Bipolar Bozukluk I Tanısı Olan Yaşlı Bir Hastada Valproik Asit
advertisement
Türk Psikiyatri Dergisi 2016;27(3):213-7 Bipolar Bozukluk I Tanısı Olan Yaşlı Bir Hastada Valproik Asit Kullanımına Bağlı Gelişen Geri Dönüşümlü Parkinsonizm ve Bilişsel Bozulma 2 Sameer HASSAMAL1, Susan WALLER2, Kimberly REESE3, Claudia TESTA4 ÖZET Valproik asit (VPA) bipolar bozuklukta manik ya da karma atakların tedavisi için Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır. VPA ayrıca psikiyatride endikasyon dışı olarak dürtü kontrol bozuklukları, majör depresyon ve travma sonrası stres bozukluğu (TSSB) gibi diğer durumları tedavi etmek amacı ile de kullanılmaktadır. VPA çoğunlukla iyi tolere edilmekle birlikte, sık yan etkiler olarak gastrointestinal belirtiler (bulantı, kusma, ishal), nörolojik belirtiler (sedasyon, ataksi, tremor), kilo artışı ve alopesi görülmektedir. VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizm ve bilişsel bozukluk daha az görülen yan etkilerdir. Bu yazıda, bipolar bozukluk tip I nedeni ile divalproeks sodyum başlandıktan sekiz yıl sonra parkinsonizm ve bilişsel bozukluk gelişen bir olgu sunulmaktadır. Zamanla, hastanın parkinsonizm belirtileri ilerlemiş ve motor belirtileri karbidopa/levodopa tedavisine kısmi yanıt vermiştir. Hastada gelişen hafif bilişsel bozukluk, donepezil ile genellikle stabil olarak izlenmiştir. Divalproeks sodyumun hızlıca kesilmesi parkinsonizm belirtilerinin yanı sıra bilişsel bozukluğun düzelmesini sağlamıştır. Bu yazıda, erişkinlerde VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizm ve bilişsel bozukluk ile ilgili literatürün kısa bir gözden geçirilmesi bulunmaktadır. VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizmin geri dönüşümlü doğası ve olası şiddeti göz önüne alındığında, özellikle uzun süre VPA kullanan psikiyatri hastalarında bu durumun fark edilmesi kritik bir önem taşımaktadır. Bildiğimiz kadarıyla, psikiyatri hastalarında sekiz yıldan fazla VPA kullanımı sonrası VPA kullanımına bağlı parkinsonizm başladığını gösteren başka bir bildirim bulunmamaktadır. Anahtar Sözcükler: Valproik asit, parkinsonizm, bilişsel bozukluk, bipolar bozukluk SUMMARY Reversible Valproic Acid-Induced Parkinsonism and Cognitive Impairment in an Elderly Patient With Bipolar Disorder I Valproic acid (VPA) is approved by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of manic or mixed episodes associated with bipolar disorder. VPA is also used off-label to treat other conditions in psychiatry such as impulse control disorders, major depression, and posttraumatic stress disorder (PTSD). Although VPA is mostly welltolerated, common adverse effects include gastrointestinal symptoms (nausea, vomiting, diarrhea), neurological symptoms (sedation, ataxia, tremor), weight gain, and alopecia. Less common adverse effects include VPA-induced parkinsonism and cognitive impairment. We describe a patient who developed parkinsonism and cognitive impairment eight years after starting divalproex sodium for bipolar disorder, type I. Over time, the patient’s parkinsonian symptoms progressed, and the motor symptoms were partially responsive to carbidopa/levodopa. Her mild cognitive impairment was, for the most part, stable on donepezil. Rapid discontinuation of divalproex sodium resolved the parkinsonian symptoms as well as the cognitive impairment. A brief review of the literature regarding VPA-induced parkinsonism and cognitive impairment in adults is included. Given the reversible nature and potential severity of VPA-induced parkinsonism, improved recognition in psychiatric populations is