.
Mesane Eğitimi
Biofeedback
Pelvik taban egzersizi
Elektrik stimülasyonu
Yaşam tarzı değişimi
Kilo verilmesi,
Alkol, kafein, sıvı kısıtlaması
Farmakoterapi
1- Antimuskarinik Antikolinerjikler
2- Muskulorelaxantlar
3- Tricyclic Antidep.
4- Ca Kanal Blokörleri
5- PG sentez inh.
6- Estrojenler
Lokal / İntravezikal
Tedaviler
1.
2.
3.
4.
Nöromodulasyon
Nörostimülasyon
Hidrodistansiyon
İntravezikal
Capcaicine, Botox
Verapamil, Oxybutynin
Cerrahi Tedaviler
1.
2.
3.
4.
Mesane Augmentasyonu
Üriner diversiyon
Detrusor myomectomy
Mesane Denervasyonu
Cerrahi / Kimyasal
Dirençli AAM’de Değerlendirme ve
Yaklaşım
Farmakoterapi
Davranış Tedavisi
Pelvik taban Rehab.
Antimuskarinik
Antikolinerjikler
Mesane Eğitimi
Yaşam tarzı değişimi
Pelvik taban egzersizi
Elektrik stimülasyonu
Başarısız Ampirik Tedavi
Ürodinami
Sistoskopi
Elektrofizyolojik test
İntravezikal Botox,
Capsaicin, Oxybutynin
Nöromodülasyon
Nörostimülasyon
Augmentasyon Sistoplastisi
Mesane Denervasyonu
Başlangıç tedavisi
(Ürodinamık incelemeye gerek kalmadan)
• Konservatif yaklaşım
– Hayat tarzı modifikasyonları
• Sıvı alımı kısıtlamaları
• diyet düzenlemeleri
• Sigaranın kesilmesi
– Mesane eğitimi
– Pelvik Kas Egsersizleri
• Oral farmakoterapi
1.Basamak tedavi
•
•
•
•
•
Kafein/Çay bırakılacak
Sıvı alımı düzenle
BMİ≥ 30 kilo verilecek
3 ay pelvik taban eksersizi
Pelvik taban kaslarını komuta edemiyorsa
elektrik stimulasyon, biofeedback faydalı
• Mesane eğitimi minimum 6 hafta
AAM’de Kombine Davranış ve Farmakoterapi
8 hafta sonra inkontinans sıklığında azalma yüzdesi
Sadece Davranış
tedavisi
İlaç tedavisi
eklenince
57.5 %
88.5 %
P- değeri
0.034
Sadece İlaç
Tedavisi
Davranış tedavisi
Eklenince
P- değeri
72.7 %
84.3 %
0.001
Kombine farmakoterapi ve davranış tedavisinin başarısı her
biri ile tek başına elde edilenden daha yüksek (A).
Burgio KL, 2000, Wein AJ, 2003
Farmakoterapi
1. Antimuskarnik antikolinerjikler;
Oxybutynin, Tolterodine, Trospium Cloride, Propiverine,
Darifenasin, Solifenasin, Fesoreodin
2. Diğer Antikolinerjkler
Propantelin, Disiklomin HCl,
3. Trisiklik Antidepres.; İmipramine, Desipramine
4. Muskulorelaksanlar; Flavoxate HCl
5. Ca++ kanal blokörleri; Nifedipin, Verapamile
6. PG sentez İnhibitörleri; İndometazine
7. Antidiüretik; Desmopressine
8. K+ kanal açıcılar,
9. Estrojenler
Desmopressin
• Sentetik vasopressin analogu
• Noktüri ve çocuklarda enüresiste kullanılmakta
• Yetişkenlerde noktüride etkili
Mattiasson ve ark 2002
• AAM tedavisinde faydalı
• Su retansiyonu ve hiponatremi
• Serum sodyum yaşlılarda tedavi öncesinde tedavinin
ilk günlerinde ölçülmeli
Rembratt ve ark 2003
Antidepresanlar
• İmipramine kompleks farmakolojik etki
• Sistemik antikolinerjik etki
• Serotonin ve noradrenalin reuptake
blokajı
• Kullanımı kanıta dayalı çalışmalarda
gösterilemedi
Kalsiyum antagonistleri
• Detrusor kasının aktivasyonu için ekstrasellüler
kalsiyum ca kanalları aracılığı ile hücre içine girer.
