bağışıklık sistemi ve yetersizlikleri
advertisement
Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 BAÐIÞIKLIK SÝSTEMÝ VE YETERSÝZLÝKLERÝ Editör Prof. Dr. Yýldýz Camcýoðlu 22 Yazar Katýlýmýyla 2013 ÝSTANBUL Ýstanbul Üniversitesi Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Editör: Prof. Dr. Yýldýz Camcýoðlu 2013 © Bu kitabýn bütün haklarý Ýstanbul Üniversitesi Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Komisyonuna içeriðinde yer alan bilgi ve görsel materyal ile ilgili her türlü sorumluluk yazarlara aittir. Kitabýn tamamý ya da bir bölümü yazýlý izin alýnmaksýzýn elektronik ya da mekanik yöntemlerle kopya edilemez, çoðaltýlamaz ve yayýnlanamaz. Kaynak olarak belirtilmesi koþuluyla alýntý yapýlabilir. Birinci Basým • 6-7 Mayýs 2013 Ýstanbul Üniversitesi Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Komisyonu Baþkan Prof. Dr. Barýþ Ýlerigelen Kardiyoloji Anabilim Dalý Üyeler Prof. Dr. M. Rýza Altýparmak Ýç Hastalýklarý Anabilim Dalý Prof. Dr. Ertuðrul H. Aydemir Dermatoloji Anabilim Dalý Prof. Dr. Salim Çalýþkan Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý Prof. Dr. Oktay Demirkýran Anestezi ve Reanimasyon Anabilim Dalý Prof. Dr. Nur Ahmet Erözenci Üroloji Anabilim Dalý Prof. Dr. Ertuðrul Gazioðlu Genel Cerrahi Anabilim Dalý Prof. Dr. Emel Taþdelen Gür Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý Prof. Dr. Meral Erdemir Kýzýltan Nöroloji Anabilim Dalý Prof. Dr. Haþim Mutlu Kardiyoloji Anabilim Dalý Prof. Dr. Gül Öngen Göðüs Hastalýklarý Anabilim Dalý Prof. Dr. Recep Öztürk Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalýklarý Anabilim Dalý Prof. Dr. Sabahattin Saip Nöroloji Anabilim Dalý Prof. Dr. Hakký Oktay Seymen Fizyoloji Anabilim Dalý Prof. Dr. Abdullah Sonsuz Ýç Hastalýklarý ve Týp Eðitimi Anabilim Dalý Prof. Dr. Öner Süzer Týbbi Farmakoloji Anabilim Dalý Prof. Dr. Yakup Tuna Anatomi Anabilim Dalý Baský öncesi hazýrlýk • Kapak tasarýmý • Enðin DÝREN Baský ve Cilt • Doyuran Matbaasý Alemdar Caddesi Güzel Sanatlar Sokak No: 5 Caðaloðlu / Ýstanbul Tel.: (0212) 527 59 47 - Faks: (0212) 528 22 91 2 500 Adet basýlmýþtýr. ÖNSÖZ Baðýþýklýk bilimi veya immün sistem günlük yaþantýmýzda, bilimsel olsun olmasýn her türlü yayýnda ve hatta reklamlarda her an hayatýmýzýn içinde yer almaktadýr. Konu bu kadar güncelleþince “immün sistem veya baðýþýklýk sistemi yeteri kadar biliniyor mu?” sorusu akla gelmektedir. Baðýþýklýk veya immünite, enfeksiyon hastalýklarýna karþý direnç olarak tanýmlanýr. Enfeksiyonlara karþý savunmayý saðlayan hücreler, dokular ve moleküllerin hepsine genel olarak “immünsistem”adý verilmektedir. Ýmmünoloji, immün sistemi ve immün sistemin vücuda yayýlan patojenlere verdiði yanýtlarýnýn incelendiði bir bilim dalýdýr. Ý. Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi öðretim üyelerinin desteði ile kurulan Türk Ýmmünoloji Derneði, 1974’den beri bilimsel toplantýlar düzenleyerek ve bilim insaný yetiþmesine katkýda bulunarak immünoloji biliminin ülkemizde yayýlmasýný saðlamayý amaç edinmiþtir. Bu sempozyumun düzenlemesindeki katkýlarý için de Türk Ýmmünoloji Derneðine teþekkür ediyorum. Ýmmün sistemi kusurlu doðan veya ‘Primer Ýmmün Yetersizlik’ olarak tanýmlanan bireylerin hayatý tehdit eden ciddi enfeksiyon geçirmeleri, immün sistemin saðlýk için ne kadar önemli olduðunun göstergesidir. Sýk enfeksiyon geçirme öyküsü ile gelen çocuklar, hekim için çözümlenmesi gereken en güç sorunlardan birisini oluþturmaktadýr. Hayatýn ilk yýlýndaki fizyolojik immatürite sýk enfeksiyon hastalýklarýna yol açabilmesine karþýn, en sýk bu dönemde görülen primer immün yetersizlik hastalýklarý göz ardý edilmemelidir. Ýmmün yetersizlikli hastalarýn sorunlarý tanýdan tedaviye ve toplum içinde yaþamlarýný sürdürebilme çabalarýna kadar uzanmaktadýr. Ýmmün Yetmezlik Derneði (ÝMYED) bu sorunlarý dile getirmek, çözüm aramak ve hastalara destek olmak için kurulmuþtur. Bu sempozyumda onlarada sorunlarýný anlatmak fýrsatý verilmiþtir. Son 20 yýlda immünolojik yöntemlerdeki teknolojik geliþmeler baðýþýklýk sistemindeki araþtýrmalarý moleküler düzeye taþýmýþ ve buna 3 koþut olarak baðýþýklýk sistemi ve yetersizlikleri konusundaki bilgilerimizde daha derinleþmiþtir. Baðýþýklýk sistemi ve yetersizlikleri konusunda güncelleþen bilgileri aktarmak üzere Ý. Ü., Cerrahpaþa Týp Fakültesi, Sürekli Týp Eðitimi kapsamýnda Türk Ýmmünoloji Derneði ve Ýmmün Yetmezlik Derneði’nin iþbirliði ile düzenlenen bu sempozyumda ülkemizin farklý üniversitelerinden konusunda uzman öðretim üyeleri davet edilmiþlerdir. Bu bilimsel þölene katýlmayý kabul eden ve engin bilgilerini yazýya dökerek emek veren ve kitap basýlmasýna olanak saðlayan tüm öðretim üyelerine yürekten teþekkür ediyorum. Yazarlar immün sistem ve primer yetersizlik hastalýklarýna ait bilgileri, aydýnlatýcý tablolar, þekiller ve yalýn bir anlatým kullanarak sunmuþlardýr, bu kitabýn öðrencilere ve tüm hekimlere yararlý ve yol gösterici olmasý dileðiyle… Editör Prof. Dr. Yýldýz Camcýoðlu Ý. Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý Ýnfeksiyon Hastalýklarý, Klinik Ýmmünoloji ve Allerji Bilim Dalý 4 Yazarlar Doç. Dr. Ahmet Özen Marmara Üniversitesi Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi Pediatrik Allerji ve Ýmmünoloji Bölümü Prof. Dr. Ayper Somer Ý.Ü. Ýstanbul Týp Fakültesi, Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý Enfeksiyon Hastalýklarý ve Ýmmünoloji Bilim Dalý Doç. Dr. Cem Ar Doç. Dr. Elif Aydýner Ýstanbul Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi, Hematoloji Kliniði Doç. Dr. Erkan Yýlmaz Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi, Cerrahpaþa Kan Merkezi, Doku Tipi Laboratuvarý Doç. Dr. Esin Aktaþ Ýstanbul Üniversitesi, DETAE, Ýmmünoloji Anabilim Dalý Prof. Dr. Gaye Erten Dr. Gökçen Gözübatýk Çelik Ýstanbul Üniversitesi, DETAE, Ýmmünoloji Anabilim Dalý Marmara Üniversitesi Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi Pediatrik Allerji ve Ýmmünoloji Bölümü Ý.Ü Cerrahpaþa Týp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalý Prof. Dr. Güher Saruhan Direskeneli Ýstanbul Üniversitesi, Fizyoloji Bilim Dalý Doç. Dr. Gülderen Yanýkkaya Demirel Yeditepe Üniversitesi Týp Fakültesi, Ýmmünoloji Anabilim Dalý Prof. Dr. Günnur Deniz Ýstanbul Üniversitesi, DETAE, Ýmmünoloji Anabilim Dalý Prof. Haluk Çokuðraþ Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi, Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý Enfeksiyon Hastalýklarý, Klinik Ýmmünoloji ve Allerji Bilim Dalý Prof. Dr. Iþýl Barlan Marmara Üniversitesi Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi Pediatrik Allerji ve Ýmmünoloji Bölümü Murat ERGÝNSOY Prof. Dr. Necla Akçakaya Ýmmün Yetmezliði Derneði (ÝMYED) Üyesi Prof. Dr. Nuran Salman Ý.Ü. Ýstanbul Týp Fakültesi, Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý Enfeksiyon Hastalýklarý ve Ýmmünoloji Bilim Dalý Doç. Dr. Safa Barýþ Marmara Üniversitesi Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi Pediatrik Allerji ve Ýmmünoloji Bölümü Selcan Kaya Prof. Dr. Selim Badur Ýmmün Yetmezliði Derneði (ÝMYED) Baþkaný Suzan Adýn Çýnar Prof. Dr. Þebnem Kýlýç Ýstanbul Üniversitesi, DETAE, Ýmmünoloji Anabilim Dalý Prof. Dr. Yýldýz Camcýoðlu Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi, Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý Enfeksiyon Hastalýklarý, Klinik Ýmmünoloji ve Allerji Bilim Dalý Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi, Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý Enfeksiyon Hastalýklarý, Klinik Ýmmünoloji ve Allerji Bilim Dalý Ý.Ü. Ýstanbul Týp Fakültesi, Viroloji ve Temel Ýmmünoloji Bilim Dalý Uludað Universitesi Týp Fakültesi, Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý, Ýmmünoloji Bilim Dalý 22 yazar katýlýmýyla (Alfabetik sýraya göre) 5 6 ÝÇÝNDEKÝLER Ýmmün Sistemin Organ ve Hücreleri ............................................... 9 Dr. Esin ÇETÝN AKTAÞ Doðal Ýmmün Yanýt: Sistemin Harekete Geçmesi ve Hümoral Elementleri .................. 17 Selim BADUR Doðal Ýmmün Sistemin Hücresel Elemanlarý ................................ 25 Prof. Dr. Günnur DENÝZ B Hücre Geliþimi, Etkinleþmesi ve Ýþlevleri .................................. 29 Prof. Dr. Yýldýz CAMCIOÐLU T hücre Geliþimi ve Ýþlevleri (Hücresel Ýmmün Yanýt) .................. 41 Prof. Dr. Güher SARUHAN DÝRESKENELÝ Ýnsan Lökosit Antijenleri-HLA ........................................................ 47 Yard. Doç. Erkan YILMAZ Sitokinler ......................................................................................... 55 Doç. Dr. Gaye ERTEN Sistem Ýmmünolojisi ....................................................................... 63 Doç. Dr. Gülderen YANIKKAYA DEMÝREL Aþýrý Duyarlýlýk Yanýtlarý .................................................................. 67 Prof. Dr. Günnur DENÝZ Anafilaksi ......................................................................................... 71 Prof. Dr. Necla AKÇAKAYA Sýk Hastalanan Çocuða Yaklaþým .................................................. 77 Prof. Dr. Yýldýz CAMCIOÐLU Eriþkin Çaðda Taný Alan Primer Ýmmun Yetersizliklere Yaklaþým ......................................... 91 Dr. M. Cem AR 7 Ýmmün Yetersizlik Tanýsýnda Kullanýlan Laboratuvar Uuygulamalarý ......................................................... 101 Suzan ÇINAR Ýmmun Yetersizlikte Aþýlama ........................................................ 115 Prof. Dr. Nuran SALMAN Primer Antikor Yetersizlikleri ....................................................... 119 Doç. Dr. Ahmet ÖZEN Kombine Ýmmün Yetmezlikler ...................................................... 137 Doç. Dr. Safa BARIÞ Kronik Granülomatöz Hastalýk .................................................... 149 Prof. Dr. Iþýl B. BARLAN, Doç. Dr. Ahmet ÖZEN, Doç. Dr. Safa BARIÞ, Doç. Dr. Elif AYDINER Diðer Ýmmün Yetmezlikler ............................................................ 157 Doç. Dr. Elif KARAKOÇ - AYDINER Damar Ýçi Ýmmünoglobulinin (IVIG) Hazýrlanmasý ve Etki Mekanizmalarý ....................................................................... 167 Prof. Dr. Yýldýz CAMCIOÐLU Ýntravenöz Ýmmünglobulin Tedavisi ............................................ 177 Sara Þebnem KILIÇ Ýmmün Yetmezlik Derneði (ÝMYED) ............................................. 187 Selcan KAYA Ýmmün Yetersizlik Hastasý Olmak ................................................ 189 Dr. Gökçen GÖZÜBATIK ÇELÝK Ben Hastayým ................................................................................ 191 Murat ERGÝNSOY 8 Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 • 6-7 Mayýs 2013; s. 9 - 16 Ýmmün Sistemin Organ ve Hücreleri Dr. Esin ÇETÝN AKTAÞ Spesifik immün sistemin hücreleri olan lenfositlerin, mononükleer fagositlerin ve diðer yardýmcý hücrelerin yabancý antijenlerle karþýlaþtýklarý doku ve organlar lenfoid sistem olarak adlandýrýlmaktadýr. Bu hücrelerin anatomik organizasyonlarý ile kan, lenfatik sistem ve lenfoid organlar arasýndaki sirkülasyon immün yanýtýn oluþmasýnda kritik rol oynamaktadýr. Ýmmün sistemin doku ve hücrelerini kýsaca özetlersek, makrofajlar dokulara giren mikroplara hýzlý yanýt veren ve dokularda sürekli bulunan fagositik hücrelerdir. Nötrofiller ve makrofajlarýn öncül hücresi olan monositler kanda bulunur ve enfeksiyon bölgelerine göç ederler. Periferik lenfoid organlar olarak isimlendirilen özelleþmiþ dokular, deri, gastrointestinal ve solunum yollarýndan vücuda giren mikrobiyal antijenlerin yoðunlaþtýrýldýðý yerlerdir. Antijenin yakalanmasý ve lenfoid organlara transportu edinsel immün yanýtý baþlatan ilk basamaktýr. Bu antijenler, antijen sunucu hücrelerin (ASH) yardýmýyla lenfositlere sunulur. Profesyonel ASH’lerden dendritik hücreler (DH) mikrobiyal antijenlerin yakalanmasý, lenfoid dokulara taþýnmasý ve sunulmasýndan sorumludur. Daha önce antijenle karþýlaþmamýþ naif lenfositler antijenleri tanýdýðý perferik lenfoid organlara gelir ve böylece edinsel immün yanýt baþlar ve efektör veya hafýza lenfosit oluþumu gerçekleþir. Efektör ve hafýza lenfositler kan dolaþýmýndan antijenin girdiði periferal bölgelere göç ederler ve etkili olarak bu bölgelerde kalýrlar. Bu olay immün yanýtýn sistemik olduðunu kanýtlamaktadýr. FAGOSÝTÝK HÜCRELER Makrofajlar ve nötrofillerin dahil olduðu fagositik hücrelerin primer fonksiyonu mikroplarýn tanýnmasý, fagosite edilmesi ve öldürülmesidir. Ýstanbul Üniversitesi, DETAE, Ýmmünoloji Anabilim Dalý 9 • Dr. Esin AKTAÞ Nötrofiller. Dolaþýmda polimorf nükleer lökositler olarak da isimlendirilen nötrofiller beyaz kan hücrelerinin çoðunluðunu oluþturmakta ve enflamatuvar reaksiyonlarýn erken fazýný oluþturmaktadýr. 12-15 µm çapýndaki nötrofillerin sitoplazmalarýnda iki tip granül içeriði bulunmaktadýr. Spesifik granüller lizozim, kollagenaz ve elastaz, azurofilik granüller ise enzimler, defensin ve katelisidin gibi mikrobiyal granüller içermektedir. hCAP-18/LL37 nötrofillerden üretilmekte, antimikrobiyal aktivitenin yaný sýra farklý hücrelerden sitokin ve kemokin üretiminin modulasyonu ve efektör hücrelere kemoatraktan özellik saðlamaktadýr. Nötrofiller kemik iliðinden kökenlenmekte ve granülosit koloni stimüle edici faktör (GCSF) ile stimüle olmaktadýr. Mikroplarýn girmesinden sonra saatler içinde enfeksiyon bölgesine göç eden nötrofiller, enflamasyon bölgesine göç etmedikleri zaman apoptoza uðramakta ve karaciðer ve dalaktaki sabit makrofajlar tarafýndan fagosite edilmektedir. Mononükleer fagositler. Mononükleer fagosit sistemi doðal ve edinsel immünitede rol oynayan ve esas fonksiyonu fagositoz olan hücrelerden oluþmaktadýr. Bu hücreler kemik iliðinde oluþmakta, dolaþýmda olgunlaþýp farklý dokularda aktive olmaktadýr. Monositler 1015 µm çapýnda, sitoplazmasýnda fagositik vakuoller, lizozomlar ve hücre iskeleti filamentleri içeren hücrelerdir. Monositler fagositoz yetenekleri, T lenfositlerine antijen sunumu, IL-1, IL-6, TNF-α, LL37 katelisidin üretebilmelerinden dolayý immün yanýtýn önemli bir hücre alt grubudur. Monositlerin farklý fenotipik ve fonksiyonel özelliklerine göre CD14+CD16ve CD14+CD16+ alt gruplarý bulunmaktadýr. Konvansiyonel CD14+CD16monositlerin aksine CD14+CD16+ monositlerin yüksek oranda antijen sunumu ve proinflamatuvar sitokin salgýlamalarý nedeniylen proinflamatuvar özellik gösterdikleri saptanmýþtýr. Dokuya göç eden monositler olgunlaþmakta ve makrofaja dönüþmektedir. Makrofajlar bulunduklarý dokulara göre farklý isimler almaktadýr. Örneðin merkezi sinir sisteminde mikrogliyal hücreler, karaciðerin vasküler sinüzoidlerinde Kupffer hücreleri, akciðerlerde alveolar makrofajlar ve kemikte osteoklast olarak isimlendirilmektedir. Makrofajlar, mikroplarýn fagositozunda ve öldürülmesinde mikroplara toksik etki gösteren reaktif oksijen ve nitrojen ürünleri ile proteolitik enzimler rol oynamaktadýr. Bu hücreler ayrýca sitokin salýnýmý, antijen sunan hücre olarak T hücrelerini aktive etmesi, anjiyogenez ve fibrozisi stimüle ederek doku onarýmýna katkýda bulunur. 10 Ýmmün Sistemin Organ ve Hücreleri • Makrofajlar polarizsyonlarýna göre mikrobisidal aktivite gösteren M1 ve immünomodulatör role sahip M2 olmak üzere iki alt gruba ayrýlmaktadýr. MAST HÜCRELERÝ, EOZÝNOFÝLLER ve BAZOFÝLLER Mast hücreleri, bazofiller ve eozinofiller doðal ve edinsel immünitede rolleri bulunan hücrelerdir ve sitoplazmalarýnda farklý tip enflamatuvar ve antimikrobiyal medyatörler içeren sitoplazmik granülleri bulunmaktadýr. Helmintik enfeksiyonlara karþý korunmada ve alerjik reaksiyonlarda öneml rol üstlenirler. Mast hücreleri. Deri ve mukozal epitelde bulunan, sitoplazmik granüllerinde histamin ve medyatörler içeren kemik iliði kökenli hücrelerdir. Stem cell faktör (c-kit) mast hücre geliþimi için temel bir sitokindir. Olgun mast hücreleri dolaþýmda bulunmaz çoðunlukla saðlýklý dokularda küçük kan damarlarý ile sinirlere komþu olarak bulunmaktadýr. Sitoplazmik granülleri asidik proteoglikanlar içermekte ve plazma membranýnda kompleman proteinleri, nöropeptidler, mikrobisidal ürünleri tanýyan aktivatör reseptörler ile genelde antikorla kaplý IgE ve IgG reseptörleri bulunmaktadýr. Mast hücre yüzeyindeki antikorlar antijenle baðlandýðýnda sinyal iletimi baþlar ve sitoplazmik granüller hücre dýþýna salýnýr. Salgýlanan bu histaminler ve sitokinler kan damarlarýnda deðiþime neden olmakta ve enflamatuvar reaksiyonlar baþlatmaktadýr. Bazofiller. Mast hücrelerine yapýsal ve fonksiyonel olarak benzerlik gösteren ve kemik iliðinden kökenlenen bazofiller normalde dolaþýmda bulunmamakla beraber enflamatuvar bölgelere göç etmektedirler. Sitoplazmalarýnda granüller içermekte ve mast hücrelerine benzer çok sayýda medyatör sentezleyebilmektedir. Yüzeylerinde IgG ve IgE reseptörleri eksprese ederler, IgE baðlarlar ve antijen baðlanmasýný takiben aktive olurlar. Bazofiller sayýca dokularda çok az bulunduklarýndan dolayý, konak savunmasýnda ve alerjik reaksiyonlardaki rolleri tam aydýnlatýlmamýþtýr. Eozinofiller. Sitoplazmik granüllerinde parazitlerin hücre duvarlarýna zararlý, bazen konaðýn dokularýna da zarar veren enzimler bulunan kan granülositleridir. Kemik iliðinden köken alan eozinofillerin olgunlaþmasýnda GM-CSF, IL-3 ve IL-5 önemli rol oynamaktadýr. Özellikle solunum, gastrointestinal ve genitoüriner kanal mukozasýnda bulunan eozinofillerin ve sayýlarýnýn enflamasyonda arttýðý gösterilmiþtir. 11 • Dr. Esin AKTAÞ ANTÝJEN SUNAN HÜCRELER ASH’ler mikrobiyal ve diðer tip antijenleri yakalayýp lenfositlere sunan, lenfositlerin farklýlaþmasý ve proliferasyonu için sinyal saðlayan hücre populasyonudur. ASH’lerin T hücre yanýtýný baþlatan esas hücresi DH’lerdir. Makrofajlar ve B lenfositleri de farklý tip immün yanýtlarda T lenfositlerine antijen sunmaktadýr. Ayrýca özel bir hücre grubu olan foliküler DH’ler hümoral immün yanýtýn belli bir fazýnda B lenfositlerine antijen sunumunda rol oynamaktadýr. ASH’ler doðal ve edinsel immün sistem arasýnda baðlantý saðlayarak her iki sistemin bir komponenti olarak görev yapmaktadýr. Dendritik hücreler. Naif T hücre aktivasyonunu saðlayan DH’ler, enfeksiyonlara karþý hem doðal hem de edinsel immün yanýtta önemli rollere sahiptir. Bu hücreler uzun membranöz uzantýlarý ve fagositik aktivitelere sahiptirler. Lenfoid doku, mukozal epitel ve organ parenkimlerinde yaygýn olarak lokalize olmaktadýrlar. DH’ler hemapoetik hücrelerin miyeloid soyun bir üyesidir ve maturasyonunda Flt-3 ligand adý verilen sitokin etkili olmaktadýr. Makrofajlara benzer þekilde DH’ler memeli kökenli olmayýp mikrop kökenli molekülleri tanýyan reseptörler eksprese etmekte ve sitokin salgýlamaktadýr. Bu hücrelerin büyük çoðunluðu konvansiyonel DH olarak adlandýrýlmaktadýr. Mikrobiyal ürünler ile aktivasyon sonrasý deri, mukoza ve organ parenkimindeki DH’ler lenf nodlarýna gitmekte ve mikrobiyal antijenleri T lenfositerine sunmaktadýr. DH’lerin bir alt grubu olan plazmasitoid DH’ler viral enfeksiyonlarýn erken fazýnda rol oynamakta ve hücre içi virüslerin nükleik asitlerini tanýyarak antiviral aktivitede önemli rolu bulunan tip I interferonlar salgýlamaktadýr. Efektör T lenfositlerine antijen sunucu hücreler. DH’lere ek olarak makrofaj ve B lenfositleri, CD4+ T hücre aracýlý immün önemli antijen sunucu fonksiyonlara sahiptir. Makrofajlar, enfeksiyon bölgesinde antijeni yardýmcý T lenfositlerine sunarak T hücrelerinin aktivasyonuna ve makrofajlarý stimüle edici sitokinlerin üretimine neden olmaktadýrlar. B lenfositleri ise lenf nodu ve dalakta antijeni yardýmcý T lenfositlerine sunarak protein antijenlere karþý hümoral immün yanýtýn önemli aþamasýný oluþturmaktadýr. Foliküler dendritik hücreler. Foliküler DH’ler (FDH) aktive olmuþ B lenfositlerinin bulunduðu lenf nodu, dalak ve mukozal lenfoid foliküllerde 12 Ýmmün Sistemin Organ ve Hücreleri • bulunurlar. FDH’ler kemik iliði öncül hücrelerden köken almakta ve antijeni T lenfositlerine sunan DH’lerle baðlantýsý bulunmamaktadýr. FDH’ler kompleman ürünleri veya antijen/antikor komplekslerini yakalar ve bu antijenlerin B lenfositlerince tanýnmasý için yüzeyinde sunarlar. Bu olay sunulan bu antijenlere yüksek afinite ile antijen reseptörüne ile baðlanan aktive olmuþ B lenfositlerinin seleksiyonunda önemli rol oynamaktadýr. LENFOSÝTLER Lenfositler farklý antijenik determinantlara klonal olarak çeþitlilik gösteren, antijen reseptörleri eksprese eden edinsel immün yanýtýn hücreleridir. Her bir lenfosit klonu tek bir hücreden köken almakta ve tek bir spesifiteye sahip antijen reseptörü taþýmaktadýr. Lenfositlerin farklý fonksiyon, yüzey reseptörleri ve sitokin salýnýmlarýna göre farklý alt tipleri bulunmaktadýr. B lenfositleri antikor üretiminden sorumludur ve olgunlaþmalarýnýn erken evreleri kemik iliðinde gerçekleþmektedir. B lenfositlerinin lenfoid dokulardaki farklý anatomik organizasyonlarýna göre foliküler B hücreleri, marjinal zon B hücreleri ve B1 hücreleri gibi alt gruplarý bulunmaktadýr. Hücresel immünitenin yapýtaþý olan T lenfositleri kemik iliðinden köken almakta ve timusta olgunlaþmaktadýr. CD4+ (Th) yardýmcý ve CD8+ sitotoksik T hücreleri (Tc) ve regülatör T hücreleri (Treg) αβ T hücre reseptör zincirlerini, γδ T hücreleri ise γδ zincirlerini eksprese etmektedir. Sitokin profillerine göre CD4+ T hücreleri Th1, Th2, Th9, Th17, Th22 ve T foliküler efektör hücre alt tiplerine ayrýlmaktadýr. Allerjik hastalýklarýn geliþimi süresince efektör Th2 hücreleri IL-4, IL-5, IL-9 ve IL-13 üretir. Ayrýca üretilen IL-25, IL-31 ve IL-33’ün Th2 hücre yanýtý ve enflamasyonda rolleri bulunmaktadýr. Bununla birlikte Th1 hücreleri hücre içi patojenlere koruyucu etki gösteren IFN-? üretirler. Enflamatuvar yanýtlarda rol oynayan Th17 hücreleri IL-17A, IL-17F, IL-6, IL-8, TNF-?, IL-22 ve IL-26 üretir. Mukus üretimi ve doku enflamasyonunda rol oynayan Th9 hücreleri IL-9 ve IL-10 salgýlamaktadýr. T foliküler yardýmcý hücreler B hücrelerine yardýmcý fonksiyonlarýndan dolayý lenfoid dokularda bulunan önemli bir efektör T hücre alt grubudur. Forkhead box protein 3 (FoxP3) eksprese eden Treg hücreleri immün yanýtýn 13 • Dr. Esin AKTAÞ regülasyonu ve self toleransýn korunmasýnda rol oynamaktadýr. CD8+ Tc hücreleri MHC sýnýf I tarafýndan sunulan mikrobiyal peptidleri tanýmakta, efektör fonksiyon olarak virüs veya diðer hücre içi mikroplarla enfekte konak hücre tanýnmasý ve öldürülmesinden sorumludur. Doðal öldürücü hcreler (NK) çeþitli tümörleri, virüsle enfekte hücreler ile allogeneik hedef hücreleri öldürme yeteneðine sahip kemik iliði kökenli büyük granüllü hücrelerdir. NK hücreleri sitotoksik etkilerinin dýþýnda IFN-γ, TNF-α, IL-5, IL-8, IL-10, IL-4, IL-17 gibi çeþitli sitokinler ve kemokinler salgýlayarak immün yanýtýn regülasyonda da önemli rol oynarlar. NK hücreleri sitokin salýnýmlarýna göre NK1, NK2, NK17 ve regülatör NK hücreleri olarak ve ayrýca CD56 ve CD16 ekspresyonunun yoðunluðuna baðlý olarak fonksiyonel olarak iki alt gruba ayrýlmaktadýr. CD16parlak CD 56soluk fenotipindeki NK hücrelerinin daha yüksek orand sitotoksik aktivite gösterdiði, CD16soluk CD56parlak NK hücre alt grubunun ise esas olarak doðal immün yanýtta sitokin üretiminden sorumlu immünoregülatör hücreler olduðu gösterilmiþtir. Naif lenfositlerin aktivasyon sonrasýnda hücre büyüklükleri artar, prolifere olurlar ve lenfoblast haline dönüþürler. Bu hücrelerin bazýlarý efektör hücre haline farklýlaþýr ve yabancý antijenlerin eliminasyonu için farklý moleküller üretirler. Aktivasyon sonrasýnda CD4+ Th hücreler CD40 Ligand (CD154) eksprese eder ve sitokin salýnýmlarý baþlar. Tc virüsle enfekte veya tümör hücrelerini tanýdýðýnda sitoplazmik granüllerini salarak hedef hücreyi öldürmekte, B lenfositleri ise antikor üretmeye baþlayan plazma hücreleri haline farklýlaþmaktadýr. Hafýza hücreleri fonksiyonel olarak dinlenme fazýnda aylar hatta yýllarca canlý kalabilir. Aktive veya naif lenfositler yüzeylerindeki molekül ekspreyonlarý ile ayýrt edilebilmektedir. Örneðin hafýza B lenfositlerinin yüzeylerinde IgG, IgE veya IgA ekspresyonu varken naif B hücreleri IgM ve IgD eksprese etmektedir. Ýnsanlarda CD27 ekspresyonu hafýza B hücrelerinin, IL-7 reseptörü (CD127) ise hafýza T lenfositlerinin esas belirteçleridir. ÝMMÜN SÝSTEMÝN DOKULARI Antijen tanýnmasý ve lenfosit aktivasyonu için gerekli olan etkileþimlerin optimizasyonu, lenfositler ve ASH’lerin bulunduðu ve yoðunlaþtýrýldýðý organlarda oluþmaktadýr. Yabancý antijenler bu dokulara transport edilip yoðunlaþtýrýlmaktadýr. Ýmmün sistemin dokularý lenfositlerin 14 Ýmmün Sistemin Organ ve Hücreleri • olgunlaþtýðý ve antijene yanýt verebilecek hale geldiði primer veya merkezi lenfoid organlar ile yabancý antijenlere lenfosit yanýtýnýn baþladýðý sekonder veya periferik lenfoid organlardan oluþmaktadýr. Primer lenfoid organlar kemik iliði ve timustur. B lenfositleri kemik iðlinde olgunlaþmasýný takiben maturasyon aþamalarýný tamamladýðý lenf nodu ve dalak gibi sekonder lenfoid organlara giderler. T lenfositleri timusta olgunlaþýr, dolaþýma girer, sekonder lenfoid organlar ve dokulara giderler. Periferik lenfoid organlar lenf nodu, dalak, kutanöz immün sistem ve mukozal immün sistemden oluþur. Lenf nodlarý, tüm vücuda yayýlan lenfatik kanallarýn etrafýnda yer alan, lenfoid dokularýn bir araya gelmesinden oluþur. Epitel ve dokulardan absorbe edilen madde karýþýmý olan lenf, lenf düðümlerinden geçerken lenf düðümünde bulunan ASH’ler epitelden dokulara geçen mikrobiyal antijenleri yakalayabilir. B ve T lenfositleri lenf nodu içinde farklý anatomik kompartýmanlarda bulunmaktadýr. DH’ler epiteldeki mikrobiyal antijenleri yakalayýp lenf nodlarýna taþýmaktadýr. Hem antijenlerin yakalanmasý hem de lenf nodlarý taþýnmasý sonucunda antijenik yapýlar lenf nodlarýnda yoðunlaþmakta ve immün yanýt baþlamaktadýr. Dalak kan kaynaklý antijenlere karþý immün yanýtýn oluþtuðu karýn boþluðunda yer alan bir organdýr. Dalaða giren kan sinüzoidler içinde dolanýr. Kan kaynaklý antijenler, dalakta DH ve makrofajlar tarafýndan tutulur ve yoðunlaþtýrýlýr. Dalakta fazla miktarda bulunan fagositer hücreler kanda bulunan mikroplarý yakalar ve yok ederler. Kutanöz ve mukozal lenfoid sistemler, sýrasýyla, deri altýndaki eptelin ve gastrointestinal sistem ile solunum sistemlerinde yer alýrlar. Baðýrsaktaki peyer plaklarý ve faringeal tonsiller mukozal lenfoid dokulara örnek gösterilebilir. Kutanöz ve mukozal lenf dokularý epiteli aþan antijenlere karþý oluþan immün yanýttan sorumludur, lenf ve kan yoluyla giren antijenlere karþý immün yanýt çoðunlukla lenf nodlarý ve dalakta oluþmaktadýr. KAYNAKLAR 1- Abbas A, Lictman A, Pillai S. Cellular and molecular immunology. 7th ed. Elsevier Saunders; 2012. 2- Ziegler-Heitbrock L. The CD14+ CD16+ blood monocytes: their role in infection and inflammation. J Leukoc Biol. 2007;81(3):584-592. 15 • Dr. Esin AKTAÞ 3- Frankenberger M, Hofer TP, Marei A, Dayyani F, Schewe S, Strasser C, et al. Transcript profiling of CD16-positive monocytes reveals a unique molecular fingerprint. Eur J Immunol. 2012;42(4):957-974. 4- van der Does AM, Beekhuizen H, Ravensbergen B, Vos T, Ottenhoff TH, van Dissel JT,et al. LL-37 directs macrophage differentiation toward macrophages with a proinflammatory signature. J Immunol. 2010 Aug 1;185(3):1442-1449 5- Benoit M, Desnues B, Mege JL. Macrophage polarization in bacterial infections. J Immunol. 2008 15;181(6):3733-3739. 6- Cooper MA, Fehniger TA, Caligiuri MA. The biology of human natural killer-cell subsets. Trends Immunol. 2001;22(11):633-640. 7- Larché M, Akdis CA, Valenta R. Immunological mechanisms of allergen-specific immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2006;6(10):761-171. 8- Akdis M, Burgler S, Crameri R, Eiwegger T, Fujita H, Gomez E, et al. Interleukins, from 1 to 37, and interferon-?: receptors, functions, and roles in diseases. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(3):701-21.e1-70. 16 Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 • 6-7 Mayýs 2013; s. 17 - 24 Doðal Ýmmün Yanýt: Sistemin Harekete Geçmesi ve Hümoral Elementleri Selim BADUR Son yýllarda geliþtirilen yeni teknikler sayesinde, immün yanýtýn aydýnlatýlmasý konusunda önemli adýmlar atýlmýþ; yanýtýn ayrýntýlarý, devreye giren farklý mekanizmalar ve moleküller saptanmýþ; böylece bilinmeyen bir dizi sorunun cevabý bulunmuþtur. Her ne kadar immünoloji alanýnýn dinamik özelliði göz önüne alýndýðýnda geliþmelerin süreceðini öngörsekte, bugün gelinen noktada yanýtýn nasýl harekete geçtiðini kýsaca ele almak uygun olacaktýr. Baðýþýk yanýt: doðal ve edinsel baðýþýklýk Ýmmün sistemi iki ana baþlýk altýnda incelemekteyiz: doðal baðýþýklýk (doðal direnç; özgül olmayan yanýt) ve edinsel baðýþýklýk (kazanýlmýþ ya da özgül yanýt). Belli baþlý yapýtaþlarý: makrofajlar, nötrofiller, dendritik hücreler (DH) ve NK hücreleri gibi hücresel elementler ile sitokinler, kemokinler gibi çözünmüþ moleküller, C reaktif protein gibi akut faz proteinleri ve nihayet kompleman sisteminden oluþan doðal baðýþýklýk, etkene özgüllük göstermeyen ve uyarýyý izleyen dakikalar içinde harekete geçen erken savunma sistemini oluþturmaktadýr. Etkene özgül olan ve etkin hale geçmesi için günlerle ifade edilen belirli bir hazýrlýk süresini gerektiren edinsel baðýþýklýk ise yapýtaþlarý olarak B ve T lenfositlerini kullanmaktadýr. Her ne kadar kuramsal olarak ayrý savunma sistemleri olarak ele alýnsalar da, bu iki yanýt türü birbirlerini etkileyecek biçimde iþbirliði içinde çalýþmaktadýr. Örneðin edinsel baðýþýklýðýn harekete geçmesi, doðal direnç tarafýndan gönderilecek uyarýlar sonucu mümkün olmakta; özgül yanýtýn yapýtaþlarýndan antikorlar ise opsonin görevi yaparak doðal direncin önemli anti-bakteriyel mekanizmasý olan fagositoza destek saðlamaktadýr. Ýstanbul Týp Fakültesi, Viroloji ve Temel Ýmmünoloji Bilim Dalý, Çapa-34390, Ýstanbul 17 • Selim BADUR Ýmmün yanýtýn uyarýlmasý: doðal baðýþýklýk ve sinyal iletisi Doðal baðýþýklýðýn savunmada iki önemli görev üstlendiði bilinmektedir: a)- yabancýya karþý ilk direnci göstermek ve b)- daha sonra devreye girecek olan edinsel baðýþýklýðýn aktivasyonunu saðlamak. Sistemin harekete geçiþinin ilk aþamasýnda her þeyden önce uyarýcýnýn doðal baðýþýklýk hücrelerince algýlanmasý gerekmektedir. Bu amaçla vücuda giren yabancý üzerindeki özel bölgeler (pathogen-associated molecular patterns; PAMP), örneðin DH’ler gibi doðal direnç hücrelerinin bu bölgeleri algýlayabilen reseptörlerince (pattern-recognition receptors; PRR) tanýnýrlar. Yabancýyý algýlayan PRR’lerin ortak bazý özellikleri bulunmaktadýr: bu reseptörler her þeyden önce yabancý üzerinde yaþamsal önemi olan bölgeleri tanýrlar; bu nedenle PRR’lerce tanýnan PAMP’lar genel anlamda mutasyona açýk olamayan, deðiþkenlik özelliði bulunmayan yapýlardýr. PRR’leri beþ ana grupta sýnýflandýrmak olasýdýr: a)Toll benzeri reseptörler (Toll-like receptors; TLR); b)- C-tipi lektin reseptörleri (C-type lectin-like receptors; CLR); c)- nükleotid baðlayan oligomerizasyon domenli protein benzeri reseptörler ( nucleotide-binding oligomerization domain protein-like receptors; NOD protein-like receptors; NLR); d)- RIG-I-benzeri reseptörler (RIG-I-like receptors; RLR) ve e)- AIM-2 reseptörleri (Absence in melanoma 2-like receptors; ALR). Günümüzde hangi reseptörün ne tür bir ligandý olduðu, hangi molekülü tanýdýðý ayrýntýlarý ile tanýmlanmýþtýr (1). Doðal baðýþýklýðýn nasýl çalýþtýðýný irdelemek için, PRR’ler den üzerinde en fazla çalýþmanýn yapýldýðý TLR’lerin nasýl uyarýldýklarýna ve sinyal iletimi ile aktivasyon sonucu ortaya çýkan ürünlerin neler olduðuna bakalým. TLR’lerin, insanda, bir kýsmý hücre yüzeyinde (TLR1, TLR2, TLR4 gibi), bir bölümü ise hücre içinde (TLR3, TLR7, TLR8 gibi) yer alan 12 tipi saptanmýþtýr. TLR’ler, doðal baðýþýklýðýn çeþitli hücrelerinde bulunurlar; örneðin TLR4, insan miyeloid DH’lerin (mDH) yüzeyinde yer almýþtýr ve LPS’leri tanýmaktadýr. Ayný hücrelerin yüzeyinde yer alan TLR2 ise, TLR1 veya TLR6 ile heterodimerler oluþturarak, Gram pozitif bakterilerin hücre duvarý yapýtaþlarý olan peptidoglikan, lipoprotein ve lipoteikoik asid gibi PAMP’larý tanýrlar. TLR9 ve TLR7 ise plazmasitoid DH’lerin (pDH) endozomlarýnda eksprese olan, mikroorganizmalarýn DNA ve ssRNA’larýný tanýyan reseptörlerdir. 18 Doðal Ýmmün Yanýt: Sistemin Harekete Geçmesi ve Hümoral Elementleri • Lösince zengin ekstraselüler bir bölgeye sahip olan TLR’lerin hücre içindeki sitoplazmik uçlarý, IL-1 reseptörüne benzer bir yapýya sahiptir ve bu bölge hücre içi sinyal iletisinden sorumludur. Nitekim ekstraselüler kýsmýndan ligandýna baðlanan reseptör, bir dizi ara aktivatör maddeyi (MyD88, TIRAP, TRIF, TRAM gibi) devreye sokarak antimikrobiyal yanýtý baþlatýr. TLR’lerin büyük bölümü adaptör molekül olarak MyD88’i kullanýrlar; bu molekülün devreye girmesi ile aktivatör yapý taþlarý olarak önce TIRAP, daha sonraki aþamada IRAK ve TRAF6 üzerinden NF-κB ve IRF-3 (ya da IRF5 veya IRF7) uyarýsý gerçekleþir. Bunlardan NFκB’nin nükleusa translokasyonu sonucunda IL-6, IL-12 ve TNF-α gibi proinflamatuar sitokinlerin üretimi; IRF-3’ün aktivasyonu ile tip I IFN’lerin sentezi baþlar (Þekil 1). Þekil 1: Belli baþlý TLR’ler, ligandlarý ve aktivasyon ürünleri Bir diðer PRR grubunu oluþturan CLR’lerin 20 kadar ekstraselüler reseptör tipi bulunmaktadýr; prototipleri: mannoz reseptörleri, DC-SIGN, dektin-1 ve langerin olan bu grup reseptörler karbonhidrat yapýsýndaki PAMP’larý tanýmakla yükümlüdürler. NLR grubunda, sitozolik bölgede 19 • Selim BADUR yer alan ve hücre içi patojenleri tanýmada rolleri olan yine 20 kadar reseptör bulunmaktadýr. RLR grubunda ise RIG-I ve MDA5 gibi reseptörler bulunur ve dsRNA’yý tanýmaktadýrlar (2). Kýsacasý herhangi bir PAMP’ýn, PRR’lerce tanýnmasýný takiben, yukarýda örnekleri verilen deðiþik ara moleküllerin rol oynadýðý sinyal ileti mekanizmasý harekete geçer; sonuçta fagositik hücrelerin aktivasyonu ve inflamatuar yanýt için gerekli sitokin ve kemokinlerin, örneðin mikroorganizmanýn yýkým sürecinde etkili olacak IFN’ler, IL-1α, IL-6, IL12, TNF-α gibi sitokinlerin; CXCL8, MIP-3α, MCP-1 gibi kemokinlerin üretimi gerçekleþir. Bu moleküller, immün yanýtta rolleri olan bir dizi hücrenin uyarýlmasýnda; daha sonra devreye girecek olan özgül yanýtýn tipinin belirlenmesinde; makrofaj, nötrofil, DH ve lenfositler gibi hücrelerin inflamasyon bölgesine çekilmesinde ve antijen sunumunda etkili olurlar. Örneðin reseptör-ligand iliþkisi sonucu DH’ler tip I interferonlar (IFN) ve inflamatuar sitokinler üreterek olgunlaþýrlar ve bu hücrelerin antimikrobiyal özellikleri ortaya çýkar. Bu aþamada aktive olan DH’lerin, özgül yanýtýn baþlatýcýsý olan yardýmcý T lenfositlerine (Th) antijeni sunmalarý da söz konusudur (3). Belli baþlý antijen sunan hücrelerden (ASH’ler) olan DH’lerin sahip olduklarý TLR7 ve TLR9 üzerinden gerçekleþecek bir aktivasyon, T hücre uyarýsýnda gerekli olan kostimülatör moleküllerin ekspresyonunu arttýrarak, özgül yanýtýn harekete geçmesini saðlar (4). Ayrýca mikroorganizma ile konak hücre iliþkisinin PRR’ler aracýlýðý ile gerçekleþmesi, özgül yanýtýn regülasyonundan sorumlu proinflamatuar sitokinlerin (IL-1β, IL-18, IL-33 gibi) üretimine yol açar. Örneðin IL-18, IFN-γ ekspresyonunu uyarýr ve naif T hücrelerinin Th1 yönünde farklýlaþmalarýnda rol oynar; IL-33 ise, ayný naif hücrelerin Th2 yönünde geliþimini saðlamaktadýr. Bu aþamada, adý geçen sitokinlerin aktivasyon sürecinde ve salýnmalarýnda önemli rolü olan kaspaz-1’i harekete geçiren ve mültiprotein kompleksleri olarak tanýmlanan inflamazomlarýn devreye girmesi söz konusudur. Benzer þekilde, özellikle NLR grubundan NALP1, NALP2, IPAF gibi sitozolik PRR’ler, inflamazomlar içinde gerçekleþecek kaspaz-1 aktivasyonu üzerinden hem proinflamatuar sitokinlerin uyarýlmasýný, hem de gerektiðinde konak hücre ölümünü saðlarlar. Ve nihayet inflamazomlarýn, aluminyum yapýsýndaki adjuvanlarýn aktivitesi üzerine etkileri belirlendiðinden, bu komplekslerden hareketle gerçekleþecek sinyal iletisinden yeni aþý modellerinde yararlanýlmasý gündeme gelmiþtir (5). 20 Doðal Ýmmün Yanýt: Sistemin Harekete Geçmesi ve Hümoral Elementleri • Kýsacasý TLR’ler baþta olmak üzere, doðal direncin hücresel yapýtaþlarýnýn taþýdýklarý ve yabancýyý algýlama görevini üstlenmiþ reseptörlerin (PRR’lerin) immün yanýtýn harekete geçmesinde öncü rolleri olduðunu söyleyebiliriz. Sitokinler: Ýmmünokompetan olan ve olmayan hücrelerce üretilen ve immünomodülatör moleküller olarak tanýmlanan bir dizi yapýtaþý, lenfositlerin klonal bölünmelerinde, efektör hücrelerin görevlerini gerçekleþtirmelerinde ve doðal/edinsel baðýþýklýðýn en etkili olacak biçimde þekillenmelerinde rol oynarlar. Baþlýcalarý sitokinler ve kemokinler olan bu moleküllerin ortak bazý özellikleri bulunur: ayný sitokin farklý hücrelerce üretilip, farklý tip hücreler üzerine etki gösterebilecekleri gibi (pleiotropizm), tek bir hücrenin farklý etkilere sahip deðiþik sitokinleri sentezlemesi de söz konusudur. Ayrýca farklý sitokinlerin benzer etkileri bulunabileceði gibi, etkileri bazen sinerjizm, bazen additif özellik gösterir. Yukarýda gördüðümüz þekliyle çeþitli PAMP’larýn uyarýsý sonunda gerçekleþen NF-κB ve IRF-3 aktivasyonu, bir dizi proinflamatuar sitokinin ve kemokinin üretimini baþlatmaktadýr. Bu moleküllerin etki gösterebilmeleri için hedef hücre yüzeyinde bulunan kendilerine özgü reseptörlerine baðlanmalarý gerekir. Aktive olan hücreden kýsýtlý bir süre sentezlenen sitokinlerin etkileri, üretimi yapan hücre üzerine olabileceði gibi (otokrin etki), yakýn mesafedeki hücrelere (parakrin etki) ya da ender olarak uzak mesafede bulunan hücreler üzerine olabilir (endokrin etki). Sitokinler arasýnda direkt anti-viral aktiviteye sahip IFN’lerin ayrý bir önemi bulunmaktadýr. Üç grupta toplanan IFN’ler (tip I, II ve III) DH’ler, T lenfositleri ve NK hücreleri gibi belli baþlý immün sistem yapýtaþlarýnýn uyarýlmalarý sonucu sentezlenirler. IFN’lerin anti-viral etkileri dýþýnda makrofajlarý ve NK hücreleri uyarmak gibi önemli aktivatör roller üstlendikleri bilinmektedir (1, 3). Genel anlamda sitokinler ve kemokinler, ASH’ler, lenfositler ve diðer hücreler arasýnda iletiþimi saðlayan major mediatörler olarak deðerlendirilmeli; doðal baðýþýklýk üzerinden hareketle bu mediatörlerin edinsel yanýtýn tipini ve þiddetini belirleyici özelliklere sahip olduklarý unutulmamalýdýr. Örneðin DH ya da makrofajlar gibi doðal baðýþýklýðýn yapý 21 • Selim BADUR taþlarý: IFN-α ve β, IL-1, GM-CSF ve TNF-α gibi sitokinler üreterek doðaledinsel yanýt etkileþimini düzenlemekte; IL-12, IL-15 ve IL-18 üreterek edinsel yanýtý yönlendirmektedir (6). Kýsaca belli baþlý davranýþ biçimlerini özetlediðimiz bu mediatörlerin, Th’ lerin bir dizi alt gruba (Th1, Th2, Th17, Treg vs) farklýlaþmasýnda da rol oynamalarý söz konusudur. Sitokinlerin T hücre alt-tipleri üzerindeki etkileri dýþýnda, yanýtý ve inflamasyonu baskýlama görevini üstlenme gibi farklý iþlevlerine de deðinerek bu bölümü sonlandýralým. Özellikle makrofajlar, nötrofiller, keratonisitler ve epitel hücrelerince sentezlenen IL-1R antagonisti (IL-1RA), IL-1 inhibitörü olarak görev yapar ve antiinflamatuar özellik taþýr. Bu gün için sayýlarý 50’yi aþan kemokinlerin ise lökositlerin göçünde etkili olan çözünmüþ mediatörler olduklarý unutulmamalýdýr. Kompleman sistemi: Doðal immün sistemin hümoral kolunun önemli parametresi olan kompleman sistemi, mikroorganizmalar örneðinde olduðu gibi, herhangi bir uyarý sonrasý aktive olan ve uyarýcýnýn yýkýmýna yol açacak inflamatuar yanýtý harekete geçiren “plazma proteinleri örgütü” þeklinde deðerlendirilebilir (7). Efektör moleküllerin yaný sýra bir dizi regülatör proteini de kapsayan sistemin inaktif yapýtaþlarý üç ana yoldan (klasik, alterne ve lektin yollarý) harekete geçtiðinde, aktive olan her komponent, bir sonraki yapýtaþýný uyarýp, biri enzimatik, diðeri biyolojik etkinliðe sahip iki alt üniteye parçalanmasýna yol açar. Böylece adeta bir þelaleyi andýrýr gibi, kademeli olarak harekete geçen sistemin iþleyiþinde her üç aktivasyon yolunun farklý ve benzer iþleyiþ aþamalarý bulunmaktadýr. Antikor baðýmlý yol olarak da tanýmlanan klasik aktivasyon yolunda ilk yapýtaþý olan C1, antijenin IgM, IgG1 veya IgG3 antikorlarýný baðlamasý ile oluþan immün komplekslerce uyarýlýr; C1q, C1r ve C1s alt üniteleri bulunan bu ilk yapýtaþý mültimerik bir kompleks þeklindedir ve C1r ile C1s serin proteaz aktivitesine sahip alt ünitelerdir. Aktivasyon sonunda C1s parçasýnýn, önce C4’ü ikiye ayýrdýðý (C4a ve C4b), C4b parçasýnýn uyarýcý molekülün yüzeyine yapýþtýðý, benzer biçimde C2’ nin de C2a ve C2b alt birimlerine parçalandýðý görülür. Benzer þekilde yine C1s uyarýsý ile C3 konvertaz (C4b2b) sentezi ve C3 molekülünün ikiye ayrýlmasý söz konusu 22 Doðal Ýmmün Yanýt: Sistemin Harekete Geçmesi ve Hümoral Elementleri • olur; ortaya çýkan C3b, C4b2b ile birleþerek bu kez C5 konvertaz etkisinin doðmasýna yol açar. Bu þekilde baþlayan efektör etki döneminin son aþamasýnda, C5 konvertaz, klasik yolun son komponentlerinin (C5-C9) bir araya gelerek hedefin sitolizine yol açacak membran atak kompleksinin (MAK) sentezine neden olur. Mannoz baðlayan lektin (MBL) ve fikolin aracýlýðý ile karbonhidrat paternlerini tanýma yeteneðine sahip lektin yolunda, C1r ve C1s’ ye benzeyen MBL ile ilintili serin proteazlar (MASPs) ve özellikle MASP-2, C4 ve C2’ yi parçalayýp, klasik yoldaki gibi C3 konvertaz oluþumunu saðlar. Bu aþamadan sonra aktivasyon yolunun geliþimi klasik yoldaki gibi devam eder. Diðer iki aktivasyon yolundan farklý niteliklere sahip alterne yolda ise hidrolize olan C3 molekülü (C3H2O) önce faktör B proteazý ile birleþir ve oluþan bu kompleks, faktör D tarafýndan parçalanýr; ortaya çýkan C3 konvertaz, C3 molekülüne etki eder. Alterne yol, ayrýca, properdin molekülünden hareketle, farklý ara kademelerden geçerek de C3 konvertaz kompleksinin sentezini saðlayabilir. Sonuçta uyarýcýlarý ve ilk komponentleri farklý olan her üç yol, belirli bir aþamadan sonra (C3 konvertaz aþamasý) ortak biçimde ilerleyerek MAK oluþumu ile sonlanýr (8). Ancak kompleman sisteminin, immün yanýttaki rolü MAK oluþumu ile gerçekleþecek hedef hücre lizisi ile kýsýtlý olarak ele alýnmamalýdýr. Sistemin gerçek etkisi, her komponentin aktivasyonu sýrasýnda ortaya çýkan ve biyolojik etkinliðe sahip olduðu belirtilen alt ünite tarafýndan gerçekleþtirilir. Örneðin C3b ünitesinin opsonin iþlevini üstlenmesi; anaflatoksin niteliðindeki C3a ve C5a’nýn kemoatraktan özellik taþýmalarý gibi. Bu arada her alt birimin etkinliðinin, hücreler yüzeyinde yer alan kompleman reseptörlerince (CR1-4, C3aR, C5aR, C5L2, CRIg, C1qRp gibi)) algýlanmalarý sonucu ortaya çýktýðý; sistemin iþlevini yerine getirmesinden sonra gereksiz yere çalýþmasýný engellemede görevli regülatör ve inhibitör proteinlerin (C1-INH, CD59 gibi) düzenlemeyi saðladýklarý unutulmamalýdýr (9) . Öte yandan her ne kadar doðal baðýþýk yanýt kapsamýnda ele alýnsa da, kompleman sisteminin edinsel yanýtýn regülasyonunda rol oynadýðý; TLR’ler ile etkileþerek, antijen sunumundan baþlayarak hücresel ve hümoral yanýtýn farklý aþamalarýna kadar, savunmanýn neredeyse tüm mekanizmalarýnda önemli bir düzenleyici role sahip olduðu unutulmamalýdýr (8, 10-13). Kompleman sistemi, apoptoz mekanizmasýnýn 23 • Selim BADUR iþleyiþinde, koagülasyon mekanizmasýnýn çalýþmasýnda, hematopoezde, hücre proliferasyonunda, farklý doku ve organlarýn rejenerasyonunda da etkilisi olan bir sistemdir (14). Kaynaklar 1- Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell 2006;124: 783. 2- Palm NW, Medzhitov R. Pattern recognition receptors and control of adaptive immunity. Immunol Rev 2009;227: 221. 3- Kawai T, Akira S. Innate immune recognition of viral infection. Nature Immunol 2006;7: 131. 4- Hoebe K, Janssen E, Beutler B. The interface between innate and adaptive immunity. Nature Immunol 2004;5: 971. 5- Yu HB, Finlay BB. The caspase-1 inflammasome: a pilot of innate immune responses. Cell Host Microbe 2008;4: 198. 