KANSER ve PIHTILAŞMA Dr. Sezai Vatansever İÜ ONKOLOJİ

KANSER ve PIHTILAŞMA
Dr. Sezai Vatansever
İÜ ONKOLOJİ ENSTİTÜSÜ
HEMOSTAZIN BİLEŞENLERİ
Damarlar
Trombositler
Pıhtılaşma faktörleri
HEMOSTAZ
OLAY
1. ADIM
2. ADIM
3. ADIM
4. ADIM
Vazokonstrüksiyon
Trombosit adezyonu
Trombosit agregasyonu
Pıhtılaşma
MEKANİZMA
Damar düz kasları tarafından kontrol edilir
trombositlerden salgılanan maddelerle
güçlenir
Subendotelyal dokuya trombositler yapışır
Adhezyona uğrayan trombositlerin
birbirleriyle agregasyonu ile hasarlı bölgede
ilk trombosit tıkacı gerçekleşir
Trombosit yüzeyinde pıhtılaşma faktörlerinin
etkileşimiyle trombosit tıkacı üzerine fibrin
ağı yerleşir
Damar hasarı
Sekonder hemostaz
TEMAS
FAKTÖRLERİ
Doku faktörü
+
Faktör VII(a)
INTRENSEK
YOL
ORTAK
YOL
Doku faktörü
+
Faktör VII(a)
Faktör X(a)
+
Faktör V(a)
Faktör IX(a)
+Faktör VIII(a)
Faktör II(a)
(trombin)
Fibrinojen
Fibrin
EKSTRENSEK
YOL
Sekonder hemostaz
Doku faktörü
+
Faktör VII(a)
Faktör IX(a)
+
Faktör VIII(a)
TFPI
Faktör X(a)
+
Faktör V(a)
Antitrombin
Faktör XI(a)
Protein C
Sistemi
Faktör II(a)
(trombin)
Fibrinojen
Fibrin
Venöz Tromboemboli (VTE)


Derin ven trombozu (DVT)
Pulmoner emboli (PE)
Epidemiyoloji ilk VTE atağı
Değişken
Bulgu
Mevsimsel
Kışın muhtemelen daha sık, yazın daha
nadir
Risk Faktörleri
% 25-50: idyopatik
%15-25 kanserli hastalarda
%20 cerrahi işlemi takiben (3 ay)
Tekrarlayan VTE
6 ay içerisinde: % 7
Kanserli hastalarda oran yüksek
DVT göre PE sonrası tekrar daha olası
Tedavi sonrası VTE’ de
ölüm
DVT sonrası 30 günlük : %6
PE sonrası 30 günlük: %12
Yaş, kanser, ve kalp damar hastalıklarının
ölüm ile kuvvetli ilişkisi var.
White R. Circulation. 2003;107:I-4 –I-8.)
Epidemiyoloji
► Etnik köken: başlıca risk faktörüdür, beyaz ırk ve Afrikalı
Amerikalılarda, Ġspanyol kökenli toplum veya Asya-Pasifik
kökenli toplumlara göre daha sıktır.
► Genel olarak ilk VTE atağı %25-50 idyopatik kalır. Bir risk
faktörü tanımlanamaz.
► VTE sonrası erken ölüm PE, ileri yaş, kanser ve kalp
damar hastalığı varlığı ile ilişkilidir.
White R. Circulation. 2003;107:I-4 –I-8.)
VTE ‘nin tekrarlaması
Ön kestirim
Özelikler
Hazard Ratio
Yaş
1.17 (1.11-1.24)
Body Mass Index
1.24 (1.04-1.7)
Uzuvlarda paraliziye yol açan
nörolojik hastalık
1.87 (1.28-2.73)
Kanser
Kemoterapi
Kemoterapi verilmemiş
Heit J, Mohr D, et al. Arch Intern Med. 2000;160:761-768
(95% CI)
1.00
4.24 (2.58-6.95)
2.21 (1.60-3.06)
Kanserde DVT and PE




