FARMAKOGENETIK

FARMAKOGENETİK
Doç.Dr.M.Kemal Yıldırım
Genetik farklılığa göre ilaçların
metabolizma ve etkilerinin bireyler
arasında değişmesi
Bazı kişilerde genetik yapıdaki
değişikliğe bağlı olarak belirli protein
tiplerinin, bu arada enzimlerin,
yapısının bozulduğu ya da eksik
oldukları ve bunun sonucu bazı
metabolizma hastalıklarının oluştuğu
eskiden beri bilinmektedir.
İlaçların eliminasyonu da büyük
ölçüde, enzimler aracılığıyla yapılan
metabolik değişmelere bağlı
olduğundan genetik yapıdaki
değişiklikler, bazı kişilerde ilaçların
farmakokinetiğinde anormal
değişmelere neden olabilmektedir.
Ayrıca hücrelerde ilaç etkisini
başlatan reseptör proteini de genetik
bozukluğa bağlı olarak kalitatif ve
kantitatif bakımdan farklı olabilir; bu
nedenle, ilaca karşı farklı cevap ilacın
farmakokinetiğinde bir değişiklik
olmaksızın reseptörlerin
modifikasyonuna veya azalmasına da
bağlı olabilir.
Genotipik değişikliklere bağlı olarak
bazı kişilerde ilacın metabolizmasının
ve etkisinin kantitatif ve/veya kalitatif
bakımdan gösterdiği farklılık, kalıtsal
olarak ana-babadan dominant veya
resesif bir karakter şeklinde sonraki
kuşağa geçer.
Son otuzbeş yıldan beri, ilaç
kinetiğinin ve ilaçlara karşı kişinin
verdiği cevabın genetik yapıya göre
bireyler arasında değişmesi ile ve
buna bağlı olarak ilaç etkinliğinin
interetnik (etnik gruplar arası)
değişmesi ile uğraşan farmakogenetik
adlı bir bilim dalı ortaya çıkmıştır.
Biyotransformasyonda rol oynayan
enzimlerin hücrelerde yapımının veya
ilaçla ilgili diğer fonksiyonel önemli
moleküllerin ve olayların genetik
kontrolü monojenik veya polijenik
şekilde yapılır.
Monojenik kontrolda, bir kromozomda
belirli tek bir lokusta yerleşmiş alel genler
tarafından kontrol söz konusudur.
Bu durumda fenotipik karakterin kantitatif
değerinin, popülasyon içindeki bireylerde
dağılımına ilişkin eğri, daha doğrusu sıklık
dağılım histogramı birden fazla doruk
(mod) gösterir. Buna polimodal dağılım
denir.
Polimodal dağılımın en basit şekli
bimodal dağılımdır;
Bimodal dağılım gösteren bir karakter
tek bir lokustaki iki alel gen türü
tarafından kontrol edilir ve sadece iki
fenotip ile ifade edilir.
Polijenik (çok lokuslu) kontrolda ise
olay, birden fazla lokusta yerleşmiş
alelik genler tarafından kontrol edilir
ve her bir lokustaki dominant gen
fenotipik karakterin oluşmasına
kuvantal katkıda bulunur, bu
karakterin değeri (derecesi)
kuvantumların toplamına bağlıdır.
Söz konusu değerin bireyler arasında
dağılımı kesintisizdir.
Bu nedenle popülasyon içinde böyle
bir fenotipik karakterin çeşitli
derecelerinin dağılımı, tıpkı boy ve
kan basıncı dağılım eğrisinde olduğu
gibi, ünimodal bir eğriye (Gauss
eğrisine) uyar.
Genetik faktörlere bağlı etki
değişikliğinin üç ana türü
1.İlaç farmakokinetiğinde genetik faktörlere
bağlı değişiklikler:
Bunlara ait örnekler, özellikle ilaç
metabolizması ile ilgilidir.
İlaçların metabolizmasından sorumlu olan
enzimlerin sentezinin veya yapısının
bozulmuş olduğu fenotipe yavaş
metabolizör,
Normal olduğu fenotipe ise hızlı
metabolizör adı verilir.
Yavaş metabolizörlerde ilaç eliminasyon
hızı azalır, genellikle ilacın etkisi şiddetlenir
ve toksik belirtiler ortaya çıkabilir.