6- Ertl H. Immunity to viruses. In: Fundamental Immunology, Ed: WE Paul, 6th Ed. , p. 1131, Lippincott Williams and Wilkins, Philsdelphia-USA, 2008. 7- Walport MJ. Complement. N Engl J Med 2001;344: 1058. 8- Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD. Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis. Nature Immunol 2010;11: 785. 9- Zipfel PF, Skerka C. Complement regulators and inhibitory proteins. Nature Rev Immunol 2009;9: 729. 10- Kemper C, Atkinson JP. T-cell regulation: with complemets from innate immunity. Nature Rev Immunol 2007;7. 9. 11- Hajishengallis G, Lambris JD. Crosstalk pathways between Toll-like receptors and the complement system. Trends Immunol 2010;31: 154. 12- Carroll MC. Complement and humoral immunity. Vaccine 2008;26S: 128. 13- Dunkelberger JR, Song WC. Role and mechanism of action of complement in regulating T cell immunity. Mol Immunol 2010;47: 2176. 14- Mastellos D, Lambris JD. Complement: more than a gurad against invading pathogens? Trends Immunol 2002;23: 485. 24 Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 • 6-7 Mayýs 2013; s. 25 - 28 Doðal Ýmmün Sistemin Hücresel Elemanlarý Prof. Dr. Günnur DENÝZ Konak savunma mekanizmasý, enfeksiyonlara karþý ilk koruyucu engeli oluþturan, mikroorganizmalarý tanýyýp onlarý yýkýma uðratmak için doðal olarak organizmada hazýr bulunan “doðal direnç - doðal baðýþýklýk" ve herhangi bir patojenle karþýlaþtýktan sonra doðal direnci takiben ortaya çýkan, enfeksiyonlara karþý daha etkili savuma saðlayan “edinsel direnç - edinsel baðýþýklýk” tan oluþmaktadýr. Doðal immünitenin baþlýca yapýtaþlarý epitel tabakasý, doðal öldürücü hücreler (natural killer - NK hücreleri), kompleman sistemi, fagositik hücreler ve sitokinlerdir. Bu olaylar edinsel immüniteden önce gerçekleþir ve esas olarak enfeksiyonun primer bölgesinde veya virüslerin kana geçiþi sürecinde meydana gelir. Doðal koruyucu sistem elemanlarý, hücreleri enfeksiyonlardan korumak veya virüs ile enfekte hücreleri elimine etmek için enfeksiyonlarý bloklama veya inhibe etmede rol oynar. Doðal immün sistemin elemanlarýndan NK hücreleri, kemik iliði kökenli, büyük granüllü lenfositlerdir. T ve B lenfositleri esas olarak edinsel immün yanýtta rol alýrlar. Patojenler ve tümörlere karþý spontan litik aktivite gösteren NK hücreleri periferik kan lenfositlerinin %5 -15’ini oluþturur ve karaciðer, peritoneal kavite, plasenta gibi periferik dokularda bulunur. In vitro þartlarda belirli tümör hücrelerini öldürme yeteneðine sahip NK hücrelerinin in vivo deplesyonu bazý fare modellerinde tümör oluþumunda artýþa neden olmaktadýr. Th1 (yardýmcý T hücresi 1) ve Th2 hücrelerine benzer þekilde insan NK hücre alt gruplarýnýn da NK1 ve NK2 olarak iki gruba ayrýldýðý in vitro ve in vivo çalýþmalarda gösterilmiþtir. IFN-γ salgýlayan NK hücre alt grubunun IL-4, IL-5 ve IL-13 salgýlamadýðý, aksine IFN-γ salgýlamayan NK hücrelerinin ise IL-4, IL-5 ve IL-13 salgýladýðý gösterilmiþtir. NK1 ve NK2 hücre alt gruplarýna ek olarak son araþtýrmalar Ýstanbul Üniversitesi, Deneysel Týp Araþtýrma Enstitüsü (DETAE), Ýmmünoloji Anabilim Dalý, Ýstanbul 25 • Prof. Dr. Günnur DENÝZ IL-10 salgýlayan NK hücre alt grubunun varlýðýný da destekler yöndedir. Çalýþmalar dolaþýmdaki NK hücrelerinin farklý sitokin profillerine sahip efektör NK hücre alt gruplarýna dönüþebileceðini ve farklý enflamatuvar özellikler kazanabileceðini desteklemektedir. NK hücre aktivasyonunun düzenlenmesi, aktive ve inhibe edici sinyallerle NK hücre yüzeyindeki reseptörler arasýndaki denge ile saðlanýr. NK hücrelerinin litik mekanizmasý iki hipotezle açýklanmaktadýr. Missing self hipotezine göre NK hücresi MHC sýnýf I negatif otolog hücreleri tanýr ve yok eder, iki reseptör hipotezine göre ise NK hücrelerinin öldürme yeteneði, farklý reseptör tipleri tarafýndan üretilen aktivasyon ve inhibisyon sinyalleri arasýndaki denge ile saðlanýr. Aktivatör sinyaller hedef hücredeki ligandlarý tanýr ve protein tirozin kinazlarý (PTK) aktive eder. PTK aktivitesi ise MHC sýnýf I moleküllerini tanýyan inhibitör reseptörlerin protein tirozin fosfatazlarý aktive etmesi ile inhibe olur ve sonuçta NK hücreleri MHC sýnýf I taþýyan hücreleri lize edemez. Viral enfeksiyonlar MHC sýnýf I ekspresyonunu inhibe ederler, bu nedenle aktivatör sinyaller NK hücre lizisini tetikler ve aktive olan NK hücreleri enfekte hücreleri lize eder. NK - koruma sistemi özellikle bazý herpes virüslerine karþý önemlidir, virüsle enfekte hücreler de MHC sunumu olmadýðý için NK hücreleri tarafýndan ölüm sinyallerine açýk hale gelirler. NK hücreleri, HLA-A, HLA-B, HLA-C gibi klasik HLA (MHC sýnýf I) antijenleri, HLA-E ve HLA-G gibi non-klasik HLA antijenleri ve stres ile indüklenen molekül MICA (majör histokompatibilite I zincir iliþkili antijen) moleküllerinin her biri için reseptör eksprese eder. Natural killer - doðal öldürücü reseptörler (NKR) olarak adlandýrýlan bu reseptörler, aktive edici ve inhibe edici olmak üzere iki gruba ayrýlmaktadýr. HLA sýnýf I molekülleri ile reaksiyonu sitolizi veya sitokin üretimini inhibe eden sinyal iletimine yol açan reseptörler killer immünoglobulin benzeri reseptörler (KIR), öldürme ve sitokin üretimi gibi efektör fonksiyonlarý tetikleyen reseptörler ise killer aktivatör reseptörler (KAR) olarak adlandýrýlmýþtýr. Primer olarak NK hücrelerinde bulunmakla birlikte NKT hücreleri ve bellek T hücre alt gruplarýnda da eksprese edilen KIR ler sadece NK hücrelerinin deðil ayný zamanda daha önceden aktive olmuþ T hücre aktivasyonunun düzenlenmesinde de rol oynarlar. Doðal korunmada rol oynayan NK hücrelerinin dýþýnda makrofajlar, dendritik hücreler, nötrofiller, NKT ve antijene özgül (spesifik) γδ T 26 Doðal Ýmmün Sistemin Hücresel Elemanlarý • reseptörü eksprese eden T hücreleri önemli rol oynamaktadýr. Makrofajlar lizozomal granüllerinde bulunan asit hidrolaz ve diðer enzimler sayesinde fagosite ettikleri materyali parçalayabilmektedir. Bu hücrelerin fagositik aktivitelerini artýrabilen uyarýcýlar arasýnda sitokinler, IgG, Fc reseptörleri veya bakteriyel polisakkaridler sayýlabilmektedir. Monosit/makrofajlarýn aktivasyonunu tümör nekroze eden faktör (TNF) ve interlökin-1 (IL-1) gibi sitokinlerin salýnýmý takip etmekte ve enflamasyon geniþlemektedir. Makrofajlar ayný zamanda antijenin T hücrelerine sunumunda da önemli rol oynamaktadýr. Fagositoz açýsýndan diðer önem taþýyan hücre grubu nötrofillerdir. Bu hücreler makrofajlar gibi hücre içine giren yabancý antijenleri öldürme yeteneðine sahiptir. Enflamasyon bölgesine göç eden nötrofiller sitoplazmalarýnda bulunan granüllerin içerisinde sahip olduklarý enzimlerle yabancý maddeleri ortadan kaldýrabilmektedir. Nötrofillerin iki granül çeþidi bulunmaktadýr. Primer granüller lizozim ve hidrolitik enzimler içerirken; sekonder granüller kollajenaz, lizozim ve laktoferrin ihtiva etmektedir. Nötrofiller bakterisid etkilerini hem oksijene baðýmlý hem de oksijenden baðýmsýz yolla gerçekleþtirmektedir, fakat oksidatif patlama ve buna baðlý olarak geliþen oksijen ara ürünleri özellikle nitrik oksit (NO) ile gerçekleþen bakterisid etki nötrofillerde makrofajlara oranla çok geliþmiþtir. NKT hücreleri ise hem NK hücrelerinin hem de lenfositlerin reseptörlerini ve özelliklerini taþýyan lenfositlerdir. NKT hücreleri CD4+ veya çift negatif (CD4-CD8-) fenotipi gösteren, tümör immünitesinde ve otoimmün hastalýklarda düzenleyici iþlev gören hücrelerdir. NKT hücreleri sýnýrlý T hücre reseptör (THR) ekspresyonu göstermekte ve insanda CD1d ile sunulan glikolipid antijenleri tanýyan T hücre reseptörünü taþýmaktadýr. Periferik kan T hücrelerinin %0.2 ni oluþturan ve NK hücresine eþlik eden NH1.1 (CD161) belirtecini taþýyan NKT hücreleri aktive olduklarýnda yüksek miktarda IL-4, interferon gamma (IFN-γ), granülosit makrofaj koloni stimule edici faktör (GM-CSF) ile IL-2 ve TNF-α gibi pek çok sitokin ve kemokini üretebilmektedir. CD1d baðýmlý NKT hücrelerinin en iyi tanýmlanan alt grubu deðiþmez THR-α eksprese etmekte ve Tip1 veya deðiþmez NKT hücreleri (iNKT) olarak adlandýrýlmaktadýr. NKT hücrelerinin bozukluðu veya yetersizliði diyabet gibi otoimmün hastalýklara ve kansere yol açabilmektedir. 27 • Prof. Dr. Günnur DENÝZ KAYNAKLAR 1. Temel immünoloji. Çeviri editörleri, Yýldýz Camcýoðlu, Günnur Deniz. Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti. 34104, Çapa-Ýstanbul, 2007. 2. Cooper MA, Fehniger TA, Caligiuri MA. The biology of human natural killer-cell subsets. Trends in Immunology. 22(11):633, 2001. 3. Vosshenrich CAJ, Samson-Villeger SI, Di Santo JP. Distinguish features of developing natural killer cells. Current Opinion in Immunology. 17:151-158, 2005. 4. Deniz G, Akdis M, Aktas E, Blaser K, Akdis CA. Human NK1 and NK2 subsets determined by purification of IFN-gamma-secreting and IFN-gamma-nonsecreting NK cells. European Journal of Immunology. 32(3):879-84, 2002. 5. Aktas E, Akdis M, Bilgiç S, Disch R, Falk CS, Blaser K, Akdis CA, Deniz G. Different natural killer (NK) receptor expression and immunoglobulin E (IgE) regulation by NK1 and NK2 cells. Clinical & Experimental Immunology. 140(2):301-309, 2005. 6. Deniz G, Erten G, Kücüksezer UC, Kocacik D, Karagiannidis C, Aktas E, Akdis CA, Akdis M. Regulatory NK cells suppress antigen-specific T cell responses. J Immunol. 180(2):850-857, 2008. 28 Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 • 6-7 Mayýs 2013; s. 29 - 40 B Hücre Geliþimi, Etkinleþmesi ve Ýþlevleri Prof. Dr. Yýldýz CAMCIOÐLU Konak, saldýrgan bir mikroorganizma veya yabancý antijenlere karþý kendini önce koruyucu engelleri oluþturan ‘doðal immünite’ ile savunur, doðal immün yanýtýn engelleyemediði saldýrýlara ise daha yavaþ ancak daha etkili savunma saðlayan ‘edinsel (adaptive) immünite’ karþý koyar. Edinsel immün yanýtlar, mikroorganizma ya da antijenlerin epitelyal engelleri aþýp, lenfositler tarafýndan tanýndýklarý lenfoid organlara taþýndýktan sonra tetiklenir. B hücre geliþim evreleri B hücre geliþimi antijenden baðýmsýz ve antijene baðýmlý olmak üzere 2 temel bölgede oluþur (þekil 1). Kemik iliði B hücrelerinin geliþimi için antijenden arýnmýþ bir bölgedir, B hücre burada olgunlaþýr ve öze-tepkili olgunB hücreleri yine kemik iliðinde perifere çýkmadan önce ayýklanýp (negatif seçim) elenir. Perifere geçebilen olgun ve kusursuz B hücreleri dolaþýma geçer ve sekonder lenfoid organlara yerleþir. Bu B hücreleri deneyimsizdir (Naif) ve artýk yaþamlarýný ‘antijene baðýmlý’ bölgede sürdürür. Organizmaya giren herhangi bir antijenik uyarý ile sekonder lenfoid organlarda karþýlaþan B lenfositleriantijene özgül antikor yapýmýný saðlayacak plazma hücrelerine dönüþür. Antijenik uyarý sona erdiðinde protein tipindeki antijene özgül B bellek hücreleri oluþur ve daha sonra ayný antijen ile karþýlaþmada iþlev görmek üzere yine sekonder lenfoid organda saklanýr. B hücrelerinin geliþimi Hematopoetik kök hücreden oluþan ortak lenfoid progenitor (CLP) hücreler fetusta karaciðerde yetiþkinlerde kemik iliðinde geliþirler. B Ýstanbul Üniversitesi, Cerrahpaþa Týp Fakültesi, Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý, Enfeksiyon Hastalýklarý Klinik Ýmmünoloji ve Allerji Bilim Dalý 29 • Prof. Dr. Yýldýz CAMCIOÐLU hücreleri adýný, içinde geliþtiði organdan (Bursal sistem) alýr. Ortak lenfoid progenitor (CLP) hücrelerden oluþan pro- B hücreleri yüzeylerinde yüzeyinde Igα ve Igβ taþýrlar. Bu hücreler yüzeylerinde bulunan VLA1 ile kemik iliðinde bulunan VCAM-1’e yapýþýr, bunu izleyen ikinci baðlanma hücre yüzeyindeki c-kit ile stromal hücre etmeni (SCF) arasýnda olur. Ýkinci baðlanmadan sonra, kemik iliðine yerleþen hücreler IL-7 sitokinisalmaya baþlar ve yine kendi hücre yüzeyinde IL-7 reseptörü oluþturur, IL-7-IL7R kenetlenmesi B hücrelerinin immunglobulin yapýsýndaki B hücre reseptörünün (BHR) geliþimini tetikler (þekil 2). Erken proB hücreleri, sitoplazmasýnda bulunan μ aðýr zincirinin V bölgesine önce DJ geni eklenir sonra vekil hafif zincirin (SLC) katýlýmý ile geç proB hücre evresine geçer (þekil 3). Erken preB evresinde vekil hafif zincir, μ aðýr zincirine katýldýktan sonrasitoplazmadan hücre yüzeyine çýkar ancak geç preB hücreleri yüzeylerinde beliren ‘yalancý IgM’dir. Geç preB evresinde ise hafif zincir gen düzenlenmeleri ile kappa (κ) veya lamda (λ) hafif zinciri düzenlenir, oluþan hafif zincir gen ürünlerinden ya kappa veya lamda, vekil hafif zincir ile yer deðiþtirir. Olgunlaþmamýþ B hücreleri yüzeyinde? aðýr zinciri ile ya kappa (κ) veya lamda (λ) hafif zincirinden oluþan IgM yer alýr. Bu aþamada B hücreleri eðer öze-tepkili (oto-reaktif) iseler ‘negatif seçim’ ile apoptoza gider, kalan saðlam B lenfositlere olgun B hücreye dönerler. B hücrelerinin kemik iliðinden perifere geçebilmesi için olgun B hücreleri yüzeyinde IgM’in yanýsýra IgD birlikte bulunmalýdýr. Olgun B hücreleri kan yoluyla lenf düðümü, dalak, gastrointestinal sistemi, solunum sistemi ve deride epitelyum gibi periferik lenfoid organlara göç ederler. Öncül B hücreleri olgun B hücrelere dönüþünceye kadar birçok enzimin etkinliðinden yararlanýr. B-1 ve B-2 Hücreler Organizmada iki farklý B hücreleri bulunur. B-1 B hücreleri fetusun karaciðerinde geliþir, genel olarak periton boþluðu, gastrointestinal ve solunum sistemi gibi bakterilerin giriþ kapýlarýnda bulunurlar, bu dokular kendilerini yenileyebilirler. B-1 B hücreleri, genel olarak karbonhidrat tipindeki antijenlere karþý antikor oluþmuþtur. Kan gruplarýna karþý geliþen doðal antikorlar çoðu doðal antikorlar gibi B-1 B hücreleri tarafýndan üretildiði varsayýlmaktadýr. Bu hücre grubunun izotip dönüþümü sýnýrlýdýr ve immünolojik bellek çok az oluþur. Mukozalardaki Salgýsal IgA’nýn 30 B Hücre Geliþimi, Etkinleþmesi ve Ýþlevleri • çoðu B-1 B hücreleri kökenli olduðu düþünülmektedir. Doðal baðýþýklýk veotoimmün hastalýklarda önemli rol aldýðý belirlenmiþtir. Yüzeylerinde IgM’den daha fazla IgD taþýrlar B-2 B hücreleri, perinatal ve postnatal dönemde kemik iliðinde geliþen, tüm vücutda yaygýn olarak bulunan ve iyi bilinen B hücreleridi. B-2 B hücreleri, protein tipindeki antijenlere karþý antikor üretmek için T hücrelerinin yardýmýna gereksinim duyarlar. Çok sayýda antijene özgül antikor üretebilirler. Üretilen antikorlarýn antijene çekim gücü (afinite) oldukça yüksekdir. Antijene izotip dönüþümüile yanýt verir ve immünolojik bellek oluþur. Yüzeylerinde IgD’den daha fazla IgM taþýrlar. Sürekli kemik iliðinde yenilenirler. B hücre etkinleþmesi B lenfositleri, protein, lipid, karbonhidrat ve nükleik asitleri gibi doðal makromoleküller yapýlarý tanýr. Antijen reseptör molekülleri antijen tanýnmasýnda görev yapan bölgeler veya ‘büklüm (domain) ”lerden oluþur (Þekil 4). B hücreyüzey reseptörü (BHR), antijene baðlanan bir aðýr ve hafif zincirden oluþan membrana baðlý immunoglobulin molekülü, bu molekülün her iki tarafýnda hücre içine uyarýlarý ileten birer Igα ve Igβ moleküllleri bulunur. Igα ve Igβ çiftleri birbirlerine disülfid baðlarý ile baðlanmýþtýr, antijenle tetiklenen B hücre etkinleþmesi sýrasýnda geliþen ve erken uyarý olaylarýnda rol alan baðýþýk algaç tirozin temelli etkinlik motifleri (ITAM) içermektedir. B hücre eþ-reseptörü ise bir adezyon molekülü olan kompleman reseptörü (CR2) (CD21), hücre membranýnda 4 kez kývrýlan TAPA-1 (CD81) ve CD19 molekülünden ibarettir. BHR’nin antijen tanýma bölgeleri deðiþken (Variable (V)) bölge ve korunmuþ sabit bölgeler (Constant ( C )) olarak adlandýrýlýr. Deðiþken bölgelerin içinde daha fazla dizin deðiþkenliðinin olduðu ‘Çok Deðiþken’ (Hypervariable) bölgeler veya antijeni baðlayan reseptörün parçalarýný oluþturduklarý için “tamamlayýcý belirleyen bölgeler’ (Complementarity Determining (CDR)) vardýr. BHR’ye baðlanan antijen, Lyn, lck, fyn ve blk gibi tirozin kinazlarýn etkinleþip Igα ve Igβ molekülllerin sitoplazmik kuyruklarýnda bulunan ITAM motiflerini fosforillenmesini saðlar ve Syk’yý etkin kýlar, Syk hücre içi uyarý ileti sistemini baþlatan fosfolipaz C-γ (PLC-γ)‘yý etkinleþtirir. Etkinleþen PLC-γ, uyarý ileti proteinlerini tetikleyerek kopyalama (transkripsiyon) etmenleri ve gen etkinleþmesini saðlar. 31 • Prof. Dr. Yýldýz CAMCIOÐLU B ve T hücre etkileþimi B hücreleri ayný zamanda bir antijen sunan hücredir (ASH), yardýmcý T hücresine MHC yardýmý ile peptid yapýsýndaki antijeni sunarak, T hücre yüzeyinde CD40 baðcýðýnýn (CD40L) belirmesine uyarýr. Etkinleþen T hücre, yüzeyinde CD40L belirir iken ayný zamanda B hücresinin etkinleþmesine yardýmcý olan sitokinler salgýlar. T hücre yüzeyindeki CD40L, B hücreleri üzerindeki CD40 ile kenetlenmesi ve salýnan sitokinler izotip dönüþümünü baþlatýr (þekil 5). Baðýþýklýk yanýtýn geliþmesi için ikincil uyaran ya da eþ-uyaran olmasý gereken bir koþuldur. Çünkü, özgül antijeni tanýyan T hücre reseptörü (THR) gelen birincil uyaran ile tam olarak etkinleþmez. Bilenen eþ-uyaranlardan biri CD28’dir. T hücresindeki CD28, B hücre üzerindeki CD80 (B7. 1) ve CD86 (B7. 2) ’e baðlanýr. T hücresinin eþ-uyarýlmasý hücrenin çoðalmasý, farklýlaþmasý ve yaþamýný sürdürebilmesi için koþuldur. Eðer T hücresi ikincil (eþ-uyaran) uyarý olmaksýzýn etkin kýlýnýr ise, T hücresinde yanýtsýzlýðýna (anerji), silinmeye veya baðýþýksal hoþgörüye (tolerans) yol açar. Ýzotip dönüþümü, immünoglobülin aðýr zincir sýnýf (izotip) deðiþimini tanýmlar. Antikor üreten B hücresinde yeniden düzenlemiþ VDJ gen kýsmý aþaðýsýndaki C (deðiþmez bölge) geni ile birleþmekte ve araya giren C geni silinmektedir. Böylece antijenik uyarýya karþý B hücresi baþlangýçta IgM üretir iken izotip dönüþümü ile IgM yapýmýný durdurup antijene özgül IgG, IgA veya IgE üretmeye baþlar. Ýnsanda CD40L genindeki mutasyon X’e baðlý Hiper IgM sendromuna neden olur. Bu immünyetersizlik hastalýðýnda serumda yüksek o miktarda IgM bulunur iken diðer immunoglobulin düzeyleri çok düþükdür. Lenf düðümünde germinal merkez oluþumu vebellek B hücreleri yetersizdir. B lenfositlerin folikül içinde olgunlaþmasý B hücreleri periferik lenfoid organlarlarda yabancý antijen ile tanýþýr, çoðalmaya baþlar ve lenf düðümde yeni bir sekonder folikül oluþturur. Folikülün karanlýk bölgesinde çoðalan sentroblastlar sentrositlere dönüþür, yüzeylerinde Bcl-2 taþýyan sentrositler yaþamlarýný sürdürür iken. Bcl-2 taþýmayanlar apoptoz ile yok edilirler. Aydýnlýk bölgede oluþan antijen algaçlarýnýn deðiþken bölgelerini haritalayan genlerdeki DNA parçalarýnýn yeniden yapýlandýrýlmasý, yani bir araya getirilmesi ‘somatik 32 B Hücre Geliþimi, Etkinleþmesi ve Ýþlevleri • rekombinasyon’ olarak tanýmlanýr. Ýmmünoglobülin aðýr ve hafif zincirlerinde “deðiþken” bölgesini etkileyen, aþýrý sýklýkta nokta mutasyonlarý olur. Mutasyonlar, hem antijene karþý antikoraffinitesini arttýrýr hemde ilgili antikorlarý yapan B hücrelerine saðkalým açýsýndan üstünlük saðlar. Sonuçta hümoral baðýþýklýk yanýtlarýnýn çekim gücü olgunlaþmasý (affinity maturation) gerçekleþir. Baðýþýklýk sisteminin karþýlaþtýðý mikroorganizmaya karþý daha iyi baðýþýk yanýt vermesini saðlar. Böylece yaratýlan B hücre çeþitliliði ile bireyin çevresindeki saldýrgan mikroorganizmalardan daha iyi korunmasý saðlanýr (somatik hipermutasyon. Ayný antijen ile tekrar karþýlaþan bellek B hücreleri, immünglobulin genlerindeki deðiþme sonucu antijene karþý her seferinde daha güçlü baðlanabilen antikorlar üretir. Bu hücrelerin bir kýsmý plazma hücresine dönüþür, bir kýsmý bellek hücresi olarak germinal merkezde saklanýr (Þekil 6). T baðýmsýz ve T baðýmlý B hücre etkinleþmesi Bu antijenlere karþý geliþen immün yanýtýn niteliklerini bilmek gerekir. Antijenlerin bir kýsmý B lenfositlerinin yüzeyinde bulunan immünglobulinlere baðlanarak B hücrelerin etkinleþmesini saðlar iken, diðerleri saðlayamaz ve Th hücrelerinin yüzeyindeki bir molekül ile iletiþim kurarak T hücrelerinden yardým beklerler (Þekil 7). Bazý antijenlere karþý T hücresi yardýmý olmadan antikor yapýlamaz bunlar T hücresine baðýmlý (TD) antijenler olarak adlandýrýlýrlar, diðerleride yardým almadýklarý için T hücresinden baðýmsýz (TI) antijenlerdir (Tablo1ve2). Primer immün yanýt sýrasýnda lenfositler prolifere olur ve fenotiplerini deðiþtirir, antijene özgü bellek hücresi geliþir. Araþtýrmalara göre antijene özgü lenfosit klonu ne kadar geniþ ise bellek hücresinin daha uzun yaþadýðý belirlenmiþtir. T hücresine baðýmlý antijenler farklý bir immün yanýt oluþturur. Divalan veya oligovalan TD antijeninin (protein, peptid gibi) B hücre reseptörüne baðlanmasý ile 7-14 gün süren primer immün yanýt geliþir. B lenfositleri plazma hücresine dönüþür, plazma hücresi antijene özgül IgM ve IgG üretir ve antijene özgül bellek hücreleri sekonder lenfoid organlarda saklanýr. Sekonder immün yanýt TD antijeni ile ikinci kez karþýlaþan konak tarafýndan oluþturulur. Ayný antijen ile ikinci kez karþýlaþan deneyimli B bellek hücreleri 2-3 gün gibi kýsa sürede hýzla çoðalýr, primer immün yanýtdan daha etkin, daha yüksek miktarda IgG yaparak konaðý enfeksiyondan korur (Þekil 5). Primer immün yanýtta salgýlanan antikor tipi IgM 33 • Prof. Dr. Yýldýz CAMCIOÐLU iken, sekonder immün yanýtta izotip dönüþümü nedeniyle oluþan antikor tipi IgG’dir. B hücrelerinin protein antijenlere karþý verdikleri yanýtta T hücrelerinin yardýmýyla izotip dönüþümü ve daha yüksek afiniteye sahip antikor üretebilmektedirler. Tablo 1: Timusa baðýmlý olan ve olmayan antijenler —————————————————————————————————————— Timusa baðýmlý antijenler (TD) • Tetanoz toksoidi • Difteri toksoidi • Ýnfluenza aþýsý • Ýnaktive Polio aþýsý (Salk Timusdan baðýmsýz antijenler (TI) • • • • E. coli LPS TI Tip l Pnömokok polisakkariti TI Tip 2 H. influenza tip b (poliribozil ribosil fosfat prp) Meningokok polisakkariti —————————————————————————————————————— Tablo 2. Timusa baðýmlý (TD) olan ve olmayan (TI) antijenlerin nitelikler —————————————————————————————————————— Nitelik TD antijenler TI Tip l TI Tip 2 —————————————————————————————————————— Kimyasal yapý Eriyik protein Bakteri hücre duvarý Polimerik protein (Lipopolisakkarit) (Polisakkarit) Ýmmun yanýt Ýzotip dönüþümü Yapar Yapmaz Sýnýrlý Affinite olgunlaþmasý Yapar Yapmaz Yapmaz Ýmmün bellek Yapar Yapmaz Yapmaz Poliklonal aktivasyon Yapmaz Yapar Yapmaz (yüksek dozda) —————————————————————————————————————— T’den baðýmsýz antijenler yineleyen multivalan nitelikleriyle (örn. polisakkarit) B hücre membrana baðlý immünglobülin (mIg) molekülleri ile çapraz baðlar kurarak, 7-14 gün süren primer immün yanýtý oluþturur. Primer immün yanýt yüksek düzeyde IgM, zayýf IgG yapýmý ile sonlanýr. T’dan baðýmsýz antijenler olduklarý için bellek hücreleri oluþmaz, antijen ile ikinci karþýlaþmalarý ilk tanýþmaya benzerdir. B hücreleri polisakkarid, lipid ve diðer protein olmayan antijenlere (T hücre baðýmsýz antijenler) T hücre yardýmý olmaksýzýn yanýt verebilmektedir, fakat bu yanýtta hem izotip dönüþümü hem de afinite olgunlaþmasý yoktur veya çok düþük düzeydedir. 34 B Hücre Geliþimi, Etkinleþmesi ve Ýþlevleri • T’den baðýmsýz antijenler T’e baðýmlý hale getirilebilir, buna en güzel örnek kenetli (konjuge) aþýlardýr. Haemophilus influenzae tip b (Hib) polisakkarit aþýsý, 2 yaþýn altýnda etkili olmayan bir aþýiken, Hib kapsül polisakkariti (T’den baðýmsýz antijen), Tetanoz (T) veya Difteri toksoidi (D), dýþ membran proteini (OMP), oligosakkarit (OC) gibi proteinlere baðlanarak, T’e baðýmlý kýlýnmýþtýr. Böylece konjuge Hib aþýsý 2 aylýktan itibaren etkili bir aþý olarak rutin aþý takvimine girmiþtir. B hücre Ýþlevleri B hücreleri antijeni tanýdýktan sonra, antikor üreten hücrelere dönüþür. Plazma hücreleri tarafýndan salgýlanan Antikorlar humoral immünitede iki göreve üstlenir; B hücre membranýna baðlý antikorlar antijenleri tanýr ve humoral immün yanýtlarý baþlatýr, salgýlanan antikorlar dolaþýmda ve mukoza sývýlarýnda bulunur, kanda, gastrointestinal ve solunum yollarý gibi mukozal organlarda bulunan antijenler, allerjenler ve toksinlerin nötralizasyonu, mikrooganizmalarýn fagositozu, kompleman sisteminin etkin konuma geçmesinde ve aþýrý duyarlýk yanýtlarýnýn geliþmesinde rol oynar (þekil 8). Kaynaklar 1- Abbas AK, Lichtman A H.. Hümoral immün yanýtlar:B lenfosit aktivasyonu ve antikor üretimi Çeviri Editörleri: Camcýoðlu Y, Deniz G. Temel Ýmmünoloji: Ýmmün sistemin iþlev ve bozukluklarý. Ýstanbul Týp Kitabevi, 2007:123-142. 2- Doan T, Melvold R, Viselli S, Waltenbaugh C. Lymphocyte activation. Immunology. 2. edition. Series Editor Harvey RA. Walter Kluwer/Lippinctt Williams&Wilkins. 2013:123-140. 3- Kuby J: Overview of the immune system. Immunology 3rd edition, W. H. Freeman and Company, New York. 1997, 3-24. 4- Kindt JT, Goldsby RA, Osborne BA: B-cell generation, activation and differentiation. Kuby Immunology, 6th edition, W. H. Freeman and Company. Newyork 2007, 271-301 5- Janeway CA, Travers P, Walpor M, Scholmchik M: The humoral Immune Response Immunobiology 5 Kitabýndan, 5. ci baský. Churchil Livinstone, New York, 2001, 341-360. 6- Janeway CA, Travers P, Walport M, Scholmchik M: Manipulating the immune response to fight infection. Immunology. Immunobiology 5 Kitabýndan, 5. ci baský. Churchil Livinstone, New York, 2001, 577-592. 35 • Prof. Dr. Yýldýz CAMCIOÐLU Þekil 1: B Hücre geliþim ve olgunlaþma evreleri Þekil 2: B Lenfosit kemik iliðinde geliþmesi 36 B Hücre Geliþimi, Etkinleþmesi ve Ýþlevleri • Þekil 3: B lenfositin kemik iliðinde olgunlaþmasý Þekil 4. B Hücre reseptörü ve eþ-reseptörü 37 • Prof. Dr. Yýldýz CAMCIOÐLU Þekil 5: B lenfosit ve T lenfositlerin etkileþimi Þekil 6: B lenfositlerin sekonder folikül içinde olgunlaþmasý 38 B Hücre Geliþimi, Etkinleþmesi ve Ýþlevleri • Þekil 7: Birincil ve ikincil antikor yanýtý (Çeviri Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman. Editörler: Y Camcýoðlu, G Deniz Temel Ýmmünoloji: Ýmmün sistemin iþlev ve bozukluklarý: Ýstanbul Týp Kitabevi, 2007). Þekil 8: Humoral immün yanýt sýrasýnda antikorda deðiþim 39 40 Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 • 6-7 Mayýs 2013; s. 41 - 46 T Hücre Geliþimi ve Ýþlevleri (Hücresel Ýmmün Yanýt) Prof. Dr. Güher SARUHAN DÝRESKENELÝ Edinsel immün yanýtýn temel hücrelerinden olan T hücreleri antijen sunucu hücreler (ASH) tarafýndan kendilerine sunulan antijenik peptitleri yüzeylerindeki özgül T hücre reseptörü (THR) ile tanýmakta ve aktifleþmektedir. Lenfosit hücreleri immun sistemin efektör hücreleri olarak organizmada görev yapar. Öncüllerinin kemik iliðinde hemapoetik kök hücreden kaynaklandýðý T lenfositi için olgunlaþmanýn tamamlandýðý primer lenfoid organ timustur. Bu organda T lenfositleri çok kez bölünerek artar ve geniþ bir repertuara sahip olacak þekilde geliþir. Olgunlaþýp eðitilen T lenfositleri primer lenfoid organlarý terk edip sekonder (periferik) lenfoid organlara daðýlýr: Primer lenfoid organlarda farklýlaþan olgun lenfositler bundan sonra sürekli kan, doku ve sekonder lenfoid organlar arasýnda dolaþýrlar. Sekonder lenfoid organlar lenf düðümleri, dalak ve deri ve mukozalarla iliþkili lenfoid dokular olup lenfositlerin uyaranla, yani antijenle karþýlaþýp aktiflendiði yerlerdir. Antijenin vücuda girdiði yer ya da yol geliþecek yanýtý belirlemektedir: Deri yoluyla gelen uyarýya öncelikle derinin ASH leri olan Langerhans hücreleri yakalayýp, lenf düðümüne taþýrken, kan yoluyla gelen antijen direk dalaða ulaþýr ve burada yanýtý baþlatýr. Doku sývýlarýndaki antijen lenf sývýsý aracýlýðýyla lokal sekonder lenfoid organa taþýnmakta ve lenfositlerin uyarýlmasý saðlanmaktadýr. Sekonder lenfoid dokular olan lenf düðümleri lenfatik kanallar üzerinde yer alan küçük nodüler yapýlardýr. Deri epiteli, gastrointestinal, bronþial mukoza ve bað dokusunun lenfatik drenaj yolu üzerinde bulunurlar. Organizmaya dýþarýdan giren yabancý maddelerin toplanýp lenfatik kanallarda taþýndýðý lenf sývýsýnýn öncelikle “gözden geçirildiði” yerleri oluþtururlar. Lenf düðümü yapýsýna giren afferent lenfatikler içeriklerini Ýstanbul Üniversitesi, Fizyoloji Bilim Dalý 41 • Prof. Dr. Güher SARUHAN DÝRESKENELÝ subkapsüler sinusa boþaltýrlar. Lenf düðümüne subkapsüler sinustan giren lenf sývýsý hilus bölgesindeki tek lenfatikle (efferent) lenf düðümünü terkeder. Lenfatik sistem ve kan dolaþýmý arasýndaki anatomik baðlantý (ductus thoracicus) ile dokular arasý sývýdan toplanan lenf sývýsý kana karýþmaktadýr. T lenfositleri lenf düðümünde parafoliküler alan adýný alan ve B hücre folikülleri arasýnda yer alan korteks altý bölgede yerleþir. Bu hücrelerin çoðu CD4+ olan yardýmcý T hücre grubundandýr. Henüz uyaran ile karþýlaþmamýþ “naiv” T lenfositleri lenf düðümüne lenf yoluyla ya da özel yüksek endotelli venüllerden (“high endothelial venules” HEV) geçerek girer. Bu venül yapýsý lenf düðümünde T hücre alanlarýnda çok sayýda bulunur. Bu alanda T hücreleri lenf yoluyla gelen antijenlere yanýt oluþturur. Bu aktivasyonda “ dendritik” hücreler antijen sunucu iþlev üstlenirler. T lenfositleri Organizmada 'kendi' "self" ya da "öz" olmayaný tanýyýp yanýt verme iþlevi immun sistemde T hücrelerinin görevidir. Periferdeki lenfositlerin %70 ini oluþturan T lenfositleri belirli bir yerde yerleþmeyip sürekli doku ile kan arasýnda dolaþýrlar. “Kendi” olmayan baþlýca mikroorganizma (bakteri, virus vb.), transplant dokusu ve deðiþime uðramýþ “kendi“, yani kanser dokusu (malignite) gibi dokular T lenfositlerince tanýnan ve yanýt oluþturulan yapýlardýr. T lenfositlerin özgül reseptörleri Kemik iliðinde üretilen ve timus bezinde olgunlaþan bu hücreler öncelikle sekonder lenfoid dokuda yerleþir ve çoðunlukla orada aktifleþir. T lenfosit öncülleri önce kemik iliðinden göç eder ve dolaþým yoluyla timusa gelip korteksinden girer ve olgun halde medulla bölgesinden timusu terkeder. Timusda bulunan lenfositler timosit olarak isimlendirilir. Bu hücreler geliþimlerinin farklý aþamalarýnda bulunabilir. Timusdaki bu geliþim sýrasýnda timositler epitelyal hücreler, dendritik hücreler ve makrofajlarla etkileþir. Önce T hücrelerine özgü yüzey molekülleri ve reseptörleri taþýmayan timositler hýzla çoðalýr ve yüzeylerinde taþýyacaklarý T hücre reseptörü (THR) genlerinin yeniden düzenlenmesi bu aþamada olur. THR genlerinin (fragmanlarýnýn) olasý tüm kombinasyonlarýnýn gerçekleþtiði ve rastgele eksprese edildiði.(20 x 109) öngörülmektedir. Timusda timik epitelyal kökenli hücreler ve kemik iliði kökenli dendritik hücrelerle timosit 42 T Hücre Geliþimi ve Ýþlevleri (Hücresel Ýmmün Yanýt) • etkileþimi bu süreci belirlemektedir. THR ardýndan yüzeyde CD4 ve CD8 moleküllerinin de ekspresyonu baþlar. T Hücre Reseptörü (THR) THR T hücrelerinin %95 inde αβ zincirlerinden, %5 kadarýnda γδ zincirlerinden oluþan çok birimli bir yapýdýr. Bu yapý T hücresini tanýmlar ve özgül olarak antijeni tanýr. Bu yapý ayrýca 5 ayrý polipeptit ile baðlantýlýdýr ve CD3 kompleksi olarak adlandýrýlan biri ile hücreye sinyal geçiþinden sorumludur. Bütün olgun T hücreleri bu kompleksi taþýdýklarý için CD3 T hücre yüzey ayýracý (marker) olarak kabul edilmektedir. THR oluþturan α ve β zincirleri immunoglobulin supergen ailesinden olup sabit (C), birleþme (J), çeþitlilik (D) ve deðiþken (V) bölgelerden oluþur. Bu bölgeler için genomda çeþitli diziler bulunur ve bunlarýn deðiþik düzenlenmeleri sonucunda ortaya çýkan kombinasyonlarýyla zincirlerin, dolayýsýyla THR nün deðiþkenliði (repertuarý) arttýrýlýr. Hem farklý genlerin kombinasyon çeþitliliði, hem de yeniden birleþtirme sýrasýnda oluþan ekler THR repertuarýný geniþleten (20 x 109) mekanizmalardýr. T hücresinin antijen tanýmasýnda asýl olarak THR molekülü görevli iken, timusdaki geliþme sýrasýnda T hücresinin kazandýðý yüzey moleküllerinden CD4 ve CD8 molekülleri de T hücrenin antijeni “human lökosit antijeni” (HLA) sýnýf I ya da sýnýf II sunuþu ile tanýyacaðýný belirler. CD4+ özellikli yardýmcý T hücreleri HLA sýnýf II ile gösterilen antijeni tanýrken, CD8+ sitotoksik T hücreleri HLA sýnýf I ile gösterilen antijeni tanýrlar. Timik Seçim Timus mediastinumda yer alan iki loblu bir organdýr. Her lob birçok lobüle bölünmüþtür ve her lobülde korteks ve medulla ayýrdedilebilir. Timus dokusu içinde daðýnýk olarak epitelyal hücreler, kemik iliði kökenli dendritik hücreler ve makrofajlar bulunur. Timusta timositler “pozitif seçim” ile kendi HLA molekülleri ile antijen tanýyanlarýn yaþamaya, diðerleri ölmeye yönlendirilmekte, “negatif seçim” ile kendi HLA moleküllerinin gösterdiði (sunduðu) organizmanýn kendi proteinlerine karþý yanýt verenler yok olmaya programlanmaktadýr (Apoptozis). Timositlerin ancak %5 i bu seçim aþamalarýný aþarak medulladan olgun T lenfositleri olarak timusu terkeder ve periferik kana, periferik lenfoid dokuya ya da lenfe katýlýrlar. 43 • Prof. Dr. Güher SARUHAN DÝRESKENELÝ Her olgun T lenfositi timusu terk ederken bir klona özgü (klonotipik) tek çeþit T hücre reseptörü (THR) ve CD4 ya da CD8 eþ-molekülü eksprese eder. Timus dokusu T hücrelerinin eðitimini tamamlamasýndan sonra giderek küçülür ve atrofiye olur. Pubertede doku % 15 ine kadar küçülmüþtür. T lenfositleri THR tipine göre γδ ve αβ THR taþýyan olarak 2 gruba ayrýlýr. Bu gruplardan çoðunluðu oluþturan αβ T hücre grubu yardýmcý yüzey reseptörlerine göre 2 gruba ayrýlýr: • CD8+: Sitotoksik T lenfositi (Ts): Etkileþtikleri hücrelere toksik etki gösterir. • CD4+: Yardýmcý T lenfositi (Th): Temel olarak salgý yapar. Bu grup da salgýladýklarý sitokinlere (interlökin vb) göre en az 3 gruba ayrýlmaktadýr: 1- Th1: Proinflamatuar özellikli olup ÝFN-γ lenfotoksin salgýlar. Makrofaj aktivasyonu ve kompleman aktivasyonuna da yardýmcý olan tipte antikor üretimini destekler. Th1 hücreleri öncelikle hücresel immünitede rol oynar. 2- Th2: ÝL-4, ÝL-5, ÝL-13 salgýlayarak B hücre tarafýndan kuvvetli antikor üretiminin stimülasyonundan sorumludur. Bu sitokinlerle IgE tipi antikor üretimine (parazitik infestasyonlara), eozinofil aktivasyonuna ve mast hücreleri ve mukozal salgýlara yardýmcý olur. 3- Th17: ÝL-17A, ÝL-17F, ÝL-22 salgýlar. Etkileri inflamatuar olup nötrofil yanýtýný uyarýr ve bariyer iþlevlerine katýlýr. Proinflamatuvar sitokinler salgýlayarak özellikle hücre dýþý bakteri, mantarlara karþý konak direncinde ve otoimmün hastalýklarýn patogenezinde önemli rol oynamaktadýr 4- Son yýllarda özellikle düzenleyici iþleve sahip yeni bir T hücre alt grubu daha tanýmlanmýþtýr. Bu hücreler regülatör T hücreleri (Treg) olarak isimlendirilmekte ve CD4+CD25+ fenotipi göstermektedir. Treg hücreleri öz antijenlere karþý toleransýn saðlanmasýnda önem taþýmaktadýr. Doðal geliþim gösteren CD4+CD25+ düzenleyici (Treg) hücreleri ile edinsel Treg (Tr1) hücreleri en iyi tanýmlanan gruplardýr. Doðal CD4+CD25+ düzenleyici hücreler direkt olarak timustan kaynaklanmakta ve FoxP3 transkripsiyon faktörünü 44 T Hücre Geliþimi ve Ýþlevleri (Hücresel Ýmmün Yanýt) • eksprese etmektedir. Bu hücreler düzenleyici etkilerini hücre-hücre temasý ile gerçekleþtirmektedir. Buna karþýlýk edinsel Tr1 hücreleri periferde geliþmekte ve salgýladýklarý IL-10 ile baskýlamayý saðlamaktadýr. T hücre aktivasyonu T hücrelerinin efektör iþlevleri hücre aracýlý sitotoksisite ve hücre aracýlý immünite veya gecikmiþ tip aþýrý duyarlýlýk olarak tanýmlanabilmektedir. T hücreleri düzenleyici olarak T ve B hücre aktivasyonu ve farklýlaþmasý, immün yanýtýn baskýlanmasý, güçlü sitokinlerin salgýlanmasý sayýlabilmektedir. T lenfositleri taþýdýklarý THR ye uygun antijen ve sunucu HLA molekülü ile karþýlaþtýðýnda uyarýlýr. 1- Çoðalýr: Periferik kanda sakin dolaþan lenfositler antijenle karþýlaþmadan sonra farklýlaþarak büyürler. Antijenik uyarýya yakýn bölgedeki sekonder lenf dokusunda proliferasyona baðlý büyüme (Lenfadenopati) görülebilir. Periferden gelen uyarý, örneðin bakteri, yakýndaki lenf düðümüne afferent lenfatiklerle taþýnýr ve bakterinin antijenlerine yanýtlý çeþitli T ve B lenfositleri uyarýlýr. Bu yollarla gerçekleþen T hücre aktivasyonu, makrofajlardan salgýlanan ÝL-1 in desteði sonucunda hücrelerin klonal çoðalmasýna yol açar. 2- ÝL-2 için reseptör (ÝL-2R) ekspresyonu kazanýr: Aktif T hücresinde ÝL-2 salgýsý antijene yanýtlý T hücrelerinin kendi kendini çoðaltmasýný saðlar. Salgýlanan ÝL-2 ve hücre yüzeyinde ortaya çýkan ÝL-2R yoðunluðu ile orantýlý olarak proliferasyon gerçekleþir. Bu geliþmelerle immun-düzenleyici ve efektör iþlevler ortaya çýkar. 3- Yardýmcý T hücre (Th) grubunda ise farklýlaþmaya devam eder: Th0 dan Th1, Th2 veya Th17 geliþir. 4- Bellek hücresi geliþir: Antijenik uyarý kesildiðinde proliferasyon durur, ancak belirli sayýda T hücresi bellek hücreleri olarak yýllarca dolaþýmda kalýr. Bu hücreler daha sonra ayný antijenle tekrar karþýlaþtýðýnda sekonder yanýt oluþmasýna yol açar. T Lenfosit geliþimine etkili faktörler Farklý T hücrelerinin geliþiminde ortamda bulunan sitokinler etkilidir. ÝL-7: Kemik iliði stromal hücrelerinden salgýlanýp erken lenfosit 45 • Prof. Dr. Güher SARUHAN DÝRESKENELÝ öncüllerine etkili olur. ÝL-2: T hücrelerince salgýlanýp T hücrelerinin çoðalmasýný uyarýr. ÝL-4: T lenfositlerinden salgýlanýp T lenfositlerinin alt gruplarýný (Th2) uyarýr. ÝL-12: ASH den salgýlanýp Th1 alt grubunu uyarýr. Th17 hücreleri IL-1, IL-6 ve IL-23 etkisi ile farklýlaþmaktadýr. T hücre iþlevleri Aktif T hücreleri tanýmlanan alt gruplarýna göre farklý iþlevleri ile immun düzenleyici ve efektör iþlevlerini yerine getirirler: Yardýmcý T hücreleri (Th) CD4+: 1) B hücrelerinin antikor salgýlayan plazma hücrelerine dönüþmesine ve salgýladýklarý antikorun afinite artýþý ve izotip deðiþikliklerine yardýmcý olurlar: Bu iþlevi Th2 grubu hücreler gerçekleþtirmektedir. Salgýladýklarý ÝL-4 ve ÝL-5 ile ÝgE üretimi ve eozinofillere de etkili olur. 2) Hücresel immunitede yer alan “gecikmiþ tipde aþýrý duyarlýlýk” reaksiyonunda yer alan T hücreleri Th1 grubundadýr. 3) Salgýlarý ÝL-2 ile diðer yardýmcý ve sitotoksik T hücrelerini (CD4+ veya CD8+), ÝFN-γ ile makrofajlarý uyararak inflamatuar yanýtý arttýran Th1 grubu hücrelerdir. Sitotoksik T hücreleri (Ts) CD8+: Hedef hücreyi öldüren sitotoksik T hücreleri perforin, granzim gibi enzimleri ile etkili olurlar. Bu enzimler sitotoksik hücreyi uyaran hedef hücrede sýrasýyla “osmotik lizis” ve “apoptozis” yollarýyla öldürücü etki saðlar. KAYNAKLAR: 1- Lecture Notes on Human Physiology: JJ Bray, PP Cragg. 2- Lecture Notes on Immunology: G Reeves, I Todd. 3- Immunology: I.Roit, J Brostoff 4- Cellular and Molecular Immunology: AK Abbas, AH Lichtman 5- Molecular Biology of the Cell: B Alberts, D Bray. 46 Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 • 6-7 Mayýs 2013; s. 47 - 54 Ýnsan Lökosit Antijenleri-HLA Yard. Doç. Erkan YILMAZ Tarihçe Landsteiner 1931yýlýnda dokularýn da kan gruplarý gibi bir özelliði olmasý gerektiðini bildirdi. Gorer 1937 yýlýnda faredeki doku uyumu sistemini (H-2) buldu. Ardýndan Dausset 1958 yýlýnda ilk lökosit antijenini buldu;buna MAC antijeni adýný verdi. Bu antijen günümüzde HLA-A2 adýyla bilinmektedir. Ýlk insan lökosit antijeni sistemini Van Rood 1962 yýlýnda grup 4 adýyla açýkladý. Burad 4a ve 4b adýyla bildirilen antijenler bugün B4 ve B6 olarak bilinmektedir. Bu alanda yapýlan çalýþmalarýn hýzlanmasýný saðlayan en önemli buluþu Terasaki ve Mc Clelland 1964 yýlýnda HLA antijenlerinin tayini için lenfositotoksik mikrometodu bularak yaptýlar. Bu metod 1964 yýlýndaki 1. Uluslararasý Histokompatibilite Workshop toplantýsýnda standart doku tipi tayin metodu olarak kabul edildi. 1968 yýlýnda New York þehrinde adlandýrma komitesi-nomenclature commitee ilk kez toplandý. Bu toplantýda HL-A(Human Lekocyte Antigens)adý ilk kez kabul edildi. 1975 yýlýnda Dünya Saðlýk Örgütü ve Uluslararasý Ýmmunoloji Dernekleri Birliði en iyi tanýnan 4 lokusu belirledi. Her lokustaki antijenlere sýralarýna göre numaralar verildi. HL-A kýsaltmasý HLA olarak deðiþtirildi. HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-D olarak 4 lokus belirlendi. 1977 Yýlýnda özellikle B lenfositleri üzerinde bulunan, D lokusu ile ilþkili yeni bir antijen gurubu bulundu. Bu guruba D-Related anlamýnda HLA-DR adý verildi. Ayný yýl 7. Workshop toplantýsýnda bu lokus ve içerdiði 7 antijen kabul edildi. (1) 1978 yýlýnda HLA uyumunun organ naklindeki önemi ve babalýk tayinlerindeki yeri tartýþýlmaya baþlandý. 1980 yýlýndaki 8. Workshop Ý.Ü.Cerrahpaþa Týp Fakültesi, Doku Tipleme Laboratuvarý 47 • Yard. Doç. Erkan YILMAZ toplantýsýnda HLA ile hastalýklar arasýndaki iliþki tartýþýlmaya baþlandý. 1984 Yýlýnda HLA-Dq lokusu ve antijenleri 9. Workshop toplantýsýnda açýklandý. (1) Adlandýrma HLA antijenlerinin adlandýrýlmasýnda kullanýlan harfler lokuslarý, onlarý izleyen ilk iki rakam antijenik spesifiteyi, ardýndan gelen iki rakam da hangi allel olduðunu belirtir. Bazen eklenen eþinci bir rakam da allelle arasý farklýlýðý belirtir. (2) HLA antijenlerini kodlayan genlerin yeraldýðý HLA kompleksi insanda 6. kromozomun kýsa kolu üzerinde yeralýr. Bunun faredeki karþýlýðý 17. kromozomun üzerinde yeralan H-2 bölgesidir. Bu kompleks 3 bölgeye ayrýlýr. Bu bölgelerde klas-1, klas-2, klas-3 antijenlerini kodlayan genler bulunur. Klas-1 bölgesinde HLA-A, HLA-B, HLA-C lokuslarýnda olmak üzere yer alan 3 gen bulunur. Yine ayný bölgede nonklasik klas-1 molekülleri denilen HLA-E, HLA-F, HLA-G, HLA-H proteinlerini kodlayan genler yeralmaktadýr. Klas-2 bölgesinde HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR okuslarýnda olmak üzere 3 gen yeralýr. Klas-3 bölgesinde ise kompleman komponentleri (C2, C4A, C4B, BF), 21-Hidroksilaz, TNF (tümör nekrozis faktör) genleri yeralýr(þekil1). (3) Þekil 1 48 Ýnsan Lökosit Antijenleri-HLA • HLA antijenlerinin yapýsý Klas-1 HLA antijenleri glikoprotein yapýsýndadýr. Hücre membranýnda yer alan birbirleriyle nonkovalent baðlarla baðlý iki öpolipeptid zincirden oluþur. Alfa zinciri polimorfik özellilte bir aðýr zincirdir. 6. Kromozomda bulunan HLA kompleksindeki A, B, C lokuslarýnda yer alan genlerce kodlanýr. Beta 2 mikroglobulin hafif zinciri ise 15. kromozomdaki tek bir gence kodlanan polimorfik bir polipeptiddir. Bu yapý alfa zincirinin 3. Bölgesinde yer alan C-terminal kýsmýndan hücre membranýna baðlýdýr. Beta-2 mikroglobulin adlý hafif zincir yeni sentezlenen proteinlerin endoplazmik retikulumdan hücre yüzeyine transportu ile görevlidir. Klas1 molekülüne polimorfik olma özelliðini veren amino asit farklýlýklarý alfa zincirinin alfa-1 ve alfa-2 bölgelerinde bulunur. Beta-2 mikroglobulin halkasý alfa zincirine alfa-3 bölgesinden baðlýdýr. Klas-2 HLA antijenleri ise klas-1 den farklý olarak ikisi de HLA bölgesinde HLA bölgesindeki polimorfik genlerce kodlanan glikoprotein yapýsýndaki nonkovalent baðlarla baðlý alfa ve beta zincirlerinden oluþur. Klas-2 moleküllerinin polimorfiklikleri her iki zincirin N-terminal bölgesiyle sýnýrlýdýr. Klas-3 bölgesinde kompleman komponentleri(C2, C4A, C4B, BF), 21-Hidroksilaz, TNF(tümör nekrozis faktör)genleri yeralýr. BF geni BF*S, *F, *F1, *S1 olmak üzere 4 allele sahiptir. C2 geninin C2*1, *2, *QO olarak üç ve C4 geninin C4A ve C4B, 21-Hidroksilaz geninin 21-OH-A ve 21-OH-B olarak iki alleli vardýr(þekil2). (4, 5) Þekil 2 49 • Yard. Doç. Erkan YILMAZ HLA Antijelerinin Fonksiyonlarý Klas-1 HLA antijenleri vücttaki tüm çekirdekli hücrelerde, T ve B lenfositleriyle plateletlerin yüzeyinde bulunur. Ana görevleri virüslerle enfekte olmuþ hücrelerin ve tümör hücrelerinin tanýnmasý ve eliminasyonudur. Enfekte olmuþ hücrenin yüzeyinde klas-1 antijenleri ile birlikte sunulan viral antijenler CD8 pozitif sitotoksik T lenfositlerince tanýnýr ve hücre lizis yoluyla imha edilir. Bu bölgede yer alan HLA-E, -F, -G, -H genlerine ait ürünlerin görevleri henüz tam olarak açýklanmamýþ olmakla beraber prokaryotlara karþý oganizmanýn savunmasýnda ve özellikle HLAG geni ürünlerinin fetusun rejeksiyonunu önlemekte rol aldýklarýna dair yayýnlar vardýr. Klas-2 HLA antijenleri makrofajlar, dendritik hücreler, B lenfositleri, aktive olmuþ T lenfositleri üzerinde bulunur. Enfekte olmuþ hücrenin yüzeyinde klas-2 antijenleri ile birlikte sunulan viral antijenler CD4 pozitif helper T lenfositlerince(Th) tanýnýr. Th hücreleri aktive olup sitokinleri salgýlarlar. Sonuçta B hücresi plazma hücresi ve bellek hücresi olarak farklýlaþýr ve sitotoksik T hücreleri aktive olur. Plazma hücreleri antikor üretirler. Klas-3 bölgesi genlerinin kodladýðý proteinlerse enflamasyonun oluþumu, yabancý materyalin fagositoz için belirlenmesi, çeþitli hücre ve mikroorganizmalara karþý antikorla ilþkili yanýtýn düzenlenmesi ile görevlidirler. (6, 7) HLA ve kalýtým Bir insanda her lokus için 2 allel vardýr. Eðer bir lokusta iki farklý antijen varsa kiþi o lokus için heterozigot, iki ayný antijen varsa homozigottur. Kromozom üzerinde yer alan HLA lokuslarýndaki antijenlerin oluþturduðu takýma haplotip denir. Her insan biri annesinden diðeri babasýndan gelen 2 HLA haplotipine sahiptir. Annenin haplotipleri a, b, babanýn haplotipleri c, d ise ac, ad, bc, bd olarak 4 HLA genotipi ihtimali söz konusudur. Ancak çapraz etkileþim reaksiyonu ihtimalini de gözönünde bulundurmak gerekir. Ýki kardeþin birbirinin ayný haplotipe sahip olma þanslarý %25, Ýki kardeþin birbirinden tamamen farklý haplotipe sahip olma þanslarý %25, bir haplotip uyumlu olma þanslarý %50 dir (þekil3). (4) 50 Ýnsan Lökosit Antijenleri-HLA • Þekil 3 HLA ve Transplantasyon Transplantasyonda grat ömrü HLA uyumu ile yakýndan ilgilidir. Organizma kendinden olanla olamayaný HLA yardýmýyla tanýr cevap verir. Transplantasyonun baþarýlý olmasý bu cevabýn önlenebilmesine baðlýdýr. Bu nedenle alýcý ile vericinin arasýndaki doku uyumu ne kadar çoksa nakledilen dokunun ömrü o kadar uzun olmaktadýr. (8) HLA sistemi ve Hastalýklar HLA antijenlerinin bazý hastalýklarla birlikte sýklýkla görüldüðünü bildiren yayýnlar mevcuttur. Bunlar otoimmün hastalýklar olarak nitelendirilmektedir. HLA antijenlerinin hastalýklarla iliþkisi hastalýða yolaçýcý özellikte oalbileceði gibi hastalýktan koruyucu özellikte de olabilir. Ayrýca bu iliþki popülasyonlara göre farklýlýk gösterir. HLA antijenlerinin hastalýklarla iliþkisine dair öne sürülen mekanizmalar þu þekildedir: 1- HLA-A antijenlerinin hastalýk etmenine yapýsal benzerlik göstermesi (B27-ankilozan spondilit) 2- Patojen için HLA antijeninin reseptör özelliði göstermesi 3- HLA antijenlerince kontrol edilen immün cevap genlerinin aþýrý ya da zayýf reaksiyon göstermeleri (DR2-multiple skleroz) 51 • Yard. Doç. Erkan YILMAZ 4- HLA proteinlerinde defektler oluþu ya da bunlarýn hiç olmayýþý 5- Klas-3 bölgesindeki kompleman sisteminde varolan defektler. C2, C4 yetersizliði. 