Endokrinolojide Hipofiz Bezi 1 BÖLÜM
advertisement
ENDOKRİNOLOJİDE TEMEL VE KLİNİK BİLGİLER 2. Baskı Yazan Prof. Dr. Betül Uğur Altun Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı NOBEL TIP KİTABEVLERİ © 2013 Nobel Tıp Kitabevleri Tic. Ltd. Şti. ENDOKRİNOLOJİDE TEMEL VE KLİNİK BİLGİLER 2. Baskı Yazan: Prof. Dr. Betül Uğur Altun 1. Baskı 2011 ISBN: 978-975-420-986-0 5846 ve 2936 sa­yı­lı Fi­kir ve Sa­nat Eser­le­ri ya­sa­sı hükümleri ge­re­ğince her­han­gi bir bö­lü­mü, res­mi ve­ya ya­zı­sı, ya­zarın ve ya­yın­la­yı­cı­sı­nın ya­zı­lı iz­ni alın­ma­dan tek­rar­la­na­maz, ba­sı­la­maz, kop­ya­sı çı­ka­rı­la­maz, fo­to­ko­pi­si alı­na­maz ve­ya kop­ya an­la­mı ta­şı­ya­bi­le­cek hiç­bir iş­lem ya­pı­la­maz. UYARI: Okurların ürün bilgilerini ve klinik prosedürleri, üreticiler tarafından sunulan en güncel ürün bilgileri ve veriler ile, en güncel kullanma kuralları, güvenlik düzenlemeleriyle daima kontrol etmesi gereklidir. Yazar ve yayıncı bu metindeki herhangi bir hatadan, bu çalışmadaki materyallerin yanlış kullanımından veya yanlış uygulanmasından kaynaklanacak herhangi bir sorumluluğu veya yasal yükümlülüğü kabul etmez. Yayımcı : Nobel Tıp Kitabevleri Tic. Ltd. Şti. Millet Cad. No:111 34104 Fatih-İstanbul Yayımcı Sertifika No : 15710 Bas­kı / Cilt : No-­bel Mat­ba­acı­lık San. Tic. Ltd. Şti. Kurtini Mevki, General Şükrü Kanatlı Cad. Ömerli - Hadımköy - İstanbul Matbaa Sertifika No : 12565 Sayfa Tasarımı - Düzenleme : Nobel Tıp Kitabevleri, Hande Dalsaldı Çaçur Kapak Tasarım : Hande Dalsaldı Çaçur Bas­kı Tarihi : Mayıs 2013 - İstanbul NOBEL TIP KİTABEVLERİ TİC. LTD. ŞTİ. MERKEZ - ÇAPA Millet Cad. No:111 Çapa-İstanbul Tel: (0212) 632 83 33 Faks: (0212) 587 02 17 CERRAHPAŞA Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Karşısı Park içi Cerrahpaşa-İstanbul Tel: (0212) 586 17 58 KADIKÖY Rıhtım Cad. Derya İş Merkezi No: 7 Kadıköy-İstanbul Tel: (0216) 336 60 08 ANKARA Sağlık Sokak No:17/C Çankaya (Sıhhiye) Tel: (0312) 434 10 87 ANTALYA Meltem Mahallesi Dumlupınar Bulvarı Başkent Sit. B Blok. No: 4 Meltem Tel: (0242) 238 15 55 BURSA Sakarya Mah. Bahriye Üçok Cad. Menekşe Sok. No: 21/18 Görükle, Nilüfer Tel: (0224) 224 60 21 DİYARBAKIR Kurt İsmail Paşa 2. Sokak No: 12/C Ofis Tel: (0412) 228 93 93 ELAZIĞ Yahya Kemal Cad. Üniversite Mah. No: 36/B Tel: (0424) 233 43 43 İZMİR Kazım Dirik Mahallesi, 186 Sokak No: 21/B Bornova Tel: (0232) 343 10 50 SAMSUN Ulugazi Mah. 19 Mayıs Bulvarı 16/6 Tel: (0362) 435 08 03 Kızıma ve eşime... BİRİNCİ BASKI ÖNSÖZÜ Endokrinolojide neler bilinmeli? Bir üst sınırının olmadığını biliyoruz. En yararlı kitap “en gerekli bilgileri” içermelidir. Okuduğum kitaplardan, literatürlerden, kongrelerde tuttuğum notlardan, konuların uzmanları ile yapılan tartışmalardan ve klinik deneyimlerimden “en gerekli bilgiler” topluluğu oluşturmaya çalıştım. Genel dahiliye ve endokrinoloji ile ilgili eğitim alanlar kadar diğer bölümlerdeki doktor arkadaşlarımın ve elbette tıp fakültesi öğrencilerinin yararlanacağını umduğum bir başvuru kitabı veya çalışma notları olduğunu düşünüyorum. Bilim durmadan ilerlemektedir. Bu nedenle yeni ve değişen bilgilerle bu “çalışma notları” kitabının düzenli olarak yenilenmesi gerekecektir. Bu konudaki destek ve önerilerinizi beklemekteyim. Yararlı olması dileğiyle. Betül Uğur Altun ÖNSÖZ Değerli Meslektaşlarım; ‘Endokrinolojide Temel ve Klinik Bilgiler’ kitabının ilk baskısında iki konuyu hedef edinmiştim. Birinci hedefim, “en gerekli bilgiler topluluğu” oluşturarak tıp fakültesi öğrencilerinin, genel dahiliye ve endokrinoloji alanında eğitim alan ve farklı uzmanlık alanlarında çalışan hekimlerin ulaşabileceği, kapsamlı ve anlaşılabilir bir kaynak oluşturabilmekti. Diğer hedefim ise, bu kitabın güncellenebilir bir başvuru kitabı olabilmesini sağlamaktı. Her iki hedefime de ulaştığımı görmekten mutluyum. Öğretim üyesi arkadaşlarımdan, iç hastalıkları ve endokrinoloji uzmanlık sınavına giren ve doçentlik sınavına hazırlanan değerli meslektaşlarımdan, öğrencilerimden bana kitabım hakkında olumlu ve faydalı geri bildirimler oldu. Kitabın yenilenmiş ve genişletilmiş ikinci baskısı ile daha güncel, daha kapsamlı ve daha anlaşılabilir olmayı amaçladım. Yeniden yararlı olması dileğiyle. Betül Uğur Altun v İÇİNDEKİLER BÖLÜM 1 ENDOKRİNOLOJİDE HİPOFİZ BEZİ Giriş...................................................................................................1 Ön Hipofiz (Adenohipofiz) ve Hormonları............................3 Büyüme Hormonu (Somatotropin)..................................4 Prolaktin.....................................................................................7 Tirotropin (TSH).................................................................... 10 Gonadotropinler.................................................................. 11 Kortikotropin (ACTH).......................................................... 12 Hipotalamus-Hipofiz-Adrenal Aks Yetersizliğinin Değerlendirilmesi................................................................ 12 Ön Hipofiz Hipofonksiyonları................................................. 15 Hipofizin Gelişimsel Anomalileri.................................... 15 Hipopitüitarizm.................................................................... 17 Sheehan Sendromu............................................................ 18 Ön Hipofiz Hiperfonksiyonları............................................... 19 Prolaktinoma......................................................................... 22 Akromegali............................................................................ 26 Tirotropinoma (TSH-oma)................................................ 38 Hipofizer Cushing Sendromu.......................................... 39 Arka Hipofiz (Nörohipofiz) Hormonları.............................. 41 Antidiüretik Hormon.......................................................... 41 Santral Diabetes İnsipidus (Dİ)........................................ 44 Uygunsuz Antidiüretik Hormon Salınımı Sendromu (SIADH)........................................................... 48 Tiroid Görüntüleme................................................................... 64 Tiroid Hastalıkları........................................................................ 66 İyot Metabolizması Sorunları.......................................... 66 Tiroiditler................................................................................ 66 Tiroid Hormon Direnç Sendromları............................... 72 Ötiroid Hasta Sendromu................................................... 73 Hipotiroidi.............................................................................. 75 - Subklinik Hipotiroidi........................................................ 76 - Aşikar Hipotiroidi.............................................................. 