Hipnosedatif İlaçlar II

HİPNOSEDATİF İLAÇLAR I:
GENEL ÖZELLİKLERİ VE BENZODİAZEPİNLER
Bütün hipnotikler ufak dozda verildiklerinde sadece sakinleşme (sedasyon) yaparlar; ayrıca
anksiyolitik (anksiyetiyi giderici) etki de yaparlar. Huzursuzluk, endişe, korku ve emosyonel
gerginlik gibi durumlar varsa bunları anksiyolitik ve sedatif etkiye bağlı olarak hafifletebilirler
veya giderebilirler. Bu grup ilaçlar sedatif-hipnotikler diye de adlandırılırlar. Hipnotik etki
yapan düzeyin üstündeki dozlarda verildiklerinde bilinç kaybına neden olurlar ve kişide genel
anestezi hali oluştururlar. Çok kısa etki süreli barbitüratlar ve midazolam hariç cerrahi genel
anestezi için kullanılmazlar; yüksek dozda alınırlarsa, solunumu fazla deprese ederler, nörolojik
ve kardiyovasküler fonksiyonlarda önemli bozukluklar yaparlar ve kişiyi komaya sokarlar.
İntihar girişiminde en sık kullanılan ilaçlar arasındadırlar.
Hipnosedatif ilaçların doza bağımlı olarak oluşturdukları yukarıda belirtilen tesirler (sırasıyla
sedasyon, uyku. genel anestezi ve koma), gerçekte tek bir temel etkinin çeşitli derecelerini veya
kantitatif basamaklarını temsil ederler. Bu sayılan tesirler, SSS'de depresyonun artmasına bağlı
olarak birbirini izleyen durumlardır.
Hipnosedatif ilaçların çoğunun antikonvülsan etkisi vardır. Barbitüratlardan
fenobarbital ve mefobarbital ve benzodiazepinlerden klonazepam, nisbeten selektif
antikonvülsan etkinlik gösterdiklerinden, epilepsinin kronik tedavisi için kullanılırlar.
Hipnosedatif ilaçlardan benzodiazepinler, meprobamat ve diğer propandiol türevleri
sedatif veya anksiyolitik etki oluşturan alt doz basamaklarında, santral etkileriyle çizgili kas
tonusunu düşürürler
Hipnosedatif ilaçlar bilinci bozmayan mutad dozlarda genellikle analjezik
(antinosiseptif) etki yapmazlar. Benzodiazepinler i.v. verilmelerini izleyen erken dönemde
geçici bir analjezi yapabilirler; bunun amnezi oluşmasına bağlı olması muhtemeldir.
Barbitüratlar düşük dozlarda hiperaljezi yaparlar. Şiddetli ağrısı olan ve bu yüzden
uyuyamayan bir hastaya tek başına hipnotik ilaç verilmesi kontrindikedir; bu durumdaki
hastaya uygun bir narkotik-olmayan analjezik ilaç ile birlikte hipnotik ilaç veya sadece bir
narkotik analjezik uygulanabilir.
Hipnosedatif ilaçların yaptığı sedasyon: i)vijilansın (zihinsel çevikliğin) ve buna eşlik
eden psikomotor reaksiyon yeteneğinin (reaktivitenin) normal sınırın altına düşürülmesi ve
ii) eğer psikomotor reaktivite endojen ve/veya eksojen nedenlerle normal sınırların üstüne
çıkmışsa bunun normal bir dikkatlilik ve reaktivite düzeyine düşürülmesidir.
Anksiyolitik etki, ideal veya teorik olarak; ilacın birinci durumu oluşturmaksızın
anksiyete halini ve ona eşlik eden aşırı psikomotor reaktiviteyi gidermesidir. Hipnosedatif
ilaçlar; değişik derecede de olsa, kural olarak her iki etkiyi de meydana getirirler.
"Sedatif-hipnotik" ve "anksiyolitik" ilaç grupları ve etil alkol arasında çapraz-tolerans
ve çapraz bağımlılık ilişkisinin olması bunların farmakolojik özellikleri arasındaki yakın
benzerliği doğrular. Bu benzerliğin temel nedeni; bu ilaçların, santral etkilerinin çoğunu
nöronlarda, klorür kanalını da içeren GABA/benzodiazepin reseptör kompleksini etkileyerek
meydana getirmeleridir.
Anksiyete, çoğu zaman kişinin içindeki konflikte veya dışında oluşan sıkıntılı duruma
(psişik stres'e) karşı gelişen emosyonel ve somatik nitelikli bir psikonörotik bozukluktur.