• İntrasellüler kalsiyum artar
Andersson ve Amer 2004
• Kalsiyum antagonistlerin blokajı ile L-tip Ca kanalları
bloke eder
• Randomize çift kör plasebo kontrollü Nimodipine 30
mg bd
• 86 olgu DO ve Uİ
• Anlamlı azalma yok
– inkontinans episodları
– semptom skorlarında
Naglie ve ark 2002
Alfa adrenoreseptor antagonist
• Erkeklerde prostat hiperplazilerinde etkili
• Kadınlarda DO etkili olduğunu gösteren çalışma yok
• a-Adrenoreseptör antagonistleri nörojenik DO
kullanılabilir.
• Başarı sınırlıdır
Abrams ve ark 2003
• Kadında SUİ neden olabilir
• AAM kadında etkisiz
Robinson ve ark 2007
Östrojen
•
•
•
Cochrane incontinence group meta-analysis
28 randomize çalışma 2926 olgu
Genel tedavi ve iyileşme oranı estrojende plaseboya göre istatistiksel
üstün
RR:1.6;CI(1.04-2.49)
– SUİ
– Uİ
•
•
(%43-%27)
(%57-%28)
Ciddi yan etki yok
Çok az veri
– tip
– doz
– veriliş yolu
Moehrer ve ark 2004
Antimuskarinik ajanlar
Tedavide
Kanıt düzeyi : 1
Öneri derecesi: A
% 50-73 başarı
Mixed UI %32-60 başarı
•Tüm güncel antimuskarinik ajanlar tedavide etkilidir.
• Karşılaştırmalı çalışmalarda benzer başarı oranları
Anlamlı oranda tolerabilite ve güvenlik farklılıkları var
Poreno et al. Curr Bladder Dysfunct Rep 2013
Antimuskarinik Ajanlar
• Başlangıç tedavisi
olarak uygulanan
tedavi modelleri
başarısız olduğunda
farmakolojik tedavi
ilave edilir
– İntravesikal basınç
azalır
– Komplians artar
– Mesane kapasitesi
artar
– İnhibe edilemeyen
kontraksiyonlar azalır
Abrams ve ark 2002
Kombine etkisi olan ilaçlar
• Oksibutinin, Propiverine hidrokloride, flavoxate
hydrochloride
• Propiverine hidrokloride,
– receptör non-selektif
– Kalsiyum antagonist etkisi ile mesane kasını gevşetici etkisi var.
– ATP-induced mesane aşırı aktivitesini engeller
• Flavoksat
– Ca++ antagostik etki,
– phosphodiesterase inhibisyonu,
– lokal anestetik etki
• Oksibutinin
– Direk kas gevşetici etki
– Lokal anestetik etki
Anderson et al. Curr Opin Urol 2009.
Asimakopoulos et al. Urol Int 2012
Farmakoterapi etkinlik metaanalizi
Anti- muskarinik yan etkiler
MUSCARİNİK
RESEPTÖRLERİN
ANTİKOLİNERJİK
ANTIKOLİNERJİKLERİN
KONTRAENDİKASYONU
YAN DAĞILIMI
ETKİLERİ
sss
M1-5
Ağır
SSS
Hastalığı
Halsizlik
Uykusuzluk
kognitif Disfonksiyon
Hafıza Kaybı
Dikkat bozulması
Iris, Cilier body M1
Lacrimal bezler M3
Tükrük M1
Bezleri M3
Kalp M2
Mide M2-3
Kolon M2-3
Glokom
Bulanık görme
Göz kuruluğur
Myasteni
Ağız
Gravis
kuruluğu
Kalp
Çarpıntı
Hastalığı
Taşikardi
GISDispepsi
Obstruksiyonu
Ulseratif Kolit
Konstipasyon
Toksik
Megakolon
Mesane (Detrusor kası) M2-3
Uriner
Relaksasyon;
Obstruksiyon
İşeme Disfonksiyonu
/ Retansiyon
Kardiyovasküler Etkiler
• M2 reseptörler kalp hızının
düzenlenmesinde rol oynar.
•Tolterodin, Fesoterodin,
Trospiyum M3-M2 etkileri
nonselektif
Blokajı kalp hızını arttırır.