76 - Konjenital Hipotiroidi...................................................... 80 - Miksödem Koması............................................................ 81 Tirotoksikoz/Hipertiroidi................................................... 81 Subklinik Hipertiroidi.................................................. 85 Tirotoksikozda Tedavi.................................................. 90 Graves Hastalığında Tedavi....................................... 90 Tirotoksik Kriz................................................................. 98 Graves Oftalmopatisi.................................................100 Tirotoksik Periyodik Paralizi (TPP).........................106 Gebelik ve Tiroid Hastalıkları................................................107 Tiroid Kanserleri........................................................................110 Tiroid Nodülleri..................................................................113 Diferansiye Tiroid Kanserleri..........................................120 Andiferansiye Tiroid Kanseri..........................................130 Medüller Tiroid Kanseri....................................................131 BÖLÜM 3 ENDOKRİNOLOJİDE PANKREAS BEZİ BÖLÜM 2 ENDOKRİNOLOJİDE TİROİD BEZİ Giriş................................................................................................ 53 Tiroid Fonksiyonlarının Değerlendirilmesi........................ 60 TSH’nın Değerlendirilmesi...................................................... 61 İyot Metabolizmasının Değerlendirilmesi......................... 64 Giriş..............................................................................................143 Diabetes Mellitus Sınıflaması...............................................148 Tip 2 Diabetes Mellitus....................................................149 Tip 1 Diabetes Mellitus....................................................157 Diyabetin Komplikasyonları.................................................160 Diyabetik Nöropati............................................................162 Diyabetik Retinopati.........................................................171 Diyabetik Nefropati...........................................................174 vii viii Diyabetik Makrovasküler Komplikasyonlar..............181 Diyabette Muskulo-İskeletal Komplikasyonlar.......183 Gestasyonel Diyabet...............................................................190 Diğer Özel Diyabet Tipleri.....................................................194 Post-Transplant Diabetes Mellitus......................................196 Diyabet Tedavisi........................................................................197 Oral Antidiyabetikler........................................................198 İnkretinler.............................................................................203 İnsülinler...............................................................................207 Diabetes Mellitus ile İlgili Büyük Çalışmalar...................218 Hipoglisemi................................................................................220 İçindekiler Adrenal Androjenlerin Metabolizması..............................311 Adrenokortikal Hipofonksiyon............................................314 Primer Adrenokortikal Yetersizlik.................................314 Sekonder Adrenokortikal Yetersizlik...........................317 Akut Adrenokortikal Yetersizlik, Addison Krizi........319 Cushing Sendromu..................................................................322 Subklinik Cushing Sendromu.......................................331 Aldosteron Metabolizması....................................................332 Primer Hiperaldosteronizm...........................................334 Konjenital Adrenal Hiperplazi (KAH).................................339 Adrenal İnsidentalomalar......................................................344 BÖLÜM 6 BÖLÜM 4 ENDOKRİNOLOJİDE KEMİK METABOLİZMASI Giriş..............................................................................................227 Kemiğin Değerlendirilmesi...................................................231 Kemik Üzerine Etkili Hormonlar, Faktörler.......................232 Kalsiyum Metabolizması........................................................238 Hipokalsemi.........................................................................239 Hiperkalsemi.......................................................................242 - Primer Hiperparatiroidi.................................................249 Osteoporoz.................................................................................255 - Kemik Yoğunluğu Ölçümü Teknikleri..............................257 - Osteoporozda Patogenetik Faktörler..............................264 - Erkekte Osteoporoz...............................................................268 - Osteoporoz Tedavisi..............................................................270 D Vitamini Metabolizması.....................................................281 Osteomalazi.........................................................................284 Kemik Matriksinin Primer Hastalıkları...............................289 Osteogenezis- İmperfekta (OI)......................................289 Paget Kemik Hastalığı (Osteitis Deformans)............291 Kronik Böbrek Yetersizliği- Mineral Kemik Hastalığı...............................................................299 ENDOKRİNOLOJİDE ADRENAL MEDULLA Giriş..............................................................................................351 Paraganglioma..........................................................................353 Feokromositoma......................................................................353 BÖLÜM 7 ENDOKRİNOLOJİDE ERKEK Cinsel Gelişme ve Puberte....................................................361 Primer Hipogonadizm............................................................365 Sekonder Hipogonadizm......................................................367 Jinekomasti.................................................................................374 BÖLÜM 8 ENDOKRİNOLOJİDE KADIN BÖLÜM 5 ENDOKRİNOLOJİDE ADRENAL KORTEKS Giriş..............................................................................................307 Kortizol Metabolizması...........................................................310 Dişi Cinsiyet Gelişimi ve Menstrüel Siklus.......................379 Amenore......................................................................................381 Hirsutizm.....................................................................................384 Polikistik Over Sendromu (PCOS).......................................386 Menopoz.....................................................................................392 Gebelik