Primer İnfertilite

Asst.Prof. Cihan TOĞRUL, M.D.,PhDc.
Hitit University /Dep. of Obs.& Gyn.
Yıldırım Beyazit University/Dep. of Medical Genetics
İnfertilite üreme sisteminin oldukça karmaşık
fonksiyon bozuklukları ile ortaya çıkar
 Neslin devamı için gerekli olan üreme fonksiyonu
için birçok gen ürünün koordine çalışması
gerekir.
 İnfertilitenin genetik sebepleri arasında
kromozom bozuklukları, tek gen hasarları ve
fenotipi etkileyen multifaktöryel nedenler
bulunur.
 Erkek ve kadın infertilitesinin 2 formu
mevcuttur;
- Primer
- Sekonder

 Primer
formlarda germ hücrelerinin
gelişmesini etkileyen yapısal veya fizyolojik
defekt vardır
 Primer kadın infertilitesi;
- POF
- PCOS
- Endometriosis…..
 Primer erkek infertilitesinde genelde
spermatogenezde sorun vardır ve anormal
semen analizi sonuçlanır.
 Kadın
-
-
veya erkek infertilitesi yapan nedenler
Fragile X syndrome
Kartegener’s syndrome
Myotonic distrofi
Noonan Syndrome
Fanconi Anemisi
Orak Hücreli anemi
Diğer tek gen kusurları…
 Her
iki cinsiyette de genel olarak;
- Kromozom anormallikleri
- DNA CNV (micro delesyon ve duplikasyon )
- Tek gen hasarları
- Epigenetik bozukluklar
İnfertiliteyle sonuçlanabilir.
 Kromozomal
defektler
 Tek gen hastalıkları
 Epigenetik ve postranskripsiyonel
modifikasyonlar
 Yapısal
kromozomal bozukluklar erkek
infertilitesinin en sık sebebidir
 Anormal sperm analizi olan erkeklerin
neredeyse %20 sinde hasar mevcuttur.
- Sayısal defektler
- Robertsonian translokasyonlar
- Dengeli resiprokal translokasyonlar
- İnversionlar
 Nadir olarak da karyotip normal ancak sperm
hücresinde defekt olabilir. ( 21,22,X,Y)
• 47,XXY (%90), 47,XXY/46,XY (%10)
• En sık rastlanan kromozomal bozukluktur
• Azospermi vakalarının %14’ünde saptanır
• Testesteron ↓, FSH ve LH ↑
• Genelde sperm kromozomları normal olsa da
çocuklarında otozomal ve seks kromozom
anöploidileri sık görülür
 1/1000
, ancak infertil erkeklerde daha sık
 Semen analizlerinde nadiren oligo-azospermi
 Çoğunluk fertildir
 Ekstra Y kromozomlu germ hücrelerinde
bozulmuş mayoz ve artmış sperm apoptozu
nedeniyle infertilite gelişebilir
 Genel
popülasyonda %0.5 , infertil grupta %5
 Çoğunlukla azoospermi veya oligozoospermi
ile birlikte görülür
-Delesyonlar
-Duplikasyonlar
-Translokasyonlar
-Inversiyonlar
 İki mekanizmayla infertiliteye neden olabilir
-Anormal kro. Synapsis
-Doz-hassas genleri etkileyerek
Y
kromozom uzun kolunda azoospermik
faktör (AZF) bölgesinin 3 farklı
mikrodelesyonu sık görülmektedir
 Azoospermiklerin yaklaşık %15,
oligozoospermiklerin yaklaşık %5’inde görülür
 AZFa → Yq11.21
AZFb → Yq11.22
AZFc → Yq11.23
 Nadir
görülür ve Sertoli-cell only sendromu
ile ilişkilidir
 Testiküler histolojide germ hücrelerinin
tamamının kaybı mevcuttur
 Seminifer tübüllerde dejenerasyon görülür
 USP9Y, DBY genlerinin kaybı patolojiden
sorumludur.
 Delesyon
spermatosit safhasında
spermatogenez arrestine neden olur
 Matür sperm kaybı ve azoospermiye
sonuçlanır
 CDY,HSFY, RBMY ve PRY genlerinin kaybı söz
konusudur.
 Azoospermiklerin
%12’sinde ,
oligozoospermiklerin % 6’sında görülür.