Anksiyete akut olabildiği gibi, kronik veya kalıcı da olabilir aşırı anksiyete durumlarına,
fobiler adı verilir (agorafobi, klostrofobi vb. gibi). Dış bir faktöre bağlı olarak veya görünüşe
göre dış bir motif olmaksızın, birden ortaya çıkan kısa süreli aşırı anksiyete durumuna
panik reaksiyonu denir.
Hipnosedatif İlaçların Etki Mekanizmaları
Barbitüratların ve benzeri hiposedatif ilaçların SSS'inde primer etki yerinin, retiküler
aktive edici sistemdeki bazı çekirdekler olduğu, benzodiazepin türevi ilaçların ise anksiyolitik
tesirinin limbik sistem ile ilgili olabileceği ileri sürülmüştür.
Benzodiazepin reseptörleri ve GABA-benzodiazepin etkileşmesi: Gama-aminobutirik asid
postsinaptik nöron membranında kendine özgü reseptörleri (GABAA reseptörleri) aktive ederek bu reseptörlere
kenetlenmiş klorür kanalının açılmasına (hiperpolarizasyona) neden olur. Böylece GABA nöronlarda
postsinaptik ve duruma göre presinaptik inhibisyon yapar.
Benzodiazepinler, GABAA reseptörü üzerinde kendilerine özgü BZ bağlanma yerlerine (veya
BZ reseptörlerine) bağlanarak farmakolojik etkilerini oluştururlar. Ayrıca nöronlar üzerinde
benzodiazepinlerin etkinlik gösterebilmesi için ortamda GABA bulunmasının gerekir ve
ortamdaki GABA düzeyinin artmasına paralel olarak benzodiazepinlerin etkinliğinin artar.
Benzodiazepin reseptörlerinin nöromediyatörü yani doğal ligandı belli değildir. Son
zamanlarda benzodiazepin reseptörlerini etkileyerek deneysel anksiyete oluşturan bir
"anksiyete peptidi" bulunmuştur; bu maddeye DBİ (diazepam binding inhibitor) adı verilir.
İdrarda bulunan ve BZ reseptörlerine yüksek afiniteli bir biçimde bağlanabilen tribulin'in
de anksiyetenin endojen nöromediyatörü olabileceği varsayımlanmıştır. Ayrıca bir βkarbolin bileşiğinin benzodiazepin reseptörlerinin doğal nöromediyatörü olabileceği bir
varsayım olarak ileri sürülmüştür,
Doğal ligandın varlığı ve niteliği gibi, benzodiazepinlerin, BZ reseptörlerinin agonisti mi
yoksa antagonisti mi oldukları da halen tartışma konusudur. Uzun süre benzodiazepin
uygulanan hayvanların beyninde BZ reseptörü dansitesinin artmadığı, fakat azaldığı
gözlenmiştir. Bu ve diğer deneysel sonuçlar benzodiazepinlerin BZ reseptörlerinin agonisti
olduklarını gösterir. Ancak BZ reseptörlerinin doğal ligandının, benzodiazepin türü bir
agonistten ziyade ters agonist bir maddenin olması muhtemel görülmektedir.
Yapılan incelemeler beyinde en az iki tür BZ reseptörünün bulunduğunu göstermiştir.
Bunlara BZ1 ve BZ2 reseptörleri adı verilmiştir. Benzodiazepinler, sonuçta, GABAA
reseptörünü aktive ederler ve böylece klorür kanallarının açılma frekansını artırırlar; fakat açık
kalma süresini değiştirmezler. Ortamda GABA yoksa, benzodiazepinler klorür kanallarını ve
dolayısıyla klorür konduktansını etkileyemezler; bu durumda nöronları inhibe edemezler.
Barbitüratlar ise klorür kanallarını aşağıda açıklandığı gibi direkt olarak da açabilirler.
Benzodiazepinler; GABA ve GABA agonistlerinin, doz-cevap eğrisini sola kaydırırlar; fakat
onların maksimum etkilerini (efikasitelerini), barbitüratların aksine artırmazlar.
BZ reseptörlerinin hipotetik bir ligandının benzodiazepin benzeri anksiyolitik bir etki veya
aksine anksiyojenik etki oluşturması mümkündür. Benzodiazepin reseptörünü etkileyen ters
agonist (inverse agonist) β-CCE (β-karbolin-3-karbok-silik asid etil esteri)'nin maymunlarda
insanlardaki anksiyeteye benzeyen bir durum meydana getirdiği gözlenmiştir. Ayrıca GABAA/BZ
reseptör kompleksinde pikrotoksinin bağlanma yerini etkileyen pentilentetrazol'un
subkonvülsif dozda i.v, injeksiyonu insanda anksiyete hali meydana getirir.
