Gebelik ve Otoimmün Problemler - Türkiye Maternal Fetal Tıp ve

Gebelik ve Otoimmün
Problemler
Dr. Tuncay NAS
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi kadın
Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı,
Perinatoloji Bilim Dalı
Bağ Dokusu Hastalıkları (Kollajen
Vasküler Hastalıklar)
• İki şekilde görülür:
1. Otoantikor aracılığı (immüne sistem aracılığı) oluşan
immün-kompleks hastalıklar
• İmmün komplekslerin spesifik organ veya dokulara yerleşip bağ
dokusuna hasar vermesi ile ortaya çıkar
• Cilt, eklemler, damarlar ve böbrekler başta olmak üzere birçok
organda steril inflamasyon yaptıkları için romatizmal hastalıklar
olarak adlandırılır
– SLE, Romatoid artrit, antifosfolipid antikor sendromu, vaskülit
sendromları gibi
2. Kalıtsal olarak ortaya çıkan hastalıklar
• Kemik, cilt kıkırdak, damarlar ve bazal membranda görülen
hastalıklardır
– Marfan sendromu, osteogenesis imperfekta, Ehlers-Danlos sendromu
İmmüne sistem aracılığı ile oluşan
Kollajen-Vasküler Hastalıklar
•
•
•
•
•
Sistemik Lupus Eritematosis (SLE)
Antifosfolipid Antikor Sendromu
Romatoid Artrit
Sleroderma
Vaskülit Sendromları
– Poliarteritis Nodosa
– Wegener Granulomatosis
– Takayasu Arteriti
İmmüne sistem ve Gebelik
• Gebelik genellikle immün supresyon özelliği
nedeni ile birçok romatolojik hastalığın
aktivitesini azaltır
İmmün Sistem ve Gebelik
•
•
Allogenik embryonun anne tarafından kabul
edilmesi gereklidir
Burada en önemli ajan PROGESTERONDUR
–
•
Normal sağlıklı gebelikte embryo antijeni ile karşılaşan
maternal lenfositlerde progesteron reseptör ↑
Abortus ve preterm eylem olgularında maternal lenfositlerde progesteron
reseptör↓bulunmuştur.
Szekeres-Bartho ve ark. 1990
Paldi ve ark. 1994
King ve ark 1996
İmmün Sistem ve Gebelik
• Progesterone-induced blocking factor (PIBF):
Lenfositler tarafından salgılanan gebelikte
progesteronun etkisine aracılık eden bir moleküldür.
PIBF:
– Hücresel ve humoral immune sistem üzerinde etki gösterir
– Araşidonik asit salımını inhibe eder
– Th2-tip sitokin olan IL-10 de 8 kat ↑
– NK hücre aktivitesinde ↓, IFN gamma ↓ sağlar
– Asimetrik antikor artışını sağlar
İmmün Sistem ve Gebelik
– T helper (Th) 2 sitokinler (gebeliği
koruyucu)→interleukin (IL) 4, 6,10
– Th1 sitokinler (gebelik için zararlı)→
interferon (IFN) gamma
• Sağlıklı gebeliklerde gebeliğin başlangıcında maternal
immune sistem Th 2 lenfositlere kayma şeklindedir
(gebeliği koruyucu)
İmmün Sistem ve Gebelik
• Asimetrik antikorlar
– Asimetrik antikorlar bir anlamda etkin olmayan
embryo için zararlı olmayan bloke edici
antikorlardır
– Embryo için toksik olabilecek antikorlarla yarışarak
reseptörleri bloke eder ve bu antikorların
zararlarından korur (blocking antibodies)
– Tekrarlayan gebelik kaybı olanlarda asimetrik antikor düzeyinin oldukça düşük olduğu
gösterilmiştir
Christmas ve ark 1991, Kelemen ve ark. 1996, Eblen ve ark. 2000, Gruber ve ark 2005
İmmün Sistem ve Gebelik
• Otoimmün hastalıkların gebelik üzerine etkisi
1. Tromboz
• Otoantikorların (antifosfolipid antikorlar)
sinşiotrofoblast ve endotel hücre membranında hasarı
veya trombositlerin direkt aktivasyonu ile trombusların