Endokrinolojisi..........................................................395 Fetal Endokrinoloji...................................................................406 ix İçindekiler ENDOKRİNOLOJİDE LİPİD METABOLİZMASI Tedavi............................................................................................462 İnsülinoma..................................................................................464 Gastrinoma.................................................................................465 Glukagonoma............................................................................466 VIPoma.........................................................................................466 Somatostatinoma.....................................................................466 Genel Bilgiler..............................................................................409 Lipoproteinler ve Ateroskleroz............................................413 Ailesel Hiperkolesterolemiler...............................................415 Edinsel Hastalıklarda Dislipidemiler..................................421 Hipertrigliseridemi...................................................................423 BÖLÜM 13 BÖLÜM 9 ENDOKRİNOLOJİDE OTOİMMÜNİTE BÖLÜM 10 Temel Otoimmun Mekanizmalar........................................467 Tek Gland Otoimmun Sendromlar.....................................469 Otoimmun Poliglandüler Sendrom (PGS).......................473 ENDOKRİNOLOJİDE YAĞ DOKUSU Obezite . ......................................................................................429 Yağ Dokusu.................................................................................433 Açlığa Adaptasyon ve Gıda Alım Sinyalleri......................438 Bariatrik cerrahi.........................................................................442 Açlık..............................................................................................448 BÖLÜM 11 ENDOKRİNOLOJİDE PİNEAL BEZ Melatonin....................................................................................453 BÖLÜM 12 ENDOKRİNOLOJİDE GASTROENTERO-PANKREATİK TÜMÖRLER Tanım............................................................................................457 Sınıflama......................................................................................457 Klinik ve Tanı...............................................................................461 BÖLÜM 14 ENDOKRİNOLOJİDE DEPO HASTALIKLARI Lisosomal depo hastalıkları..................................................477 Gaucher Hastalığı.....................................................................478 Kolesterol Ester Depo Hastalığı (CESD).............................481 Niemann-Pick Hastalığı..........................................................481 Fabry Hastalığı...........................................................................481 Pompe Hastalığı (Glukojen Depo Hastalığı Tip II).........483 Krabbe Hastalığı........................................................................483 Metakromatik Lökodistrofi...................................................484 Mukopolisakkaridosis (MPS) Tip 1......................................484 Mukopolisakkaridosis (MPS) Tip II......................................484 Endokrinolojide Kullanılan İlaçlar ve Özel Durumlardaki Kullanımı....................................487 İndeks..........................................................................................491 BÖLÜM 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi Sinir hücreleri ve endokrin bez hücrelerinin benzer özellikleri vardır: hücreden hücreye ilişki, kimyasal ileticilerin salgılanması (nörotransmitterler ve hormonlar), elektriksel aktivite gibi. Hücreden hücreye ilişkilerde bazı mekanizmalar kullanılır. Otokrin ilişkide ileti intertisyel sıvıya aktarılır. Nöral ilişkide ise sinaptik uçlar yoluyla ileti aktarılır. Parakrin ilişkide haberciler intertisyel sıvıya difuzyonla geçer, komşu hedef hücreler etkilenir (kana geçiş olmadan). Endokrin ilişkide ileti, dolaşımdaki hormonlar yoluyla olur. Endokrin fonksiyonların nöral düzenlenmesi başlıca iki yoldan olur. 1. Direkt uyarma: Adrenal medulla, böbrek, paratiroid bez, pankreasın direkt otonomik uyarılması 2. Nöro-sekresyon: Hipofiz ön ve arka loblarının uyarılması Gestasyonun 4-5. haftalarında hücreler değişmeye başlar ve 20. haftada hipotalamo-pituiter ünite olgunlaşır. Adenohipofiz (önhipofiz) orafarinksin ektodermal invajinasyonu olan Rathke kesesinden köken alır. Daha sonra nörohipofizin yanına göç eder. Ama bazen Rathke kesesi nörohipofizin yanında küçük bir intermedier lob olarak kalır ve genellikle POMC ve a. Anatomi Tüm hipofizi dura mater çevreler. Sella üzerinde bir çatı oluşturur. Buna diafragma sella denir. Hipofiz sapı ve damarlar diafragma sellayı delip geçerler. Optik kiazma diafragma sellanın 5-10 mm üzerinden geçer. Hipofizin lateral duvarında kavernöz sinüs mevcuttur. Bu sinüsten 3., 4., 5. (alt dallar: V1,V2) 6. kafa çiftleri ve karotid arter geçer (Şekil 1.1). Hipofiz, 15 x 10 x 6 mm boyutlarında ve 500-900 mg ağırlığındadır. Koronal kesitte üst sınırı normalde düz veya konkav görülür. Ama pubertede, menstürasyonda, gebelik ve laktasyonda konveks olabilir. Hipofiz, gebelikte %30 ile 2 kat arasında büyür. b. Kiasma Duramater ACTH salgılayan hücrelere dönüşür. Bazen değişmez ve nörohipofizin sınırında küçük kolloid kisti olarak kalır. Bazen de sfenoid kemik içinde Rathke kesesi artığı olur ve fonksiyon gösteren “faringeal hipofiz”i oluşturur. Nörohipofiz ise 3. ventrikül inferiorun evajinasyonu sonucu oluşur. Tarihte sümük ürettiği düşünülerek “pitüiter bez” adı verilse de hipofiz veya pitüiter bez terimlerinin ikisi de literatürde aktif kullanılmaktadır. Hipofiz sapı İnternal karotid arter Dura Temporal lob Hipotalamus Kiasma hipofiz Hipofiz sapı Kavernöz sinüs Sella Turcica Sfenoid sinüs ül Bet Sella ve dura Hipofiz l Betü ŞEKİL 1.1 Şematize hipofiz ve komşulukları (a,b) 1 2 Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi İnfundubulum 3. vetrikül tabanından pitüiter beze ulaşan ince bir sap şeklindedir. Çapı 3 mm’yi aşmaz. Kan-beyin bariyeri olmadığı için intravenöz kontrast madde verildiğinde geniş görülür. Adenohipofiz, memelilerde kanlanması en fazla olan organlardandır. İnternal karotis arterden beslenir (üst, orta, alt hipofizer arter dallarından). Venöz kanalları kavernöz sinüse oradan alt-üst petrozal sinüse dökülür. Sonra juguler vene drene olur. Ön hipofiz ve arka hipofiz yakın komşuluklarına rağmen ayrı iki organ gibidirler. Arka hipofiz arka diensefalondan köken alır. Halbuki ön hipofiz stomadeum (embriyoda ağız boşluğunun meydana geldiği oyuk) tabanında Rathke kesesi olarak adlandırılan bir girintiden köken alır. Ön hipofiz 10. haftadan itibaren hormon sentezlemeye başlar. 