6- HLA Klas-2 antijenlerinin uygunsuz ekspresyonu. 7- HLA antijenlerinin yetersiz ekspresyonu Neoplastik hastalýklarda MHC ekspreyonundaki azalmanýn tümörün immün denetimden kaçmasýný saðladýðý öne sürülmektedir. Vücudun immün direncini uyarmak ve arttýrmak amacýna yönelik tümör aþýlarý üzerinde çalýþýlmaktadýr. (9-10) HLA ve Babalýk tayinleri HLA kompleksinin polimorfik olma özelliði babalýk tayinlerinde doku tipi tayininin önemini arttýrmýþtýr. Çocuðun anne ve babasýnda olmayan bir allele sahip olma þansý yoktur. Ayrýca HLA antijenleri ömür boyu deðiþmez. Tek baþýna HLA doku tipi tayini yaparak olasý babanýn doðru bir þekilde dýþlanma olasýlýðý %93’tür. (11-12) HLA Doku Tipi Tayini Yöntemleri 1- Serolojik metod. 2- Moleküler metodlar; a) PCR-SSP b) PCR-SSO c) DNA Sekanslama, d) Flow Cytometry e) Referans iplikçik tabanlý konformasyon analizi(RSCA) 3- Radyoimmünoassay; Mixed Lymphocyte Culture: Bu teknikte birlikte inkübasyona sokulan alýcý ve vericinin lenfositlerin transfomasyon derecesi ortama eklenen radyoaktif timidinin kullanýlma oranýna göre hesaplanýr. Bu testle HLA-D lokusundaki uyum incelenir. (713-14) 52 Ýnsan Lökosit Antijenleri-HLA • Kaynaklar 1- Yýlmaz E. (1997) HLA’nýn Tarihçesi. Endokrinolojide Yöneliþler3(6):130-131 2- Bodmer, G. J., Marsh, G. S., Albert, D., Bodmer, W. F., et al. (1994) Nomenclature for factors of the HLA system. Týssue Antigens., 44:1-18. 3- Schwartz, D. B. (1996) The HLA majör histocompatibility complex in ‘’Clinical Immunology Principles and Practice’’(Rich, R. R., ed. -in-chief) volume1, pp. 94-113, M0sby-Year Book Inc. USA 4- Goodman, W. J. (1994) Antigen presentation and major histocompatibility complex in’’Basic and Clinical Immunology’’, (Stites, D. P., Terr, I. A., Parslow, G. T. eds.) 8th. Edition, pp. 58-65 Appleton and Lange, Lebanon 5- Nepom, T. G. (1994) The major histocompatibility complex. In “Rhematology” (Klippel, H. J., Dieppe, A. P eds) pp. 12. 1-12. 6 Mosby-Year Book, England 6- Rock, L. K. (1996) A new foreign policy: MHC calss-1 molecules monitor the outside World. Immunology Today., 17(3):131-137 7- Roitt, L., Brostoff, J., Male, D. (1996) Immunology 4th edition, pp. 5. 1-5. 10 Mosby, Spain 8- Kahan, D. B. (1996) Solid organ transplantation. Immunology and Allergy Clinics of North America., 16(2)221-242 9- Altuntaþ, Y., Yilmaz, E., Taþan, E., Hatemi, H. (1996) Türk toplumunda HLA daðýlýmý ve bazý HLA’lar ile bazý hastalýklar arasýndaki iliþkiler. Endokrinolojide yöneliþler 2(5):58-63 10- Bajoria D, Menon T. (2013) The HLA Class II Associations with Rheumatic Heart Disease in South Indian Patients: A Preliminary Study. J Clin Diagn Res. 7(2): 302-4 11- Ravel, R. (1995) Immunohematology:Clinical Laboratory Medicine, Clinical Application of Laboratory Data. 6th edition, pp. 113-122, Mosby, USA 12- Wolf M, Musch J, Enczmann J, Fischer J. (2012) Estimating the prevalence of nonpaternity in GermanyHum Nat. 23(2):208-17 13- Mahdi, B. M. (2013) A glow of HLA typing in organ transplantationClin Transl Med. Feb 23;2(1) 14- Argüello JR, Madrigal JA. (1999) HLA typing by Reference Strand Mediated Conformation Analysis (RSCA) Rev Immunogenet. 1(2):209-19. 53 54 Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 • 6-7 Mayýs 2013; s. 55 - 62 Sitokinler Doç. Dr. Gaye ERTEN Sitokinler (Yunanca cyto-, hücre ve -kinos, hareket) pek çok hücre tarafýndan salgýlanan ve immün yanýtý deðiþtirebilme yeteneðine sahip küçük hücre sinyal protein molekülleridir. Sitokinler ayrýca hematopoez, embriyogenez gibi pek çok biyolojik mekanizmada da etkin rol almaktadýr. Etkinlik anlamýnda bu moleküllerin otokrin, parakrin ve endokrin etkilerinden bahsetmek mümkündür. Etkilerini kendilerine ait reseptörlere baðlanarak gösterirler. Bu reseptörler hücre dýþý sitokin-baðlayan büklümlerine göre toplam beþ ana ailede toplanmaktadýr: 1. Ýmmünoglobülin (Ig) süper aile reseptörleri (IL-1) 2. Tip I sitokin reseptörleri (hematopoietin ailesi): heterodimerler 3. Tip II sitokin reseptörleri (interferon ailesi): heterodimerler 4. TNF reseptör ailesi 5. Kemokin reseptörleri (yedi zargeçiþli reseptörler) Sitokinlerin sekresyonu kýsa ve sýnýrlý bir olaydýr. Sitokinler, genellikle pleitropik (ayný sitokinin birden fazla hücre üzerine etkisi) ve redundant (farklý sitokinlerin ayný hücre üzerinde ayný etkiyi göstermesi) etkilidir, diðer sitokinlerin sentez ve üretimi üzerine ise benzer veya farklý yönde etkili olabilirler. Sitokinler hücreler arasý iletiþimi saðlayarak, lenfosit ve immün sistemin diðer hücrelerinin efektör fonksiyonlarýný göstermelerine olanak saðlar. Sitokinleri pek çok farklý þekilde sýnýflandýrmak mümkündür, bu derlemede sitokinler doðal immün sistem, edinsel immün sistem ve hematopoezde rol alan sitokinler þeklinde sýnýflandýrýlmýþtýr. Ýstanbul Üniversitesi, Deneysel Týp Araþtýrma Enstitüsü (DETAE), Ýmmünoloji Anabilim Dalý, Ýstanbul 55 • Doç. Dr. Gaye ERTEN Þekil 1. Sitokin reseptörlerinin yapýsý. A. Farklý sitokinler için reseptörler, korunmuþ hücre dýþý büklüm yapýlarýna ve sinyal mekanizmalarýna göre aileler þeklinde sýnýflandýrýlmaktadýr. Þemada her reseptör ailesine baðlanan reseptör ve ligandlar sýralanmýþtýr. WSXWS, triptofan-serin-Xtriptofan-serin. B. Sitokin reseptör gruplarý benzer veya yüksek homoloji gösteren alt ünite zincirlerini paylaþmaktadýr. Her bir grup için örnek sitokinler gösterilmiþtir. (Abbas et al.Cellular and Molecular Immunology, 6. Baskýdan alýnmýþtýr.) Doðal immünitenin medyatörleri ve immün yanýtýn düzenlenmesinde rol oynayan sitokinler arasýnda interferon-α, β, tümör nekroz faktör (TNF), interlökin-1 (IL-1), IL-12, IL-10, IL-6, IL-15, IL-18, IL-19, IL-20, IL-22, IL23, IL-24 ve IL-27 bulunmaktadýr. T lenfositleri ile spesifik antijenin tanýnmasýna yanýt olarak oluþan, lenfosit aktivasyonunu, büyümesini ve farklýlaþmasýný düzenleyen, bir diðer deyiþle edinsel immünitede rol oynayan sitokinler ise IL-2, IL-4, transforme edici büyüme faktörü - beta (TGF-β) olarak özetlenmektedir. C-kit ligand, IL-7, IL-3, granülositmonosit koloni uyarýcý faktör (GM-CSF), monosit koloni uyarýcý faktör (M-CSF), granülosit koloni uyarýcý faktör (G-CSF), IL-9 ve lL-11 ise hematopoezde görev alan sitokinler olarak gruplandýrýlmaktadýr. Doðal immünitede rol alan sitokinler genel olarak aktive olmuþ mononükleer fagositler ve dendritik hücrelerden salgýlanan ve gram negatif bakteri ve diðer enfeksiyöz mikroplara karþý ilk savaþ veren 56 Sitokinler • sitokinlerdir. Bu sitokinlerin etkileri sayesinde nötrofil ve monositlerin enfeksiyon bölgesine göç etmeleri ve mikroplarý ortadan kaldýrmak amacýyla uyarýlmalarý gerçekleþmektedir. Ayný grupta yer alan Tip 1 interferonlar ise özellikle viral enfeksiyonlara karþý erken doðal immün yanýtta rol oynamakta ve virüs enfeksiyonlarýnda etkenin ortadan kaldýrýlmasýný saðlamaktadýr. Bu grupta yer alan TNF-α’nýn ana iþlevi enfeksiyon bölgesine nötrofil ve monositlerin çekilmesidir. Bu sitokin damar endotel hücrelerinde yapýþma moleküllerinin ekspresyonunu arttýrýrken (özellikle selektinler), endotelyal hücre ve makrofajlardan kemokin salýnýmýný da arttýrmaktadýr. TNF-α ayrýca makrofajlardan IL-1 salýnýmýnda da artýþa neden olmaktadýr. TNF-α ile benzer fonksiyona sahip IL-1, enfeksiyon ve diðer enflamatuvar uyaranlara karþý konak yanýtýnýn medyatörüdür ve TNF ile beraber etki göstermektedir. Doðal immün sistem üzerinden ve ayný zamanda edinsel immün yanýt üzerinde de etkilere sahip olan diðer bir sitokin IL-12’dir. IL-12 NK ve T lenfositlerden IFN-γ sentezini uyarýrken; CD4 + yardýmcý T lenfositlerinin IFN-γ salgýlayan Th1 hücrelerine farklýlaþmasýný stimüle eder. IL-12 ayrýca aktive NK ve CD8 + T hücrelerinin sitolitik fonksiyonlarýný da arttýrmaktadýr. Tip 1 interferonlar IFN-α ve IFN-β þeklinde iki farklý proteinden oluþmaktadýr. IFN-α mononükleer fagositlerden; IFN-β ise fibroblast ve pek çok farklý hücre tarafýndan sentezlenmektedir. Yapýsal olarak farklý olmalarýna karþýn Tip I interferonlar ayný reseptör üzerinden benzer etki gösterirler. Tip 1 interferonlarýn en önemli etkileri viral enfeksiyonlarda gözlenmektedir. Bu sitokinler özellikle viral replikasyonu inhibe etmektedir. Diðer etkileri arasýnda sýnýf I MHC moleküllerinin ekspresyonunu arttýrmak, Th1 hücrelerinin geliþimini uyarmak ve NK hücrelerinin sitolitik aktivitesini arttýrmak sayýlabilmektedir. Doðal ve edinsel immün sistemin her ikisinde de iþlev gösteren bir sitokin olan IL-6; mononükleer fagositler, vasküler endotelyal hücreler, fibroblastlar ve baþka hücreler tarafýndan sentezlenmektedir. Doðal immünite açýsýndan bakýldýðýnda IL-6; hepatositlerden akut faz reaktanlarýnýn sentezlenmesi, kemik iliði öncüllerinden nötrofil yapýmýnda rol oynamaktadýr. Edinsel immünitede ise antikor yapýmý için farklýlaþmýþ B hücrelerinin büyümesini uyarmaktadýr. IL-15 ve fonksiyonel olarak IL-1’e homoloji gösteren IL-18, özellikle NK hücrelerinin proliferasyonunda ve IFN-γ salýnýmýnda artýþa 57 • Doç. Dr. Gaye ERTEN neden olmaktadýr. IL-15 ile homoloji gösteren IL-21 de NK hücre çoðalmasýnda etkilidir. Edinsel immünitede fonksiyon gösteren sitokinler özellikle lenfositlerin antijeni tanýmalarýndan sonra geliþen farklýlaþma ve çoðalma süreçlerinde etki göstermektedir. Bu sitokinler T lenfositler tarafýndan salgýlanmakta olup salgý profillerine göre adý geçen hücrelerin belli gruplar oluþturmasýna neden olmaktadýr. Patojenlerin neden olduðu enfeksiyonlara karþý immün sistemde yardýmcý T hücreleri (CD4+) önemli rol oynar. CD4+ T hücreleri (Th) antijen sunan hücreler tarafýndan kendilerine sunulan mikrobiyal antijenle karþýlaþýnca aktive olmakta ve fonksiyonel olarak farklý iki gruba ayrýlmaktadýr. Th1 hücreler, IL-2, IFN-γ ve TNF-β sekrete ederek makrofaj aktivasyonu yolu ile Leishmania gibi hücre içi patojenlerin eliminasyonunda etkin bir rol oynamaktadýr. IL-2 antijenle uyarýlmýþ T lenfositleri için ana büyüme ve saðkalým faktörüdür ve antijenle karþýlaþma sonrasýnda T hücresinin klonal geniþlemesinden sorumludur. IL-2 ayrýca NK ve B hücrelerinin farklýlaþma ve proliferasyonunu da arttýrmaktadýr. Th1 hücreler tarafýndan sentezlenen diðer bir sitokin de IFN-γ’dýr. IFN-γ en önemli makrofaj-uyarýcý sitokindir ve hem doðal ve edinsel immünitede kritik öneme sahiptir. Bu sitokinin biyolojik etkileri arasýnda, doðal immünitede aktive makrofajlarýn fagosite ettikleri mikroplarý öldürmesinin uyarýlmasý; edinsel immünitede ise ASH’ler üzerindeki sýnýf I ve II MHC moleküllerinin ve eþ-uyaranlarý ekspresyonlarýnýn arttýrýlmasý ve naif CD4+ T hücrelerinin Th1 alt grubuna farklýlaþmasýnýn saðlanmasý sayýlabilmektedir. IFN-γ ayrýca nötrofil ve NK hücrelerini de uyarabilmektedir. Th2 hücreler ise IL-4, IL-5, IL-13 sekrete etmekte ve helmintik parazitlere karþý hümoral immünitede etki göstermektedir. Bu hücreler ayný zamanda allerjenlere karþý verilen immün yanýttan da sorumludur. IL-4’ün en önemli görevi, B hücrelerinde IgE dönüþümünü saðlamaktýr. Naif CD4+ T hücrelerinden Th2 hücre geliþimini uyardýðýndan ayný zamanda IFN-γ’nýn hücresel immünitedeki etkilerini inhibe etmektedir. IL5 ise eozinofillerin farklýlaþma ve büyümelerinde uyarýcý etkilere sahiptir. Bu iki yardýmcý T hücre alt grubu birbirini çapraz þekilde düzenlemektedir, diðer bir deyiþle Th1 sitokinleri, Th2 sitokinleri inhibe etmekte; diðer yandan Th2 sitokinleri ise Th1 sitokinleri inhibe etmektedir (Þekil 58 Sitokinler • 2). Th1 sitokinlerinin fazla üretimi gecikmiþ tip aþýrý duyarlýlýk reaksiyonlarý ve otoimmün hastalýklarýn belirtecidir. Buna karþýlýk Th2 sitokinleri eozinofiller için gereklidir ve mast hücrelerini aktive etmektedir. Th2 sitokin disregülasyonu allerjik reaksiyonlara neden olur. Yardýmcý T hücre aktivasyonu sonucu salýnan sitokinler, immün sistemde rol oynayan hücreler arasý iletiþimi saðlayarak immün yanýtýn geliþiminde rol oynar. Saðlýklý bireylerde düzenleyici T hücreleri olarak isimlendirilen ve bu iki farklý sitokin profili arasýnda dengeyi saðlayan ayrý bir T hücre grubunun bulunduðu saptanmýþtýr. Bu düzenleyici T hücre (T regülatör, Treg) grubunun yüzeyinde CD4+CD25+ betimlediði ve transforme edici büyüme faktörü-β (TGF-β) ile IL-10 sekrete ettikleri düþünülmektedir. Bu iki sitokin de immün sistem üzerinde baskýlayýcý etki göstermektedir. TGF-β T ve B hücre çoðalmasýný inhibe ederken, IL-10 ise makrofaj aktivasyonunu ve makrofajlarý uyarma görevini üstlenen IFN-β’nýn etkilerini antagonize etmektedir. Bu düzenleyici T hücre alt grubunda oluþan herhangi bir aksama sonucunda iki farklý sitokin profili arasýnda oluþan dengesizlik nedeniyle kiþide Th1 sitokinlerinin baskýn olduðu durumlarda tiroidit ve Tip 1 diyabet gibi otoimmün hastalýklar, Th2 sitokin baskýnlýðýnda ise allerji ortaya çýkmaktadýr. Þekil 2. Th1/Th2 dengesi ve Treg hücreleri. Th1 hücreleri ve Th2 hücreleri salgýladýklarý sitokinler aracýlýðýyla birbirlerini inhibe edebilmektedirler. Treg hücreleri ise bu iki yardýmcý hücre grubunu da inhibe etme yeteneðindedir. 59 • Doç. Dr. Gaye ERTEN Son yýllarda saptanmýþ olan diðer bir yardýmcý T hücre grubu ise Th17 hücre alt grubudur. Th17 hücreleri enflamasyon ve otoimmünitede önemli role sahip yeni bir hücre dizini olup, Th1 ve Th2’den farklý olarak bu hücreler farklýlaþma sýrasýnda TGF-β ve IL-6’ya gereksinim göstermektedir. IL-23; Th17 hücreleri için bir ekspansiyon ve saðkalým faktörüdür. RORγt, RORα ve STAT-3 ise Th17 geliþiminde kritik transkripsiyon faktörleridir. Th17 hücreleri FoxP3+Treg hücrelerle ters iliþkili göstermekte ve gerek insan gerekse farelerde Th1 ve Th2 polarizasyonu sergileyebilmektedir. Th17 hücreleri bu etkilerini IL-17, IL-22, IL-23, IL-6 ve IL-15 salgýlayarak yerine getirmektedir (Þekil 3). Þekil 3. Th1/TH17 ve Treg hücreleri. Th1 VE Th17 hücreleri enflamasyonu arttýrýken; Treg hücreler enflamatuvar yanýtý azaltmak için sitokinler salgýlamaktadýr. Yine son dönemde saptanan Th9 hücreleri de adýndan anlaþýlacaðý gibi IL-9 salgýlamaktadýr. Farelerde potent antijen-baðýmsýz T hücre ve mast hücre büyüme faktörü olan IL-9, Th2, mast hücreleri ve eozinofillerden sentezlenmektedir, Th9 hücreler, bronþiyal epitel hücrelerinden kemokin ve mukus sekresyonunu arttýrmalarý ve mast hücre proliferasyonu saðlamalarý nedeniyle astým, allerji patogenezinde ve helmint enfeksiyonlarýnda önemli bir hücre grubunu oluþturmaktadýr. 60 Sitokinler • Son olarak sýnýflandýrýlmýþ yeni bir hücre grubu ise Th22 hücreleridir. Aktive T hücrelerinde (özellikle CD4+ bellek) ve düþük düzeyde aktive NK hücrelerinde eksprese edilen IL-22 yapýsal olarak IL-10 benzemekle beraber, fonksiyonel anlamda özellikle keratinositlerde eksprese edilmektedir. IL-22’nin bakteriyel enfeksiyon, psöriyazis ve atopik dermatitte yüksek olduðu saptanmýþtýr. Hematopoetik etki gösteren sitokinler arasýnda sayýlan Kök Hücre Faktörü (Stem cell factor) kemik iliði stromal hücreleri tarafýndan sentezlenmekte ve kemik iliði kök hücrelerinin diðer koloni stimülan faktörlere cevap vermesini saðlamaktadýr. IL-7, T ve B lenfositlerine farklýlaþacak olan olgun olmayan öncüllerin ekspansiyonunu ve saðkalýmýný destekleyen bir sitokindir. CD4+ T hücrelerinden salgýlanan IL-3 olgun olmayan kemik iliði öncül hücrelerine etki ederek bilinen tüm olgun hücrelere geliþime yardýmcý olmaktadýr. Aktive T hücreleri, makrofaj, endotel hücre ve kemik iliði stromal hücrelerinden salgýlanan GMCSF, M-CSF ve G-CSF ise kemik iliði öncüllerinden enflamatuvar lökositlerin geliþiminden sorumludur. Bu grupta yer alan IL-11 ise megakaryositopoezi stimüle etmektedir. Sonuç olarak immün sistemde hücreler arasýndaki iletiþim sitokin adý verilen geniþ bir protein ailesi yoluyla saðlanmaktadýr. Konaðýn patojenlere karþý direncinde önemli rol oynayan sitokinler doðal ve edinsel immün yanýt arasýnda bir iliþki oluþturabilmektedir. Sitokinler farklý hücre tipleri üzerine etki ederek gerekli olan immün yanýtýn vücut savunmasý için en uygun biçimde þekillendirilmesine büyük katký saðlamakta, immün yanýt sýrasýnda lenfositlerin büyüme ve farklýlaþmalarý üzerine etki göstererek immün yanýtýn þiddetini ve þeklini düzenleyebilmektedir. Vücuda dýþarýdan girerek enfeksiyon oluþturmaya çalýþan patojenlere karþý etkin ve kuvvetli bir yanýt oluþmasýnda sitokinlerin büyük önemi bulunmaktadýr. Sitokinlerin aþýrý miktarlarda salgýlanmasý da doðal olarak vücutta pek çok aksaklýða neden olabilmektedir. Bu nedenle sitokinler arasýnda denge saðlamak amacýyla dýþarýdan yapýlan bir sitokin desteði veya inhibisyonu ile günümüzde farklý tedavi stratejileri geliþtirmek amacýyla çalýþmalar devam etmektedir. 61 • Doç. Dr. Gaye ERTEN Kaynaklar 1. Kuby Immunology. Editörler: Goldsby RA, Kindt TJ ve Osborne BA. Dördüncü Baský, 2000. 2. Cellular and Molecular Immunology. Abbas AK, Lichtman AH. Yenilenmiþ Ýnternasyonel Baský, 2005. 3. Steinke JW, Borish L. Cytokines and chemokines. J Allergy Clin Immunol 2006 Feb; 117(2 Suppl Mini-Primer: S441-5. 4. Damoiseaux J. Regulatory T cells: back to future. Neth J Med 2006 Jan; 64(1):49. 5. Bacchetta R, Gregori S, Roncarolo MG. CD4+ regulatory T cells: mechanisms of induction and effector function. Autoimmun Rev. 2005 Nov;4(8):491-6. 6. Elenkov IJ, Iezzoni DG, Daly A, Harris AG, Chrousos GP. Cytokine dysregulation, inflammation and well-being. Neuroimmunomodulation. 2005;12(5):255-69. 7. Moss RB, Moll T, El-Kalay M, Kohne C, Soo Hoo W, Encinas J, Carlo DJ. Th1/Th2 cells in inflammatory disease states: therapeutic implications. Expert Opin Biol Ther. 2004 Dec;4(12):1887-96. 8. Matei I, Matei L. Cytokine patterns and pathogenicity in autoimmune diseases. Rom J Intern Med.2002;40(1-4):27-41. 9. Liberman AC, Refojo D, Arzt E. Cytokine signaling/transcription factor cross-talk in T cell activation and Th1-Th2 differentiation. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2003;51(6):351-65. 10. Stevceva L. Cytokines and their antagonists as therapeutic agents. Curr Med Chem. 2002 Dec;9(24):2201-7. 11. Kidd P. Th1/Th2 balance: the hypothesis, its limitations, and implications for health and disease. Altern Med Rev. 2003 Aug;8(3):223-46. 12. Weaver CT, Elson CO, Fouser LA, Kolls JK. The Th17 pathway and inflammatory diseases of the intestines, lungs, and skin. Annu Rev Pathol. 2013 Jan 24;8:477512. 13. Witte E, Witte K, Warszawska K, Sabat R, Wolk K. Interleukin-22: a cytokine produced by T, NK and NKT cell subsets, with importance in the innate immune defense and tissue protection. Cytokine Growth Factor Rev. 2010 Oct;21(5):36579. 14. Stassen M, Schmitt E, Bopp T. From interleukin-9 to T helper 9 cells. Ann N Y Acad Sci. 2012 Jan;1247:56-68. 15. Akdis M, Burgler S, Crameri R, Eiwegger T, Fujita H, Gomez E, Klunker S, Meyer N, O'Mahony L, Palomares O, Rhyner C, Ouaked N, Schaffartzik A, Van De Veen W, Zeller S, Zimmermann M, Akdis CA. Interleukins, from 1 to 37, and interferonγ: receptors, functions, and roles in diseases. J Allergy Clin Immunol. 2011 Mar;127(3):701-21. 62 Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 • 6-7 Mayýs 2013; s. 63 - 66 Sistem Ýmmünolojisi Doç. Dr. Gülderen YANIKKAYA DEMÝREL Moleküler veri tabanlarýna hýzlý ve kolay eriþim, yüksek hýzda tarama testleri sayesinde genomik, immünofenotipik, proteomik ve diðer “omiks” ekli alanlarýn taranabilir olmasý týpta ve araþtýrma stratejilerinde deðiþim olmasýna, sistem biyolojisinin daha çok kullanýlýr olmasýna yol açmýþtýr. Sistem biyolojisi yakýn geçmiþte biyomedikal ve biyolojik araþtýrmalarda biyolojik sistemlerdeki karmaþýk etkileþimlere bütünleþik bir yaklaþým gösterme ilkesi üzerinden kurgulanmýþtýr. Sistem biyolojisinde temel amaç; hücre, doku ve organlarýn özelliklerinden yola çýkarak sistemik yöntemlerle tümleþik özellikleri ortaya çýkarma ve modelleme ile sistemler hakkýnda daha fazla bilgiye ulaþmaktýr. Sistem biyolojisinin en etkin kullaným alanlarýndan birisi immünoloji alanýdýr. “Omics” eki ile biten bir çok araþtýrma alaný da (Genomics, Proteomics, Lipidomics, Interactomics, Glycomics, Metabolomics vb) sistem biyolojisinin kapsamý içindedir. Ýmmünolojide “Ýmmunom” kavramý ve “Ýmmünomiks”alanýndaki geliþmeler sistem biyolojisi araçlarýný kullanarak geliþmektedir. Sistem immünolojisi kavramý immünolojik araþtýrmalarda elde edilen geliþmelerin taný, hastalýk önleme ve tedavi aþamalarýnda kliniðe yansýmasýný da saðlamaktadýr. Klinik Ýmmünomiks alaný kanser, otoimmünite, allerji ve immünyetmezliklere yeni yaklaþýmlar getirmektedir. Sistem immünolojisi immünolojik olgulara matematiksel bir gözle bakýlmasý olarak da deðerlendirilebilir. Zira matematiksel modellemeler immüne sistem iþlevlerinin hastalýklar ile iliþkilendirilmesi sayesinde hastalýklarý daha iyi ve hýzlý algýlamamýz ve anlamamýzý saðlar. Günümüzde dünyanýn dört bir yanýnda yapýlan araþtýrmalarda, farklý uyarýlarla nasýl immün yanýt oluþtuðunu önceden tahminde kullanýlacak bir immün modelleme oluþturma konusunda çok sayýda araþtýrma yürütülmektedir. Yeditepe Üniversitesi Týp Fakültesi, Ýmmünoloji Anabilim Dalý 63 • Doç. Dr. Gülderen YANIKKAYA DEMÝREL Ýmmünomiks çalýþmalarý temel olarak iki farklý yaklaþýmla yapýlmaktadýr: hipotez temelli olanlar ve var olan veriler temel alýnarak gerçekleþtirilenler. Hipotez temelli olan yaklaþýmla veri yorumlama, hangi verilerin toplanmasý gerektiðine dair ön bilgi, yeni hipotezler oluþturma, dinamik parametrelerin önceden belirlenebilmesi ve immünolojik süreçlerin daha kolay anlaþýlmasýna yönelik çalýþmalar yapýlmasý mümkün iken, veri temelli olan yaklaþýmla hastalýkla ilgili kesin taný koydurucu biyobelirteçlerin saptanmasý, immün yanýtýn modellenmesi, tedavi etkisinin önceden belirlenmesine yönelik araþtýrmalar yapýlmaktadýr. Araþtýrmacýlar her iki yöntemi bir arada kullanarak geliþtirilecek modellerin immün sistem ve immün yanýt konusunda daha çok bilgi saðlayýcý olacaklarý yönünde görüþ bildirmektedirler (1). Ýmmünomiks çalýþmalarýný bazý örneklerle anlatmak daha kolay olabilir. Örneðin; T hücre epitop haritalama (T cell epitope mapping). Bu yöntemde antijen sunan hücrelerin HLA bölgelerine baðlanan peptid64 Sistem Ýmmünolojisi • lerdeki amino asitlerin matematiksel analizlerinin yapýlmasý ilealgoritmalar belirlenir. Epitop peptidi HLA’ya lineer olarak baðlandýðý için ligand ile T hücre arasýndaki interfaz çok kesin olarak belirlenebilir. Bu konuda yapýlmýþ çok sayýda veri tabanýna ait bilgilere internet üzerinden ulaþýlabilmektedir (2). Þekil 2. T hücre haritalama için akýþ þemasý Sistem immünolojisi ile ilgili güzel örneklerden birisi, IMGT ImMunoGeneTics (http://imgt.cines.fr) veri tabanýdýr. 1989’dan beri sürekli geliþim gösteren bu veri tabaný içeriðinde insan ve diðer omurgalýlardaki immunoglobulinler, T hücre reseptörleri ve MHC-“Major Histocompatability Complex” ile ilgili yüksek nitelikte bütünleþik bilgi sunulmaktadýr. Bu bilgiler özellikle adaptif immün yanýtýn karþýlaþtýrmalý genomik deðerlendirmeleri için yararlý olan, birbirinden farklý içeriði olan çok sayýda veri tabaný oluþturularak saðlanmaktadýr (3). Literatürde yayýnlanan malaria, otoimmün hastalýklar, aþý yanýtý, bakteri ve viruslara karþý immün yanýt ve benzeri konularda yapýlan immunomiks çalýþmalarý araþtýrmacýlarýn savunma mekanizmalarý hakkýnda bilgi düzeyinin artýþýný saðlayýcýdýr (4,5,6,7). Ýnsan immünomunda yaklaþýk 900 gen ve protein olduðu bildirilmektedir (8). Bu kadar yüksek oranda gen ve protein varlýðýnda sistematik 65 • Doç. Dr. Gülderen YANIKKAYA DEMÝREL bir yaklaþým olmadan hastalýk ya da immün yanýt mekanizmasý ortaya çýkarmak, etkileþimleri belirleyebilmek olanaksýz hale gelmiþ bulunmaktadýr. Bu nedenle, çok merkezli çalýþmalara matematik ve fizik dahil farklý alanlardan çalýþma arkadaþlarý katarak araþtýrma yapmak Türkiye’deki immünologlar için de bir gereklilik heline gelmiþ bulunmaktadýr. Bu tür araþtýrmalar dünyada immünoloji alanýnda tanýnýr ve saygýn araþtýrmacýlar haline gelinmesi, yeni yetiþen immünologlarýn bu kavramlarý bilerek, öðrenerek eðitilmesi açýsýndan önemlidir. Kaynaklar 1. Arazi A, Pendergraft III WF, Riberio RM, Perelson AS, Hacohen N. Human systems immunology: Hypothesis-based modeling and unbiased data-driven approaches. Seminars in Immunology 2013 Jan 29, doi:pii:S1044-5323(12)001054. Baskýda. 2. De Groot AS. Immunomics:discovering new targets for vaccines and therapeutics. DDT 2006, 11(5/6): 203-209. 3. Lefranc MP. IMGT, the international ImMunoGeneTics database: a high-quality information system for comparative immunogenetics and immunology. Dev & Comparative Immunol 2002, 26:697-705. 4. Straub RH, Schedlowski M and Steering Committee of GEBIN. Immunology and multimodal system interactions in health and disease. Trends in Immunol 2002, 23(3):118-120. 5. Tran TM, Samal B, Kirkness E, Crompton PD. Systems immunology of human malaria. Trends in Parasit. 2012, 28(6):248-257. 6. Afacan NJ, Fjell CD, Hancock REW. A systems biology approach to nutritional immunology-Focus on innate immunity. Mol Aspects of Med. 2012, 33:14-25. 7. Arazi A, Sharabi A, Zinger H, Mozes E, Neumann AU. Ýn vivo dynamical interactions between CD4 Tregs, CD8 Tregs and CD4+CD25- cells in mice. Plos one. 2009, 4(12):e8447. 8. Vihinen M. Immunodeficiencies and Immunome: Diseases and Information Systems. Clinical Applications of Immunomics, ed. A. Falus, Springer, 2009. 66 Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 • 6-7 Mayýs 2013; s. 67 - 70 Aþýrý Duyarlýlýk Yanýtlarý Prof. Dr. Günnur DENÝZ Ýmmün yanýtýn kendisi doku hasarýna ve hastalýklara neden olabilmekte ve oluþan hastalýklar “aþýrý duyarlýlýk - hipersensitivite hastalýklarý” olarak adlandýrýlmaktadýr. Aþýrý duyarlýlýk yanýtý, yabancý antijenlere karþý verilen bozuk ya da kontrolsüz yanýt sonucu geliþen doku hasarý veya self-tolerans bozukluðuna baðlý olarak baðýþýklýk yanýtýnýn direkt olarak kendi (otolog) antijenlerine yönelmesi sonucu geliþir. Organizmanýn kendi antijenlerine karþý geliþtirdiði yanýta otoimmünite, bu yanýt nedeniyle geliþen hipersensitivite bozukluklarýna da otoimmün hastalýklar denir. Hipersensitivite hastalýklarý, doku hasarý ve hastalýktan sorumlu olan temel immünolojik mekanizmalara göre sýnýflandýrýlýr. Ani hipersensitivite (tip I hipersensitivite), mast hücrelerinden salýnan mediatörler aracýlýðý ile geliþen patolojik bir reaksiyondur. Bu reaksiyon çevresel antijenlere karþý geliþtirilen IgE antikorlarý ve bu antikorlarýn çeþitli dokulardaki mast hücrelerine baðlanmasý ile tetiklenmektedir. IgE dýþýndaki antikorlarýn yol açtýðý hastalýklar iki yönde gerçekleþebilir. Belirli hücre ya da dokulara karþý oluþan antikorlar, bu hücre ya da dokulara hasar verir ya da fonksiyonlarýný bozabilir. Bu hastalýklara antikor aracýlý (tip II hipersensitivite) hastalýklar denir. Bazen de çözünür antijenlere karþý oluþan antikorlar bu antijenlerle kompleksler oluþturabilir ve oluþan immün kompleksler çeþitli dokularýn damarlarýnda birikip enflamasyona (yangý) ve doku hasarýna yol açabilir, bu tip hastalýklara da immün kompleks hastalýklarý (tip III hipersensitivite) denilmektedir. Bazý hastalýklar da genellikle T lenfositlerinin dokulardaki self-antijenlere karþý reaksiyonlarý sonucunda geliþmektedir. Bu T hücre aracýlý hastalýklar ise tip IV hipersensitivite hastalýklarýdýr. Ýstanbul Üniversitesi, Deneysel Týp Araþtýrma Enstitüsü (DETAE), Ýmmünoloji Anabilim Dalý, Ýstanbul 67 • Prof. Dr. Günnur DENÝZ Ani hipersensitivite, yabancý antijenlerle tekrar karþýlaþma sonrasýnda hýzla geliþebilen, genelde enflamasyonla seyreden IgE antikoru ve mast hücresi aracýlý damar ve düz kaslarýn reaksiyonudur. Ani hipersensitivite reaksiyonlarý allerji ya da atopi olarak da adlandýrýlýr, bu reaksiyonlarý geliþtirmeye yatkýn kiþilere ise atopik denilir. Saman nezlesi, besin allerjileri, astým ve anaflaksi ani hipersensitivite reaksiyonlarýnýn en sýk görülenleridir. Allerjiler toplumun yaklaþýk %20’sini etkileyen ve immün sistemin en sýk görülen rahatsýzlýklarýdýr. Ani hipersensitivite reaksiyonlarý, bir antijene karþý IgE antikorunun üretilmesi ile baþlar, bu IgE antikoru mast hücresi yüzeyindeki Fc reseptörüne baðlanýr. Antijenle tekrar karþýlaþýldýðýnda, baðlý IgE antikoru antijenle çapraz bað oluþturup, mast hücresinden mediatörlerin salýnmasýna neden olur. Mast hücrelerinin bazý mediatörleri hýzlý bir þekilde damar geçirgenliðini artýrýp düz kaslarý kasarak bu reaksiyonlardaki bulgularýn oluþmasýna yol açar. Bu damarsal ve düz kas reaksiyonu, duyarlý kiþilerde antijenle tekrar karþýlaþma sonrasýnda dakikalar içerisinde geliþebilmektedir. Mast hücrelerinin diðer mediatörleri de ilerleyen saatlerde nötrofil ve eozinofillerin reaksiyon bölgesine toplanmasýna neden olan sitokinlerdir. Geç faz reaksiyon adý verilen ani hipersensitivitenin enflamatuvar bileþeni, tekrarlayan ani hipersensitivite reaksiyonlarý sonucu oluþan doku hasarýndan sorumludur. IgE dýþýndaki antikorlar, hücre ve dokulardaki hedef antijenlerine baðlanarak ya da immün kompleksler oluþturup kan damarlarýnda birikerek hasara neden olurlar. Antikor aracýlý hastalýklar adý verilen bu hastalýklar insanlarda sýk görülen kronik immünolojik hastalýklardýr. Hücrelere ya da hücredýþý matriks bileþenlerine karþý oluþan antikorlar, uygun hedef antijenini taþýyan herhangi bir dokuda birikebilirler. Bu antikorlarla geliþen hastalýklar genellikle belirli dokulara özgüldür. Ýmmün kompleksler kan damarlarýndaki türbülans (damarlarýn dallanma alanlarýnda) ve yüksek basýnç bölgelerinde (böbrek glomerülleri ve sinoviyum) birikime eðilimlidir. Bu nedenle, immün kompleks hastalýklarý sistemik olma eðilimindedir ve sýklýkla da yaygýn vaskülit, artrit ve nefrit þeklinde bulgu verirler. Hastalýða neden olan antikorlar genel olarak self antijenlere karþý oluþan otoantikorlardýr, nadiren de yabancý antijenler (mikrobik) içindir. Otoantikorlarýn üretimi self toleransdaki bozukluk sonucunda geliþir; otoantikorlar ya dokulardaki self-antijenlere baðlanýr 68 Aþýrý Duyarlýlýk Yanýtlarý • ya da dolaþýmdaki self antijenlerle immün kompleks oluþtururlar. Bazý immün kompleks hastalýklarý da, mikrobik antijenlere karþý oluþturulan antikorlarýn antijenlerle kompleksler oluþturmalarý ile meydana gelmektedir. T hücre aracýlý hastalýklar da T hücrelerinin rolü, lezyonlardan bu hücreleri tanýmlayabilen ve izole edebilen metodlarýn geliþtirilmesi ve hayvan deneylerinde de T hücrelerinin patolojik rollerinin gösterilebilmesi ile daha iyi anlaþýlmýþtýr. Günümüzde otoimmün hastalýklarýn patogenez ve tedavisi, T lenfositlerinin neden olduðu doku hasarýna odaklanmýþtýr. Otoimmün reaksiyonlar, genellikle sýnýrlý dokulardaki hücresel antijenlere yönelmiþtir. Bu sebeple, T hücre aracýlý otoimmün hastalýklar bir kaç organa sýnýrlý olup genellikle sistemik deðillerdir. Mikroplara karþý tamamen normal olan bir T hücre yanýtý doku hasarýna eþlik edebilir. Örneðin tüberkülozda, Mycobacterium tuberculosis’e karþý T hücre aracýlý bir imün yanýt olduðu halde, enfeksiyonun ortadan kaldýrýlamamasý nedeniyle bu yanýt kronikleþir. Sonuçta oluþan granülamatöz lezyon, enfeksiyon bölgesinde normal dokularda oluþan hasarýn ve meydana gelen fonksiyon bozukluðunun temel nedenidir. Hepatit virüsü çok sitotoksik olmadýðý halde, bu enfeksiyondaki karaciðer hasarý, enfekte olan hepatositlere karþý geliþen sitotoksik T lenfosit yanýtý nedeniyle oluþmaktadýr. T hücre aracýlý hastalýklardaki doku hasarý, ya CD4+ T hücre aracýlý gecikmiþ tip hipersensitivite reaksiyonu ya da konak hücrelerin CD8+ sitolitik T lenfositleri tarafýndan parçalanmasý ile oluþur. Doku hasar mekanizmasý, T hücrelerinin mikroplarý yok etmede kullandýðý mekanizmayla aynýdýr. CD4+ T hücreleri, hücre ya da doku antijenlerine karþý reaksiyon göstererek, lokal enflamasyona ve makrofajlarýn aktivasyonuna yol açan sitokinleri salgýlarlar. Gerçek doku hasarýna ise makrofajlar ve diðer enflamatuvar hücreler neden olmaktadýr. Birçok T hücre aracýlý otoimmün hastalýkda, hem CD4+ T hücreleri hem de konak antijenlerine özgül CD8+ T hücreleri bulunmakta ve doku hasarýna katýlmaktadýr. Kaynaklar 1. Temel immünoloji. Çeviri editörleri, Yýldýz Camcýoðlu, Günnur Deniz. Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti. 34104, Çapa-Ýstanbul, 2007. 2. Harmanyeri Y, Karabudak Ö. Aþýrý Duyarlýlýk Reaksiyonlarý, Türkiye Klinikleri J Dermatol-Special Topics. 1(1):1-5, 2008. 69 70 Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 • 6-7 Mayýs 2013; s. 71 - 76 Anafilaksi Prof. Dr. Necla AKÇAKAYA Anafilaksi ciddi hayatý tehdit eden genaralize veya sistemik bir aþýrý duyarlýk reaksiyonudur. Anafilaksi bugün alerjik ve non alerjik olarak sýnýflandýrýlmaktadýr. Alerjik olan IgE, IgG ve kompleman aktivasyonu ile oluþur. Anafilaksi non immunolojik reaksiyonlar ile oluþursa non alerjik anafilaksi olarak deðerlendirilmektedir. Sýklýðý kesin bilinmemekle beraber yýlda 50 – 2000 epizod/100.000’dir. Ölüm ise hayat boyu prevalans olarak %0.05-2’dir. Reçete edilen enjektabl epinefrine göre deðerlendirilirse populasyondaki sýklýðý %1’dir. UK’de 100.000 - 8.4/yýl, Ýsviçre’de 10.000 7.9 - 9.6/yýl, USA ve Avustralya’da aðýr anafilaktik epizod 100.000 1 - 3 ortalama ölüm ise 0.65 - 2 % dir. Anafilaksiye yol açan nedenlerin baþýnda ilaçlar (Betalaktam (penisilin), Nonsteroidal antiinflamatuarlar, kas gevþeticiler, radyokontras maddeler), gýdalar (yer fýstýðý, deniz ürünleri), lateks, arý, akrep ýsýrýðý ve sebebi bilinmeyen etkenler (%60) gelmektedir. Anafilaksi çocuklarda nadir eriþkinlerde ise sýk görülür. Özellikle kadýnlarda kas gevþeticiler, lateks, aspirin; erkeklerde ise arý sokmasý ile oluþan anafilaksi daha fazladýr. Antijenin oral alýmýnda az, enjeksiyon ve I.V. alýmýnda fazladýr. Antijenle sýk karþýlaþýlmasý, anafilaksiyi arttýrýr. Yazýn ise arý sokmasý, daha fazladýr. Atopik yapý, oral antijenler, eksersiz anafilaksisi, idyopatik anafilaksi ve radyo kontrasla oluþan reaksiyonlar risk faktörü ise de insülin, penisilin, arý reaksiyonlarýnda þahsýn atopik olmasý risk faktörü deðildir. Çocuk Göðüs Hastalýklarý Bilim Dalý Baþkaný, Çocuk Enfeksiyon Hastalýklarý, Klinik Ýmmünoloji ve Alerji Bilim Dalý Öðretim Üyesi 71 • Prof. Dr. Necla AKÇAKAYA Anafilakside patofizyolojik sýnýflama: 1. Alerjik Anafilaksi a) IgE ile oluþan; gýdalar, arý sokmasý, egzersize (gýdaya baðlý) b) Non IgE ile oluþan; Immün agregat, IgG, Anti IgA, Sitotoksik 2. Alerjik Olmayan Anafilaksi Direk mediatör salýnýmý ile olan: Opiatler, fiziksel faktörler, soðuk, güneþ ýþýðý, idiopatik ekzersiz, temas sistemin aktivasyonu, dializ membranlarý, radyokontraslar, aspirin, NSAI, Kompleman, pýhtý, pýhtýlysis vs. Histamin ve araþidonik asit metabolitleri (lökotrenler, thomboxane, prostoglandinler. PAF, Nötralproteazlar, triptaz, kimaz), proteoglikanlar, heparin, kondritin sülfat, kemoatraktanlar (kemakinler). Tumör nekrozis faktör anafilakside rol alan mast hücre ve bazofil kaynaklý medaiatörlerdir. Bu mediatörlerin etkisi ile birçok organda belirtiler ortaya çýkar. Anafilaksi tipik olarak temastan sonraki 5 - 30 dakika içinde ani geliþir. Ancak saatler sonra veya daha geç de olabilir. Antijenin aðýzdan alýmýndan 2 saat sonra veya daha geç de geliþebilir. Bazen erken epizoddan sonra semptomlar kaybolur. Daha sonra tekrar belirtiler ortaya çýkabilir (8 - 72 saatte). Buna bifazik anafilaksi denir. Sebebi bilinmemekle beraber gecikmiþ epinefrin enjeksiyonu veya düþük doz epinefrin enjeksiyonuna baðlanabilmektedir. Steroid anafilakside pek etkili deðildir. Anaflilakside klinik bulgular olarak: Deride; (ürtiker ve anjioödem, kýzarýklýk ve döküntü ve veya kaþýntý), Solunum sisteminde; dispne, hýþýltý, larinkste anjioödem, boðazda týkanma hissi, seste kalýnlaþma, siyanoz, rinit, Kardio vasküler sistem de: aritmi, (baþ dönmesi, senkop, hipotansiyon), Sindirim sisteminde; bulantý, kusma, diare, kramplar, aðýz çevresinde uyuþukluk, karýncalanma hissi, Diðer sistemlerde; baþaðrýsý, substernal aðrý, nöbet gibi belirtiler görülür. 72 Anafilaksi • Anafilakside ölüm sýklýkla laringospazm ve/veya hipotansiyon + vasküler kollapsla olur. Bu tablolara diðer sistem bulgularýda eþlik edebilir. Ayýrýcý tanýda anafilaksiye en çok benzeyen tablo vazovagal senkoptur. Burada bradikardi hipotansýyon, solukluk, halsizlik, bulantý, kusma, bazen bilinç kaybý da olur. Ancak ürtiker larenks ödemi olmaz, solukluk ve bradikardi belirgindir. Vasadepressör reaksiyonlar (flashing sendromlarý, karsinoidler, menapoz, alkol alýmý, otonamik epilepsi vs. Restorant sendromlarý MSG, sulfitler, scrom broides, endogen histamin salgýlanmasý, mastositoz vs), non arganik hastalýklar (panik atak vs.), diðer hastalýklar (herediter anjioödem, feokromositom, vankomycinden sonraki red man, kapiller kaçýþ sendromu) düþünülmelidir. Anafilaksi de ayýrýcý taný için yapýlacak testler ise kanda seratonin, idrarda 5 hidroksi indol asetik asit, katekolaminler veya katekalemin metabolitleridir. Histamin 5 dakika - 60 dakika triptaz (30 - 60 dakika) ve total triptaz/betatriptaz oraný bakýlýr. Bu oran 10 gg/ml veya daha azsa anafilaksi tanýsý konur ve sistemik mastositozdan uzaklaþýlýr. Þüpheli antijen biliniyorsa spesifik IgE bakýlabilir.Taný için anafilaksiden þüphe etmek gerekir. Bunun içinde hastadan veya yakýnlarýnda etraflý bir anamnez alýnmalýdýr. Anafilaksi ani geliþen bir tablodur. Genellikle engellenmesi zordur. Ama öyküde, gýda, ilaç vs. varsa hasta bunlardan men edilmeli ve yanlarýnda alerjilerine ait kolye, bilezik, özel kartlar ve epinefrin kitleri (epipen) taþýmalýdýrlar. Anafilaksi ani geliþtiði ve birçok organda belirtisi olduðu için ancak ekip halinde yaklaþýlýrsa hayat kurtarýlabilir. Hýzla tanýya varýp mümkün olduðu kadar erken tedaviye baþlamak esastýr. Bu arada uygun alet ve ilaçlarýn el altýnda bulunmasý gerekir. Acil olarak hastaya yaklaþýmda ilk yapýlmasý gereken havayolunun açýk tutulmasý, solunum ve dolaþýmýn (tansiyon alýnýr ve nabýz ölçülür) saðlanmalý ve oksijen verilmelidir. Hasta sýrt üstü yatar þekilde ayaklarý havaya kaldýrýlýr. Hýþýltý ve kusma varsa trendelenburg pozisyonu modifiye edilebilir. Antijenin girdiði yer belli ise injeksiyon yerinin proksimaline turnike baðlanýr. 5 dakika da bir turnike açýlýp dolaþým bozukluðu önlenmelidir. Anafilaksi de ilk kullanýlacak ilaç epinefrindir. Epinefrin α adrenejik reseptörleri uyarýr, tansiyonu yükseltir, koroner kanlanmayý ayarlar. β1 reseptörleri uyararak kalbe inotrapik etki, β2’leri uyararak da 73 • Prof. Dr. Necla AKÇAKAYA bronkadilatasyon saðlar. Ancak pratikte birçok vakada hasta diðer tedavilere cevap vermezse uygulanmasý yapýlmaktadýr.. Anafilakside yaþayanlarýn çoðu öncelikle epinefrin enjeksiyonu yapýlan hastalardýr. Bu nedenle epinefrinin hemen yapýlmasý ve gerektiðinde tekrarlanmasý hayat kurtarýcý olmaktadýr. Epinefrinin otoenjektör (epi-pen junior) formu aile, hasta ve/veya doktor tarafýndan uygulanabilir. Genellikle anafilaksi epizodlarýnda 2 doz epinefrine ihtiyaç duyulmaktadýr.Epinefrin dozu ve verilme yolu reaksiyonun aðýrlýðýna göre yapýlmalýdýr. Epinefrin vastus lateralis kasýna yapýldýðýnda daha hýzlý kan düzeyinin uyarmaktadýr. Eriþkinde epinefrin dozu 1/1000’lik solüsyondan 0.3 - 0.5 ml. çocukta ise 0.01 ml/kg’dýr. 3 kez 5 - 15 dakika ara ile yapýlabilir. Eðer ciddi hipotansiyon, kardio vasküler kollaps varsa intramüsküler veya cevap yoksa intravenöz yapýlýr.Diðer Vasakonstriktörler: epinefrin dýþýnda metaraminol, methoxomine vasopressininde kardiovasküler kollapsta kullanýldýðý bildirilmektedir. Özellikle vasopressin refraktör kardiak arrestin tedavisinde tek baþýna epnefrinden daha etkili olduðu bildirilmiþtir. Antihistaminikler epinefrine ek olarak kullanýlabilir. Hayat kurtarýcý deðildir. Ancak kaþýntý, ürtiker varsa etkilidir. H1 ve H2 reseptör antoganistleri birlikte kullanýlýrsa deri belirtileri ve taþikardiye etkilidir. Kortikosteroidler: anafilakside etkin bir ilaç grubu deðildir. Ancak alerjik hastalýklarda kortikosteroidler kullanýldýðý için anafilakside de uygulanmaktadýr. Bifazik ve geç reaksiyonlarda yararlý olabilir. Daha önce steroid alan bir hastada anafilaksi oluþtu ise steroid eklenmelidir. Ýnhale Beta-Agonist: efinefrine cevap vermeyen wheezing varsa inhale beta-agonist verilebilir. Dozu astýmdaki gibidir.Anafilakside larenks ödemi deðil de aðýr hipotansiyon ve þok hakimse hýzla ve bol miktarda sývý verilmesi yani volum doldurulmasý gerekir. Kristaloid veya kolloidler eklenmelidir. Çocuklarda 30 mL/kg ringer laktat solüsyonu 1 saat içinde verilmelidir. Anafilakside beta adrenerjik blokaj gösteren hasta varsa bu hastalar standart tedaviye dirençlidirler. Refraktör hipotansiyon ve bradikardileri vardýr. Böyle hastalarda oluþan kronotropik ve inotropik fonksiyonlardaki baskýlanma için atropin ve glukagon kullanýlýr. Atropin sadece bradikardiyi etkiler. Atropin sulfat I.M. ve S.C. 0.3 - 0.5 mg/doz 10 dakikada bir yapýlýr. Maksimal doz 2 mg. dýr. Glukagon dozu bolus olarak I.V. 1 - 5 mg. sonra infüzyon olarak 5 - 15 mgr/dakika olarak devam edilir. 