4. uniparental dizomi - Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi
advertisement
1 9 M AY I S Ü N İ V E R S İ T E S İ T I P FA K Ü LT E S İ TIBB İ B İ YO LO Jİ AN A B İL İM DA L I K L A SİK OL MAYA N K A LI TI M K AL I PL AR I M.KAMİL TURAN İÇİNDEKİLER 1. GİRİŞ ................................................................................................................................................... 3 2. AMAÇ.................................................................................................................................................. 4 3. GERMİNAL MOZAİSİZM............................................................................................................... 5 3.1. TANIM .......................................................................................................................................... 5 3.2. MOZAİSİZM’İN TİPLERİ ................................................................................................................... 5 3.3. GERMİNAL MOZAİSİZM VE OSTEOGENEZİS İMPERFEKTA .............................................. 6 3.4. GERMİNAL MOZAİSİZM TEHLİKESİ ..................................................................................... 7 4. UNİPARENTAL DİZOMİ .............................................................................................................. 10 4.1. TANIM ........................................................................................................................................ 10 4.2. UNİPARENTAL DİZOMİ OLUŞUM MODELLERİ................................................................. 10 4.3. UNİPARENTAL DİZOMİ VE PRADER-WILLI SENDROMU ................................................. 12 4.4. UNİPARENTAL DİZOMİ VE ANGELMAN SENDROMU ...................................................... 14 5. GENOMİK IMPRINTING .............................................................................................................. 17 6. MİTOKONDRİYAL KALITIM ..................................................................................................... 18 6.1. MİTOKONDRİAL DNA ............................................................................................................ 18 6.2. MİTOKONDRİAL DNA ‘NIN TİPİK ÖZELLİKLERİ .............................................................. 19 7. MULTİFAKTÖRÜYEL “ÇOK GENLİ” KALITIM .................................................................... 21 7.1. TANIM ........................................................................................................................................ 21 7.2. GAUSS EĞRİSİ ................................................................................................................. 21 7.3. MULTİFAKTÖRİYEL KALITIM’IN FARKLARI.................................................................... 21 7.4. KALITIM VE REGRESYON ..................................................................................................... 22 7.5. MULTİFAKTÖRİYEL KALITIM VE EŞİK DEĞER TEORİSİ ................................................ 23 8. KAYNAKLAR .................................................................................................................................. 27 9. DİZİN ................................................................................................................................................ 28 2 KLASİK OLMAYAN KALITIM KALIPLARI 1. GİRİŞ Bazı hastalık ya da özellikler familiyal özellik gösterirler. Bu hastalık ya da özellikler bakımından toplumdan ayrılan bireyler ve onların aileleri üzerinde yapılan araştırmalarda bu hastalık veya özelliğin kalıtım kalıbı tespit edilebilir. Eğer durumun kalıtım kalıbı Mendel kalıtım kalıpları ile açıklanabiliyor ise klasik kalıtım kalıbı eğer Mendelyen kalıtım ile açıklanamıyor ise klasik olmayan kalıtım kalıbı olarak adlandırılırlar. Klasik kalıtım kalıpları otozomal ya da gonozomal olabilir. Otozomal olması durumunda ya dominant ya da resesif bir özellik gösterir. Gonozomal olması durumunda ise hastalık ya X ya da Y kromozomu üzerinde taşınır. Durum X ’e bağlı dominant ya da resesif olabilirken tek Y kromozomu oluğu için Y kromozomunda resesiflik ya da dominantlık olmaz. Y kromozomunda taşınan hastalık ya da özellikle için özel bir tabir olan Y Holandrik kalıtım terimi kullanılır. Klasik olmayan kalıtım kalıbı ile kalıtıldığı tespit edilen bir hastalık için ilk akla gelmesi gereken durum multifaktoriyel kalıtım olmalıdır. Fakat öyle familiyal hastalıklar