astım genetiği:2006 gen keşfinde uzun ve dolanbaçlı bir yol

ASTIM GENETİĞİ:2006
GEN KEŞFİNDE UZUN VE
DOLANBAÇLI BİR YOL
Genes and Immunity (2006) 7, 95–100
Dr.Cem BECERİR
19.11.2007
• Astım ve atopi hem genetik hem de
çevresel faktörlerden etkilenen kompleks
fenotiplerdir
• Yaklaşık 500 sayfalık bir derleme astım ve
atopi fenotipini 6 veya daha fazla
popülasyonda 25 gen ile ilişkilendirmiştir
• 2 ila 5 popülasyonda ise 54 ek gen daha
belirlenmiştir.
ADAY GENLER VE YAYGIN GENOM
BAĞLANTILI ÇALIŞMALAR
• Bu yaklaşımın avantajları ve
dezavantajları yıllardır tartışılmaktadır
• Burada 2006 perspektifinden bazı
konulara bakılacaktır
• Bu çalışmaların ana avantajı :
– Hem aday genleri veya yolları
– Hem de genlerin daha geniş fenotipik etkilerini
tanımlayabilmektir.
• Daha önceki çalışmalardan gelen inanış:
– Tipik olarak genetik çalışmalarda kullanılan
örneklerden sadece yaygın olarak etkilenen
genlerin sinyal verecekleridir
• Eğer çeşitli popülasyonlarda aynı bölge ile
ilişki tanımlanmışsa bu kısmen doğru
kabul edilebilir
• Bununla birlikte artık daha açık
görülmektedir ki:
– Astım veya onunla ilişkili fenotiplerin çoğu
belki de tamamı çeşitli popülasyonlarda
birden fazla lokusla ilişkilidir
• Astım veya atopi ile ilişkili olarak
en çok gözlenen ve iyi tanımlanmış
kromozomlar:
– 5q31-33
– 6p21
– 12q13-q24
• En azından 14 gen 5q bölgesinde
astım veya atopik fenotip ile
ilişkilendirilmektedir
• Bunlar çok bilinen genlerdir:
IL 4
IL 13
CD 14
ADRB2
SPINK5
LTC4S
• Aynı pozisyonda olan CYFIP2 geni çevresel
faktörlerle (CD14,TIM1) ve ilaç cevabını
etkileyen ADRB2 geni ile güçlü bir ilişki
göstermektedir.
• 6p21 kromozomundaki ilgili bölge HLA
bölgesindedir:
– Hem klasik hem de klasik olmayan HLA
genleri ile
– TNF
– LTA
– TAP
kodlayan genlerle ilişkilidir
• Birçok değişik toplumda astım fenotipi ile
ilişkilendirilmiştir.
• 12q üzerindeki geniş bir bölgede
– VDR geni
– proksimal uçta NOS1 geni
– distal uçta IFNG geni
bulunmaktadır
• Üçü de çeşitli örneklerle astım ve atopi ile
ilişkilendirilmiştir
• 6p21 deki HLA-G geni
• 5q deki CYFIP2 geni
• 20p deki ADAM33 geni
gibi pozisyonu tespit edilen genler
şüphelenilen lokasyonlara yakın
pozisyondadırlar.
• Geçen yıl, kompleks hastalıklarda
vaka kontrollü çalışmalar kullanılarak
yaygın genom çalışmasında tek nükleotid
polimorfizmi ile ilişkili ilk raporlara şahit
olmuştur
• Gelecek aylarda da benzer çok sayıda
rapor yayınlanacaktır.
• Astım, allerjik rinit ve atopik dermatitin
klinik gidişinin altında farklı genetik yapı
yatmasına rağmen birçok gen ve yol
ilk atak, gidiş ve hastalığın ciddiyetini
etkilemektedir.
• Bunun gibi birçok fenotip bu durumla
ilişkilidir
– Bronşial hiperreaktivite
– Akciğer fonksiyonları,
– Total ve spesifik IgE
aynı genlerden etkilenmektedir.
• Örneğin IL 4 genindeki fonksiyonel -589 c/T promoter
polimorfizmi, spesifik olarak
astım
atopik dermatit
allerjik rinit
total serum IgE
spesifik IgE (ev akarlarına karşı)
akciğer fonksiyonları ile ilgili olarak
• FCER1B geninde Gly237 glu aminoasid polimorfizmi
spesifik olarak
astım
bronş hiperreaktivitesi
total serum IgE
spesifik IgE ile ilgili olarak
dünyada farklı popülasyonlarda saptanmıştır.