oluşması
• Gebelik komplikasyonları sadece TROMBOZ ile
açıklanamaz. İnflamatuar immün cevabın ikinci vuruşu
olarak düşünülebilir
İmmün Sistem ve Gebelik
• Otoimmün hastalıkların gebelik üzerine etkisi
2. İnflamatuar immün cevap
• İmmün sistemde feto-plasental dokuyu kabul etmek bir
yana, tam tersi inflamatuar immün cevap ile rejeksiyon
ortaya çıkar
– Otoimmün hastalıklarda fetal ve plasental antijenlere anormal
immün cevap vardır
– Maternal sitotoksik antikorların üretimi
– Maternal bloke edici antikor üretiminin yokluğu
– Natüral killer hücre fonksiyonunda artış
Sistemik Lupus Eritematosis (SLE)
• SLE heterojen otoimmün hastalık olup,
hastalık için var olan genetik hassasiyet ve bu
genetik hassasiyeti açığa çıkaran çevresel
faktörlerin etkileşimi sonucu ortaya çıkar
SLE-Gebelik
• SLE-gebelik ilişkisinde en önemli kötü
prognostik faktörler:
– Gebeliğin başında hastalığın aktif olması
– Yaş, parite
– Beraberinde olan medikal ve obstetrik hastalıklar
– Antifosfolipid antikor sendromu varlığı
SLE-Gebelik
• Gebelikte hastaların
– 1/3 ünde lupusta iyileşme,
– 1/3 ünde kötüye gidiş,
– 1/3 ünde bir değişim olmaz
• Gebelikte alevlenme herhangi bir işaret vermeden
başlayabilir
• Sadece cilt tutulumu olanlarda gebelikte prognoz iyi
• Böbrek tutulumu varsa prognoz kötü
• SLE anne ve fetus için yaşamsal tehlike yaratabilen bir
hastalıktır
SLE-Gebelik
• Genel olarak gebelik sonuçları aşağıdaki
durumlarda en iyi sonuç verir;
– Lupus gebelikten en az 6 ay öncesine kadar aktif
değil ise
– Protienüri ve renal disfonksiyon bulguları veren
lupus nefriti yok ise
– Antifosfolipid antikor sendromu yok ise
– Superimpoze preeklampsi ortaya çıkmaz ise
SLE-Gebelik
• Akut nefrit
– Gebelik için kötü prognostik faktördür
• Gestasyonel hipertansiyon ve preeklampsi insidansı
artar
• Aktif nefrit var ise immünosupresif tedavi gebelik
boyunca devam edilir
SLE-Gebelik
• Gebelikte takip ve tedavi;
– Maternal klinik ve laboratuar bulguların takibi
– Fetusun iyilik hali takibi
SLE-Gebelik
• Maternal
– Gebelik takibinde en önemli olay hastalığın
alevlenmesini yakalamaktır
•
•
•
•
•
•
•
Fasyal ve palmar eritemde artış
Erken dönem çıkan kronik trombositopeni
Lökopeni
Hemoliz (pozitif direkt Coombs testi)
Retikülositoz, unkonjuge hiperbilirubinemi
Yeni başlayan veya kötüye giden proteinüri
Anormal serum kreatinin
SLE-Gebelik
• Fetal
– Gelişme kısıtlılığı, oligohidramnios takibi
– Fetal komplikasyonlar yaratabilecek
• Anti-Ro (anti-SS-A),
• Anti-La (anti-SS-B) antikorların taranması
– Fetal bir sorun çıkmaz, preeklampsi gelişmez ise
terme kadar beklenilir
SLE-Gebelik
• Farmakolojik tedavi
– SLE de kesin tedavi yoktur, tam remisyon nadir bir
durumdur
– Hastaların sadece ¼ ü hastalığı ağrı ve yorgunluk
olarak hafif şekilde yaşar
– Artralji ve serozit gibi durumlar sıkıntı yaratır ve
tedavi gereklidir
SLE-Gebelik
• Aspirin
– Düşük doz aspirin gebelik boyunca verilebilir
– Gebelikte güvenilir bir ilaçtır
• Kortikosteroid
– Daha ağır semptomlarda prednison 1-2 mg/kg/gün oral olarak başlanır,
hastalık kontrol altına alınınca doz düşülerek sadece sabahları 10-15 mg verilir
– Lupus alevlenmelerinde yüksek doz kullanılabilir