• M3’e M2’den daha selektif
antimuskariniklerin kalp hızını
arttırma etkileri düşüktür
•Tolterodin 4, 8mg, Fesoterodin
4mg kalp hızını plaseboya göre
sırasıyla 8, 12, 3.3 atım/dak
arttırır
(Chapple C 2007, Schiffers 2010)
(Andersson KE 2007)
Darifenasin (53x)
Solifenasin (15x)
Oksibutinin (6x)
Kalp atım hızında 5 atımlık bir artış uzun
dönemde mortalite riskini %17 arttırır
(Jouven X 2009, Hozawa A 2004)
Santral Sinir Sistemi Etkileri
• Lipofilik, küçük ve nötr yapıdaki
antimuskarinikler bariyeri geçer
• Trospiyum dışında hepsi lipofilik
• Oksibutinin dışında hepsi büyük
• Fesoteridine, Darifenasin ve
Trospium P-gp sisteminin
substaratıdır.
• Yaşlılık, DM, Parkinson,MS, KVH,
ve Alzheimer KBB yapısını bozar.
Tüm antimuskarinikler bariyeri
geçebilir
Permeability
glycoprotein sistem
SSS yan etkileri
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Baş ağrısı
Uyuklama hali
Baş dönmesi
Şaşkınlık
Yorgunluk
Psikotik davranışlar
Uykusuzluk
Halusinasyon
Hezeyan, sayıklama
Kognitif fonksiyon
• Oxybutinin kognitif fonksiyonları bozabiliyor.
Cerebral perfuzyonu bozuk hastalarda etkinliği
daha düşük.
• Trospium, Solifenasin, tolterodin, darifenasinin
kognitif fonksiyon üzerine etkisi yok.
SSS
KVS
TROSPİYUM
FESOTERİDONE
DARİFENASİN
SOLİFENASİN
OKSİBUTİNİN
OKSİBUTİNİN
Cetinel B, Onal B. Korean J Urol. 2013, Asimakopoulos et al. Urol Int 2012
İlaç kullanmada süreklilik nasıl
sağlanır
• Uzun salınımlı formüller
Oxybutynin
Tolterodine
• Selektif M3 Antagonistler
Solifenacin
Darifenacin
• Mesane selektif ajanlar
Fesoterodine
Hangi İlaç? Neden?
Avantaj
Dezavantaj
Oxybutynin
Etki çabuk başlar ,ucuz
Şisdetli ağız kuruluğu
Oxybutynin ER
Fleksibl doz
Cognitif olumsuz etki
Oxybutynin TDS
Yan etki plasebo
seviyesinde
%20 pruritis
Tolterodine ER
İyi tolere edilir
Ağız kuruluğu
Solifenacine
Tolterodine ER etki üstün
10 mg ağız kuruluk çok
fazla
Darifenacine
Cognitif olumsuz etki az
Konstipasyon oranı fazla
Trospium
Beyin kan barierini geçmez
Etki az?
Propiverine
İyi tolere edilir
Etki coğunlukla sık işeme
Fesoterodine
Fleksibl doz
Yeni ilaçlardan
Hangi ilaç?
• Propiverine:
• Trospium:
• Desmopressin:
• İmipramine:
Kalsiyum antagonist,Etki
farklı mekanizma ile olmaktadır
Daha az Cognitif etki, yaşlılarda
kullanımı
faydalı
Nokturi ve enüresiste
faydalı,
Nokturia, koital inkontinans,Ağrılı
mesane
sendromunda faydalı
Farmakoterapi öncesi hastayla
konuşulacaklar;
• Tedavinin başarısı ve olası yan etkilerini,
• İlacın kullanım şekli ve sıklığını
• Tedavinin etkinliğinle beraber ağız kuruluğu,
kabızlık g ibi yan etkilerinin de olabileceğini,
• Dört hafta kadar kullanmadan tam bir
etkinliğin beklenmemesi gerektiği
Anti-muskarinik tedavi önermeden
önce;
• Hastada mevcut ilave durumları gözden
geçir (mesane boşaltma sorunları gibi..)
• Kullanmakta olduğu diğer ilaçlarla
etkileşimi ile oluşabilecek total antikolinerjik yükü belirle
• Yan etki riskini değerlendir.
Medikal tedavinin takibinde;
4 haftalık tedavinin bitiminde;
• Gelişme optimal ise tedaviye devam edin.
• Etkinlik sub-optimal veya tolere edilemez yan etki
durumunda dozu veya kullanılan tedaviyi
değiştirip tekrar değerlendirin.
• Tedavi başarısız ise veya hasta 2. bir ilaç denemek
istemiyor ve invasiv tedaviler planalanacak ise
ileri incelemeye geçilmelidir.
