TMFTP ULTRASONOGRAFİ KURSU 8-10 Kasım 2013/İSTANBUL ARTMIŞ NUKAL TRANSLUSENSİ ve NONKROMOZOMAL ANOMALİLER Doç. Dr. Derya EROĞLU Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD Acıbadem Fulya Hastanesi 11–14. gebelik haftalarında NT kalınlığı CRL’ye paralel olarak artar Artmış NT tanımı, 95. persentilin üzerindeki değerler için kullanılır. NT kalınlığı Resim. Trizomi 21 saptanan gebeliklerde fetal nukal translusensi kalınlığı dağılımı *Median ve 5. ve 95. persentiller kesiksiz çizgi seklinde verilmektedir CRL (mm) 38 84 Median (mm) 1,3 1,9 95.persentil (mm) 2,2 2,8 RJM Snijders et al. THE LANCET 1998; 352:343-346 ARTMIŞ NUKAL TRANSLUSENSİNİN PATOFİZYOLOJİSİ Kalp yetmezliği Anormal ekstrasellüler matriks kompozisyonu Boyun ve başta venöz göllenme Lenfatik damar hipoplazisi Fetal anemi ve fetal enfeksiyon NUKAL TRANSLUSENSİ KALINLIĞINDAKİ ARTIŞ DERECESİNE GÖRE GEBELİK AKIBETİ NT Kromozomal defekt Normal karyotip Fetal kayıp 95-99 persentil %3,7 Canlı ve sağlam Major fetal anomali %1,3 %2,5 %93 3,5-4,4 mm %21 %2,7 %10 %70 4,5-5,4 mm %33,3 3,4 %18 %50 5,5-6,4 mm %50 %10 %24 %30 ≥6,5 mm %20 %45 %15 %65 Souka AP et al. Am J Obstet Gynecol 2005; 192: 1005-1021 ARTMIŞ NUKAL TRANSLUSENSİLİ FETUSLARDAKİ NONKROMOZOMAL ANOMALİLER Normal karyotip 451 hasta Normal USG 375/425 (%88) IU Exitus/Terminasyon 22 hasta Anormal veya şüpheli USG bulguları 54/425 (%12) Canlı ve Kötü gebelik sonuçları sağlıklı (%4)?? %2,4 %96?? -IU exitus -Yapısal defektler %98 -Genetik hastalıklar Kötü gebelik sonuçları (%86) -IU exitus/gebelik terminasyonu -Yapısal defektler -Genetik hastalıklar Canlı ve sağlıklı %14 Bilardo CM et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007; 30:11-8 Tablo 1. Artmış nukal translusensili (NT) euploid fetuslarda bildirilen yapısal anomaliler Anomali (sayı/yüzde) Tanı USG/DNA veya PP İzole kardiyak defekt (17/54, %31) VSD (1) ‘TGV’ (2) Hipoplastik sol kalp (2) VSD, aort yetm. (1) VSD/ASD/trikuspit atrezisi (1) Aort koarktasyonu (1) USG PP/USG USG/USG USG USG PP ‘DORV’, TGV, VSD (1) ‘DORV’, pulmoner stenoz, Ebstein anomalisi tek umbilikal arter (1) VSD,ASD (1) Hipoplastik sol kalp, aort koarktasyonu (1) Hidrops, nonspesifik kalp defekti (1) Hidrops fetalis, AVSD, izomerizm komplet kalp bloğu situs inversus (1) Pulmoner kapak stenozu (1) VSD, koroid pleksus kisti (1) ASD, VSD, trikuspit kapak yetm. USG USG USG USG USG USG USG USG PP AVSD, atriyoventriküler septal defekt; DH, diyafragma hernisi; DORV, ‘‘double outlet right ventricle’’; Bilardo CM, 2007 Pİ, patolojik inceleme; PP, postpartum; TGV, ‘‘transposition of the great vessels’’ Tablo 2. Artmış nukal translusensili (NT) euploid fetuslarda bildirilen yapısal anomaliler Anomali (sayı/yüzde) Tanı USG/DNA veya PP Diğer yapısal defektler (14/54, %25) Diafragma hernisi (1) USG Omfalosel (2) USG/USG Özefagus atrezisi ve trakeo özefajial fistül (1) PP Yarık dudak ve/veya yarık damak (4) USG/USG/PP/Pİ Polikistik böbrek (1) USG Üreteral stenoz ve hidronefroz (1) USG Anensefali (1) USG Hidrotoraks (1) USG Dandy Walker malformasyonu (1) USG Spina bifida, hidronefroz, hidrosefali, Fallot Tetralojisi (1) USG