74 Anafilaksi • Anafilaksi geçiren hastalarýn bifazik epizod göz önüne alýnarak semptomlarý düzelse bile 8 - 24 saat daha gözlem altýnda tutulmalýdýr.Anafilakside prognoz sadece alerjen miktarý ve oluþan reaksiyona baðlý deðil ayný zamanda alerjenden kaçýnabilmeye de baðlýdýr. Anafilaksi geçiren hastalar izlendiðinde tekrar reaksiyon geçirebilecekleri akýlda tutulmalýdýr. Ancak bunlarýn %25’inin ciddi reaksiyon olduðu geri kalanlarýn original epizoddan daha hafif bir reaksiyon olduðu gösterilmiþtir. Anafilaksiden ölüm nadir olsada önlenebilirliðinin olduðu bilinmelidir. Ölümlerin genellikle arý ýsýrýðý, gýdalar, ilaçlarla (anestezik ilaçlar ve radyokontras maddeler) olduðu görülmektedir. Ölümde ana sebep havayolu obstrüksiyonu veya kardiovasküler kollapstýr. Anafilakside ölümün riskini arttýran nedenler olarak erken dönemde epinefrinin yapýlmasý, hastanýn astýmýnýn varlýðý, antijenin enjeksiyonla alýnmýþ olmasý ve hasta oturur veya baþý yüksekte tedavi ediliyor olmasýný (kardiyak elektromekanik dissosiyasyon boþ kalp sendromu) saymak mümkündür. Özet olarak hastayý korumanýn kýsmen mümkün olduðu, kaçýnýlamadýðý hallerde ise epi-pen enjektörünü kullanmasýnýn öðretilmesi gerektiði, ama en önemli noktanýn ise hýzla epinefrin uygulamak olduðu akýlda tutulmalýdýr. Kaynakça 1- Liberman P.L Anaphylaxis in Middleton’s Allergy Adkýnson N.F, Bochner BS, Buse W.W, Holgate S.T. Lemanske R.F, Simons F.E. Principles &Pratice Seventh edition. Mosby Volume: 2 Chapter 59, 1027 – 1049 2009 2- Johansson SGO, Bieber T, Dahl R, et al Revised nomenclature for allergy for global use: report of the nomenclature review committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:832 – 836 3- Sampson HA, Munoz – Furlong A, Campbell RL, et al. Second National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network Symsosium. J Allergy Clin Immunol 2006: 117:391-397. 4- Siemons FER, Peterson S, Black Cd. Epinephrine dispensing patterns for an outof-hospital population: a novel approach to studying the epidemiology of anaphylaxis. J Allergy Clin Immunl 2002; 110;647-651. 5- Gupta R, Sheikh A, Strachan D, et al. Increasing hospital admissions for systemic allergic disorders in England: analysis of national admission data. Br Med J 2003;327: 1142-1143. 6- Peng M, Jick H. A population based study of the incidence, cause, and severity of anaphylaxis in the United Kingdom. Arch Int Med 2004: 164:317-319 75 • Prof. Dr. Necla AKÇAKAYA 7- Helbling A, Hurni T, Mueller UR, ET AL. Incidence of anafhylaxis with circulatory symmptoms: a study over a three-year period comprising 940,000 inhabitants of the Swiss Canton Bern Clin Exp allergy 2004; 34:285-290 8- Bohlke K, Davis R, DeStefano F, et al. Epidemiology of anaphylaxis among children and adolescents enrolled in a health maintenance organization. J allergy Clin Immunol 2004, 113:536-542 9- Mehl A, Wahn U, Niggemann B. Anaphylactic rcactions in children – a questionnaire based survey in Germany. Allergy 2005;60:1440-1445 10- Pumphrey RSH, Roberts ISD. Postmortem findings after fatal anaphylactic reactions. J Clin Pathol 2000; 53:273-276. 11- Delage C, Irey NS. Anaphylactic deaths: a clinical pathologic study of 43 cases. J Forensic Sci 1972; 17:525. 12- Mosbech H. Death caused by wasp and bee stings in Denmark 1960 – 1980. Allergy 1983; 38:195-200. 13- Lieberman P. Biphasic anaphylactic reactions. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 95:217-228. 14- Kaplan AP, Hunt KJ, Sobotka AK, et al. Human anaphylaxis: a study of mediator systems. Clin Res 1977;25:361A. 15- Fisher M. Clinical observations on the pathophysiology and implications for treatment. In:Vincent JL, ed. Update in intersive care and emergency medicine. New York: Springer-Verlag; 1989:309-316. 16- Simons FER, Chad ZH, Gold M. Anaphylaxis in children. Allergy Clin Immunol Int – J World Allergy Org 2004; 1(Suppl):242–244. 17- Lin RY, Schwartz LB, Curry A, et al. Histamine and tryptase levels in patients with acute allergic reactions: an emergency department-based study. J Allergy Clin Immunol 2000; 106:65 –71. 18- Lieberman P. Use of epinephrine in the treatment of anaphylaxis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003; 3:313–318. 19- Pouessel G, Deschildre A, Castelain C, et al. Parental knowledge and use of epinephrine autoinjector for children with food allergy. Pediatr allergy Immunol 2006; 17:221–226. 20- Korenblatt P, Lundie MJ, Dankner RE, et al. A retrospective study of epinephrine administration for anaphylaxis: how many doses are needed? Allerg asthma Proc 1999; 20:383–386 . 21- McBrien ME, Breslin DS, Atkinson S, et al. Use of methoxamine in the resuscitation of epinephrine-resistant electromechanical dissociation. Anaesthesiology 2001; 56:1085–1089. 22- Stiell IG, Hebert PC, Wells GA, et al. Vasopressin versus epinephrine for inhospital cardiac arrest: a randomised controlled trial. Lancet 2001; 358:105–109. 23- Lieberman P, Kemp SF, Oppenheimer J, et al. Beta – blockers and anaphylaxis: are the risks overstated? J Allergy Clin Immunol 2005; 116:933 –935. 24- Pumphrey RSH. Fatal anaphylaxis in the UK, 1992 – 2001. In: Anaphylaxis (publication of The Novartis Foundation, summary of Novartis Foundation Symposium 257, 2004). Chichester, UK: John Wiley&Sons, 20004:116 –132 76 Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 • 6-7 Mayýs 2013; s. 77 - 90 Sýk Hastalanan Çocuða Yaklaþým Prof. Dr. Yýldýz CAMCIOÐLU Enfeksiyöz etkenlerin neden olduðu hastalýklara direnmeyi baðýþýklýk sistemi saðlar. Enfeksiyöz etkenlerle savaþmak için özelleþtirilmiþ dokular, yüksek özgünlüklü proteinler (antikorlar ve reseptörler gibi) ve eþsiz genetik mekanizmalarla organizmayý savunurlar (1-4).Üst solunum yollarýnýn savunma düzenekleri mekanik yollardan olduðu gibi büyük oranda immün sistemin katkýlarý ile birlikte saðlanýr (Tablo1). Tablo 1: Üst solunum yolllarýnýn (burun, orofarinks, larinks) savunma yollarý: —————————————————————————————————————— Mekanik savunma Nazal kýllarve hapþýrma Nazal, orofaringeal ve sinüslerin silierepitelleri Tükrük ve müküs Vokal kordlar Doðal Ýmmun Sistem Kompleman Proteazlar Laktoferrin Edinselhumoralimmün sistem Salgýsalimmunoglobulin (Ig)A ve IgM —————————————————————————————————————— Baðýþýklýk sistemi veya immün sistem fizik bariyerler, hücreler ve çözünür maddeleri içeren farklý savunma mekanizmalarýndan oluþur. Ýmmünsistem, bireyin çevresindeki milyonlarca mikroorganizmaya karþý konaðý iki koldan savunur. Bunlarýn ilki enfeksiyon etkeninin vücuda girmesiyle hemen baþlayan özgül olmayan doðal (innate) immün yanýtdýr, ikincisi daha sonra patojene özgül geliþen edinsel (adaptif) immün yanýttýr. Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi, Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý, Enfeksiyon Hastalýklarý , Klinik Ýmmünoloji ve Allerji Bilim Dalý 77 • Prof. Dr. Yýldýz CAMCIOÐLU Her iki kol ardýþýk olarak görevlerini yaparak konaðýn hayatýný saðlýklý sürdürmesini ve enfeksiyonlara direnç kazanmasýný saðlar. Birbirleriyle bir orkestranýn uyumuna benzer þekilde çalýþan iki sistemin bileþenlerinden herhangi bir hücre, hücre reseptörü, sitokin, hücre içi uyarý proteinleri, baðlanma molekülleri, düzenleyici proteinler eksik olur ise enfeksiyonlarýn denetimi saðlanamaz ve yineleyen enfeksiyonlar olur (1,2) Küçük çocuklarýn enfeksiyonlara eðilimi bir çok etmene baðlýdýr; • Ýmmünolojik immatürite • Enfeksiyon etkeni ile ilk kez karþýlaþma • Kötü saðlýk ve beslenme koþullarý • Kalabalýk ev ortamý • Yuva ve okul ortamýnda hasta kiþiler ile sýk temas Saðlýklý bir yeni doðanda IgM ve IgA antikorlarý çok düþük düzeydedir. IgM bir yaþýnda, IgA adolesan döneminde eriþkin düzeyine eriþir. IgG plasenta aracýlýðýyla bebeðe taþýnýr, doðumda annenin IgG düzeyinden yüksek olan plazma düzeyi doðumdan sonra düþmeye baþlar ve 4 aylýkta en düþük düzeydedir. IgG, yapýsal ve iþlevsel olarak 4 farklý subgrubtan oluþur ve herbiri diðerinden baðýmsýz olarak geliþimini tamamlar. Serum immünglobülin IgG düzeyleri 5-6 yaþýndan sonra eriþkin deðerlerine eriþir. Son senelerde araþtýrmalar, major serum immünglobülin ve IgG subgrup deðerleri normal sýnýrlar içinde olan ve sýk hastalanan çocuklarda mikrobiyal patojenlere karþý spesifik antikor yanýtý üzerinde odaklanmýþtýr. Doðal enfeksiyon veya aþý sonrasý antikor düzeyi yükselmeyen çocuklar Antikor yanýtý yetersizliði ile tanýmlanmaktadýr. Yenidoðan, tetanos ve difteri toksoidi gibi protein yapýsýndaki antijenlere (T’e baðýmlý antijenler), T-B hücrelerinin yardýmý ile spesifik antikor yapabilmesine karþýn antikor düzeyi büyük çocuklar kadar yüksek deðildir ve IgM’den IgG’ye geçiþ daha yavaþtýr. H.Ýnfuenzae veya pnömokoklarýn kapsüler polisakkarit antijenleri ise T’den baðýmsýz antijenlerdir ve bu antijenlere karþý antikor yanýtý 2 yaþýna kadar çok zayýftýr (3,4,5). “Sýk hastalanan çocuk” Tanýmý Çocukluk çaðýnda normal kabul edilen sayýdan fazla enfeksiyon 78 Sýk Hastalanan Çocuða Yaklaþým • geçiren veya basit bir üst solunum yolu infeksiyonunu izleyen mastoidit, kronik otöre, beyin apsesi, ampiyem gibi ciddi komplikasyonlar görülen çocuklar “sýk hastalanan çocuk” olarak tanýmlanýr ve hekimin en aciz kaldýðý durumlardan biridir (2,3,7,8). Bu ‘sýk hastalanan çocuk’larý olaðan enfeksiyonlarý geçiren saðlýklý çocuklardan ayýrt etmek için bazý kriterler göz önünde tutulmalýdýr; 5 yaþýn altýndaki saðlýklý çocuklar; 4-9 kez/yýl üst solunum yolu enfeksiyonu <1 yaþ küçük saðlýklý çocuklarda AOM ortalamasý; % 62 'si en az yýlda bir kez % 17 'si yýlda 3 veya 3 den fazla, 3 yaþýn altýndaki çocuklarýn AOM ortalamasý ise % 80 'i en az 1, % 46 'sý 3 veya daha fazla sayýda . 1-5 yaþ arasýndaki çocuklarýn % 2'si semptomatik idrar yolu enfeksiyonu Gastroenteritinsidansý; 2-3 kez/yýl 5 kez /yýl yuvaya giden çocuklarda. Beþ yaþýn altýnda, yukarda verilen sayýlardan daha sýk enfeksiyon öyküsü olan çocuklar ‘sýk hastanan çocuk’ tanýmýna girer. Bu enfeksiyonlarýn tanýsý hekim tarafýndan konulmuþ olmalýdýr. Hayatýn ilk beþ yýlý daha önce anlatýldýðý gibi enfeksiyon hastalýklarýna yatkýn bir dönemdir, oysa primerimmün yetersizliði olan hastalarýn tanýsý da büyük oranda ilk 5 yaþ içinde konulmalýdýr, • % 40 Bir yaþ altýnda • % 40 1 ila 5 yaþ arasýnda • % 15 5 ila 16 yaþ arasýnda • % 5 Eriþkin döneminde Sýk hastalanan çocuðun öyküsü ve fizik bulgularý bize primerimmün yetersizlik hakkýnda ipuçlarý vermektedir. Öykü dikkatle alýnmalý ve aþaðýdaki bilgilere ulaþýldýðýnda hasta mutlaka immünolojik açýdan incelenmelidir. 79 • Prof. Dr. Yýldýz CAMCIOÐLU 1- Bir yýlda 8’den fazla enfeksiyon 2- Bir yýlda 2’den fazla ciddi sinüs enfeksiyonu 3- 2 aydan uzun süren etkisiz antibiyotik kullanýmý 4- Bir yýlda 2’den fazla pnömoni 5- Büyüme ve geliþme geriliði 6- Yineleyen cilt, derin doku veya organ apseleri 7- Bir yaþýndan sonra aðýzda veya ciltdesüregen mantar enfeksiyonu 8- Enfeksiyonu iyileþtirmek için damar içi antibiyotik kullanýmý gereksinimi 9- 2’den fazla derin doku yerleþimli enfeksiyon 10- Ailede primerimmün yetersizlik öyküsü Ayrýca bu 10 belirtiye ek olarak aþaðýda sýralanan belirtiler de primerimmün yetersizlik hastalýklarýný akla getirmelidir; 11- Canlý aþýya baðlý komplikasyonlar 12- KÝT yapýlmadan kronik GVH 13- Atipikmikobakteri’ye baðlý sistemik bir hastalýk 14- P. jirovecipnömonisi 15- Otoimmünsitopeniler 16- Nedeni bilinmeyen ekzema Etyolojisi Primerimmün yetersizlik hastalýklarýnýn etyolojisi çeþitlidir. Primerimmün yetersizliklerin patojenezinde genetik eksiklikler olabildiði gibi kromozon anomalileri, metabolikhastalýklar, ilaçlar, vitamin eksiklikleri ve enfeksiyonlar olabilir (6,7,8). Genetik defektleri; Birden fazla dokuda görülen tek gen defekti;Ataxia-telangiectasia, adenosinedeaminase eksikliði Ýmmün sisteme özgü tek gen defekti (X’e baðlý agammaglobulinemide Tirozinkinaz eksikliði, TCR anormalliðinde ε zinciri) 80 Sýk Hastalanan Çocuða Yaklaþým • Genetik duyarlýk ile beraber multifaktoryel rahatsýzlýklar()Deðiþken immün yetersizlik Ýlaçlar veya Toksinler; Ýmmün sistemi baskýlayan ilaçlar (kortikosteroidler, siklosporinler), antikonvulsif ilaçlar(fenitoin gibi). Beslenmeye baðlý ve metabolik hastalýklar; Malnutrisyon (Kwashiorkor) Protein kaybettiren enteropati (intestinallenfanjiektazi gibi) Vitamin eksikliði (Biotin veya transkobalamin II eksikliði) Mineral eksikliði (acrodermatitisenteropathica’da çinko eksikliði) Enfeksiyon; Geçici immün yetersizlik( suçiçeði, kýzamýk) Kalýcý immün yetersizlik(HIV, doðumsal kýzamýkçýk) Kromozom anomalisi; DiGeorge anomalisi (22q11 delesyonu) SelektifIgA eksikliði (trisomi 18 gibi) Fizik muayenenin özellikleri Sýk hastalanan çocuklarýn fizik muayenesindeateþ eðrisi, nabýz ve solunum sayýsý gibi rutin ölçümlerin yaný sýra primerimmünyetersizlik açýsýndan uyarýcý olan belirtiler aþaðýda özetlenmiþtir; Büyüme ve geliþme bozukluðu Lenf düðümü ve tonsillerin olmamasý Deri lezyonlarý; telanjiektazi, peteþidermatomiyozit, lupus-benzeri döküntü Ataksi ( ataxia-telangiectasia) Bir yaþýndan büyük çocuklarda aðýzda ve deride mantar e enfeksiyonu Aðýz içinde ülserler Yüz görünümü, Di-georgesendromu, ICF sendromu gibi 81 • Prof. Dr. Yýldýz CAMCIOÐLU Klinik nitelikleri Hastanýnsemptom ve enfeksiyonlarýn sorgulamasý ile hastaya yaklaþým saðlanýr. Semptomlarýn baþlama yaþý, lokalizasyonu, süresi , sýklýðý, yan etkileri, antibiyotik kullanýmý, tedaviye yanýt, hastanede yatma nedeni, acil tedavi gereksinimi, yuvaya devamý, sigaraya maruz kalmasý veya hastalanmaya yol açan çevresel faktörler sorgulanmalýdýr. Viralenfeksiyonu bakteriyel enfeksiyondan, üst solunum yolu enfeksiyonunu alt solunum yolu enfeksiyonundan ve akut enfeksiyonu kronikden ayýrabilecek hastalýk belirtileri dikkate alýnmalý veya yineleyen enfeksiyonlarýn kronik enfeksiyonun akut ataklar olabileceði düþünülmelidir. Akraba evliliði, evdeki kiþi sayýsý, evin büyüklüðü, oturduðu bölge, gelir düzeyi, beslenme alýþkanlýklarý, ailenin sosyal yapýsý hakkýnda bilgi verir. Ailede düþük, ölü doðum ve ölen erkek çocuklar sorulmalý. Hastalýklarýn tipik nitelikleri deprimerimmün yetersizlikler hakkýnda ipucu verir (Tablo 2) Tablo 2. Primerimmün yetersizliklerin tanýsal nitelikleri ve enfeksiyon etkenleri —————————————————————————————————————— Nitelik Ýmmün yetersizlik Enfeksiyon etkenleri —————————————————————————————————————— X’e baðlý agammaglobulinemi Yineleyen sinopulmoner I-Antikor eksikliðine baðlý Primerimmün Tonsiller küçük, enfeksiyonlar çoðunlukla yetersizlikler lenfadenomegali yok kapsüllü bakteriler Lenfoid organlarda germinal (H.influenzae, S.pnuemoniae, merkez küçük, follikül azlýðý N.meningitidis) veya yokluðu Sorumlu Virüsler; en sýk Serum enterovirüs (ecco, Coxsackie), Immünoglobulindüzeyleri adenovirüs, diðer solunum düþük yolu virüsleri Allerjik belirtiler sýk SelektifIgA eksikliði Obstruktif akciðer hastalýðý IgG3 eksikliðinde —————————————————————————————————————— II- Kombine immün Timusgölgesi yok, küçülmüþ Hipogammaglobulinemiye yetersizlikler Lenfositopeni, Serum baðlý yineleyen solunum yolu Immünoglobulindüzeyi enfeksiyonlarý sýk düþük, Opportunistikenfeksiyonlar; Antijene özgü (aþýlar) antikor Hücre içi etkenler, yanýtý yetersiz Mikobakteriler Polisakkarittipinde antijene Mantar antikor yanýtý zayýf Virüs;CMV, EBV, HSV, Omenn Sendromunda: Rotavirüs, Yukarda verilen T ve B lenfosit yetersizliðine ek Allerjik yanýt geliþir, hastalarda olarak eozinofili, yüksek IgE seboreik dermatit sýk. düzeyi eþlik eder 82 Sýk Hastalanan Çocuða Yaklaþým • —————————————————————————————————————— ————————————— Tekrarlayan bakteriyel / viral III-Diðer iyi WAS:Polisakkarit tipinde enfeksiyonlar ve ekzema tanýmlanmýþ immün antijene antikor yanýtý zayýf, yetersizlikler trombositopeni, purpura Ataksi-telenjiektazi Yineleyen sinopulmoner DNA tamir düzeneði bozuk enfeksiyonlarotoreve sinuzit Hipogammaglobulinemiye IgG2 altgrupveya selektifIgA sýk eksikliði eþlik edebilir Di-George sendromu Yineleyen sinopulmoner Humoral + hücresel immün enfeksiyonlarotoreve sinuzit yetersizlik söz konusu Kantite ve kalite bakýmýndan sýk antikor yapýmý yetersizlik .Polisakkarittipinde antijene zayýf antikor yanýtý —————————————————————————————————————— IV-Immünsistemin Hipopigmentasyon ile giden regülasyon immün yetersizlik, ailesel bozukluðuna baðlý hemofagositoz, X’e baðlý hastalýklar lenfoproliferatifsendrom, otoimmün sendromlar, APECED bu grupta yer alýr —————————————————————————————————————— V-Fagositik hücrelerin Nötropeni<1000 hücre/mm3 Gingivit, stomatit, sellülit, Sayýsal ve iþlevsel perirektal apse, granuloma Göbek kordonu geç ayrýlýr oluþumu bozukluklarý Yara iyileþmesi geç, —————————————————————————————————————— VI-Kompleman Geç komplemankomponenti Yineleyen neisseriaenfeksiyonlarý Eksikliði eksiklikleri Anjio-nörotik ödem C1q inhibitör eksikliði —————————————————————————————————————— Aðýr yineleyen enfeksiyonlar VII- Doðal immün NEMO eksikliði. Pnömokokenfeksiyonlarý Sistemde eksiklik ile IRAK-4 eksikliði seyreden hastalýklar —————————————————————————————————————— Kronik dermatit VIII- Diðer immün HiperIgEsendromu yetersizlikler serumIgE (200–4000 units/l), Yineleyen deri ve akciðer Nötrofilkemotaksisbozukluðu enfeksiyonlarý. Staphaureus, Hemophilusinfluenza, grup A Deðiþken T hücre fonksiyon streptococcus, bozukluðu, Escherichiacoli ve Pseudomonas Mukokutanözkandidiazis Kandidaantijenine T lenfosit Candida enfeksiyonlarý yanýtý yok Endokrin dokulara karþý otoantikorlar geliþir —————————————————————————————————————— 83 • Prof. Dr. Yýldýz CAMCIOÐLU Taný Öykü, aile öyküsü, fizik muayene ve laboratuar tetkikler ile ayýrýcý taný yapýldýktan sonra tanýya konulur. Primerimmün yetersizlik (PID) hastalýklarýnýn en sýk nedeni humoralimmün yetersizlik olup diðerleri daha az oranda belirlenmektedir. O halde tanýda öncelikli olarak humoralimmün sistem incelemeleri yapýlýr. % 65 B hücre(antikor) yetersizliði % 15 Kombineimmün yetersizlik % 5 T Hücre(hücresel) eksiklikleri % 10 Fagosit fonksiyon bozukluðu % 5 Kompleman eksikliði Laboratuvar Ýncelemeler Yapýlan laboratuvar incelemelerde düþük veya yüksek bulunan veriler en az iki kez yinelenmelidir. Genel Ýncelemeler; Tam kan sayýmý ve hücrelerin morfolojileri primerimmün yetersizlik tanýsýnda önemli ipuçlarý verir. Enfeksiyon belirtisi olmadan sürekli lökositoz ve nötrofiliadezyon molekül eksikliðini, lökopeni ve lenfopeni (salt lenfosit sayýsý yenidoðanda 3000, yenidoðan dýþýnda 1500 den düþük) aðýr kombine immün yetersizliði, trombositopeni yaný sýra ekzemasý olan çocukta Wiscott-Aldrich sendromu, parçalanmýþ eritrositler G-6-PD eksikliðini, nötropeni (nötrofil sayýsý 500 den düþük), nötrofil morfolojisi incelenirken nötrofil granüllerindeki birikimler (howelljolly cisimleri gibi) Chediak-Higashi veya aspleniyi düþündürür. Tam idrar tetkiki Mikrobiyoloji; Kültür Nazofarenksgrafisi (Adenoid ?) Akciðer grafisi (timüs gölgesi ?) Humoralimmün yetersizliklerde; Serum IgG, IgM. IgA düzeyi Izohemaggülitinintitreleri Spesifik antikor yanýtý (tetanoz,difteri,Hib gibi) Hücresel immün yetersizliklerde Lökosit ve lenfosit sayýmý 84 Sýk Hastalanan Çocuða Yaklaþým • Total B, T lenfosit, TH, TS, CD45RA, CD45RO, NK hücreleri, HLA oranlarý Geç aþýrý deri duyarlýk testleri. Fagosit saýsý ve iþlevleri Total Nötrofil sayýmý NBT, Kemotaksi, Oksidatif patlama Adezyon Molekülleri (CD11, CD18) Kompleman Sistemi; CH 50 Total hemolitikkompleman düzeyi Tanýda rutin laboratuvar incelemeleri yetersiz kalýr ise daha ileri moleküler ve genetik incelemeler gerekebilir. Primer Immun yetersizliklerin sýnýflandýrmasý Ýmmünolojik laboratuvar yöntemlerinin geliþmesiyle, 1952 'denberi 100'e yakýn primerimmün yetersizlik tanýmlanmýþtýr. Tanýmlama, Uluslararasý Ýmmünoloji Dernekleri Birliði, Primer Ýmmün Yetersizlikleri sýnýflandýrma komitesi (IUIS-PID clasification committee) tarafýndan 2004 yýlýnda yayýnlanan son sýnýflandýrmaya göre yapýlmaktadýr (Tablo 1) (10). Tablo 1. PrimerÝmmün Yetersizlik Hastalýklarýnýn sýnýflamasý I-Antikor eksikliðine baðlý Primerimmün yetersizlikler Süt çocuðun geçici hipogammaglobulinemisi AgammaglobulinemiX’e baðlý ve Otozomalresessif Selektif IgA eksikliði Deðiþken immün yetersizlik IgG alt grubu eksikliði Spesifik Antikor eksikliði κzincir eksikliði IgM eksikliði HiperIgM II-Kombine immün yetersizlikler T-B-SCID (SCID;aðýr kombine immün yetersizlik) a-RAG 1/2 eksikliði b-ADA eksikliði c-Retikülerdisgenezi d-Artemis eksikliði 85 • Prof. Dr. Yýldýz CAMCIOÐLU T-B+SCID X-e baðlý (?c eksikliði) Otozomal resesif (Jak 3 eksikliði) T+B-SCID Omennsendromu IL-2Rα eksikliði Purin Nukleosidfosforilaz eksikliði MHC I eksikliði MHC II eksikliði CD3 eksikliði CD8 eksikliði (ZAP-70 yokluðu) III-Diðer iyi tanýmlanmýþ immün yetersizlikler Wiskott-Aldrichsyndromu DNA onarým eksikliði; Ataxia- telengiectasia, Nijmegenbreakage sendromu, ICF Di George Anomalisi Primer CD4 eksikliði IL-2 eksikliði Kýsa ekstremiteli iskeletdisplazisi Kýkýrdak saç hipoplazisi IV-Immün sistemin regülasyon bozukluðuna baðlý hastalýklar; Albinisme eþlik eden immün yetersizlik; ChediakHigashisendromu Gricellisendromu Ailevi hemofagositiklenfohistiositozis (Perforin eksikliði,Munc eksikliði) X’e baðlý lenfoproliferatif hastalýk OtoimmünLenfoproliferatif Sendrom(ALPS) ( Fas, Fas L, Caspas 10, Caspas 8 eksikliði) V-Fagosit Ýþlev bozukluðu V -a-Oksidasyonmetobolizmasýnda bozukluk olan hastalýklar A1-Kronik granulomatözhastalýk XL, AR A2-Myeloperoksidaz eksikliði V-b Diðer eksiklikler Lökosit adezyon molekülü eksikliði 1,2 G-6PD eksikliði Spesifik granül eksikliði 86 Sýk Hastalanan Çocuða Yaklaþým • Schwachman sendromu Doðumsal nötropeni (Kostman) SiklikNötropeni Lokalize juvenil Periodontit Papillon-Lefevre Sendromu V-c ; Monosit ve Th1 T hücre iletiþiminde eksiklik IFNγ R1/2 eksikliði IL-12 Rβ1 eksikliði IL-12 p40 eksikliði STAT1 eksikliði VI- Kompleman eksikliði VII- Doðal immün Sistemde eksiklik ile seyreden primerimmün yetersizliði Anhidrotikektodermaldisplaziye eþlik eden immün yetersizlik IL-1 reseptörüne eþlik eden kinaz 4 eksikliði(IRAK-4) WHIM(siðil,hipogammaglobulinemi, enfeksiyonlar,myelokatheksiz) Mannoz baðlayan protein(MBP) eksikliði MASP-2 eksikliði VIII- Diðer primerimmün yetersizlikler HiperIgE Kronik MukokutanözKandidiazis Kronik MukokutanözKandidiazise eþlik eden poliendokrinopati(APECED) IPEX(Ýmmün sistemde regulasyon bozukluðu, poliendokrinopati, enteropati Ayýrýcý taný Sýk hastalanan çocuðun ayýrýcý tanýsýnda anatomik ve fiziksel bozukluklar göz önüne alýnmalýdýr; 1. Anatomik bozukluklar; trakeaözefageal fistül, vasküler ring 2. Bronkopulmonerdisplazi 3. Kistikfibroz, Primersilierdiskinezi 4. Yabancý cisim aspirasyonu, yineleyen aspirasyon (gastroözafagialreflü, hiatalherni,nöromüsküler hastalýklar) 5. Konjenital kap hastalýðý 6. Bronþiektazi 87 • Prof. Dr. Yýldýz CAMCIOÐLU 7. Santral sinir sistemi hastalýklarý , Ailevidizotonomi 8. Aspleni 9. Üriner sistem obstrüksiyonlarý 10. Metabolik hastalýklar (diabetesmellitus, galaktozemi) 11. Deri hastalýklarý (atopik dermatit, yanýk,) 12. Ýmmünglobulinlerin kaybýna yol açan protein losingenteropati ve intestinallenfanjiektazi, 13. Kromozom anomalileri 14. Malnutrisyon. 15. Reaktif hava yolu hastalýklarý; Astým Bronþiale, 16. Ýlaçlara baðlý nedenler: Kortikosteroid, antineoplastik ilaçlar, antibiyotikler 17. Kronik enfeksiyon hastalýklarý: Doðumsal enfeksiyonlar, Kronik Epstein-Barr virüs enfeksiyonu Sýk hastalanan çocuklarýn incelemelerin sonucunda % 50’si saðlýklý, %30’u allerjik, bulunmakta, %10’u non immünolojik ciddi hastalýk ve %10’u primer veya sekonderimmün yetersizlik tanýsý almaktadýr. Kaynaklar 1- Primary immuno deficiency diseases. Report of a WHO scientific group. Clin Exp Immunol 1997;109 (suppl 1):1-28. 2- Stiehm ER,Fudenberg HH. Serum levels of immune globulins in health and disease; asurvey. Pediatrics 1996;37;715-27. 3- Paul ME, Shearer WT.:The child who has recurentinfection. Immunol Aller Clin NorthAm, 1999;19;2;423-33. 4- Stiehm ER, Ochs HD, Winkelstein J. Immundeficiency Disorders; General Considereation. InOchs HD, Stiehm ER, Winkelstein J (eds) Immunologic Disorders in infantand children. 5th edition Elsevier Saunders Company, Pennsylvania. 2004.p.652-684 5- Conley ME, Stiehm ER: Immuno deficiency disorders: General consideration in Stiehm ER(ed). Immunologic Disorders in infantand children. 4th edition. Pennsylvania; WBSaunders; 1996; 201-52. 88 Sýk Hastalanan Çocuða Yaklaþým • 6- Chinen J, Kline MW, ShearerWT :Infections of the compromisedhost. Primary Immuno deficiencies. In Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, Kaplan SL (editors). Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 5th Edition, Philadelphia, Saunders,;2004.p.967-82. 7- Amman AJ, StiehmER : Antibody (B-cell) immuno deficiency disorders. InStites DP, Terr AI, Parslow TG(eds). Medical Immunology. 9th edition. Appeleton-Lange; 199:332-44. 8- Hughes W. Infections in the compromisedhost. InBehrman RE, Kliegman R, Arvin AM (editors). Nelson Textbook of Pediatrics. Philadelphia, WB Saunders;1996.p.733-44. 9- MillsJ : Mechanisms of immunityto infection. in Stites DP, Terr Al, Parslow TG(eds). Medical Immunology. 9th edition. Appleton-Lange; 1996.p.679-83. 10- Notarangelo L, Casanova JL, Fischer A, Puck J, Rosen F, Seger R, Geha R, and For the International Unionof Ýmmunological Societies, Primary Immunodeficiency diseases clasification commitee. Primary Immuno deficiency diseases; An update. J Allergy Clin Immunol 2004;114;3;677-687. 11- Woroniecka M, Ballow M. Office evaluation of children with recurrentinfection. Pediatr Clin North Am 2000;47:1211-24. 12- Sorensen RU, Moore C. Antibody deficiency syndromes. Pediatr Clin North Am 2000;47:1225-52. 13- Ballow M. Primary immunodeficiency disorders: antibody deficiency. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:581-91. 14- Conley ME, Notarangelo LD, Etzioni A. Diagnostic criteria for primary immunodeficiencies. Representing PAGID (Pan-American Group for Immunodeficiency) and ESID (European Society for Immunodeficiencies). Clin Immunol 1999;93:190-7. 15- Ten RM. Primary immunodeficiencies. Mayo Clin Proc 1998;73:865-72. 16- Buckley R. The child with the suspected immunodeficiency. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, eds. Nelson textbook of pediatrics. 16th ed. Philadelphia: Saunders, 2000:588-90. 89 90 Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 • 6-7 Mayýs 2013; s. 91 - 100 Eriþkin Çaðda Taný Alan Primer Ýmmun Yetersizliklere Yaklaþým Dr. M. Cem AR Primer immun yetersizlikler (PÝY), genetik bozukluklara baðlý olarak baðýþýklýk sisteminin zayýflamasý ve bazý iþlevlerini yerine getirememesi ile karakterize hastalýklardýr. PÝY’li hastalar etkilenen baðýþýklýk iþlevine baðlý olarak enfeksiyona olduðu kadar alerji, otoimmun hastalýklar ve kansere de yatkýnlýk gösterirler. Bu hastalýklarýn çoðu yaþamýn ilk yýllarýnda taný almaktadýr. Günümüzde artan destek tedavi olanaklarý ve enfeksiyonlarýn baþarý ile yönetimi neticesinde PÝY tanýlý hastalarýn büyük çoðunluðu artýk eriþkin yaþlara kadar gelmektedir. Primer immun yetersizliklerin bir grubu ise çocukluk çaðlarýnda belirgin bir klinik bulgu oluþturmayabilir. Bu hastalarda taný daha çok eriþkin çaðda sýk geçirilen enfeksiyonlar veya otoimmun/lenfoproliferatif hastalýklara yönelik yapýlan tetkikler sýrasýnda konur. Deðiþken immun yetersizlik (CVID, commonvariableimmunudeficiency), seçici ÝgA eksikliði, ÝgG alt grup eksiklikleri eriþkin dönemde taný alan immun yetersizliklerin baþýnda gelir. Bu hastalýklarýn %25-40’ý 20’li yaþlar veya daha sonrasýnda teþhis edilmektedir. Yapýlan çalýþmalar eriþkin hastalarda PÝY tanýsýnýn 10 yýla varan bir gecikmeyle konabildiðini göstermektedir. Bu durum PÝY hastalarýnda kanser, hepatit, diyabet, otoimmun hastalýklar, kronik akciðer hastalýklarý ve nörolojik bozukluklarýn ortaya çýkýþýný hýzlandýrmaktadýr. Bu derlemede eriþkin çaðda taný alan primer immun yetersizlik durumlarýna yaklaþým anlatýlacaktýr. Klinik belirti ve bulgular 1. Enfeksiyonlar: a. Sýk tekrarlayan veya sebat eden sinopulmoner enfeksiyonlar, açýklanamayan bronþiektazi akla ön planda antikor eksikliklerini Ýstanbul Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi, Hematoloji Kliniði 91 • Dr. M. Cem AR (deðiþken immun yetersizlik, ÝgA eksikliði veya ÝgG alt grup eksiklikleri) akla getirmelidir. Ancak daha nadir görülen kompleman eksiklikleri (C1-C4, faktör I,D ve H) ve fagositik bozukluklar (nötropeni, kronik granülomatöz hastalýk, hiper ÝgE sendromu) da altta yatan neden olabilir. b. Tekrarlayan cilt/mukoza veya derin doku (karaciðer, kemik akciðer, v.b.) abseleri ön planda fagositik bozukluk düþündürmelidir (nötropeni, kronik granülomatöz hastalýk, hiper ÝgE sendromu, lökosit adhezyon bozukluklarý). c. Fýrsatçý enfeksiyonlar (Pneumocystisjiroveci, aspergillus, cryptococcus, cryptosporidium, nocardia, sitomegalovirüs (CMV), varisellazoster virüs, herpes virüs enfeksiyonlarý hücresel ve salgýsal baðýþýklýðýn birlikte eksikliði veya baskýlanmasý durumunda daha çok gözlenir. d. Ýmmunolojik bozukluða özgü enfeksiyonlar: Terminal kompleman eksikliðinde membran atak kompleksi oluþmaz; bu hastalarda mikobakteriyum ve neisseria enfeksiyonlarýna daha sýk rastlanýr. TRL ileti eksikliðinde ve dalak yokluðunda pnömokok gibi kapsüllü bakterilerle oluþan enfeksiyonlar, X’e baðlý lenfoproliferatif sendromda EbsteinBarr virüs (EBV) enfeksiyonlar sayýlabilecek diðer örneklerdir. 2. Ýshal/malabzorpsiyon: Daha çok deðiþken immun yetersizlik ve seçici ÝgA eksikliðinin bir bulgusu olmakla beraber giardia, EBV, CMV enfeksiyonlarý ya da çölyak gibi otoimmun hastalýklara baðlý bir komplikasyon olarak da ortaya çýkabilir. 3. Alerji: Astým ve besin alerjisi özellikle ÝgA eksikliðinde görülür. Alerjik bir durum olmamasýna karþýn C1 inhibitörünün iþlevsel eksikliði sonucu ortaya çýkan herediteranjiyo ödem de genellikle kaþýntýnýn eþlik etmediði tekrarlayýcý bölgesel þiþliklerle (farinks, larinks, yüz, dudaklar, dil v.b. gibi bölgelerde ödem)seyreden otozomaldomiminant kalýtým gösteren bir hastalýktýr. Nadiren eriþkin çaðda taný alabilir. 92 Eriþkin Çaðda Taný Alan Primer Ýmmun Yetersizliklere Yaklaþým • 4. Otoimmun hastalýklar: Deðiþken immun yetersizlikte görülen otoimmýntrombositopeni veya hemolitik anemi, Hashimototiroiditi, ÝgA veya kompleman eksikliðindesistemik lupuseritematozus ve romatoidartrit,apoptoz yolaðýndaki bozukluklarda otoimmun lenfoproliferatif sendrom bilinen örnekler arasýnda sayýlabilir. 5. Kanser: Özellikle deðiþken immun yetersizlikte artmýþ lenfoproliferatif hastalýk ve gastrik kanser riski söz konusudur. 6. Laboratuar: a. Nötropeni: otoimmun, konjenital, hiperÝgM’e eþlik eden veya X’e baðlý agammaglobulinemi ile iliþkili nötropeni b. Nötrofili: lökosit adhezyon bozukluðu c. Lenfopeni: hücresel veya kombine immun yetersizliklerde, adenozindeaminaz eksikliðinde d. Lenfositoz: hiper ÝgE sendromu veya Wiskott-Aldrich sendromunda e. Hipogammglobulinemi: deðiþken immun yetersizlik f. Hipergammaglobulinemi: fagositoz veya kompleman sistem bozukluklar veya antikor yapýmýnýn saðlam olduðu tekrarlayan enfeksiyonlara yol açan immun yetersizlik durumlarýnda Taný Tekrarlayan enfeksiyon/abse, ishal hikayesi olan, otoimmun veya lenfoproliferatif hastalýklarla baþvuran hastalar mutlaka eþlik eden/altta yatan immun yetersizlik durumlarý açýsýndan gözden geçirilmelidir. Avrupa Ýmmun Yetersizlikler Derneði önerisi doðrultusunda eriþkinde immun yetersizlik araþtýrýlmasý geren durumlar Tablo 1’de verilmiþtir. 93 • Dr. M. Cem AR Tablo 1. Eriþkinde immun yetersizlik araþtýrmasý yapýlmasý gereken durumlar ——————————————————————————————— • Bir yýl içinde antibiyotik kullanmayý gerektiren 4 veya daha fazla sinopulmonerenfeksiyon (otit, bronþit, sinüzit, pnömoni) • Tekrarlayan veya uzun süreli antibiyotik kullanmayý gerektiren enfeksiyonlar • Tekrarlayan (>2)aðýr bakteriyel enfeksiyon (osteomiyelit, menenjit, septisiemi, sellülit) • Son 3 yýl içinde radyolojik olarak kanýtlanmýþ >2 pnömoni • Beklenmedik yerleþim gösteren ve alýþýlmadýk patojenlerin yol açtýðý enfeksiyonlar • Ailede primer immun yetersizlik öyküsü ——————————————————————————————— Ýmmun yetersizlik þüphesinde ilk olarak tam kan sayýmý ile çevresel kan yaymasýnda lökosit formülü yapýlarak nötrofil, eozinofil, lenfosit ve monositlerin mutlak deðerleri hesaplanmalý, ayrýca ÝgG, ÝgA, ÝgM ve ÝgE düzeylerine bakýlmalýdýr. Salgýsal baðýþýklýk þüphesinde immunoglobulin düzeyleri mutlaka tekrar edilmeli ve ÝgG alt grup tayini yapýlmalýdýr. Bunun ötesinde antikor yanýtý oluþup oluþmadýðýný görebilmek için bilinen aþýlara karþý hastada antikor olup olmadýðý kontrol edilebilir. Örneðin tetanos veya difteriye karþý aþý ile oluþturulmuþ spesifik antikor varlýðý/düzeyi araþtýrýlabilir. Antikor düzeyleri zaman içinde düþmüþ olabileceðinden aþýya özgü antikorlar bir rapel sonrasý yeniden deðerlendirilmelidir. Normal antikor yanýtýndan söz edebilmek için rapel sonrasý antikor düzeylerinde en az 4 kat artýþ görülmelidir. Antikor yanýtýný ölçmenin bir baþka yolu da doðal antikorlarýn incelenmesidir. Bunun için izohemaglütininlere, anti ABO antikorlarýna, antistreptolizin antikor düzeylerine bakýlabilir. Hücresel bileþenlerin sayýsal olarak mutlak ve oransal deðerleri lenfosit alt gruplarý çalýþýlarak kontrol edilmelidir (Tablo 2). Alt gruplar en kýsa yoldan akým sitometri kullanýlarak belirlenebilir.T hücre fonksiyonlarýný deðerlendirmek için ciltte gecikmiþ tip aþýrý duyarlýlýk testi (PPD) bakýlabilir. Ayrýca C3, C4 ve CH50 düzeyleri bakýlarak klasik ve terminal kompleman sisteminin düzgün çalýþýp çalýþmadýðý görülmelidir. Nitrobluetetrazolyum testi ile fagositik aktivite deðerlendirilebilir. 94 Eriþkin Çaðda Taný Alan Primer Ýmmun Yetersizliklere Yaklaþým • Tablo 2. Lenfosit alt gruplarý ——————————————————————————————— Tarama testleri T-Hücre Yardýmcý T-Hücresi Sitotoksik T-Hücresi B-Hücre NK-Hücre Ýleri testler Ortak gamma zinciri (CD132) CD40L (T-Hücrelerde) CD40 (B-Hücrelerde) HLA-DR, HLA-I CD45RA/RO, CD18/11 CD15s TCRalfa/beta CD3+ CD3+ ve CD4+ CD3+ ve CD8+ CD19+ veya CD20+ CD3- ve CD16+ veya CD3- ve CD56+ ——————————————————————————————— Bu yollarla tanýsal bulgu elde edilememesi durumunda ileri tetkiklere geçilmelidir. Ýlk aþamada þüphelenilen immun yetersizlik durumuna uygun olacak þekildenötrofillerdeoksidatif kapasite, alternatif yolda ve lektin yolunda etkin olan diðer kompleman faktörlerinin düzeyleri, C1 inhibitör düzeyi ya da daha ayrýntýlý olarak lenfosit alt gruplarý araþtýrýlabilir (Tablo 2). Lenfosit kültürlerinde mitojen (fitohemaglütinin veya konkanavalin A)ile stimülasyon yoluyla lenfosit fonksiyon kusuru olup olmadýðý görülebilir. Gereðinde stimülasyon için daha farklý mitojenler (pokeweedmitojeni), monoklonal antikorlar (anti-CD3, anti-CD28) veya antijenler (tetanos toksoidi) kullanýlabilir ve ortama farklý sitokinler (örn:IL-2) eklenerek hücresel yanýt ölçülebilir. Lenfosit kültürlerinden elde edilen süpernatanda aktivasyon belirteçleri, sitokin düzeyleri, immunoglobulinler bakýlabilir. Son aþamada klinik olarak uygun görülen hastalarda genetik testler yapýlarak (BTK, RAG1/2, v.b.) tanýsal yaklaþým tamamlanýr. Ayýrýcý Taný Eriþkinde immun yetersizlik üç þekilde söz konusu olabilir: a. Altta yatan bir baþka hastalýk veya tedaviye ikincil olarak b. Çocukluk çaðýnda taný alan genetik bir bozukluðun neden olduðu primer immun yetersizlik c. Ýlk defa eriþkin yaþta taný alan geç baþlangýçlý primer immun yetersizlik 95 • Dr. M. Cem AR Eriþkin hastada yeni taný alan bir immun yetersizliðe primer immun yetersizlik demeden önce mutlaka edinsel nedenlerin dýþlanmasý gerekir (Tablo 3a, 3b). Ayrýca tekrarlayan enfeksiyonlarýn görüldüðü bölgeye göre edinsel immun yetersizlik dýþýnda diðer etkenler de gözden geçirilmelidir (Tablo 4). Edinsel nedenler ve çevresel faktörler dýþlandýktan sonra primer immun yetersizlik tanýsý yukarýda ayrýntýlarý verilen tetkikler yardýmý ile doðrulanýr. Söz konusu tetkikler istenirken hastanýn kliniði, öyküsü ve fizik muayenesi yönlendirici olabilir (Tablo 5). Tablo 3a. Ýmmun yetersizliðe yol açan edinsel nedenler ——————————————————————————————— HÝV enfeksiyonu Diyabetesmellitus Nefrotik sendrom Sirotik karaciðer hastalýðý Lenfoproliferatif hastalýklar (kronik lenfosittik lösemi, multipl miyelom, lenfoma) Tedavi ile iliþkili immun baskýlanma (kemoterapi, ýþýn tedavisi, steroid) Beslenme bozukluklarý (vitamin, mineral, eser element eksiklikleri) Otoimmun hastalýklar (SLE) Ýntestinallenfanjiektazi, protein kaybettiren enteropati Çevresel nedenler (kimyasal madde/radyasyon maruziyeti) Hipogammaglobulinemi ile giden timoma ——————————————————————————————— Tablo 3b. Hipogammaglobulinemiye yol açan ilaçlar ——————————————————————————————— Altýn tuzlarý Fenitoin Fenklofenak Glukosteroidler Kaptopril Karbamazepin Penisilamin Sulfasalazin ——————————————————————————————— 96 Eriþkin Çaðda Taný Alan Primer Ýmmun Yetersizliklere Yaklaþým • Tablo 4. Tekrarlayan enfeksiyonlarýn yerleþim yerine göre ayýrýcý taný ——————————————————————————————— Yerleþim yeri Ayýrýcý taný Üst solunum yollarý Alerjik rinit, nazal septumdeviyasyonu, sinüzoidal kist veya yabancý madde varlýðýna baðlý rinosinüzit Alt solunum yollarý Astým bronþiale, alfa-1 antitripsin eksikliði, kistikfibroz, bronþ týkanmasý ve atelektazi ile giden durumlar (tümör, yabancý madde, konjenital malformasyon, gastroözofajiyalreflü) bronþiektazi, alerjik bronkopulmoneraspergilloz, pulmonervaskülit, nörolojik bozukluklara baðlý aspirasyon pnömonileri Pulmonerabse Bronþiyal kistler, yabancý madde, bronkopulmonermal formasyonlar Sellülit Lenfödem, yanýk, travmadermatofitoz, ciddi egzema Menenjit Dalak yokluðu, epidermoid kist, herpessimpleks virüsün yol açtýðý tekrarlayýcý aseptik menenjit, ventriküloperitonealþantlar, travmaya baðlý BOS fistülü Gastroenterit Giyardiazis, Çölyak hastalýðý, tüberküloz, laksatif kötüye kullanýmý ——————————————————————————————— Tablo 5. Ýmmun yetersizlikte yönlendirici klinik bulgu ——————————————————————————————— Tekrarlayan viral enfeksiyonlar, kanser Sinopulmonerenfeksiyonlar, ishal Protozoa, mantar, mikobakterenfaksiyonlarý Yüzeyel cilt enfeksiyonlarý/derin abseler Enfeksiyon/otoimmunite NK-Hücre bozukluklarý B-Hücre bozukluklarý T-hücre bozukluklarý Fagositik bozukluklar Kompleman bozukluklarý ——————————————————————————————— Deðiþken immun yetersizlik Eriþkin çaðda en sýk taný alan primer immun yetersizlik “deðiþken immun yetersizliktir”. Deðiþken immun yetersizlik sýklýðý 10000-50000’de bir olarak bildirilmektedir. Özellikle antikor yapýmýnda azalma ile seyretmesi nedeniyle bir B-Hücre hastalýðý gibi düþünülse de deðiþken immun yetersizlikli hastalarýn yaklaýþ %10’unda T-Hücre fonksiyonlarýnda da bozukluk olduðu gösterilmiþtir. B hücre sayýsý hastalarýn büyük çoðunluðunda normal sýnýrlar içindedir. Ancak ÝgM-ÝgD-CD27+ bellek hücre sayýsý hastalarda azalmýþtýr ve bu durum immunglobulin düzeyle97 • Dr. M. Cem AR rinden baðýmsýz olmak üzere enfeksiyonla iliþkilendirilmiþtir. Genetik bozukluk hastalarýn %10’unda gösterilebilmiþtir (Tablo 6). Hastalarýn yarýya yakýnýnda taný çocukluk sonrasýnda konur. Eriþkin yaþlarda 1620 yaþ ve 40-50 yaþ arasý olmak üzere 2 zirve yapar. Heterojen bir kliniði vardýr. Ön planda tekrarlayan sinopulmonerenfeksiyonlar, gastroenteritle kendini gösterse de, hastalarýn %10’unun otoimmun hastalýklarla (immun trombositopeni, otoimmun hemolitik anemi, Hashimototiroiditi, atrofik gastrit, pernisiyöz anemi, kollajenvasküler hastalýklar v.b.) baþvurabileceði unutulmamalýdýr. Baþta mide tümörleri ve lenfoproliferatif hastalýklar (kronik lenfosittik lösemi, lenfomalar) olmak üzere hastalarýn %3-5’inde kanser görülür. Lenfadenomegali, splenomegali %20 oranýnda rastlanabilir. Beklenen yaþam süresi saðlýklý toplumdan kýsadýr. Hastalar genellikle enfeksiyon komplikasyonlarý ve kanser nedeniyle kaybedilirler. Tablo 6. Deðiþken immun yetersizlikte altta yatan moleküler bozukluklar ——————————————————————————————— ICOS TACI (Inducible T-cellco-stimulator, CD278) (TransmembraneActivatorand CAML (Calcium-ModulatingCyclophilinLigand) Interactor) BAFF-R (B-cellactivatingfactorreceptor) MSH5 (MutS homolog 5) CD19 eksikliði ——————————————————————————————— Hastalýðýn tanýsý tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlarý olan bir hastada serum ÝgG ve ÝgA düzeylerinin yaþa uygun alt sýnýrdan düþük bulunmasý ve aþaðýdaki ölçütlerin tümünün saðlanmasý ile konur: 1. Diðer Hipogammaglobulinemi nedenlerinin dýþlanmasý 2. Ýzohemaglütininlerin yokluðu veya aþýya yetersiz yanýt 3. Ýmmun yetersizliðin 2 yaþýndan sonra baþlamýþ olmasý Deðiþken immun yetersizlikte tedavi enfeksiyonlarýn önlenmesine yönelik 3-4 haftada bir 300-500mg/kg dozunda intravenözimmunoglobulin uygulamasýdýr. Tedavi hedefi ÝgG düzeyinin >500mg/dl tutulmasý olarak kabul edilir. Damar yoluna alternatif olarak haftalýk cilt altý ve intramüskülerimmunglobulin uygulamalarý önerilmektedir. Tedavinin bir diðer bileþeni enfeksiyon varlýðýnda etkin ve hýzlý antibiyoterapi saðlanmasýdýr. Ayrýca sýk akciðer enfeksiyonu geçiren hastalarda solunum 98 Eriþkin Çaðda Taný Alan Primer Ýmmun Yetersizliklere Yaklaþým • fizyoterapisi gibi destek tedaviler önem kazanýr. Geç komplikasyonlar açýsýndan hastalar belli aralýklarla radyolojik (2 yýlda bir tomografi ile) olarak ve solunum fonksiyon testleri ile (yýllýk) deðerlendirilmelidir. Kan ürünü maruziyeti nedeniyle yýlda bir kez viral serolojik (hepatit B, C, HÝV) testlerin taranmasýnda yarar vardýr. Kaynaklar 1. Albert MH, Bittner TC, NonoyamaS,et al. X-linkedthrombocytopenia (XLT) dueto WAS mutations: clinicalcharacteristics, long-termoutcome, andtreatmentoptions. Blood 2010; 115:3231-3238. 2. Cunningham-Rundles C, Bodian C. Common variable immunodeficiency: clinical and immunological features of 248 patients. ClinImmunol 1999;92(1):34-48. 3. Cunningham-Rundles C. How I treat common variable immunedeficiency. Blood 2010;116(1):7-15. 4. Durandy A, KrackerS.Immunoglobulin class switchre combination deficiencies. ArthritisResTher2012; 14:218. 5. García JM, Gamboa P, de la Calle A, et al. Diagnosisand Management of Immunodeficiencies in Adultsby Allergologists. J Investig Allergol Clin Immunol2010; 20(3): 185-194. 6. Grimbacher B, Hutloff A, Schlesier M, et al. Homozygousloss of ICOS is associated with adult-onset common variable immunodeficiency. NatImmunol2003; 4:261268. 7. http://www.esid.org/clinical 8. Notarangelo LD, Fischer A, Geha RS, et al. Primary immuno deficiencies: 2009 update. J AllergyClinImmunol 2009;124(6):1161-1178. 9. Peter HH. Adult-onsetimmunodeficiency – why is it important in rheumatology? Arthritis Research & Therapy 2013; 15:105. 10. SalzerU, Warnatz K, PeterHH. Common variable immunodeficiency - an update. Arthritis Research & Therapy2012;14:223. 11. Shovlin CL, Simmonds HA, Fairbanks LD, et al. Adult onset immunodeficiency caused by inheritedadenosinedeaminasedeficiency. J Immunol 1994;153(5):23312339. 12. Takahashi N, Matsumoto K, Saito H, et al. Impaired CD4 and CD8 effect or function and decreased memory T cellpopulations in ICOS-deficientpatients.J Immunol2009;182:5515-5527. 13. Zonios D, Sheikh V, Sereti J. A case of missing, wanderingorin effectiveT cells. ArthritisResTher2012;14:222. 99 100 Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 • 6-7 Mayýs 2013; s. 101 - 114 Ýmmün Yetersizlik Tanýsýnda Kullanýlan Laboratuvar Uuygulamalarý Suzan ÇINAR Ýnsan vücudu içinde bulunduðu çevrede yer alan saldýrgan mikroorganizmalara doðal ve edinsel immünite ile yanýt vererek saðlýðýný korur. Doðal immünitenin hücresel yapýlarý monosit/makrofajlar ve doðal öldürücü hücrelerken, T ve B hücreler edinsel immünitenin hücresel unsurlarýdýr. Baðýþýklýðýn hümoral unsurlarýndan sitokinler, kemokinler ve komplemanlar doðal, B hücreleri tarafýndan üretilen antikorlar da edinsel immünitede rol alýrlar. Baðýþýklýðý oluþturan bu yapýlardan herhangi birinin veya baðýþýk yanýt için gerekli uyarýcý sinyallerin veya reseptörlerin eksik olmasý veya iþlev görmemesi veya aþýrý iþlev yapmasý immünyetersizliðe neden olmaktadýr (1, 2). Laboratuvar uygulamalarýyla bu normal olmayan durumlar ortaya çýkarýlýp taný konmaktadýr. Erken taný bazý immün yetersizliklerin tedavisi için oldukça önemlidir (3-5). Burada immün yetersizlik tanýsýnda kullanýlan laboratuvar uygulamalarý genel olarak konu edilmiþtir. Ýmmünyetersizlik tanýsý için tarama testleri Savunma sisteminin doðru çalýþýp çalýþmadýðý kontrol edilirken, kistik fibroz veya anatomik anormaliler gibi immünolojik olmayan ender hastalýklar göz önünde tutularak immün yetersizlik tanýsý konmaktadýr. Baðýþýklýðý deðerlendiren ve genel olarak bütün laboratuvarlarda yapýlabilen tarama testleri Tablo 1’de listelenmiþtir. Tam kan sayýmý nötropeni, lenfopeni ve trombositopeniyi gösterebilir. SCID tanýsý için lenfosit sayýsý çok önemlidir. Serum immünoglobülin (IgG, IgM, IgA ve IgE) düzeyleri yorumlanýrken sadece hastanýn yaþý deðil, protein kaybý veya Ig tedavi alýp almadýðý da deðerlendirilmelidir. Hemolitik kompleman aktivitesinin (CH50) azalmýþ olmasý birçok konjenital kompleman yetersizliklerini ortaya çýkarmaktadýr. Ýstanbul Üniversitesi, Deneysel Týp Araþtýrma Enstitüsü, Ýmmünoloji Anabilim Dalý, Ýstanbul. 