Deney hayvanlarında β-CCE'nin meydana getirdiği deneysel "anksiyete" halinin betablokörler, serotonin antagonistleri ve noradrenerjik (α2) agonist klonidin ile hafıfletildiği
bulunmuştur. Bütün bu bulgulara dayanarak insanda anksiyete sendromun ortaya çıkmasına
seratonerjik ve noradrenerjik sistemlerin aracılık etkileri ileri sürülmüştür.
Benzodiazepinlerin diğer nöromediyatörlerle etkileşmeleri: Bunlara göre benzodiazepinler,
serotonerjik tonusu azaltırlar. Benzodiazepinler, SSS'deki noradrenerjik yolakların
kaynağını oluşturan locus coeruleus'u inhibe ederler. Bu yerin elektriksel stimülasyonu
primatlarda anksiyete ve korku hali oluşturur. Sıçanlarda akut benzodiazepin uygulanması
GABA aracılığı ile striatumda enkefalin düzeyini düşürür;
Benzodiazepinler SSS'de inhibitör nöromodülatör olan adenozin’in uptake'ini inhibe
ederler. Bu ilaçların sedatif ve santral çizgili kas gevşetici etkilerine bu etkileşmenin katkısı
olduğu bir varsayım olarak ileri sürülmüştür.
Şekil: GABAA reseptörü, BZ bağlanma yeri, klorür (Cl-) kanalı ve barbitürat bağlanma yerinin şematik
olarak gösterilişi. Solda: Nöron membranı üzerinde iki alfa, iki beta ve bir gama alt-birimden oluşan
pentamerik GABAA reseptör kompleksinin üç boyutlu yapısı Sağda: Kompleksin enine kesitinde
fonksiyonel önemi olan yapıların şematik ifadesi.
GABA; reseptör kompleksi üzerinde barbitüratların selektif olarak bağlandıkları yüksek
afiniteli bir bağlanma yeri vardır; bu yere veya noktaya, barbitürat antagonisti pikrotoksinin
selektif olarak ve barbitüratlarla kompetisyona girerek bağlandığı için pikrotoksinin
bağlanma yeri adı verilir. Bu yer pratik olarak hipotetik barbitürat reseptörü olarak kabul
edilebilir.
GABAA/BZ reseptörü/klorür kanalı kompleksinde barbitüratlar hem allosterik ve hem
de direkt etki gösterirler. Şöyle ki: i) Barbitüratlar, tıpkı benzodiazepinler gibi, GABAA
reseptörlerinin GABA'ya afınitesini ve duyarlığını artırırlar. Böylece GABA'yi potansiyalize
ederler ve onun doz-cevap eğrisini, benzodiazepinlerin yaptığından daha fazla sola
kaydırırlar; ayrıca maksimum GABA etkisini (efikasitesini) artırırlar, ii) Yüksek dozda
verilen barbitüratlar klorür kanallarını, kanallar üzerindeki direkt etkileri ile de açarlar, iii)
Benzodiazepinler klorür kanallarının birim zaman zarfında açılma sayısını (açılma
frekansını) artırdıkları, fakat açık kalma süresini değiştirmedikleri halde, barbitüratlar klorür
kanallarının açık kalma süresini artırmak suretiyle klorür kondüktansını artırırlar ve
nöronlarda bu şekilde inhibisyon yaparlar, iv) Benzodiazepinlerin BZ reseptörlerine
bağlanmasını barbitüratlar potansiyalize ederler.
Monoaminerjik ve kolinerjik sistemlerin uyku ile ilişkisi ve ilaçlar tarafından etkilenmesi: SSS'nde
serotonerjik. noradrenerjik, dopaminerjik ve sistemlerin uyanıklığın sürdürülmesi ve uyku
oluşmasındaki rolü konusunda etraftı incelemeler yapılmışsa da bu konuda hala yeterli
derecede aydınlatılamamış birçok nokta vardır.