– Gebelikte güvenilir bir ilaçtır
• Azotioprin
– Aktif hastalık durumunda (lupus nefriti) 2-3mg/kg oral olarak verilir
– Gebelikte güvenilir bir ilaçtır
• Antimalarial ilaçlar (hidroksikloroquin)
– Cilt lezyonları için kullanılabilir
– Gebelikte güvenilir bir ilaçtır
SLE-Gebelik
• Siklofosfamid
– Çok ağır SLE olgularında 12. haftadan sonra
verilebilir
– Teratojeniktir
• Mikofenalat
– Teratojenik, gebelikte kullanılmaz
• Metotreksat
– Teratojenik, gebelikte kullanılmaz
SLE-Gebelik
• Perinatal mortalite ve morbidite
– Perinatal sonuçlar
– Lupus alevlenmesi, ciddi proteinüri, böbrek yetmezliği, kronik
hipertansiyon ve preeklampside perinatal sonuçlar daha
kötüdür
•
•
•
•
Preterm doğum,
Fetal büyüme kısıtlılığı,
Ölüdoğum,
Neonatal lupus sendrome
SLE-Gebelik
• Neonatal Lupus Sendromu
– Cilt lezyonları, lupus dermatiti, hematolojik ve
sistemik bozukluklar, konjenital kalp bloğu ile
karakterizedir
• Konjenital kalp bloğu: Yaygın myokardit ve AV nodu ve
bundle of His bölgesindeki fibroza bağlıdır
• SS-A ve SS-B antijenlerine karşı oluşan antikorlar
sorumludur
– SLE de ölüdoğumu açıklar
SLE-Gebelik
• Konjenital kalp bloğu
– SS-A ve SS-B antijenlerine karşı oluşan antikorların
varlığında 18-26 gebelik haftalarında fetal
monitorizasyon
– Kardiak hasar kalıcı olup pacemaker gereklidir
– Prognoz kötü
– Maternal kortikosteroid, plazma exchange, iv
immunoglobulin blok riskini azaltmaz
Antifosfolipid Antikor Sendromu
• Fosfolipidler hücre ve organel mebranlarının ana
lipid komponentleridir.
• Plasmada bu fosfolipidlere nonkovalent bağlarla
bağlanabilen antikoagulan aktivitesi olan
proteinler vardır.
• Antifosfolipid antikorlar bu fosfolipidlere veya
bunlara bağlanan proteinlere karşı yapılardır
– Öncesinde enfeksiyon vardır
– Bu antikorlar Ig G, M, veya A olabilir.
– Genellikle Lupus veya başka bir bağ dokusu hastalığı
ile beraber olup, bazen de izole olarak ta görülebilir.
Antifosfolipid Antikor Sendromu
• Patofizyoloji
– Prokoagulanların aktivasyonu
– Doğal antikoagulanların inaktivasyonu
– Komplement aktivasyonu
– Sinsişiotrofoblast differensiasyonunun
inhibisyonu
Antifosfolipid Antikor Sendromu
• Antifosfolipid antikorlar
– Anti Beta-2 glikoprotein 1 antikoru
• Beta-2 glikoprotein 1 (Apolipoprotein H): Bir Phospholipid-binding
plasma proteindir
– Bu protein trombosit içindeki protrombinaz enzimini ve trombosit
agregasyonunu inhibe eder (antikoagulan).
– Bu plasma proteinine karşı oluşan antikor tromboza neden olur
– Lupus antikoagulan (LAC)
• Phospholipid-binding plasma proteinlere karşı oluşan heterojen
antikorlardır
– Antikardiolipin antikorlar (ACA)
• Trombosit ve mitokondrial hücre membranlarındaki fosfolipid
kardiolipinlere karşı oluşan antikorlardır
– ACA Ig G, ACA Ig M
Antifosfolipid Antikor Sendromu
• Lupus antikoagulan
– Uzamış aPTT ile tanısı konulur
• Fosfolipid-bağımlı koagulasyon testlerinde (aktive parsiyel
tromboplastin zamanı, kaolin pıhtılaşma zamanı, dilüe Russel
viper venom zamanı) uzamış pıhtılaşma zamanı ile varlığı
gösterilir
• Uzamış aPTT heparin gibi koagulasyonu inhibe ajanlarda veya
koagulasyon faktörleri eksikliğinde (hemofili) görülür.