101 • Suzan ÇINAR Lenfosit ve lenfosit alt gruplarýnýn normal deðerleri ve serum Ig düzeyleri yaþa baðlý olarak deðiþiklik göstermektedir, yaþ uyumlu saðlýklý bireylerle karþýlaþtýrmak önemlidir (6-8). Eðer steroid veya immün baskýlayýcý bir tedavi söz konusu deðilse lenfopeni T hücre yetersizliðini iþaret edebilir. Dolaþýmdaki lenfositlerin %60’dan fazlasý T hücresidir. T ve B hücre alt gruplarýnýn yüzdesi ve mutlak sayýsý flow sitometri ile hücre tipine özgü monoklonal antikorlar kullanýlarak belirlenir. Bu hücrelerin periferik kandaki oranlarý da yaþa baðlý deðiþkenlik göstermektedir (8). SCID veya T hücre yetersizliklerinde CD3, CD4 veya CD8 yüzey belirteçlerini taþýyan hücrelerin sayýsý azdýr. Agammaglobülinemili ve bazý SCID hastalarýnda CD19, CD20 veya CD21 betimleyen B hücrelerinin sayýsý azdýr. Yaygýn kullanýmý, geniþ monoklonal antikor üretimi ve sýký standardizasyon protokolleri ile flow sitometri oldukça güvenilir tarama testi yöntemlerinden biridir (3). Tarama testlerinden elde edilen bulgulara göre kusur saptanan immün sistem unsurlarýný hedefleyerek daha detaylý deðerlendiren testler Tablo 2’de listelenmiþtir. Antikor yetersizliklerinin laboratuvar tanýsý IgG, IgA, IgM ve IgE düzeylerini belirleyenler testler ile hipogammaglobülinemi, selektif IgA yetersizliði, deðiþken yaygýn immünyetersizlik (CVID) ve konjenital agammaglobülinemiler (X’e baðlý veya otozomal çekinik geçiþli) gibi hastalýklara taný konabilir (9, 10). Taný için keskin bir standart olmamasýna raðmen, ergen veya eriþkinde IgG 300 mg/dl’den az olduðunda ileri testler yapýlmalýdýr (Tablo 3). IgG altgruplarýnýn düzeylerine bakýlabilir. Yetersiz antikor üretimini göstermek için, özellikle immünoglobülin düzeyleri normal veya hafif düþük olduðu tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlu olgularda, özgül antikor yanýtýnýn ölçümü oldukça kullanýþlýdýr. Kan grubu antikorlarý (izohemaglütinin) ve önceden yapýlmýþ aþýlamalar veya geçirilen enfeksiyonlara karþý antikorlarý araþtýran testlerdir. In vivo antikor üretimi hastanýn protein antijenleri (tetanoz toksoidi gibi) ve polisakkarit antijenlerle (Pneumovax gibi) aþýlanmadan önce ve 3-4 hafta sonra antikor düzeylerinin deðerlendirilmesidir. Normal bireylerde aþýlama sonrasý yanýt dört kat artar ve/veya koruyucu yanýt oluþur. 102 Ýmmün Yetersizlik Tanýsýnda Kullanýlan Laboratuvar Uuygulamalarý • Bu testlere ek olarak flow sitometri ile B hücre varlýðý veya yokluðu araþtýrýlmaktadýr, özellikle konjenital agammaglobülinemilerde B hücre geliþiminin genetik olarak durdurulmasýndan dolayý dolaþýmda B hücresi bulunmaz. Son zamanlarda CVID’li hastalarý sýnýflamak için B hücre alt gruplarý (bellek ve olgun olmayan B hücreleri) bu yöntemle ayýrt edilmektedir (9-12). T hücre veya T ve B hücre kombine yetersizliklerinin laboratuvar tanýsý SCID hastalarý ve T hücre iþlevleri anormal olgularda geliþme geriliðinin yaný sýra fýrsatçý patojenlerin (Candida albicans, Pneumocystis jiroveci veya sitomegalovirus) enfeksiyonlarý uygun konvansiyonel tedavilere raðmen sýk sýk tekrarlar. Omenn ve Wiskott-Aldrich sendromu dahil T hücre bozukluklarýnda deri döküntüleri yaygýndýr. Hücresel immünyetersizliklerde beyaz kan hücre sayýsý dikkatlice analiz edilir (Tablo 1 ve Tablo 2). Mutlak lenfosit sayýsý yaþ uyumlu saðlýklý bireylerinki ile karþýlaþtýrmak doðru bir yöntemdir. Çocuklarda ciddi lenfopeni (<3,000/ mm3) hassas bir bulgudur, eðer tekrar testinde de ayný sonuç elde edilirse hemen immünolojik yönden deðerlendirilmelidir (Tablo 4). Hücresel immünyetersizlik durumlarýnda HIV enfeksiyonu serolojik olarak anti-HIV antikoru ve moleküler yöntemlerle virus varlýðý (örn HIV viral yük) araþtýrýlmalýdýr (13). T hücre sayýsýndaki düþüklük T hücre geliþimindeki kusuru gösterir, ancak Omenn sendromunda T hücresinin oligoklonal olarak geniþlemesi nedeniyle, T hücre sayýsý normal veya artmýþ olabilir. Ayrýca anneden gelen ve konak savunmasýnda etkin olmayan CD45RO+ bellek T hücrelerinin CD45RA+ naif T hücrelere göre sayýsal üstünlük saðladýðý ciddi immün yetersizlik periferik kanýn flow sitometrik analiz ile taný alabilir. Ýmmünfenotipleme sadece SCID tanýsý deðil alttaki genetik kusuru da iþaret etmektedir (Tablo 5). T hücresinin sayýsal verileri elde edildikten sonra iþlevleri deðerlendirilmelidir. Proliferasyon ve sitokin üretimi in vitro olarak uyarýlan T hücrelerinin immünfenotiplemesinin yapýldýðý flow sitometrik yöntemlerdir (Tablo 4). DiGeorge sendromlu hastalarýn büyük kýsmýnda 22q11 mikrodelesyonu floresan in situ hibridizasyon (FISH) ile adenozin deaminaz 103 • Suzan ÇINAR (ADA) ve purin nukleozid fosforilaz (PNP) yetersizlikleri özgül enzimatik deneylerle gösterilmektedir. Wiskott-Aldrich sendrom protein ekspresyonu hücreiçi boyama yöntemleri ile flow sitometrik olarak tanýmlanmaktadýr. Mitojen, hatýrlatma antijenleri ve/veya alloantijenlere lenfoproliferatif yanýt ile T hücre iþlevlerinin deðerlendirilmesi hücresel immünitenin durumu hakkýnda çok önemli bilgiler verir (Tablo 4). Bunlara ek olarak T hücre reseptör eksizyon çemberinin (TREC) miktarýný ve T hücre repertuvarýný moleküler yöntemlerle deðerlendirmek mümkündür. TREC ve flow sitometri ile CD4+CD45RA+CD31+ T hücreleri DiGeorge sendromu tanýsý veya kemik iliði transplantasyonu sonrasý immün sistem yapýlanmasýnýn takibi için kullanýlýr. T hücre repertuvar analizi özel klinik durumlar için kullanýlýr, saðlýklý bireylerin dolaþýmdaki T hücre repertuvarý 24 TCR Vβ zincir ailesinin büyük bir bölümünü eksprese eder ve flow sitometri ile belirlenir (Tablo 4). Ayrýca TCR Vβ CDR3 polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile Gauss daðýlýmý gösterip göstermediðine bakýlmaktadýr (9). Fagosit iþlevlerinin deðerlendirilmesi Nötrofil iþlevlerinin taramasý lökosit sayýmý ile baþlamaktadýr (Tablo 6). Ciddi konjenital nötropenilerde nötrofil sayýsý 0.5 X 109/L’den azdýr. Neoplazilerin dýþlanmasý için kemik iliði analizine baþvurulmaktadýr. Lökosit adezyon yetersizliði (LAD) ýsrarcý granülositoz ile birliktedir ve dokudaki nötropeni fagositik hücrelerin adezyon ve göç etme yetersizliðinden kaynaklanmaktadýr. LAD1’de nötrofil adezyon molekülleri CD11 ve CD18’in flow sitometri ile nötrofil ve diðer lökositlerde azalmýþ olduðu veya eksikliði gösterilir (14). LAD2’de ise nötrofillerde CD15 (Sialyl-Lewis X) ekspresyonu yoktur (15). Nötrofil oksidatif patlama nitroblu tetrazolium (NBT) testleri veya daha duyarlý olan flow sitometri ile (dihidrorodamin 123, DHR) deðerlendirilir, her iki testin anormal sonuçlarý kronik granülomatoz hastalýðýný gösterir (Tablo 6). Rebuck deri pencere, Boyden odasý veya yumuþak agar sistemi tekniði ile nötrofillerin göçünün (kemotaksi) in vivo deðerlendirildiði, ancak uygulama güçlüðü ve standardizasyon problemleri nedeniyle sýnýrlý sayýda laboratuvarlarda yapýldýðý bildirilmiþtir (9). 104 Ýmmün Yetersizlik Tanýsýnda Kullanýlan Laboratuvar Uuygulamalarý • Aþýrý yüksek IgE düzeyi (>2.000 IU/mL) ve interlökin-17 üreten T hücre eksikliði ile karakterize otozomal baskýn ve sporadik hiper IgE sendromunda (HIgES) STAT’ý (signal transducer and activator of transcription) kodlayan gende mutasyonlar moleküler yöntemlerle gösterilmektedir. Doðal öldürücü hücreler ve sitotoksik T hücre kusurlarýnýn laboratuvar tanýsý Doðal öldürücü hücre (NK) iþlevlerinde bozukluk tekrarlayan herpesvirus ailesi enfeksiyonlu az sayýda hastada tanýmlanmýþtýr. NK ve sitotoksik T hücre kusurlarý hemofagositik lenfohistiyositozda (HLH) kontrolsüz enflamatuvar yanýta ve X’e baðlý lenfoproliferatif sendromda (XLP) EBV enfeksiyonuna kontrolsüz fatal lenfoproliferatif yanýta neden olurlar. XLP’li hastalarýn yaklaþýk %30’unda baþka semptom olmaksýzýn hipogammaglobulinemi gözlenebilir (13, 16). NK iþlevleri flow sitometri ile immünfenotipleme ve in vitro sitotoksik deneylerle sýnanabilir. XLP1’li hastalar periferik kanda sabit-zincir NK T hücrelerinin eksikliði CD3+Vα24+ Vβ11+ boyamasý ile gösterilmektedir. Ek olarak hücre içi flow sitometri ile kusurlu proteinler SAP (SLAM-associated protein) ve XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis) sýrasýyla XLP1 ve XLP2’de bakýlabilir. Proteinin eksikliði hastalýðýn tanýsýný onaylar, ancak antikor boyamasýnýn anormal proteini normal proteinden ayýrt edemediði kuvvetli XLP þüphesi taþýyan hastalarda daha ileri testlere (moleküler) ihtiyaç duyulabilir. Anemi, trombositopeni gibi sitopenilerle, artmýþ karaciðer fonksiyonlarýyla, hipofibrinojenemiyle, hipertrigliseridemiyle, yüksek ferritin ve solubl CD25 düzeyleri ile HLH tanýsý konabilir. Flow sitometri ile gösterilen azalmýþ hücre içi perforin ekspresyonu HLH2’ye özgüdür ve NK yüzeyinde azalmýþ CD107a ekspresyonu (LAMP1, lizozomal-assosye membran protein 1) MUNC134 ve syntaxin 11’de mutasyonun habercisidir (9, 13). 105 • Suzan ÇINAR Adaptif-doðal baðýþýklýk arayüzündeki kusurlarýn laboratuvar tanýsý IL-12/23–IFN-γγ yolaklarý Son zamanlarda düþük virulanslý veya çevresel Mycobacteria ve Salmonella’nýn neden olduðu ciddi invazif enfeksiyonlu hastalarda IL12/23–IFN-γ yolaðýnda görev alan üyeleri kodlayan IFN-γ reseptör 1 (IFNGR1), IFNGR2, IL-12 reseptör β1 (IL12RB1) genlerinde kusurlardan söz edilmektedir (13). En sýk gözlenen IL12RB1 ve IFNGR1 genlerindeki kusur sonucu kodladýklarý proteinlerin yokluðudur. IFNGR2 veya STAT1 anormalileri ise monositlerde ex vivo IFN-γ uyarýmýndan sonraki STAT1 fosforilasyonu flow sitometri veya Western blot yöntemi ile gösterilebilmektedir. IL-12 üretimi ise LPS ve IFN-γ ile ex vivo uyarým sonrasý mononükleer hücrelerde takip edilebilir(9). Toll-benzeri reseptör ve NF-kB sinyalleri Tekrarlayan S pneumoniae ve Staphylococcus species enfeksiyonlarýnýn Toll-benzeri reseptör (TLR) yolak moleküllerindeki (IL-1 reseptör– assosye kinaz 4, IRAK4; miyeloid farklýlaþma primer yanýt gen 88, MYD88 ve NEMO) kusurlarla baðlantýsý ortaya çýkarýlmýþtýr. Herpes simplex ensefalitinin TLR3 reseptör ve TLR yolaðýnýn aksesuvar proteinlerini (unc93 homolog (UNC-93B)) kodlayan genlerdeki mutasyonlara baðlantýlý olduðu bulunmuþtur (13). Þu anda az sayýdaki merkezde TLR iþlevlerinin deðerlendirilmesi çeþitli TLR-özgül ligandlarla uyarýlan mononükleer hücrelerin sitokin üretiminin ölçümüne dayanmaktadýr. von Bernuth ve ark, bir seri özgül TLR ligandlarýyla tam kan örneklerindeki lökositleri uyardýktan sonra flow sitometri ile granülositlerden CD62L dökülmesini böylece TLR iþlevini saptadýklarý yeni bir yöntem geliþtirmiþlerdir (17). IRAK4 veya UNC-93B yetersizlikli hastalarda CD62L dökülme hatalýdýr. Bu deneyde kýsýtlayýcý faktör, spontan CD62L dökülmesine baðlý olarak kan örneði alýndýktan kýsa bir süre içinde analizin yapýlmasý gerektiðidir. Bu testlerin ardýndan þüpheli gen veya genler dizileme analizi yapýlabilir. Kompleman yetersizliklerinin laboratuvar tanýsý Klasik kompleman yolaðýnýn erken öðelerinde C1, C4 ve C2’de, C3’de kusurlar gözlenebilir. Neisseria species’in oluþturduðu enfeksiyonlarda 106 Ýmmün Yetersizlik Tanýsýnda Kullanýlan Laboratuvar Uuygulamalarý • membran atak kompleksini oluþturan (C5-C9) öðelerde veya alternatif yolak öðeleri faktör B ve faktör D’de yetersizlik söz konusu olabilir. Faktör H yetersizliði atipik hemolitik üremik sendroma veya glomerülonefrite, C1 esteraz inhibitör yetersizliði herediter anjioödeme; DAF ve CD59 yetersizliði paroksismal noktürnal hemoglobinüriye sebep olur. Klasik yol eksikliði en iyi hemolitik kompleman aktivite (CH50), alternatif yoldaki kusurlar ise AH50 testi ile saptanýr (Tablo 2). Kompleman yetersizliklerde CH50 aktivitesi gerçekten yoktur, Sistemik lupus eritematoz gibi hastalýklarda ise oldukça düþük düzeyde fakat vardýr. Ancak komplemanlarýn labil olmasý nedeniyle serumun doðru taþýndýðý ve saklandýðý þartlarda test sonuçlarý geçerlidir. Azalmýþ AH50 sonuçlarý faktör B, faktör D veya properdin yetersizliðini gösterir. CH50 ve AH50 her ikisinin azalmýþ olmasý C3’den C9’a kompleman öðelerinin katýldýðý yetersizliði iþaret eder. Daha büyük laboratuvarlarda kompleman öðeleri immünoassayleri, daha sýnýrlý sayýda laboratuvarda iþlevsel testleri yapýlmaktadýr (9). Ýmmün disregülasyonlarýn laboratuvar tanýsý Bu kategoride otoimmün lenfoproliferatif sendrom (ALPS), X’e baðlý immün disregülasyon poliendokrinopati enteropati sendromu (IPEX) ve otoimmün poliendokrinopati kandidyaz ektodermal distrofi sendromu (APECED) yer almaktadýr (14). ALPS kendine has klinik semptomlarla birlikte çift negatif yani CD3 ve TCRαβ eksprese eden ancak CD4 ve CD8 eksprese etmeyen (CD4CD8-) T hücrelerinin varlýðýyla taný alýr (Tablo 7). Bu özel T hücrelerinin tanýmlanmasý sýrasýnda TCRαβ’ya karþý antikorlar kullanýlýr, çünkü saðlýklý bireylerde çift negatif T hücreleri TCRγδ+dir ve ALPS tanýsý için uygun deðildir. Çift negatif T hücrelerinin normal deðer aralýðýný her laboratuvar kendi belirlemelidir. Ulusal Saðlýk Enstitüsü (National Institutes of Health, NIH) eriþkinde total lenfosit oranýnýn %1’in üzerindekileri anormal olarak bildirmiþtir. Kesin taný için in vitro kusurlu lenfosit apoptozu veya FAS, FASL (FAS ligand), CASP8 (caspase-8), CASP10 (caspase10) veya NRAS (neuroblastoma RAS viral oncogene homolog) genlerinde mutasyon gösterilmelidir. IPEX tanýsý için aþýrý artmýþ IgE düzeyleri ve periferik kanda hücre içi flow sitometri yöntemiyle azalmýþ veya eksik 107 • Suzan ÇINAR Foxp3+ (forkhead box protein 3) CD4+ T hücreleri gösterilmelidir. FOXP3 geninde mutasyon da araþtýrýlabilir. APECED’de ise AIRE (otoimmün regülatör) geninin dizilemesi yapýlabilir (9). Laboratuvar testleri ender rastlanan ve/veya tekrarlayan enfeksiyon hikâyeleri olan hastalarýn immün iþlevlerini deðerlendirmede kritik öneme sahiptirler. Tanýsal bilgiyi saðladýðý gibi doðru tedavi için yönlendiricidir. Doðru testlerin doðru olgulara uygulanabilmesi için laboratuvar çalýþanlarýnýn doðru þekilde bilgilendirilmesi ve örneklerin uygun þekilde laboratuvara ulaþtýrýlmasý kaynaklarýn yerinde kullanýlmasýný saðlayacaktýr. Ýleri laboratuvar testlerinde saðlýklý bireylerle hasta olgularýn ayný zamanda çalýþýlmasý testin güvenirliði açýsýndan önemlidir. TABLOLAR Tablo 1. Ýmmünyetersizlik tarama testleri (3) ——————————————————————————————— Tam kan sayýmý (granülosit, lenfosit, platelet, hemoglobin) Serum immünoglobülin düzeyleri (IgG, IgA, IgM, IgE) Lenfosit alt gruplarý (flow sitometri ile) Total T hücresi (CD3?, CD2?) T hücre alt gruplarý (CD4?, CD8?) B hücresi (CD19?, CD20?) NK hücresi (CD16?, CD56?) HLA-DR (MHC sýnýf II yetersizliði tanýsý) Dihidrorodamin (Kronik granülomatoz hastalýðý tanýsý) Ýzohemagglütinin titrasyonu Özgül IgG antikorlarý Bilinen geçirilmiþ bir hastalýk (Varicella zoster) Bilinen aþýlamalar (tetanoz, difteri, Hib, meningokok, polio, rubella) CH50 ve AH50 Ter testi (kistik fibroz tanýsý) a-1 antitripsin düzeyi ——————————————————————————————— HLA-DR, insan lökosit antijeni-DR; MHC, major histokompatibilite kompleksi. 108 Ýmmün Yetersizlik Tanýsýnda Kullanýlan Laboratuvar Uuygulamalarý • Tablo 2. Ýmmünyetersizliklerin geniþ kapsamlý laboratuvar tanýsý (3) ——————————————————————————————— B hücre yetersizlikleri IgG, IgM, IgA, IgE düzeyleri IgG altsýnýflarý Periferik kanda B hücre sayýsý (CD19, CD20) Aþýlamaya antikor yanýtý (örn: D/T, Pneumovax) Mitojenle uyarýlmýþ PKL veya saflaþtýrýlmýþ B hücrelerinin anti-CD40 ve sitokin varlýðýnda in vitro IgG sentezi Anti-CD40 ve IL-4’e yanýt olarak B hücrelerinin in vitro proliferasyonu Biyopsiler: rektal mukoza; lenf düðümü (gerektiðinde) Moleküler / mutasyon analizleri (örn: Btk, µ aðýr zincir) T hücre yetersizlikleri Mutlak lenfosit sayýsý T hücre, T hücre altgruplarý ve NK sayýmý (CD3, CD4, CD8 ve CD16, CD56) Gecikmiþ tip aþýrý duyarlýlýk deri testi (daha büyük çocuklar ve eriþkinlere, kandida, tetanoz toksoidi ve kabakulak) Lenfositlerin mitojenlerle (PHA, ConA) in vitro proliferasyonu, allogenik hücreler ve özgül antijenler (kandida, tetanoz toksoidi) Aktive lenfositlerin sitokin üretimi Mitojenik uyarým sonrasý aktivasyon belirteçlerinin ekspresyonu (örn: CD40L, CD69) ve sitokin reseptörleri (örn: IL-2Rγc, IFN-γR) MHCI ve MHCII pozitif lenfosit sayýmý Kromozom analizi (22q11) Enzim deneyi (ADA, PNP) Biyopsi: deri, lenf düðümü, timüs (gerektiðinde) Moleküler / mutasyon analizleri (örn: CD40L, γc zinciri, Jak3, ZAP70) Fagositik sistem yetersizlikleri Mutlak nötrofil sayýsý Beyaz kan hücre sayýmý Anti nötrofil antikor Kemik iliði biyopsisi In vivo ve in vitro adezyon ve kemotaksi CD11/CD18 (flow sitometri) 109 • Suzan ÇINAR Bombay fenotipi (LAD2) Fagositoz (ekmek mayasý, E. coli) NBT testi; oksidatif patlama (flow sitometri) Enzim deneyler (MPO, G6PD, Glutasyon peroksidaz, NADPH oksidaz) Moleküler / mutasyon analizleri (örn: gp91phox; p22phox; p47phox; p67phox; βintegrin) Kompleman yetersizlikleri CH50, AH50 C öðelerinin miktar ve iþlev analizi Kompleman parçalanma ürünlerinin kemotaktik aktivitesi (örn. C3a, C5a) Diðer taný testleri α1-antitripsin Ter C1Nazal mukoza biyopsisi (immotile cilia sendromu) ADA, adenozin deaminaz; ConA, konkanavalin A; G6PD, glukoz-6fosfat dehidrogenaz; LAD, lökosit adezyon yetersizliði; MPO, miyeloperoksidaz; NBT, nitroblu tetrazolyum; PKL, periferik kan lenfositleri; PHA, fitohemaglutinin; PNP, pürin nükleozid fosforilaz. Tablo 3: Antikor yetersizliklerinin laboratuvar uygulamalarý ——————————————————————————————— Primer B-hücre bozukluklarý Yaygýn deðiþken immünyetersizlik: düþük IgG ve IgA, deðiþken IgM düzeyleri, genellikle normal B-hücre sayýsý Selektif IgA yetersizliði: düþük IgA, normal IgG ve IgM düzeyleri, normal B hücre sayýsý Konjenital agammaglobulinemi: düþük IgG, IgA ve IgM düzeyleri; saptanamayan veya çok düþük B-hücre sayýsý (<%2), monositlerde btk anlatýmý, BTK mutasyonu Özgül antikor yetersizliði: normal IgG, IgA ve IgM düzeyleri; normal B hücre sayýsý; bozulmuþ aþý yanýtý (antikor) Timoma ile birlikte Agammaglobulinemi (Good sendromu): düþük IgG ve IgA, deðiþken IgM düzeyleri, düþük B hücre sayýsý 110 Ýmmün Yetersizlik Tanýsýnda Kullanýlan Laboratuvar Uuygulamalarý • Kombine hücresel ve hümoral immün yetersizlikler Hiper-IgM sendromu: düþük IgG ve IgA düzeyleri, normal, düþük veya yüksek IgM düzeyleri, normal B hücre sayýsý, CD 40, CD40-L anlatýmý Ýmmünyetersizlik sendromu eþliðinde Ektodermal displazi (NEMO/ IkBa yetersizliði): deðiþken immünoglobulin düzeyleri, normal B hücre sayýsý XLP: düþük IgG ve IgA, deðiþken IgM düzeyleri, normal B hücre sayýsý Ataksi-telanjiektazi sendromu: düþük IgA düzeyleri ——————————————————————————————— Tablo 4. T hücre ve kombine immünyetersizliklerin deðerlendirilmesi ——————————————————————————————— Tarama testleri HIV Lenfosit immünfenotipleme Geçikmiþ tip aþýrý duyarlýlýk deri testi Ýkincil testler T hücre proliferasyonu (mitojenler, alloantijenler, hatýrlatma antijenleri) T hücre sitokin üretimi Hücre yüzeyi veya hücreiçi proteinlerin flow sitometrik deðerlendirilmesi: CD40 ligand (CD154, uyarýlmýþ T hücre yüzeyinde), IL-2 reseptör γ zinciri (CD132), MHC sýnýf I ve II, IL-7 reseptör α zinciri (CD127), CD3 zinciri, WASP Enzim deneyleri: adenozin deaminaz (ADA), pürin nükleozid fosforilaz (PNP) FISH deneyi: 22q11 delesyonu TREC sayýsý TCR repertuvar analizi Mutasyon analizi ——————————————————————————————— WASP, Wiskott-Aldrich sendrom proteini; FISH, Floresan in situ hibridizasyon; TREC, T hücre reseptör eksizyon çemberi. 111 • Suzan ÇINAR Tablo 5. SCID hastalarýnda immünfenotipik bulgular ve genetik bozukluklar ——————————————————————————————— Fenotip Etkilediði yolak ve gen(ler) ——————————————————————————————— + T B NK Sitokin sinyali: IL-2 reseptör ? zinciri, JAK3 T-B-NK+ DNA düzeltme: RAG1/2, Artemis, ligaz 4, Cernunnos T-B+NK+ Metabolik defekt: adenozin deaminaz, AK2 T+B-NKSitokin sinyali: IL-7 reseptör α zinciri CD8+CD4-B+NK+ Pozitif seçilim/sinyal: MHC sýnýf II, p56lck + + + CD4 CD8 B NK Sinyal: ZAP70 ——————————————————————————————— JAK3, Janus kinaz 3; RAG, rekombinasyon-aktive edici gen; AK2, adenilat kinaz 2; ZAP70, zeta-zinciri iliþkili protein kinaz, 70 kD. Tablo 6. Fagosit kusurlarýný ortaya çýkaran laboratuvar testleri ——————————————————————————————— Mutlak nötrofil sayýsý morfolojik analizi: konjenital nötropeni sendromu ve Chediak-Higashi sendromu Oksidatif patlama (DHR veya NBT deneyleri): kronik granülomatoz hastalýk; nadiren tam G6PD veya MPO yetersizliði CD18, CD11a, CD11b ve CD11c anlatýmý (flow sitometri): LAD1 CD15 anlatýmý (flow sitometri): LAD2 Bombay fenotipi: LAD2 Anti-nötrofil antikorlarý: otoimmün nötropeni Kemik iliði biyopsisi: nötropeni sendromlarýnda hatalý miyeloid üretimini dýþlama Kemotaksi/fagositoz deneyleri ——————————————————————————————— NBT, Nitroblu tetrazolyum; G6PD, glukoz-6-fosfat dehidrojenaz; MPO, miyeloperoksidaz. 112 Ýmmün Yetersizlik Tanýsýnda Kullanýlan Laboratuvar Uuygulamalarý • Tablo 7. Ýmmün disregülasyon sendromlarýnýn anahtar klinik ve laboratuvar bulgularý ve sorumlu genler ——————————————————————————————— Klinik bulgular Laboratuvar bulgularý Sorumlu genler ——————————————————————————————— Sendromlar ALPS Yüksek CD3+ TCR ab+ CD4-CD8- hücreler, hipergammaglobülinemi, Coomb pozitif, yüksek plasma IL-10 düzeyi, yüksek serum vitamin B12 düzeyi, yüksek soluble Fas ligand düzeyi FAS, FASL, CASP8, CASP10, NRAS Enterit, dermatit, otoimmün endokrinopati (tip 1 diyabet) Yüksek IgE düzeyi, azalmýþ FoxP31 CD4 T-hücre altgrubu FOXP3 Adrenal yetmezliði, hipotiroidizm, kronik mukokütanöz kandidyaz Organa özgü otoantikorlar Lenfoadenopati, splenomegali, otoimmün hemolitik anemi ve/veya trombositopeni, yüksek lenfoma riski ——————————————————————————————— IPEX ——————————————————————————————— APECED AIRE ——————————————————————————————— FASL, Fas ligand; CASP8, caspase 8; CASP10, caspase10, NRAS, nöroblastoma RAS viral onkogen homoloðu; FOXP3, forkhead box protein 3; AIRE, otoimmün regülatör. Kaynaklar www.bindingsite.com www.bdbiosciences.com www.ebioscience.com 1. Abbas, A.K., A.H. Lichtman, and S. Pillai, Cellular and molecular immunology. 7th ed. ed. 2012, Philadelphia: Elsevier Sauders. 2. Goldsby, R.A., et al., Kuby's Immunology. 5th ed. 2006, New York: W. H. Freeman. 3. Chapel, H.M., S. Misbah, and A.D.B. Webster, Assesment of the Immune System., in Primary immunodeficiency diseases : a molecular and genetic approach H.D. Ochs, C.I.E. Smith, and J.M. Puck, Editors. 2007 Oxford University Press, Inc. : New York. p. 611-32. 4. Kersseboom, R., A. Brooks, and C. Weemaes, Educational paper: syndromic forms of primary immunodeficiency. Eur J Pediatr, 2011. 170(3): p. 295-308. 113 • Suzan ÇINAR 5. de Vries, E., Patient-centred screening for primary immunodeficiency, a multistage diagnostic protocol designed for non-immunologists: 2011 update. Clin Exp Immunol, 2012. 167(1): p. 108-19. 6. Stoop, J.W., et al., Serum immunoglobulin levels in healthy children and adults. Clin Exp Immunol, 1969. 4(1): p. 101-12. 7. Melaranci, C., et al., T-cell subpopulations in pediatric healthy children: age-normal values. J Clin Lab Immunol, 1992. 38(3): p. 143-9. 8. Erkeller-Yuksel, F.M., et al., Age-related changes in human blood lymphocyte subpopulations. J Pediatr, 1992. 120(2 Pt 1): p. 216-22. 9. Oliveira, J.B. and T.A. Fleisher, Laboratory evaluation of primary immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol, 2010. 125(2 Suppl 2): p. S297-305. 10. Park, M.A., et al., Common variable immunodeficiency: a new look at an old disease. Lancet, 2008. 372(9637): p. 489-502. 11. Kokron, C.M., et al., Clinical and laboratory aspects of common variable immunodeficiency. An Acad Bras Cienc, 2004. 76(4): p. 707-26. 12. Wehr, C., et al., The EUROclass trial: defining subgroups in common variable immunodeficiency. Blood, 2008. 111(1): p. 77-85. 13. Dropulic, L.K. and J.I. Cohen, Severe viral infections and primary immunodeficiencies. Clin Infect Dis, 2011. 53(9): p. 897-909. 14. Notarangelo, L.D., et al., Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol, 2009. 124(6): p. 1161-78. 15. Yakubenia, S. and M.K. Wild, Leukocyte adhesion deficiency II. Advances and open questions. FEBS J, 2006. 273(19): p. 4390-8. 16. Terabe, M. and J.A. Berzofsky, NKT cells in immunoregulation of tumor immunity: a new immunoregulatory axis. Trends Immunol, 2007. 28(11): p. 491-6. 17. von Bernuth, H., et al., A fast procedure for the detection of defects in Toll-like receptor signaling. Pediatrics, 2006. 118(6): p. 2498-503. 114 Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 • 6-7 Mayýs 2013; s. 115 - 118 Ýmmun Yetersizlikte Aþýlama Prof. Dr. Nuran SALMAN Doðuþtan(primer) ve sekonder immunyetersizliði (transplantasyon, HIV, malignite ve immunosupressif ajan kullanma) olan hastalar ciddi enfeksiyon riski taþýyan hastalardýr. Bu nedenden dolayý enfeksiyonlardan korunma ve aþýlar çok önem kazanmýþtýr. Bazý aþýlar ise bu özel konaklarda yeterli immunolojik yanýt oluþturamaz veya güvenlik açýsýnda problemler oluþturabilir. Aþý uygulamalarýndan en iyi sonuç alabilmek için bu gruplarýn hangi enfeksiyon açýsýndan risk taþýdýðý ve konaðýn özel nitelikleri bilinmelidir. Primer immunyetersizlikler : 1. Antikor eksikliðine baðlý primer immun yetersizlikler: x’e baðlý agammaglobulinemi ve sýk deðiþken immunyetersizlikle kýzamýk, kýzamýkçýk, kabakulak (KKK), Oral polio aþýsý (OPV) ve canlý bakteri aþýsý (BCG) canlý influenza (LAIV) gibi canlý aþýlar yapýlamaz. Bunlarýn sürekli IVIG almasý nedeni ile aþý etkinliði azalmýþtýr. Selektif IgA eksikliði ve IgG alt grubu eksikliklerinde primer aþýlama uygulanýr. Kan ürünleri, IVIG gibi, almýþlarsa canlý aþýlarýn uygulanmasý yetersiz antikor yanýtýna yol açacaktýr. 2. Aðýr kombine immun yetersizliði olan hastalara canlý bakteryel veya viral aþý uygulanamaz. 3. Ýyi tanýmlanmamýþ immun yetersizlikte canlý aþýlar uygulanamaz. Wiscott-Aldrých sendromunda pnömokok aþýsýna yanýt yetersiz kalabilir. 4. Ýmmun regulasyon bozukluklarýnda aþýlara karþý antikor yanýtý düþük olabilir. Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalýklarý ve Ýmmünoloji Bilim Dalý 115 • Prof. Dr. Nuran SALMAN 5. Kompleman eksiklerinin C5, C6, C7, C8, C9 gibi protein eksikliklerinde menengokok enfeksiyonlarýna eðilim vardýr. Bu gruplara özellikle menengokok ve pnömokok aþýsý uygulanmalýdýr. 6. Fagositer sistem defeklerinden kronik granülomatoz hastalýk, lökosit adezyon defektinde canlý bakteri aþýlarý (BCG, tifo) yapýlmamalýdýr. Aþýlar bu hastalarda yeterli antikor yanýtý oluþturmaktadýr. 7. Diðer immun yetersizlikte tüm aþýlar uygulanabilir. Sekonder immunyetersizlikler Sekonder immunyetersizliklerde aþýlamada bazý faktörleri göz önünde tutmalýyýz: altta yatan hastalýk, özel immunosuppresif tedavinin özellikleri ve hastanýn aþýlama özgeçmiþi. Canlý aþýlar ciddi yan etkileri nedeni ile kontrendikedir. Bu duruma istisna HIV enfeksiyonudur. Bu hastalarda KKK aþýsý önerilir. CD+4 lenfosit sayýsý %25in üzerinde ise su çiçeði aþýsý yapýlabilir. Dünya Saðlýk Örgütü tüberkülozu riski yüksek olan ve aktif enfeksiyonu olmayan HIV lilere BCG önermektedir. Remisyonda olan akut lenfositik lösemide riski göz önünde tutarak canlý su çiçeði aþýsý yapýlabilir. Canlý virus aþýlarý kanser tedavisi kesildikten 3 ay sonraya ertelenir. Kortikosteroid tedavi sonrasý aþýlama Immun yanýtýn normalleþmesi için gereken sürenin (3 ay) geçmesi ve altta yatan hastalýðýn remisyonda olmasýna baðlýdýr. Son yýllarda antienflamatuar özellikleri olan rekombinan insan proteinleri tedavide kullanýlmaya baþlamýþtýr. Tümor nekroz faktor alfa antagonistleri (infliximab, etanercept gibi) ve anti B lenfosit monoklonal antikorlar (rituximab gibi) kullanýmýndan sonra oluþan immun sistem baskýlanmasý uzun sürmektedir; aþýlama bunlarý göz önünde tutularak yapýlmalýdýr. Kemik iliði transplantasyonundan sonra aþýlama aþaðýda gösterilmektedir. Solid organ transplantasyonundan sonra aþýlama Tablo II de gösterilmektedir. Aspleni sendromlarý sonucu kapsüllü mikroorganizmalara eðilim artmaktadýr ve bu etkenlerle enfeksiyon ciddi seyredebilir. Bu hastalara pnömokok, meningokok ve Hib aþýlarý mutlaka uygulanmalýdýr. Böbrek yetersizliðinde hepatit B ve pnömokok enfeksiyonlarýna eðilim artmýþtýr. Düþük antikor düzeyi oluþtuðundan bu hastalara yüksek doz hepatit aþýsý uygulanýr. 116 Ýmmun Yetersizlikte Aþýlama • Gerek diabetik hastalar gereksede karaciðer hastalarýnda pnömokok ve mevsimsel influenza aþýlarý artmýþ risk nedeni ile uygulanýr. Tablo 1: KÝT sonrasý yeniden aþýlama —————————————————————————————————— KIT sonrasý süre Otolog KIT Alognik KIT —————————————————————————————————— 6 ay sonra Her sonbahar influenza Her sonbahar influenza —————————————————————————————————— 12- ayda 1 - 2 ay ara ile 3 doz: DTaB, IPV, Itib, menengokok (konjuge) 0,1,6. aylarda 3 doz ItibB —————————————————————————————————— 12 - 15 ayda 2 doz 1 - 2 ay arayla ile PCV13 —————————————————————————————————— 18. ayda KKK-1 1 - 2 ay arayla 3 doz Dtab, IPV, Itib, menengokok 0,1,6, aylarda hep B —————————————————————————————————— 18 - 21. ayda 2 doz 1 - 2 ay ara ile PCV13 —————————————————————————————————— 24. ayda KKK - 2 KKK - 1 —————————————————————————————————— 30. ayda KKK 2 PCV 3 —————————————————————————————————— Tablo 2: SOT alýcýlarýnda aþýlama önerileri —————————————————————————————————— Aþý SOT öncesi SOT sonrasý yorum —————————————————————————————————— Hib Hep A Influenza Hep B Pnömokok IPV ++ ++ ++ ++ ++ ++ Serolojiye göre ++ Serolojiye göre ++ Serolojiye göre TD toksoidi ++ + Boðmaca KKK Su Çiceði ++: þiddetle ++ ++ ++ öneriler, + Kontrendike önerilmez +: çocuklar Eriþlin ve çocuklar, KC trans Eriþkin ve çocuk Sero (-) eriþkin ve çocuk Eriþkin ve çocuk Çocuklarda SOT öncesi primer seri, tamamlanýr Çocuklarda SOT öncesi primer seri, eriþkinde SOT öncesi rapel Çocuklar Çocuklarda SOT öncesi primer seri SOT öncesi sero (_) olana öneriler —————————————————————————————————— 117 • Prof. Dr. Nuran SALMAN Kaynaklar 1. Hadler SC,Orenstein WA.; Active immunization. Pediatric Infectious Diseases kitabýndan. Long S, Pickering LK, Prober CG(yazarlar), 2.ci baský, Churchill Livingstone, New York, 2003;45-64 2. Weisser M.Vaccination in immunocompromised patients. Schweiz Rundsch Med Prax. 2007;21;96(12):457-61 3. Débat Zoguéreh D, Ruiz JM .Immunosuppression and vaccinations. Sante. 2000;10(3):211-9. 4. Goldacker S, Draeger R, Warnatz K, Huzly D, Salzer U, Thiel J, Eibel H, Schlesier M, Peter HH Active vaccination in patients with common variable immunodeficiency (CVID).Clin Immunol. 2007;124(3):294-303. 5. Red Book .American Academy of Pediatrics. Active and passive immunization. In. Pickering LK, Baker CJ, Long SS, McMillan JA(ed). Report of the Committee on Infectious diseases, 27th ed.Elk Grove Village, IL: American academy of Pediatrics, 2006: 1-98. 6. Eskola J, Black S, Shinefield H. Pneumococcal Conjugate Vaccines. In Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA(eds). Vaccines 4th ed, Saunders, Philadelphia, 2004:589-624. 7. Fletcher MA, Laufer DS, McIntosh ED, Cimino C, Malinoski FJ.Controlling invasive pneumococcal disease: is vaccination of at-risk groups sufficient? Int J Clin Pract. 2006;60(4):450-6. 118 Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 • 6-7 Mayýs 2013; s. 119 - 136 Primer Antikor Yetersizlikleri Doç. Dr. Ahmet ÖZEN Primer antikor yetersizlikleri (PAY) immün sisteme ait kalýtsal hastalýklar olan primer immune yetmezliklerin en büyük grubunu oluþturur(1). Bu hastalýklarýn özelliði serum immünoglobulinlerinin (Ig) belirgin düþüklüðü veya tamamen yokluðu ve aþýlara yetersiz yanýt vermesidir. PAY'nin klinik özellikleri ve altta yatan imünopatolojik nedenleri ise çeþitlilik gösterir. B hücre geliþiminde herhangi bir basamakta bozukluk olmasý PAY'ne neden olabilir. Ancak PAY'li çoðu hastada immünolojik ve genetik bozukluklar bilinmemektedir. PAY'den kuþku duyulan bir çocukta ikincil olarak antikor eksikliðine neden olabilen nefrotik sendrom, protein kaybettirici enteropati, bir takým ilaçlar ve hematolojik maliniteler dýþlanmalýdýr. PAY'ler periferik kanda B lenfositlerin varlýðý veya yokluðu, serum Ig düzeyleri ve B-hücre bozukluðunun tipine göre üc baþlýkta incelenebilir (2): 1) öncül B hücre farklýlaþmasýna ait bozukluklara eþlik eden agamaglobulinemi, 2) daha önce hiper IgM sendromlarý olarak adlandýrýlan Ig sýnýf deðiþim rekombinasyon bozukluklarý (IgSDRB), ve 3) idiyopatik hipogamaglobulinemi. Aslýnda bu kategorilerdeki PAY'lerin hepsi B hücre farklýlaþmasý ve olgunlaþmasýna ait farklý basamaklarýn etkilenmesi sonucu ortaya çýkar. B hücrelerinin intrinsek genlerine ait birçok genetik bozukluk tanýmlanmýþ olmakla birlikte T hücreler tarafýndan eksprese edilen reseptör veya ligandlarý kodlayan genlerde de bozukluklar gösterilmiþtir (1). Bu genetik bozukluklar farklý PAY'lerde immünopatolojik olarak hastalýk mekanizmalarýnýn aydýnlatýlmasýna olanak saðlamýþtýr. Ancak bir çok olguda özellikle de PAY'nin ücüncü kategorisinde yer alan hastalýklarda altta yatan mekanizmalar henüz bilinmemektedir. T.C. Saðlýk Bakanlýðý Maramara Üniversitesi Pendik Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi, Çocuk Ýmmünolojisi ve Alerji Bilim Dalý 119 • Doç. Dr. Ahmet ÖZEN Yakýn zamanda anlaþýlmýþtýr ki PAY'nin klinik çeþitliliðinde modifiye edici genetik faktörler, hastanýn yaþý ve çevresel faktörler gibi birçok etken rol oynamaktadýr. PAY'li hastalar erken çocukluk çaðýnda veya eriþkin dönemde esas olarak üst ve alt solunum yollarýný etkileyen bakteriyel enfeksiyonlarla (otit, sinüzit ve pnömoni ) karþýmýza çýkar (3). Bunun yaný sýra cilt ve diðer organlarda abse oluþumlarý, idrar yolu enfeksiyonlarý ve artrit de gözlenebilir. En sýk karþýlaþýlan patojenler Streptococcus pneumoniae ve Haemophilus influenza'dýr ancak Giardia lamblia da saptanabilir (4). Ayrýca agamaglobulinemili hastalar enteroviral enfeksiyonlara da açýktýr. Ig replasman tedavisi [intravenöz Ig (IVIG) veya subkutan Ig (SKIG) ] PAY'li hastalarýn tedavisinde çok önemli bir yere sahiptir. Sýklýkla bu hastalarda enfeksiyon sayý ve aðýrlýðýný kontrol etmek için antibiotik tedavisi veya profilaksiye ihtiyaç duyulur. Kronik ve tekrarlayan enfeksiyonlarýn yaný sýra PAY hastalarýnda granülomatöz enflamasyon, otoimmünite, lenfoproliferasyon ve maliniteler gibi ciddi komplikasyonlar da görülebilir. Bu klinik komplikasyonlarý öngören prognostik faktörler iyi bilinmemektedir. Klinik özellikler ve laboratuvar bulgularýndaki deðiþkenliklerin yaný sýra bu tarz komplikasyonlar konusundaki farkýndalýðýn az olmasý bu hastalarda tanýsal gecikmelere yol açmakta ve bu da ciddi bir sorun olarak karþýmýza çýkmaktadýr. Son 20 yýlda PAY'ne neden olan 18 farklý genetik bozukluk tanýmlanmýþtýr (Þekil 1). Agamaglobuinemili ve IgSDRB'li çoðu olguda hastalýðýn genetik temeli ortaya çýkarýlmýþtýr (Þekil 2). Bunun aksine idiyopatik hipogamaglobulinemi için son 7 yýlda tanýmlanmýþ gen bozukluklarý olmasýna raðmen hastalarýn büyük kýsmýnda genetik bir bozukluk henüz saptanamamýþtýr. Konjenital Agamaglobulinemiler Agamaglobulinemili hastalarýn büyük çoðunluðu erkek çocuðu olup X'e baðlý Bruton tirozin kinaz (BTK) geninde mutasyon saptanmýþ olgulardýr (2). Bu hastalýða ismi 1952 yýlýnda ilk agamaglobulinemili hastayý tanýmlayan Dr. O.C. Bruton'a atfen verilmiþtir (5). Bu hasta tekrarlayan bakteriyel sepsis nedeniyle araþtýrýlýrken serumda immunoglobulinleri olmadýðý bulunan 8 yaþýndaki bir erkek çocuðudur. Hasta subkutan gamaglobulin ile baþarýlý þekilde tedavi edilmiþtir. Daha sonra agamaglobulinemili baþka çocuklar olduðu da görülmüþ ve bunlarýn aðýrlýklý olarak erkek cinsiyette olduðu ve X'e baðlý kalýtýmsal bir geçiþ 120 Primer Antikor Yetersizlikleri • izlediði farkedilmiþtir (6). Bin dokuz yüz yetmiþ sekiz yýlýnda X'e baðlý geçiþli agamaglobulinemi olgularýnda kemik iliði B hücre öncüllerinde bir bozukluk sonucu periferik kanda B hücreleri bulunmadýðý anlaþýlmýþtýr. Bu hastalýkla iliþkilendirilen BTK geni iki baðýmsýz grup tarafýndan 1993 yýlýnda tanýmlanmýþtýr (7,8). BTK kemik iliðinde B hücre geliþiminde (pre)B hücre reseptör sinyalizasyonu için yaþamsal önem taþýyan bir moleküldür ve eksikliðinde periferik kanda ve lenfoid dokularda B hücrelerinin tam veya tama yakýn yokluðu ile karþýmýza çýkar. Bunun sonucunda tüm immünoglobulin izotiplerinin üretimi ve aþýlara verilen immün yanýt ciddi þekilde bozulur. X'e baðlý agamaglobulinemi konjenital agamaglobulinemilerin %85'ini oluþturur (9). Otozomal resesif geçiþli agamaglobulinemili hastalarda da Pre-BCR veya sonrasýnda sinyalizasyon zincirini etkileyen B hücre bozukluklarý saptanmýþtýr. Bu hastalarýn klinik problemleri X'e baðlý agamaglobulinemi ile benzerlik gösterir ancak erken B hücre geliþimindeki mutlak bir duraksamaya baðlý olarak bunlarýn klinik fenotipi daha aðýr olma eðilimindedir (10). X'e baðlý agamaglobulinemi olgularýnýn yarýdan fazlasý bir yaþ altýnda semptom verir ve %90'ýndan çoðu 5 yaþýna kadar taný alýr (11). Plasenta aracýlýðýyla anneden geçen antikorlar nedeniyle ancak %10'undan az bir kýsmý 3 ayýn altýnda bulgu verir. Tekrarlayan kulak, burun, boðaz ve solunum yolu enfeksiyonlarý en sýk baþvuru yakýnmalarýdýr. Ancak diðer organ sistemlerinde aðýr bakteriyel enfeksiyonlar da ortaya çýkabilir. Aðýr antikor eksikliði dýþýnda X'e baðlý agamaglobulinemi olgularýnýn %11'inde eþlik eden nötropeni de saptanabilir ve bu durum yanlýþlýkla konjenital nötropeni ile karýþtýrýlabilir. Tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonlarý olan bir çocukta IgG, IgA ve IgM düzeylerinin düþük bulunulmasý ile kolayca konjenital agamaglobulinemiden kuþkulanýlýr (12). Lenfosit alt grup analizi çalýþýldýðýnda periferik kanda B hücrelerinin ciddi oranda düþük olduðu görülür. B hücre varlýðýnda ise süt çocuðunun geçici hipogamaglobulinemisi ve Ig sýnýf deðiþim rekombinasyon bozukluklarý gibi diðer PAY'ler düþünülmelidir. B hücrelerin bulunmadýðý durumlarda aday genlere yönelik genetik analiz yapýlmasý ile kesin taný konulabilir. Tedavide Ig yerine koyma tedavisi ve bakteriyel enfeksiyonlara yönelik antibiyoterapi yer alýr. Nötropeni varlýðýnda immünoglobulin replasmaný ile düzeldiði görülür. Hastalýðýn uzun dönemde en sýk komplikasyonu kronik akciðer hastalýðýdýr. X'e baðlý agamaglobulinemi hastalarý enteroviral meningoensefalitlere açýktýr ve bu da önemli bir ölüm nedenidir (11). 