16. haftada tam bir hipofiz olarak çalışır. Hipotalamik hormonlar Hipotalamik hormonlar ya hormon aracılı sinyaller (negatif, pozitif geri denetim) ya da nöral uyarılarla düzenlenirler. Bu nöral uyarılar asetilkolin, dopamin, noradrenalin, adrenalin, seratonin, GABA ve opioidler gibi nörotransmitterler aracılığıyla olur. 1. Büyüme hormonu (GH) salgılatıcı hormon, (GHRH) Bu hormonu üreten hücreler arkuat nukleusta lokalizedir. Uyarıcı G proteine bağlı somatotrop reseptörlere bağlanırlar. Adenil siklaz aktive olur. İntrasellüler cAMP düzeyi yükselir. Hücre içi Ca++ mobilize olur ve GH salınması gerçekleşir. 2. Tirotropin salgılatıcı hormon, (TRH) Majör etkisi TSH sekresyonu üzerinedir. Ama PRL (PRL) sekresyonu üzerine de uyarıcı etkilidir. Paraventriküler alanda lokalize hücrelerce üretilir. 3. Kortikotropin salgılatıcı hormon, (CRH) Adrenokortikotrop hormon (ACTH) ve proopiomelanokortinin uyarıcısıdır. Antidiüretik hormon (ADH) ve Anjiotensin II, CRH aracılı ACTH salınımını potansiyalize ederler. Oksitosin, CRH aracılı ACTH salınımını baskılar. Nöronları paraventriküler nukleuslarda bulunur. Plasentadan da sekrete edilir. Gebeliğin geç dönemlerinde ve doğumda salınımı artar. 4. Gonadotropin salgılatıcı hormon, (GnRH) Sadece lüteinizan hormon (LH) ve folikül uyarıcı hormon (FSH) uyarır. Cushing hastalığı ve akromegali gibi durumlar dışında diğer hipotalamik hormonlara etkisizdir. Anterior hipotalamusun preoptik alanlarından salınır. 5. Somatostatin GH ve TSH sekresyonlarını baskılar. ACTH ve PRL salınımını da baskılayabilir. Optik kiazmanın üzerindeki periventriküler hücrelerden sentezlenir. Pankreasın D hücrelerinde, gastrointestinal mukozada, tiroidin parafoliküler C hücrelerinde sentezlenir. Somatostatin-14 ve somatostatin-28 diye iki farklı aktif parçası preprosomatostatinden üretilir. Somatostatin-14 majör olarak hipotalamusta, somatostatin-28 ise barsaklarda sentezlenir. İnsülin, glukagon, gastrin, sekretin ve VIP üzerine de baskılayıcı etkiye sahiptir. Tiroid hormonlarının tirotroplar üzerine negatif geri denetimini artırarak TSH’nın baskılanmasını (fizyolojik sınırlarda) kontrol eder. 5 tip somatostatin reseptör (SSTr) bulunur. Başlıca SSTr-2 ve SSTr-5 daha az olarak SSTr-1, GH kontrolünden sorumludur. Normal pitüiter dokularda bulunduğu gibi SSTr-2 ve 5, GH sekrete eden tümörlerde de bulunmaktadır. 6. Dopamin PRL inhibe eden hormondur. Diğer hipotalamik hormonlardan farklı olarak, PRLin hipotalamik kontrolü baskın olarak inhibitör etkidir. Sap basısında, hipotalamik lezyonlarda dopamin etkisi olmayacağı için PRL salınımı artabilir. GABA nörotransmitterleri ve kolinerjik yol da PRL sekresyonunu inhibe eder. 7. PRL salgılatıcı faktörler Üzerinde en çok çalışılan TRH’dır. Vasoaktif intestinal peptid (VIP) ve serotonin de uyarıcıdır. Hipotalamik disfonksiyonlar Disfonksiyonun en sık nedeni tümörlerdir. Çocukluk ve gençlikte en sık neden kraniofarengiomadır. Daha ileri yaşlarda primer santral sinir sistemi tümörleri ve epidermoid (meningiom, kordoma, optik glioma) veya dermoid tümörler ve pinealomalar en sık nedendir. Kraniofarengioma vakalarının %80’den fazlasında endokrin yetersizlik görülür. En sık büyüme hormonu yetersizliği (%50) ve Diabetes İnsipidus (%15) görülür. Gonadotropin yetersizliği ileri çocukluk ve adolesan döneminde daha sıktır. Başağrısı, görme kaybı, bulantı da görülebilir. Erişkinde hormon değişiklikleri daha geç dönemlere aittir. Başağrısı ve görme kaybı ile geliş daha belirgindir. Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi ÖN HİPOFİZ (ADENOHİPOFİZ) VE HORMONLARI Hemotoksilen-eozinofil ile boyanmasına göre hücreler asidofilik, bazofilik ve kromofob hücreler olarak ayrılır. GH ve özellikle PRL dışındaki tüm hormonların salgılanma prensibi uyarılmadır. GH ve PRL baskılanarak da kontrol edilmektedir. İmmunohistokimyasal ve elektron mikroskop teknikleri ile hücreler somatotrop, laktotrop gibi adlarla sınıflandırılabilmektedirler. Pituiter bez gelişimi ve hücre tiplerinin ortak primordial hücrelerden değişimi bazı transkripsiyon faktörleri (en önemlileri Prop1 ve Pit1) kontrolünde sınırlanmaktadır. Hipofizin bilinen en erken belirleyici transkripsiyon faktörü Rpx (Rathke’s pouch homeobox) olup Rathke kesesi üzerinde gelişim düzenleyici rol oynar. Pitx (pituitary homeobox), Lhx3 ve 4 (LIM-homeobox-3,4) Rathke kesesinden adenohipofizin öncü hücrelerinin oluşumunu denetler. Prop1 (Prophet of Pit-1) ve Pit-1 (Pituitary transcription factor 1) hücre serilerinde bulunur ve ayrıca gonadotropların gelişimini düzenler (Şekil 1.2). Pit-1, 33 kd proteindir. Laktotrop, somatotrop ve tirotropların genlerinde hücreye özel DNA elementlerine bağlanır. Bu gen non-pituiter hücrelere transfer edildiğinde GH ve PRL gen ekspresyonu oluşur. Pit-1 gen transkriptleri tüm hücrelerde saptanmakla birlikte Pit-1 proteini sadece tirotrop, laktotrop ve somatotrop hücre nukleuslarında saptanmaktadır. Tirotrop hücrelerinin GH, PRL ve TSH salgılayabilme yeteneğini Pit-1 ile açıklanabilir. İnsandaki Pit-1 mutasyonları GH, PRL ve TSH yetersizliğine neden olur. Prop-1 mutasyonlarında da GH, TSH, PRL ve bazen LH-FSH yetersizliğine neden olabilir. NeuroD1 T Pit, ACTH salgılayan hücre nükleuslarında saptanmıştır. Rathke poşu RPx Pitx LHx 3-4 Prop-1 Pit-1 kortikotrop Prop-1 tirotrop gonadotrop laktotrop somatotrop ül Bet ŞEKİL 1.2 Ratke kesesinden adenohipofiz hücrelerine dönüşüm 3 Hücre dağılımı Somatotroplar - %50, laktotroplar - %10-20, tirotroplar - %10-20, kortikotroplar - %10-20, gonadotroplar - %10-15 oranlarında bulunurlar. A. Somatotroplar Asidofiliktirler ve adenohipofizin lateralinde yer alırlar. Adenohipofizin %50’sini oluştururlar. Somatotropin (GH) sekresyonu yaparlar. B. Laktotroplar Asidofiliktirler ve adenohipofize rastgele dağılırlar. Adenohipofizin %10-25 hücresini oluştururlar. Seyrek granüllü ve yoğun granüllü olarak iki tip laktotrop bulunmaktadır. Gebelikte östrojen düzeyinin yükselmesi ile birlikte bu hücreler prolifere olurlar ve bezin 2 kat büyümesine yol açarlar. C. Tirotroplar PAS (+), bazofilik hücrelerdir. Adenohipofizin %10’undan azını kaplarlar. Bezin anteromedial ve anterolateral alanlarında lokalize olurlar. D. Kortikotroplar Bazofilik boyanırlar ve anteromedial alanda lokalize olurlar. Adenohipofizin %15-20’sini oluştururlar. ACTH, POMC ve b-lipotropin (b-LPH) üretirler. b-LPH zayıf lipolitik ve opioid etkilidir. Crooke’s hyalin dejenerasyonu Crooke değişiklikleri tümör olmayan kortikotroplarda sık görülen, endojen veya eksojen kaynaklı fazla miktardaki kortizolün neden olduğu histopatolojik değişiklerdir. Kortikotrop hücrelerin nukleuslarının etrafında halka benzeri ya da kresenterik sitoplazmik hyalin birikmektedir. Bu materyalin ACTH immunohistokimyasal boyaması sayesinde sitokeratin tipinde intermediyer flamentlerin birikimi olduğu gösterilir. Bu sitokeratinler normal ACTH hücresinin normal öğelerindendir ama Crooke değişikliği