1.
2.
3.
4.
Hastaneye yatırılmış kanserli hastalarda VTE ölüme yol
açan ikinci nedendir1,2
Ameliyat edilen kanserli hastalarda VTE riski kanserli
olmayan hastalardan 3-5 misli fazladır2
Kanserli hastaların hemen hemen %50’sinde
asepmtomatik DVT/PE vardır3
Semptomatik DVT’si olan kanserli hastalarda ilerleyen
zamanda rekürran DVT/PE olma riski yüksektir4
Ambrus JL et al. J Med. 1975;6:61-64
Donati MB. Haemostasis. 1994;24:128-131
Johnson MJ et al. Clin Lab Haem. 1999;21:51-54
Prandoni P et al. Ann Intern Med. 1996;125:1-7
Kanserde VTE’nin klinik görünümü


VTE, yaşama ciddi ölçüde olumsuz etki yapar
VTE, okült malignitenin prezentasyon bulgusu
olabilir
• Ġdiopathic VTE’lerin %10-20’sinde iki yıl içinde
kanser ortaya çıkar
• Kanserlerin %20’sinde rekürran VTE vardır
• %25’inde bilateral DVT vardır
Bura et. al., J Thromb Haemost 2004;2:445-51
Kanser, ölüm ve VTE





Kansersiz hastalara göre VTE riski kanserli hastalarda 4 – 6
kat daha fazladır.
Kansersiz hastaya göre VTE tekrarı kanserli hastalarda 3 kat
daha fazladır.
Cerrahi işlem uygulanan kanserli hastalarda postop VTE riski
2 kat daha fazladır.
Kanserden ölüm oranı VTE eşlik eden kanserli hastalarda 4
kat daha fazladır.
Ayaktan hasta grubunda VTE en sık 2. ölüm nedenidir.
Heit et.al. Arch Int Med 2000;160:809-815 and 2002;162:1245-1248; Prandoni et.al. Blood 2002;100:3484-3488; White et.al. Thromb
Haemost 2003;90:446-455; Sorensen et.al. New Engl J Med 2000;343:1846-1850); Levitan et.al. Medicine 1999;78:285-291; Khorana et.al.
J Thromb Haemost 2007;5:632-4
Thrombosis and Survival
Likelihood of Death After Hospitalization
1.00
DVT/PE and Malignant Disease
Probability of Death
0.80
0.60
Malignant Disease
0.40
DVT/PE Only
0.20
Nonmalignant Disease
0.00
0
20 40 60
80 100 120140 160 180
Number of Days
Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285
Hospital Mortality With or Without VTE
Mortality (%)
No VTE
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
16,41
16,13
14,85
10,59
8,67
7,98
All
N=66,016
Khorana, JCO, 2006
VTE
Non-metastatic
N=20,591
Metastatic
N=17,360
Kanserde Tromboz riski
Primer Profilaksi
►
Hastaneye yatırılanlar
►
Cerrahi
►
Radyoterapi
►
Santral Venöz Katater
Kanserle ilişkili VTE için risk faktörleri

Kanser

Tipi




Evre
Tedaviler

Cerrahi






Erkek: prostat, kolon, beyin, akciğer
Kadın: meme, over, akciğer
%10-20 proximal DVT
%4-10 klinik olarak kanıtlanmış PE
%0.2-5 fatal PE
Sistemik tedavi
Santral venöz katater (~4% VTE)
Hasta



VTE geçirmiş olması
Ko-morbit hastalıklar
Genetik yatkınlık
Stein PD, et al. Am J Med 2006; 119: 60-68
Bladder
Cervix
Breast
Leukemia
Liver
Ovary
Colon
Kidney
Rectal
Prostate
Esophagus
Lung
Uterus
Lymphoma
Stomach
Myeloprol
Brain
Pancreas
Relative Risk of VTE in
Cancer Patients
VTE Risk And Cancer Type
Relative Risk of VTE Ranged From 1.02 to 4.34
4.5
4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5



Sitotoksik KT rejimleri
Hormon tedavisi
Anti-anjiojenik ajanlar
(Thalidomide/lenalidomide, bevasizumab,
eritropoietin)
TROMBOZA EĞĠLĠMĠ ARTIRIR
Kanserli hastada DVT semptomları