HİPNOSEDATİF İLAÇLARIN ORTAK FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ
Hipnosedatif ilaçlar mutad olarak ağızdan kullanılırlar. Çoğu fazla lipofilik oldukları için
mide-barsak kanalından çabuk absorbe edilir. Lipofilliklerinin fazlalığı yanında suda biraz
olsun çözünebilmeleri de çabuk absorpsiyon için gereklidir: Yeterli derecede suda
çözünmeyenlerin, asid yapıda iseler sodyum tuzları, bazik nitelikte iseler hidroklorür ve
diğer tuzları hazırlanmak suretiyle çözünürlükleri artırılmıştır.
Hipnotik olarak kullanılanların çoğu ağızdan alındıklarında başlangıçta, beyinde
yüksek konsantrasyonda toplanırlar; bunların beyinden eliminasyonları esas itibariyle
redistribüsyon olayına bağlı olarak gelişir. Bunda ve dolayısıyla hipnotik etkinin sona
ermesinde (devam süresinde) metabolizma veya itrah hızlarının yani eliminasyon hızlarının
önemi ikinci derecededir.
Hipnotik ilaçların çoğu karaciğerde mikrozomal enzimler tarafından metabolize
edildikten sonra inaktif metabolitler halinde itrah edilirler. Hipnotiklerin ve onların etkin
metabolitlerinin yıkımının süresi ilacın hipnotik etki süresi ile değil, fakat daha ziyade artıketki süresi ile ilişki gösterir. Yıkımı yavaş olan ilaçlar belirgin artık-etki gösterirler; ayrıca
bu ilaçlar hipnotik olarak günde bir kez alındıklarında bile vücutta giderek birikirler ve artıketkinin şiddeti giderek artar. Ancak ilaca karşı tolerans gelişmesi bu durumu kısmen
frenleyebilir.
Hipnosedatif ilaçlar, lipofilik oluşları nedeniyle plasentadan fötal dolaşıma, emziren
kadınlarda süte geçerler ve emzirilen bebekte kadının aldığı doza göre değişen bir derecede
sedasyon yapabilirler.
Benzodiazepinler dışında kalan hipnosedatif ilaçların çoğu, mikrozomal enzimleri
indükledikleri için, diğer ilaçlarla klinik yönden önemi olan farmakokinetik etkileşmeler
gösterirler.
BAĞIMLILIK VE TOLERANS OLUŞMASI VE SUİSTİMALİN ÖNLENİLMESİ
Bütün hipnosedatif ilaçların psişik ve fiziksel bağımlılık oluşturma potansiyeli vardır.
Fiziksel bağımlılık bu ilaçların bir süre devamlı kullanılması sonucu, hastanın isteği ve
beklentileri dışında ister istemez gelişen bir biyolojik durumdur. Hipnotik kullanılması
sırasında, ilacın türüne göre az veya çok tolerans gelişir. Tolerans derecesi ile fiziksel
bağımlılığın derinliği genellikle orantılıdır. Devamlı kullanılan barbitüratlar birden kesildiği
zaman klinik bakımdan belirgin bir yoksunluk sendromu halinin oluştuğu bildirilmiştir
Uyku ilaçlarına karşı tolerans, biyokimyasal ve/veya fannakodinamik niteliktedir.
Hipnosedatif ilaçlara karşı gelişen tolerans kısmi tiptedir. İlacın sedatif ve hipnotik etkilerine
karşı tolerans geliştiği halde, aşırı dozda yaptığı motor bozukluklara (ataksi ve dizartri gibi),
bellek ve algılama bozuklukları ile bunlara bağlı konfüzyona ve uslamdaki bozukluklara
karşı pek tolerans gelişmez.
Hipnosedatiflerin çoğu uluslararası ve ulusal kontrola tabi ilaçlardır. Türkiye'de özel
yeşil reçeteye yazılmaları gerekir. Flunitrazepam kırmızı reçeteye yazılır. Bağımlılık yapma
ve suistimal edilme potansiyeli olmayan veya çok az olan aldehid türevi ve antihistaminik nitelikteki hipnosedatifler kontrol dışıdır.
BENZODİAZEPİNLER
Benzodiazepinler günümüzde dünyada en fazla kullanılan ilaç gruplarından biridir
Genel üstünlükleri: i) Terapötik indeksleri yüksektir, ii) Akut zehirlenme halinde eğer
tek başlarına alınmışlarsa (örneğin alkol ve diğer depresanlarla birlikte alınmamışlarsa)
ölüme neden olmaları nadir görülen bir durumdur, iii) Karaciğerde oksidatif enzimleri pek
indüklemezler ve diğer ilaçlarla bu bakımdan etkileşme olasılıkları barbitüratlara göre
düşüktür, iv) Anksiyolitik etkilerini; nisbeten belirgin bir sedasyonla birlikte olmaksızın
yapma olasılıkları vardır, v) Üyelerinin çoğunun psişik bağımlılık oluşturma potansiyelleri,
barbitüratlarınkine nisbetle daha düşüktür.