DH, diyafragma hernisi; PP, postpartum; Pİ, patolojik inceleme Bilardo CM et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007; 30:11-8 Tablo 4. Artmış nukal translusensili (NT) euploid fetuslarda postnatal periyot ya da infantil dönemde tespit edilen genetik sendromlara ait özellikler USG bulguları Tanı 4,0 hafif pyelektazi nonspesifik genetik sendrom 72 5,5 nukal ödem nonspesifik genetik sendrom 3 57 8,4 nukal ödem perikardiyal effüzyon Zellweger sendromu 4 49 5,0 normal Coffin Siris sendromu küçük VSD+pulmoner kapak stenozu 5 68 6,0 normal nonspesifik genetik sendrom + küçük AVSD 6 43 5,1 normal Noonan sendromu 7 57 5,0 normal nonspesifik genetik sendrom Vaka CRL (mm) 1 38 2 NT (mm) Bilardo CM et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007; 30:11-8 Tablo 5. İkinci trimester ultrasonunda nukal ödem persistansı gösteren vakalara ait özellikler Vaka 2. trimester USG bulgusu Diğer USG bulguları bulguları Sonuç Diğer tanı 1 Nukal ödem canlı ve sağlıklı 2 Nukal ödem canlı ve sağlıklı 3 Nukal ödem canlı 4 Nukal ödem IU exitus 5 Nukal ödem KDH, multikistik böbrek neonatal ölüm 6 Nukal ödem hidrops, KDH gebelik terminasyonu 7 Kistik higroma KDH, hidronefroz gebelik terminasyonu spina bifida,hidrosefali 8 Nukal ödem perikardiyal effüzyon canlı ve sağlıklı 9 Nukal ödem hidrotoraks immatür doğum, neonatal ölüm küçük toraks, kontraktürler gebelik terminasyonu 10 11 Kistik higroma Kistik higroma hidrops,kısa kemikler zayıf ekojenik vertebralar KDH, konjenital diafragma hernisi FADS, fetal akinezi deformasyon sekuens gebelik terminasyonu nonspesifik genetik sendrom Fryn’s sendrom FADS Akondrogenezis Tip2 Bilardo CM et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007; 30:11-8 Tablo 6. Artmış nukal translusensili (NT) euploid fetuslarda postnatal takip Referans NT Metot (mm) Kontrol grup Yaş Gelişimsel (ay)gecikme (%) Brady ve ark.(1998) 3,5 klinik muayene var 6-42 1,1 Van Vugt ve ark. (1998) 3,0 anket yok 7-75 2,9 Adekunle ve ark. (1999) 4,0 anket yok 13-38 8,7 Maymon ve ark. (2000) >p95 anket yok 12-36 0 Hiippala ve ark. (2001) 3,0 klinik muayene yok 24-84 2 Souka ve ark. (2001 3,5 bilgi yok yok bilgi yok 0,4 Senat ve ark. (2002) 4,0 klinik muayene yok 12-72 5,6 Cheng ve ark. (2004) 3,0 klinik muayene yok 8-30 7,1 Senat ve ark. (2007)15 >p99 klinik var muayene ASQ skoru 0-24 1,2 6-60 1,6 Bilardo ve ark. (2007)13 >p95 anket/ telefon yok >p95 ve >p99, 95. ve 99. persentiller; ASQ, ‘‘Ages and Stages Questionnaires’’ KARDİYAK DEFEKTLER Kromozomal anomalisi olmayan fetuslarda major kalp defekti prevalansı NT kalınlığına paralel artış gösterir Major kalp defekti prevalansı, NT 2,5-3 mm %1 NT 3,5-4,4 mm %3 NT 4,5-5,4 mm %7 NT 5,5-6,4 mm %20 ≥6,5 mm %30 (Souka et al, 2004) VAKA VAKA 32 y, G3 P1 A1 Y0 CRL=63,2 mm; NT=2,8 mm Trizomi 21 riski 1/868 (maternal yaş, NT, maternal biyokimya) 16. gebelik haftası nukal fold=6,8 mm Amniyosentez; 46 XX normal karyotip TORCH VE Parvovirus B19 negatif USG bulguları; uzun kemiklerde kısalık, bowing, kosta kırıkları, kafatasında hipomineralizasyon Osteogenezis imperfekta tip 2 ile uyumlu bulgular 20. gebelik