• Uzun süreli tedavilerde hasta yıllık olarak , eğer
75 yaş üstü ise 6 ayda bir kontrol edilmelidir.
 Farmakoterapi
en az 15-30 gün devam etmeli
 İlaç yan etkisi fazla;
 İlaç Değişimi
 AAM yakınmaları artıyor / değişmiyorsa;
 İlaç değişimi
 İlaç eklenmesi;
 Trisiklik Antidepresantlar
 Ca++ kanal blokörleri
 PG sentez İnhibitörleri
 Yakınmalar azaldı / yaşam kalitesi arttı ise;
 2 ay aralarla kontrol ve 4-6 ay aynı dozda tedavi
 Sonra kademeli doz azaltımı ve ilaç kesimi
 Rekürrens riski; %30-40
Yeniden eski dozda ilaç tedavisi
Medikal tedavi
• Anti-muskarinikler
M2 VE M3 selektifler geliştirildi.
Uzun dönem faydalanımı düşük
Persistans oranı 12 ayda %12-39,4
[Wagg et al. 2012; Jayarajan and Radomski, 2014; Sexton et al. 2011;Veenboer and Bosch, 2014]
• β 3 Adrenerjik reseptör agonist
– Mirabegron (YM178) FDA onayı 2012, NICE onayı 2013
– Ritobegron
– solabegron
Adrenerjik ilaçlar (Mirabegron)
• ß-adrenoreceptor agonist, detrusor kasını gevşetir.
• 50-100 mg ER formu UUI tedavisinde orta düzeyde fayda sağlıyor.
• Kalpte 2 atım/dk da artışa neden oluyor.
• Amerika ve Japonya’da 25 ve 50 mg dozlarında AAM kullanımı için
onay verilmiş.
• Hipertansiyon (%9.9), nasofarenjit (%4.1), İYE (%3.1%), başağrısı,
ağız kuruluğu, ekstremite ağrısı
Wagg et al. Age Ageing, 2014
Blossom Trial
•
•
•
•
RCT, Multisentrik, plasebo kontrollü
Mirabegron 100mg
Mirabegron 150mg
Tolterodın ER 4mg
• Plaseboya göre mirabegron 150 ve tolteradin 4mg
etkin
• Kalp atım 5 artışı sadece mirabegron 150mg da
Mirabegron
2016
Multisentrik RCT
• Mirabegron 50mg vs diğer anti-muskarınıkler
• 44 RCT
• 27.309 HASTA
SONUÇ:
• UI azaltmakta AM kadar etkin ancak solifenasin
10mg kadar degil
• Mirabegron ağız kuruluğu yan etkisi antimuskarınıklerden duşuk
Maman et. Al. 2014
Mirabegron ve anti-muskarinik
kombinasyon tedavisi
• Multisentrik,Faz II, Çift Kör RCT,
• 1306 HASTA, 12 hafta
•
•
•
•
Tolteradin 2,5mg, 5mg,10mg
Mononterapiler 5 grup
Mirabegron 25mg, 50mg
Bu ilaçların kombinasyonları ----6 grup
plasebo
12
ÇALIŞMA
GRUBU
VS
SOLİFENASİN 5MG MONOTERAPİ
Abrams et.al. 2015
Mirabegron ve anti-muskarinik
kombinasyon tedavisi
• Solifenasin 5mg ve mirabegron 25mg
kombinasyonu dışındaki tüm kombinasyonlar
solifenasin 5mg monoterapisine göre anlamlı
üstün etkinlikte bulunmusturç
• Anti-muskarinik yan etkileri solifenasin dozuyla
orantılı artmıs ve mırabegron kombinasyonlarıyla
artmamıstır.
• Solifenasin 10mg kombinasyon tedavilerinde ağız
kurulugu solifenasin 10mg mono terapisinden
istatistiksel anlamlı olmasa da daha az
bulunmusturç
Abrams et.al. 2015
Persistans ve Komplians
Persistans oranları
İlaca Devamlılık ve Uyum
Kelleher et al. Br J Obstet Gynaecol ,1997
Kullanım Devamlılığı
• Hastaların >%50’si 3 ay içinde bırakıyor.
• Bırakma nedenleri;
– Etkinlikten memnun olmama (%41),
– yan etkileri(%22),
– maliyet (%19)
• Yavaş salınımlılar tercih ediliyor,
Araştırılan yeni tedavi modaliteleri