Benzodiazepinlerin etki sürelerine göre sınıflandırılması:
i) Uzun etki süreli benzodiazepinler: Diazepam, klordiazepoksid, klorazepat, prazepam,
halazepam, medazepam, flurazepam ve kuazepam'dır. Son ikisi hipnotik olarak, diğerleri
ise anksiyolitik olarak kullanılır. İçlerinde en fazla kullanılanı diazepamdır.
ii) Orta etki süreli benzodiazepinler Bunlar oksazepam, alprazolam, lorazepam,
temazepam, nitrazepam ve flunitrazepamdır. İlk ikisi anksiyolitik olarak, diğerleri ise
hipnotik olarak kullanılırlar.
iii) Kısa etkili süreli benzodiazepinler: Bunlar midazolam ve triazolamdır. Hipnotik
olarak veya preanestezik medikasyon için kullanılırlar; midazolam genel anestezi indüksiyonu
yapmak içinde kullanılmaktadır.
Benzodiazepin reseptörlerini etkileyen maddelerin sınıflandırılması:
i) BZ reseptör agonistleri: Bunların örneği anksiyolitik ve hipnotik etki yapan benzodiazepinler ve
zopiklon'dur.
ii) Ters (inverse) agonistler: Bunlar BZ reseptörünü aktive eden, fakat benzodiazepinlere zıt
yönde agonist etkileri (konvülsan, prokonvülsan ve anksiyojenik etki gibi) oluşturan agonistlerdir.
Ters agonistlerin örnekleri konvülsan etki yapan bazı β-karbolin-3-karboksilat esterleri (β-CCM ve βCCE gibi).
iii) BZ reseptör antagonistleri: Gerek agonistlerin ve gerekse ters agonistlerin etkisini ortadan
kaldırırlar. En fazla incelenen örneği, flumazenil'dir.
Farmakokinetik Özellikleri
Uzun etki süreli benzodiazepinlerin ortak aktif metaboliti, karaciğerde N-dealkilasyon olayı ile
mikrozomal enzimler tarafından oluşturulan desmetildiazepam'dır. Farmakolojik etkiden sorumlu olan
hem ana bileşik ve hem de bu aktif metabolittir. Uzun etki süreli benzodiazepinier tek doz halinde
verilirse ilacın plazma düzeyi kısa bir süre için MEK düzeyinin üstüne çıkar. Fakat aynı doz bir süre
günde bir veya daha sık uygulanırsa, ilaç ve metaboliti vücutta birikir Bu nedenle uzun etki süreli
benzodiazepinlerin tam belirgin etkileri en az 5-14 günlük bir tedaviden sonra ortaya çıkar.
Çeşitli uzun etkili benzodiazepinlerin desmetil metabolitleri karaciğerde glüküronik asid ile
konjüge edilerek böbreklerden itrah edilirler. Oksazepam ve lorazepam gibi orta etki süreli ilaçlar, bir
ara metabolite dönüşmeden doğrudan doğruya konjügasyona uğrayarak inaktive edilirler;
Kısa etki süreli benzodiazepinler, moleküllerinde ya 3-hidroksi grubu içerirler veya karaciğerde
hızlı bir şekilde α-hidroksi metabolitlerine dönüştürülürler. Bu nedenle karaciğerde hızlı bir şekilde
glüküronik asidle konjüge edilip etkisiz hale getirilirler ve bu şekilde böbreklerden itrah edilirler.
Benzodiazepinlerin eliminasyon yanlanma ömürleri bireyler arasında fazla değişkenlik gösterir.
Simetidin, oral kontraseptifler ve daha düşük derecede olmak üzere alkol, izoniazid ve
fenitoin benzodiazepinlerin N-dealkilasyon ve 3-hidroksilasyon olayları ile
oksidlenmelerini inhibe ederler.
Farmakolojik Etkileri
Terapötik açıdan en önemli etkileri anksiyolitik etkidir. Anksiyolitik etkiyi, diğer hipnosedatif ilaçlardan farklı olarak genellikle belirgin bir sedatif etki göstermeyen dozlarda
oluştururlar. Ancak, yüksek dozda belirgin sedasyon, daha yüksek dozda hipnotik etki de
yaparlar. Motor koordinasyonu yüksek dozda bozarlar, psikomotor reaksiyon hızını
azaltırlar. Belleği, anımsamayı ve intellektüel işlemleri doza bağımlı bir şekilde bozarlar.