vardır ki ne Mendelyen ne de multifaktoriyel kalıtım kalıpları ile açıklanamaz. İşte bu tip kalıtıma sahip hastalık ya da özellikler için klasik olmayan kalıtım kalıbı terimi kullanılır. Klasik olmayan kalıtım kalıplarının başında mitokondriyal kalıtım veya genomik impirinting gelir. Ayrıca bunun yanında sayısal ya da yapısal kromozomal bozukluklar ile ilgisi olmayan fakat kromozomu tutan Uniparental disomi, germinal mozaisizm, segmental anazomi1 gibi durumlarda akla gelmelidir. Homolog kromozomlardan birinde bir segmentin yokluğu ve onun homoloğunda aynı segmentin varlığı ile karakterize bir heterojeniteyi tanımlar 1 3 2. AMAÇ Bu derlemede sırası ile klasik olmayan kalıtım kalıplarının en sık rastlanan ve yorumlanmasında dikkatli olunması gereken aşağıdaki durumlar tartışılacaktır. 1) Germinal Mozaisizm a. Somatik hücre mozaikliği b. Germ hücre mozaikliği c. Genetik öğüt 2) Uniparental Dizomi a. Maternal uniparental dizomi b. Paternal uniparental dizomi c. Prader-Willi Sendromu ve Angelman Sendromu 3) Genomik İmpirinting 4) Mitokondriyal kalıtım a. mtDNA’nın iki önemli özelliği i. Heteroplazmi ii. Homoplazmi b. mtDNA’nın kendine has genetiği ve mtDNA’dan köken alan hastalıklar 5) Mutifaktörüyel kalıtım a. Mendelyen kalıtımdan farkları b. Temel özellikleri ve Gauss Dağılımı c. Multifaktöriyel kalıtım ve Danışma 4 3. GERMİNAL MOZAİSİZM 3.1. TANIM Germinal mozaisizm tartışılmadan önce mozaisizm teriminin ne anlama geldiğinin bilinmesi gerekmektedir. Bu bağlamda mozaisizm tek bir zigottan kaynaklanan hücreler arasında genotipik ya da karyotipik olarak farklı iki ya da daha fazla hücrenin bulunması durumu olarak tarif edilebilir. Mozaisizm sadece insanlara özgü bir durum olmayıp fareler, drosophila gibi birçok canlıda görülebilir. İnsan kendini X kromozomun inaktivasyonunu tanımlayan lyon hipotezi’2 ortaya atılana dek tek çeşit kromozom seti içeren hücrelerden oluşmuş addetmiştir. Fakat dişilerde bazı hücrelerde anneden gelen X kromozomun bazı hücrelerde ise babadan gelen X kromozomun inaktif duruma getirilmesi ile zaten mozaiktir. Yukarıdaki tanım gereği de öyle olmalıdır. Mozaisizm prenatal ya da postnatal dönemde tek bir hücrede meydana gelen bir mutasyonun sonucu olabilir. Bu durumda orijinal zigottan farklı kromozom setine sahip klonlar oluşur (şekil 1). Şekil 1: Mozaisizm ve mozaik hücrelerin oluşumu 3.2. MOZAİSİZM’İN TİPLERİ Görüldüğü gibi gelişimin herhangi bir anında meydana gelen mutasyon kendinden sonraki hücre serisini tamamen mutasyonlu hale getirmiştir. Mozaisizmi meydana getiren mutasyon gelişimin ne kadar erken evresinde olursa mozaik hücrelerin sayısının normal hücre sayısına oranı da o kadar fazla olur. Bu durum mozaisizmin kendini fenotipik olarak daha fazla ifade etmesi ile sonuçlanacaktır. Mozaisizm pek çok kanser tipinde ön planda rol alır. Kanser hücre klonları içinde birbirinden çok faklı sayısı bazen onlarla ifade edilen orijinal zigottan farklı genomik ya da karyotipik yapıya sahip hücre tespit edilebilir. Embriyonik hayatın erken evrelerinde dişideki iki X kromozomundan birinin rastlantısal bir şekilde inaktif duruma geçmesi 2 5 Mozaisizm iki şekilde kendini gösterir. Bunlardan ilki somatik mozaisizm‘dir. Somatik mozaisimde mutasyon germ hücreleri ile soma hücrelerinin ayrıldığı dönemden sonra olmaktadır ve sadece klonda bir ya da daha fazla soma hücresi ilk mutasyonu taşır. Daha sonra mutatif soma hücresinden meydana gelen klonlar organizmanın soma hücreleri için somatik mozaik olması sonucunu doğurur. Eğer ayrılma olmadan bir mutasyon herhangi bir hücrenin genotipik ya da karyotipik olarak normal zigottan farklı hal almasına neden olursa o zaman organizma hem soma hücreleri hem de germ hücreleri bakımında mozaik olur. Germ hücrelerini tutan bir mutasyon sonucunda da germinal mozaik bireyler oluşacaktır. Somatik mozaik bireyle mozaiklik durumlarını kendilerinden sonra gelen kuşaklara aktarmazlar. Fenotip etkileri ki eğer varsa sadece kendilerinde ifade edilir. Germinal moziklik durumda ise germinal mozaik bireyler kendilerinden sonra gelen bireylere kendi moziklik durumlarını aktarırlar. Bu nokta zaten germinal mozaisizmin klasik olmayan bir kalıtım biçimi göstermesinin temelinde yatan ana nedendir. Kuramsal olarak insanda germinal mozaisizm germ hücrelerinin incelenmesi ile ortaya konabilir. 