121 • Doç. Dr. Ahmet ÖZEN Ig sýnýf deðiþim rekombinasyon bozukluklarý Daha önce hiper IgM sendromlarý olarak adlandýrýlan sýnýf deðiþim rekombinasyon bozukluklarý normal veya yüksek IgM varlýðýnda serum IgG ve IgA düzeylerinin düþük olmasý ile tanýnýr (13). Bu hastalýðýn ortaya çýkmasýnda iki farklý mekanizma rol oynayabilir: 1) germinal merkezlerde B hücre ve T hücrelerinin kostimulasyonunun bozulmasý sonucu Ig sýnýf deðiþim rekombinasyonu baþlatýlamaz, 2) Ig sýnýf deðiþim rekombinasyon mekanizmasýnýn düzenlenmesi ile ilgili intrinsek bozukluklar olabilir. Kostimülasyon bozukluðunun prototipi X'e baðlý geçiþli CD40 ligand eksikliðidir (9). CD40 ligand eksikliði yalnýzca PAY'ne neden olmakla kalmaz ayný zamanda derin bir T hücre eksikliðine de yol açar cünkü antikor eksikliði T hücrelerince CD40 ligand ekspresyonunun azalmasýna ikincil ortaya çýkmaktadýr. Bu yüzden CD40 ligand eksikliði günümüzde esas olarak T hücre bozukluklarý baþlýðý altýnda ele alýnmaktadýr (13). T hücre eksikliði sonucu bu hastalýðýn diðer PAY'lerden ayýrt edici özelliði fýrsatçý enfeksiyonlardýr. Bu hastalarýn %80'inde gözlenen bakteriyel pnömoni dýþýnda %41'inde Pnömosistis jiroveci pnömonisi de görülür. Aðýr kombine immün yetmezlikler (AKÝY) CD40 ligand eksikliðinin ayýrýcý tanýsýnda düþünülmelidir ancak diðer AKÝY'lerin aksine PAY hastalarýnda lenfosit alt grup sayýlarý normal bulunur. X'e baðlý agamaglobulinemi hastalarýna benzer þekilde CD40 ligand eksikliði hastalarýnda da nötropeni görülebilir ve benzer þekilde bu hastalar da enterovis enfeksiyonlarý ile iliþkili meningoensefalit açýsýndan risk altýndadýr. Ayrýca, CD40 ligand eksikliði hastalarý Kriptosporidiyum parvum enfeksiyonu ile ölümcül sklerozan kolanjit geçirebilir. CD40 ligand eksikliði hastalarýnýn baþlangýç tedavisinde immünoglobulin replasman tedavisi ve Pnömosistis jiroveci profilaksisi yer alýr. Ancak bu hastalarýn birçoðunda 25 yaþ öncesi yaþamý tehdit edici komplikasyonlarýn sýk görülmesi nedeniyle bazý merkezler hematopoetik kök hücre transplantasyonu uygulamaktadýr (14,15). AID, UNG, NEMO, ve PMS2 eksiklikleri, sýnýf deðiþim rekombinasyonunun düzenlenmesini bozabilir. NEMO genindeki mutasyonlara baðlý görülen Xgeçiþli anhidrotik ektodermal displazi ve immün yetmezlik sýnýf deðiþim rekombinasyon bozukluðunun ötesinde çok daha geniþ bir immün yetmezliðe neden olur (16-20 ). AID ve UNG'deki immün bozukluklar B hücre serisine aittir. Bu hastalar CD40 ligand eksikliði hastalarýnagöre daha geç yaþlarda bulgu verir. Tekrarlayan enfeksiyon122 Primer Antikor Yetersizlikleri • larýn dýþýnda bu hastalarda lenfoid hiperplazi, enflamatuvar barsak hastalýklarý ve otoimmünite de görülebilir (18,21). Yaygýn deðiþken immün yetmezlik Yaygýn deðiþken immün yetmezlik (YDÝY) yaklaþýk 1:25,000 sýklýkta görülen bir idiyopatik antikor eksikliði hastalýðýdýr. Bu hastalýðýn tanýmýnda; serum IgG düzeyleri normal populasyon ortalamasýna göre -2 standart sapmanýn altýnda olmalý; bunun yanýnda IgA ve /veya IgM düzeyleri de düþük olmalý; tekrarlayan enfeksiyonlar ve aþý yanýtý bozulmuþ olmalý, hipogamaglobulinemiye neden olabilecek tanýmlanmýþ diðer nedenler bulunmamalý ve hasta 2 yaþýn üzerinde olmalýdýr (ESIDPAGID kriterleri “olasý YDÝY”, www.esid.org). Önemli bir kýsým hastada buna benzer idiyopatik hipogamaglobulinemi bulunmasýna raðmen YDÝY için tanýsal kriterleri doldurmamaktadýr. Bu hastalar sýklýkla “olasý YDÝY” veya “YDÝY-benzeri hastalýk” tanýsý almaktadýr ve klinik özellikleri YDÝY'den ayýrtedilemez. YDÝY hastalarýnýn ancak %10'undan az bir kýsmýnda aile öyküsü pozitiftir ve YDÝY klinik özellikleri sergileyen hastalarýn %10'undan daha azýnda bir genetik bozukluk saptandýðý bildirilmiþtir (22). Bildirilen bu genetik bozukluklar B hücre aktivasyonu (CD19 (23) ve CD81 eksikliði (24), kostimulasyon (ICOS eksikliði (25)) ve B hücre saðkalýmý (BAFF-R eksikliði (26)) ile iliþkilidir. Ayrýca hipogamaglobulinemiye neden olmayan ancak hastalýða yatkýnlýðý artýran genetik bozukluklar da tanýmlanmýþtýr (TACI eksikliði (27)). YDÝY 'nin immünolojik ve klinik özelliklerindeki heterojenlik altta yatan hastalýða neden olan mekanizmalarýn, klinik olarak önemli prognostik belirteçlerin ve genetik bozukluklarýn keþfedilmesinde zorluklara neden olmaktadýr. YDÝY'li hastalarýn çoðu genç eriþkin yaþta bulgu verir ancak semptomlar hastalarýn yarýdan fazlasýnda çocukluk çaðýnda baþlar (28). Bunun sonucunda taný konulma yaþýnda 5 yýllýk bir gecikme görülmesi sýktýr (29). Zaman zaman YDÝY öncesinde IgA eksikliði, IgG alt sýnýf eksikliði veya spesifik anti-polisakkarit antikor eksikliði görülebilir. YDÝY hastalarýnýn baþvuru yakýnmalarý çeþitlilik gösterir ancak hastalarýn %90'ýndan fazlasýnda tekrarlayan üst ve alt solunum yolu enfeksiyonlarý gözlenir. Bazý hastalarda otoimmün hastalýklar, sýklýkla da otoimmün sitopeniler görülür. Bunun dýþýnda akciðer ve gastrointestinal sistemde granülomatöz enflamasyon, enteropatiye baðlý kronik ishal ve hemato123 • Doç. Dr. Ahmet ÖZEN lojik maliniteler gibi ölümle sonuçlanabilen hastalýklar da görülebilir. Kliniðimizde yapýlan bir çalýþmada YDÝY'li hastalarýn kemik yoðunluðunun düþük olduðu ve özellikle artan yaþ ile birlikte kemik kýrýðý açýsýndan risk altýnda olduðu gösterilmiþtir (30). YDÝY hastalarýndan yalnýzca enfeksiyöz komplikasyonlarý olanlara göre en az bir enfeksiyon dýþý komplikasyonu olan hastalarda mortalite daha yüksektir (31). Tedavide immünoglobulin replasmaný ve enfeksiyonlara yönelik antibiotik tedavisi ter alýr. Otoimmün hastalýðý olan bazý hastalarda immün baskýlayýcý ilaçlar sýklýkla kullanýlýr ancak YDÝY'li hastalarda bu ilaçlarýn nasýl kullanýlacaðýna dair kanýta dayalý rehberler yoktur. Periferik kanda sýnýf deðiþimi göstermiþ hafýza B hücrelerinin düþük olmasý otoimmünite, ganülomlar ve solunum yolu enfeksiyonlarý ile iliþkili bulunmuþtur (32,33). Ayrýca pnömokok polisakkarit aþýsýna yanýt vermeyen çocuklarda solunum enfeksiyonlarý ve bronþiektazi riski daha yüksektir (34). Büyümenin izlenmesi önelidir cünkü hastalarýn ücte birinde büyüme geriliði gözlenir (30). Bu durum tekrarlayan enfeksiyonlarla iliþkili olmakla beraber enfeksiyonlardan baðýmsýz olarak büyüme hormonu aksýnýn etkilenmesi ile de iliþkili olabilir (35,36). Boy kýsalýðý ile antikor eksikliði birlikteliðinin primer immün yetmezliklerin sendromik tipleri ile de iliþkili olabileceði akýlda tutulmalýdýr (16). Süt çocukluðunun geçici hipogamaglobulinemisi Süt çocukluðunun geçici hipogamaglobulinemisi (SGH) hipogamaglobulinemi saptanan her kücük çocukta ayýrýcý tanýda düþünülmelidir. SGH düþük IgG düzeylerinin (o yaþtaki çocuklarýn ortalamasýna göre <2 SS) yaný sýra IgA veya IgM düzeylerinin düþük veya normal olmasý ve diðer hipogamaglobulinemi nedenlerinin dýþlanmasý durumunda düþünülür (37). Bu durumun patofizyolojisi iyi bilinmemektedir. Bazý hastalarda SGH normalde dolaþýmda 3 ila 6. aylarda saptanan anne kaynaklý IgG'lerin ortadan kaybolmasý sonucu gözlenen fizyolojik hipogamaglobulineminin bir varyasyonu olarak düþünülebilir. Çoðu olgu semptomsuz olduðundan hiç farkedilmeyebilir. Semptomatik olgulardan çoðu bir yaþ öncesi tekrarlayan üst ve alt havayolu enfeksiyonlarý ile karþýmýza çýkabilir. Çok daha nadir baþvuru yakýnmasý ise sepsis, menenjit gibi aðýr enfeksiyonlar olabilir (38). Diðer semptomlar arasýnda tekrarlayan ishaller, aðýr suçiçeði enfeksiyonlarý veya uzamýþ oral kandida enfeksi124 Primer Antikor Yetersizlikleri • yonlarý bulunmaktadýr (37). Çocuklarýn üçte ikisinden fazlasýnda immünoglobulin düzeyleri 2 yaþýna kadar düzelir ancak bazý çocuklarda bu durum 5 yaþýna kadar devam edebilir (39, 40). Hastalarýn az bir kýsmýnda ise PAY daha uzun sürebilir. SGH kuþkusu olup düzelme gözlenmeyen olgulara bakýldýðýnda bunlarýn kendiliðinden düzelen olgulara göre daha fazla enfeksiyon geçirdiði, periferik kanda sýnýf deðiþimi göstermiþ hafýza B hücrelerinin daha düþük olduðu ve daha düþük IgM düzeyleri sergilediði bildirilmiþtir (41). Merkezimizde yapýlan bir çalýþmada IgA deðeri belirgin düþük olan hastalarda hipogamaglobulineminin daha kalýcý olma eðiliminde olduðu, öte yandan çok düþük IgM düzeylerinin ise daha aðýr bir seyirle iliþkili olduðu bulunmuþtur (39). SGH tedavisinde profilaktik antibiotikler yer alýrken immünoglobulin replasman tedavisi genellikle yalnýzca antibiotik profilaksisine raðmen aðýr ve sýk enfeksiyon geçiren olgularda düþünülmelidir. Selektif IgA, IgG2 altgrup ve spesifik anti-polisakkarit antikor eksiklikleri Bu üc PAY çocuklarda en sýk görülen tipler olup izole olarak görülebilecekleri gibi bir arada da bulunabilirler. Tekil haldeyken sýklýkla asemptomatikken birlikte bulunduklarýnda çoðunlukla klinik olarak daha ciddi immün yetmezlik yaparlar. Selektif IgA eksikliði en sýk primer antikor eksikliðidir. Selektif IgA eksikliði tanýsý 4 yaþ üzerindeki bir çocukta IgG ve IgM düzeyleri normalken IgA düzeyinin 0.07g/l’nin altýnda saptanmasý ile konulur (42, 43). Kýsmi IgA eksikliði tanýsý ise IgA düzeyinin yaþa göre ortalama deðerin -2 SS altýnda saptanmasý ile konulur (44). Selektif IgA eksikliðinin nedeni bilinmez ancak YDÝY'de olduðu gibi TACI mutasyonlarý hastalýða yatkýnlýðý artýrýr (45). Sekretuvar IgA dimerik olarak salgýlanýr, solunum yollarý ve gastrointestinal sistem lumenindeki salgýlardaki ana immünoglobulin tipidir ve mukozal immünitenin önemli bir bileþenidir. Sekretuvar IgA düzeyi serumda ölçülemez. Serumdaki monomerik IgA düzeyi daha çok vücuttaki sekretuvar IgA'nýn dolaylý bir göstergesidir. Selektif IgA eksikliði tanýsý genellikle tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonu olan bir çocukta immunoglobulin düzeylerinin bakýlmasý ile konur. Ancak, çölyak hastalýðý, alerji veya otoimmün hastalýklarýn deðerlendirmesi esnasýnda insidental olarak da saptanabilir. Çoðu olguda klinik seyir asemptomatiktir. Yakýnmalarý olan bir çocukta ise en sýk üst ve alt solunum yolu enfeksiyonlarý gözlenir. Hastalarýn az bir kýsmýnda ise tek125 • Doç. Dr. Ahmet ÖZEN rarlayan alt solunum yolu enfeksiyonlarý ve/veya bronþiektazi gözlenebilir. Selektif IgA eksikliði hastalarý mukozal immüniteleri bozuk olduðundan özellikle kronik ishal ve giardia enfeksiyonlarý açýsýndan risk altýndadýr. Ayrýca bu hastalarda alerji/atopi, otoimmün sitopeniler de dahil olmak üzere farklý otoimmün hastalýklar görülebilir (46). Sabit bölgelerinin yapýsal özelliklerine göre dört farklý IgG alt grubu tanýmlanmýþtýr. IgG alt grup eksiklikleri arasýnda en azýndan IgG2 eksikliðinin klinik olarak anlamlý immünyetmezlik ile iliþkili olduðu bilinmektedir. IgG1 düþüklüðü bir IgG subgrup eksikliði olarak kabul edilemez cünkü IgG1'deki düþüklük zaten kendi baþýna hipogamaglobulinemiye yol açar. IgG3 eksikliði olan hastalarýn önemli bir kýsmýnda baþka bir IgG alt grubunda da eksiklik saptanýr. IgG4 eksikliði daha sýk görülen bir bozukluktur ancak klinik olarak semptoma yol açmaz. Saðlýklý çocuklarda IgG2 antikorlarý yaþamýn ilk yýllarýnda düþükken yaþla birlikte artýþ gösterir. Kapsüllü bakterilere karþý antikorlarýn çoðu IgG2 tipindedir ve dolayýsýyla IgG2 eksikliði olan bireyler bu bakterilere duyarlýdýr. Bu çocuklar sýk olarak alt ve üst solunum yolu enfeksiyonu geçirirler. IgG2 eksikliði olup semptomatik olan çocuklar 2 yaþýndan büyükse spesifik anti-polisakkarit antikor eksikliði (SPAE) açýsýndan araþtýrýlmalýdýr (14). On yaþýn altýndaki çocuklar kendiliðinden düzelebilir (37). Tekrarlayan alt veya üst solunum yolu enfeksiyonlarý sebat eden ancak IgG, IgA ve IgM düzeyleri normal saptanan bir hastada SPAE mutlaka dýþlanmalýdýr. Literatürde tanýmlanan bir hastada patofizyolojisi bilinmemekle birlikte CD20 eksikliði SPAE ile iliþkili bulunmuþtur (47). Ýki-üc yaþýndan kücük saðlýklý çocuklarda polisakkarit antijenlere karþý antikor yanýtlarý henüz tam olarak geliþmemiþ olmasý kapsüllü bakterilerle enfeksiyon geliþimine katký saðlar. Ancak bazý sütcocuklarý belirli pnömokok serotiplerine karþý normal yanýt verebilirler (48,49). Ýki-üc yaþlarýndan itibaren ise çocuklar pnömokok polisakkaritlerine karþý yeterli yanýt oluþturabilmelidir. Bu yaþýn üzerindeki çocuklarda yetersiz yanýt SPAE olarak tanýmlanýr. Bu arada SPAE tanýsý için pnömokok serolojisinin yorumlanmasýnda güçlükler vardýr. Anti-pnömokok antikorlar için serotipe özgü sýnýr deðerler çocuk ve eriþkinler için tanýmlanmýþtýr (50). Pnömokok antikorlarý pnömokok aþýsý öncesi ve aþýdan 2 ila 4 h afta sonrasý ölcülür. Saðlýklý çocuklar 14 serotipten en az yedisine yanýt verebilmelidir. Ayrýca aþý sonrasý antikor titresinde aþý öncesine göre 2 ila 4 126 Primer Antikor Yetersizlikleri • kat artýþ gözlenmesi ek kriter olarak kullanýlýr. Pnömokok kojuge aþýlarý ile daha önce aþýlanmýþ çocuklarda ise bu aþýlarýn içeriðindeki serotiplere karþý verilen antikor yanýtý aþý yanýtýnýn deðerlendirilmesinde kullanýlamaz. Dolayýsýyla konjuge pnömokok aþýlarýnýn ulusal aþý takvimine alýnmýþ olmasý SPAE tanýsý için bu testlerin kullanýmýnda kýsýtlýlýklara yol açmaktadýr. Anti-pnömokok IgA veya IgM yanýtlarýný ölçen testlerin geliþtirilmesi bu kýsýtlýlýklarýn aþýlmasýnda yardýmcý olabilir. IgA eksikliði, IgG2 eksikliði ve SPAE'nin tedavisinde semptomlu olgularda özellikle kýþ ve sonbahar mevsimlerinde antibiotik profilaksisi kullanýlýr. Bronþiektazi veya tekrarlayan aðýr alt solunum yolu enfeksiyonu olan çocuklarda ise özellikle de selektif IgA eksikliði ve/veya IgG2 eksikliði ile birlikte SPAE varlýðýnda immünoglobulin replasman tedavisi düþünülmelidir. Bu olgularda immünoglobulin replasmanýnýn etkinliðine yönelik çok fazla veri olmamasýna raðmen klinik çalýþmalar sürmektedir. Erken yaþta taný alan çocuklarda selektif IgA eksikliði, IgG2 eksikliði ve SPAE düzelme eðilimindedir. Daha geç yaþta taný konan çocuklarda ise bu durumlar genellikle kalýcýdýr. Bu olgular aralýklý olarak YDÝY geliþtirip geliþtirmedikleri açýsýndan izlenmelidir (51). PAY'nin Tedavisi ve izlemi Ýmmünoglobulin replasman tedavisi Ýmmünoglobulin replasman tedavisinden önceki dönemlerde agamaglobulinemi veya hipogamaglobulinemi'li hastalarda yaþam süresi beklentisi kronik akciðer hastalýðý veya tekrarlayan pnömoni ve bronþiektazi gibi komplikasyonlar nedeniyle oldukça kýsaydý. Ýmmünoglobulin replasman tedavisi akciðer komplikasyonlarýnýn hepsini olmasa da çoðunu önlemektedir. Son yýllarda PAY'li hastalarda önceden belirlenmiþ bir “hedef antikor düzeyi”nden çok hastaya özgü enfeksiyon ve komplikasyonlarý önlemeye yetecek IgG düzeyinin hedeflenmesi gerektiði anlaþýlmýþtýr (52). Subkutan immünoglobulin tedavisi ile intravenöz immünoglobulin tedavisi arasýnda etkinlik açýsýndan bir fark yoktur (53). Bu hastalarýn evde tedavi edilmesi ile yaþam kalitesini artýrmak mümkün olabilmektedir. Kliniðimizde yapýlan bir çalýþma 500mg/kg/3 hafta dozundaki IVIG tedavisinin YDÝY hastalarýnda solunum yolu enfeksiyonu sýklýðýný azalttýðý, hastaneye yatýþ sayýsý ve süresinde azalma saðladýðý ve antibiotik tedavi ihtiyacýný azalttýðýný ortaya koymuþtur (54). 127 • Doç. Dr. Ahmet ÖZEN Antibiotik profilaksisi Klinik uygulamada PAY'li hastalarýn tedavisinde profilaktik antibiotikler sýklýkla kullanýlmasýna raðmen bu uygulama kanýta dayalý deðildir. Bu tedavi PAY hastalarýnda uygulanabilecek mevcut birkaç tedavi seçeneðinden birisi olduðundan bir an evvel bunun etkinliðine yönelik kontrollü çalýþmalar planlanmalýdýr. PAY'nin izlemi ve prognozu Ýmmünoglobulin replasman tedavisi altýndaki PAY'li hastalarýn uzun dönem izleminde kronik akciðer hastalýðýnýn erkenden tespit edilmesi çok önemlidir. Düzenli aralýklarla solunum fonksiyon testleri yapýlmalý ve ek olarak bronþiektazi ve diðer akciðer bozukluklarýnýn dýþlanmasý için en az bir kez yüksek cözünürlüklü toraks bilgisayarlý tomografisi çekilmesi önerilmektedir (55). Ýzlemde de aralýklý olarak yüksek cözünürlüklü toraks bilgisayarlý tomografi çekilmesi komplikasyonlarý erken saptamada yararlý olabilir ancak bu konuda daha fazla çalýþmaya ihtiyaç vardýr (56). YDÝY'li hastalarda mannoz baðlayýcý lektin polimorfizmlerinin solunum komplikasyonlarýnda artýþ ve daha erken hastalýk baþlangýcý ile iliþkili olduðu olduðu gösterilmiþtir (57). Bu yüzden PAY tanýsý alan bir hastada MBL düzeylerinin ölcülmesinin yararlý olabileceði düþünülmüþtür. Ayrýca enfeksiyon dýþý komplikasyonlar da akýlda bulundurulmalý ve otoimmünite, granülomlar, splenomegali ve enteropati açýsýndan izlenmelidir. YDÝY hastalarýnda hafýza B bücrelerinin düþük olmasý klinik komplikasyonlarýn sýklýðýnda artýþla iliþkili bulunmuþtur (33, 58). Bu deðerlerin yaþa gore normalleri ile kýyaslanmasý gerekir. Özet olarak; 1. PAY'ler sýklýkla asemptomatik olan selektif IgA eksikliði ve IgG subgrup eksikliklerinden aðýr seyirli konjenital agamaglobulinemi'ye kadar deðiþen aðýrlýkta heterojen bir hastalýk grubudur. 2. PAY'li hastalar en sýk tekrarlayýcý veya aðýr alt ve üst solunum yolu enfeksiyonlarý ile karþýmýza çýkar. 3. PAY'lerde enfeksiyonlarýn yaný sýra otoimmünite ve enteropati gibi enfeksiyon dýþý komplikasyonlar da gözlenebilir ve bir kýsým hastalar yalnýzca bu komplikasyonlarla baþvurabilir. 128 Primer Antikor Yetersizlikleri • 4. Aðýr PAY'ler total IgG, IgA ve IgM düzeyi tayini ile saptanabilir. 5. Daha önce yapýlmýþ konjuge pnömokok aþýlamalarý spesifik antipolisakkarit antikor eksikliði tanýsýnda serolojinin kullanýmýný kýsýtlamaktadýr. 6. Ýntravenöz veya subkutan immünoglobulin replasman tedavisi çok düþük IgG düzeyleri ile giden PAY'lerde tercih edilen tedavidir. Kýsaltmalar: PAY : Primer antikor yetersizlikleri Ig : immunoglobulin IgSDRB : Ig sýnýf deðiþim rekombinasyon bozukluklarý IVIG : intravenöz Ig SKIG : subkutan Ig BTK : Bruton tirozin kinaz AKÝY : Aðýr kombine immün yetmezlikler YDÝY : Yaygýn deðiþken immün yetmezlik SPAE : spesifik anti-polisakkarit antikor eksikliði 129 • Doç. Dr. Ahmet ÖZEN Þekiller: Þekil 1: PAY’lerde saptanan genetik bozukluklarýn sýklýðý ve tanýmlanma tarihleri. A. 1990-2010 yýllarý arasýnda tanýmlanan agamaglobulinemi, IgSDRB ve YDÝY ile iliþkili genetik bozukluklar. B. agamaglobulinemi, IgSDRB ve YDÝY’ye neden olan genetik bozukluklarýn oranlarý. [2] no'lu referanstan alýnmýþtýr. Þekil 2: B hücre farklýlaþmasý. B hücrelerinin hematopoetik kök hücrelerden hafýza B hücreleri ve plazma hücrelerine farklýlaþmasýndaki basamaklar gösterilmektedir. Ig geninde yeniden düzenlenmeler kemik iliðinde fonksiyonel olanlarýn seçiminin ardýndan periferde antijen-uyarýmlý B hücre çoðalmasý ve seleksiyon basamaklarý yer alýr. Tanýmlanmýþ olan PAY gen bozukluklarý ve hücre farklýlaþmasýndaki bozukluklar kutucuklarda gösterilmiþtir. (2) no'lu referanstan alýnmýþtýr. 130 Primer Antikor Yetersizlikleri • Kaynaklar 1. Notarangelo LD, Fischer A, Geha RS, Casanova JL, Chapel H, Conley ME, Cunningham-Rundles C, Etzioni A, Hammartrom L, Nonoyama S, Ochs HD, Puck J, Roifman C, Seger R, Wedgwood J (2009) Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol 124:1161 2. van der Burg M, van Zelm MC, Driessen GJ, van Dongen JJ. New frontiers of primary antibody deficiencies. Cell Mol Life Sci. 2012 Jan;69(1):59-73. 3. Oksenhendler E, Gerard L, Fieschi C, Malphettes M, Mouillot G, Jaussaud R, Viallard JF, Gardembas M, Galicier L, Schleinitz N, Suarez F, Soulas-Sprauel P, Hachulla E, Jaccard A, Gardeur A, Theodorou I, Rabian C, Debre P (2008) Infections in 252 patients with common variable immunodeficiency. Clin Infect Dis 46:1547 4. Notarangelo LD (2010) Primary immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol 125:S182 5. Bruton OC (1952) Agammaglobulinemia. Pediatrics 9:722 6. Janeway CA, Apt L, Gitlin D (1953) Agammaglobulinemia. Trans Assoc Am Phys 66:200 7. Tsukada S, Saffran DC, Rawlings DJ, Parolini O, Allen RC, Klisak I, Sparkes RS, Kubagawa H, Mohandas T, Quan S, Belmont JW, Cooper MD, Conley ME, Witte ON (1993) Deficient expression of a B cell cytoplasmic tyrosine kinase in human X-linked agammaglobulinemia. Cell 72:279 8. Vetrie D, Vorechovsky I, Sideras P, Holland J, Davies A, Flinter F, Hammarstro¨m L, Kinnon C, Levinsky R, Bobrow M, Smith CIE, Bentley DR (1993) The gene involved in X-linked agammaglobulinaemia is a member of the src family of proteintyrosine kinases. Nature 361:226 9. Driessen G, van der Burg M. Educational paper: primary antibody deficiencies. Eur J Pediatr. 2011 Jun;170(6):693-02. 10. Garcia Rodriguez MC, Lopez Granados E, Cambronero Martinez R, Ferreira Cerdan A, Fontan Casariego G (2001) [Molecular diagnosis of primary immunodeficiencies] Diagnostico molecular de inmunodeficiencias primarias. Allergol Immunopathol (Madr) 29:107–113 11. Winkelstein JA, Marino MC, Lederman HM, Jones SM, Sullivan K, Burks AW, Conley ME, Cunningham-Rundles C, Ochs HD (2006) X-linked agammaglobulinemia: report on a United States registry of 201 patients. Med Baltim 85:193– 202 12. de Vries E, Driessen G (2011) Educational paper: primary immunodeficiencies in children: a diagnostic challenge. Eur JbPediatr 170:169–177 13. International Union of Immunological Societies Expert Committee on Primary I, Notarangelo LD, Fischer A, Geha RS, Casanova JL, Chapel H, Conley ME, Cunningham-Rundles C, Etzioni A,Hammartrom L, Nonoyama S, Ochs HD, Puck J, Roifman C,Seger R, Wedgwood J (2009) Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol 124:1161–1178 131 • Doç. Dr. Ahmet ÖZEN 14. Edwards E, Razvi S, Cunningham-Rundles C (2004) IgA deficiency: clinical correlates and responses to pneumococcal vaccine. Clin Immunol 111:93–97 15. Levy J, Espanol-Boren T, Thomas C, Fischer A, Tovo P, Bordigoni P, Resnick I, Fasth A, Baer M, Gomez L, Sanders EA, Tabone MD, Plantaz D, Etzioni A, Monafo V, Abinun M, Hammarstrom L, Abrahamsen T, Jones A, Finn A, Klemola T, DeVries E, Sanal O, Peitsch MC, Notarangelo LD (1997) Clinical spectrum of X-linked hyper-IgM syndrome. J Pediatr 131:47–54 16. Kersseboom R, Brooks A, Weemaes C (2011) Educational paper: syndromic forms of primary immunodeficiency. Eur J Pediatr 170:295–308 17. Revy P, Muto T, Levy Y, Geissmann F, Plebani A, Sanal O, Catalan N, Forveille M, Dufourcq-Labelouse R, Gennery A, Tezcan I, Ersoy F, Kayserili H, Ugazio AG, Brousse N, Muramatsu M, Notarangelo LD, Kinoshita K, Honjo T, Fischer A, Durandy A (2000) Activation-induced cytidine deaminase (AID) deficiency causes the autosomal recessive form of the Hyper-IgM syndrome (HIGM2). Cell 102:565– 575 18. Imai K, Slupphaug G, Lee WI, Revy P, Nonoyama S, Catalan N, Yel L, Forveille M, Kavli B, Krokan HE, Ochs HD, Fischer A, Durandy A (2003) Human uracil-DNA glycosylase deficiency associated with profoundly impaired immunoglobulin classswitch recombination. Nat Immunol 4:1023–1028 19. Jain A, Ma CA, Lopez-Granados E, Means G, Brady W, Orange JS, Liu S, Holland S, Derry JM (2004) Specific NEMO mutations impair CD40-mediated c-Rel activation and B cell terminal differentiation. J Clin Invest 114:1593–1602 20. Peron S, Metin A, Gardes P, Alyanakian MA, Sheridan E, Kratz CP, Fischer A, Durandy A (2008) Human PMS2 deficiency is associated with impaired immunoglobulin class switch recombination. J Exp Med 205:2465–2472 21. Quartier P, Bustamante J, Sanal O, Plebani A, Debre M, Deville A, Litzman J, Levy J, Fermand JP, Lane P, Horneff G, Aksu G, Yalcin I, Davies G, Tezcan I, Ersoy F, Catalan N, Imai K, Fischer A, Durandy A (2004) Clinical, immunologic and genetic analysis of 29 patients with autosomal recessive hyper-IgM syndrome due to activation-induced cytidine deaminase deficiency. Clin Immunol 110:22–29 22. Gathmann B, Grimbacher B, Beaute J, Dudoit Y, Mahlaoui N, Fischer A, Knerr V, Kindle G, Party ERW (2009) The European internet-based patient and research database for primary immunodeficiencies: results 2006–2008. Clin Exp Immunol 157(Suppl 1):3–11 23. van Zelm MC, Reisli I, van der Burg M, Castano D, van Noesel CJ, van Tol MJ, Woellner C, Grimbacher B, Patino PJ, van Dongen JJ, Franco JL (2006) An antibody-deficiency syndrome due to mutations in the CD19 gene. N Engl J Med 354:1901–1912 24. van Zelm MC, Smet J, Adams B, Mascart F, Schandene L, Janssen F, Ferster A, Kuo CC, Levy S, van Dongen JJ, van der Burg M (2010) CD81 gene defect in humans disrupts CD19 complex formation and leads to antibody deficiency. J Clin Invest 120:1265–1274 132 Primer Antikor Yetersizlikleri • 25. Grimbacher B, Hutloff A, Schlesier M, Glocker E, Warnatz K, Drager R, Eibel H, Fischer B, Schaffer AA, Mages HW, Kroczek RA, Peter HH (2003) Homozygous loss of ICOS is associated with adult-onset common variable immunodeficiency. Nat Immunol 4:261–268 26. Warnatz K, Salzer U, Rizzi M, Fischer B, Gutenberger S, Bohm J,ienzler AK, PanHammarstrom Q, Hammarstrom L, Rakhmanov M, Schlesier M, Grimbacher B, Peter HH, Eibel H (2009) B-cell activating factor receptor deficiency is associated with an adultonset antibody deficiency syndrome in humans. Proc Natl Acad Sci USA 106:13945–13950 27. Poodt AE, Driessen GJ, de Klein A, van Dongen JJ, van der Burg M, de Vries E (2009) TACI mutations and disease susceptibility in patients with common variable immunodeficiency. Clin Exp Immunol 156:35–39 28. Quinti I, Soresina A, Spadaro G, Martino S, Donnanno S, Agostini C, Claudio P, Franco D, Maria Pesce A, Borghese F, Guerra A, Rondelli R, Plebani A, Italian Primary Immunodeficiency N (2007) Long-term follow-up and outcome of a large cohort of patients with common variable immunodeficiency. J Clin Immunol 27:308– 316 29. Cunningham-Rundles C, Bodian C (1999) Common variable immunodeficiency: clinical and immunological features of 248 patients. Clin Immunol 92:34–48 30. Baris S, Ozen A, Ercan H, Karakoc-Aydiner E, Cagan H, Ozdemir C, Barlan M, Bahceciler NN, Barlan IB. Osteoporosis: an ignored complication of CVID. Pediatr Allergy Immunol. 2011 Nov;22(7):676-83. 31. Chapel H, Lucas M, Lee M, Bjorkander J, Webster D, Grimbacher B, Fieschi C, Thon V, Abedi MR, Hammarstrom L (2008) Common variable immunodeficiency disorders: division into distinct clinical phenotypes. Blood 112:277–286 32. 32 Carsetti R, Rosado MM, Donnanno S, Guazzi V, Soresina A, Meini A, Plebani A, Aiuti F, Quinti I (2005) The loss of IgM memory B cells correlates with clinical disease in common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 115:412– 417 33. van de Ven AA, van de Corput L, van Tilburg CM, Tesselaar K, van Gent R, Sanders EA, Boes M, Bloem AC, van Montfrans JM (2010) Lymphocyte characteristics in children with common variable immunodeficiency. Clin Immunol 135:63–71 34. Rezaei N, Aghamohammadi A, Read RC (2008) Response to polysaccharide vaccination amongst pediatric patients with common variable immunodeficiency correlates with clinical disease. Iran J Allergy Asthma Immunol 7:231–234 35. van Bilsen K, Driessen GJ, de Paus RA, van de Vosse E, van Lom K, van Zelm MC, Lam KH, Hartwig NG, Baarsma GS, van de Burg , van Hagen PM (2008) Low level IGF-1 and common variable immune deficiency: an unusual combination. Neth J Med 66:368–372 36. Delvecchio M, De Bellis A, De Mattia D, Cavallo L, Martire B (2009) Growth hormone deficiency and antipituitary antibodies in a patient with common variable immunodeficiency. J Endocrinol Invest 32:637–640 133 • Doç. Dr. Ahmet ÖZEN 37. Stiehm ER (2008) The four most common pediatric immunodeficiencies. J Immunotoxicol 5:227–234 38. Simon JL, Bosch J, Puig A, Grau M (1989) Two relapses of group B streptococcal sepsis and transient hypogammaglobulinemia. Pediatr Infect Dis J 8:729–730 39. Ozen A, Baris S, Karakoc-Aydiner E, Ozdemir C, Bahceciler NN, Barlan IB. Outcome of hypogammaglobulinemia in children: immunoglobulin levels as predictors. Clin Immunol. 2010 Dec;137(3):374-83. 40. Dalal I, Reid B, Nisbet-Brown E, Roifman CM (1998) The outcome of patients with hypogammaglobulinemia in infancy and early childhood. J Pediatr 133:144–146 41. 41 Moschese V, Graziani S, Avanzini MA, Carsetti R, Marconi M, La Rocca M, Chini L, Pignata C, Soresina AR, Consolini R, Bossi G, Trizzino A, Martino S, Cardinale F, Bertolini P, Marseglia GL, Zecca M, Di Cesare S, Quinti I, Rondelli R, Pietrogrande MC, Rossi P, Plebani A (2008) A prospective study on children with initial diagnosis of transient hypogammaglobulinemia of infancy: results from the Italian Primary Immunodeficiency Network. Int J Immunopathol Pharmacol 21:343– 352 42. Ammann AJ, Hong R (1971) Selective IgA deficiency: presentation of 30 cases and a review of the literature. Medicine (Baltimore) 50:223–236 43. Bonilla FA, Bernstein IL, Khan DA, Ballas ZK, Chinen J, Frank MM, Kobrynski LJ, Levinson AI, Mazer B, Nelson RP, Jr., Orange JS, Routes JM, Shearer WT, Sorensen RU (2005) Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. Ann Allergy Asthma Immunol 94:S1–S63 44. Daele J, Zicot AF (2000) Humoral immunodeficiency in recurrent upper respiratory tract infections. Some basic, clinical and therapeutic features. Acta Otorhinolaryngol Belg 54:373–390 45. Rachid R, Castigli E, Geha RS, Bonilla FA (2006) TACI mutation in common variable immunodeficiency and IgA deficiency. Curr Allergy Asthma Rep 6:357–362 46. Jacob CM, Pastorino AC, Fahl K, Carneiro-Sampaio M, Monteiro RC (2008) Autoimmunity in IgA deficiency: revisiting the role of IgA as a silent housekeeper. J Clin Immunol 28(Suppl 1):S56–S61 47. Kuijpers TW, Bende RJ, Baars PA, Grummels A, Derks IA, Dolman KM, Beaumont T, Tedder TF, van Noesel CJ, Eldering E, van Lier RA (2010) CD20 deficiency in humans results in impaired T cellindependent antibody responses. J Clin Invest 120:214–222 48. Balloch A, Licciardi PV, Russell FM, Mulholland EK, Tang ML (2010) Infants aged 12 months can mount adequate serotypespecific IgG responses to pneumococcal polysaccharide vaccine. J Allergy Clin Immunol 126:395–397 49. Bossuyt X, Borgers H, Moens L, Verbinnen B, Meyts I (2011) Age- and serotypedependent antibody response to pneumococcal polysaccharides. J Allergy Clin Immunol 127(4):1079–1080 50. Borgers H, Moens L, Picard C, Jeurissen A, Raes M, Sauer K, Proesmans M, De Boeck K, Casanova JL, Meyts I, Bossuyt X (2009) Laboratory diagnosis of spe- 134 Primer Antikor Yetersizlikleri • cific antibody deficiency to pneumococcal capsular polysaccharide antigens by multiplexed bead assay. Clin Immunol 134:198–205 51. Espanol T, Catala M, Hernandez M, Caragol I, Bertran JM (1996) Development of a common variable immunodeficiency in IgAdeficient patients. Clin Immunol Immunopathol 80:333–335 52. Lucas M, Lee M, Lortan J, Lopez-Granados E, Misbah S, Chapel H (2010) Infection outcomes in patients with common variable immunodeficiency disorders: relationship to immunoglobulin therapy over 22 years. J Allergy Clin Immunol 125:1354–1360, e1354 53. Chapel HM, Spickett GP, Ericson D, Engl W, Eibl MM, Bjorkander J (2000) The comparison of the efficacy and safety of intravenous versus subcutaneous immunoglobulin replacement therapy. J Clin Immunol 20:94–100 54. Baris S, Ercan H, Cagan HH, Ozen A, Karakoc-Aydiner E, Ozdemir C, Bahceciler NN. Efficacy of intravenous immunoglobulin treatment in children with common variable immunodeficiency. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011;21(7):514-21. 55. Thickett KM, Kumararatne DS, Banerjee AK, Dudley R, Stableforth DE (2002) Common variable immune deficiency: respiratory manifestations, pulmonary function and high resolution CT scan findings. QJM 95:655–662 56. van de Ven AA, van Montfrans JM, Terheggen-Lagro SW, Beek FJ, Hoytema van Konijnenburg DP, Kessels OA, de Jong PA (2010) A CT scan score for the assessment of lung disease in children with common variable immunodeficiency disorders. Chest 138:371–379 57. 57 Mullighan CG, Marshall SE, Welsh KI (2000) Mannose binding lectin polymorphisms are associated with early age of disease onset and autoimmunity in common variable immunodeficiency. Scand J Immunol 51:111–122 58. Wehr C, Kivioja T, Schmitt C, Ferry B, Witte T, Eren E, Vlkova M et al (2008) The EUROclass trial:defining subgroups in common variable immunodeficiency. Blood 111:77–85 135 136 Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 • 6-7 Mayýs 2013; s. 137 - 148 Kombine Ýmmün Yetmezlikler Doç. Dr. Safa BARIÞ Primerimmün yetmezlikler (PÝY), 170’den fazla deðiþik genetik hastalýklarý kapsamakta olup, immün sistemin geliþim ve/veya fonksiyonunu etkileyen hastalýk grubudur. Sýklýðý ülkeler arasýnda deðiþkenlik göstermesine raðmen genel görülme oraný 1:10.000’dir. Akraba evliliðinin sýk olduðu toplumlarda otozomal çekinik hastalýk sýklýðýnýn artýþý nedeniyle bu tür hastalýklara daha sýk rastlanmaktadýr. Ülkemizde Reisli ve arkadaþlarýnýn yaptýðý çalýþmada, aðýr kombine immün yetmezlik sýklýðý 1:10.000 olarak bulunmuþtur. Bu oran literatürdeki sýklýk verilerine (50100 binde bir) göre ülkemizde aðýr kombine immün yetmezliðin oldukça yüksek oranda görüldüðünü bize düþündürmektedir (1, 2). Kombine immün yetmezlikler, T lenfositlerin geliþim ve/veya fonksiyonunda ve antikor yapýmýnda bozukluk ile giden heterojen bir hastalýk grubunu içerir. B lenfosit geliþimini etkileyen mutasyon varlýðýnýn yanýnda, T lenfositlerdeki bozukluk sonucu yeterince olmayan B lenfosit fonksiyonu da söz konusu olabilmektedir. 2011 yýlýnda yayýnlanan Uluslararasý Primer Ýmmünoloji Dernekleri Birliði (IUIS)’nin sýnýflamasýna göre, kombine immün yetmezlikler aðýr kombine immün yetmezlikleri de içine alan toplam 22 farklý hastalýk grubu olarak sýnýflanmýþtýr (1) (Tablo-1). Hastalýk genellikle yaþamýn erken döneminde aðýr enfeksiyonlar (viral, bakteriyal, fungal), pnömoni, inatçý ishal ve büyüme - geliþme geriliði ile ortaya çýkmaktadýr. Bazý hastalarda, canlý aþý yapýlmasýný takiben yaygýn veya ölümcül seyirli enfeksiyonlar söz konusudur. Iþýnlanmamýþ kan veya kan ürünleri transfüzyonu yapýldýðýnda geliþebilen ve ölümcül olabilen greftversushost (GVH) tipi reaksiyonlarda bu hastalýklarýn ilk ortaya çýkýþ þekli olabilmektedir. Erken teþhisin yanýnda uygun antibakteriyal, antiviral, antifungal, antiPnömosisitis ve immünglobulin destek TCSB Marmara Üniversitesi EAH, Çocuk Allerji ve Ýmmünoloji BD. 137 • Doç. Dr. Safa BARIÞ tedavisinin baþlanmasý yaþama þansýný artýrmaktadýr. Bu hastalara canlý aþýlar yapýlmamalýdýr. Hemapoietik kök hücre nakli (HKHN) yapýlmadýðý takdirde, inatçý enfeksiyonlar nedeniyle yaþamýn erken döneminde hastalar kaybedilir (1-3). Tanýmlama Sýk ve aðýr seyirli enfeksiyon öyküsü olan hastalarda, aile hikayesinde akraba evliliði, benzer özellikte olgu varlýðýnýn sorgulanmasý erken teþhis için son derece önemlidir. Hasta olgularýn cinsiyetlerinin belirlenmesi da kalýtým þekli hakkýnda bilgi saðlayacaktýr. Tipik AKÝY’li olgularda periferik kanda lenfosit sayýsý 2000/mm3, T lenfosit sayýsý da 500/mm3 altýndadýr. Lenfosit sayýsýndaki azalmaya bazen eozinofili eþlik edebilmektedir. Aðýr kombine immün yetmezlik klinik tablosunda baþvuran ancak T lenfosit sayýsý 500/mm3 üzerinde olanlarda heterolog anneden geçiþli T lenfositler veya Omennsendromu gibi hipomorfik (RAG1, DCLRE1C) mutasyonlarý da içeren otolog T hücre varlýðý düþünülmelidir. Bu hücrelerde erken geliþim basamaklarýnda duraklama sonucu anormal fonksiyonlu T lenfosit geliþimine baðlý olarak otoimmünite, lenfoproliferasyon, granülomatöz reaksiyonlar ve lenfoma geliþimi daha sýk görülmektedir. Bu tip olgular klasik mutasyonlara göre daha hafif ve daha geç klinik bulgu ile ortaya çýkabilmektedir (1-3). Bu hastalarda genellikle panhipogammaglobulinemi saptanýr. Akciðer görüntülemesinde timus yokluðu AKÝY için destekleyici radyolojik bulgudur. Ýmmün yetmezliðin hangi hücre tiplerini içerdiðini periferik kanda lenfosit altý tiplerinin akýmölçer ile incelenerek belirlenir. T lenfositlerin fonksiyon analizleri in-vitro uyarým testleri ile deðerlendirmelidir. Son yýllarda bazý ülkelerde AKÝY’leri daha erken tanýmak amacýyla yenidoðan döneminde yapýlan tarama programlarý geliþtirilmiþtir. T lenfositlerin geliþimi sýrasýnda gerçekleþtirilen gen rekombinasyon aþamasýnda oluþan artýk DNA parçacýklarýnýn (TREC) ölçümüne dayanan bu tarama testinde timusta gerçekleþtirilen T lenfosit üretimi hakkýnda bilgi elde edinilmesi mümkün olmaktadýr (4). T-B+Aðýr Kombine Ýmmün Yetmezlik T hücre geliþiminin etkilendiði ve buna baðlý B lenfosit fonksiyonlarýnda bozukluðun olduðu bu form reseptör/sinyalizasyon defekti sonucu 138 Kombine Ýmmün Yetmezlikler • oluþup, tüm AKÝY’lerin %40’ni oluþturur. Doðal öldürücü (NK) hücrelerinin tutulup tutulmamasýna göre iki grupta incelenir. γc ve JAK3 eksikliðinde NK hücreleri bulunmazken, IL-7 reseptör α eksikliði, T hücre reseptör (TCR) alt ünite (CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD3ζ) defektlerinde NK hücre sayýsý normal bulunur. Geliþmiþ ülkelerde en sýk görülen form, X baðlý geçiþ gösteren γc zincir defekti iken, akraba evliliðinin sýk olduðu ülkelerde OÇ geçen formlarýn daha sýk olduðu bilinmektedir. X’e baðlý geçiþ gösteren tipte, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 ve IL-21’in ortak olarak kullandýðý γc zincirindeki mutasyon sonucu oluþmaktadýr. Böylece T ve NK geliþimi bozulmakta, IL-7 ve IL-21 sinyal bozukluðu nedeniyle B lenfositlerin sayýsý normal olduðu halde intrensekdefekt sonucu immünglobulin tip deðiþimi ve üretimi bozulmaktadýr. Otozomal çekinik formlardan en sýk görüleni JAK3 mutasyonudur. γc zinciri ile iliþkili sinyal iletim molekülü olmasý nedeniyle benzer klinik bulgu vermektedir. T-B-Aðýr Kombine Ýmmün Yetmezlik T hem de B hücre antijen reseptörlerinin oluþmasý ve çeþitliliðinin saðlanmasý, V(D)J gen bölgesinin düzenlenmesi (rekombinasyonu) iþlemiyle gerçekleþtirilir. Bu iþlem, DNA’da oluþan çift sarmal kýrýklarýn tanýmlanmasý, tamir edilmesi ve homolog olmayan DNA uçlarýnýn (NHEJ) tekrar birleþtirilmesi esasýna dayanýr. Bu aþamanýn baþlangýcýnda, RAG1 ve RAG2 olarak adlandýrýlan rekombinasyonaktifleyici genler görev alýr. NHEJ aparatýnda 6 faktör bulunmaktadýr. Bunlarda ilki olan DCLRE1C proteini olup, DNA-PK katalitik subunit (DNA-PKcs) tarafýndan aktifleþtirilir ve V(D)J rekombinasyonu sýrasýnda oluþmuþ olan DNA uçlarýndaki firkete benzeri uçlarýn düzleþtirilmesinde görevlidir. Düzleþen DNA çift sarmal kýrýklarýnýn birleþtirilmesi KU70/80 heterodimeri, DNA-PK aracýlýðýyla baþlatýlýr ve daha sonra XRCC4, DNA ligaz IV ve Cennunos (XLF) proteini sayesinde kýrýk DNA uçlarýnýn baðlanma süreci tamamlanýr. T-B-AKÝY, yaklaþýk olarak tüm AKÝY’lerin %30’unu oluþtururlar. Bu gruptaki en sýk görülen mutasyon hem T hem de B hücre antijen reseptörlerinin oluþmasý sýrasýnda V(D)J gen düzenlenmesi (rekombinasyon) iþleminde rolü olan RAG1 ve RAG2 geninde görülür. DCLRE1C (Artemis), DNA-PKcs benzer kliniðe yol açan diðer mutasyonlardýr. Otozomal çekinik kalýtým ile geçen bu hastalýklarýn akraba evliliðinin sýk 139 • Doç. Dr. Safa BARIÞ olduðu toplumunuzda en sýk görülen mutasyonlar olduðu tahmin edilmektedir. Bu tip AKÝY’de lenfositlerin kemik iliðinde ve timusta geliþimi erken dönemde bozulmakta, ancak NK geliþimi etkilenmemektedir (2, 3). Erken taný (3 aydan önce) ve tam uyumlu kardeþten HKHN yapýlmasý ile %90 üzerinde yaþama þansý mümkün olmaktadýr (3). Adenozindeaminaz (ADA) ve Retikülerdisgenezi, T - B - AKÝY’lerin daha az bir kýsmýný oluþturan aðýr seyirli hastalýklardýr. Adenozindeaminaz eksikliðinde pürin nükleotidlerinin yýkýlamamasý sonucu toksikadeninmetabolitleri birikerek lenfositlerin deðiþimini ve fonksiyonunu etkiler. Tipik olan tiplerinde tüm lenfositlerin geliþimi etkilenir. Ancak daha hafif olan formlarda bu etkilenme daha azdýr ve hastalar daha geç dönemde klinik bulgu verirler. Diðer AKÝY’lerden farklý olarak kondoösseözdisplazi, iþitme bazukluðu, eozinofili, nötropeni, IgE yüksekliði, otoimmünite (immünsitopeni, hipotiroidi, diyabet) eþik edebilir. Bu grupta tedavide 1.seçenek HKHN, vericisi olmayanlarda PEG-ADA enzim tedavisi veya gen tedavisi de baþarýlý olabilmektedir (2). Retikülerdisgenezi, adenilatkinaz 2 enzimindeki mutasyon sonucu meydana gelir. Hem meyeloid ve lenfoid öncüllerin geliþim bozukluðu sonucu lenfopeni ve granülositopeni oluþur. Bu hastalarda saðýrlýk da tanýmlanmýþtýr. Prognozu kötü ve tek tedavi seçeneði HKHN’dir (2). Omenn Sendromu Omennsendromu özel bir AKÝY gurubu olup, lenfosit geliþim aþamasýnda oluþan hipomorfik mutasyonlar (RAG1, RAG2, DCLRE1C, IL-7Rα, RMRP, ADA, DNA ligaz IV, γc) sonucuda T lenfositlerde anormal hücre çoðalmasý meydana gelmektedir. Tanýmlanmýþ olgularda cilt, karaciðer ve dalakta oligoklonal T hücre infiltrasyonu saptanýr. Buna baðlý olarak yaygýn deri tutlumu (eritrodermi), alopesi, hepatosplenomegali ve yaygýn lenfadenopati görülebilmektedir. Oligoklonalite nedeniyle T hücrelerin aktivasyonu tam gerçekleþemez ve normal fonksiyon gösteremezler (2, 6). Birçok hastada aðýr solunum yolu enfeksiyonlarý, deriden kaynaklanan Staphylocccusaureussepsis ataklarý eþlik edebilir. Cilt tutulumu ve ishal hipoproteinemi ve ödeme neden olmaktadýr. Laboratuar bulugularýnda, lenfositozun eþlik ettiði lökositoz, Th2 yönünde lenfosit 140 Kombine Ýmmün Yetmezlikler • çoðalmasýna baðlý IL-4 ve IL-5 artýþýna ikincil eozinofili ve IgE yüksekliði ayrýca IgG, A ve M’ de düþüklük görülür. Mutasyonun özelliðine göre B ve NK hücreleri normal, az veya yok olabilir (6). Eritrodermi ile baþvuran olgularda, aðýr atopik dermatit, besin alerjisi, maternal T hücre engrafmaný ve IPEX (Ýmmündisregülasyon, enteropati, X’ baðlý geçiþ) ayrýcý tanýda düþünülmelidir. Ommen’li olgularda taný sonrasý beslenme desteðinin saðlanmasýnýn yanýnda immün baskýlayýcý ajanlar (kortikosteroid, siklosporin A) ile anormal inflamasyonu kontrol altýna alýnýr. Kesin tedavisi HKHN’dir. DNA ligaz IV eksikliði DNA ligaz IV (LIG4), iyonize radyasyon veya V(D)J rekombinasyonu sýrasýnda oluþan DNA çift sarmal kýrýk tamirinde görevli olan NHEJ yolaðýnda bulunan 6 faktörden (DNA-PKcs, ku70/80, Artemis, LIG4 ve XRCC4) biridir. DNA ligaz IV eksikliðinde DNA tamiri tam yapýlamadýðý için iyonize radyasyona karþý artmýþ hassasiyet vardýr. Otozomal çekinik geçiþli bu hastalýkta T-B-NK+ AKÝY tablosunun yaný sýra daha hafif olan olgularda lenfopeni ve hipogammaglobulinemi oluþabilir. Diðer AKÝY’lerden farklý olarak mikrosefali, dismorfik yüz görünümü, büyüme geriliði eþlik edebilir. Bazý tanýmlanmýþ olgularda pansitopeni, EBV iliþklilenfoproliferasyon, T hücreli lösemi görülmüþtür. Nakil tedavisi sýrasýnda aðýr GVH gibi komplikasyonlara daha fazla rastlanýr ve sonraki dönemlerde olgularda ikincil malignite geliþim riski bulunmaktadýr (2, 7). Cernunnos eksikliði Cernunnos eksikliði, mikrosefali, aðýr T lenfosit düþüklüðü, yaþla birlikte azalan B lenfosit sayýsý ile karakterize otozomal çekinik olarak kalýtýlanprimerimmün yetmezlik türüdür. Bu hastalýkta bozulmuþ DNA tamiri olduðu düþünülmektedir. Hastalarda aðýr enfeksiyonlarýn yaný sýra mikrosefali, kuþa benzer yüz görünümü, otoimmün anemi, kemik ve ürogenital anomaliler tanýmlanmýþtýr. Bu grup hastada radyasyon duyarlýlýðý olmasý nedeniyle kemik iliði nakil yapýlýrken kemoterapitoksisitesine dikkat edilmelidir (2). 141 • Doç. Dr. Safa BARIÞ CD40 ligand ve CD40 eksikliði (immüglobulin sýnýf deðiþimi rekombinasyon defektleri) T ve B lenfositler arasýnda CD40-CD40L etkileþimi sonucu B lenfositlerde T baðýmlý yanýt meydana gelir ve IgM özelliðindeki antikorlar sýnýf deðiþtirerek IgA, IgG ve IgE’ye dönüþür. Bu moleküllerin eksikliði kombine immün yetmezlik tablosuna neden olur. IgM normal veya yüksek ancak diðer Ig tiplerinin sayýsý azdýr. En sýk klinik bulgu tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonlarýdýr ayrýca, gastrointestinal sistemi tutan enfeksiyonlar da sýktýr ve %50’ye kadar varabilmektedir (Cryptosporidium, Giardialamblia, Salmonella). T lenfositlerin fonksiyonsuzluðu nedeniyle PneumocystisJiroveciienfeksiyonu da sýktýr. Bu hastalarýn düzenli aralýklarla Cryptosporidium’a ikincil sklerozankolanjit ve nötropeni gibi hematolojik bulgular açýsýndan yakýn takibi gereklidir. Immünglobulin tedavisi etkili bulunmuþ ve tedavi ile IgM düzeyinin normale döndüðü saptanmýþtýr. Nörtopenisi aðýr olan vakalarda koloni uyarýcý faktör tedavisi iþe yarayabilir (2). Pürin Nükleozidfosforilaz (PNP) eksikliði Kombine immün yetmezlik grubu hastalýklardan OR geçiþli PNP enzim eksikliðinde, purinmetabolitlerindentoksik olan inozin, deoksiinozin, guanizin ve deoksiguanozinin ürik asite dönüþümü gerçekleþemez ve bunun sonucunda lenfositlerde aþýrý dGTP birikimi toksik etkiye neden olarak erken parçalanmalarýna neden olur. Belirgin olarak T lenfositleri etkilemesinin yanýnda zaman içinde B hücrelerinde azalma ve fonksiyon bozukluðu görülür. Doðal öldürücü hücre sayýsý normal veya artmýþ olabilir. Hastalýðýn baþlama yaþý deðiþken olup, genellikle geç süt çocukluðu döneminde tekrarlayan enfeksiyonlar, otoimmün hastalýklar (hemolitik anemi, trombositopeni, vaskulit, artrit), ataksi, spastisite, tremor, hiperaktivite ve geliþim geriliði gibi nörolojik bulgularla ortaya çýkmaktadýr. Laboratuar bulgularýnda ürik asit düzeyinin 2 mg/dl altýnda olmasý tipiktir. Ýmmünoglobulin düþüklüðü ve antikor yanýtlarý bozuk olanlarda IVIG tedavisi yapýlmalýdýr. Prognozun kötü olduðu bu hastalýkta transpantasyon yapýlmadýðýnda olgularýn çoðu 2. dekatda gelmeden kaybedilmektedir (3). 142 Kombine Ýmmün Yetmezlikler • α zincir defekti, ZAP-70 eksikliði) CD8 eksikliði (CD8α CD8 molekülü MHC sýnýf I ile sunulan peptidlerin TCR tarafýndan tanýnmasýnda yardýmcý reseptör olarak rol oynamaktadýr. Eksikliðinde CD8 + T lenfositlerin geliþimi timus içinde bozulmaktadýr. Buna baðlý olarak periferik kanda CD8 + hücreleri görülmezken, CD3 sayýsý normal olmaktadýr. Hastalýk genellikle geç dönemde (2 ve 3. dekat) MHC sýnýf I eksikliðine benzer olarak tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonlarý ile çýkarlar, viral enfeksiyonlar daha nadirdir (2, 3). ZAP-70 (zeta iliþkili protein 70 kDa) proteini T lenfositlerin aktivasyonunda önemli bir moleküldür. Hücre içi sinyal iletimi elemaný olan bu proteinin eksikliðinde, timusta TCR geliþiminden sonraki aþamada CD8+ hücrelerin oluþumu etkilenmektedir. Klinik olarak hastalar AKÝY’e benzer bulgularla ortaya çýkarlar. Yeni tanýmlanmýþ bazý hipomorfik mutasyonu sahip olanlarda eritrodermi, otoimmün hastalýklar gözlenmiþtir. Hastalarda lenfoid doku vardýr ve timus boyutlarý normaldir. Lenfosit sayýsý normal veya artmýþtýr. CD8+ hücreler azalmýþ, CD4 + lenfosit, NK ve TCRγ/δ + T lenfosit sayýsý normaldir. Hipomorfik mutasyonlardan faklý olarak TCR Vβ repertuarý normaldir. Anti- CD3 ve fitohemaglutinin ile T lenfosit uyarýmý bozulurken, proksimal yolaklarý kullanmayarak direkt olarak PLCγ aktivasyonu gerçekleþtiren iyonomisin ve forbol ester (PMA) aktivasyonu normaldir. Ýmmünglobulin düzeyleri genellikle düþük olmakla birlikte normal veya yüksek de bulunabilmektedir. Özgül antikor yanýtlarýnda bozulmaktadýr. Tedavi HKHN’dir. Kalsiyum salýnýmý ile aktive olan kalsiyum kanal eksikliði (CRAC) Lenfosit aktivasyonu sýrasýnda Ca salýnýmý önemlidir. Aktivasyon ile endoplazmikretikulumdan hücre içine azalan kalsiyumun yerine konulmasý için endoplazmikretükulum yüzeyinde yerleþen STIM-1 proteini sensör görevi görerek hücre membranýnda var olan CREC kanalý komponenti ORAI-1’i aktive eder böylece hücre içine kalsiyum giriþini saðlanýr. Bu yol ile lenfositlerde kalsiyum seviyesi belli seviyede tutulmaya çalýþýlýr. Bu moleküllerin eksikliðinde, lenfosit sayýsý normal olmasýna raðmen lenfosit uyarýmý bozulmuþtur. Tanýmlanan olgularda aðýr viral (CMV enfeksiyonu), bakteriyal (BCG itis) ve paraziter (disseminetoxoplazmozis) enfeksiyonlara yatkýnlýk artmýþtýr. Ayrýca bu olgularda 143 • Doç. Dr. Safa BARIÞ ilerleyici olmayan miyopati, anhidrotikektodermaldisplazi, diþ anomalileri ve otoimmünite gözlenmiþtir. Diðer immünoloji özellikler; hipergammaglobulinemi, azalmýþ NK hücre aktivitesi ve NKT hücre yokluðudur. Kemik iliði transplantasyonu gereklidir (2, 3). MHC sýnýf I eksikliði Sýnýf I MHC molekülü, iþlenmýþ peptidlerin CD8+ T hücrelerine sunarak tanýma görevinde görev almaktadýr. Bu moleküler ayrýca timikepitelde CD8+ lenfositlerin geliþiminde, NK ve mukozalimmünitede görevli G/γ T hücrelerinin aktivitesini düzenlenmede de etkilidir. Hücre içi peptidler; TAP1/2 (taþýyýcý protein), TABP (tapasin) proteinleri aracýlýðýyla MHC I’ e baðlanýr. Proteinlerde tanýmlanmýþ mutasyonlara baðlý MHC I salgýlanmasý bozulmakta, buna baðlý CD8+ hücre sayýsý azalmaktadýr. Bu hastalarda, solunum yolu enfeksiyonlarýna ikincil bronþektazi ve amfizem, deride granülomatöz deðiþiklikler ve buna eþlik eden vaskülit tablosu geliþebilmektedir. Sadece deride ülserasyon ile giden olgular da tanýmlanmýþtýr. Hatta bazýlarý tamamen asemptomatik olabilmektedir. Ýlginç olarak bu hastalarda viralenfeksiyona yatkýnlýk görülmemektedir. Buda NK ve γ/δ T hücrelerinin MHC I baðýmsýz artmýþ aktiviteleri ile açýklanmaktadýr (2, 3). MHC sýnýf II eksikliði MHC II molekülü CD4+ lenfositlerin geliþiminde ve görevini yerine getirmesinde önemlidir. Otozomal çekinik geçiþ gösterir ve þuana kadar MHC sýnýf II eksikliðine neden olan 4 adet gende mutasyon saptanmýþtýr (MHC2TA, RFXANK, REX5, RFXAP). Eksikliðinde CD4+ T hücreleri azalmaktadýr. Yaþamýn erken döneminde itibaren büyüme ve geliþme geriliði, inatçý ishal ataklarý, altý solunum yolu ve üriner sistem enfeksiyonlarý görülür. Kronik ishalde etyoloji olarak Candidia, Giardia, Cryptosoridum, enterovirus ve adenovirus düþünülmelidir. Antikor yapýmý bozulduðu için bakteriyalenfeksiyonlarda da artýþ görülür. CD40L eksikliði gibi bazý olgularda Cryptosoridum’aikincil sklerojankolanjitis ve nötropeni bildirilmiþtir. T lenfosit sayýsý normal ancak CD4 sayýsý azalmýþtýr. Mitojen yanýtý normaldýr ve çoðu olguda deðiþken oranda hipogammaglobulinemi vardýr. B lenfosit, monosit ve aktive T lenfositlerde HLA-DR, DP, DQ yüzey ekspresyonu olmaz. Genellikle kötü seyirli olduðu bu hastalara 144 Kombine Ýmmün Yetmezlikler • erken dönemde IVIG ve antibiotikproflaksisi baþlanmalýdýr. Kesin tedavisi HKHN’dir ancak baþarý þansý diðer AKÝY’lere göre daha düþüktür(2). Winged-helixnude (WHN) eksikliði Timus ve cilt epitelyum hücrelerinin diferansiyasyonunda rol alan bir transkripsiyon faktörü olan WHN eksikliði sonucu olmaktadýr. T lenfosit düþüklüðü ile giden aðýr immün yetmezliðe neden olur ve tanýmlanmýþ olgularda týrnak distrofisi, alopesi ve timus yokluðu görülmektedir. Taným− lanan bir olguda Omenn benzeri eritrodermi ve lenfoproliferasyon görülmüþtür (2). CD25 eksikliði IL-2 reseptör a zincir eksikliði (CD25 eksikliði) sonucu oluþan OR geçiþlidir. CD25 molekülü timusta lenfositlerin erken geliþimi evresinde ve matür aktive T lenfositlerin normal görev görmesinde gerekli olan moleküldür. Eksikliði sonucu aðýr viral ve bakteriyalenfeksiyonlar, lenfoproliferasyon, otoimmünite (hemolitik anemi, nötropeni, enteropativillusatrofisi, tip I DM, biliyer siroz, hipotiroidi ve otoantikor pozitifliði) görülmektedir. Ýmmündisregülasyonla giden IPEX’e benzer þekilde akciðer, karaciðer ve barsaklarda artmýþ lenfositikinfiltrasyon tanýmlanmýþtýr. CD3 ve CD4 lenfositlerde azalma, Aktive CD4 lenfositlerde CD25 salgýsýnda azalma, normal B ve NK hücre oranýnýn yanýnda immünglobulinlerin seviyesi normal veya yüksektir. Tanýn erken konulmasý, enfeksiyonlarýn tedavisi, otoimmünite için immünbaskýlayýcý ajanlarýn (kortikosteroid ve siklosporin A) verilmesi yaþama þansýný artýrýr. Kesin tedavi myeloablatif hazýrlýk rejimi ile HKHN’dir (2, 3). Saç týrnak hipoplazisi RNA mitokondrial RNA processingendoribonükleaz (RMRP) eksikliði sonucu oluþan OÇ geçiþli hastalýktýr. Doðumdan itibaren var olan boy kýsalýðýnýn yanýnda bu olgularda hipopigmentasyon, kýsa ve displastik týrnaklar, seyrek ve açýk renkli saç yapýsý görülmektedir. Daha çok T lenfosit yetmezliði ile gider. B lenfosit sayýsý normaldir. Bazý olgularda, anemi, MDS, lenfoma, Hirschprung hastalýðý, anormal spermatogenezis tanýmlanmýþtýr (2). 