Bu etkilerin çoğuna karşı başta sedasyon olmak üzere uzun süre kullanıldıklarında kısmi
tolerans gelişir. Anksiyolitik etkilerine karşı tolerans gelişmez. Benzodiazepinler
antikonvülsan etkinlik de gösterirler. Santral etkileri ile çizgili kasların tonusunu, özellikle
rijidite varsa azaltırlar. Bu etki, genellikle sedasyon yapan dozlarda ortaya çıkar; ancak
klonazepam sedatif-olmayan dozlarda da çizgili kas gevşemesi yapar.
Benzodiazepinler, alkol ve diğer SSS depresanı bir ilaçla birlikte alınmaları durumu
dışında, hipnosedatif ilaçlar içinde terapötik indeksi (güvenlik indeksi) en yüksek olan
ilaçlardır. Teratojenik etki potansiyeli nedeniyle gebeliğin ilk üç ayında kullanılmamalıdırlar.
ANKSİYOLİTİK VE SEDATİF OLARAK KULLANILAN BENZODİAZEPİNLER
Diazepam
Anksiyolitik ve santral kas gevşetici etkisine ilave olarak, belirgin antikonvülsan etki
gösterir. Sonuncu etki yönünden benzodiazepinler arasında en güçlü olan ilaçtır. Tek dozunun
etki süresi kısadır (4 saat). Mide-barsak kanalından hızlı absorbe edildiği için etkisi çabuk başlar.
Karaciğerde kısmen demetilasyona uğrar ve etkin metaboliti desmetildiazepam'a dönüşür.
Eliminasyonu yavaştır. Anksiyolitik olarak ağızdan günde iki kez 2-10 mg dozunda verilir.
Parenteral uygulanması iv. olarak yapılır, i.m. İnjeksiyonuna konvülsiyon, akut çizgili kas
spazmı, akatisia, şiddetli anksiyete ve tetanus gibi durumlarda başvurulur. Endoskopik
incelemelerde ve kardiyoversiyonda hastayı sakinleştirmek için de i.v. uygulanabilir. Status
epileptikusta, alkol yoksunluk sendromunda yavaş i.v. injeksiyonla uygulanabilir.
En sık görülen yan tesirleri uyuşukluk ve sarhoşluk duyumsamadır. Sekiz aydan daha uzun
süre devamlı diazepam verilenlerde fiziksel bağımlılık oranı % 43'e çıkmıştır. Yoksunluk
sendromunun önlenmesi için uzun süre devamlı diazepam alanlarda ilaç, 1-2 hafta içinde
günlük dozu giderek azaltılarak kesilmeli, birden kesilmemelidir.
Gebeliğin ilk üç ayında diazepam. klordiazepoksid veya oksazepan kullanan kadınlardan
doğan bebeklerde yarık dudak ve yarık damak oluştuğu görülmüştür. Günlük ortalama tedavi
dozunun 30-40 katı miktarda diazepamı intihar amacıyla alan kimselerde koma gelişmediği,
sadece uyuklama ve ataksi hali olduğu ve bu belirtilerin 8 saat içinde kaybolduğu bildirilmiştir.
Klordiazepoksid:
Anksiyolitik etkisi en uzun olan benzodiazepin türevidir; tek dozunun etkisi altı saat kadar
devam eder. Erişkinlerde anksiyolitik olarak veya çizgili kas gevşetici etkisi için ağızdan, alkol
yoksunluk sendromunda ise günde 2 kez i.v. injekte edilebilir: İnjeksiyon yavaş (en az 1-2
dakikada) yapılmalıdır.
Lorazepam: Oksazepamın klorlu türevidir. Anksiyolitik ve hipnotik olarak kullanılan bir
benzodiazepindir: ayrıca status epileptikus tedavisinde kullanılabilir.
Alprazolam: Ayrıca antidepresan etkinlik de gösterir .
Oksazepam, medazepam, klorazepat, prazepam, adinazolam, klobazam, halazepam ve
bromazepam.