haftası, hidrops fetalis ve eksitus Postnatal incelemeler Osteogenezis imperfekta tip 2 ile uyumlu Konjenital diafragma hernili vakaların %30-40’nda 1113+6. hafta nukal translusensi kalınlığı >95. persentil Sebire et al. Obstet Gynecol 1997; 90:943-946 Ultrasound Obstet Gynecol 2012; 39: 10-19 Neurodevelopment outcome of fetuses with increased nuchal translucency and apparently normal prenatal and/or postnatal assessment: a systematic review Sotiriadis A., Papatheodorou S., Makrydimas G. Department of Obsterics and Gynecology, Ioannina University, Greece Sistematik bir review Birinci trimester NT artışı, normal karyotip ve yapısal defekt ve saptanabilir sendromu olmayan fetuslarda çocukluk çağı nörogelişimsel gecikme prevalansı MEDLINE ve SCOPUS PUBMED 17 çalışma dahil edilmiş Total gelişimsel gecikme prevalansı %1.14; 95CI, 0.79-1.64 8 çalışma, NT >99th persantil gelişimsel gecikme prevalansı %0.96; 95CI, 0.58-1.58 4 çalışma 95th persantil gelişimsel gecikme prevalansı %1.05; 95CI, 0.51-4.88 5 çalışma, NT 3 mm gelişimsel gecikme prevalansı %2.7; 95CI, 1.24-5.77 Artmış fetal NT, normal karyotip, normal anatomi ve saptanabilir genetik sendromu olmayan çocuklarda nörogelişimsel gecikme hızı genel populasyon için bildirilen hızdan yüksek gibi görünmemektedir Nörogelişimsel gecikme hızı %1 Genel populasyondan farklı görünmemektedir (%3) Subgrup değerlendirmesi Normal ikinci trimester ultrasonu olan fetuslarla doğumda normal olduğu kabul edilen fetuslar arasında fark saptanmamış Detaylı anomali incelemesi yapısal defektlerin tanınmasında yüksek duyarlılığa sahiptir Nonsendromik vakaların zaten büyük çoğunluğu normal anatomiye sahiptir NT artışı ve normal karyotipi olan ikinci trimester anomali taramasının normal olduğu kabul edilen gebeliklerde gelişimsel akıbet hakkında güvence verilebilir Çok sayıda geniş skalalı, prospektif vaka kontrol çalışmaları bu sonuçların güvenilirliğini arttırmak için gerekmektedir Ultrasound Obstet Gynecol 2012; 39: 34-41 Increased nuchal translucency and normal karyotype: perinatal and pediatric outcomes at 2 years of age Sotiriadis A., Papatheodorou S., Makrydimas G. Department of Obsterics and Gynecology, Ioannina University, Greece NT >99.persantil ve karyotipi normal olan fetuslarda 2 yaşa kadar perinatal ve pediatrik akıbet Work up: -Birinci ve ikinci trimester anomali taraması -Birinci ve ikinci trimester fetal ekokardiyografi -Seçilmiş vakalarda enfeksiyon taraması ve genetik test Toplam 171 hasta -7 spontan kayıp -38 gebelik terminasyonu -2 postnatal ölüm Kalan 124 hasta 124 hasta (%72) 12’inde yapısal anomali (%9.7) Nörogelişimsel takip 108/124 (%87) -%3.7’ünde orta-ciddi gecikme 50 fetus/yenidoğanda yapısal anomali -Yapısal anomalilerde %83 (31/37) prenatal tanı - Genetik sendromlarda %69 (9/13) prenatal tanı SONUÇ: NT >99.persantil ve normal karyotipi olan fetuslar %63 intakt survival göstermişlerdir Yaşayanlarda uzun dönem nörogelişimsel akıbet genel populasyonda bildirilenden farklı olmadığı görünmektedir Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38: 314319 Identification of submicroscopic chromosomal