Ödem
Ağrı
Eritem
Her şeye rağmen atipik, sinsi seyirli hasta çoktur,
akla getirlimeli, şüphe edilmelidir.
Wells skorlaması: (muhtemel skor: -2 ile 9)
1. Aktif kanser varlığı (6 ay içinde tedavi ya da palyatif): 1 puan
2. Bacak şişliği >3 cm (tibial tüberositenin 10 cm altında ölçüldüğünde diğer
bacağa göre) : 1 puan
3. Kollateral yüzeyel venler (variköz olmayan): 1 puan
4. Gode bırakan ödem (diğer bacağa göre): 1 puan
5. Tüm ekstremitenin şişmesi: 1 puan
6. Derin venöz sistem boyunca lokalize ağrı: 1 puan
7. Paralizi, parezi ya da alt ekstremitenin alçı ile immobilizasyonu: 1 puan
8. Üç günden fazla yatağa bağımlı olmak ya da 4 hafta içinde bölgesel veya genel
anestezi gerektiren büyük cerrahi geçirmek: 1 puan
9. Alternatif tanı 2 puan eksilt



Değerlendirme:
2 ya da daha yüksek skor: Muhtemel DVT. Bacak venleri görüntülenmeli.
2 den az skor: Olasılığı bulunmayan DVT. D-dimer gibi kan testleri ile DVT
olmadığı kanıtlanmalıdır.

Kanserli hastalarda DVT/VTE tanısı için
D-dimer testinin anlamı yoktur. Bu nedenle
istenmemelidir.
Kanserli hastada DVT tanısı




Duplex Venöz USG; bir hafta ara ile yapılmış iki
normal inceleme DVT olasılığını dışlamak için
yeterli bulunmuştur.
Kontrastlı CT (indirekt CT venografi)
MR anjio (MR venografi)
Altın standart klasik venografi
Predictors of VTE in
Hospitalized Cancer Patients
Characteristic
OR
P Value
Site of Cancer
Lung
Stomach
Pancreas
Endometrium/cervix
Brain
1.3
1.6
2.8
2
2.2
<0.001
0.0035
<0.001
<0.001
<0.001
Age 65 y
1.1
0.005
Arterial thromboembolism
1.4
0.008
Comorbidities (lung/renal disease,
infection, obesity)
1.3-1.6
<0.001
Khorana AA et al. J Clin Oncol. 2006;24:484-490.

HASTANEYE YATIRILAN BÜTÜN
KANSERLĠ HASTALARA,
KONTRENDĠKASYON YOKSA
PROFĠLAKTĠK ANTĠKOAGÜLAN TEDAVĠ
UYGULANMALIDIR.

Benim gözlemim biz Onkoloji Enstitü’sünde her
hastaya uygulamıyoruz.
Antithrombotic Therapy: Choices
Nonpharmacologic
(Prophylaxis)
Intermittent
Pneumatic
Compression
Inferior
Vena Cava
Filter
Elastic
Stockings
Pharmacologic
(Prophylaxis & Treatment)
Unfractionated
Heparin (UH)
Low Molecular
Weight Heparin
(LMWH)
Oral
Anticoagulants
New Agents: e.g.
Fondaparinux,
Direct anti-Xa inhibitors,
Direct anti-IIa, etc.?
Antikoagülan tedavi kontrendikasyonları








Aktif veya kronik kanama
Yeni geçirilmiş MSS kanaması
Ġntrakranial veya spinal kanama riski yüksek lezyon
Yeni geçirilmiş cerrahi girişim
Lomber ponksiyon
Kafa travması, düşme riski yüksek kişi
Trombositopeni
aPTT, PT ↑
Antikoagülan tedavi ile ilişkili riskler



Kanama (Kanserli hastalarda risk kanseri
olmayanlara göre daha fazla. Bir çok çalışmada
LMWH’ler ile warfarin’in kanama riski aynı
çıkmakla birlikte bazı çalışmalarda risk warfarin
ile daha fazla bulunmuştur.)
Osteoporoz
Heparin induced trombositopeni



5-FU ve capecitabine warfarinin etkisini artırır.
Warfarin ile tamoxifen/raloxifen birbirini etkiler.
Parasetamol warfarini potansiyalize eder.
Profilaktik antikoagülan tedavi



Deltaparin (Fragmin 5000 IU/0.2 ml ve 2500
IU/0.2 ml)
5000 ünite sc/gün
Enoxiparin (Clexan 0.6 ml’de 60 mg, 0.4 ml’de
40mg) 40 mg sc/gün
Tinzaparin (Innohep 10000 IU 0.45 ml)
4500 ünite/gün sc veya 75 ünite/kg/gün sc