HİPNOTİK OLARAK KULLANILAN BENZODİAZEPİNLER
Benzodiazepinlerin çoğu, anksiyolitik ve sedatif olarak kullanılırlar. Bu tür kullanılışta
ilacın etkisinin gündüz oluşması özellikle istenir. Bu durumda diazepam gibi uzun etki
süreli ilaçlar tercih edilir. Bu nitelik, hipnotik olarak kullanılacak bir benzodiazepin türevi
için sakınca sayılır. Öte yandan mide-barsak kanalından absorpsiyonu kısa süreli
benzodiazepinlerinki kadar hızlı olan diazepam ve flurazepam uzun etkili olmalarına
rağmen hipnotik olarak kullanılırlar. Gündüze sarkan sedasyon sorununu önemli ölçüde
göstermeyen orta etki süreli üç benzodiazepin türevi, uzun bir süreden beri hipnotik
olarak kullanılmaktadır. Bunlar nitrazepam, flunitrazepam ve temazepam'dır. Gündüze
sarkan sedasyon sorununu minimuma indirmek için son zamanlarda kısa etkili ilaçlar olan
triazolam ve midazolam hipnotik ilaçlar olarak çıkarılmıştır. Bu ilaçlarla artık-etki sorunu
çözülmüş ise de ilacın bir süre verilip kesilmesinden sonra gelişen rebound uykusuzluk
sorunu artmış olarak kendini gösterir.
Hipnotik etkinin süresinde, beyinden redistribüsyonla uzaklaştırılma, metabolizma veya
itrahla vücuttan uzaklaştırılmaya (eliminasyona) göre daha fazla rol oynar. Kısa etkili
benzodiazepinlerin uzun süreli verilişte fiziksel bağımlılık yapma potansiyelleri ve bu nedenle
birden kesildiklerinde yoksunluk sendromu belirtileri (bu arada hipereksitabilite ile rebound
uykusuzluk) yapma olasılıkları diğer benzodiazepinlere göre daha yüksektir. Bütün
benzodiazepinlerin anterograd amnezi yapma potansiyeli olmakla beraber bu özelliğin kısa
etkili olanlarda daha belirgin olduğu görülmektedir.
Yaşlı kimselerde bu ilaçların metabolizmaları yavaşlamış olduğundan genellikle yarı
dozda kullanılmaları tavsiye edilir. Karaciğer hastalığı benzodiazepinlerin toksisitesini
artırır. Aynı durum böbrek yetmezliği olanlarda da sözkonusu olabilir.
Flurazepam: Uzun süre flurazepam verilenlerde artık-etki sorununu ortaya çıkar; fakat
bu olay ilaç kesildikten sonra rebound uykusuzluk oluşmasını önler.
Triazolam: Kitlesine göre en güçlü benzodiazepin ilaçlardan biridir. Aynı zamanda en
kısa eliminasyon yanlanma ömrüne (ortalama 2.6 saat) sahip olan iki benzodiazepin türevi
ilaçtan biridir (diğeri hipnotik ve genel anestezik olarak kullanılan midazolam’dır).
Nitrazepam ve temazepam:
Flunitrazepam: Etkisi çabuk başlar ve artık-etki yapabilir Suistimal edilme potansiyeli,
diğer benzodiazepinlerin çoğuna göre yüksek gözükmektedir. Kırmızı reçeteye yazılması
gereken ilaçlar listesine konulmuştur. Belirgin amnezi yapıcı etkisi vardır; delüzyon ve
davranış bozukluğu yapabilir.
BENZODİAZEPİN ANTAGONİSTLERİ
Bunlardan en fazla deneneni flumazenil’dir. Gerçekte agonist etkinliği düşük olan
parsiyel agonist tipi bir antagonisttir. Gerek benzodiazepin agonistlerinin ve gerekse ters
agonistlerinin etkisini kompetitif bir şekilde antagonize eder. Önceden benzodiazepin türevi
almamış normal deneklerde i.v injeksiyonu anksiyeteye neden olur.
. Benzodiazepinlerin aşırı dozu ile komaya girmiş olgularda 10 mg i.v. injeksiyonunun 12 dakika içinde komayı açtığı saptanmıştır.
BENZODİAZEPİNLERİN YAN TESİRLERİ
Bu ilaçların iki yan tesiri hipnotik olarak kullanıldıklarında önem kazanır.
i) Artık etki: Uzun etki süreli hipnotik benzodiazepinleri gece tek doz halinde alan
hastalarda ertesi sabah saatlerce devam eden uyuşukluk ve sedasyon hali kalır.
ii) Rebound uykusuzluk Bir süre kullanıldıktan sonra ilacın kesilmesi sonucu ortaya
çıkar. İlaç tarafından suprese edilen REM uykusunun ilaç kesilince rebound artma
göstermesi uykusuzluğa eşlik eder. Orta etkili ve özellikle kısa etki süreli hipnotik
benzodiazepinleri kullananlarda ilacın birden kesilmesinden sonra ortaya çıkar. Bu nedenle
kısa ve orta etki süreli benzodiazepinler hipnotik olarak bir süre kullanıldıktan sonra birden
kesilmemeli, doz giderek azaltılıp 1-2 hafta içinde kesilmelidir.