critical, particularly after extended VPA exposure. To the best of our knowledge there are no reports describing the onset of VPA-induced parkinsonism in psychiatric patients more than eight years after starting VPA. Keywords: Valproic acid, parkinsonism, cognitive impairment, bipolar disorder Geliş Tarihi: 13.09.2014 - Kabul Tarihi: 15.02.2015 Asis., 2Prof., Virginia Commonwealth Üniversitesi, Psikiyatri Bl., 4Prof., Virginia Commonwealth Üniversitesi, Nöroloji Bl., Richmond, VA., ABD. 1,3 Dr. Sameer Hassamal, e-posta: [email protected] doi: 10.5080/u12251 213 GİRİŞ VPA ilk kez B. S. Burton tarafından 1882 yılında sentezlenen 8 karbonlu dallı zincirli bir karboksilik asittir (Burton 1882). VPA epilepsi, bipolar bozukluk, TSSB, dürtü kontrol bozuklukları, nöropatik ağrı ve migren profilaksisi tedavisi için kullanılmaktadır (Pallanti ve ark. 2002, Adamou ve ark. 2007, Bialer ve Yagen 2007). VPA kullanımı hakkında hepatotoksisite, hemorajik pankreatit ve fetal nöral tüp defektleri gibi birkaç ciddi kara kutu uyarısı bulunmaktadır (Kanner and Balabanov 2002). Bir kara kutu uyarısı olarak belirtilmemesine rağmen, VPA’ya bağlı trombositopeni, trombosit işlev bozukluğu ve kanama bozuklukları da görülebilir (Nasreddine ve Beydoun 2008). Diğer yaygın yan etkiler arasında kilo alımı, serum trigliserid, kolesterol ve açlık kan şekeri artışı bulunmaktadır (Wirrell 2003, Grosso ve ark. 2009). Nörolojik yan etkiler arasında ise ensefalopati, epilepside alevlenme ve hiperammonyemiye atfedilen bilişsel kötüleşme vardır (Gerstner ve ark. 2006, Buechler ve Buchhalter 2007, Nicolai ve ark. 2007, Varoglu 2009). Başlangıçta, aksiyon tremorunun olası VPA kullanımına bağlı gelişen esas hareket yan etkisi olduğu düşünülürken; yeni nöroloji yayınları VPA’yı ilaca bağlı parkinsonizmin en önemli nedenlerinden biri olarak belirtmektedir (Hyman ve ark. 1979, Karas ve ark. 1982, Jamora ve ark. 2007). VPA kullanımına bağlı gelişen geri dönüşümlü parkinsonizm ve demans ile ilgili olarak özellikle epilepsi hastalarında birkaç çalışma vardır. Bir çalışmada, bir üçüncü basamak epilepsi merkezinde VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizm yaygınlığının % 5.04’e ulaştığı bulunmuştur (Jamora ve ark. 2007). Ancak, psikiyatrik popülasyonda VPA kullanımına bağlı gelişen geri dönüşümlü parkinsonizm ve bilişsel kötüleşme bildirimleri azdır. Psikiyatri hastalarında VPA kullanımına bağlı gelişen geri dönüşümlü parkinsonizm hakkında uyanık olmak önemlidir çünkü dopamin agonistleri ile tedavi afektif ya da psikotik belirtilerde artışa neden olabilir. Bu yazıda, bipolar tip I bozukluğu divalproeks sodyum ile tedavi edilen ve divalproeks sodyum başlandıktan sekiz yıl sonra yavaş yavaş VPA kullanımına bağlı geri dönüşümlü parkinsonizm ve bilişsel bozukluk geliştiren beyaz ırktan bir kadın hasta sunulmuştur. OLGU SUNUMU GB, 71 yaşında, geçmiş psikiyatrik öyküsünde bipolar bozukluk tip I ve yaygın anksiyete bozukluğu olan beyaz ırktan kadın hastaydı. Geçmiş tıbbi öyküsünde ise obstrüktif uyku apnesi, hipertansiyon, tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonu ve artrit bulunmaktaydı. GB 2007 yılında, duygudurum düzenleyici olarak divalproeks sodyum başlandıktan sekiz yıl sonra, kısa süreli hafızada bazı ufak güçlükler yaşamaya başladı. Nörolojik muayenede, istirahat, postural veya aksiyon tremorundan herhangi biri saptanmadı. Ancak fizik muayenede bradikinezi, hafif dişli çark rijiditesi, hipomimi ve kollarını yürürken az sallama mevcuttu. Bu parkinsonizm belirtileri için hastaya günlük toplam levodopa dozu 300 mg olacak 214 şekilde karbidopa/levodopa tedavisi başlandı. Bu dönemde yapılan manyetik rezonans görüntüleme (MRG)’de, normal basınçlı hidrosefali (NPH), vasküler parkinsonizm ya da diğer etiyolojilerle ilgili herhangi bir bulgu saptanmadı. 