Böbrek yetersizliği olan,
Obez (body mass index >30kg/m2),
Hastanın ağırlığı <50 kg,
Yaş ≥ 70
Kanserli hastada
LMWH’lerin etkinliği ve güvenirliği hakkında
sınırlı kanıtlar vardır.
Profilaktik antikoagülan tedavi

UFH 5000 Ü günde üç kez

Fondaparinux 2.5mg/gün sc (Arixtra
2.5mg/0.5ml) (HIT gelişmiş hastalarda)
Prophylaxis Studies in Medical Patients
Rate of VTE (%)
20
15
10
14,9
Relative risk
reduction
63%
5,5
5
10,5
Relative risk
reduction
44%
5
Relative risk
reduction
47%
5,6
2,8
0
Placebo Enoxaparin
MEDENOX Trial
Francis, NEJM, 2007
Placebo Dalteparin
PREVENT
Placebo Fondaparinux
ARTEMIS
Prolitaktik antikoagülan tedavi

Warfarin 5 mg tb. Hedef INR 2-3 arası
VTE tedavi




Deltaparin 200 U/kg/gün sc
Enoxiparin 200 U/kg sc günde 2 kez
Tinzaparin 175kg/kg/gün sc
UFH 80 U/kg yükleme dozu, takiben 18
U/kg/saat infüzyonu (hedef aPTT başlangıç
değerinin 2-2.5 katı)
VTE tedavi
Faktör Xa inhibitörleri
 Rivaroxaban (Xarelto 10mg tablet)
 Apixaban
 Fondaparinux (Arixtra 2.5mg flakon)
5 mg <50 kg
 7.5 mg 50-100 kg
 10 mg >100 kg

Direkt trombin inhibitörleri

Lepirudin
Argatroban
Bivalirudin
Dabigatran (Pradaxa 110mg, 150mg kapsül)

Bunlar HIT gelişen vakalarda kullanılabilir.



Kronik tedavi


LMWH
Warfarin
6 ay
Kanama komplikasyonu olursa



UFH’nin 100 ünitesine 1 mg protamine
Enoxiparin mg başına 1 mg protamine
Deltaparin ve tinzaparin 100 üniteye 1 mg
protamine (ilk 8 saatte anlaşılırsa, 8 saatten sonra
anlaşılırsa protamine dozu yarıya indirilir, 12
saatten sonra anlaşılırsa protamine verilmesine
klinik duruma göre karar verilir)
Protamine




Maksimum dozu 50 mg.dır.
Çok allerjendir, hızla uygulanırsa anaflaksi yapar.
Yavaş infüze edilir, 5mg/dak.
Balık allerjisi, önceden kullanmış, NPH insülin
olanlar, infertil veya vasektomize erkeklerde
anaflaksi riski yüksektir.
Warfarin izlemi




INR 3-5, kanama yok→warfarini kes
INR 5-9, kanama yok →warfarini kes, 1-2.5 mg
K vit. verilebilir
INR >9, kanama yok →warfarini kes, oral K vit
2.5 mg
Kanama var, INR ne olursa olsun →warfarini
kes, TDP, K vit 10 mg ĠV infüzyon bir saatten
uzun sürmeli
Cancer and Thrombosis
Year 2008 State-of-the-Science Update
Key Questions
1. Does activation of blood coagulation affect the
biology of cancer positively or negatively?
2. Can we treat tumors more effectively using
coagulation protein targets?
3. Can anticoagulation alter the biology of cancer?
Cancer and Thrombosis
Year 2008 State-of-the-Science Update
Tentative Answers
1.
Epidemiologic evidence is suggestive that VTE is a bad
prognostic sign in cancer
2. Experimental evidence is supportive of the use of
antithrombotic strategies for both prevention of thrombosis
and inhibition of tumor growth
3. Results of recent, randomized clinical trials of LMWH in
cancer patients indicate superiority in preventing recurrent
VTE and suggest increased survival (not due to just
preventing VTE)
Dinleme nezaketi
gösterdiğiniz için
teşekkür ederim.