Hazırlayan: Yrd.Doç.Dr. Yosun MATER
advertisement
ÜNİTE 11 HÜCRELERDE İLETİŞİM MBG 111 BİYOLOJİ I Hazırlayan: Yrd.Doç.Dr. Yosun MATER Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER Hücreler Arası İletişime Genel Bakış •Hücreler arası iletişimde bazı hücrelerin “konuşması” bazı hücrelerinde konuşulanı “dinlemesi” gerekir. •Dolayısıyla hücreler kendi aralarında iletişim halindedirler. •Bu iletişim ligand adı verilen özel sinyal molekülleri ile gerçekleşir (Şekil 9.1). •Bu moleküller farklı kimyasal yapılarda olabilirler. En çok bilinen ligandlar arasında hormonlar yer alır. •Örneğin bilinen adı ile Adrenalin hormonu, bilimsel adı ile Epinefrin molekülü bir liganddır (Şekil Epinephrine). Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER Hücreler de İletişimin Evrimi •Hücreler arası iletişime tüm hücrelerde rastlanır. •Örneğin mayalarda a ve α tipi olmak üzere iki farklı tip hücre (bunları verici ve alıcı gibi düşünebiliriz bir araya gelerek a/α tipi bir hücre oluşturur. •Burada bu iki hücre farklı genetik içeriklerde olduğunu birbirlerine yüzeylerinde yer alan reseptörler vasıtasıyla konuşur ve/veya algılarlar (Şekil 11.2). •Bu basamak-basamak gerçekleşen olaya Sinyal iletim yolağı (Signal Transduction Pathway) adı verilir. •Bu iletişim sistemi mayalardan- memelilere kadar tüm tek hücreden- çok hücreye, tüm ökaryotlarda mevcuttur. Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER •Bakteriler içinde bu sinyal iletim mekanizması son derece kritik bir öneme sahiptir. •Bakterilerde Quarum sensing adı verilen, bu yolaklar, bakteriyal yada genel olarak prokaryotik hayatın devamı için büyük öneme sahiptir. •Bu mekanizma olmadığı ve/veya düzgün çalışmadığı sürece prokaryotların kolonileşmeleri, büyümeleri ve biyofilm yapısı oluşturmaları mümkün değildir (Şekil 11.3). Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER •Mayalar ve bakterilerde iletişimde hücreler arasında bir haberleşme söz konusu olur. •Canlı büyüdüğünde ve çok hücreli hale geldiğinde ise daha önceki konularda gördüğümüz gibi doğrudan hücre zarı üzerindeki reseptör moleküller ve geçitler vasıtasıyla iletişim gerçekleşir (Şekil 11.4). •Aslında temelde hücrelerin aralarında mesafeye bağlı olarak haberleşme iki şekilde gerçekleşir. •Bunlar; lokal haberleşme (local signalling) ve uzun mesafeler arasında haberleşme (Long distance Signalling) (Şekil 11.5). Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER •Özetle; sinyal kaynaktan reseptöre olan mesafe ile tanımlanır (Şekil 11.5, 9.2) Doğrudan temas-moleküller tek bir hücrenin plazma zarından bitişik bir hücre reseptör molekülleri temas eder. 1.Parakrin sinyal- kısa ömürlü sinyal molekülleri bir hücreden hücre dışına (ekstrasellüler) ve komşu hücreleri etkiler. 2.Sinaptik sinyal- kısa ömürlü nörotransmitterler sinir hücreleri tarafından sinirler ve hedef hücreler arasındaki sinaps denilen geçitlere salınır. 3.Endokrin sinyal- uzun ömürlü hormonlar, dolaşım sistemine girer ve uzakta bile olsa hedef hücrelere ulaşır. Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER Çalışılmış Üç temel Sinyal Yolağına Genel Bakış •Yukarıda adı geçen mekanizmaları anlamak için sinyal yollakları ve bunların kimyasal işleyişi önemli bir çalışma alanıdır. Bu amaçla Earl W. Sutherland önemli çalışmalara imza atmış ve bu çalışmaları ile 1971’de Nobel Ödülü kazanmıştır. •Sutherland ve arkadaşları hayvanlarda salınan adrenalin (Epinefrin) hormonunun karaciğer ve iskelet kaslarında biriken bir polisakkarit olan glikojenin yıkımına etkisini çalışmışlardır. •Yıkılma aşamasında, ilk basamakta glikojenin yıkılması ile glukoz 1-fosfat oluşur. Hücre bunu süratle glukoz 6 fosfata çevirir. Bu molekülde oksijenli solunumun basamaklarından biri olan glikolizin önemli enerji üreten moleküllerindendir yada bu molekül fosfatını kaybederek, kana glukoz olarak karışır ve kanda, kan-şekerini oluşturur canlıya ekstra enerji sağlar. Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER • Sutherland ve ekibi glikojen molekülünün parçalanmasında epinefrin ‘in sitoplazmada yer alan glikojen fosforilaz’ın (glycogene phosphorylase) aktif hale getirdiğini ve böylece glikojenin parçalandığını ve hızlıca ekstra enerji açığa çıkardığını belirlemişlerdir. Bu amaçla söyle bir deneme yapmışlardır. •Bir test tüpü içine glikojen fosforilaz, enzimin substratı glikojen ve adrenalin hormonu eklemişler ve glikojende yıkılma gözleyememişlerdir. •Bunun üzerine iki hipotez kurmuşlardır. 1. Ya epinefrin, glikojen enzim ile yıkılmadan önce doğrudan etkileşim kuramıyor, hücre içinde başka ara basamaklar ve moleküller görev alıyor, 2. ya da hücre zarı bir başka sinyal oluşturuyor ve etkileşim ancak o zaman gerçekleşebiliyor. (Şekil 11.1). Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER •Sutherland çalışmalarında bu sinyal iletim yolağını üç basamağa ayırmıştır (Şekil 11.6). •Buna göre; 1. Kabul (Reception) 2. İletim (Transduction) 3. Cevap (Response) Bu durumda uyarıcı molekül gelir, hücre zarında yer alan kabul moleküllerinden biri tarafından algılanır. Bu durum sitoplazma içerisinde yer alan bir veya birkaç sinyal molekülünü uyarır, böylece uyarıyı hedef bölgeye ulaştırır ve bir hücresel cevap oluşturulur. Buna sinyal yolağı adı verilir. •Sutherland ve arkadaşları bu sinyal yolağında yer alan aracı molekülün siklik adenozin monofosfat (c-AMP) olduğunu bulmuş ve onu hücreden izole etmiştir. Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER 1.Kabul (Reception) Molekülleri: Sinyal Molekülünün Bir Zar Reseptör Proteinine Bağlanması • Uyarıcı etken hücreye geldiğinde, hücre yüzeyinde yer alan reseptör protein bunu yakalar, duyar ve bunu hücre içinde yer alan moleküllere iletir. •Bu hücre içindeki uyarıcıya özgü moleküller, sinyal molekülleri – ligandlar, bu uyarı etkisiyle, bağlantısı ile şekil değiştirerek, bunu hücre içinde gereken yere iletirler. •Bilinen üç tip, büyük, hücre yüzey reseptör molekülü vardır. 1. G-Proteini Bağlı Reseptörler (G-Protein Coupled Receptors, GPCRs): Bu reseptörler sitoplazmada yer alan G-proteini ile çalışırlar. Buna göre ligand reseptöre bağlandığında, sitoplazmik G-proteinini aktive eder ve bu proteinde diğer sitoplazmik proteinleri aktive eder (Şekil 11.7, 11.8). Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER 2. Reseptör Tirosin Kinazlar (Receptor Tyrosine Kinases, RTKs): Bu reseptörler , dimer yapısına sahiptirler. • Tirozin içeren bölgenin fosforillenmesi ile sitoplazmik monomer kısmının dimer yapısı oluşturması ile aktive olurlar (Şekil 11.7, 11.8). •Hücre içinde farklı proteinlerin tirozinlerinin fosforillenmesini tetikleyerek, sitoplazmada farklı yolakların aktif hale geçmesini sağlarlar. Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER 3. Liganda Bağlayan-Geçiren İyon Kanalları (Ligand Gated İon Channels): Bu reseptörler spesifik uyarıcının bağlanmasına bağlı olarak açılıp-kapanan özel yapılı iyon kanallarıdır. •İyonların hücre zarından geçiş miktarına bağlı olarak aktivitelerini düzenlerler (Şekil Ion Channel Receptors). Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER •Yukarıda sayılan gruplara ek olarak birde Hücre içi reseptör benzeri moleküller vardır. •Bunlar genellikle hücre zarındaki reseptörlere bağlanırlar, hidrofobik kimyasal yapıları sayesinde hücre zarından geçebilirler ve hücre içinde yer alan sinyal ileten moleküllere bağlanırlar-uyarırlar. •Bu kimyasal yapılı mesajlar-uyarılar hormonlardır. Hayvanlarda yer alan steroid hormonlar ve tiroid hormonları bunlara en iyi örneklerdir. •Örneğin bir steroid hormon olan aldesteron hücre zarı reseptörüne gelir. Hücre içine geçer ve hücre içi reseptör proteine bağlanır. •Hormon reseptör kompleksi nukleusa gider ve DNA’yı yani hedefi uyarır. •Böylece istediği mRNA sentezlenmesini sağlar ve oluşması istenen hedef protein üretilir (Şekil 11.9). Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER 2.İletim (Transduction) Molekülleri: Moleküler Basamaklandırmada, Sinyaller, Hücre İçi Taşıyıcı Moleküller Yardımıyla Reseptörden-Hedefe İletilir • Sinyal iletimi yollağının her basamağında sinyal iltimi farklı şekilde gerçekleşir. En sık görüleni, taşıyıcı proteinlerin uyarıcı moleküle bağlanarak şekil değiştirmesidir. •Sinyal iletim yolaklarının çoğunda, ilk haberci-iletici adım adım gerçekleşen fosforilasyon düzenlenmesidir ve protein fonksiyonlarının kontrolünde anahtar rol oynar (Şekil 9.3). Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER •Bu sistem, bir seri protein kinaz enzimi tarafından fosfat eklenmesi ve fosfataz enzimi ile fosfatların uzaklaştırılmasıyla kontrol edilir. •Fosforilasyon ve defosforilasyon dengesi ile düzenlenen reaksiyonlar, sinyal iletim yolağının önemli bir kısmını oluşturur (Şekil 11.10). Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER •İkinci tip mesajcı-iletici moleküller, küçük bir molekül olan siklik adenozin monofosfat (Cyclic Adenosine MonoPhosphate, c-AMP) molekülü ve kalsiyum (Ca2+) iyon kanallarıdır (Şekil 11.11). Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER •Sitosöl boyunca sinyalin, uyartının çabuk iletilmesini sağlarlar. Bu amaçla çoğu G proteini, c-AMP yardımıyla çıkan ATP enerjisi kullanılarak, adenilsiklaz enzimi vasıtasıyla aktif hale gelir (Şekil 11.12, 11.13). Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER •Ca2+ iyonları vasıtasıyla GPCR ve RTKs yolakları uyarılır (Şekil 11.13). •Böylece diaçilgliserol (diacylglycerol, DAG) ve inositol trifosfat (inositol trisphosphate, IP3) miktarı Ca2+ iyonlarının artmasının tetiklemesiyle artar (Şekil 11.14). Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER 3. Cevap (Response): Hücre sinyalleri transkripsiyonun veya sitoplazmik aktivitelerin düzenlenmesine liderlik ederyönetir. •Bazı nukleusa gelen sinyallerin, nüklear kökenli cevapları özel genlerin transkripsiyonu için aç-kapa cevapları şeklindedir (Şekil 11.15). Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER •Diğer çeşit cevaplar ise sitoplazmik düzenlenmeyi içeren cevaplardır. •Sitoplazmik düzenlemeyi sağlayan cevaplar basit aç-kapa cevapları değildir. Basamak basamak gerçekleşen daha kompleks bir yapısı vardır. •Buna göre her protein sinyal iletim yollağının cevabı bir sonraki adımda yer alan molekülün çoklu kopyalarının olması ile büyütülür ve güçlendirilir. •Zaman zaman bu kopyaların sayısı binlerimilyonları bulabilir (Şekil 11.16). Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER •Proteinlerin bu çoklu kombinasyonu, hücreler arası iletişimde bilgi alıcı ve taşıyıcı bir göreve sahiptir (Şekil 11.17). Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER •Oluşan protein yapıları (Scaffolding Protein) ve kompleksleri sinyal etkisinin arttırılmasında çok etkilidir. •Yolağın dallanması, sinyalin hücre içinde yayılması ve farklı hedef noktalara iletilmesi ve cevabı bu şekilde düzenlenir. •Cevabın alıcıya en hızlı şekilde döndürülmesi de bu sayede gerçekleşir (Şekil 11.18). Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER APOPTOZ Hücre Sinyal iletim Yolaklarının Birleştiği Nokta •Apoptoz bir tür programlı hücre ölümü olayıdır. Bu olayda hücre bileşenleri düzenle ve uyumlu olarak ölüme yönelirler (Şekil 11.19). Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER •Bir toprak solucanı-kurdu Caenorhabditis elegans ile yapılan çalışmalarda bu sinyal yolaklarının detayları aydınlatılmıştır (Şekil 11.20). •Bir ölüm sinyali kaspazların ve nükleazların aktif hale gelmesine liderlik eder. Bu enzimler apoptozun ana-temel-önemli enzimleridir. Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER •İnsan ve hayvan hücrelerinde yer alan çeşitli apoptatik sinyaller belirlenmiştir. Bunlar farklı yolakları tetikleyerek hücreleri ölüme yönlendirirler. •Apoptoz sinyallerinin açığa çıkması, hücre dışı ve hücre içi sinyallerin varlığı ile gerçekleşebilir. Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER Kaynaklar Campbell Biology 10th ed.(2014) Neil A. Campbell, Jane B. Reece, Unit 2, Part:11, p: 210-231 Pearson Benjamin Cummings, 1301 Sansome St., San Francisco, CA 94111. Biology / 9th ed (2008)Peter H. Raven George B. Johnson, Kenneth A. Mason, Jonathan B. Losos, Susan R. Singer, Chapter 9, p:168-185. The McGraw-Hill Companies, Inc., 1221 Avenue of the Americas, New York, NY 10020. Yrd.Doç.Dr.Yosun MATER