olan hücrelerde anormal birikmişlerdir. Crooke değişiklikleri, adenohipofizde tümör olmayan kortikotrop hücrelerinde fonksiyonel bir süpresyonunun (ekzojen veya endojen kortizol nedeniyle) sonucu geridönüşümlü hyalin birikimleridir. Crooke değişiklikleri en tipik olarak adenohipofiz peri-tümöral ve non-tümöral kortikotroplarda hyalin sitoplazmik inklüzyonları olarak da tanımlanabilir. Bu birikimin yapısı hakkında ayrıntılı bilgi olmasına rağmen mekanizması hakkında hala net bilgiler bulunmamaktadır. Genel olarak Crooke 4 Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi değişikliklerinin baskılanmış veya transforme ACTH hücrelerinde olduğu kabul edilmektedir. E. Gonadotroplar Bazofilik boyanırlar %10-15 hücreyi oluştururlar. Primer gonadal yetersizlikte bezin büyümesine neden olurlar. F. Diğer Hücreler Genellikle kromofobdurlar ama herhangi bir immunokimyasal boyanma göstermezler. Null hücresi olarak adlandırılırlar ve genellikle non-fonksiyonel adenoma neden olurlar. Mammosomatotroplar; GH ve PRL içerirler. Human koryonik gonadotropin adenohipofizden salgılanabilir. Hücre orijini veya fizyolojik önemi kesin bilinmemektedir. Steroid ve tiroid hormonları kan-beyin bariyerini direkt geçerler. Peptidler, kan-beyin bariyerini geçemezler. BÜYÜME HORMONU (SOMATOTROPİN) 191 aminoasitli polipeptid yapıdadır. Pulsatil salınımı vardır ve 24 saatte 8-12 defa yükselen dalgaları mevcuttur. İnsanda yaklaşık %70’i gece erken saatlerde salınır. EEG’de derin uykuda evre III-IV ve yavaş dalga döneminde salgılandığı gösterilmiştir. Asıl fonksiyonu lineer büyümeyi sağlamaktır. Çoğu etkisi IGF-1 (somatomedin C) üzerindendir. IGF-1’in %80’i karaciğer orjinlidir. GH lipolizi, dokulara aminoasit transportunu ve karaciğerde protein sentezini direkt uyarır. IGF-1 ve IGF-2 proinsülin molekülü ile yapısal benzerlikleri vardır. Düzenlenmesi, biyolojik etkileri ve reseptörleri farklıdır. IGF-1 hücre membran reseptörü (tip-1 reseptör) insülin reseptörüne benzer. 2a ve 2b zinciri içerir. Yedi adet IGF-bağlayıcı proteini bulunmaktadır. En çok çalışma IGFBP-1 ve 3 üzerinedir. İnsülin IGFBP-1’i inhibe eder. Bu proteinin düzenlenmesini GH yapmaz. IGFBP-1, IGF-1’in etkisinin başlıca inhibitörüdür. Böylece insülin, IGF-1 üzerine indirekt uyarıcı etkilidir. IGF-1’in çoğunluğu IGFBP-3 ve asid labile subünit (ALS) nin birlikte yaptığı bir kompleks (ternary kompleks) ile taşınır. Bu kompleks endoteli direkt olarak geçemez ve inaktif IGF-1 deposu olarak intravasküler alanda bulunur. Serbest IGF-1 yarılanma ömrü 10-12 dakika, ternary kompleksde 12-15 saat kadardır. IGFBP-3, GH tarafından kontrol edilir. IGF-1 progresif faktördür. Platelet kaynaklı büyüme faktörünü hücre siklüsünü G0’dan G1’e ilerletir. IGF-1, hematopoesis, ovaryen steriogenezis, miyoblast proliferasyonu ve diferansiyasyonu ve lens diferansiyasyonu üzerine uyarıcı etkiye sahiptir. IGF-1 büyümeyi GH olmadan da uyarır. Rekombinant IGF1 ile Laron tipi cücelikte tedavi amaçlı kullanılmasına yönelik çalışmalar bulunmaktadır. IGF-II, tip-2 IGF reseptörlerine bağlanır. GH yetersizliğinde IGF-I ve II azalır. Ama aşırı GH durumlarında IGF-I artar ama IGF-II normalin üstüne çıkmaz. Ekstra hepatik dokuların glukoz alımını GH azaltır, IGF-1 artırır. Hepatik glukoz çıkışını GH artırır, IGF-1 azaltır. Hepatik glukojen depolarını glukokortikoid ve insülinle birlikte GH artırır. Plazma glukozunu GH artırır, IGF-1 azaltır. GH, karbonhidrat kullanımını azaltır ve glukoz alımını bozar. Post reseptör düzeyinde insülin etki bozukluğuna yol açar. İnsülin duyarlılığını; GH azaltır, IGF-1 artırır. Adipositlerde lipolizi ve plazma serbest yağ asidi düzeyini, GH artırır, IGF-1 azaltır. Keton cisimciklerini GH artırır, IGF-1 azaltır. Aminoasit alımını ve mRNA translasyonu ve transkripsiyonunu artırarak protein sentezini ikisi de artırır. IGFBP-3 üretimini GH ve IGF-1 artırır. Hemoglobin ve hemotokriti IGF-1 artırır. Kemik ve kıkırdakta büyümeyi IGF-1 uyarır. Viseral organlarda büyümeyi GH ve IGF-1 uyarır. Renal 1 α-hidroksilazı uyararak kalsitriolü IGF-1 artırır. Böbrekte GFR’yi akut olarak IGF-1 artırır. GH, GFR’yi saatler hatta günler içinde (kronik fazda) artırır. Belki de IGF üzerinden bu etkisini gösterir. Deride; saç büyümesini IGF-1 uyarır. Ter bezlerinin hiperplazi, hipertrofisini GH uyarır. Dermisin kalınlaşmasını GH ve IGF-1 uyarır (Tablo 1.1). GH plazmada GH-bağlayıcı proteine bağlı olarak taşınır. Primer GH duyarsızlığı olarak da isimlendirilen Laron tipi cücelikte GH reseptör anormalliği vardır. OR geçiş olur. GH reseptör geninde delesyon veya mutasyon olmaktadır. GH salınımı yüksek ve IGF-1 düşüktür. Endojen ve ekzojen GH’a yanıtsızlık olur. Rekombinanat insan IGF-1 (recombinant human insulin-like growth factor-I /rhIGF-I) ile lineer büyüme sağlanabilir. Pigme tipi cücelikte, GH normal IGF1 düşüktür. IGF-2 normaldir. Ekzojen GH’a yanıtsızdır. IGF-1 ile tedavi denenebilir. Sekresyon Neonatal dönemde yüksektir. Çocuklukta azalır. Pubertede amplütüdleri artar (sıklığı değil). Yaşlanma ile salınımı azalır. Obezitede GH sekresyonu azalır, açlıkla artar. GH geni yanıt alanını ile tiroid hormona 5 Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi Tablo 1.1. GH ve IGF-1’in fizyolojik fonksiyonları Başlıca etki yerleri Fizyolojik fonksiyonlar GH etkisi ile olan değişiklik IGF-1 etkisi ile olan değişiklik Karbonhidrat metabolizması Plazma glukozu Hipoglisemiye akut yanıt Ekstra hepatik dokuların glukoz alımı Hepatik glukoz çıkışı Hepatik glukojen depoları İnsülin duyarlılığı Artar Artar Azalır Artar Artar Azalır Azalır (etkisiz) Artar Azalır (etkisiz) Artar Lipoliz ve serbest yağ asidi Artar Azalır Keton cisimcikleri Kasa aminoasit taşınması Protein sentezini Kemik/kıkırdakta büyüme Somatik büyüme 1-α hidroksilazı uyarma Deri kalınlaşması GFR Böbrekten Na ve P geri emilimi Terlemede artışı Laktogenezis Eritropoezis Artar Artar Artar (etkisiz) Artar (etkisiz) Artar Kronik dönemde artar (etkisiz) Artar Artar Artar Azalır (etkisiz) Artar Artar Artar Artar Artar Akut dönemde artar Artar (etkisiz) (etkisiz) Artar Yağ metabolizması Protein metabolizması Iskelet ve bağdokusu sistemi Renal sistem ve elektrolitler Diğer yanıt elemanı (TRE) yakın konum ve ilişkidedir. Tiroid hormonu direkt olarak burayı uyararak büyüme hormonu gen ekspresyonunu düzenler. Hipotiroidik çocuklarda büyüme geriliği ve boy kısalığı görülür ve tiroksin tedavisi ile düzelir. Hipertiroidik çocuklar daha uzun boylu olurlar (Tablo 1.2). Glukokortikoidler, GH sekresyonunu azaltırlar ve bunun mekanizması bilinmemektedir. ran b-subünitleri bulunur. İkisi de tirozin kinaz ve IRS-1 kaskadını aktive eder. İnsülin/IGF-1 hibrit reseptörler bulunmaktadır ve kesin fonksiyonları bilinmemektedir. Büyüme hormonu, insülin, yaş ve nutrisyonel durumlar IGF-1 yapımını etkiler. Lokal IGF-1 üretimini ACTH, fibroblast büyüme faktörü (FGF) ve TSH düzenler ama önemi