Herpes virüs enfeksiyonları2016
advertisement
Herpes virüs Enfeksiyonları Dr Hayati Demiraslan Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD. İkozahedral Özellikleri • Çift sarmallı DNA virüsü • Zarf • İç çekirdek zarından kaynaklanır • En az 8 Gp içerir • Membran(tegumen) • Repl için enzim ve protein • İkozahedral kapsid • Genome Krioelektron tomografisi GP GP Zarf Kapsid tegumen Özellikleri • Çift sarmallı DNA virüsü • 9 herpes virüsü insanlarda patojendir (9. Herpes B virüs, bir alfa virüs) Litik faz Latent faz (HSV dışında protein sentezi) VZV-IE63 IFN-alfa sentezini inh eder. EBV- EBNA-1 Alt aile Virüs Hastalık Kısa adı alfavirüsler Betavirüsler CMV res TNFRSF14, 3-OS-HS Seropre valans HV-1 HV-2 HV-3 Gingivostomatit Genital herpes Suçiçeği, zona TNFRSF14 Duysal nöron HSV-1 MukoPDGFR α, EGFR cutanöz ganglion HSV-2 Integrin α2β1, α6β1, αvβ3 HHV6 hücre VZV %50-90 %20-60 %50-80 HV-5 HV-6 Mononukleoz Ekzantem subitum Ekzantem subitum CMV %40-80 Mononukleoz Kaposi sarkomu EBV HHV-8 HV-7 Gamavirüsler Reseptör Latens HSV1 HSV2 reseptörleri reseptörleri ler Nectin-1, Nectin-1, nectin-2 nectin-2 HV-4 HV-8 CD46, CD134 MNL, MNL, CD34+ T EBV res fibroblast lenf CD21, MHC class II, T lenfosit MNL, CD34+ T HHV8 res HHV-6 Integrins αvβ6, αvβ8 lenf Integrin αvβ3 αvβ5, CD4+T lenf XCT, DC-SIGN, T lenfosit HHV-7 αvβ1, EphA2 Epitel fibroblast Memori B lenfosit B lenfosit %60-100 %40-100 %90-100 %10-60 DC-SIGN, dendritic cell-specific ICAM-3 grabbing nonintegrin; EGFR, epidermal growt faktör reseptörü; EphA2, ephrin receptor tyrosine kinase A2; PDGFR, platelet-derived growth factor receptor; 3-OS-HS, 3O-sulfotransferases; TNFRSFI4, tumor necrosis factor receptor superfamily, member 14; XCT, light chain of the human cystine/glutamate transporter system. Beta ve gama virüsler lenfoproliferasyon yapar Herpes Simplex Virüs enfeksiyonları (HSV) Özellikleri • HSV için tek doğal konak insandır • Visseral ve mukokutanöz hastalık • HSV-1, ilk epizot gingivostomatit ve farenjit • HSV-2 Epidemiyoloji (1) • HSV tükrük ve diğer sekresyonlarla temas ile yayılır • Primer enfeksiyon genelde asemptomatiktir • 50 yaşına kadar karşılaşmaktadır toplumun %90’ı • Cinsel aktivite sonrası HSV-2 görünmeye başlar Epidemiyoloji (2) • Türkiye’de ise HSV-2 seropozitivitesi kadınlarda %6 olarak bulunmuş. • Herpes seropozitifliği erişkinde %90’ın üzerindedir. Primer enfeksiyon (litik faz) • 15 saat içinde replikasyon başlar • HSV-1, ağız ve göz epitellerini tutar • HSV-2, genital bölge Latent faz • “Latensi ilişkili transkript” bu dönem boyunca salınan bir mRNA’dır • Reaktivasyon• Stres, ateş, ultraviyole, hormonal değişiklikler gibi nedenler virüsü aktive eder. Patogenez • Primer enfeksiyon sırasında mukozadan girer epitel içinde çoğalır, kısa süreli viremi yapar ve genelde lokaldir • Kranial sinir veya dorsal kök ganglionlarına yerleşir ve latent kalır. • Dermatomda lezyonlar yapar Klinik 1. Akut gingivostomatit 2. Herpes Labialis 3. Oküler Herpes 4. Herpes Genitalis 5. Diğerleri 