 DAZ1-4 genlerinin kaybı translasyon bozarak
mayozda arreste sebep olur.
 AZFc delesyonlarının çoğu denovo oluşur
ancak küçük bir kısmı babadan oğluna
aktarılarak infertiliteye neden olabilir
 İnsanlarda
en sık görülen yapısal kromozom
anomalisidir
 Akrosentrik kromozomlarda (13,14,15,21 ve
22)
 Genelde sağlıklı bireyler ancak infertilite
açısından yüksek riskli grup
 İnfertil erkeklerin %1.6
 der(13;14) ve der(14;21) en sık görülen
 21. kromozomu içeren vakalarda tri 21
embriyo olasılığı çok yüksek
 En
iyi bilinen CFTR→ CBAVD ( OA )
 AR → androjen duyarsızlığı( female with
testes, normal ,infertile men)
 AURKC→ sperm hücrelerinde mitoz ve mayoz
defekti
Single Gene Disorders
Congenital Bilateral Aplasia of the Vas Deferens CFTR 7q31.2
Androgen Insensitivity Disorder (AIS)
AR
Xq12
Abnormal Sperm Morphology and/or Motility
 AURKC
19q13.43
 PRM1
16p13.13
 SLC26A8
6p21.31
 SPATA16
3q26.31
 ZPBP
7p12
Azoospermia
 HSF2
6q22.31
 SOHLH1
9q34.3
 ETV5
3q27.2
 GILZ
Xq22.3
 PRM2
16p13.13
Oligozoospermia
 NR5A1
9q33.3
 KLHL10
17q21.2
Azoospermia / Oligozoospermia
 PRM3
16p13.13  TNP2
16p13.13
 Erkek
infertilitesi nedenleri arasında en yeni
grup
 DNA metilasyon defektleri → infertilite ?
 Pt UBE2B mRNA mutasyonu →
oligozoospermiklerin %4’ünde tespit edilmiş.
 Genital
trakt gelişim defektleri ve üreme
sistemi defektleri sık, ancak genetik?
-
Kromozom defektleri
Tek gen kusurları
Poligenik sebepler
 Trizomi
X olarak da bilinir
 1/1000
 Prematür
ovaryan yetmezliğin en sık
sebeplerinden biridir
 Çoğunluğu normal görünse de GÜS anomalisi
de görülebilir
 45,X0
veya monozomi X
olarak da adlandırılır
 1/2000
 Eşlik eden anomaliler sık
(iskelet anomalisi, kalp
defektleri, … )
 Gonadal disgenezi →
amenore, ovaryan
yetmezlik
 Fragile
X Sendromu
 Galaktozemi
 Primer ovaryan yetmezlik
 FMR1
(Xq27.3), CGG tekrar sayısı kritik
 1/5000
 Premutasyon → 60-200 tekrar
 POF ların %16’sında premutasyon mevcut
 Full mutasyon → > 200 tekrar
 Galaktozemili
kadınların çoğunda
hipergonadotropik hipogonadizm mevcut
 POF bu grupta sık görülür
 Sorumlu gen GALT
 Galaktozemili grupta erken danışmanlık
POF’un prognozu açısından önemli
 İnfertil grupta gebelik ancak donasyonla
sağlanabilir.
 40
yaş altında ortaya çıkan menopoz olarak
tanımlanır
 Overlerin komplet ya da inkomplet
yetmezliği mevcuttur
 X linked genler içerisinde en sık görülen tek
gen kusurları FMR1 ve BMP15
 Somatik mutasyonlar: - AR
- FOXL2
- FIGLA….
 Endometriozis
 PCOS
 Kadınların
% 5-10’nu etkiler
 1. derece akrabalarında olan kadınlarda 5-8
kat daha fazla görülür
 SNP ve CNV suçlanmasına karşın genetik
temel henüz net değildir
 Günümüze kadar en güçlü ilişki WNT4 geni ile
saptanmıştır.
 Dominant
kalıtım paterni göstermesine
rağmen spesifik gen tanımlanamamıştır.
 Farklı popülasyonlarda farklı yatkınlık genleri
mevcuttur
 Tespit edilen birçok gen olmasına rağmen bu
genlerin çoğu diğer patolojilerle de
ilişkilidir(obezite, diabet….)
 Günümüzde en güçlü ilişki INSR geni ile
görülmüştür.