20072010 yılları arasında, günlük toplam 300 mg levodopa alırken GB’nin parkinsonizm belirtileri genellikle sabit seyretti ve doz ayarlaması gerekmedi. 2010 yılında, GB’nin motor belirtileri (bradikinezi, dişli çark rijiditesi, postural instabilite) ilerlemeye başladı. “On” fazında hastanın Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) III. kısımdan aldığı motor puanı 11 olarak görüldü, karbidopa/levodopa (25 mg/100 mg) dozu günde dört kez 1 tablete yükseltildi (Martinez-Martin ve ark. 1994). İlaç düzeni, divalproeks sodyum sabah 500 mg, akşam 750 mg, venlafaksin uzun salınımlı form (ER) günde 225 mg ve klonazepam sabah 0.5 mg, akşam 0.5 mg şeklinde idi. VPA düzeyi 72 mg/L olarak tedavi edici aralıkta idi. 2010 yılında yapılan bir MRG’de, NPH açısından şüpheyi artıracak şekilde genel hacim kaybı, ventriküllerde genişleme ve akuadukt boyunca akım yavaşlaması görüldü. Bu nedenle hastaya lomber ponksiyon yapıldı. Açılış basıncı 14 mmHg olarak saptandı, 30 cc sıvı boşaltıldı. Lomber ponksiyon sonrası hastanın yürüyüşünde kaydadeğer bir değişiklik olmadı. Beyin omurilik sıvısı (BOS), renksiz ve berrak görünümdeydi. BOS incelemesinde eritrosit ve beyaz küre sayıları normal sınırlardaydı. GB’nin motor işlevleri giderek bozulmaya devam etti. 2011 yılında hastada kafada titübasyon gelişti. Fizik muayenede, orta dereceli bradikinezi, dişli çark rijiditesi, belirgin öne eğik postür ve azalmış kol sallama mevcuttu. “On” fazında hastanın UPDRS III. kısım motor puanı 24’e ilerledi, karbidopa/levodopa (25 mg/100 mg) dozu günde altı kez 1 tablete yükseltildi. Hastada ayrıca levodopa kaynaklı olduğu düşünülen, işitme halüsinasyonları gelişti ve ketiapin 50 mg/gün başlandı. Bilişsel işlevleri önceki muayenelerine göre kötüleşti, hasta da kısa süreli bellek, işlem hızı ve dikkati ile ilgili zorluk bildirdi. Yapılan testlerde saat çizme, anlık hatırlama ve geri çağırma normaldi. Ancak hasta demansı destekleyecek şekilde 60 saniye içinde yalnızca 7 hayvan ismi söyleyebildi (Canning ve ark. 2004). Daha sonra hastaya 5 mg/gün donepezil başlandı. Uykululuk ve düşme nedeni ile divalproeks sodyum dozu günde iki kez 500 mg’a düşüldü. Tiroid stimüle edici hormon, temel metabolik panel, tam kan sayımı, karaciğer fonksiyon paneli, pıhtılaşma faktörleri, ürik asit, demir düzeyleri, B12 vitamini ve metilmalonik asit düzeyleri normal sınırlarda bulundu. Levodopa dozundaki artışla GB’nin motor belirtileri hafifletilebildi. 2012 yılında “on” fazında hastanın UPDRS III. kısım motor puanı 19’a geriledi. Bradikinezi ve dişli çark rijiditesi geriledi. Kafa titübasyonu kayboldu. Öne eğik postürü azaldı ve kol sallaması arttı. Bununla birlikte, karbidopa/levodopa (25 mg/100 mg) dozu günde üç kez 1 tablete azaltılınca hastada halsizlik şikayeti başladı. 2011 ile karşılaştırıldığında testler sırasında hafızasında anlamlı bir gelişme görülmedi, 60 saniyede 9 hayvan ismi sayabildi. VPA seviyesi 48.0 mg/L oldu, bununla birlikte duygudurum belirtileri çoğunlukla kontrol altındaydı. 