7. Menenjit 8. Ensefalit 9. Neonatal herpes Akut Gingivostomatit Primer herpesin en sık formu Kuluçka 3-7 gün Dişeti kanaması ve ağrı Nekrotik tabanlı 1 - 8 mm ülserler Bölgesel LAP (+) , 3-7 gün sonra ateş Kendini sınırlar ve 3-14 günde düzelir Oral-fasyal Herpes • Herpes labialis (Uçuk) – Oral HSV’nin tekrarlamasıyla oluşur. – Ağrı yanma kaşıntı sonrası – Yaklaşık 6-12 saat sonra, kırmızı papül ve sonra vezikül – 7-10 günde iyileşir Herpes simplex otikus, ganglion geniculate Oküler Herpes Yüzeyel körlüğe oluşturur enfeksiyondan giden tablo – Primer HSV keratiti dendritik ülserler – Recurren HSV keratiti – HSV konjonktivit – İridosiklit, katarakt koryoretinit, Genital Herpes • • • • Primer,non-primer, rekürren %90 HSV-2 etken Cinsel ilişki ile bulaşır Penis, vajina, serviks, anüs, vulva, (Sakral sinir yoluyla) • Dizüri sık şikayettir • Genital herpesli hastaların %60’ında rekürrens gelişir. Herpes simplex ensefaliti • HSV-1 %95 etkendir • HSV’nin en ağır komplikasyonudur • 1. Neonatal – Tüm beyin tutulur • Genelde tip 2 • Doğum sırasında bulaş sık • 20. haftadan sonra erken doğum – Mortalite oranı %100. Diffüz beyin nekrozu Herpes simplex ensefaliti 2. Fokal hastalık– Temporal lob en sık etkilenir Mortalite oranı tedavisiz %70 Neonatal herpes • Bebeğe genellikle doğum sırasında bulaşır • %90 perinatal • %5-8 konjenital • Genelde tip 2 etken • Tedavisiz ölüm oranı %65 Mandell: Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 7th ed. 2009 Churchill Livingstone, An Imprint of Elsevier Aseptik menenjit • HSV-2 daha sık neden olur • Genital enfeksiyonlardan 3-12 gün sonra semptomlar başlar • Kendiliğinden iyileşir Diğer – HSV özefajiti – Pnömoni • İmmünsüprese hastalarda – Hepatit – Dissemine hastalık HSV özefajiti İmmün süprese hastalarda sık görülür İnklüzyon Laboratuvar tanı • Direk tanı – Vezikülden elektron mikroskobi – İmmünfloresan inceleme HSV ve VZV’yi ayırır – PCR – Ensefalit tanısında kullanılır • Virüs izolasyonu – HSV-1 ve HSV-2 üretilemsi kolaydır • Seroloji – Akut fazda yararlı Hücre kültüründe HSV’nin sitopatik etkisi (Linda Stannard, University of Cape Town, S.A.) Epitelde İmmünfloresan (+) HSV antijeni. (Virology Laboratory, NewYale Haven Hospital) Tedavi • Asiklovir krem/ tb/ flakon 1/2g • Valasiklovir tb 1gün • Pensiklovir krem 1gün • Hayatı tehdit eden durumlarda İV önerilir. • Oral (immünkompromize hastalarda profilaksi ve uçuğun baskılanmasında) • Krem (Deri ve mukoza bulgularında) • Göz kremi Varicella- Zoster Virus 1. Suçiçeği 2. Zona Epidemiyoloji • Tek konağı insandır • Primer enfeksiyonudur ve endemiktir • Suçiçeği en sık 4 - 10 yaş arasında görülür • Kolay bulaşır (sıkı temasla %90) • Hücreden hücreye geçebilir • Gençlerde duyarlılık civarındadır oranı %10 Patogenez • 13 yaşından küçüklerin %90’ı hastalıkla karşılaşmıştır. • Kuluçka süresi 14 gün (10-20 gün) • %10-20 primer enfeksiyon sonrası ganglionlara yerleşir. • Vezikül dermisi tutar. • Replikasyona bağlı sitopatik etki ortaya çıkar • Dermatomlara yayılarak tekrar enfeksiyon oluşturur. 