3.3. GERMİNAL MOZAİSİZM VE OSTEOGENEZİS İMPERFEKTA Genel olarak otozomal dominant kabul edilen bir hastalık yönünden annenin ve babanın sağlam olması durumunda dahi eğer bir ya da iki çocuğu birden hasta oluyorsa germinal mozaisizmden şüphelenmek ve hemen karar vermemek gerekir. Bu tip anne ve babanın ilk doğan çocuğunun anne ve babanın çocuklarında görülen hastalık bakımından sağlam oldukları düşünüldüğünde bu durumun de-nova bir mutasyon sonucunda kendi kendine oluştuğu düşünülebilir. Bu durumda mutasyonların 106 da bir olduğu kavramından yola çıkarak ikinci çocukları için riskin göz ardı edilebilir olduğu söylenebilir. Fakat tabanda germinal mozaisizm tehlikesi her an bekliyor olabilir. Yinede anne ve babası normal oldukları halde (bu durumda azalmış penentrans ve eksilmiş ekspiressivite göz ardı edilirse) birden çok çocuğu hasta olan alileler de istisnada olsalar mevcuttur. İşte bu durum germinal mozaisizm ile açıklanmıştır. Anne ya da babada erken gelişim evrelerinin herhangi bir anında fakat germ hücrelerinde ya da öncüsünde bir somatik hücrede meydana gelen mutasyon tüm klon boyunca yayılmış ve gametlerin bir kısmını orijinal zigottan genotipik ya da karyotipik olarak farklı mozaik bir hale getirmiştir. Bu nedenle hastalık anne ya da babada var olması halinde bile mozaiklik durumu yüzünden kendini fenotipik olarak ortaya koyamamıştır. Bu isteği diğer kuşaklarda karşımıza ailenin hasta çocukları olarak çıkacaktır. Artık germinal mozaisizm durumunu bildiğimiz için anne ve babanın sağlam olduğu ve çocuklarını otozomal dominant fenotipli doğduğu durumlarda bunun de-nova bir mutasyon sonucunda (1/106) olabileceği ve ikinci çocuk için riskin toplumla aynı seviyede olduğu şeklinde bir genetik danışmanın potansiyel bir yanlış olduğunu üşünebiliriz. Bu durumda mutlaka ek tetkiklere başvurmak ve gerekirse moleküler düzeye kadar inmek gerekli bir durum olmuştur. Germinal mozaisizmin en bilenen ve anlaşılmış örneklerinden birisi osteogenezis imperfekta’dır. . Normal olarak ostegenezis imperfekta familiyal kalıtım, yeni bir mutasyona bağlı olarak gelişen otozomal dominant, gösteren ve kemikleri tutan bir hastalıktır. Etkilenmiş bireylerde kemikler frajildir ve çabuk kırılır. Bu semptomların yanından hastalarda hiperelastizi, kısa boy, duyma kaybı, kolay kırılır dişler, mavi sklera, kollarda göğüste ve kafatasında deformiteler, güçsüz kaslarda bulunur. Toplumdaki sıklığı 1/15000 ‘dir ve vakaların çoğu perinatal ölmektedir. En sık görülen ostegenezis imperfekta tip II ‘dir. Burada oluşan mutasyon Kromozom 17 üzerindeki COL1A1 genini, kollajen dokudaki alfa-1 polipeptitini kodlar, Kromozom 7 üzerinde ki COL1A2 genini, kollajen dokudaki alfa-2 polipeptitini kodlar, etkiler. Otozomal dominant olan osteogenezis imperfektanın (OI) ağır ölümcül formlarının %6 ‘lık bir kısmının germinal mozaisizm kaynaklı olduğu artık ispatlanmıştır. 6 Şekil 2 ‘de OI3 için tipik kabul edilebilecek iki pedigri sunulmuştur. Burada ikinci kuşağın ikinci bireyi propozitusdur. Ve pedigiriden anlaşıldığı gibi normal bir bireydir. İlk evliliğini ikinci kuşağın birinci bireyi ile yapmış ve bu evliliğinde OI ‘li bir erkek çocuğa sahip olmuştur. Daha sonra ikinci evliliğini ise ikinci kuşağın üçüncü bireyi ile yapmış ve bundan da OI ’li bir kız çocuğu olmuştur. O halde ilk çocuk için de-nova bir mutasyon sonucunda olduğu ve ikinci için riskin çok düşük olduğu danışmasının potansiyel tehlikesi bu ailede kendini göstermiştir. Anne ve babanın normal olduğu durumlarda otozomal dominant fenotipli bir çocuğun dünyaya gelmesi halinde riskin ikinci çocuk için göz ardı edilebilecek kadar düşük olmadığı bilgisi verilmelidir. Yinede risk germ hücrelerinde meydana gelen mutasyon sonucu ne kadar germ hücresinin etkilendiğine yani mozaikliğinin oranına bağlıdır. Gametlerinin ne kadarının mutasyon taşıdığının tahmin edilmesi çok zordur. Daha genel olarak, mozaisizmin varlığının bilinmediği otozomal dominant ya da X ’e bağlı bir hastalığı olan çocuğun görünürde taşıyıcı olmayan anne ve babasına %3 - %4 ‘e kadar yüksek olabilen tekrarlama riskinin var olduğu açıklanmalı; böyle çiftler uygun olan tüm prenatal tanısal testlerden geçirilmelidir. Şekil 2: Osteogenezis İmperfekta için örnek klasik pedigri Germinal mozaisizm sadece OI olguları için geçerli özel bir durum değildir. Bu güne kadar yapılan araştırmalarda Duchen Musküler Distrofisi ve Akondroplazi içinde bu şekilde örnekler olduğu bulunmuştur. 3.4. GERMİNAL MOZAİSİZM TEHLİKESİ Germinal mozaisizm nedeniyle hastalıkların yanlış tanısı ve bunun akabinde yanlış danışmanlık önemli bir durumdur. Bu nedenle germinal mozaisizm her zaman sinsi bir tehlikedir. Bir örnekle açıklamak gerekecek olursa: aşağıda 3 pedigri 1973, 1976, 1995 yıllarına ait aynı ailenin durumunu yansıtmaktadır. 