2012 yılında çekilen Beyin BT’de serebral atrofi ile orantılı ventrikül boyutu görüldü. Birkaç ay sonra, “on” fazında hastanın UPDRS III. kısım motor puanı 10’a kadar geriledi. Bellek şikayeti 5 mg günlük donepezil ile stabil izlendi. Uykusuzluk ve hafif disforisi nedeniyle ilaçlarına akşamları 15 mg mirtazapin eklendi. Herhangi bir yan etki olmamasına rağmen mirtazapin 3 ay içinde kesildi. Birkaç ay sonra, GB parkinsonizm belirtilerinin yeniden ortaya çıktığını belirtti (hipomimi, ses kısılması, yüz ve çenede tremor, sağ ve sol üst ekstremitede rijidite, bradikinezi ve postural instabilite). “On” fazında hastanın UPDRS III. kısım motor puanı 14’e yükseldi. Bilişsel fonksiyonları stabil izlendi. VPA düzeyi 42 mg/L düzeyine kadar düşmüştü. VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizm olasılığı arttı ve divalproeks sodyum hızla 9 günde azaltılarak kesildi. Karbidopa/levodopa tedavisi bir ayda azaltılarak kesildi. Divalproeks sodyum kesilmesinden iki ay sonra, GB’nin parkinsonizm belirtileri büyük ölçüde düzeldi ve UPDRS III. kısım motor puanı 6’ya kadar geriledi. Muayenede, tremor, rijidite ya da yavaşlık ve postural instabilite saptanmadı. Dişli çark rijiditesi düzeldi, sesi daha az titrekti ve öne eğik postürü azaldı. Divalproeks sodyum ve karbidopa/ levodopa kesilmesinden sonra, parkinsonizm belirtileri ya da halüsinasyonlar yeniden ortaya çıkmadı. Divalproeks sodyumun kesilmesinden birkaç ay sonra, hastanın belleğinde kademeli bir düzelme oldu ve Mini Mental Durum Muayenesi’nden 28/30 puan aldı. Ardından donepezil kesildi. Divalproeks sodyum kesildikten sonra 12 ay boyunca, herhangi bir parkinsonizm veya demans semptomu ortaya çıkmadı. Hasta klozapin 225 mg/gün , klonazepam sabah 0.25 mg, akşam 0.5 mg ve venlafaksin ER 225 mg/gün ile stabil izlendi. Parkinsonizm belirtilerinin VPA’ya bağlı bir yan etki sonucu olduğunu değerlendirmek için Naranjo algoritması kullanıldı (Naranjo ve ark. 1981). Hasta için hesaplanan Naranjo puanı 6 idi. Bu değer parkinsonizm belirtilerine muhtemelen VPA’nın neden olduğunu işaret etmektedir. TARTIŞMA Bipolar bozukluk tip I tedavisi için divalproeks sodyum başlanan hasta, ilaç başlandıktan yaklaşık sekiz yıl sonra, divalproeks sodyumun kesilmesi ile düzelen parkinsonizm belirtileri ve bilişsel kötüleşme tarif etmiştir. Hastada geri dönüşümlü parkinsonizmin diğer nedenleri araştırılmıştır. Antidepresanlar ekstrapiramidal semptomlar (EPS) ve seçici serotonin geri alım inhibitörü kaynaklı parkinsonizm ile ilişkilendirilmekte, serotoninin ekstrapiramidal dopamin üzerine olan inhibisyon etkisinin neden olduğu düşünülmektedir (Caley 1997). Bununla birlikte venlafaksinin hastada gelişen motor belirtilerin esas nedeni olması olası değildir. Çünkü sodyum divalproeksin kesilmesi parkinsonizm belirtilerinin düzelmesini sağlamıştır. Sodyum divalproeks, sitokrom P450 2D6 inhibisyonu yoluyla ketiapin düzeylerini 77% kadar artırabilir, ketiapin artışı doz bağımlı EPS’ye neden olabilir. Ancak, ketiapin düşük EPS oranına sahiptir ve hasta nispeten kısa bir süreyle bu ilacı almıştır (Cheer ve Wagstaff 2004, Aichhorn ve ark. 2006). Belirtiler NPH’ye bağlanmamıştır çünkü lomber ponksiyon ile sıvı boşaltılması motor ya da bilişsel belirtilerde bir iyileşme sağlamamıştır. Ayrıca bu etiyolojiyi araştırmak amacıyla elde edilen görüntüleme bulguları karmaşık sonuçlar vermiştir (Wikkelso ve ark. 1982, Morishita ve ark. 2010). Görüntülemede görülen beyindeki hafif jeneralize hacim kaybı, divalproeks sodyum kesilmesinden sonra geri dönen psödoatrofiye bağlı olabilir. Ancak takip beyin görüntülemesi yapılmamıştır (Armon ve ark. 1996). Ayrıca, üriner inkontinansın olmaması, diğer motor belirtilerin varlığı ve levodopa tedavisine kısmi pozitif yanıt, parkinsonizm tanısını desteklemiştir (Hakim ve Adams 1965, Morishita ve ark. 2010). Divalproeks sodyumun kesilmesi altta yatan Parkinson hastalığını ortaya çıkarabilecekken, divalproeks sodyum kesilmesinden sonra bir yıl boyunca parkinsonizm belirtilerinin az olması bu hastada bu