34 yş, Kırşehir, Bahçivan 15 gün önce 7 yaşındaki yeğeni döküntülü bir hastalık geçirmiş. 3 gün önce döküntü ve ateşi başlamış. Varicella • Primer enfeksiyondur • Kuluçka süresi 14 gün (10-20 gün) • Bulaştırıcılık veziküller oluşmada 48 saat önce ile lezyonlar kurutlanıncaya kadar (genelde 4-5 gün) devam eder. • Ateş, veziküler döküntü • Tanı: Klinik Komplikasyon 1.Sekonder bakteriyel enfeksiyonlar 2.Serebellar ataksi (En sık komplikasyon MSS tutulumudur) 3.Ensefalit (%0.1-0.2) 4.Pnömoni sıklığı1/400 vaka 5.Perinatal suçiçeği mort cilt dışı Herpes Zoster (Zona) • Latent enfeksiyonun reaktivasyonu ile oluşur • Genelde tek dermatomu etkiler. • Torakal ve lumber vertebralar sık tutulur • Yüz ve gözü etkileyebilir • Yaşlılarda daha sıktır (60 yaş üzerinde 5-10 vaka/1000 kişide) • Lezyonlar başlamadan 48-72 saat önce ağrı belirgindir. • Ensefalit, GBS, myelit, retinit görülebilir Zona Herpes zoster oftalmikus Trigeminal ganglion etkilenir 4 gün sonra 49 yaşında bayan, Mide Ca nedeniyle KT almış Sağ femur lateralinde dermatoma uymayan ağrılı veziküller Atipik zona tedavi • Asiklovir 5x800mg 5 gün • Valasiklovir3x1g, 5 gün • Famsiklovir 3x500mg • Aluminyum asetat veya solüsyonu ile kapama Burrow’ Korunma Beta herpes virüsler Sitomegalovirüs (CMV) Epidemiyoloji • Gelişmiş ülkelerde %60-70, gelişmekte olan ülkelerde >%90 enfektedir • Transplant alıcılarında ve HİV hastalarında ağır enfeksiyonlara neden olur. – Primer (seronegatiflerde), – Sekonder (seropozitiflerde) enfeksiyon – Reenfeksiyon gelişebilir Bulaş • İn utero • Perinatal • Enfekte sekresyonlar ve emzirme • Konjenital enfeksiyondan 10 kat fazla • Postnatal • • • • Tükrük Kan Cinsel ilişki Organ nakli Klinik • Konjenital enfeksiyon – CMV inklüzyon hastalığı • Perinatal enfeksiyon - genelde asemptomatik • Postnatal enfeksiyon - genelde asemptomatik – Mononükleoz benzeri tablo gelişebilir • (ateş, LAP, SM) – Heterofil antikorlar (-) • İmmünkompromize hastalarda – – – – pnömoni, retinit, kolit ensefalopati. Konjenital CMV • Doğumun ilk 3 haftası içinde idrar veya tükrükten CMV izolasyonu olarak tanımlanır • Peteşi, sarılık, mikrosefali, gelişme geriliği Hematoxylin-eosin–boyalı akciğer kesitinde tipik baykuş gözü inklüzyonlar (480X). Courtesy of Danny L Wiedbrauk, PhD, Scientific Director, Virology & Molecular Biology, Warde Medical Laboratory, Ann Arbor, Michigan. CMV İnklüzyon hastalığı • MSS anomalileri ön plandadır - mikrosefali, mental retardasyon, spastisite, epilepsi, periventriküler kalsifikasyon • Göz – Koroidit ve optik atrofi • Kulak- sensorinöral sağırlık • Karaciğer - HSM ve sarılık • Akciğer - pnömoni • kalp - miyokardit • Trombositopenik purpura, Hemolitik anemi Tanı (1) • Direk tanı – Biyopsi örneğinde antjen arama – Duyarlılığı düşük – pp65 CMV antijeni – PCR ---CMV-DNA CMV inklüzyon veya CMV CMV pp65 antigeni (Virology Laboratory, New-Yale Haven Hospital) Tanı (2) • İzolasyon – Hücre kültürü (4 hafta) • Seroloji – CMV IgG antikor