3 1 Osteogenezis impergfekta tip II 7 Ailenin 1973 yılındaki pedigrisi yukarıdaki gibi olsun. Bu durumda iki şey düşünmek doğru olur. Bunlardan ilki dominant yeni bir mutasyondur. Bu durumda birinci kuşaktaki 1. ve 2. bireylerin bir daha aynı hastalığı taşıyan çocuk doğurmalarının olasılığı çok düşüktür. Yeni mutasyonlar toplumda aynı seviyede bir riski taşırlar. İkinci kuşaktaki hasta 1. bireyin tekrar hasta bir çocuğa sahip olma olasılığı ise kabaca ½ ‘dir. Tabidir ki anne ve baba çocukta oluştuğu görülen bu X hastalığı için taşıyıcı yani heterozigot da olabilirler. O zaman hastalık otozomal resesif olarak düşünülür ve birinci kuşak 1 ve birinci kuşak 2 için yeni bir hasta çocuğa sahip olma olasılığı ¼ olarak tahmin edilir. Ama burada dikkat edilecek olursa pedigride taşıyıcılık gösterilmemiştir. Germinal mozaisizmin en belirgin özelliği anne ve babanın çocuklarında meydana gelen hastalık bakımından tamamen sağlıklı gibi görünen bireyler olmalarıdır. Bu bağlamda resesif bir hastalık taşımaları da düşünülemez. O nedenle yukarıda bahsedilen ikinci alternatif ortadan kalkmıştır. Ama eğer germinal mozaisizm bilinmiyor ise ki çok zaman öyledir her zaman bu alternatif düşünülmelidir. Ayni ailenin 1976 yılındaki pedigrileri yukarıdaki gibi olmuştur. Görüldüğü üzere birinci kuşak 1. birey ve birinci kuşak 2. birey hasta olan bir çocuğa daha sahip olmuşlardır. Bu durumda bir üstteki danışma yanlış olacaktır. Çünkü otozomal dominant yeni bir mutasyonun ikinci çocuk içinde aynı şekilde vukuu bulması imkansızdır. O halde hastalık otozomal resesif olmalıdır. Parental üyelerin bir diğer çocuklarının da hasta olması ¼ olasılık taşır. Çocukların tekrar hasta bir çocuğa sahip olma olasılıkları çok düşüktür. Otozomal resesif karakterli X hastalığı çocukların çocuklarında görülmesi tek bir durumda olabilir ki bu durum çocukların kendileri gibi hasta ya da taşıyıcı bir bireyle evlenmeleridir. Aynı ailenin 1995 yılındaki pedigrileri yukarıdaki gibidir. İkinci kuşak 1. birey sağlam bir bireyle evlilik yapmış lakin ondan hasta bir çocuğu olmuştur. Bu duruda yukarıda 1973 ve 1976 yıllarında verilen iki danışmada yanlıştır. O halde bu X hastalığı kuşak atlamaması dikkate alınırsa dominant olmalıdır. Yalnız dominantlık durumu birinci kuşaktaki parental üyelerin sağlıklı 8 olmalarını açıklayamaz. O halde bu germinal mozaisizm olabilir. Genetik danışma I-1 ve I-2 için hasta bir çocuğa sahip olma olasılıklarının ½ ye kadar olduğu ve kesin olmayan bir tahminle yapıldığı şeklinde verilmelidir. 9 4. UNİPARENTAL DİZOMİ 4.1. TANIM Uniparental Dizomi bir çiftteki kromozomun iki üyesinin tümünün veya bir parçasının sadece anneden ya da babadan gelmesi durumudur. Eğer böyle bir durumda kromozomun tamamı bir çiftin iki eşi olarak bulunuyorsa isodizomi, bir ebeveyndeki iki homologda kalıtılmış ise heterodizomi terimleri kullanılır. İsodizomide anneden ya da babadan gelen tek kromozom kendini duplike etmiş ve bu sayede de homolog kromozomun iki çiftinin de tek bir ebeveynden kaynak alması sağlanmıştır. Heterodizomide iki farklı homolog kromozomun direk olarak parental üyelerden birinden alınması ile homolog kromozomun iki çiftinin de tek bir ebeveynden gelmesi sağlanmıştır. Heterodizomi olsun isodizomi olsun genetik açıdan önemlidir. Genetik danışmanlık vermek zordur. 4.2. UNİPARENTAL DİZOMİ OLUŞUM MODELLERİ Uniparental Dizomi için birkaç oluşum modeli ortaya konmuştur. Bunlar gametik kompenzasyon, monozomi, trizomi, post-fertilizasyon kusuru olarak tanımlanırlar. Şekil 3’de Uniparental Dizominin oluşum modellerinden ilki olan gametik kompenzasyon şematize edilmiştir. İlgili durum için görüldüğü gibi ilk gamet diplodidir. Zigotu oluşturan ikinci gamette ise ilgili kromozom hiç temsil edilmemektedir. Bu şekildeki gametlerden oluşacak zigot ilgili kromozom için homolog çiftlerinde sadece anneden ya da babadan gelen kromozoma sahip olacağından Uniparental disomik olacaktır. UPD Şekil 3: Gametik Kompenzasyon sonucu UPD4 Uniparental Dizomi monozomik ya da trizomik durumlarda da ortaya çıkabilir. Bunlardan iyi bilenenlerden bir tanesi Şekil 4’de sunulan monozomik durumdur. Burada gametlerden birisi ilgili kromozom bakımından monozomik iken zigotu oluşturacak diğer gamet ilgili kromozom bakımından nulizomiktir. Böyle iki gametten oluşacak monozomik bir zigotta ilgili kromozom kendini duplike ederek uniparental dizomi gösterir bir hale gelebilir ki bu durum yukarıda tanımlanan isodizomi’nin nasıl oluştuğunu da anlatmaktadır. Şekil 4’de aynı