düşünceden uzaklaştırmıştır. Ancak, idiyopatik Parkinson hastalığının, gelecekte belirginleşme ihtimali her zaman mümkündür. İdiyopatik Parkinson hastalığını VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizmden ayırt etmek için FDA’nın 2011 yılında onayladığı DaTSCAN taramasınının (Ioflupane (123I) yapılması düşünülebilir (Brigo ve ark. 2014). Ioflupane özellikle striatal bölgede presinaptik dopamin reseptörlerine bağlanır (Antonini ve ark. 2003). DaTSCAN idiyopatik Parkinson hastalığının tanısını doğrulamak için değil, ama idiyopatik Parkinson hastalığı ve sekonder parkinsonizm durumları arasında ayrım yapmak için kullanılabilir (Brigo ve ark. 2014). Bir meta-analizde DaTSCAN’ın idiopatik Parkinson hastalığı ile vasküler veya ilaca bağlı parkinsonizmi ayırt etmede, sırasıyla % 85 ve % 80 duyarlılık ve özgüllük değerleri olduğu bulunmuş ancak kesin sonuçlara varılmamıştır (Brigo ve ark. 2014). Klinik değerlendirme idiyopatik parkinson hastalığı ve VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizmi ayırt etmek için yardımcı olabilir, bununla birlikte, VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizm, ilaç kaynaklı parkinsonizm (DIP) ve idiyopatik parkinson hastalığının her ikisinin de özellikleri ile kendini gösterebilir (Silver ve Factor 2013). Tipik olarak DIP subakut başlangıçlıdır, ancak VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizm ilaç başlandıktan yıllar sonra da ortaya çıkabilir (Bohlega ve Al-Foghom 2013). Donmalar DIP ve VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizmin her ikisinde de nadir olarak ortaya çıkar (Bohlega ve Al-Foghom 2013). Ayrıca, DIP simetrik rijidite, levodopa tedavisine kötü yanıt ve belirgin bir istirahat tremoru ile karakterizedir (Bohlega ve Al-Foghom 2013). Demografik olarak DIP yaşlı kadınlarda ortaya çıkma eğilimindedir (Bohlega ve Al-Foghom 2013). VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizm hem kadın hem erkeklerde 215 TABLO 1. Psikiyatri Hastalarında VPA-İlişkili Geri Dönüşümlü Parkinsonizm ve Bilişsel Bozukluğu Olan Olgu Bildirimleri. Olgu Yaş (yıl) Cinsiyet Tanı Günlük VPA başlandıktan toplam VPA kan düzeyi sonra semptomların VPA dozu (mg/L) ortaya çıkmasına (mg) kadar geçen süre Bilişsel bozulma VPA kesildikten sonra semptomların gerilemesi ya da düzelmesine kadar geçen süre 1 (Wils ve Golüke-Willemse 1997) 70 K Bipolar bozukluk 750 48-52 10 gün Belirtilmemiş Belirtilmemiş 2 (Silver ve Factor 2013) 44 K Depresyon 250 Belirtilmemiş 2.5 yıl Evet 2 yıl 3 (Silver ve Factor 2013) 72 K Depresyon 1000 Belirtilmemiş 1.5 yıl Evet 3 gün 4 (Silver ve Factor 2013) 74 E Bipolar depresyonu 1500 Belirtilmemiş 3 yıl Hayır 4 ay 5 (Ricard ve ark. 2005) 58 E Bipolar bozukluk 1000 79 7 ay Evet 1 yıl 6 (Lautin ve ark. 1979) 52 E Şizofreni 1000 Belirtilmemiş 4 gün Belirtilmemiş 2 gün ortaya çıkabilir (Masmoudi ve ark. 2006). Doz düşürülmesi belirtileri azaltmakla birlikte, VPA dozu ile parkinsonizm belirtilerinin şiddeti arasında pozitif bir ilişki olup olmadığı belirsizdir (Masmoudi ve ark. 2006, Silver ve Factor 2013). DIP ile ilişkili risk faktörleri arasında nöroleptik kullanımı, artan yaş, genetik yatkınlık ve HIV enfeksiyonu vardır (Metzer ve ark. 1989, Avorn ve ark. 1995, Mirsattari ve ark. 1998, Uchida ve ark. 2009). DIP için koruyucu faktörler arasında ise anti-kolinerjik ilaçlar ve sigara yer alır (Rodriguez-Navarro ve ark. 2007). Ağustos 2014 yılına kadar, yetişkinlerde VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizm ve bilişsel bozukluk konusunda yayınlanmış makalelerin tümü PubMed, Google Scholar, MEDLINE ve EMBASE elektronik veri