BUSPİRON
Kimyasal yapısı ve anksiyolitik etki mekanizması bakımından benzodiazepinlere
benzemeyen, daha selektif yeni bir anksiyolitik ilaçtır. Dorsal raphe-limbik serotonerjik
yolağın limbik sistemdeki ucunda bulunan nöronların postsinaptik serotonin 5-HT1A
reseptörlerinin parsiyel agonistidir. Anksiyolitik etkisinin, böylece limbik sistem üzerindeki
raphe kaynaklı serotonerjik etkinliği selektif olarak azaltmasına bağlı olduğu ileri sürülmüştür. Antidepresan etkinlik de gösterir; bu etkinliği, trisiklik antidepresanların çoğu
gibi, beyinde 5-HT2 reseptörlerde sekonder olarak "down-regulation" yapması ile ilişkili
olabilir. GABA veya benzodiazepin reseptörlerini etkilemez.
Klinik incelemeler buspironun anksiyeteli durumların tedavisinde benzodiazepinler kadar
etkili olduğunu göstermiştir. Ancak bu ilacın etkisi benzodiazepinlerinki gibi hemen değil, 1-3
haftalık bir uygulamadan sonra ortaya çıkmaya başlar.
Benzodiazepinlere göre aşağıdaki üstünlükleri vardır: i) Anksiyolitik etkinliğine daha az
psikomotor bozukluk eşlik eder, ii) Sedasyon ve amnezi oluşturmaz veya çok hafif oluşturur,
iii) Tolerans ve bağımlılık gelişmez; uzun süre kullanıldıktan sonra birden kesilirse
yoksunluk sendromu olmaz, iv) Alkol ve diğer sedatif ilaçlarla birlikte alındığında onların
depresif etkilerini artırmaz. Buspiron, benzodiazepinlerden farklı olarak antikonvülsan ve
çizgili kas gevşetici etki göstermez. Ayrıca, benzodiazepinlerle ve diğer hipnosedatif
ilaçlarla çapraz-tolerans ve çapraz-bağımlılık ilişkisi göstermez
Kısmen karaciğerde metabolize edilir; kısmen de değişmeden böbreklerden itrah edilir.
İleri derecede karaciğer veya böbrek bozukluğunda kontrindikedir. Anksiyolitik etkisinin
bir latent süreden sonra haşlaması nedeniyle kısa süren reaktif anksiyetenin tedavisinde
kullanılmaz.
Başlıca yan tesirleri bulantı, başağrısı, başdönmesi, kesiklik, uyuşukluk, sinirlilik ve
heyecanlanmadır. Kontrola tabi değildir: yeşil reçeteye yazılması gerekmez.
Diğer serotonin 5-HT1A reseptörü parsiyel agonistleri: Gepiron ve ipsapiron’dur.
ATİPİK BENZODİAZEPİN RESEPTÖR AGONİSTLERİ
Bunlar zopiklon, suriklon, zolpidem ve alpidem’dir. Benzodiazepin reseptör
kompleksine bağlanırlar, fakat bağlanma yerleri biraz farklıdır. Zolpidem ve alpidem parsiyel
agonist özelliği gösterirler; tam agonist benzodiazepinleri antagonize ederler. Hipnotik
ve/veya anksiyolitik olarak kullanılırlar.
Zopiklon: Hipnotiktir; anksiyolitik etkisi zayıftır. Suistimal edilme ve bağımlılık yapma
potansiyelinin ve ertesi güne taşan artık-etkisinin daha az olması nedeniyle hipnotik
benzodiazepinlere üstün gözükmektedir. Anksiyolitik, antikonvülsan ve santral kas
gevşetici etkisi de vardır, fakat bu etkileri için kullanılmaz.
Zolpidem tartarat: Yeni bir hipnotiktir. Bağımlılık yapma potansiyeli, belleği bozması
ve artık-etkisi benzodiazepinlerinkine göre daha zayıftır. Antikonvülsan ve santral kas gevşetici etki yapmaz.