şekilde ve sağ tarafta ise trizomik durumda ise bir normal gamet ile ilgili kromozom bakımından diploid olan bir gamet birleşerek trizomik bir zigot oluşur. Daha sonra gelişim evresinde kromozom ayrılmaması sonucunda uniparental dizomili bir hücre ortaya çıkar. Anlatılan bu mekanizma 4 Uniparental Dizomi 10 uniparental dizomi açısından oluşum modelleri göz önüne alındığında en çok karşımıza çıkan modeldir. Şekil 4: Uniparental dizomi için Monozomik ve Trizomik Oluşum Modelleri Ayrıca uniparental dizomi fertilizasyon sonrası bir kusura bağlı olarak da ortaya çıkabilir. Bu durumda ilgili kromozom bakımından tamamen normal olan iki gamet normal bir zigotu oluştururlar. Gelişim basmaklarında sırası ile önce bir kromozom ayrılmaması yaşanır ve sonra ilgili kromozom bakımından monozomik olan zigot monozomik olan kromozomunu duplike ederek uniparental dizomili hale geçer. Şekil 5’de ayrıntılı bir şekilde şematize edilmiştir. Şekil 5: Uniparental dizomi için post-fertilizasyon defekti ile oluşum modeli 11 Uniparental dizomi yalnızca parental üyelerden birinin otozomal resesif bir hastalık yönünden taşıyıcı olduğu durumlarda çocuklarında bu otozomal resesif hastalığı fenomenik olarak ortaya çıkması durumda akla getirilmelidir. 1980’lerden önce bilinmeyen Uniparental dizomi böyle bir durumun ortaya çıkışını 1988–1990 yılları arasında keşfedildikten sonra ancak açıklayabilmiştir. İlk uniparental dizomi vakası Kistik Fibrozis ve boy kısalığı olan bir kız çocuğunda bildirilmiştir. KF5 taşıyıcı olan anne ve normal babadan olan bu kız çocuğu nasıl olurda KF hastası olabilir. Resesif karakterli KF ’nin diğer alleli acaba nereden gelmiştir? Bu iki soruya cevap uniparental dizomiden gelecektir. Kız çocuğunda 7 numaralı kromozomun iki kopyası anneden gelmektedir ve bu da çocuğu KF hastası haline sokmuştur. 4.3. UNİPARENTAL DİZOMİ VE PRADER-WILLI SENDROMU Uniparental dizomi için özelliklede heterodizomi için önemli bir örnek Prader-Willi Sendromu’dur. PWS6 15 numaralı kromozomun paternal homoloğunda bir delesyon durumunda oluşur. PWS için 15 numaralı kromozomun kritik bölgesi olan 15q11-13 sahasında birey sadece anneden gelen genetik bilgiyi ifade eder. Bu birey 15 numaralı kromozom için maternal uniparental dizomi ‘li bir hal almıştır. Şekil 5 ‘de PWS ile ilgili gen bölgesi gösterilmiştir. Şekil 5: Kromozom 15 için PWS gen gölgesi ve ideogramı PWS 1956 yılında Andrea Prader, Heinrich Willi, Alexis Labhart, ve Guido Fanconi tarafından tanımlanmıştır. PWS ciddi hipotoni, erken bebeklik döneminde beslenme zorluğu ve daha sonrasında genç erişkinlik döneminde çok fazla yemeğe bağlı gelişen morbit obesite ile seyreden klinik bir durumdur. Ayrıca PWS ’li hastaların hemen tamamında bir dereceye kadar kendini belli eden mental retardasyon, dışarıdan kolaylıkla ayırt edilebilecek düzeyde kendini gösteren boy kısalığı ve çeşitli gelişim defektleri vardır. Ayrıca klinik bulgulara hem erkeklerde hem de kadınlarda hypogonodizm eşik eder. Genetik olarak bahsedildiği gibi 15p11-13 sahası için paternal üyeden gelen genetik kodun yokluğu sonucunda oluşur (maternal uniparental dizomi) . Tipik ve ilginç olarak aynı noktada eğer anneden gelen genetik bilgi delesyona uğrasaydı (parental uniparental dizomi) bu durumda angelman sendromu oluşacaktı. Herhangi bir tedavi şekli günümüzde kür şeklinde bulunamamıştır. Lakin PWS semptomlarını yavaşlatmak için farmokoterapi şekli ortaya konulmasada çocukluk döneminde ki beslenme problemleri için özel beslenme şekiller ve hatta tüpleri kullanılabilir. Mental durum değişmeleri için özel rehabilitasyon tekniklerinden faydalanılabilir. Ayrıca fizyoterapi yararlı olacaktır. Genç erişkinlik ve daha sonraki 5 Kistik Fibrozis 6 Prader-Willi Sendromu 12 evrelerde çok yeme için özel diyet uygulamalarına başvurulabilir. Aşağıda şekil 6 ‘da PWS için tipik olan çeşitli resimler sunulmuştur. Şekil 6: PWS için tipik fenotipler Görüldüğü gibi PWS için 3 tipten söz etmek artık mümkündür. Bunlardan ilk delesyonlu tip PWS olarak tanımlanır. Tüm PWS olgularına bakıldığında yaklaşık olarak %70’inin sebebi delesyondur. Bu tipte paternal kökenli kromozom 15’de q12 sahasında bir 13 delesyon vardır. Normal olan parça sadece maternal olarak ifade edilir. Çünkü homoloğundaki (paternal) q12 sahası delesyona uğramıştır. Laboratuar teknikleri bakımında high-resulation banding yapılabilir. Tipik delesyon bölgesinin görülmesi tanıyı doğrular ya da kromozom 15 için spesifik problar kullanılarak FISH yapılabilir. İkinci tipte ise paternal kökenli kromozom 15 hiç yoktur. 