tabanlarında aranmıştır. Literatür araştırmamız sonucunda, yalnızca 6 tanesi primer psikiyatrik hastalık tanısı ve 2 tanesi epilepsi olgu serisi olan toplam 34 olgu sunumu bulunmuştur (Lautin ve ark. 1979, Wils ve GolÜKe-Willemse 1997, Onofrj ve ark. 1998, Iijima 2002, Easterford ve ark. 2004, Ricard ve ark. 2005, Gaubert ve ark. 2006, Masmoudi ve ark. 2006, Ristic ve ark. 2006, Salazar ve ark. 2008, Khwaja GA ve ark. 2010, Sleegers ve ark. 2010, Evans ve ark. 2011, Frevert 2011, Silver ve Factor 2013). Bu 34 olgu sunumunda, yaş ortalaması 62.71 ± 12.32 yıl, ortalama toplam günlük VPA dozu 1.183,82 ± 425,28 mg, VPA başladıktan sonra parkinsonizm belirtilerinin ortaya çıkma zamanı 4 gün ile 25 yıl arasında, VPA kan düzeyleri 11 - 112 mg/L ve VPA kesildikten sonra iyileşme veya parkinsonizm belirtilerinin azalmasına kadar geçen süre 2 gün ile 20 ay arasında bildirilmiştir. Bu olguların 19 tanesi kadındır. Jamora ve arkadaşları (2007), bir epilepsi üçüncü basamak merkezine sevk edilen epilepsi hastalarının %5.04’ünde VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizm olduğunu bildirmiştir. Hastalara verilen ortalama günlük VPA dozu 750 mg’dır. VPA’nın azaltılması parkinsonizm belirtilerinde düzelme sağlamıştır (Jamora ve ark. 2007). Armon ve arkadaşları (1996) bir epilepsi kliniğinde 12 aydan uzun süredir VPA kullanmaktayken parkinsonizm belirtileri ve bilişsel bozulma olan toplam 34 hasta bildirmiştir. VPA kesilmesini 216 takiben 3 ay içinde, hastaların %96’sının parkinsonizm belirtilerinde belirgin düzelme kaydedilmiştir (Armon ve ark. 1996). Epilepsi vaka serisi verileri, VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizmin psikiyatrik populasyonda tanınmasının ve bildirilmesinin gözden kaçtığını göstermektedir. VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizm tanımlanan ve primer psikiyatrik tanısı olan altı olgunun üçü bipolar bozukluk tanılıdır (Tablo 1). Altı olguda da, parkinsonizm belirtileri VPA başlandıktan sonra 3 yıl içinde meydana gelmiştir. Günlük toplam VPA dozu 250 ile 1500 mg arasında değişmektedir. Ayrıca, VPA kesildikten sonra belirtilerin azalmasına kadar geçen sürede yüksek değişkenlik mevcuttur. Bu 6 olgunun en az yarısında VPA kesildikten sonra düzelen bilişsel bozulma da eşlik etmektedir (Tablo 1). (Lautin ve ark. 1979, Wils ve Golüke-Willemse 1997, Ricard ve ark. 2005, Silver ve Factor 2013). SONUÇ Bu yazıda, divalproeks sodyum başladıktan sekiz yıl sonra, VPA kullanımına bağlı olarak geri dönüşümlü parkinsonizm ve bilişsel bozukluğun ilerleyici olarak geliştiği bipolar bozukluğu olan bir kadın olgu sunulmuştur. Hastanın motor belirtileri hafiften başlayarak şiddetlenmiştir. Divalproeks sodyum başladıktan uzun yıllar sonra belirtilerin başlamasından dolayı, zamansal ilişki açıkça belirgin değildir. Divalproeks sodyumun kesilmesi motor ve bilişsel belirtilerin ikisini de iyileştirmiştir. Psikiyatri hastalarında VPA tedavi amacı ile uzun süreli ve sık kullanılan bir ilaç olmasına rağmen, VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizm ile ilgili veriler kısıtlıdır. VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizmin olası şiddeti ve geri dönüşümlü doğası ve parkinsonizmi tedavi etmekte kullanılan levodopa ve başka dopaminerjik ajanların nöropsikiyatrik yan etkileri göz önüne alındığında, psikiyatrik populasyonda özellikle uzun süreli VPA kullanımından sonra ortaya çıkan parkinsonizmi tanımak çok önemlidir. Psikiyatrik hastalıklarda VPA kullanımına bağlı gelişen parkinsonizm ve bilişsel bozukluk ile ilgili geniş örneklemli çalışmalara ihtiyaç vardır. KAYNAKLAR Adamou M, Puchalska