• Burada PARADOKS vardır. Antikorun adı (lupus antikoagulan)
ve in vitro pıhtılaşma testinin süresini uzatması, buna karşın
in vivo tromboz yapması paradokstur.
Antifosfolipid Antikor Sendromu
• Bu paradoks, in vitro bir antikor olan lupus
antikoagulanı test tüpündeki koagulasyon
indüksiyonu için gerekli fosfolipidlere
bağlanarak, pıhtılaşma süresini uzatması ile
açıklanır.
Antifosfolipid Antikor Sendromu
• Tanı
– Klinik klasifikasyon kriterlerinin varlığı test
endikasyonudur
•
•
•
•
Venöz tromboz
Arterial tromboz
Trombositopeni, otoimmün hemolitik anemi
Preeklampsi, fetal ölüm, fetal büyüme kısıtlılığı,
tekrarlayan düşükler
• Migren başağrısı, epilepsi, renal arter veya ven
trombozu, artrit veya artalji
Antifosfolipid Antikor Sendromu
• Tanı
– Öncelikle vasküler tromboz veya gebelik
komplikasyonundan birisi olmalı +
– En az bir laboratuar bulgusu (en az 12 hafta ara ile
iki kez)
• LAC aktivitesi
• Medium veya yüksek IgG veya IgM ACA varlığı
Antifosfolipid Antikor Sendromu
• Gebelik ve Antifosfolipid Antikorlar
– Nonspesifik düşük düzeylerde APL antikor normal
erişkinlerin %5 inde görülebilir
– Yüksek düzeylerde ACA özellikle beraberinde LAC
varlığında
• Maternal venöz veya arterial tromboz, serebral tromboz,
hemolitik anemi, trombositopeni, pulmoner hipertansiyon
• Desidual vaskülopati, plasental enfarkt, fetal büyüme
kısılılığı, erken başlayan preeklampsia, sebebi açıklanamayan
fetal ölüm, tekrarlayan düşükler görülebilir
Antifosfolipid Antikor Sendromu
• Gebelikte patofizyoloji
– Bu antikorların multifaktorial etkisi vardır
• Trombosit hasarı, endotel veya sinsişiotrofoblast
membran hasarı, tromboz
• İkinci yol ise inflamatuar immün cevabı tetiklemesi
(aspirin kullanılma gerekçesidir)
Antifosfolipid Antikor Sendromu
• Tedavi
– Aspirin 60-80 mg oral
• Prostasiklin/tromboksan ↑
– Full doz unfraksiyone heparin veya düşük
moleküler ağırlıklı heparin
Romatoid Artrit
• Kronik multisistem organ tutulumu olan
immünolojik bir hastalıktır
• Kadınlar erkeklere göre 3 kat daha fazla
tutulum gösterir
• Hastalığın başlama yaşı 25-55 (üreme çağı)
• Kardinal özellik periferal eklemlerde
inflamatuar sinovit (kronik poliartrit)
• Ekstra artikular olarak romatoid nodüller,
vaskülit, pleuropulmoner bulgular gösterir
Romatoid Artrit
• Ağrının kesilmesi
• İnflamasyonun azaltılması
• Eklem yapılarının ve fonksiyonun korunması
– Cyclooxygenase enzim-2 inhibitörleri (gebelikte
kullanılmaz)
Romatoid Artrit
• Medikal tedavi (gebelikte kullanılanlar)
– Azotioprin
– Glukokortikoidler
– Prednizon
– Sulfasalazin
– Hidroksikloroquin
– Altın preparatları
Romatoid Artrit
• Medikal tedavi
– NSAID
• Aspirin 100 mg ın altında sorun yok. Yüksek dozlarda
özellikle son trimesterde duktus arteriosisin kapanması
pulmoner hipertansiyon gelişmesi olur
Romatoid Artrit
• Medikal tedavi
– Metotreksat, Leflunomid teratojendir. Gebelikte
kullanılmaz
Romatoid Artrit
• Gebelik
– Romatoid artritli kadınların %90 nında gebelikte
klinik iyileşme olur
– T hücre değişiminden kaynaklandığı
düşünülmektedir
– Postpartum alevlenme sık görülür
– Genel olarak perinatal sonuçlar üzerine olumsuz
etkisi yoktur