15 numaralı kromozomun homolog çiftinin ikisi birden maternal üyeden kalıtılmıştır. Buna maternal dizomi denir. Maternal dizomi sonucunda oluşan PWS tüm olguların yaklaşık olarak %25’lik bir kısmını oluşturur. Normal bir gelişim için paternal üyenin kromozom 15 ‘nin mutlak gerekli olması nedeniyle PWS oluşur. Tanıda aynı teknikler kullanılabilir. %5’den daha bir PWS olgusunda ise kromozom 15 homologlarından birisi anneden diğer ise babadan kalıtılmıştır. Lakin paternal olarak gelen kromozomum 15q12-13 sahasında bir imprintlenme olur ve bu bölge gen ifadesini oluşturamaz. Bu şekilde gelişmiş olan PWS sendromlarının tam genetik tanısı için imprintlenme testleri yapmak gereklidir. Ne yazık ki bunu bugün için dünyada sadece birkaç genetik araştırma merkezi yapabilmektedir. Her üç olguda da klinik semptomlar birbirine benzer. Şekil 7’de her üç tip PWS için şematizasyona yer verilmiştir. Şekil 7: PWS ve olası 3 tipi 4.4. UNİPARENTAL DİZOMİ VE ANGELMAN SENDROMU Angelman Sendromu, ilk olarak Dr.Harry Angelman tarafında 3 olguda 1965 yılından tanımlanmıştır. İlk bulunduğunda İngiliz bir pediatrist olan Dr.Harry Angelman bu hastalığı happy-puppet syndrome olarak adlandırsa da nihayetinde angelman sendromu adını almıştır. PWS sendromu ile aynı bölgenin yani 15. kromozom 15q11-13 sahasında maternal kökenli homoloğun delesyonu söz konusundur (paternal kökenli del 15q11-13 olsaydı PWS olacaktı). Delesyon sahası her ne kadar aynı olsa da klinik semptomlar birbirinden oldukça farklıdır. Refleksi palyaço benzeri hareketler, paroksismal gülme, hiperaktivite, ataksi, epilepsi, anormal EEG bulguları, konuşma yokluğu ya da zorluğu bulunur. AS7 ‘unda yüz tipiktir. Yüzde neşeli görünüş happy-puppet açık ağız, çıkık dil, aralıklı dişler, belirgin mandibula, mikrosefali ilk etapta dikkat çekici özelliklerdir. AS için tipik resimler Şekil 8’de sunulmuştur. 7 Angelman sendromu 14 AS için tek neden olarak maternal kökenli sahanın delesyonu gösterilemez. Son yapılan çalışmalarda 15. kromozom 15q11-13 sahasında bir gen olan UBE3A ki bu gen ubiquitinprotein ligas kodlar mutasyonunun ya da delesyonunun da AS ’a neden olduğu bulunmuştur. AS için tüm vakaların maternal 15q11-13 delesyonu %70 ‘ini; tek gen mutasyonu %35’unu; imprinting %7-9’unu oluşturur. AS nedenleri ise Şekil 9’da sunulmuştur. Tablo 1’de tekrarlama riskleri de sunulmuştur. Şekil 8: Angelman Sendromu için tipik fenotipik görünüm 15 Şekil 9: Angelman sendromu oluşum modelleri Yüzde Rekürrens 70–75% < 1% <1% Olguya has Genetik defekt 15q11-q13 delesyonu 15q11-q13 dengelenmemiş yeniden düzenlenmesi Kromozom 15 içi uniparental disomi ~25% (PWS) 3–7% (AS) < 1% Dengesiz yeniden düzenlenme nedeni ile uniparental disomi <1% Olguya has Imprinting center mutasyonu 1–3% 50% PWS için eğer baba hasta ise, AS için anne Diğer imprintig defektleri 1–3% < 1% ~10% (AS) 50% eğer anne taşıyıcı ise ~10% (AS) Teorik olarak 50% UBE3A mutasyonu Tanımlanmamış diğer düzeyde defektler moleküler Tablo 1: PWS ve AS için oluşum modelleri ve rekürrens riskleri 16 5. GENOMİK IMPRINTING Mendelyen kalıtımın esaslarından birisi olan bağımsız ayrışım kuralını burada öncelikle tanımlamak iyi olacaktır. Bağımsız ayrışım kuralında zigotu oluşturan gametler cinsiyetlerinin bir önemi olmaksızın sahip oldukları genetik materyali yavrulara eşit olarak dağıtırlar. Her özellik önce ayrılır ve daha sonra tekrar birleşir. Bu birleşmede anneden gelen bir gen babadan gelen homologu ile bir alel gen çiftini oluşturur. Fakat her zaman bu şekilde eş bir dağılım olmayabilir. Bu durumda genetik materyalin anneden ya da babadan gelemsine bağlı olarak kromozomal düzeyde ya da alelik düzeyde genetik materyalde ifade farklılıkları oluşur. Bu durum Mendelin ayrışım yasasına ters düşer. Genetik materyaldeki bu ifade farklılıkları ancak genomik imprinting terimi ile açıklanabilmiştir. Başka bir değişle anneden ya da babadan gelen alellerin arasında gen ekspresiyounda ki farklılıklar genomik imprintig’in bir sonucu olarak karşımıza çıkar. Genomik imprinting için daha anlaşılır ve kullanışlı bir tanım daha yapılabilir. Genomik imprinting sonuçları ister negatif isterse pozitif olsun ifade edilebilir ,imprintable, durumdaki genin baskılanması demektir. Genomik imprinting DNA düzeyinde gen içindeki baz dizilimini değiştirmeyen fakat gen ifadesinin baskılanmasına neden olan henüz neyin tetiklediği tam olarak bilinmeyen bir ajan/gen tarafından yapılır. Dolayısı ile imprinting bir mutasyon değildir geri düşümü olabilen beklide geçici gen inaktivasyonudur. Genomik