açık değildir. İnsülinden farklı olarak IGF-1’in büyük kısmı plazmada proteinlere bağlı olarak bulunur. GH Kontrol mekanizmaları 1. Nöral kontrol Uykunun 1-4 saatlerinde GH zirve yapar (3. ve 4. evre sırasında). Çocuklukta günlük salınımının %70’i gece olur. Bu oran yaşla birlikte azalma eğilimindedir. Gece glukoz verilmesi salınımı inhibe etmemektedir. • Büyüme Hormonu Hipotalamustan salgılanan iki hormonun kontrolünde salınır: büyüme hormonu salgılatıcı hormon (GHRH), büyüme hormonu inhibe eden hormon (somatostatin). Büyüme hormonu sabah açlık düzeyi erişkinde 2 ng/ml altındadır. Glukozun oral veya IV verilmesi GH’ı baskılar. Hipoglisemi GH’ı uyarır. Proteinli gıdalar veya IV aminoasit verilmesi ile GH salınımı artar. Paradoks olarak protein enerji malnütrisyonunda (PEM) GH artar (IGF-1 azalmasına sekonder olarak). Yağ asitleri GH salınımını baskılar, arginin ve hipogliseminin de yarattığı yanıtı baskılarlar. Açlıkta protein kaybını engellemek ve enerji kaynağı olarak yağ asitlerini kullandırmak için GH artar. 2. Metabolik kontrol • IGF-1 %48 aminoasidi insülin ile homologtur. Kemik, yağ dokusu, böbrek ve kas dokusu gibi yerlerde üretilmekle birlikte başlıca yapım yeri karaciğerdir. IGF ve insülin reseptörleri çok benzer. Her ikisinde de hormonun bağlandığı iki ekstrasellüler a-subünitleri ve intrasellüler sinyal iletiminin olduğu iki transmemb- 6 Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi Tablo 1.2. Büyüme hormonu salgısına etkili faktörler Büyüme hormonunu uyaran durumlar Büyüme hormonunu baskılayan durumlar • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Uyku Egzersiz Stres Hiperaminoasidemi Hipoglisemi Büyüme hormonu salgılatıcıları Hormonlar GHRH, ACTH, MSH, vasopresin, östrojen, testosteron Nörotransmitterler α-adrenerjik agonistler (klonidin) β-blokerler Seratonin prekürsörleri Dopamin agonistleri GABA agonistleri Potasyum infüzyonu Protein azalması ve açlık (düşük IGF-1) Anoreksia nervoza GHRH ektopik üretimi Kronik renal yetersizlik Siroz, karaciğer yetersizliği Kontrolsüz Tip 1 DM (düşük IGF-1) – TRH, GnRH (akromegalide) Dopamin agonistleri (levadopa, apomorfin, bromokriptin) GH sekresyonunu artırırlar. GH’ın büyüme ve gelişmeyi destekleyici en önemli etkisi protein koruyucu etkisidir. GH etkisi olarak yağ asitleri yeterli enerji kaynağını oluşturduğu için protein katabolizmasına eğilim azalır. GHRH özel reseptörlerine bağlanarak cAMP üretimini uyarır. Böylece GH sentez ve salınımı da uyarılır. Etkisi somatostatin tarafından kısmi engellenir. ADH, ACTH ve a-MSH farmakolojik miktarlarda GH salgılatıcı etkiye sahiptir. Hatta akromegalilerde TRH ve GnRH, GH sekresyonunu uyarabilir. Hipotalamik somatostatin-14, cAMP’yi azaltarak hem bazal hem de uyarılmış GH sekresyonunu baskılar. GH zirveleri (4-11 pik/24 saat) kısa negatif geri denetim yoluyla GHRH’ı baskılar, somatostatini uyarır. IGF1 uzun negatif geri denetim yoluyla GH’ı baskılar ve somatostatini uyarır. Büyüme hormonu salgılatıcıları GHRH olmayan salgılatıcılar, GHRH reseptörlerini kullanmadan GH salgılatıcı reseptörleri (GHS-R) aracılığıyla etkili olurlar. Hiperglisemi Serbest yağ asidi artışı Hormonlar somatostatin, progesteron, glukokortikoidler Nörotransmitterler α-adrenerjik antagonistler (fentolamin) β-adrenerjik agonistler (isoproterenol) Serotonin agonistleri (metiserjin) Dopamin antagonistleri (fenotiazin) Obezite Akromegalide dopamin agonistleri Hipotiroidi Hipertiroidi Ghrelin GHS-R için endojen liganddır. 28 aminoasit diziliminden oluşur. Büyüme hormonu salınımını, gıda alımını ve kilo alımını uyarır. GHRH’dan farklı reseptörleri kullanır. GHRH’dan ve diğer uyarıcılardan daha fazla GH uyarısı yapar. GHRH reseptör uyarıldığında adenil siklazı uyarır. cAMP artar ve büyüme hormonu üretilir. GHS-R uyarıldığında fosfolipaz C ve inositol-3-fosfat üzerinden hücre içi kalsiyum artar ve büyüme hormonu salınımı olur. GHS-R bulunduğu yerler; hipotalamus, hipofiz, beyin, mide, barsak, böbrek, pankreas, kalp ve aortadır. Ghrelin mRNA dominant olarak midede bulunur. Fundustaki oksintik bezlerde en fazla bulunur. Ama düşük titrelerde; barsak, hipofiz, böbrek, akciğer, plasenta, testis, pankreas, lökosit, hipotalamus ve çok az olarak, adrenal bez, yağ dokusu, safra kesesi, iskelet kası, miyokard dokusu, deri, dalak, karaciğer, over ve prostat dokusunda bulunurlar. Büyüme hormonu yetersizliğinin değerlendirilmesi Kısa boylu çocukların ve şüpheli hipofiz yetersizliği olan erişkinlerin değerlendirilmesinde bu testler kullanılır. Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi • Bazal GH bakmanın GH yetersizliğini araştırmada değeri sınırlıdır. • IGF-1 düzeyi, yaş ve cinsiyete (daha az değerlidir) göre düşüklük değerli bulunur. • İnsülin hipoglisemi testi Bu amaçla en sık kullanılan testtir. Büyüme hormonu yetersizliği saptanmasında altın standart test olarak kullanılır. Ama sınırlayıcı özellikleri bulunmaktadır. Örneğin, %10 normal bireyde hipoglisemiye GH yanıtı bozuktur. Yaşlanma, obezite ve renal yetersizlikte hipoglisemiye büyüme hormonu yanıtı azalır. Hipogliseminin, özellikle yaşlılarda, serebrovasküler ve kardiovasküler olayları tetiklemesi riski yüksektir. Epilepsi ve koroner arter hastalığı öyküsü olanlarda test kontrindikedir. Çocukta kullanımı çok sınırlandırılmıştır. Regüler insülin 0.05-0.1 Ü/kg IV bolus şeklinde uygulanır. Hedef kan glukozu 40 mg/dl altına inmelidir. 30. ve 45. dakikada dozun yeterli olmadığı (hipogliseminin gelişmemesi ile) görülür ise yarı doz ilave edilmelidir. Bu durumda 45. ve 75. dakika ölçümü de eklenmelidir. Ama klasik olarak 0, 30, 60, 90, 120. dakikalarda büyüme hormonu bakılır. Hipoglisemi ile zirve GH yanıtı erişkinde 7 ng/ml (µg/L) (bazı araştırmacılar 5 ng/ml ve 6 ng/ml’yi kullanır) veya bazal değerden 5 ng/ml yükselme yeterli büyüme hormonu salınımı olduğunu gösterir. 3 ng/ml altındaki değerler kesin yetersizliği gösterir. • Levodopa testi Hiperglisemi, obezite ve körlük durumlarında yanıt azalır. Normal insanlarda da L-Dopa’ya büyüme hormonu yanıtı olmayabilir. prolaktin (PRL) yüksekliği ve hipotiroidide yanıt körleşir. 0.5 g oral olarak alınır. 0, 60, 90, 120. dakikalarda büyüme hormonu bakılır. Zirve GH yanıtı 7ng/ml veya bazal değerden 5 ng/ml yükselme yeterli büyüme hormonu salınımı olduğunu gösterir. • Arginin infüzyon testi Hiperglisemi varlığı, obezite ve yaşlanma ile yanıt azalmaktadır. Hipotiroidi varlığında yeterli yanıt alınamayabilir. Renal yetersizlikte asidozu artırabilir, karaciğer yetersizliğini ağırlaştırabilir. Bu hastalarda kullanılmamalıdır. Arginin muhtemelen somatostatin tonusunu azaltarak etki gösterir. 0.5 g/kg (maksimum 30 g) arginin IV 30 dakikada verilir. 0, 60, 90, 120. dakikalarda büyüme hormonu bakılır. Arginin ile zirve GH yanıtı 7 ng/ml veya bazal değerden 5 ng/ ml yükselme yeterli büyüme hormonu salınımı olduğunu gösterir. İnsülin tolerans testine göre değerlendirme daha az güvenilirdir. 