145 • Doç. Dr. Safa BARIÞ STAT5B eksikliði Literatürde 10’un altýnda olgu tanýmlanmýþtýr. Bu olgularda bozulmuþ büyüme hormonu sinyal iletimine baðlý olarak boy kýsalýðý, dismorfik yüz görünümü, dermatit, lenfositikintersitisyelpnömoni ve fibrozis, aðýr hemorajikvarisellaenfeksiyonu, otoimmünite görülmüþtür. Doðumda boyu normal olan ve daha sonra boy kýsalýðý geliþen olgularda düþünülmelidir(2). ITK eksikliði IL-2 tetikleyici T hücre kinaz (ITK) eksikliði 2009 yýlýnda akraba evliliði olan ailenin 2 kýz çocuðunda tanýmlanmýþ OÇ geçen bir immün yetmezliktir. Tirozinkinaz özelliði olan bu protein lenfositlerin aktivasyonunda görev alýr. Eksikliðinde, CD4 lenfosit (özellikle naiv T lenfositler) ve NKT sayýsýnda azalma sonucu öldürücü EBV iliþkili lenfoproliferatif hastalýk geliþir (lenfoadenopati, hepatosplenomegali, lenfoma ve sitopeni). T hücre proliferayon yanýtý bozulur ve immünglobulin deðerlerinde giderek azalma saptanýr. Tedavide antiviral ajanlar, steroid ve monoklonal CD20 antikoru klinik olarak yarar saðlasa da kesin tedavisi HKHN’dir (8). MAGT1 eksikliði 2011 yýlýnda tanýmlanan bu immün yetmezlik türünde, lenfositlere magneziyum giriþinde görevli MAGT1 kanalýný kodlayan gende (magnesiumtransporter protein 1) mutasyon saptanmýþtýr. Hastalýk X’ baðlý geçiþ gösterir ve kronik viralenfeksiyonlar (özellikle EBV, HSV), EBV iliþkili lenfoma, solunum yolu enfeksiyonlarý, kronik ishal gibi klinik bulgularla ortaya çýkar. Laboratuar bulgularýnda, total lenfosit sayýsý normal olduðu halde CD4 lenfopeni saptanýr. T hücre aktivasyonunun fitohemaglutinine yanýtsýz, PMA ve iyonomisine yanýtlý olmasý hastalýðýn ayýrt edici özelliðidir (9). DOCK8 eksikliði Dedicator of cytokinesis 8 (DOCK8), DOCK180 ailesi üyesi protein olup, GTPaz aktivitesi sayesinde RAC1 ve Cdc42 proteinlerinde GDPGTP dönüþümü gerçekleþtirerek lenfositlerin aktivasyonunda, proliferasyonunda, sitoskelatonun korunmasýnda görev almaktadýr. Hiper IgE 146 Kombine Ýmmün Yetmezlikler • sendromunun OÇ tipi olan DOCK8 mutasyonu ilk defa 2009 yýlýnda, ülkemizden yapýlan çok merkezli çalýþmadaki hastalarda tanýmlandý. Bu olgularda egzama, tekrarlayan sinopulmonerenfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar (molloscumcontagiosum, HPV, HPV), tekrarlayan deri abseleri (s.aureus), mukokutenözkandidyazis, aðýr besin, inhaler ve ilaç allerjisi, malignite geliþimi (skuamöz hücreli karsinom-HPV iliþkili, lenfoma, leiomiyosarkom), santral sinir sistemi vasküliti ve trombozu, otoimmünsitopeniler görülebilmektedir. Laboratuar bulgularýnda eozinofili, lenfopeni (özellikle CD4 düþüklüðü, naiv T lenfosit düþüklüðü, daha az sýklýkla CD8 düþüklüðü), azalmýþ B, switched hafýza B ve NK lenfosit sayýsý, IgE yüksekliði, IgM düþüklüðü görülür. IgG normal veya yüksek olabilir ayrýca IgE düzeyi normal olan olgularda tanýmlanmýþtýr. HiperIgE sendromunda Th17 hücre geliþiminin olmadýðý ve buna baðlý olarak IL-17 seviyesinin düþük olmasý tipiktir. Destekleyici tedavilerin yanýnda IVIG verilmesi hastalýklarýn kontrol altýna alýnmasýnda katký saðlamaktadýr. Son yýllarda yapýlan HKHN ile baþarýlý sonuçlar elde edilmiþ ve bu hastalarda tedavi seçeneði olarak daha fazla ön plana çýkmaya baþlamýþtýr (10). MST1 eksikliði Otozomal çekinik geçen 2012 yýlýnda tanýmlanmýþ kombine immün yetmezliktir. Hastalýk MST1 (makrofajstimulating 1) genindeki mutasyon sonucu oluþur. Mutasyon sonucu T lenfositlerde programlý hücre ölümü artýþý meydana gelir. Klinikte tekrarlayýcý aðýr viral ve bakteriyal enfeksiyonlar, HPV iliþkili aðýr siðil hastalýðý, mukokutenözkandidyazis, molluscumcontagiosum enfeksiyonu görülür. Bu olgularda ayrýca nötropeni, EBV iliþkili lenfoproliferasyon, konjenital kalp defektleri (ASD, PFO) tanýmlanmýþtýr. T ve B lenfositlerde azalmanýn ile birlikte Naive T (CD4 ve CD8+) sayýsý ve TCR Vß repertuarý da azalýr. Antikor ve lenfosit proliferasyon yanýtlarý deðiþkendir. Bu hastalarýn immünglobulin deðerleri yüksek bulunur (11). 147 • Doç. Dr. Safa BARIÞ Kaynaklar: 1. Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chapel H, Conley ME, et al. Primary immuno deficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency. Front Immunol 2011;2:1-26. 2. Le Deist F, Moshous D, Howe SJ, et al. Combined T and B cellImmunodeficiencies. In: Rezaei N, Aghamohammadi, Notarangelo LD (eds). Primary Immunodeficiency Diseases: Definition Diagnosis and managment. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag. 2008: 39-78. 3. Notarangelo LD. 2010. Primaryimmunodeficiencies. J AllergyClinImmunol 2012;125 (2 Suppl. 2):S182–94. 4. Roifman CM, Somech R, Kavadas F, Pires L, Nahum A, Dalal I, Grunebaum E. Definingcombinedimmunodeficiency. J AllergyClinImmunol 2012; 130: 177-83. 5. Notarangelo LD. Functional T Cell Immunodeficiencies CellsPresent).AnnuRevImmunol 2013; 31: 195-225. (with T 6. Villa A, Notarangelo LD, Roifman CM. Omennsyndrome: inflammation in leaky severe combinedimmunodeficiency. J AllergyClin Immunol2008; 122:1082–86. 7. Felgentreff K, Perez-Becker R, Speckmann C, Schwarz K, Kalwak K, Markelj G, Avcin T, Qasim W, Davies EG, Niehues T, Ehl S. Clinical and immunological manifestations of patients with atypical severe combinedimmunodeficiency.ClinImmunol 2011; 141: 73-82. 8. Huck K, Feyen O, Niehues T, Rüschendorf F, Hübner N, et al. Girlshomozygousfor an IL-2- inducible T cellkinasemutationthatleadsto protein deficiencydevelopfatal EBV-associatedlymphoproliferation. J ClinInvestig. 2009 119:1350–58. 9. Li FY, Chaigne-Delalande B, Kanellopoulou C, Davis JC, Matthews HF, et al. Second Messenger role for Mg2+ revealedbyhuman T-cellimmunodeficiency. Nature 2011;475:471–76. 10. Engelhardt KR, McGhee S, Winkler S, Sassi A, Woellner C, et al. Largedeletionsandpointmutationsinvolvingthededicator of cytokinesis 8 (DOCK8) in theautosomal-recessive form of hyper- IgEsyndrome. J. AllergyClin. Immunol 2009; 124:1289–302.e4. 11. Abdollahpour H, Appaswamy G, Kotlarz D, Diestelhorst J, Beier R, et al. Thephenotype of human STK4 deficiency. Blood 2012; 119:3450–57. 148 Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 • 6-7 Mayýs 2013; s. 149 - 156 Kronik Granülomatöz Hastalýk Prof. Dr. Iþýl B. BARLAN, Doç. Dr. Ahmet ÖZEN, Doç. Dr. Safa BARIÞ, Doç. Dr. Elif AYDINER Kronik granülomatöz hastalýk (KGH), öldürücü bakteriyel, fungal infeksiyonlarýn yaný sýra artmýþ inflamasyona ikincil granülom oluþumu ile karakterize olup, ilk defa 1954 yýlýnda Janeway ve arkadaþlarý tarafýndan tanýmlanmýþtýr. Nikotinamid adenin dinükleotid fosfat (NADPH) oksidaz sistemini kodlayan genlerdeki mutasyonla karakterize bir fagositer sistem hastalýðýdýr. Nikotinamid adenin dinükleotid fosfat oksidaz sistemi, sitokrom b558 (gp91phox ve p22phox) ve sitoplazmik proteinlerden (p47 phox, p67 phox, p40 phox) oluþmuþtur. Bu proteinlerin yapýsýnda oluþan mutasyonlar sonucu süperoksit radikalinin yapýmý engellendiði için fagosite edilen mikroorganizmalar öldürülememektedir. Genetik olarak heterojen geçiþli olup X’e baðlý genotip (% 65-70) en sýk rastlanan tiptir. X kromozomun kýsa kolu tarafýndan kodlanan NADPH oksidaz ýn membranýnda bulunan gp91 phox da oluþan mutasyonlara baðlý olarak geliþmektedir. Yüzde 30 hastada ise otozomal resesif kalýtým görülmektedir. Kronik granülomatöz hastalýklý olgularda fagosit içinde reaktif oksijen ara ürünlerinin açýða çýkmamasý sonucu özellikle katalaz-pozitif bakterilere, mantar infeksiyonlarýna ve apse oluþumuna yatkýnlýk söz konusudur, hücre içi mikroorganizmalarýn öldürülememesi sonucu özellikle katalaz pozitif Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Salmonella spp, Burkholderia cepacia, Aspergillus, Candida ve Nocardia enfeksiyonlarýna yatkýnlýk görülmektedir. Hastalýðýn sýklýðý geliþmiþ ülkelerde 1/200.000 bir olarak rapor edilmektedir. Akraba evliliðinin sýk olduðu ülkemizde otozomal resesif formunun beklenen insidanstan yüksek olacaðý tahmin edilebilinir. SB Marmara Üniversitesi, Pendik Eðitim ve Arastýrma Hastanesi, Allerji Immunoloji Bilim Dalý 149 • Prof. Dr. I.B. BARLAN, Doç. Dr. A.ÖÖZEN, Doç. Dr. S.BARIÞ, Doç. Dr. E.AYDINER Klinik Bulgular: Hastalýðýn seyri çok deðiþken olabilmekte, geç yaþta hafif formlarý olmakla birlikte neonatal dönemde sepsisle de seyredebilmektedir. Hastalarýn çoðu küçük yaþta tekrarlayan enfeksiyonlar ya da granülom oluþumu nedeni ile taný almaktadýr. Enfeksiyonlarýn en sýk görüldüðü yerler akciðer ,deri, lenf nodlarý ve karaciðer dir. Karaciðerde stafilokoksik abse oluþumu bu hastalýðýn patognomonik bulgusudur. Bakteriyel ve Nocardia enfeksiyonlarý semptomatik olup, eritrosit sedimentasyon hýzýný artýrýp, lökositoza neden olurlar. Öte yandan, Aspergilloz enfeksiyonu ise ateþin yükselmediði, sedimantasyon hýzýnýn normal olduðu ve semptomlarýn baskýn olmadýðý durumlarda akla gelmelidir. Hastalýkta en sýk görülen klinik belirtiler abseleþen cilt lezyonlarý, lenfadenit, pnömoni, ampiyem, perianal abse ve osteomiyelittir. Kronik granülomatöz hastalýkta artan inflamasyona ikincil granülomlar meydana gelmektedir. Bu patolojinin tipik özelliði kazeifiye olmayan, çok nukleuslu dev hücre formasyonudur. Granulomlar sýklýkla gastrointestinal sistemde beyin, dalak ve akciðerde rastlanýlýr. Ýç organlarda oluþtuðunda gastrik çýkýþ yolunda veya uretrada týkanýklýða neden olabilmektedir. Birçok olguda bu granulomlar patojen ajan içermemekte olup, steroid tedavisine olumlu yanýt vermektedir. Tedavinin azaltýldýðý durumlarda, semptomlar geri gelebilir, bu nedenle steroid tedavisine düþük dozda yýllarca bile devam etmek gerekebilir. KG Hastalýða özgü bir manifestasyon da mulch (mantar sporlarý, çürüyen yapraklar gibi) inhalasyonuna baðlý olarak geliþen akut enflamatuar yanýttýr.Bu durumda ateþ, hipoksi ve akciðer görüntülemesinde yaygýn infiltrasyon görülür. T tedavisinde antifungallere ek olarak ,yüksek doz steroidler kullanýlmaktadýr. Kronik Granülomatöz hastalýðýn barsak tutulumunun Crohn hastalýðýndan ayrýmý oldukça zor dur. Ancak KGH da barsak dýþý özellikler Crohn hastalýðýnýn aksine genellikle görülmemektedir. Bu durumun tedavisinde steroid dýþýnda, sulfasalazin, azathioprine de kullanýlabilir. TNF alfa inhibitöreleri aðýr enfeksiyon riski göz önüne alýnarak denenebilir. Ayrýca son yýllarda, KGH ile birlikte rapor edilen sarkoidozis, juvenile idiopatik artrit (JIA),IgA nefropatisi, perikardial efüzyon, kutanöz lu150 Kronik Granülomatöz Hastalýk • pus eritematozis(LE) and aðýr Crohn-benzeri enflamatuar barsak hastalýðý bu hastalýðýn spektrumunu tekrarlayan enfeksiyon ve granulom oluþumunun dýþýna taþýmýþtýr. Nedeni tam olarak bilinmeyen bu otoimmün hastalýklarýn artan inflamasyonla iliþkili olabileceði düþünülmektedir. Bu tesbitin en önemli sonucu enfeksiyon riski gözetilerek gerekli tedavilerin geciktirilmemesi, kortikosteroid yanýnda, otoimmün hastalýklarýn tedavisinde kullanýlan diðer tedavilerin de gerektiðinde kullanýlmasýna iþaret etmesidir. Öte yandan, KGH ve BCG aþý komplikasyonlarý ve tüberküloz hastalýðýna yatkýnlýk sýklýkla birlikte görülen bir durumdur. BCG aþýsý ve M. Tbc ile aðýr hastalýk geçiren hastalar sadece IL-12,IL-23 ve IGN gama yolaðý defektleri için deðil ,KGH açýsýndan da araþtýrýlmalýdýr. Ýran, Hong Kong ve Arjantin den bu birliktelikle ilgili raporlar mevcuttur. BCG aþýsý KGH lý çocuklarda kontrendike olmakla birlikte, tüberküloz enfeksiyonunun görülme sýklýðýnýn hala yüksek olduðu ülkelerde, aþýnýn doðumda yapýlmýþ olmasý nedeni ile,KGH tanýsý ancak aþý sonrasý yapýlabilmektedir.Tüberkülozun endemik olduðu ülkelerde IFN gama uygulamasý özellikle önem taþýmaktadýr. Taný: KGH tanýsý superoksit üretim ölçümüne dayanan testlerle yapýlmaktadýr. Kantitatif Nitro Blue Tetrazolium testinde mavi renkteki formazan maddesi NADPH oksidaz enzimi varlýðýnda indirgenip renk deðiþtirerek, nötrofil fonksiyonlarý hakkýnda bilgi saðlamaktadýr. Ancak bu test, testi yapan kiþinin becerisine, kullanýlan maddelerin niteliðine göre yanýltýcý sonuç verebilmektedir. Öte yandan, günümüzde en güvenilir test dihidrorodamin testidir.Bu testte flow sitometre kullanýlarak uyarýlan nötrofillerde NADPH oksidaz enzimi sayesinde floresan özelliði olmayan dihidrorodamin, floresan özelliði olan rodamine çevrilir. Bu test sayesinde hem X e baðlý veya otozomal resesif kalýtýmlýlar ayrýþtýrýlabilir, hem de taþýyýcý vakalar tesbit edilebilir. 151 • Prof. Dr. I.B. BARLAN, Doç. Dr. A.ÖÖZEN, Doç. Dr. S.BARIÞ, Doç. Dr. E.AYDINER Þekil 1: DHR testinde histogram görünümü Solda normal histogram görülmektedir. Uyarým sonrasý nötrofiller artmýþ floresan aktivitesine baðlý saða kayma göstermektedir. Saðda ise hastanýn nötrofilleri uyarým sonrasý floresan artýþý gösterememiþtir. Þekil 2: X e baðlý kalýtýlan Kronik Granülomatöz hastalýkta taþýyýcý annenin histogramý Uyarým sonrasý annede bulunan saðlýklý (M2) ve hastalýklý geni taþýyan (M1) iki ayrý nötrofil populasyonu görülmektedir. 152 * Oral solusyon. LHA, laminar hava akýmý; G-CSF, granulosit koloni-uyarýcý faktör; HLA, Ýnsan lökosit antijeni; KGH, kronik granulomatöz hastalýk; s.c., subkutan. () no'lu referanstan alýnmýþtýr. Tablo 1. KGH: ana tedavi seçenekleri ———————————————————————————————————————————————————————————— Seçenek Endikasyon Süre Ýlaç Pediatrik doz ———————————————————————————————————————————————————————————— Antibiotik profilaksisi Bakteriyel enfeksiyonlar yaþam boyu Trimetoprimsul6 + 30 mg/kg/gün famethoksazol Fungal enfeksiyonlar yaþam boyu Itrakonazol 5 mg/kg/gün* ———————————————————————————————————————————————————————————— Ampirik antibiotik Gram+ enfeksiyonlar patojen saptanana dek Teikoplenin 10 mg/kg/gün tedavisi Gram-enfeksiyonlar) patojen saptanana dek Siprofloksasin 15 mg/kg/gün Fungal enfeksiyonlar patojen saptanana dek Vorikonazol 14 mg/kg/gün ———————————————————————————————————————————————————————————— Interferon-γ profilaksisi tekrarlayan enfeksiyonlar yaþam boyu γ-Interferon 3x50 μg/m2/hafta (subkutan) ———————————————————————————————————————————————————————————— Beyaz hücre Aðýr dirençli Düzelene dek veya G-CSF uyarýlmýþ Lökoferez'den 12 saat transfüzyonu enfeksiyonlar antikor oluþumuna dek lökositler önce 10 μg/kg (s.c.) ———————————————————————————————————————————————————————————— Antiinflammatory týkayýcý granülom 7–10 gün--> azalt Prednizolon 0.5–1 mg/kg/gün treatment ———————————————————————————————————————————————————————————— Kök hücre tekrarlayan ciddi LHA-izolasyonu HLA identik kemik iliði >2x106/kg transplantasyonu komplikasyonlar transplantasyonu CD34+ hücreler ———————————————————————————————————————————————————————————— Tedavi: Kronik Granülomatöz Hastalýk • 153 • Prof. Dr. I.B. BARLAN, Doç. Dr. A.ÖÖZEN, Doç. Dr. S.BARIÞ, Doç. Dr. E.AYDINER Trimetoprim-sulfametoksazol profilaksisi genel olarak tüm bakteriyel enfeksiyonlarýn ve özellikle stafilokok enfeksiyonlarýnýn sýklýðýný azaltmaktadýr. Profilaksi alan hastalarda stafilokok enfeksiyonlarý hemen hemen yalnýzca karaciðer ve servikal lenf nodlarýnda sýnýrlý kalmaktadýr. KGH'lý hastalardaki karaciðer abseleri hemen her zaman stafilokoklara baðlýdýr, yoðunluðu fazladýr, kazeifiyedir, drenajý zordur ve çoðunlukla cerrahi giriþim gerektirir. Stafilokoklara baðlý karaciðer absesi olan vakalarda mutlaka KGH akla gelmeli ve buna yönelik tarama yapýlmalýdýr. Antibakteriyel profilaksisi ve tedavisindeki ilerlemelere baðlý olarak günümüzde KGH'lý hastalarda mortalitenin en önde gelen nedeni mantar enfeksiyonlarý ve özellikle de Aspergillus türlerine baðlý olanlardýr. Geniþ, çok merkezli ve çok uluslu plasebo- kontrollü bir çalýþma subkutan rekombinan IFN-γ tedavisinin belirgin bir klinik yarar saðladýðýný ortaya koymuþtur. Bu tedaviyi alan hastalarýn plasebo alanlara göre %70 oranýnda daha az enfeksiyon geçirdiði ve bu enfeksiyonlarýn þiddetinin daha hafif olduðu görülmüþtür. KGH'lý hastalarýn tedavisinde kullanýlan ilaçlar ve pediatrik dozlarý Tablo 1'de gösterilmiþtir. Itrakonazol profilaksisinin KGH'lý hastalarda mantar enfeksiyon riskini azalttýðýný bildirmiþtir. Klinik uygulamada birçok merkezde genel yaklaþým Trimetoprim-sulfametoksazol ve itrakonazol profilaksisinin yaný sýra subkutan rekombinan IFN-γ tedavisinin KGH'lý hastalarda kullanýmý þeklindedir. Gerek myeloablatif gerekse non-myeloablatif HLA uyumlu kemik iliði transplantasyonu bir çok KGH hastasýnda uygulanmýþtýr. Bu hastalarýn yaþam kalitesi belirgin olarak iyileþmiþ olmakla beraber prosedürden kaynaklanan toksisiteler, akut ve kronik graft- versus host hastalýðý ve hatta ölümcül komplikasyonlar nedeniyle yarar ve zarar dengesi dikkatlice deðerlendirilerek karar verilmelidir. Lökosit Adezyon Defektleri Lökosit adezyon yetmezliði 1(LAD-1), 2 (LAD-2), VE 3 (LAD-3) lökosit fonksiyonunun nadir otozomal resesif bozukluklarýdýr. LAD-1 10 milyonda bir kiþiyi etkiler ve aþýrý nötrofiliye raðmen düþük inflamatuvar yanýtý, rekürren bakteriyel ve fungal enfeksiyonlar ile karakterizedir. LAD-1, CD18’i kodlayan 21q22.3 kromozomundaki bir gende meydana gelen mutasyonlarýn sonucudur. LAD-2’li çocuklar LAD 1’li çocuklarla ayný kliniksel özellikleri paylaþýrlar fakat normal CD11 / CD18 integrinleri 154 Kronik Granülomatöz Hastalýk • bulunur. LAD 2’de nörolojik defektleri, kranial yüz dismorfizmi ve eritrosit ABO kan grubu antijeni yokluðu bulunmaktadýr (Bombay fenotipi). LAD 3’de β2 ve β1 integrin aracýlý adezyon ve migrasyonda kusur mevcuttur. LAD-1’dekiyle benzer olarak ciddi deri ve yumuþak doku enfeksiyonlarýnýn yanýnda, göbek kordonunun geç düþmesi ve Glanzmann trombasteni-benzeri kanama bozukluðuyla karakterizedir. LAD1’li hastalardaki patojenler, Staphylococcus aereus ve Escherichia coli gibi enterik gram negatif organizmalarý kapsarlar. Bu hastalar ayný zamanda Candida ve Aspergillus gibi fýrsatçý enfeksiyonlara karþý duyarlýdýrlar. Ýnflamasyonun tipik belirtileri olan þiþkinlik, eritema ve sýcaklýk mevcut olmayabilir. Ýltihap oluþmaz, enfekte dokularýn biyopsi örneklerinde çok az nötrofil mikroskopik olarak tanýmlanmýþtýr. Etkilenen dokuda nötrofillerin yetersizliðine raðmen, enfeksiyon süresince ölçülen dolaþýmdaki nötrofil sayýsý 30,000’ü aþar ve 100,000/ µL’i bile geçebilir. Enfeksiyonlar arasý intervallerde, periferik kan nötrofil sayýsý kronik olarak 12,000/ µL’i aþabilir. LAD-1 tanýsý uyarýlmýþ ve uyarýlmamýþ nötrofillerdeki yüzey CD11b/CD18’in akým sitometri ölçümleriyle belirlenir. LAD-2 tanýsý nötrofiller üzerindeki sialyl Lewis X (CD15) akým sitometri ölçümü ile belirlenir. LAD-1 tedavisi, fonksiyonel CD11/CD18 integrinlerin ekspresyon seviyesi ile tayin edilen fenotipe baðlýdýr. Erken allojeneik hematopoietik kök hücre transplantasyonu; CD11/CD18 integrinlerin olmamasý ile iliþkili ciddi LAD-1 (ve LAD-3) için tercih edilen tedavi seçeneðidir. Chediak-Higashi Sendromu Chediak-Higashi sendromu (CHS) nötrofillerin arýzalý degranülasyonu nedeniyle enfeksiyona artmýþ duyarlýlýk, hafif bir kanama diyatezi, parsiyel okülokutanöz albinizm, ilerleyici periferik nöropati ile karakterize nadir görülen otozomal resesif bir hastalýktýr. CHS olan hastalar açýk tenlidir ve gümüþ renkli saçlarý vardýr. Nistagmus, güneþe karþý hassasiyet ve fotofobiden yakýnýrlar. Enfeksiyonlar mukoza, cilt ve solunum yolunu içerir. Etkilenen çocuklar, gram-pozitif bakteriler, gram-negatif bakteriler, mantarlar ve S. Aureus’a karþý duyarlýdýrlar. CHS’nin en çok hayatý tehdit eden komplikasyonu pansitopeni, yüksek ateþ, karaciðer, dalak ve lenf nodlarýnýn lenfohistiyositik infiltrasyonu ile karakterize hýzlanmýþ bir fazýn geliþmesidir. Yüksek doz askorbik asit (200 mg/gün bebekler, 2,000 mg/ gün yetiþkinler için) stabil dönemde bazý çocuklarýn klinik durumunu düzeltir. Kök hücre nakli hýzlanmýþ fazý önlemek için tek tedavi yöntemidir. 155 • Prof. Dr. I.B. BARLAN, Doç. Dr. A.ÖÖZEN, Doç. Dr. S.BARIÞ, Doç. Dr. E.AYDINER Kaynaklar 1- Janeway CA, Craig J, Davison M, Doroney W, Gitlin D, Sullivan JC. Hypergammaglobulinemia associated with severe, recurrent, and chronic non-specific infection. Am J Dis Child 1954;88:388-92. 2- Quie PG. Chronic granulomatous disease of childhood: a saga of discovery and understanding. Pediatr Infect Dis J 1993;12:395-8. 3- Segal BH, Leto TL, Gallin JI, Malech HL, Holland SM. Genetic, biochemical, and clinical features of chronic granulomatous disease. Medicine (Baltimore) 2000;79:170-200. 4- De Ravin SS et al.Chronic granulomatous disease as a risk factor for autoimmune disease.J Allergy Clin Immunol 2008;122:1097-103. 5- Norouzi S,et al. BCG complications associated with primary immunodeficiency diseases.J Infection,2012; 64:543-554. 6- Barese C,et al. X-linked CGD-first report of mutations in patients of Argentina.J Pediatr Hematol Oncol 2004;26:656-660. 7- Carnide EG, et al.Clinical and laboratory aspects of CGD diseases in description of 18 patients.Pediatr Allergy Immunol,2005:16:5-9. 8- Kang EM, Marciano BE,et al. Chronic Granulomatous Disease: Overview and Hematopoetic Stem Cell Transplant .J Allergy Clin Immunol 2011;127 (6):13191326. 9- Rozenzweig S D,Holland SM et al.Phogocyte immunodeficienciesand their infections. J Allergy Clin Immunol,2004;113:620-6. 10- Seger RA. Modern management of chronic granulomatous disease. Br J Haematol. 2008 Feb;140(3):255-66. Review. 11- Winkelstein JA, Marino MC, Johnston RB Jr, Boyle J, Curnutte J, Gallin JI, et al. Chronic granulomatous disease. Report on a national registry of 368 patients. Medicine (Baltimore) 2000;79:155-69. 12- Lublin M, Bartlett DL, Danforth DN, Kauffman H, Gallin JI, Malech HL, et al. Hepatic abscess in patients with chronic granulomatous disease. Ann Surg 2002;235:383-91. 13- Gallin JI, Alling DW, Malech HL, Wesley R, Koziol D, Marciano B,et al. Itraconazole to prevent fungal infections in chronic granulomatous disease. N Engl J Med 2003;248:2416-22. 14- Horwitz ME, Barrett AJ, Brown MR, Carter CS, Childs R, Gallin JI, et al. Treatment of chronic granulomatous disease with nonmyeloablative conditioning and T-celldepleted hematopoietic allograft. N Engl J Med 2001;344:881-8. 156 Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 • 6-7 Mayýs 2013; s. 157 - 166 Diðer Ýmmün Yetmezlikler Doç. Dr. Elif KARAKOÇ - AYDINER 1. Ýmmün yetmezliðin eþlik ettiði iyi tanýmlanmýþ sendromlar a. Wiskott-Aldrich Sendromu (WAS): Hastalýk X’e baðlý kalýtýlmaktadýr. Trombositopeni, küçük trombositler (düþük MPV), egzema hastalýðýn belirgin özellikleridir. B hücre sayýlarý normaldir. Ancak, IgA ve IgE düzeyleri sýklýkla yüksek, IgM düzeyleri ise düþük saptanmaktadýr. Polisakkarid antijenlere verilen antikor yanýtý azalmaktadýr. T hücre sayýlarý yaþ ile giderek azalmaktadýr ve antiCD3 ile uyarýlan lenfosit yanýtlarý bozuk olmaktadýr. b. DNA tamir kusurlarý (Kromozomal instabilite) i. Ataksi-telenjektazi: Otozomal resesif kalýtýlmaktadýr. Akciðer enfeksiyonlarý, lenforetiküler sistem maliniteleri, alfa feto protein düzeyleri yüksektir. IgA, IgE ve IgG altgruplarý düþük iken IgM düzeyleri yüksektir. B hücre sayýlarý normaldir. T hücre sayýlarý yaþ ile giderek azalmaktadýr. ii. Nijmegen kýrýlma sendromu iii. Bloom sendromu iv. ICF; immün yetmezlik, fasiyel anomali ve sentromerik instabilite v. PMS2 eksikliði vi. Riddle sendromu c. Timik kusurlar, Di George anomalisi: Kromozom 22q11.2 delesyon de novo saptanmakta ya da otozomal dominant kalýtýlmaktadýr. B hücre sayýlarý normaldir. Ancak T hücre sayýlarý azalmakS.B. Marmara Universitesi, Pendik Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi. Allerji Ýmmünoloji Bilim Dalý 157 • Doç. Dr. Elif KARAKOÇ - AYDINER tadýr. Immünglobulin sayýlarý normal ya da düþük saptanmaktadýr. Hastalarda hipoparatiroidi, konotrunkal kalp anomalileri, tipik yüz görünümü hastalýða eþlik etmektedir. d. Ýmmün-osseöz hipoplazi i. Kýkýrdak saç hipoplazisi ii. Schimke sendromu e. Comel-Netherton sendromu f. Hiper IgE sendromlarý (HIES) i. Otozomal dominant (Job sendromu) HIES: STAT3 geninde dominant negatif heterozigot mutasyonlar hastalýða neden olmaktadýr. Tipik yüz görünümü, egzema, skolyoz ve kýrýk öyküsü, çift sýra diþ, hiperekstensibilite, akciðer ve cilt enfeksiyonlarý (s. aureus), pnömatosel, kandidiyazis görülmektedir. Yüksek IgE düzeyi, normal B ve T hücre sayýlarý saptanmaktadýr. Ancak Th17 sayýlarý düþük ve IL-17 üretimi azalmýþtýr. ii. Otozomal resesif HIES: Pnomatosel, iskelet ve bað doku bulgularýnýn yokluðu ile klinikte otozomal dominant tipten ayrýlmaktadýr. Ayrýca viral cilt enfeksiyonlarýna yatkýnlýk, santral sinir sistemi tutulumu ve malinite riskinde artýþ gözlenmektedir. 1. TYK2 eksikliði 2. DOCK8 eksikliði: T ve B hücre sayýlarýnda azalma, IgE düzeyinde artýþýn yanýnda IgM düzeyindeki azalma ve mitojenlere karþý düþük T hücre proliferasyon yanýtý ile karakterize olmaktadýr. 3. Bilinmeyen kaynaklý Hiper IgE sendromunda antibiyotik ve intravenöz immünoglobulin profilaksileri önerilmektedir. g. VOD; immün yetmezlikðin eþlik ettiði hepatik veno-okluzif hastalýk h. Diskeratozis konjenita: In-utero büyüme geriliði, mikrosefali, týrnak distrofisi, pansitopeni görülmektedir. X’e baðlý, otozomal resesif ve dominant kalýtýlan tipleri mevcuttur. i. IKAROS eksikliði 158 Diðer Ýmmün Yetmezlikler • 2. Ýmmün disregülasyonla seyreden hastalýklar a. Hipopigmentasyonla giden immün yetmezlikler i. Chediak-Higashi sendromu ii. Griscelli sendromu tip 2 iii. Hermansky-Pudlak sendromu tip 2 b. Ailevi hemofagositik lenfohistiositoz (HLH) sendromlarý: Hastalarda T, B hücre sayýlarý ve immünglobulin düzeyleri normaldir. Klinikte persistan ateþ, pansitopeni, hepatosplenomegali, hemofagositoz gözlenmektedir. NK hücre sayý ve fonksiyonlarýnýn bozukluðuna yol açan ve otozomal resesif kalýtýlan çeþitli genetik kusurlara baðlý ortaya çýkmaktadýr. i. Perforin eksikliði, FHL2 ii. UNC13D eksikliði, FHL3 iii. Syntaxin 11 eksikliði, FHL4 iv. STXBP2 eksikliði, FHL5 Tablo 1: HLH taný kriterleri aþaðýda özetlenmektedir. ——————————————————————————————— Kesin taný ——————————————————————————————— 1/1 veya 5/8 ——————————————————————————————— Moleküler taný Ateþ >38,3 PRF1, UNC13D Splenomegali Munc18-2, Rab27a Sitopeni (en az 2 seride) STX11, SH2D1A Hb<9, plt<100000, ANC<1000 BIRC4 Dalak, karaciðer, lenf nodu veya kemik iðlinde hemofagositoz Düþük NK hücre aktivitesi Ferritin >500ng/ml Hipertrigliseridemi (>265 mg/dl) veya hipofibrinojenemi (<150mg/dl) Artmýþ soluble CD25 ——————————————————————————————— 159 • Doç. Dr. Elif KARAKOÇ - AYDINER c. Lenfoproliferatif sendromlar: EBV enfeksiyonu ile tetiklenen ve X’e baðlý kalýtým gösteren klinik bir tablodur. Farklý iki genetik nedeni tanýmlanmýþtýr. i. SH2D1A eksikliði, XLP1 ii. XIAP eksikliði, XLP2 Hastalar genelde EBV ile karþýlaþana dek normal bir hayat sürmektedir. Klinik tablo fulminan, fatal EBV enfeksiyonu, lenfoma ya da edinsel hipogamaglobulinemi olarak karþýmýza çýkabilmektedir. Laboratuvar bulgusu olarak, T hücre sayýlarý normal, B hücre sayýlarý ve immünglobulin düzeyleri normal ya da azalmýþ olarak bulunmaktadýr. Mortalitesi oldukça yüksek olan bu hastalýkta kök hücre nakli tedavi seçeneði olarak kullanýlmaktadýr. d. Otoimmünitenin eþlik ettiði sendromlar i. Otoimmün lenfoproliferatif sendromlar (ALPS): Klinikte splenomegali, lenfadenomegali, otoimmün sitopeniler ile karþýmýza çýkmaktadýr. Lenfosit apoptozisi kusurludur ve TCR alfa-beta CD3+ CD4- CD8- (Double Negatif) hücrelerde artýþ mevcuttur. B ve T hücre sayýlarý normaldir. Ýmmünglobulin sayýlarý normal ya da artmýþ olabilmektedir. 1. ALPS-FAS (otozomal dominant) 2. ALPS-FASL (otozomal dominant ve resesif) 3. ALPS-CASP10 (otozomal dominant) 4. Kaspaz 8 eksikliði (otozomal dominant) 5. Aktive edici N-RAS ve K-RAS defektleri (sporadik) 6. FADD eksikliði (otozomal resesif) 160 Diðer Ýmmün Yetmezlikler • Tablo-2: ALPS tanýmlaya yardýmcý kriterler 2012 yýlýnda revize edilmiþtir. —————————————————————————————————————— Gerekli koþullar Aksesuar koþullar —————————————————————————————————————— Primer Sekonder —————————————————————————————————————— Kronik non-malin 2 farklý analizde Artmýþ biyomarkýrlar lenfoproliferasyon in vitro ortamda • Plazma SFASL>200 pg/ml FAS aracýlý apoptoz • Plazma IL-10>20pg/ml (>6 ay lenfadenopati • Serum/plazma vit B12 >1500ng/L ve/veya splenomegali) • Plazma IL-18 >500 pg/ml —————————————————————————————————————— Periferik kanda yüksek FAS, FASL, CASP10 ALPS ile uyumlu DNT hücreleri mutasyonlarý histopatolojik bulgular —————————————————————————————————————— Otoimmün sitopeniler ve poliklonal hipergamaglobulinemi —————————————————————————————————————— Ailede ALPS veya non-malin lenfoproliferasyon öyküsü —————————————————————————————————————— Kesin ALPS tanýsý için gerekli koþullara ek olarak bir primer aksesuar kriter, olasý taný için ise gerekli koþullara ek olarak bir sekonder aksesuar kriter varlýðý gerekmektedir. Kesin ya da olasý ALPS tanýsýnda ayný tedavi protokolleri uygulanmaktadýr. Tedavide lenfoproliferasyon için steroid, immunosupresanlar (siklofosfamid, metotreksat, ) ii. APECED: Otozomal resesif olarak kalýtýlan hastalýk klinikte karþýmýza otoimmün poliendokrinopati (özellikle paratiroid, adrenal bez bozuklularý), kandidiyazis, ektodermal distrofi (diþ minesi bozukluklarý) ile çýkmaktadýr. Ayrýca hipogonadizm, kronik aktif hepatit, alopesi, vitiligo, pernisyöz anemi ve Sjögren sendromu tabloya eþlik edebilmektedir. AIRE gen mutasyonlarýna baðlý ortaya çýkan hastalýkta self tolerans mekanizmasýnýn bozulduðu düþünülmektedir. iii. IPEX: Ýmmün disregülasyon, poliendokrinopati ve X’e baðlý kalýtýlým ile tanýnmaktadýr. IgA ve IgE düzeylerinde artýþ, CD4+ CD25+ FOXP3+ T hücrelerinde azalma mevcuttur. Erkek çocukta otoimmün enteropati (ishal, büyüme geriliði), erken baþlangýçlý diyabet, tiroidit, hemolitik anemi, egzema, trombositopeni, alopesi 161 • Doç. Dr. Elif KARAKOÇ - AYDINER varlýðý uyarýcý olmaktadýr. FOXP3 gen mutasyonu ile kesin taný koyulmaktadýr. Tedavide T hücre aktivasyonunu inhibe etmek için steroidlerin yaný sýra siklosporin, takrolimus, sirolimus kullanýlmaktadýr. Kök hücre nakli kesin tedavi saðlayabilmektedir. iv. CD25 eksikliði: Otozomal resesif kalýtýlan bu tabloda otoimmün enteropati, lenfoproliferasyon ve diðer otoimmüniteler gözlenmektedir. v. ITCH eksikliði 3.Doðal baðýþýklýk yetmezlikleri: a. EDA-ID (Ýmmün yetmezlikle seyreden anhidrotik ektodermal displazi): X2e baðlý kalýtýlan NEMO gen defektleri sonucunda ortaya çýkmaktadýr. b. IRAK-4 eksikliði (otozomal resesif): Lenfosit ve monosit hücre bozukluðuna baðlý pyojen enfeksiyonlara yatkýnlýk oluþmaktadýr. c. MyD88 eksikliði (otozomal resesif): Lenfosit ve monosit hücre bozukluðuna baðlý pyojen enfeksiyonlara yatkýnlýk oluþmaktadýr. d. WHIM (otozomal dominant): Siðil, hipogamaglobulinemi, B hücre ve nötrofil sayýsýnda azalma, enfeksiyonlar, myelokateksi ile kliniðe yansýmaktadýr. e. Epidermo-displasia verrusiformis (otozomal resesif) f. Herpes simpleks ensefalit: TLR3, UNC93B1 veya TRAF3 mutasyonlarýna baðlý geliþen herpes simpleks ensefalitine yatkýnlýk durumudur. g. CMC (kronik mukokütan kandidiyazis): IL-17RA (otozomal resesif), IL-17F (otozomal dominant) veya STAT1 (otozomal dominant) mutasyonlarýna baðlý ortaya çýkmaktadýr. 4. Otoinflamatuar bozukluklar a. Ýnfalamazomu etkileyen tekrarlayan ateþ sendromlarý i. FMF (Ailevi Akdeniz Ateþi): tekrarlayan ateþ ve serozitler, otozomal resesif kalýtým 162 Diðer Ýmmün Yetmezlikler • ii. Hiper IgD sendromu: mevalonat kinaz eksikliði, periyodik ateþ, yüksen lökosit ve IgD düzeyleri, otozomal resesif kalýtým iii. Muckle-Wells sendromu: ürtiker, amiloidoz, otozomal dominant kalýtým iv. Ailevi soðuk otoinflamatuar sendrom: kaþýntýsýz ürtiker, artrit, ateþ, soðuða maruziyet sonrasý lökositoz v. Yenidoðan baþlangýçlý multisistem inflamatuar hastalýk (NOMID) ya da kronik infantil nörolojik kutanöz ve artriküler sendrom (CINCA) b. Ýnflamazomdan baðýmsýz durumlar i. TNF reseptör iliþkili periyodik sendrom (TRAPS): otozomal dominant kalýtým, TNFRSF1A mutasyonu, tekrarlayan ateþ ve serözit, döküntü, göz ve eklem bulgularý ii. Erken baþlangýçlý inflamatuar barsak hastalýðý: otozomal resesif kalýtým, IL-10 ve IL-10R gen mutasyonlarý, erken baþlangýçlý enterokolit, fistül, perianal abse iii. Pyojenik steril artrit, pyoderma gangrenozum, akne (PAPA) sendromu: otozomal dominant kalýtým iv. Blau sendromu: NOD2 mutasyonu, otozomal dominant kalýtým, üveit, granulomatöz snovit, kamptodaktili, döküntü v. Majeed sendromu: otozomal resesif kalýtým, kronik multifokal osteomyelit, anemi, cilt tutulumu vi. DIRA eksikliði: otozomal resesif kalýtým, neonatal baþlangýçlý multifokal osteomyelit, püstülozis 5. Kompleman eksiklikleri Pek çok hastalýk otozomal resesif kalýtýlmaktadýr. a. C1q eksikliði: SLE benzeri sendrom, romatoid hastalýklar, enfeksiyonlar b. C1r eksikliði: SLE benzeri sendrom, romatoid hastalýklar, enfeksiyonlar, otoimmünite 163 • Doç. Dr. Elif KARAKOÇ - AYDINER c. C1s eksikliði: SLE benzeri sendrom, otoimmünite d. C4 eksikliði: SLE benzeri sendrom, romatoid hastalýklar, enfeksiyonlar, Tip 1 diyabet e. C2 eksikliði: SLE benzeri sendrom, vaskülit, ateroskleroz, polimyozit, glomerulonefrit, pyojenik enfeksiyonlar f. C3 eksikliði: pyojenik enfeksiyonlar, SLE benzeri sendrom, glomerulonefrit, atipik HÜS g. C5 eksikliði: Neisseria enfeksiyonlarý, SLE h. C6 eksikliði: Neisseria enfeksiyonlarý, SLE i. C7 eksikliði: Neisseria enfeksiyonlarý, SLE, vaskülit j. C8a eksikliði: Neisseria enfeksiyonlarý, SLE k. C8b eksikliði: Neisseria enfeksiyonlarý, SLE l. C9 eksikliði: Neisseria enfeksiyonlarý m. C1 inhibitör eksikliði: Herediter anjiyoödem, otozomal dominant kalýtým n. Faktör D eksikliði: Aðýr Neisseria enfeksiyonlarý o. Properdin eksikliði: Aðýr Neisseria enfeksiyonlarý p. Faktör I eksikliði: pyojenik enfeksiyonlar, glomerulonefrit, SLE, aðýr pre-eklampsi q. Faktör H eksikliði: HÜS, MPGN, aðýr pre-eklampsi r. MASP1 eksikliði: yarýk damak dudak, kraniosinostoz, atipik yüz, öðrenme güçlüðü, uzuv, genital, vesikorenal anomaliler s. 3MC sendromu t. MASP2 eksikliði: pyojenik enfeksiyonlar, inflamatuar akciðer hastalýðý u. CR3 eksikliði: otozomal dominant kalýtým, glomerulonefrit, atipik hemolitik üremik sendrom, aðýr pre-eklampsi v. CD46 eksikliði: atipik HÜS, glomerulonefrit, aðýr pre-eklanpsi w. CD59 eksikliði: hemolitik anemi ve tromboz x. Paroksizmal nokturnal hemoglobinüri: kompeman aracýlý hemoliz, edinsel ya da X’e baðlý kalýtým 164 Diðer Ýmmün Yetmezlikler • Kaynaklar 1. Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chapel H, Conley ME, Cunningham-Rundles C, Etzioni A, Fischer A, Franco JL, Geha RS, Hammarström L, Nonoyama S, Notarangelo LD, Ochs HD, Puck JM, Roifman CM, Seger R, Tang ML. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the international union of immunological societies expert committee for primary immunodeficiency. Front Immunol. 2011;2:54. 2. Teachey DT. New advances in the diagnosis and treatment of autoimmune lymphoproliferative syndrome. Curr Opin Pediatr. 2012 Feb;24(1):1-8. 3. Trottestam H, Berglöf E, Horne A, Onelöv E, Beutel K, Lehmberg K, Sieni E, Silfverberg T, Aricò M, Janka G, Henter JI. Risk factors for early death in children with haemophagocytic lymphohistiocytosis. Acta Paediatr. 2012 Mar;101(3):3138. 4. Jabara HH, McDonald DR, Janssen E, Massaad MJ, Ramesh N, Borzutzky A, Rauter I, Benson H, Schneider L, Baxi S, Recher M, Notarangelo LD, Wakim R, Dbaibo G, Dasouki M, Al-Herz W, Barlan I, Baris S, Kutukculer N, Ochs HD, Plebani A, Kanariou M, Lefranc G, Reisli I, Fitzgerald KA, Golenbock D, Manis J, Keles S, Ceja R, Chatila TA, Geha RS. DOCK8 functions as an adaptor that links TLRMyD88 signaling to B cell activation. Nat Immunol. 2012 May 13;13(6):612-20. 5. Engelhardt KR, McGhee S, Winkler S, Sassi A, Woellner C, Lopez-Herrera G, Chen A, Kim HS, Lloret MG, Schulze I, Ehl S, Thiel J, Pfeifer D, Veelken H, Niehues T, Siepermann K, Weinspach S, Reisli I, Keles S, Genel F, Kutukculer N, Camcioðlu Y, Somer A, Karakoc-Aydiner E, Barlan I, Gennery A, Metin A, Degerliyurt A, Pietrogrande MC, Yeganeh M, Baz Z, Al-Tamemi S, Klein C, Puck JM, Holland SM, McCabe ER, Grimbacher B, Chatila TA. Large deletions and point mutations involving the dedicator of cytokinesis 8 (DOCK8) in the autosomal-recessive form of hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2009 Dec;124(6):1289-302 6. Al Khatib S, Keles S, Garcia-Lloret M, Karakoc-Aydiner E, Reisli I, Artac H, Camcioglu Y, Cokugras H, Somer A, Kutukculer N, Yilmaz M, Ikinciogullari A, Yegin O, Yüksek M, Genel F, Kucukosmanoglu E, Baki A, Bahceciler NN, Rambhatla A, Nickerson DW, McGhee S, Barlan IB, Chatila T. Defects along the T(H)17 differentiation pathway underlie genetically distinct forms of the hyper IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2009 Aug;124(2):342-8 7. Robert M. Kliegman , Bonita M.D. Stanton , Joseph St. Geme. Nelson Textbook of Pediatrics, 19 Edition, 2013, Saunders, ISBN: 9781437707557. Part XIV Immunology. 715-57 165 166 Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 • 6-7 Mayýs 2013; s. 167 - 176 Damar Ýçi Ýmmünoglobulinin (IVIG) Hazýrlanmasý ve Etki Mekanizmalarý Prof. Dr. Yýldýz CAMCIOÐLU Son 28 yýl için içinde damar içine verilen insan kaynaklý immunoglobulin (IVIG) tedavisi bir çok hastalýðýn tedavisinde önem kazanmýþtýr. Temel olarak, antikor eksikliði olan olgularda eksik immünoglobulin’nin yerine konulmasý amacýný taþýmaktadýr. Ancak immunoglobulin(IVIG) tedavisinin, anti-inflammatuvarve immunomodulatör etkileri ile bir çok hastalýkta yararlý ve hayat kurtarýcý olduðu gösterilmesine karþýnkanýta dayanmayan bazý özel durumlarda sýkça kullanýlmaktadýr. Ýnsan plazmasýndan saðlanan IVIG preparatlarýnýn temininde yaþanýlan güçlükler ve yan etkileri açýsýndan tedavide son derece dikkatli ve sýnýrlý olgularda kullanýlmalýdýr (1-7). Bu yazýdaIVIG’in etki mekanizmalarý aktarýlacaktýr. Tarihçe Tarihçesi, 17. Yüzyýlda Lower ve King’in “Kötü kanýn, saðlýklý bir vucut’dan alýnan iyi kan ile tamiri” düþüncesinden ilham alarak transfüzyon denemelerine dayanmaktadýr. 1889 von Behring ve Kitasato, tetanoza karþý baðýþýk kýlýnan tavþandan alýnan kanýn, baðýþýk olmayan tavþana verilerek tavþaný hastalýktan koruduðunu göstermiþlerdir(8). Ýkinci dünya savaþý sýrasýnda Cohn ve arkadaþlarý antikordan zenginleþtirilmiþ, kýzamýk ve hepatit A ‘dan koruyan ve adale içine kullanýlabilen immünoglobulin (IG) geliþtirmiþlerdir (8). Bruton, 1952 yýlýnda ilk kez agammaglobulinemisi olan hastalarý belirledikden sonra, bu hastalara Cohn ve arkadaþlarýnýn geliþtirdiði immünoglobulini adale içine uyguladýðýnda yararlý sonuçlar elde etmiþ ancak damar içine verilince anaflaksi yaptýðýný gözlemlemiþtir. Ýmmünglobulin preparatlarý %16,5’lik solüsyon halinde adale içine uygulanmaya baþlanmýþtýr. Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi, Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý AB Enfeksiyon Hastalýklarý , Klinik Ýmmünoloji ve Allerji Bilim Dalý 167 • Prof. Dr. Yýldýz CAMCIOÐLU Ýmmünglobulininadele içine kullaným zorluklarý ve yan etkilerinin olmasý nedeniyle 1981 de damar içine uygulanabilen solusyonun kullanýma girmesine neden olmuþtur (5-8). Böylece, immunoglobulin preparatlarý 50 yýldan beri primer ve sekonderimmün yetersizliklerin tedavisinde kullanýlmaktadýr. Halen, %16’ lýk insan immün serum globulini, adale içine ve damar içine(IVIG) olmak üzere 2 formda kullanýlmaktadýr. Ayrýca son 5 yýlda Avrupa’dainfüzyon pompasý aracýlýðý ile cilt altýna uygulanabilen, %16’lýk preparatlar geliþtirilmiþ ve uygulanmaktadýr(9, 10). Ýmmünoglobulin tanýmý Bu preparatlarýn içeriðinde %95’den fazla IgG bulunur. Çok az miktarda IgA, IgM ve diðer serum proteinleri içermektedir. IG içinde bulunan IgA ve IgM’ in yarýlanma ömrü kýsa olduðu için tedavi edici deðildir. IG birden fazla IgGallotipi (Gm ve Km tiplerini ) barýndýrýr. IG sadece IM ve SC kullaným için uygundur, IV olarak kesinlikle kullanýlmaz(1, 2, 5, 6). Ýntravenözimmünglobulin (IVIG) üretimi Barandum ve arkadaþlarý, Ýsveç Kýzýlhaç’ýn iþbirliði ile damar içine verilebilen Cohn fraksiyonu II’nunu 1960 lý yýllarda geliþtirmiþlerdir(8). IVIG preparatlarý çok yüksek sayýda insandönor plazmasýndan plazmaferezdönorlerinden hazýrlanýr. Kan ürünü olduklarý için transfüzyon ile geçen enfeksiyon etkenlerinden özellikle virüslerden arýndýrma göz önünde tutulur. Chon’un alkol fraksinasyonu (Cohn-Oncley Cold Ethanol Fractionation) yöntemi ile hazýrlanmaktadýr. Solvent/deterjant veya pastörizasyon ile viralinaktivasyon saðlanarak son ürün hepatit B, C ve HIV’den arýndýrýlmaktadýr(1, 2, 8). Solvent/ Deterjan (S/D) ile zarflý virüslerin lipid tabakasý parçalanýr, PH 4uygulamasý ile zarfsýz virüslerden arýnma(non-lipid ve bazý lipidmembranlývirusler), kromatografik yöntem ile virusinaktivasyonu yapýlýr. Pastörizasyon, 10 saat 60°C de ýsýtýlýp, stabilize etmek için aminoasit, sitrat, þeker eklenerek saðlanýr. Kuru ürünlerin 68°C ýsýtýlmasý ile HIV inaktive edilir. Thiomersol eklenen veya içermeyen steril %16,5 lik (165 mg/ml) solüsyon kullanýma hazýrdýr(4-10) IVIG preparatlarýnýn hazýrlanmasý aþamalarýnda immünglobülinin güvenirliði her adýmda gözetim altýndadadýr: 168 Damar Ýçi Ýmmünoglobulinin (IVIG) Hazýrlanmasý ve Etki Mekanizmalarý • a. Donörler: FDA, PPT kurallarýna uygun olarak en az 15000, en fazla 60. 