imprinting için iyi bildik bir örnek X kromozomun bir tanesinin dişi cinsiyette daha embriyonik yaşımın başında bir kromozom şeklinde imprintinglenmesi verilebilir. Genomik imprinting için iki şekil dikkat çekecektir. Bunlardan ilki maternal genomik imprinting durumudur. Genomik imprinting için normalde ifade edilebilen bir genin ifadesinin baskılanması tanımından yola çıkarak maternal imprinting olayında anneden gelen allelin ifadesinin baskılanacağı görülür. O halde maternal imprinting eğer hastalık anne tarafından akıtılıyor ise kendini bireyde ifade edemeyecektir. Paternal imprinting durumunda ise baba tarafından kalıtılan allelde ifade baskılandığı için hastalık eğer bu sefer baba tarafından kalıtılıyor ise ifadesini bulamayacaktır. AS için oluşum modelleri düşünüldüğünde imprinting center mutasyonu ‘nun tüm olgularda %10–20 rol aldığını anlatmıştık. IC8 bir anahtar görevi yapar. UBE3A genini maternal kopyasını açar ve santral sinir sisteminin bazı dokularında paternal kopyayı ise kapar. Eğer IC ‘de herhangi bir mutasyon olursa tam olarak anahtarlama görevini yapamaz. Eğer IC mutasyonu etkilenmiş bireyde kendiliğinden (spora dik) olarak ortaya çıkmış ise bunun tekrarlama riski %1’den azdır. Eğer hastanın annesi IC mutasyon taşıyıcı bir durumda ise %50 gibi yüksek bir tekrarlama riski vardır. 8 Imprinting Center 17 6. MİTOKONDRİYAL KALITIM 6.1. MİTOKONDRİAL DNA Mitokondriyal DNA’dan (mtDNA) kaynaklanan hastalıkların kalıtımını açıklamak için kurulmuş bir kalıtım modelidir. Mitokondriyal DNA hücre çekirdeği yerine mitokondri içinde yer alan ve tüm dizisi 1981 yılında bildirilmiş yaklaşık 16.5 Kb ‘lık dairesel bir DNA molekülüdür. mtDNA molekülü 37 gen içerir. Bu genler iki tip rRNA ve oksidatif fosforilasyon için gerekli olan enzimlerin alt üniteleri olan 13 adet polipeptiti kodlar. Geri kalan 64 polipeptit ise nüklear genom tarafından kodlanır. Bu nedenle her zaman için mtDNA ile nüklear genom fiziki olmayan bir şekilde birbirlerine bağlıdır. Her bir hücrede tüm mitokondrilere dağılmış 1000’den fazla mtDNA kopyası bulunur (tipik bir istisnası matür oosittir ve yaklaşık 100.000 kopya içerir). mtDNA Şekil 10’da gösterilmiştir. Şekil 10: İnsan mtDNA molekülü 18 6.2. MİTOKONDRİAL DNA ‘NIN TİPİK ÖZELLİKLERİ mtDNA’ya ilişkin ilk patolojik bulgu 1990 yılında bulunmuştur. Açıklanamayan bir şekilde mtDNA mutasyon hızı çekirdek DNA’sına kıyasla on kat daha fazladır. mtDNA hastalıklarına ilişkin olarak 100 ‘den fazla farklı yeniden düzenlenme ve 50’den fazla kırık noktası tanımlanmıştır. Her ne kadar durum bu şekilde olsa da ve mtDNA kökenli hastalıklar klinikleri birbirinden çok farklı olsa da genel tablo nöromusküler hastalık tablosudur. mtDNA genetiğinin nüklear genomla karşılaştırıldığında bir özelliği oldukça çok dikkat çeker. Bu özellik maternal kalıtım’dır. Her ovumda çok sayıda mitokondri bulunur ki buna karşın spermde çok az sayıda mitokondri bulunur. Spermik mitokondriler çocukta kalıcı olmaz. Bu nedenle çocuk için tüm mitokondrilerini anneden alır tabiri kullanılır. Bu nedenle çocuk mtDNA’sının tamamını anneden alır ki babadan hiç mtDNA gelmez. Leber’in herediter optik nöropatisi için tipik olan bir pedigri şekil 11’da gösterilmiştir. Şekil 11: LHON9 için tipik bir pedigri Şekil 10’da da görüldüğü gibi babalar hiçbir zaman taşıdıkları mitokondrial hastalığı kendinden sonra gelen kişilere aktarmamıştır. Fakat anneler taşıdıkları mitokondrial hastalığı kendinden sonra gelen kişilere aktarmışlardır. Bu pedigri her ne kadar LHON için verilmiş olsa da mitokondrial hastalıklar içinde tipik sayılır. mtDNA genetiğinin temel özelliklerinden ikincisi hücrelerin çoğunun 1000’den fazla mtDNA molekülü içermesinden kaynaklanır. mtDNA ‘da herhangi bir mutasyon ortaya çıktığında bu mtDNA moleküllerinden birindedir. Mitokondri basit fizyon ile bölündüğünde kendini eşleyen tüm mtDNA molekülleri yavru organellere rasgele bir şekilde dağılır. Bu eşlenmiş ve bazısı normal bazısı mutant mtDNA içeren mitokondriler ise tüm yavrulara yine rastlantısal olarak dağılır. Yani hücreler sadece normal ya da sadece mutant mtDNA molekülü almış olabilirler. Bu durum homoplazmi terimi ile karşılık bulur. Başka bir olasılıkta ise yavru hücreler hem mutant mtDNA’yı hem de normal mtDNA’yı almış olabilirler. Bu olay ise heteroplazmi terimi ile karşılık bulur. Mitokondrial hastalıkların genetiğine bu iki terim kontrol eder. Özelliklede heteroplazmi durumda normla olan mtDNA ile mutant mtDNA oranı heteroplazmik kişide hastalığın fenotipinin ortaya çıkıp çıkmayacağını da belirler. Bu nedenle mitokondrial hastalıkların pedigirilerinde penentrans azalması ve ekspresyon değişikliği çok sık olarak rastlanır. 