varlığı – IgM (+) ise primer enfeksiyon Düşük düzey CMV viremili hastalarda ort 33 ay, yüksek viremililerde 13 ay sağkalım Beta herpes virusler Roseolovirüsler HHV-6 ve HHV-7 • Ana hedef T lenfositlerdir • HHV-6 ve HHV-7 sınırlı nükleotid benzerliğine ve antijenik çapraz reaksiyona sahiptir • Kor proteini gB, konaktaki heparan sülfata bağlanır. • gH, gL de bağlanmadan sorumlu Mocarski Jr. E. Betaherpes viral genes and their functions. In: Arvin A, CampadelliFiume G, Mocarski E, et al., editors. Human Herpesviruses: Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis. Cambridge: Cambridge University Press; 2007. Chapter 15. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK47435/ Epidemiyoloji • HHV-6 ve HHV-7 yaygındır. • Sekresyonlarla yayılır • HHV-6 ve HHV-7 enfeksiyonu 4 aydan sonra hızla kazanılır • Erişkin döneme kadar toplumun %90-99’u infekte edilir • Latent fazı vardır ve zaman zaman reaktivasyonlarla seyreder Klinik(1) • Primer HHV-6 enfeksiyonu Roseala infantum oluşturur • İki gün ateş sonrası döküntü Klinik (2) • Primer enfeksiyon erişkin döneme kadar gecikirse mononükleoz benzeri hastalık oluşturur Tanı ve tedavi • Rosela infantum karakteristik klinik tablodur • Virüs izolasyonu yapılabilir fakat pratik değildir • Spesifik IgM ve IgG saptanabilir • HHV-6 için özel tedavi yoktur – Sidofovir?? http://wwwnc.cdc.gov/eid/article/10/4/03-0587_article Gama herpesvirüsler Epstein-Barr Virus Giriş • Ana özelliği lenfotropik ve kanser uyarıcı Epidemiyoloji • İki epidemiyolojik patern görülür • Gelişmiş ülkelerde 2 pik görülür – 1-6 yaş – 14-20 yaş ve %90 enfekte olur • Gelişmekte olan ülkelerde – 2 yaşına kadar %90 seropozitiftir • Bulaş – Tükrükle Patogenez • Bir kez enfekte olunca hayat boyu taşınır • Düşük düzey replikasyon devam eder. • B lenfositleri ölümsüzleştirebilir İlişkili hastalıklar 1. Enfeksiyöz Mononükleoz 2. Burkitt's lenfoma 3. Nazofarinks karsinomu 4. Lenfoproliferatif hastalık ve lenfoma 5. X-linked lenfoproliferatif sendrom 6. Kronik enfeksiyöz mononükleoz 7. Oral lökoplaki (AIDS) 8. Kronik interstisyel pnömoni (AIDS) 9. T hücreli lenfoma 10. Gastrik lenfoma Hoagland kriteri • • • • • Ateş Farenjit Lap %50 lenfositoz ve %10atipik Pozitif seroloji Hoagland RJ. Infectious mononucleosis. Prim Care. 1975;2:295–307 Enfeksiyöz Mononükleoz • • • • • • Kuluçka dönemi 1-2 aydır Primer EBV genelde subklinik Adelosan ve erişkinlerde %50 gelişebilir Kendini sınırlar Atipik lenfosit (+) Downey Tanı – heterofil antikor veya EBV IgM • Özel tedavi yok Downey hücreleri Burkitt’s Lenfoma • Burkitt's lenfoma Afrikada endemik olarak görülür • EBV antijeni ile ilişkili bulunmuştur Gama herpes virüsler Herpes Virus 8 • Kaposi sarkomu hücrelerinden izole edilmiştir (KS) • Castleman’s disease ve primer efüzyon lenfoma Castleman: Ateş, dalak infiltrasyonu ve LAP Kaposi’s Sarcoma 2 yıldır tedavisiz HIV CD4: 38 CD4:136 Özet • İnsanlarda hastalık yapan 8 tipi vardır • İmmünsüpresif hastalarda ciddi enfeksiyonlar • Malignite potansiyelleri