aberrations in fetuses with increased nuchal translucency and apparently normal karyotype Leung T Y., Vogel I., Hyett JA., Choy KW. Fetal Medicine Unit, Department of Obsterics and Gynecology, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong Department of Obstetric and Gynecological Ultrasound, Sydney 11+13+6 hafta NT artışı (>3.5 mm) ve normal karyotipi olan fetuslarda submikroskopik kromozomal anomalilerin prevalansı Saklanan koryonik villus örneklerinden DNA eldesi Örnekler ‘microarray based comparative genomic hybridization’ yöntemi ile değerlendirilmiş Patolojik sonuç insidansı patojenik ‘CNVs (variations in copy number)’ Sonografik anomali olanlarda %20 Sonografik bulgu olmayanlarda %5 Submikroskopik kromozomal anomaliler NT >3.5 mm ve normal karyotipi olan fetuslarda artabilir NT yüksekliği 20. gebelik haftasında sebat edenlerde tanı konulmamış anomali ya da genetik sendrom riski vardır aCGH?? Bu grupta ilave bilgi verebilir Ancak çalışmada postnatal hikaye veya parental kontroller yok Elde edilen sonuçların yorumu??? aCGH; İnfantlarda kullanıldığı durumlarda fenotipik ekspresyonu bilindiğinde ve aile üyelerini test etme imkanı olduğunda (anomaliler sadece polimorfik varyant mı?) veriler daha emin olarak yorumlanabilir Prenatal Diagnosis 2011; 31(3): 307-10 Genetic assessment following increased nuchal transluceny and normal karyotype Pergament E., Alamillo C., Sak K., Fiddler M Northwestern Reproductive Genetics, Chicago, USA NT kalınlığı >3 mm olan gebeliklerde Multiple teknolojiler-DNA using APEX teknoloji, qPCR, sequencing- 5 kondisyon için 300 mutasyon Noonan sendromu Konjenital adrenal hpp Spinal musküler atrofi DiGeorge Sendromu Smith-Lemli Opitz sendromu Artmış NT kalınlığı durumunda Noonan sendromu için inceleme mantıklı gibi görünmekte Artmış NT kalınlığının diğer genetik sendromlarla ilişkisi zayıf ARTMIŞ NUKAL TRANSLUSENSİLİ VE NORMAL KARYOTİPLİ VAKALARDA YÖNETİM NT≥95-99 persentil (<3,5 mm) -11-13+6. haftada fetal kardiyak değerlendirmeye gerek yok -20. gebelik haftasında ayrıntılı fetal ultrasonografi ve fetal ekokardiyografi NT 3,5-4,4 mm -11-13+6. gebelik haftasında fetal kardiyak inceleme -20. gebelik haftasında ayrıntılı fetal ultrasonografi ve fetal ekokardiyografi NT≥4,5 mm -11-13+6. gebelik haftasında fetal ekokardiyografi -14-16. gebelik haftasında ayrıntılı fetal ultrasonografi -Nukal ödem varsa TORCH ve Parvovirus taraması -20. gebelik haftasında ayrıntılı fetal ultrasonografi ve fetal ekokardiyografi UZUN DÖNEM PROGNOZ -NT<4,5 mm, kromozomal anomali ya da kardiyak anomali yoksa ve 20. gebelik haftasında nukal ödem yoksa -kötü prognoz %1,5 -nörogelişimsel gecikme riski %0,5 -≥4,5 mm prognoz kötü veya nörogelişimsel gecikme riski yüksek (20. haftada nukal fold kalınlığı normal olsa bile) Souka AP,et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18:9-17 REVIEW Curr Opin Obstet Gynecol 2012, 24:102–108 Increased nuchal translucency in the presence of normal chromosomes: what’s next? Christina M.L. Alamilloa, Morris Fiddlerb, and Eugene Pergamenta Northwestern Reproductive Genetics and bDePaul University, Chicago, USA