S, Plummer W ve ark. (2007) Valproate in the treatment of PTSD: systematic review and meta analysis. Curr Med Res Opin 23:1285-1291. Aichhorn W, Marksteiner J, Walch T ve ark. (2006) Influence of age, gender, body weight and valproate comedication on quetiapine plasma concentrations. Int Clin Psychopharmacol 21:81-85. Antonini A, Benti R, De Notaris R ve ark. (2003) 123I-Ioflupane/SPECT binding to striatal dopamine transporter (DAT) uptake in patients with Parkinson’s disease, multiple system atrophy, and progressive supranuclear palsy. Neurol Sci 24:149-150. Armon C, Shin C, Miller P ve ark. (1996) Reversible parkinsonism and cognitive impairment with chronic valproate use. Neurology 47:626-635. Avorn J, Bohn RL, Mogun H ve ark. (1995) Neuroleptic drug exposure and treatment of parkinsonism in the elderly: a case-control study. Am J Med 99:48-54. Bialer M, Yagen B (2007) Valproic Acid: second generation. Neurotherapeutics 4:130-137. Bohlega SA, Al-Foghom NB (2013) Drug-induced Parkinson`s disease. A clinical review. Neurosciences (Riyadh) 18:215-221. Brigo F, Matinella A, Erro R ve ark. (2014) [(1)(2)(3)I]FP-CIT SPECT (DaTSCAN) may be a useful tool to differentiate between Parkinson’s disease and vascular or drug-induced parkinsonisms: a meta-analysis. Eur J Neurol 21:1369-e1390. Buechler RD, Buchhalter JR (2007) Juvenile absence epilepsy exacerbated by valproic acid. Pediatr Neurol 36:121-124. Burton BS (1882) On the propyl derivatives and decomposition of ethylacetoacetate. Am Chem J 3:385–395. Caley CF (1997) Extrapyramidal reactions and the selective serotonin-reuptake inhibitors. Ann Pharmacother 31:1481-1489. Canning SJ, Leach L, Stuss D ve ark. (2004) Diagnostic utility of abbreviated fluency measures in Alzheimer disease and vascular dementia. Neurology 62:556-562. Cheer SM, Wagstaff AJ (2004) Quetiapine. A review of its use in the management of schizophrenia. CNS Drugs 18:173-199. Easterford K, Clough P, Kellett M ve ark. (2004) Reversible parkinsonism with normal beta-CIT-SPECT in patients exposed to sodium valproate. Neurology 62:1435-1437. Evans MD, Shinar R, Yaari R (2011) Reversible dementia and gait disturbance after prolonged use of valproic acid. Seizure 20:509-511. Khwaja GA, Ranjan R, Gupta M ve ark. (2010) Valproate-induced Reversible ‘Parkinsonism Plus’ Syndrome. Journal of the Indian Academy of Clinical Medicine 11:235-238. Lautin A, Stanley M, Angrist B ve ark. (1979) Extrapyramidal syndrome with sodium valproate. Br Med J 2:1035-1036. Martinez-Martin P, Gil-Nagel A, Gracia LM ve ark. (1994) Unified Parkinson’s Disease Rating Scale characteristics and structure. The Cooperative Multicentric Group. Mov Disord 9:76-83. Masmoudi K, Gras-Champel V, Masson H ve ark. (2006) Parkinsonism and/ or cognitive impairment with valproic acid therapy: a report of ten cases. Pharmacopsychiatry 39:9-12. Metzer WS, Newton JE, Steele RW et al. (1989) HLA antigens in drug-induced parkinsonism. Mov Disord 4:121-128. Mirsattari SM, Power C, Nath A (1998) Parkinsonism with HIV infection. Mov Disord 13:684-689. Morishita T, Foote KD, Okun MS (2010) INPH and Parkinson disease: differentiation by levodopa response. Nat Rev Neurol 6:52-56. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM ve ark. (1981) A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 30:239-245. Nasreddine W, Beydoun A (2008) Valproate-induced thrombocytopenia: a prospective monotherapy study. Epilepsia 49:438-445. Nicolai J, Aldenkamp AP, Huizenga JR ve ark. (2007) Cognitive side effects of valproic acid-induced hyperammonemia in children with epilepsy. J Clin Psychopharmacol 27:221-224. Onofrj M, Thomas A, Paci C (1998) Reversible parkinsonism induced by prolonged treatment with valproate. J Neurol 245:794-796. Pallanti S, Quercioli L, Sood E ve ark. (2002) Lithium and valproate treatment of pathological gambling: a randomized single-blind study. J Clin Psychiatry 63:559-564. Ricard C, Martin K, Tournier M ve ark. (2005) [A case of Parkinsonian syndrome, cognitive impairment and hyperammonemia induced by divalproate sodium prescribed for bipolar disorder]. Encephale 31(1 Pt 1):98-101. Ristic AJ, Vojvodic N, Jankovic S ve ark. (2006) The frequency of reversible parkinsonism and cognitive decline associated with valproate treatment: a study of 364 patients with different types of epilepsy. Epilepsia 47:21832185. Rodriguez-Navarro JA, Casarejos MJ, Menendez J ve ark. (2007) Mortality, oxidative stress and tau accumulation during ageing in parkin null mice. J Neurochem 103:98-114. Frevert J (2011) Valproic acid. Reactions Weekly 1343:30-30. Salazar Z, Tschopp L, Calandra C ve ark. (2008) Pisa syndrome and parkinsonism secondary to valproic acid in Huntington’s disease. Mov Disord 23:24302431. Gaubert ML, Cougnaud A, Ghali A ve ark. (2006) Loss of autonomy related to valproic acid intake. J Am Geriatr Soc 54:1971. Silver M, Factor SA (2013) Valproic acid-induced parkinsonism: levodopa responsiveness with dyskinesia. Parkinsonism Relat Disord 19:758-760. Gerstner T, Buesing D, Longin E ve ark. (2006) Valproic acid induced encephalopathy--19 new cases in Germany from 1994 to 2003--a side effect associated to VPA-therapy not only in young children. Seizure 15:443-448. Sleegers MJ, Beutler JJ, Hardon WJ ve ark. (2010) Reversible rapidly progressive dementia with parkinsonism induced by valproate in a patient with systemic lupus erythematosus. J Am Geriatr Soc 58:799-801. Grosso S, Mostardini R, Piccini B ve ark. (2009) Body mass index and serum lipid changes during treatment with valproic acid in children with epilepsy. Ann Pharmacother 43:45-50. Uchida H, Mamo DC, Mulsant BH ve ark. (2009) Increased antipsychotic sensitivity in elderly patients: evidence and mechanisms. J Clin Psychiatry 70:397-405. Hakim S, Adams RD (1965) The special clinical problem of symptomatic hydrocephalus with normal cerebrospinal fluid pressure. Observations on cerebrospinal fluid hydrodynamics. J Neurol Sci 2:307-327. Varoglu AO (2009) Na VPA-induced acute ischemic stroke in an epileptic patient with methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism. Epilepsy Res 86:232-236. Hyman NM, Dennis PD, Sinclair KG (1979) Tremor due to sodium valproate. Neurology 29:1177-1180. Wikkelso C, Andersson H, Blomstrand C ve ark. (1982) The clinical effect of lumbar puncture in normal pressure hydrocephalus. J Neurol Neurosurg Psychiatry 45:64-69. Iijima M (2002) Valproate-induced parkinsonism in a demented elderly patient. J Clin Psychiatry 63:75. Jamora D, Lim SH, Pan A ve ark. (2007) Valproate-induced Parkinsonism in epilepsy patients. Mov Disord 22:130-133. Kanner AM, Balabanov A (2002) Valproate: a practical review of its uses in neurological and psychiatric disorders. Expert Rev Neurother 2:151-165. Wils V, Golüke-Willemse G (1997) Extrapyramidal Syndrome due to Valproate Administration as an Adjunct to Lithium in an Elderly Manic Patient. International Journal of Geriatric Psychiatry 12:272-272. Wirrell EC (2003) Valproic acid-associated weight gain in older children and teens with epilepsy. Pediatr Neurol 28:126-129. Karas BJ, Wilder BJ, Hammond EJ ve ark. (1982) Valproate tremors. Neurology 32:428-432. 217