000donörseçilir. b. Donörlerden alýnan kanda tarama testleri yapýlýr: HBV, HIV-1, HIV-2, sifiilis antikorlarý, , HCV, HAV gibi. c. Üretim iþlemleri: Cohn ayrýþtýrmasý, kromatografik yöntemler, solvent-deterjan, kaprilatveya pepsin ile ayrýþmasý gibi yöntemler kullanýlýr. Cohn-fraksiyonu iþleminde, etanol ile viral yük azaltýlýr Alkol-kapsayan maddeler ile ayrýþtýrýldýðýnda immunoglobulin-içeren parçalar çökerler, çok az miktarda prekallikrein, pýhtýlaþma faktörleri, kompleman proteinleri, IgM, IgA, plasmin ve plasminojen serumda kalýr. Bu maddeler eklenen(DEAE) kromatografi ile yok edilir d- Virüslerden arýnma: Pek az pepsin ile eklenip, pH4 de yapýlýr (HBV, HCV, HIV yok eder) Farklý yöntemler kullanýlarak farklý virüslerden arýnma saðlanmaya çalýþýlýr (4-10): A- Pastörizasyon: Stabilize maddelerin (AminoAsit, Sitrat, Þeker) varlýðýnda 10 saat 60°C ýsýda yapýlýr B- Solvent/Deterjan: Organik solvent (eter, 0.3% tri9n-butylphosphate (TNBT) ve 0.2% deterjan (Tween 80, sodium cholateveyatriton-100). Bu iþlem 6 saat sürer ve virüslerinlipid zarflarýný harap ederek virüslerin infektivitesini yok eder C- Ph 4-uygulamasý; Zarfsýz virüslerden arýnma (non-lipid ve bazý lipidmembranlývirusler) D- Kromatografik yöntem; Virusinaktivasyonu E- Nanofiltrasyon: Küçük zarfsýz virüslerden (B19V, HAV) arýndýrýr. F- Düþük pH’dainkubasyon: Yüksek ýsýda yapýlan inkubasyonHIV, HBV/HCV) gibi 14 lipid-zarflývirüsleri yok eder G- Kuru ürünlerin ýsýtýlmasý; 68°C HIV’ý inaktive eder, NANBV ve HBV riskini azaltýr 169 • Prof. Dr. Yýldýz CAMCIOÐLU Tablo 1: Virüslerden arýnma iþlemlerinde kullanýlan yöntemler ve IVIG preparatlarý —————————————————————————————————— Virüslerden arýnma iþlemi IVIG preparatý —————————————————————————————————— Solvent/Deterjan: Gammagard S/D Gammagard Flebogamma %5 DIF Octagam —————————————————————————————————— Isý ile öldürme(10 saat 60°C ýsýda ) Vivaglobulin Flebogamma %5 Flebogamma %5 DIF —————————————————————————————————— Nanofiltrasyon Gammagard Privigen Carimune NF —————————————————————————————————— Ph 4-uygulamasý Flebogamma %5 DIF Privigen Octagam —————————————————————————————————— Düþük pHinkubasyonu(21 gün) Gamunex —————————————————————————————————— Düþük pH’dainkubasyonuYüksek ýsýda Gammagardliqud —————————————————————————————————— Pepsin uygulamasý Carimune NF —————————————————————————————————— Kaprilik asit ile virüsden arýnma Gamunex —————————————————————————————————— Cohn’nun alkol fraksinasyonu yöntemi ile hazýrlanan IVIG preparatlarýnda yüksek molekül aðýrlýklý bileþenleri(kompleks) ve antikomplemanter aktiviteyi ortadan kaldýrmak için aþaðýda verilen iþlemlerden geçirilmektedir; 1- Agregatlarýn, ultasantrifüj veya jel filtrasyonyöntemi ile fiziksel olarak uzaklaþtýrýlýr 2- Proteolitik enzimler ile iþleme tabii tutulur 3- Kimyasal olarak sülfidril baðlarýn azaltýlýr, daha sonra serbest kalan disulfid baðlarýn alkalizasyonu saðlanýr 4- Stabilizan etken olarak disakkaridlerin eklenir 5- Düþük PH’ da inkübasyon yapýlýr. 170 Damar Ýçi Ýmmünoglobulinin (IVIG) Hazýrlanmasý ve Etki Mekanizmalarý • IVIG etki mekanizmalarý nelerdir? Primer ve sekonder immün yetersizliklerin tedavisininde kullanýlmasýnýn yanýsýra IVIG, dünyada yaygýn olarak otoimmün veya inflamatuar hastalýklarda ve nihayet bazý enfeksiyon hastalýklarýnýn tedavisinde kullanýlmaktadýr. IVIG infuzyonu sonrasýnda, primer immün yetersizliði olan hastalarýn serum IL-6, IL-8, IL-1Ra ve TNF-alpha düzeylerini yükseldiði ancak IL-beta, IFNgamma veya IL-2 düzeyinde fark olmadýðý saptanmýþtýr(14). IVIG, immün yetersizliklerde eksik olan immünoglobulini yerine koyarak tedavi baþarýsý saðladýðý, ancak IVIG tedavisinin seçilmiþ sitokinleri etkileyerek, otoimmün veya inflamatuvar hastalýklarda etki yaptýðý ortaya koyulmuþtur (11, 12, 13). Aðýr enfeksiyonlarda IgG’nin katabolizmasýnýn artmasý, aðýr diarelerde dýþký ile IgG’nin kaybedilmesi, nötropeni de aðýr enfeksiyon riskinden dolayý yüksek doz IVIG antimikrobiyal tedaviye eklenebilir. IVIG, birçok düzenek üzerinden etkilerini ortaya koyar(2-8, 12): • Ýmmünoglobülin, hedef hücre yüzeyindeki Fc reseptörüne baðlanarak, antijenin hücreye giriþini önler • B ve T hücresinin Fc reseptörlerine baðlanan immünoglobulin, antikor yanýtýný engelleyerek immün modulatuvar etki gösterir • Anti-idiotipik etkisi vardýr; IgG Anti-idiotipik antikor gibi davranarak, B hücrelerini baskýlar • Anti-inflamatuvar etkisini, monosit/makrofajlardan salýnan sitokinler ve diðer proinflamatuvar mediyatörlerin yapýmýný azaltarak gösterir • Sistemik inflamatuvar hastalýklarda baðýþýk-bileþenlerin (immün kompleksler) çözünürlüðünü deðiþtirir • Kopleman ile kovalant baðlar ile baðlanýp etkin durumdaki endotelyal hücrelere baðlanmasýný engeller Ýdeal IVIG preparatý Dünya saðlýk örgütü tarafýndan ideal bir IVIG preparatý için aþaðýda verilen niteliklere uygun olmasý kararý alýnmýþtýr(8): • Donörsayýsý 4000’den fazla(5000-10000) • Yarýlanma ömrü >20 gün • MonomerikIgG>%90 171 • Prof. Dr. Yýldýz CAMCIOÐLU • IgGaltgrup daðýlýmý uygun • Fc iþlevleri eksiksiz; Kompleman baðlama, opsonizasyon gibi • Pirojen, aggregat, vazoaktif madde içermemeli • Yan etkisi az • Minimal IgA içermeli • Steril olmalý • Stabil ve toz ise çabuk eriyik olabilen • Ucuz olmalý Birçok immünglobulin preparatýnda eriþkin donörlerden alýnan plazmalardan hazýrlandýklarý için birçok antijene karþý antikorlar bulunur: • Antibakteryel : anti-streptolizin O > 6000 IU/g protein • Antiviral : anti-CMV > 210 IU/g protein • anti-HBs> 69 IU/g protein • anti-hepatit A > 1100 IU/g protein • anti-kýzamýk > 620 IU/g protein • anti-zona-varicella> 90 IU/g protein IVIG kullanýmýnýn üstünlükleriþunlardýr; • Aðrýsýz • Proteoliz ile dokuda kaybýn olmamasý, dokuda birikmez • Steril apse yapmaz • Cýva içermez • Miktar sýnýrlamasý yok, yüksek dozlarda kolayca verilebilir • Sürekli etki ile kan düzeyi hýzla artar • Daha az enjeksiyon, Ancak IVIG uygulamasýnýn bazý olumsuzluklarý da vardýr; • Pahalý • Damar içine verilmesi • Uzun zaman almasý • Yan etkisi fazla %5-15 • Daha aðýr yan etkiler 172 Damar Ýçi Ýmmünoglobulinin (IVIG) Hazýrlanmasý ve Etki Mekanizmalarý • IVIG preparatlarý nelerdir? Dünyada çok sayýda IVIG preparatý mevcuttur. Bütün bu preparatlarýn serum yarýlanma ömrü (18-25 gün), içerdikleri IgG alt gruplarý, minimal antikomplemanter aktiviteleri, iyi ve ayrýþabilir antikor içerikleri aynýdýr ve HbsAg, HCV ve HIV taþýmazlar. Kullanýma sunulmuþ olan her bir ürünün birbirinden terapötik olarak farklýlýðý olmamasýna karþýn, liyofilize oluþu, þeker içeriði, IgA miktarý ve fiyat açýsýndan ayýrýmý yapýlarak uygulanabilmektedir (Tablo 1). Tablo2. IVIG Preparatlarý (4, 8) ———————————————————————————————————————————— Adý Firma Hazýrlanýþ Stabilizör Antimikrobiyal IgA miktarý iþlem µg/mL ———————————————————————————————————————————— Octagam Octapharma %5 Likid Maltoz Solvent-deterjan 100 ———————————————————————————————————————————— Gamimune N Bayer %5 pH4. 0-4. 5 Dialfiltrasyon, 270 %10 Likid Maltoz Ultrafiltrasyon Solvent-deterjan ———————————————————————————————————————————— Sandoglobulin Novartis %3, 6 , 9, 12 glükoz Pepsin/ 720 Liyofilize 20mg/g IgG PH 4 filtrasyon ———————————————————————————————————————————— Gammagard Baxter %5 %2 glükoz Ultrasantrifüj, %5 solüsyon S/D %5 Liyofilize pH6. 8 Ýyon deðiþimi, <2. 2. kromotografi, Solvent-deterjan ———————————————————————————————————————————— Gammagard Baxter %10 likid glisin, Cohn-Oncley 37 S/D %10 pH6. 8 fraksiyonu Kiovig Ýyon deðiþimi, kromotografi, Nanofiltrasyon Solvent-deterjan PH 4 filtrasyon ———————————————————————————————————————————— Flebogamma Grifols %5, %10 D-sorbitol Soðuk etanol %5 <50 DIF likid pH5. 0-. 6. 0 fraksiyonu, PEG, %10 <100 Ýyon deðiþimi, kromotografi, PH 4. 0 iþlemi Solvent-deterjan nanofiltrasyon ———————————————————————————————————————————— Venoglobulin S Alpha %5 Albümin(insan) PEG, Ýyon deðiþimi, 24 %10 Likid D-sorbitol kromotografi, Solvent-deterjan ———————————————————————————————————————————— 173 • Prof. Dr. Yýldýz CAMCIOÐLU ———————————————————————————————————————————— Gammar-PIV Centeon, Liyofilize Albümin(insan) Soðuk etanol 25 L. L. C. , Sukroz fraksiyonu Kankakee Isýtma 10 saat 600C ———————————————————————————————————————————— Iveegam Immuno US Liyofilize Glükoz, Polietilen 5 %5 NaCl glikol/tripsin ———————————————————————————————————————————— Endobulýn Baxter Liyofilize Glukoz, Solvent-deterjan Immuno France Polietilen glikol(PEG), Sodyum klorür ———————————————————————————————————————————— IgVena Sclavo Likid Maltoz Solvent-deterjan 100 pH 4 filtrasyon ———————————————————————————————————————————— Privigen CSL Behring Likid Maltoz Oktanoik asit <25 AG fraksiyonu, CH9 filtrasyon PH 4. 0 iþlemi, Derin filtrasyon, kromotografi, nanofiltrasyon ———————————————————————————————————————————— Tegeline Er-kim ilaç liyofilize sukroz Cohn-Oncley 17 sanayi fraksiyonu Derin filtrasyon, Ultrafiltrasyon Nanofiltrasyon P H 4/pepsin uygulamasý ———————————————————————————————————————————— Endobulinin etkinliðini göstermek için yapýlan bir araþtýrmada, 142 olguda 19 ay endobulinkullanýmýndan sonra(1660 IVIG infüzyonu), % 93.7 iyi tolere edildiði ve infüzyon sayýsýna göre %0.54 (9 /1660 ) aðýr olmayan yan etki görüldüðü bildirilmiþtir (14). Octagam’ýn etkinliðine iliþkin, yapýlan bir araþtýrmada da Octagam’ýnFDA’nýn belirlediði verilere uygun olduðu belirlenmiþtir(15) Farklý ürünlerin tedavide yararlarý da araþtýrýlmýþ ve olumlu bulunmuþtur (16, 17). IVIG preparatlarýnýn etkinliði ve güvenirliði son 20 yýlda yapýlan araþtýrmalarda gösterilmiþ olmasýna karþýn bu araþtýrmalar her yeni mikrobiyolojik yöntem geliþmesine koþut olarak halen sürmektedir. Örneðin, PCR temelli incelemeler HCV, HIV ve HBV RNA plazma güvenirliði açýsýndan son derece önemli bir basamak oluþturmuþ ve daha geçerli virüs yok etme iþlemlerinin kapsamýna pastörizasyon yöntemini 174 Damar Ýçi Ýmmünoglobulinin (IVIG) Hazýrlanmasý ve Etki Mekanizmalarý • de sokarak daha da geniþletmiþtir. Böylece lipid-zarflý virüsler(HIV, HCV, HBV) ve lipid tabakasý taþýmayan (non-lipid virüsler, hepatitis A virus) zarflý virüslerin yok edilmesine yarar saðlamýþtýr. Creutzfeldt-Jacob hastalýðýna yol açan virüslerin bazý IVIG preparatlarýnda bulunmasý, hastalýk riskine karþý IVIG preparatlarýnýn toplanmasýna ve yokluk krizleri (1998) yaþanmasýna yol açmýþtýr. Viral güvenirlik iþlemleri daha sýkýlaþmasýndan sonra, Hastalýklarý Denetleme ve Koruma merkezi (The Centersfor Disease Control and Prevention (CDC)) IVIG uygulamasýnýn ancak tedavi için koþul olan primerimmün yetersizliklerde ve bazý belli hastalýklarda, preparatýn þeker, osmalarite ve IgA düzeyi gözönüne alýnarak kullanýlmasýný öngörmektedir. IVIG içeriðindekiIgA içeriðine karþý geliþebilecek IgE kaynaklý anti-IgA antikorlarý öngörülerek en düþük IgA içeriði olan IVIG seçilmelidir. Kaynaklar 1- Camcýoðlu Y. Immunoglobulintreatment of in immunodeficientPatients. Immunodeficiency. InKrassimirMetodiev(ed). InTech, Croatia, 2012:89-112. 2- Stiehm ER. Conventionaltherapy of primaryimmunodeficiencydiseases. InOchs HD, Smith CIE, Puck. JM(eds). Primary immundeficiency diseases; a molecular and genetic approach. New York, Oxford Universitypress, 1999;448-58. 3- Cunningham-Rundles C. Intravenousimmune serum globulin in immunodeficiency. VoxSang. 1985;49 Suppl 1:8-14. 4- Schwartz. S. A. Intravenous Immunglobulin treatment of immunedeficiency disorders. Pediatr. Clin North Am 2000;47;6; 1355-69 5- Amman AJ, StiehmER : Antibody(B-cell) immunodeficiencydisorders. InStites DP, Terr AI, Parslow TG(eds). Medical Immunology. 9thedition. Appeleton-Lange; 1996. p. 332-44. 6- Stiehm ER. Vaerman JP, Fudenberg HH. Plasmainfusions in immunologic deficiency states: metabolic and therapeutic studies. Blood 1966;28;918-38. 7- Medical research Council Working Party. Hypogamma globulinemia in the United Kingdom. Lancet1969;1;163-9. 8- Thampakkul S, BallowM. Replacement intravenousimmune serum immunoglobulin therapy in patients with antibody immunedeficiency. Immunol Allergy Clin North America 2001:21:1:165-184. 9- Gardulf A, Hammarström L, Smith CIE. Home treatment of hypogammaglobulinemia with subcutaneous gammaglobulibyrapidinfusion. Lancet 1991;338;162-6. 10- Stiehm ER. , Casillas AM, Finkelstein JZ, GallagherKET, GroncyPM, Kobayashi RH, OleskeJM, Roberts RL, SandbertET, Wakim ME. Slow subcutaneous human 175 • Prof. Dr. Yýldýz CAMCIOÐLU intraveneus imminoglobulin in thetreatment of antibody immunodeficiency: use of an oldmethodwith a new product. J. AllergyClinImmunol 1998;101:848-9. 11- Fontan G, Garcia MC, Pascual-Salcedo D, Lopez Trascasa M, Alvarez Doforno R, Ferreira A. New Ýndicationsfor gamma globulins. An Esp Pediatr. 1992;36;48:1358. 12- Berkman SA, Lee ML, Gale RP. Clinicaluses of intravenous immunoglobulins. AnnInternMed 1990; 15;112(12):967-71. 13- Ibanez C, Sune P, Fierro A, Rodriguez S, Lopez M, Alvarez A, De Gracia J, Montoro JB. Modulating effects of intravenous immunoglobulins on serum cytokinelevels in patientswith primary hypogammaglobulinemia. BioDrugs. 2005;19(1):59-65 14- Pautard B, Hachulla E, Bagotd'Arc M, ChantreuilL. Intravenousimmunoglobulin (Endobulin) clinicaltolerance: prospective therapeutic follow-up of 142 adultsand children. RevMedInterne. 2003;24(8):505-13 15- Ochs HD, Pinciaro PJ; Octagam Study Group. Octagam 5%, an intravenousIg Gproduct, is efficacious and welltolerated in subjects with primary immunodeficiency diseases. J ClinImmunol. 2004;24(3):309-14. 16- Busse PJ, Razvi S, Cunningham-Rundles C . Efficacy of intravenous immunoglobulin in theprevention of pneumonia in patients with common variable immunodeficiency. J AllergyClinImmunol. 2002;109(6):1001-4. 17- Roifman CM, Schroeder H, Berger M, Sorensen R, Ballow M, Buckley RH, Gewurz A, Korenblat P, Sussman G, LemmG. Comparison of theefficacy of IGIV-C, 10% (caprylate/chromatography) and IGIV-SD, 10% as replacement therapy in primary immunedeficiency. A randomized double-blindtrial. IntImmunopharmacol. 2003;3 (9):1325-33. 18- Ballow M. Intravenous Immunoglobulins: Clinical Experience and Viral Safety J Am Pharm Assoc (Wash). 2002 May-Jun;42(3):449-58. 176 Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 • 6-7 Mayýs 2013; s. 177 - 186 Ýntravenöz Ýmmünglobulin Tedavisi Sara Þebnem KILIÇ Standart intravenöz immunglobulin (IVIG) preparatlarý yaklaþýk olarak 5000-10000 donör plazmasýndan elde edilmektedir. Çok sayýda donörden hazýrlanmasý nedeniyle donörlerin doðal enfeksiyon ve immunizasyon ile oluþmuþ çok çeþitli tipteki antikorlarýný içerirler. Kullanýmda olan IVIG preparatlarý, IgA ve IgG subgruplarý yönünden aralarýnda minör farklýlýklar içerirler. Ticari bir IVIG preparatý %95 ve üzeri IgG, %2.5’den az IgA ve IgM içerir. IgG subgruplarý ise donör havuzunun içeriðine göre; IgG1 %55-70, Ig G2 %30-38, Ig G3 %0-6, Ig G4 %0. 7-2.6 þeklinde deðiþen oranlarda bulunur. Pürifiye immunglobulin glukoz, maltoz, glisin, sukroz, mannitol veya albumin ile stabilize edilir. IVIG’in ortalama yarý ömrü üç haftadýr. IgG molekülü, dört polipeptid zincirden (iki hafif, iki aðýr) oluþmaktadýr. Hem hafif hem de aðýr zincirlerin deðiþken(V) ve sabit (C) olarak belirtilen bölümleri mevcuttur. Bir hafif ve bir aðýr zincir disülfit baðla kovalent olarak baðlanýr. Hafif ve aðýr zincirin deðiþken kýsýmlarý non-kovalent olarak baðlanmýþtýr ve antijen baðlayan kýsmý oluþturmaktadýr. IgG’nin hücrelerle baðlantýsýný IgG’nin Fc kýsmý saðlamakta ve Fc reseptörleri aracýlýðýyla fagositlerde, B hücre ve diðer antijen sunan hücrelerle karþýlýklý iletiþim meydana gelmektedir. Ýntravenöz immunglobulin (IVIG) tedavisi Amerika Birleþik Devletlerinde ilk kez 1981 yýlýnda FDA onayý almýþ ve öncelikle hypogamaglobulinemi ile seyreden immün yetmezliklerin tedavisinde önerilmiþtir. IVIG tedavisi baþlangýçta aylýk 200 mg/kg dozunda uygulanýrken; günümüzde kiþinin sýk enfeksiyon geçirmesini engelleyecek en düþük doz önerilmektedir. Ancak otoimmün hastalýklarda ise yüksek doz immünglobulin tedavisi kullanýlmaktadýr (örneðin idiopatik trombositopenik purpura tedavisinde 1-2 g/kg doz)1, 2. Uludað Universitesi Týp Fakültesi, Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý ABD, Ýmmünoloji Bilim Dalý, Bursa 177 • Sara Þebnem KILIÇ IVIG tedavisi sadece klinik immunolojide deðil ayný zamanda nöroloji, hematoloji, nefroloji, romatoloji ve dermatolojide de kullanýlmaktadýr. Hematolojide kullaným alanlarý immün sitopeniler, parvovirus B19 a baðlý gelisen kýrmýzý hücrelerin aplazisi, myelom veya kronik lenfositik lösemiye ikincil geliþen hipogammaglobulinemi, kemik iliði nakli sonrasýdýr. Nefroloji, romatoloji ve oftalmoloji de vaskülitleri (Sistemik lupus, mükoz membran pemfigoidi, üveit, dermatomyozit, toksik epidermal nekroz) tedavi etmede kullanýlýr. FDA onaylý IVIG tedavi endikasyonlarý: Agamaglobulinemi/Hypogammaglobulinemi Ýmmün yetmezlikli hastalarda bakteriyel enfeksiyon profilaksisi Kemik iliði nakli ve Graft-versus-host hastalýðý Kronik lenfositik lösemi Ýdiopatik trombositopenik purpura Kawasaki Hastalýðý Pediatrik HIV enfeksiyonlarý FDA onayý olmayan IVIG tedavi endikasyonlarý: Büllöz pemfigoid Kronik inflamatuar demiyelinizan polinöropati Guillian-Barre sendromu Myastenia Gravis Dermatomyozit Epilepsi Multifokal motor nöropati IVIG’in etki mekanizmasý: Ticari IVIG preparatlarý geniþ sayýda superantijen ve patojenleri içeren antijenleri nötralize eder. Ayný zamanda mitojen aracýlýklý T hücre proliferasyonunu baskýlamaktadýr. Antijene baðýmlý yada antijenden baðýmsýz T hücre proliferatif cevaplarý IVIG tarafýndan doza baðýmlý olarak baskýlanýr. IVIG’in toksik epidermal nekrozlu hastalarda fas-bloke eden antikorlarý ile apopitozu baskýlarken, lösemik hastalarda lenfosit ve monositlerde apopitozu tetiklediði gösterilmiþtir. Baþka bir çalýþmada ise IVIG’ in 178 Ýntravenöz Ýmmünglobulin Tedavisi • hücrelerin G0/G1 fazýndan S fazýna geçiþini bloke ettiðini ve böylece hücre siklusunu durdurduðu gösterilmiþtir. Multipar kadýnlardan elde edilen IVIG preparatlarý daha fazla anti-idiyotip içermekte olduðundan HLA ya karþý alloimmunizasyonu baskýlamada kullanýlmaktadýr. Ayrýca IVIG proinflamatuar bazý sitokinlere (IL-1α, TNF-α, IFNγ) karþý da antikor içermektedir. Immunglobulinin Fc kýsmýnýn baðlandýðý reseptöre göre fonksiyonu deðiþkenlik göstermektedir. FcγRIIb reseptörü inhibitör etki gösterirken; FcγRI ve FcγRIII aktive edici yönde etkiye neden olur. IVIG, Fc reseptörlerine baðlanacak antikorlarla yarýþarak antikor baðýmlý hücresel sitotoksisite ile etkileþir. IVID deksametazonla sinerjistik etki göstererek lenfosit aktivasyonunu baskýlar. Ayrýca yüksek dozda IVIG kompleman aktivitesini de baskýlayabilmektedir. Dermatomiyozitli hastalarda kompleman aracýlýklý mikroanjiopati tedavisinde kullanýlýr. Ýmmün yetmezlikli hastaya yaklaþým ve IVIG tedavisi: Tekrarlayan, nadir görülen ve aðýr enfeksiyon geçiren büyüme geliþme geriliði olan veya kan hastalarda; tekrarlayan düþükleri veya erken yaþta enfeksiyon nedeniyle bebek ölüm hikayesi olan ailelerde immün yetmezlik araþtýrýlmalýdýr. Oportunistik mikroorganzimalarla (Pneumocystis carini, Giardia lamblia, mycobacterium türleri) enfeksiyonlar immün yetmezlik þüphesini uyandýran nedenlerdendir. HIV-1 enfeksiyonu saptanan olgularda ise ebeveynlerin uyuþturucu kullanýmý, çeþitli seks partneri ve kan ürünleri kullanýmý açýsýndan sorgulanmasý esastýr. Geliþmiþ ülkelerde kan ürünleriyle HIV-1 geçiþ riski düþükken geliþmekte olan ülkelerde bu risk hala yüksek olarak bildirilmektedir. Ýmmün yetmezliðin deðerlendirilmesinde sorgulanmasý gereken ikincil faktörler arasýnda malnütrisyon, malinite, steroid veya diðer immünsupressif ilaçlarla tedavi yer almaktadýr 1, 3. Laboratuar incelemesi: Immunglobulin tedavisi baþlanmadan önce yapýlmasý gerekli tetkikler arasýnda serum immunglobulinleri, spesifik antijenlere karþý antikor cevabý (protein, karbonhidrat antijenler), IgG alt gruplarý ve T ve B hücre sayýlarý yer almaktadýr. HIV þüphesi olan olgularda reverse transcriptase PCR, P24 antijen seviyesi, nükleik asit sekans amplifikasyonu ile HIV enfeksiyonu ekarte edilmelidir. 179 • Sara Þebnem KILIÇ Primer Antikor yapým bozukluðu (AYB) ile seyreden hastalýklar: X’e baðlý geçen agamaglobulinemi: Ýlk kez 1952 yýlýnda Bruton4 tarafýndan bir erkek çocukta tanýmlanmýþtýr. X’ baðlý olarak geçen bu konjenital hastalýkta erkek çocuklarý etkilenmekte olup, transplasental olarak anneden geçen Ig G nedeniyle 6 aylýk olana kadar enfeksiyona rastlanmamaktadýr. Sýk tekrarlayan otitis media ve sinopulmoner enfeksiyonlar baþlýca görülen enfeksiyon hastalýklarýndandýr. Canlý aþýlarýn yapýlmasý özellikle polio aþýsý kontendikedir. BTK gen mutasyonu hastalýðýn patogenezinden sorumludur5. Yaygýn deðiþken immün yetmezlik: Hipogamaglobulinemiye ikincil olarak geliþen tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyonlar hastalýðýn klinik tablosunu oluþturmaktadýr. Ayrýca otoimmün hastalýklar ve maliniteye artmýþ yatkýnlýk söz konusudur. Hastalýk herhangi bir yaþta kendini gösterebilmektedir. Hastalýðýn patogenezi tam olarak bilinmemekle birlikte, T ve B hücre fonksiyon bozukluðundan þüphelenilmektedir 6. Ig G alt grup eksikliði: Ig G nin 4 alt grubu olup özellikle Ig G1 ve Ig G2 nin selektif olarak eksikliði immün yetmezlik bulgularýna neden olmaktadýr. Antikor yapým defektinin saptanmasý bu hastalarda IVIG endikasyonunu belirlemektedir 1. Hiperimmünglobulin M sendromu: Otozomal resesif ve X’e baðlý geçiþ gösteren bu hastalýkta CD40LCD40 genlerinde defekt hastalýktan sorumludur. CD40L-CD40 arasýndaki karþýlýklý konuþma sonucunda B hücresinde Ig M’den Ig G ve Ig A’ ya dönüþüm iþlemi (switching) gerçekleþmektedir. Hastalýk tablosunda sýk tekrarlayan enfeksiyonlar, malinite, sklerozan kolanjit, hepatit ve siroz yer almaktadýr. IVIG tedavisi enfeksiyon kontrolünde önemli bir tedavi þekli iken; malinite ve karaciðer komplikasyonlarýna karþý etkisizdir 7. 180 Ýntravenöz Ýmmünglobulin Tedavisi • Kombine immün yetmezlikler: Hücresel ve humoral immünitenin birlikte etkilendiði hastalýklar olu bu grupta en sýk görülenleri aðýr kombine immün yetmezlik, Di George sendromu’dur. Antikor yapýmýnýn bozulduðu bu hastalýk grubunda kesin tedavi kemik iliði veya timus naklidir. IVIG tedavisi nakil öncesi ve sonrasýnda kullanýlabilmektedir 1. Sekonder Antikor yapým bozukluðu ile seyreden hastalýklar : Tekrarlayan enfeksiyonlar negatif nitrojen dengesine ve hipoproteinemiye yol açan malinite veya malnitrüsyon sonucunda karþýmýza çýkabilmektedir. Protein kaybettiren hastalýklar (protein kaybettiren enteropati, intestinal lenfanjiektazi, nefrotik sendrom) globulin kaybýna yol açsa da daha fazla albumin kaybýyla seyretmektedir. Bu gibi hastalýk tablolarýnda, kayýp engellenmedikçe IVIG tedavisinin belirgin bir faydasý olmamaktadýr. Primer hastalýðýn tedavisi protein kaybýný durduracaðýndan enfeksiyonla baþa çýkmada da yardýmcý olacaktýr. Yoðun bakým ünitelerinde mortalitenin en baþlýca sebeplerinden birisi enfeksiyondur. Kaza, yanýk ve cerrahi giriþim geçiren hastalar, bu bölümlerde yatan hastalarýn büyük kýsmýný oluþturmakta ve enfeksiyon riski açýsýndan oldukça yüksek riskli grubu oluþturmaktadýrlar. Bu hastalarýn immunolojik fonksiyonlarýnýn baskýlandýðý ve sekonder immün yetmezliðe yol açtýðý gösterilmiþtir. Ancak IVIG tedavisinin eklenmesinin hastalarýn mortalite ve morbidite oranlarýnda herhangi bir deðiþikliðe yol açmadýðý görülmüþtür. AIDS li çocuklarda ise IVIG tedavisinin morbiditeyi azalttýðý ancak mortalite üzerine herhangi deðiþtirici bir etkisinin olmadýðý bildirilmiþtir. Primer immün yetmezlikli veya maliniteli hastalarda kemik iliði nakli sonrasý immün sistemin yeniden yapýlanma döneminde IVIG tedavisinin gerektiði vurgulanmýþtýr. Kronik lenfositik lösemili hastalarýn tedavisinde de IVIG tedavisi önerilmektedir. B lenfosit fonksiyonlarý ve antikor yapýmý bozuk olan bu hastalarda hayatý tehdit edici enfeksiyonlar büyük risk oluþturmaktadýr. 181 • Sara Þebnem KILIÇ Antikor yapým bozukluðu ile seyreden hastalýklarda tedavi : Ýmmün yetmezlik tanýsý alan hastalarda öncelikle enfeksiyon varlýðý, akut ve kronik olup olmadýðý araþtýrýlmalýdýr. Enfeksiyonu olan hastalardan kültür alýnýp, mikroorganizma ve hassas olduðu antibiotikler saptanmalýdýr. Hýzlý ve agressif antibiotik tedavisi yapýlmalýdýr. IVIG replasman tedavisi : AYB saptanan ve semptomatik hastalarda IVIG replasmaný baþlýca tedavi yöntemidir. Sýk ve tekrarlayan enfeksiyon geçiren veya büyüme geliþme geriliði olan çocuklar immün yetmezlik açýsýndan tetkik edilmelidir. Saðlýklý yaþýtlarýna göre serum Ig G düzeyi 2 standart sapma düþük olan, spesifik antikor yapým bozukluðu gösteren semptomatik hastalarda IVIG replasman tedavisi gereklidir. IVIG tedavinin bulunmasýndan önce immunoglobulin, taze donmuþ plazma veya intramuskuler (IMIG) yolla verilmekteydi. IMIG’in, %16 lýk konsantrasyonda ticari preparatý mevcut olup, en fazla 100 mg/kg/ay dozunda eriþkin ve büyük çocuklarda uygulanabilmektedir. IVIG için böyle bir doz kýsýtlamasý gerekmeyip, önerilen minumum doz 200 mg/kg/ay’dýr. Ancak günümüzde pek çok klinisyen immunolog, immün yetmezlikli hastalarda IVIG tedavisini 300-400 mg/kg/ay olarak uygulamaktadýrlar. IVIG replasman tedavisinde hedef doz ve doz aralýðýný hastanýn Ig G katabolizma hýzý belirlemektedir. Hastalarda serum Ig G düzeyini 500 mg/dl’nin üzerinde tutmak hedeflenmektedir. Damar yolu açýlma problemi olan hastalarda önerilen 2 seçenekten birisi kateter; diðeri ise infüzyon pompasý ile subcutan yolla IVIG tedavisinin verilmesidir 8. Progressif enteroviral meningoensefalitli olgularda IVIG preparatý, intraventriküler olarak da önerilmektedir 9. Yan etkiler: IVIG tedavisi esnasýnda yan etki görülme sýklýðý %5 veya daha az olarak bildirilmektedir. Bu yan etkiler genellikle kompleman sisteminin aktivasyonuna yol açan immunglobulin moleküllerinin agregasyonuna baðlanmaktadýr. Bu agregatlarýn oluþumu infüzyon hýzý yavaþlatýlarak engellenebilir. Bu komplikasyonlar ayrýca antijen-antikor reaksiyonlarý veya üründeki stabilizan ajanlara da baðlý olabilir. 182 Ýntravenöz Ýmmünglobulin Tedavisi • Panhipogamaglobulinemili veya Ig A düzeyi saptanamayacak seviyede olan (Ig A<1 mg/dl) ya da selektif immunglobulin eksikli olan olgularda, relatif olarak yüksek konsantrasyonda Ig A içeren IVIG preparatlarý anaflaksi riskini beraberinde taþýmaktadýr. Primer antikor yapým defekti olan hastalarda ilk kez IVIG alýrken, yan etki olasýlýðý, düzenli IVIG tedavisi alanlara göre daha fazladýr. Ig’ e karþý hafif reaksiyonlar genellikle ilk 30 dk içinde oluþmaktadýr. En sýk görülen yan etkiler ise miyalji, ateþ, terleme, kaslarda geçici kasýlma hali, bulantý ve kusmadýr. Baþaðrýsý ve aseptik menenjitte IVIG tedavisinin bildirilen yan etkilerindendir. Bu yan etkilerden çoðu verilen IVIG’in akýþ hýzý ile doðru orantýlý olarak görülmektedir. Tedavinin verilme hýzý azaltýldýðýnda ya da tedaviye kýsa bir süre ara verildiðinde semptomlar ortadan kalkmaktadýr. Ýnfüzyon hýzýnýn azaltýlmasý ile yanýt alýnamayan ve yineleyen reaksiyonlarýn varlýðýnda asetil salisilik asit (15mg/kg/doz) veya asetaminofen (15mg/kg/doz), difenhidramin (1mg/ kg/doz), hidrokortizone (6mg/kg/doz, max 100mg) infüzyondan 1 saat önce verilerek yan etkiler önlenebilir. Gereðinde 2-4 saat sonra dozlar yinelenebilir. IVIG tedavisi esnasýnda yan etki sýk geliþen olgularda, IVIG preparatýnýn veya lot numarasýnýn deðiþtirilmesi önerilmektedir. Antihistaminik veya nonsteroid anti-inflamatuar ajanlar ile premedikasyon IVIG’in yan etkilerini azaltmaktadýr. Ayrýca IVIG infüzyonu öncesi hidrokortizon tedavisinin de yan etki geliþimini engelleyebileceði bildirilmektedir. IVIG tedavisi ilk uygulanan enfeksiyonlu olgularda, hýzlý kompleman aktivasyonuna ikincil olarak ciddi yan etkiler görülebileceðinden, baþlangýç dozunun çok yavaþ olarak verilmesi (0.01-0.02 ml/saat) ve hastanýn monitorize edilmesi önerilmektedir. Daha sonraki infüzyonlarýn hýzý, hastanýn tolere etmesine baðlý olarak, 0.03-0.06 ml/kg/dk olarak verilebilmektedir 10. IVIG tedavisinden 4-8 saat sonra yan etki geliþiminde lökotrien antagonisti kullanýlmasýnýn faydalý olabileceði bildirilmektedir. IVIG tedavisine baðlý olarak birkaç olguda kalp krizi görülmüþtür. IVIG tedavisine baðlý olarak geliþen gerçek anaflaktik reaksiyonlar nadirdir. Bu gibi reaksiyonlar genellikle selektif Ig A eksikliði, Ig A eksikliði ile birlikte Ig G subgrup eksikliði veya sýk görülen deðiþken immun yetersizlik gibi Ig A düzeyinin çok düþük olduðu ve serumunda Ig A’ya karþý antikor oluþturabilen olgularda görülür. Selektif Ig A eksikliði olan 183 • Sara Þebnem KILIÇ hastalarýn %40’ýnda ve sýk görülen deðiþken immun yetersizlikli hastalarýn %10’unda serumda anti-Ig A antikorlarý mevcuttur. Ancak bu anaflaktik reaksiyonlar daha çok Ig E yapýsýndaki anti-IgA antikorlarla iliþkili olduðu bildirilmektedir. Çok düþük konsantrasyonlarda Ig A içeren preparatlar bu gibi olgularda iyi tolere edilmektedir 1993-1994 yýllarý arasýnda ABD’de IVIG tedavisine baðlý olarak, 112 olguda hepatit C virüsüne rastlanmýþtýr. Ancak günümüzde IVIG preparatlarý hazýrlanýrken uygulanan teknikler (solvent detarjan ýsý uygulamasý) ile böyle bir komplikasyona rastlanmamaktadýr. IVIG tedavisi almakta olan bazý hasta gruplarýnda böbrek yetmezliðinin geliþtiði görülmüþtür. Bu durumun artmýþ osmotik yükle ilgili olabileceði bildirilmiþtir 11. IVIG infüzyonu sonrasý görülen nötropeni va hemolitik anemi hafif ve geçici olup birkaç günde düzelmektedir 12-14. Lenfopeni geliþen olgularda ise lenfosit deðerleri bazal deðerin %33 altýna düþmekte ve 30 günde tedavi öncesi düzeylere ulaþmaktadýr 15. Ayrýca IVIG tedavisi kan viskozitesinde artýþa yol açarak serebral infarkt, pulmoner emboli ve derin ven trombozu gibi trombotik ve tromboembolik komplikasyonlara neden olabilmektedir. Sýklýðý deðiþik çalýþmalarda %1-%3 oranýnda bildirilmiþtir 16. Diðer görülen yan etkiler hipotermi, alopesi, üveit, immun kompleks artriti literatürde sporadik olgu sunumlarý þeklinde bildirilmiþtir. Bunlarýn IVIG ile iliþkisi kesin deðildir ve fizyopatolojisi açýklanamamýþtýr. Alopesi bildirilen olgularda diffuz alopesi infüzyondan dört hafta sonra ortaya çýkmýþ ve dört haftada geri dönmüþtür. Hipotermi, kronik lenfositik lösemili bir olguda infüzyondan birkaç saat sonra baþlamýþ ve bradikinin sistemi ile iliþkili olabileceði düþünülmüþtür 17, 18. IVIG ile pasif olarak antiviral ve antibakteriyel antikorlarýn geçiþi infüzyon sonrasý 1-2 aya kadar serolojik sonuçlarýn etkilenmesine yol açmaktadýr. Kýzamýk aþýsýna karþý antikor yanýtý standart doz IVIG tedavi sonrasý 5 ay için inhibe olmakta, rubella için ise bu süre 2 ay olmaktadýr. Bu nedenle canlý viral aþýlarýn konakta serokonversiyon saðlayabilmesi için immunglobulin tedavisinden 3-4 ay sonra yapýlmasý önerilmektedir19. 184 Ýntravenöz Ýmmünglobulin Tedavisi • Hiperimmün insan immunglobulinleri: Hiperimmun human immunglobulini yüksek titrede antikor içeren preparatlar olup nekahat dönemindeki donörlerden elde edilmektedir. Ticari preparatlara sahip olan hiperimmünglobulinler: Cytomegalovirus immünglobulini Hepatit B immünglobulini HIV hiperimmünglobulini Rabies immünglobulini (human) Respiratory Syncytial virus IVIG Rho D IMIG Rho D IVIG Tetanoz immünglobulini (human) Varicella-Zoster immünglobulini (human) Kaynaklar 1. Schwartz SA. Intravenous immunoglobulin treatment of immunodeficiency disorders. Pediatr Clin North Am 2000; 47(6): 1355-1369. 2. Schwartz SA. Intravenous immunoglobulin (IVIG) for the therapy of autoimmune disorders. J Clin Immunol 1990; 10: 81-89. 3. Douzinas EE, Pitaridis MT. Secondary antibody deficiency states. Crit Care Med 2000; 28: 8-15. 4. Bruton O. A Gammaglobulinemia. Pediatrics 1952; 9: 722-728. 5. Minegishi R, Rohrer J, Conley ME. Recent progress in the diagnosis and treatment of patients with defects in early B-cell development. Curr Opin Pediatr 1999; 11: 528-532. 6. Cunningam-Rundles C, Bodian C. Common variable immunodeficiency: Clinical and immunological features of 248 patients. Clin Immunol 1999; 92: 34-48. 7. Levy J, Espanol-Boren T, Thomas C, et al. Clinical spectrum of X-linked hyper-Ig M syndrome. J Pediatr 1997; 131: 47-54. 8. Gardulf A, Hammarstrom L, Smith CIE. Home treatment of hypogammaglobulinemia with subcutaneous gammaglobulin by rapid infusion. Lancet 1991; 338:162166. 9. Misbah SA, Spickett GA, Ryba PC, et al. Chronic enteroviral meningoenephalitis in agammaglobulinemia. J Clin Immunol 1992; 12: 266-270. 10. Duhem C, Dicato MA, Ries F. Side effects of intravenous immuno globulins. Clin Exp Immunol 1994; 97: 79-83. 11. Anonymous. Renal insufficiency and failure associated with immunoglobulin intra 185 • Sara Þebnem KILIÇ venous therapy-United States, 1985-1998. MMWR 1999; 48: 518-521. 12. Tam DA, Morton LD, Stroncek DF, et al. Neutropenia in a patient receiving intravenous immune globulin. J Neuroimmunol 1996;64:175-178. 13. Brox AG, Cournoyer D, Sternbach M, et al. Hemolytic anemia following intravenous gammaglobulin administration. Am J Med 1987;82:633-635. 14. Kessary-Shoham H, Levy Y, Shoenfeld Y, et al. In vivo administration of intravenous immunoglobulin (IVIg) can lead to enhanced erythrocyte sequestration. J Autoimmun 1999;13:129-135. 15. Koffman BM, Dalakas MC. Effect of high-dose intravenous immunoglobulin on serum chemistry, hematology and lymphocyte subpopulations: assessments based on controlled treatment trials in patients with neurological diseases. Muscle Nerve 1997;20:1102-1107 16. Go RS, Call TG. Deep venous thrombosis of the arm after intravenous immunoglobulin infusion: case report and literature review of intravenous immunoglobulin-related thrombotic complications. Mayo Clin Proc 2000;75:83-85. 17. Bertorini TE, Nance AM, Homer LH, et al. Complications of intravenous gammaglobulin in neuromuscular and other diseases. Muscle Nerve 1996;19:388-391. 18. Lisak RP. Arthritis associated with circulating immune complexes following administration of intravenous immunoglobulin therapy in a patient with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. J Neurol Sci 1996;135:85-88. 19. Siber GR, Werner BG, Halsey NA, et al. Interference of immune globulin with measles and rubella immunization. J Pediatr 1993;122:204-211. 186 Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 • 6-7 Mayýs 2013; s. 187 - 188 Ýmmün Yetmezlik Derneði (ÝMYED) Selcan KAYA ÝMYED, primerimmun yetmezliði hastalarýnýn, hasta yakýnlarýnýn ve bu hastalýða gönül veren doktorlarýmýzýn bu hastalýkla yaþayan hastalarýmýz için yaþam kalitesini, farkýndalýðý, taný ve tedavi yöntemlerini arttýrmak, bu hastalýkla yaþayan hastalarýmýza yarar saðlamak amacýyla 30.04.2010 tarihinde Ýstanbul’da, kendisi de Primer Ýmmun Yetmezlik hastasý olan Selcan KAYA baþkanlýðýnda kurulmuþtur. Derneðimizin kurulumundan itibaren 112 üyesi mevcuttur. PrimerÝmmun yetmezlik doðuþtan baðýþýklýk sistemi hastalýðýdýr. Bu hastalýkla yaþayan hastalarýn yaþam kalitesi, saðlýklý insanlara oranla çok düþüktür. Ülkemizde çok sýk görülmekle birlikte (özellikle çocuk yaþlarda) halen taný ve tedavilerinde sýkýntý yaþayan hastalarýmýz mevcuttur. Ýmmun sistemden kaynaklanan bu hastalýkla birlikte, bu hastalarda birçok kronik hastalýklarda mevcuttur. Bunlar daha ziyade iltihaplý (kolit, otit, sinüzit, artritvb ) hastalýklar ve akciðer enfeksiyonlarý þeklinde görülür. Çok sýk tekrarlayan enfeksiyonlar en önemli belirtilerindendir. Çocuk yaþta baþlayan hastalýkla birlikte çocuklar sorunlarýyla büyümekte ve buna baðlý ortaya çýkan birçok hastalýk yüzünden de farklý tedavileri yaþamak zorundadýr. Tekrarlayan enfeksiyonlar ve mevcut hastalýklardan dolayý çalýþma yaþamýnda büyük sýkýntýlar doðmakta, iþverenlerin çoðu Primer Ýmmun Yetmezlikli hastalýklarý çalýþtýrmak istememektedir. Bu durumdan dolayý özürlü belgesi alarak toplumda iþ imkanýnýn doðmasý açýsýndan çalýþmalar derneðimiz çatýsý altýnda devam etmektedir. Birçok Avrupa ülkesinde uygulanmakta olan cilt altý immünglobulin (Subkutan) tedavisinin ülkemizde de uygulanmasý açýsýndan dernek faaliyetlerimiz sürmektedir. Tedaviler (ÝVÝG tedavisi) sýrasýnda hastanede ÝMYED Baþkaný 187 • Selcan KAYA geçen zamanlar ve sonrasýnda meydana gelen halsizlik dolayýsýyla yetiþkin hastalar için bu durum sorun yaratmaktadýr. Ülkemizde de subkutan tedavinin uygulanmasý ile çalýþma hayatýnda yer edinmiþ hastalar için evlerinde tedavi olma imkaný doðacaktýr. Birde erkek hastalarýmýz için askerlik sorunu, maalesef ki hastalýk bilinmediðinden ve çok saðlýklý bir görüntü sergilediðimizden dolayý erkek hastalarýmýzýn en çok yaþadýðý sýkýntýlardan birisi, ÝMYED her sýkýntýda olduðu gibi bu konuda da faaliyetlerine devam ediyor. ÝMYED (Ýmmun Yetmezlik Derneði) ayný zamanda uluslararasý Uluslararasý PrimerÝmmün Yetersizlik Hastalarý Derneðin’in (IPOPI, International Patient Organization of Primary Immunodeficiency) derneðininde üye kuruluþudur. Hastalarýmýz için dernek faaliyetlerimiz devam etmektedir. Bizler için ses, ýþýk olmak isterseniz derneðimiz çatýsý altýna bekleriz. Unutmayýn ki, baðýþýklýðý zayýf o küçük çocuklar büyüyor ve toplumda herkes gibi yer edinmek istiyor ! Sevgiler, www.imyed.org.tr 188 Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 • 6-7 Mayýs 2013; s. 189 - 190 Ýmmün Yetersizlik Hastasý Olmak Dr. Gökçen GÖZÜBATIK ÇELÝK Bugün sizlere immun yetmezlik tanýsý alma sürecimde yaþadýklarýmý aktararak immun yetmezlik gibi bir tanýnýn farkýndalýðýnýn önemini vurgulamak istiyorum. Çocukluktan beri hayalim doktor olmaktý. Sýnavlar uykusuz geceler derken týp fakültesini kazandým. Bu zorlu týp eðitiminin beþinci yýlýnda ise immun yetmezlik ile tanýþtým. Kendimi bildim bileli neredeyse her gün, özellikle geceleri öksürük krizlerim olurdu. 3-4 saatlik öksürükle boðuþarak geçirdiðim uyku sonrasý derslere ve sýnavlara girerdim. Sürekli elimde bir selpakla burnunu silen bu nedenle kütüphanede hemen yeri tespit edilebilen bir öðrenciydim. Birçok doktorla tanýþmýþtým doktor olmadan önce. Ailem birçok kez farklý bölümlerdeki doktorlara götürmüþlerdi beni. Sürekli antibiyotik verip “üþütmüþ bu çocuk” derlerdi meslektaþlarým. Oysaki, antibiyotiðim biter bitmez öksürüðüm burun akýntým hemen yeniden baþlardý. Farenjit, kronik sinüzit, bronþit, astým gibi birçok taný aldým hatta sinüzit ameliyatý bile oldum, ancak hiçbir fayda göremedim. Týp fakültesi 5. Sýnýf öðrencisiydim. Bir gün, kitaptan bir bölüm gözüme takýldý. Ýmmun yetmezlikler! Önce ‘’yok artýk daha neler!” dedim. Sonra biraz daha detaylý okuyunca sanki benden bir þeyler anlatýyor gibi hissettim ve panikle allerji- immunoloji bölümündeki Sayýn Hocalarým Ýsmail Reisli ve Hasibe Haným’ýn yanýnda buldum kendimi. Stajer hekim hastalýðý denilen bir durum vardýr, doktor adayý arkadaþlarým bilirler bu durumu; bilgiler biriktikçe insan kendinde bir hastalýk arar, semptom çýkarýr. Önceleri arkadaþlarým arasýndaki taným stajer hekim hastalýðý idi. Kimileri uzmanlýk sýnavýna çalýþmak için böyle bir Ý. Ü Cerrahpaþa Týp Fakültesi, Nöroloji ABD 189 • Dr. Gökçen Gözübatýk ÇELÝK aldatmacaya baþvurduðumu aslýnda hasta olmadýðýmý bile düþündüler.. arkadaþlarým.. ileride doktor olacak arkadaþlarým.. Bundan sonraki hikayede artýk rolüm hasta olarak deðiþti. Yapýlan detaylý tetkiklerimde Yaygýn Deðiþken Ýmmun Yetmezlik tanýsý alýp immunglobulin (IVIG)tedavisine baþladým. Doktor olmama raðmen ben de her hasta gibi önce red ettim hastalýðýmý. Zamanla, baþta annem ve babam olmak üzere, hocalarýmýn ve arkadaþlarýmýn desteðiyle atlatmaya çalýþtým bu ani geliþen durumumu. Ýlaç tedavisiyle eski konforsuz hayatým neredeyse tamamen sona erdi. Aylýk IVIG tedavisi ile hatýrlar oldum hastalýðýmý, çünkü öksürmüyordum artýk. Ülkemizde, sýk enfeksiyon geçirerek doktor doktor dolaþan ancak ne yazýkki doðru taný alamayan birçok hasta bulunmakta. Özellikle sýk geçirilen enfeksiyonlar nedeniyle genç yaþlarda kronik akciðer hastalýklarý ile savaþmak zorunda kalan ve bu hastalýklarýn altýnda baðýþýklýk sistem bozukluðu teþhisi konulan hasta sayýsýnýn tahmin ettiðimizden daha fazla olduðunu düþünüyorum. Erken taný ile bizler için ölümcül olabilen enfeksiyonlardan korunup sosyal hayatta baþarý ile yer alabileceðimizi, bu þansýmýzýn elimizden alýnmamasý için Ýmmun Yetmezlik Farkýndalýðý’nýn ön plana çýkmasý gerekliliðini bu konferans aracýlýðý ile tekrar vurgulamak istiyorum. Hayatýmýn her anýnda yanýmda olan desteðini esirgemeyen ailem ve hayatýma ayrý bir renk katan eþime, güler yüzlü doktorlarým Ýsmail Reisli, Hasibe...., Sevgi Pekcan’a sonsuz teþekkür ediyorum. 190 Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 • 6-7 Mayýs 2013; s. 191 - 192 Ben Hastayým Murat ERGÝNSOY Evet, ben hastayým, ya da deðil miyim? Ne olduðumu doktorlar biliyor mu acaba? Hastalýðýmý, fiziksel görüntüm mü, yoksa yaþadýðým sýk enfeksiyonlar mý belirliyor? Ne garip deðil mi? Bir insanýn hasta olup olmadýðýna karar verebilmek. Ben, 36 yaþýndayým, 60 günlükken hastalanmaya baþlamýþým, o doktor senin, bu doktor benim götürmüþ annem-babam. Doktor zatüre demiþ, tedavi etmiþ, ya da o öyle sanmýþ, tedavi bitmiþ yine hasta, haddi tekrar doktora. Bu defa doktor "nerde kaldýnýz kardeþim" diye babama çýkýþmýþ. "Bu çocuk bu zamana kadar bekletilir" mi diye. Neler neler... Anlayacaðýnýz benim hastalýðým perdenin arkasýnda duran güçlü bir düþman. Kendisini göstermeden çeþit çeþit hastalýklarla bünyeyi hasta yapan, ama hiç bir doktorun da “acaba bu çocuðu hasta eden ne?” düþünmediði/ düþünmek istemediði bir hastalýk. 60 günlükten 4 yaþýna kadar sýk sýk hastalanmýþým, hatta kobay olarak bile her ilaç üzerimde denenmiþ, çare yok. ilaç olduðunda saðlam, ilaç bittiðinde hasta. Ne ilginç ve korkutucu bir durum deðil mi? Evet 4 yaþýmda taný konmuþ, CVID. Türkçesi “Yaygýn Deðiþken Ýmmün Yetmezlik”. Tanýnýn konmasý iyileþtiðiniz anlamýna gelmiyor. Neden mi? Türkiye de kaç doktor bu tanýyý, bu hastalýðý biliyor. Günümüzde bile sayýlýdýr ki 1981'lerden bahsediyorum. Türkiye de sadece üç hastane Ankara-Ýstanbul-Ýzmir de bulunan üç hastane. Evet ÝVÝG alýyoruz. Bu ilacý alýnca normal günlük aktivitelerimizi yapmamýz gerekiyor deðil mi? Doktorlar böyle diyor. Ama ne hikmet ben bu gün ÝVÝG alýp, akþamýna 39-40 derece ateþle hastalandýðýmý biliyorum. Hatta doktorumun bu ateþle benim ayakta durmama hayret ettiðini de biliyorum. Deðiþken Ýmmün Yetersizlik Hastasý (CVID) 191 • Murat ERGÝNSOY Ýmmün Yetmezlik, bence her doktorun bilmesi gereken bir hastalýk, çünkü bir çok hastalýðýn arkasýnda duran gizli düþman. Evet, ben böyle tanýmlýyorum. Hastanýn týbbi tedavisi yapýldýðý gibi, hangi doktor acaba bu hastaya (çocuk-yetiþkin fark etmez) psikolojik destekte lazým demiþtir. Eminim benim bu yazýmý okuyuncaya kadar hiç biriniz düþünmemiþsinizdir. Çünkü sizler içinde týbbi durum önemli. haklýda olabilirsiniz. Ama ya biz, bizim hayatýmýz, sosyal yaþantýmýz?... Amacým sizleri hedef almak deðil. ama bilin ki bizler sürekli doktora ihtiyaç duyan insanlarýz. ÝVÝG alsak bile. Kaç hasta hayatýnýn sonuna kadar her 3 haftada bir veya ayda bir hastaneye gitmek zorunda. Ben tedavi sürecimin 32. yýlýndayým, sadece tedavim için hastaneye gitmek için yolda geçirdiðim süre 576 gün civarýnda. Karýþtýrmayýn, bu sadece ulaþým için geçen süredir. Ve ne ilginç ki bana özürlü raporu verilemiyor. Neden, görüntüm hasta gibi deðilmiþ. Ben askerlik için müracaat ettiðim de GATA'da 1996 yýlýnda hastalýðýmýn tüm tetkikleri yapýlamýyordu bile.Ve ne þekilde karar verildi biliyor musunuz? Heyet ilacýmýn o gün ki piyasa fiyatýný bana sorup da, benden aldýðý yanýta göre “askerlik yapmana gerek yok” ifadesini kullanarak, malullük kararý verdi. Bunlar bizler için ne büyük travmalar biliyor musunuz? Ben CVÝD hastasýyým. hastalýðýmýn farkýndayým, artýk sizlerde farkýmýza varýn ve gerekli olan öncelikli sosyal düzenleme (özürlü raporu), psikolojik rehabilitasyon ve benim aklýma gelmeyen neler yapýlabilecekse, e biraz da siz düþünün, yani ne gerekiyorsa yapýlmasýný ümit ederek bu yazýmý sizlerle paylaþýyorum. Saygýlarýmla. 192