7 • GHRH-Arginin testi 1 µg/kg insan GHRH ile 0.5 g/kg (maksimum 20 mg) argininin uygulandığı protokol bulunmaktadır. Büyüme hormonu yanıtı 9 ng/ml üzeri beklenmektedir. • Clonidin testi Sigara içenlerde yüksek yanıt alınır. Obezite, alkol alımı ve stres durumlarında yanıt azalır. 4µg/kg oral olarak alınır. 0, 60, 90, 120. dakikalarda büyüme hormonu bakılır. Bazal düzeyden 3-6 kat yükselme yeterli yanıttır. • GHRH testi Obezite, alkol alımı ve hiperglisemide azalan yanıt vardır. Renal yetersizlikte yanıt artar. 100µg IV bolus olarak verilir. 0, 30, 60. dakikalarda büyüme hormonu bakılır. Bazalden 5-10 kat yükselme yeterli yanıt olarak kabul edilir. Büyüme hormonu fazlalığının değerlendirilmesi • Bazal GH, fazlalığı değerlendirmede kriter oluşturur. 10 ng/ml üzeri genellikle hiperfonksiyonu düşündürür. • IGF-1 düzeyi, yaş ve cinse göre yükseklik değerlidir. • Hiperglisemiye büyüme hormonu yanıtı 75 gr (100 gr’ı da kullananlar bulunmaktadır) glukoz oral olarak alınır. 0, 30, 60, 90 120. dakikalarda GH değeri normalde <2 ng/ml olmaktadır. Akromegali dışlanmasında özellikle 60. dakikada <1ng/ml değerlidir. Son dönemlerde <0,4ng/ml sınır değeri de yaygın olarak benimsenmiştir. Ayrıca kesin olmamakla birlikte glukoz yükselmesinin 180-200 mg/ dl’ye kadar yükselmiş olması ve yanıtın buna göre değerlendirilmesi tercih edilmektedir. PROLAKTİN 198 amino asitli bir polipeptiddir. Diğer adenohipofiz hormonlarından farklı olarak tonik inhibisyon, daha baskın salgı kontrolü yapar. Sadece pitüiter bezden sentezlenmez. Santral sinir sistemi, uterus, plasenta ve meme dokusundan da sentezlenir. PRL salınımı baskılayıcı faktör (PIF) ve daha az olarak PRL salgılatan faktör (PRF) tarafından kontrol edilir. PIF dopamindir ama non-katekolamin PIF’ler de, örneğin gamma-amino bütirik asit (GABA) tanımlanmaktadır. PRF’nin fizyolojik doğası bilinmemektedir. TRH, VIP ve PHM-27 olarak tanımlanan 8 Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi yeni bir molekül, PRF olarak etki edebilir. Kendine özgü epizodları olan bir sirkadien ritmi vardır. Uyku başladıktan sonra yükselmeye başlar. Uyku ortasında başlıca zirvesini yapar. Öğle saatlerinde en düşük düzeyde olur. Başlıca fonksiyonu memelilerde laktasyon uyarısıdır ve maternal davranışı düzenlemektir. PRL reseptörü tip-1 sitokin reseptör ailesinin bir üyesidir. PRL ve GH bazı sitokin aileleri ile yapısal ilişkilidir. Özellikle, eritropoetin, granülosit-makrofaj koloni stümülan faktör, IL-2 ve IL-7 ile ilişkisi gösterilmiştir. Janus kinase-2 (JAK2) aktive eder. PRL reseptörleri başlıca karaciğer, over ve meme dokusunda bulunur. Prolaktinin kökeni, GH ve insan plasental laktojen ile aynı olmakla birlikte moleküler düzeyde ancak GH ile %16, hPL ile %13 benzerliğe sahiptir. En önemli fizyolojik uyarı emzirme, stres ve özellikle östrojen olmak üzere over kaynaklı steroidlerin artışıdır (Tablo 1.3). Normal PRL düzeyi kadında 25 µg/L’den, erkekte 20 µg/L’den daha düşüktür. Pulsatil salınımları nedeniyle 15-20 dakika aralıklarla alınan 2-3 ölçümün ortalaması alınmalıdır (ideal ölçüm). Hastanın gıda alımı olmadan ve uyanmadan en az 1 saat sonrasında örnek alınmasına dikkat edilmelidir. Metildopa dopamin sentezini, reserpin ise depolanmasını inhibe eder. Verapamilin hiperprolaktinemiye (%8-9) neden oluşturan etki mekanizması bilinmemektedir. Hipotalamik dopamin salınımını engelliyor olabilir. Selective serotonin reuptake inhibitorleri (SSRI) paroksetin ve fluksetin PRL’i hafiforta yükseltebilir. Antipsikotikler içinde aripiprazol selektif dopamin agonistidir ve PRL düzeyine en az Tablo 1.3. PRL salgısını artıran ve azaltan durumlar Prolaktin salgısını artıran durumlar Prolaktin salgısını azaltan durumlar • • • • • • • • • • • • • • Dopamin agonistleri (Levodopa, apomorfin, bromokriptin, kabergolin, pergolid, lisurid, kinagolid) • GABA • Asetilkolin • Serotonin reseptör blokerleri • Bazı antipsikotikler • Glukokortikoidler • Tiroid hormonları • Psödohipoparatiroidi • Pitüiter yıkım • Lenfositik hipofizitis • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Uyku Gebelik Emzirme, meme başı uyarısı Egzersiz Stres Koitus Hipoglisemi TRH Östrojen Vasoaktif intestinal peptid (VIP) Norepinefrin Arginin Dopamin antagonistleri (Fenotiazin, haloperidol, sulprid, tiaprid, risperidon, metildopa, opioidler) MAO inhibitörleri SSRI Nöroleptikler / antipsikotikler Anestezikler Simetidin, omeprazol, lansoprazol Verapamil Meyan kökü Bazı bitkisel kökenli ilaçlar Pitüiter yer kaplayan lezyonlar Hipotalamik-pitüiter sap lezyonları Kranyal ışınlama Göğüs duvarı lezyonları Miyokard infaktüsü Spinal kord lezyonları Primer- sekonder hipotiroidi (TRH uyarısı) Kronik böbrek yetersizliği Siroz Adrenal yetersizlik Polikistik over sendromu Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi Serotonin Noradrenalin HİPOTALAMUS (-) Histamin Endojen opioidler Asetilkolin Dopamin Salınımı (+) Dopamin Dopamin ↓ ↑ Östrojen Oksitosin Angiotensin II Nöropeptid Y Kalsitonin Galanin ANP PRL TRH Oksitosin HİPOFİZ (+) VIP Vasopressin Dopamin Somatostatin GABA Nöropeptid Y Angiotensin (-) laktotroplar ül Bet PRL ↑ PRL ↓ Kalsitonin ANP ŞEKİL 1.3 Hipotalamik ve hipofizer etkiler ile PRL salınımı etkili ajandır. Diğer antipsikotiklerin PRL düzeyine olumsuz etkileri bulunmaktadır (Şekil 1.3). Kronik böbrek yetersizliğinde PRL’nin metabolik klirensinin 1/3 azalır. Hipotalamik dopamin yetersizliği Bazı tümörler (kranyofarengioma, metastaz) arterovenöz malformasyonlar, infiltrasyonlar, sapa etki (kafa travması vs nedeniyle) ve inflamatuvar süreçler gibi hipotalamik hastalıklarda dopamin sentez ve salınması bozulur. a-metildopa ve rezerpin gibi ilaçlar da santral dopamin depolarını boşaltırlar. Defektif transport mekanizmaları Pitüiter veya sap tümörleri anormal kan dolaşımına yol açarak veya basınç etkisi ile hipotalamo-hipofizer dopamin geçişini bozabilirler. Laktotropların dopamine duyarsızlığı Dopamin reseptörleri insan pitüiter laktotrop adenoma hücrelerinde bulunmaktadır. Reseptörün dopamine duyarlığı azalabilir. Bazı ilaçlar dopamin reseptör blokerleri olarak etki edebilirler. Fenotiazinler (klorpromazin), butirofenonlar (haloperidol), benzamidler (metoklopramid, sulpirid, domperidon), antipsikotikler (risperidon) bu etkiye sahiptirler. Bu ilaçlar endojen dopamin etkisini engellerler. Hafif-orta PRL yüksekliği kullanıma başlandıktan saatler sonra görülür ve kesildikten 3-4 gün sonra PRL normale döner. Laktotropların uyarılması Hipotiroidide TRH uyarısı ile hiperprolaktinemi olur. Östrojen de pitüiter düzeyde PRL’i uyarır. Laktotropların mitozununu artırır, hücre sayısını artırır. 