İlaçların böbreklerden itrahı genetik
polimorfizm göstermez.
İlaçların karaciğerden safraya değişmeden
itrah edilmesi olayı da bireyler arasında
pek değişkenlik göstermez.
İlaç absorpsiyonunda ve dağılımında
genetik faktörlerin katkısı konusunda yeterli
bilgi mevcut değildir.
İlacın eliminasyon hızının genetik yapıya
göre değişmesinin ana nedeni, ilaç
metabolizmasında rol alan enzimlerin
sentez hızının ve/veya niteliğinin genetik
polimorfizm göstermesidir.
Uzun süren süksinilkolin
apnesi:Süksinilkolin plazmadaki
psödokolinesteraz tarafından inaktive edilir.
Bazı kişilerde plazmadaki
psödokolinesteraz atipik şekildedir ve
süksinilkolin’in etki süresi uzamıştır.
İzoniazid ve diğer bazı ilaçların yavaş
asetilasyonu:İzoniazid, hidralazin,
prokainamid, fenelzin, sulfonamidler
karaciğerde N-asetiltransferaz 2 (NAT-2)
enzimi tarafından asetillenmek suretiyle
inaktive edilirler.
Bazı kimselerde genetik polimorfizm
nedeniyle karaciğer hücrelerinde enzimin
miktarı azalmıştır. Bu kimselere yavaşasetilleyiciler denir.
CYP2D6 polimorfizmi: Bu sitokrom P450
enzimi kardiyovasküler ve psikiyatrik
hastalıklarda ve diğer bazı hastalıklarda
tedavi için kullanılan çok sayıda ilacı
oksidasyon suretiyle inaktive eder,
debrizokin-tipi polimorfizm de denir.
CYP2C alt-familyası enzimlerinin
polimorfizmi: Bu alt familyada, ilaç
oksidasyonundan sorumlu 5 enzim şimdiye
kadar cDNA klonlama yaklaşımı ile ayırt
edilmiştir.
Propranolol’a duyarlığın ve propranolol
inaktivasyon hızının ırksal
değişimi:CYP2D6 polimorfizmi,
propranololun daha az etkin metaboliti olan
4-hidroksipropranolol’a dönüşümünün
hızında bireylerarası değişkenliğe yol açar.
Bu olaydan ayrı olarak, propranolola
duyarlığın ve onun genel yıkım hızının
ırklar arasında belirgin farklılık gösterdiği
bulunmuştur.
Hipoksantin guanin fosforibozil transferaz
(HGPRT) enziminin eksikliğine bağlı olarak
ilaç etkisinin değişmesi: Purin türevi
immünosüpresif bir ilaç olan azotioprin ile
antineoplastik bir ilaç olan 6-merkaptopurin
ön ilaçlardır ve adı geçen enzimin
yardımıyla aktif metabolitlerine dönüşürler.
Genetik bir özelliğe bağlı olarak bazı
kişilerde bu enzimin oluşumu yetersizdir.
Akatalazia: Eritrositlerde ve dokuda
bulunan katalaz enziminin ileri derecede
azalması (normalin %1’ine inmesi)
durumudur.
Paraoksonaz polimorfizmi: Paraokson ve
diğer bazı organofosfatların paraoksonazla
inaktivasyonu beyaz ırkta bireylerin %4153’ünde, zencilerin %0-26’sında ve doğu
asya ırklarında bireylerin %10-20’sinde
yavaş bulunmuştur.
Glukuronozil transferaz eksikliği: GriglerNajjar sendromu adı verilen nadir görülen
resesif kalıtım gösteren bir hastalıkta
karaciğerde bu enzim yetersizdir.
Mikrozomal sulfoksidasyon polimorfizmi
(romatoid artirit tedavisinde kullanılan
sulfidrilli ilaçlara duyarlılık): Romatoid artirit
tedavisinde kullanılan penisilamin ve altın
bileşikleri, sülfidril grubu içeren bileşiklerdir.
Aynı özelliği taşıyan kaptopril de
(anjiotensin dönüştürücü enzim
inhibitörü) romatoid artritlilerde
terapötik etkinlik gösterir.
Üç maddenin toksik tesir oluşturduğu
kişilerin çoğunun, karbosisteindeki
(SH) gruplarını yavaş sulfoksidasyon
yapan kişiler olduğu saptanmıştır.