• Daha önceki derlemede 64 gen
(en azından bir çalışmada pozitif ilişki
saptanmış) tanımlanmıştır
• Bu genler arasında 33 gen en azından
ikinci bir çalışma
• 8 gen 5 veya daha fazla çalışma ile
saptanmıştır
• Son yayından yaklaşık 2 yıl sonra bugün,
118 gen astım ve atopi ile ilişkili olarak
saptanmıştır.
• 54 gen……… 2-5 bağımsız örnekleme ile
• 15 gen ………6-10 bağımsız örnekleme ile
• 10 gen……… > 10 dan fazla örnekleme ile
saptanmış ve toplamda 492 sayfada rapor
edilmiştir.
• İki yıl öncesi ile bugün arasındaki en önemli fark
daha önceki çalışmalar :
– daha geniş örneklemleri ve kontrol gruplarını
– çeşitli varyantları ve haplotipleri
– gen-gen ve gen-çevre
ilişkilerini kapsamaktadır
• Daha geniş gruplar prensip olarak tip1 ve tip 2
hata oranlarını azaltmakla birlikte
• varyantların çeşitliliği
• Haplotipler
• Etkileşimler
tip 1 hata oranlarını artırmaktadır
• 10 dan fazla çalışmada
astım veya atopi ile ilişkilendirilen genler:
–
–
–
–
–
–
–
IL4
IL13
ADRB2
TNF
HLA-DRB1
FCER1B
IL4RA
tıpkı CD14, HLA-DQB1 ve ADAM33 gibi
belirlenmiştir.
• İlk pozisyonu belirlenen astım ilişkili gen olan
ADAM33 astım ve benzeri fenotiplerde 10 dan
fazla bağımsız çalışmada gösterilmiştir.
• Dahası son meta analizlerde hem pozitif
hem negatif çalışmalar kombine edilmiş ve
8 popülasyonda ADAM33 teki genel tek
nükleotid polimorfizmi için sapma
oranının 1.46 (p:0,0001) olduğu
saptanmıştır
• ST+7 olarak söylenmektedir(riskli allel
sıklığı astımlılarda %84.9,kontrolde %79.1
olarak saptanmıştır)
• Ek olarak 15 gen ……….6-10 çalışmada
diğer bir pozisyonu saptanan GRPA gibi
saptanmıştır.
• En geniş gen grubu astım ve atopi ile
ilişkili olarak …….2-5 bağımsız
çalışmada belirlenmiştir
• Burada da üç genin pozisyonu
DPP10,
HLA-G
PFH11 saptanmıştır.
• Son olarak 39 gen astım ve allerjik
fenotiple ilgili tek bir örneklemde
belirlenmiştir
• Bunlardan 24 gen tek bir çalışmada
yayınlanmış, 15 gen bir veya daha fazla
çalışmada ilişkilendirilmiştir
• Bu grupta en fazla lokalize edilen gen:
CYFIP2
Özetlemek gerekirse;
25 gen astım ve atopi ile ilişkilendirilmekle
birlikte 6 veya daha fazla çalışmada hiçbir
gen astım geni olarak tanımlanmamıştır
Bu,etyolojinin kompleks olduğunu
göstermektedir ve en çok etkileşimin risk
açısından gen-gen ve gen-çevre
ilişkisinde olduğunu göstermektedir.
• Astım ve atopi belirgin olarak heterojen fenotipe
sahiptir.
• Artmış risk
• İlk ortaya çıkış yaşı
• Ciddiyeti
çeşitli biyolojik yollardan ve çevresel faktörlerden
etkilenmektedir
• Sürpriz olmamakla birlikte ilgili genler çeşitli
yollarda farklı fonksiyon ve etkilere sahiptir
• Bu hastalıklarla ilişkili genlerin sayısı
bilinmemekle birlikte oldukça fazla olduğu
düşünülmektedir.
• Bu literatürün temelinde ;
• Risk oluşturan gen sayısının 100 ü aşabileceği
ve bu genlerle bireysel etkinin hastalık riskini az
miktarda arttırdığını düşünmekteyiz
• Bununla birlikte herhangi bir hastalık fenotipinde
birkaç gen çeşitliliğine neden olabilir.
• Dahası daha az sayıdaki gen her bir şahıs için
risk oluşturabilir.
• Astım ve atopik hastalıklı hastaların moleküler
fenotiplerinin ortaya konması,önümüzdeki on
yılda genetik ilaçlarının bulunmasında ve
tedaviye karar vermede bize yol gösterecektir