9 Laktotroplardan sentezlenen VIP, otokrin-parakrin etki ile yine laktotroplardan PRL sentezini uyarır. Dopamin sentez ve depolanmasının inhibisyonu Metildopa dopamin sentezini, reserpin ise depolanmasını inhibe eder. Hiperprolaktineminin değerlendirilmesi Hiperprolaktineminin iki sebebi azalmış klirensle ilgilidir: 1- kronik renal yetersizlik, 2- büyük PRL. Normalde PRL’nin genel formu 23 kD ağırlığındadır ve glikolize olmamıştır. Daha az oranda 25 kD ve glikolize PRL bulunur. Nadir olarak PRL’nin büyük kısmı dolaşımda agregatlar halinde bulunabilir. Bu PRL’ne büyük PRL, bu duruma da makroprolaktinemi (makroPRL) denir. Bu hastalardaki serum PRL konsantrasyon yüksekliğini hiperprolaktinemiden ayırmak için jel filtrasyonu yöntemi veya polietilen glikol (PEG) presipitasyonu yöntemi kullanılır. Hiperprolaktinemilerin içinde yaklaşık %10 vakanın makroprolaktinomalılardan oluştuğu bildirilmektedir. Makroprolaktinemi MakroPRL’nin, IgG molekülü ile molar PRL’in (mPRL) oluşturduğu kompleks bir yapı olduğu bilinmektedir (PRL+anti-PRL IgG otoantikorları). MakroPRL çapı büyüktür ve reseptör afinitesi azdır. Metabolik klirensi de azaldığı için dolaşımda düzeyi yüksek olur ve klasik PRL ölçüm yöntemleri ile hiperprolaktinemik olarak rapor edilebilir. Daha nadir olarak mPRL’nin kovalent veya non-kovalent heterojen polimerleri de makroPRL’dir ve yaklaşık 500 kDa ağırlığındadır. Zararsız bir durum olarak tedavi gerektirmediği düşünülse de nadir de olsa klinik bulguların nedeni ve adenom bulgusu olabileceği bildirilmektedir. Toplumdaki sıklığı %0.1-0.2’dir. Hiperprolaktinemisi olan hastalarda makroPRL %15-40 olarak bulunabilir. Sağlıklı hamile kadınlar arasında %3-4 bulunmaktadır. %62’sinde anti-PRL antikorları (+)’dir ve doğumdan sonra da makroprolaktinemi devam eder. MakroPRL’i yüksek hiperprolaktinemililerde hiçbir klinik olmayabilir. Makroprolaktinemilerde dopamin agonistlerine yanıtsızlık olabilir. Ama bu kural değildir. mPRL’ne göre plazmadan daha yavaş temizlendiği için serum seviyesi yükselir. İn vitro biyolojik aktivitesi vardır ama büyük moleküler yapısı nedeniyle kapiller membranı geçemediğinden hedef dokuya ulaşamaz ve inkomplet bulgulara neden olur. MakroPRL’in biyolojik aktivitesi tartışmalıdır. Bunun 10 Bölüm 1 Endokrinolojide Hipofiz Bezi için de benign bir durum olarak kabul edilip tedavi gerektirmediği bildirilmektedir. Eğer hiperprolaktinemiyi açıklayacak neden bulunamıyorsa, gonadal disfonksiyon yoksa veya uygun tedaviye rağmen (medikal veya cerrahi) PRL yüksekliği devam ediyorsa makroPRL aranmalıdır. Polipeptid hormon olan PRL dolaşımda 3 değişik formda bulunur: mPRL %85-95 (23 kDa), büyük PRL %10-15 (25-50 kDa), çok büyük (big-big) PRL <%1 (60-170 kDa). mPRL serum, BOS ve hipofiz içinde bulunur. MakroPRL ise sadece serumda bulunur. Bu sonuçlar makroPRL’in hipofizden mPRL olarak salgılandıktan sonra oluştuğunu düşündürmektedir ve yüksek moleküler ağırlığı sebebi ile sadece serumda bulunur. Vasküler yatak dışına çıkamaz, dokulara geçemez. Yani in vivo inaktiftir. TRH ve dopamin antagonistleri mPRL’de artışa neden olmaz (veya körelmiş yanıt vardır). Ama makroprolaktinemilerde 4-5 kat artan yanıt vardır. Önce mPRL artar sonra serumda makroprolaktinemi meydana gelir. Normal insanlara göre farklı bir kinetik vardır. Uyarılmadan 24 saat sonra da makroPRL fazla olması çabuk temizlenemediğini gösterir. Bromokriptin verildikten 6 saat sonra mPRL seviyesi %80, makroPRL seviyesi %20 düşer, sonunda her ikisinde de azalma sağlanır. Biyolojik aktif olan mPRL tarafından meydana getirilen hiperprolaktinemi, gonadotropin sekresyonunu ve gonadal aktiviteyi baskılar. MakroPRL biyolojik inaktiftir ve hiperprolaktinemiye ait semptomları yapmadığı kabul edilir (psödo hiperprolaktinemi). MakroPRL ticari immünölçümler ile de ölçüme girdiğinden gereksiz medikal ve cerrahi işlemlere neden olabilir. Bu nedenle gerçek hiperprolaktinemi ve makroprolaktinemi arasında ayırıcı tanı yapmak gerekir. MakroPRL iki durumda, idiopatik hiperprolaktinemide ve biyokimyasal ve klinik bulgular arasında uyumsuzluk olduğu zamanda bakılmalıdır. İdeal ölçüm yöntemi molar, büyük ve çok büyük moleküllerin birebir ölçülmesidir. Ama zaman alıcı ve pahalı bir yöntem olması nedeniyle büyük molekül ağırlıklı PRL’in çöktürülmesi yöntemi kullanılması daha yaygındır. Polietilen glikol (PEG) ile çöktürme yapılır. 200 µL serum ve 200 µL %25 PEG birlikte santrifüj edilir. Çöken alandan değil, üstteki süpernatant alandan PRL ölçülür. Ayrıca dilüe 200 µL serum ile kontrol örneği alınır. PEG çöktürme sonrası PRL konsantrasyonu (monomerik PRL) / kontrol örnekteki PRL (total PRL) < %40, sonuç pozitif olarak değerlendirilir. Yani makroPRL >%40 makroprolaktinemi olarak kabul edilmektedir. PRL fonksiyonları Gebelik boyunca PRL sekresyonu artar ve süt üretimi için meme gelişimini düzenler. Gebelikte önemlidir ama normal insandaki meme dokusunun gelişiminde rol aldığı gösterilememiştir. Gebelikte östrojen meme gelişimini sağlar ve PRL’in laktasyonu uyarıcı etkisini önler. Gebeliğin sonlanması ile birlikte östrojen ve progesteron hızla azalır ve laktasyon başlar. PRL postpartum dönemde laktasyonu uyarır. Postpartum dönemde bazal PRL düşüktür. Uyarı ile yükselir. Östrojenler bazal ve uyarılmış PRL sekresyonunu artırırlar. Östrojen, pitüiter laktotrof hücrelerdeki reseptörüne bağlandıktan sonra PRL genindeki östrojene yanıt elemanına (estrogen response element- ERE) bağlanır ve PRL sekresyonunu uyarır. Kortizol, TRH’nın uyardığı PRL’i baskılar. Tiroid hormonları, TRH’nın uyardığı PRL yanıtını azaltır. PRL gonadal fonksiyonların düzenlenmesinde rol almaz ama hiperprolaktinemide hipogonadizm görülür. Kadında luteal faz kısalır, anovulasyon olur, oligomenore, amenore ve infertilite gelişir. Erkekte testosteron sentezi azalır ve spermatogenezis azalır. Klinikte libido azalması, impotans ve infertilite görülür. PRL’in gonadal fonksiyonlar üzerine baskılayıcı özelliğinin kesin mekanizması bilinmemektedir. Gonadotropin sekresyonun değişmesi başlıca neden olabilir. Bazal LH ve FSH düzeyleri genellikle normaldir. Fakat bunların pulsatil salınımları azalmıştır ve kadında siklüs ortası LH yükselmesi baskılıdır. T lenfositlerde ekstra-pitüiter PRL sentezi olur. T ve B lenfositlerde PRL reseptörü bulunmaktadır. PRL’nin %75’i karaciğerden %25’i böbrekten atılır. PRL salınımı epizodiktir. Uykudan 60-90 dakika sonra salınımı artar. Sabah 4-7 civarında zirve yapar. PRL rezervlerinin değerlendirilmesi TRH uyarı testi ile olur. TRH (500 µg) verildikten 15-30 dakika sonra PRL iki katına çıkması yeterli yanıt olarak yorumlanır. Ama test rutinde kullanılmaz. TiROTROPİN (TSH) Glukoprotein yapısındadır. a ve b subünitlere ayrılır. a subünit diğer glukoprotein yapılı hormonlarla (LH, FSH, insan koryonik gonadotropini) benzerdir. Fakat b subünit farklıdır. TRH uyarıcı etkiye, somatostatin ve dopamin baskılayıcı etkiye sahiptir. Somatostatin, tiroid hormonlarının tirotroplar üzerine olan baskılayıcı etkilerini artırır. Primer hipotiroidideki TSH’yı azaltır. TSH salgılayan adenom tedavisinde kullanılmaktadır. Dopamin, TRH’ya TSH