KOMT enziminin polimorfizmi:Alyuvarlar,
akciğerler ve böbreklerdeki KOMT
etkinliğinin monojenik kontrol altında
olduğu saptanmıştır.
Lityumun hücre içi düzeyinin değişikliği:
İntrasellüler lityum düzeyi yüksek olan
bireylerde, lityumu hücre dışına aktif
transportla atan,floretin’e duyarlı
membranal taşıyıcı da bozukluk vardır.
2.İlacın etki şeklinin değişmesinin eşlik
ettiği durumlar:
Alyuvarlarda glukoz 6-fosfat dehidrojenaz
(G6PD) eksikliği olan kimselerde bazı
ilaçların yaptığı hemolitik
anemiler:Alyuvarlarında bu enzimi eksik
olan kişilerde, başta anilin, nitrobenzen ve
hidrazin türevi ilaçlar olmak üzere,kendisi
veya vücutta oluşan metaboliti oksidan
özellik gösteren bir çok ilaç akut masif
hemolize neden olur.
G6PD eksikliği olanlarda hemoliz
yapan bazı ilaç ve maddeler
şunlardır:
Sıtma ilaçları:Primakin, pentakin
Analjezik ilaçlar:Aminopirin,
dipiron,profenazon
Fluorokinolonlar:
Sulfonamidler ve ko-trimoksazol:
Sulfonlar:
Nitrofurantoin: Nitrofurazon,furozolidon
Diğerleri:Dimerkaprol, nalidiksik
asid,kinidin, kloramfenikol,naftalin,
probenesid.
Varfarin’e tolerans:Bunlarda, antikoagülan
etki varfarinin mutad dozunun çok üstünde
(bazılarında 20 kat) verilmesiyle elde edilir.
Herediter methemoglobinemi ve
hemoglobinopatiler: Alyuvarlarında bir
methemoglobin redüktaz enzimi
bulunmayan bazı kimseler, hemoglobini
methemoglobine çevirme özelliği olan
ilaçları (nitritler, asetaminofen gibi)
aldıklarında, kolayca methemoglobinemi ve
buna bağlı siyanoz oluşur.
Kortikosteroidlere bağlı glokom krizi
Feniltioüre ve feniltiokarbamid’in acı tadını
alamama
D vitaminine-rezistan raşitizm:Bazı
bebeklerde, günlük diyetlerinde normal
miktarda D vitamini ve kalsiyum alsalar bile
raşitizm gelişir.
Malign hipertermi ve kas rijiditesi:Halotan,
eter ve siklopropan gibi genel anestezikler
ve süksinilkolin verilmesi halinde, bazı
kimselerde vücut sıcaklığı ileri derecede
yükselir ve kaslarda rijidite olur.
Hormon reseptörlerinin bozulduğu
herediter endokrin hastalıklar:
Hastalık
Bozulan/eksilen reseptör
Nefrojenik diabetes insipidus Vazopressin reseptörü(böbrek)
Psödohipoparatiroidizm
Paratiroid hor. res.(böbrek)
Testiküler feminizasyon
Testosteron res.(erk.gen.organ)
3. Enzimlerin indüklenme veya inhibisyon
eğilimlerinin genetik farklılığına bağlı
durumlar (ilaç etkileşmesinin genetiğe göre
değişmesi):
Karaciğerde mikrozomal enzimleri yaygın
bir şekilde indükliyen fenobarbital ile 14
gün kadar tedavi edilen insanlarda
mikrozomal enzimlerin indüklenme
derecesinin ve buna bağlı olarak antipirin
gibi test ilaçlarının eliminasyon yarılanma
ömürlerindeki kısalmanın kişiler arasında
fazla fark gösterdiği saptanmıştır.
Enzimin indüklenme eğiliminin genetik
faktörlere bağlı olarak artması
olayının bir örneği hepatik porfiria
hastalığıdır. Bu hastalıkta porfirin ve
hem sentez zincirinde hız kısıtlayıcı
kademeyi oluşturan deltaaminolevülinik asid (δ-ALA) sentetaz
enzimi karaciğer hücrelerinde fazla
miktarda oluşur ve ilaçla
indüklenmeye aşırı eğilim gösterir.