9 Leber’in Herediter Optik Nöropatisi 19 Heteroplazmi önemli olan üç mtDNA genetiği özelliği ile birliktedir. Birincisi delesyona uğrayan mtDNA molekülleridir. Bunlar sık rastlanan mutasyon grubu olup genelde hastalık anneden çocuklarına (nedeni henüz belirlenememiş) aktarılmaz. Buna rağmen mtDNA duplikasyonları ya da mtDNA molekülündeki nokta mutasyonları anneden çocuklarına aktarılır. İkinci özellik her bir oositin içindeki mtDNA molekülü matür oositte yüksek sayılara ulaşmadan önce bir azalma yaşar. Sonra matür oositin oluşması ile yüksek sayılara ulaşır. Oogenez esnasında mtDNA molekülünün önce azalması ve sonra tekrar yükselmesi dikkat çekici bir özelliktir ve mitokondrial darboğaz (mitokondrial bottleneck) alarak adlandırılır. Bunun doğal bir sonucu olarak mtDNA’sında mutasyon taşıyan bir annenin çocuklarında ki mutant mtDNA miktarı değişikliğe uğrar. Üçüncü önemli özellik ise mitokondrial bottleneck olayına rağmen yüksek sayıda mutant mtDNA molekülü içeren anneler hastalığı düşük sayıda mutant mtDNA molekülü içren anneye nazaran çocuklarına daha fazla kalıtırlar. Yani birinci durumda çocuğun hastalık riski yüksek, ikinci durumda ise çocuğun hastalık riski nispeten düşüktür denebilir. 20 7. MULTİFAKTÖRÜYEL “ÇOK GENLİ” KALITIM 7.1. TANIM Sık görülen insan hastalıkarının çoğunda genetik faktörlerinin rolü vardır. Bunlar arasıda diabetes mellitüs (DM), miyokard infarktüsü (MI), kanserler, akıl hastalıkları (şizofreni, depresyon eğilimi vb.), Alzheimer (AH) sayılabilir. Bunlar tek genli hastalıklara hiç benzemeler, herhangi bir grupta yoğunlaşma sergilemezler, çevresel şartlar çok etkindir, genetik etkide göz ardı edilebilecek kadar küçük değildir, birden çok lokusda birden çok gen kalıtımlarına katkıda bulunuyor olabilir. 7.2. GAUSS EĞRİSİ Multifaktöriyel kalıtım dağılımı düşnülecek olursa gauss eğrisi ya da normal dağılım eğrisi hesaba katılmalıdır. Şekil 12’de Gauss ya da normal dağılım bu eğrinin hesaplanmasında kullanılan gauss dağılımı gösterilmiştir. Şekil 11: Gauss eğrisi ve Gauss dağılım fonksiyonu P(x) polinomu Gauss dağılımını verir. Burada ki ve değerleri sırası ile standart sapma ve aritmetik ortalama değerleridir. Bu şekilde herhalgi bir seri için Guass açılımı rahatlıkla yapılabilir. 7.3. MULTİFAKTÖRİYEL KALITIM’IN FARKLARI Multifaktöriyel kalıtım’ın bazı özellikleri onu tek genli kalıtımdan bariz bir şekilde ayırır. Bu özelliklerin en başta ve bilinmesi gerekenler: a) Multifaktöriyel kalıtım Gauss eğrisine uyar bu nedenle bu tip hastalıklar ya da özellkler kesiksizdir yani continue’dur. Mendilian kalıtım kesiklidir. b) Bu özellik ya da hastalıklar ölçülebilir niteliktedir yani nicesel özelliklerdir. 21 c) Additif katkılıt başka bir değişle ise minör genler sorumludur. Oysa Mendelian kalıtım kalıplarında major genler ön plandadır. Dominantlık, epistazis yoktur. d) Çevrenin etkisi çok büyük ya da çok az olabilir ama hemen daima bir çevre etkisi işin içindedir. Mendelian kalıtımda da çevresel faktörler rol alır lakin etkinliği göz ardı edilebilecek kadar düşüktür. Toplumda bildiği gibi var olan ırksal gen havuzu içinde bazı özellikler birbirine benzemektedir. Aynı benzerlik daha yoğun bir şekilde aile bireyleri ve onları akrabaları arasında yaşanır. Aynı ailden olan bir birlerine yakın akaraba olanlar arasında boy, saç rengi, zeka, dermatoglifikler, ağırlık, eritrosit sayısı gibi ölçülebilen özellikler oldukça benzerlik gösterir. Öncelikle bu tip bir durum ile karşlılaşıldığında eğer bu özellikler ya da hastalıklar tek tepeli ve sürekli bir şekilde toplumda dağılım gösteriyor iseler bunlar multifaktörüyel özellikler ya da hastalıklardır. 7.4. KALITIM VE REGRESYON Gauss eğrisinin uç kısımlarında çok az birey bulunur. Toplum normal olana yığılım gösterecektir. Çünkü multifaktöriyel kalıtımda etkili olan minör genler her zaman arttırıcı bir etki sergilemezler bazı durumlarda da azaltıcı bir etki ile kendilerini belli ederler. Ortaya tüm bu etkilerin bir bileşeni konur. Örnek olarak boy uzunluğunu alacak olursak. Üç alel bir locus şeklinde tanımlansın. a geni boyu 5 cm uzatsın, b geni etkisiz olasun ve c 5 sm kısaltsın ayrıca b nötral gen lokusda diğer iki alele nazaran iki katı olarak bulunsun. Toplumda ortalama boy ise 167 cm olarak tespit edilsin. Böyle bir durumda bu lokusların dağılım tablo 2’de gösterildiği gibi olur. a LOKUS b b c Gt. Boy Pd. Gt. Boy Pd. Gt. Boy Pd. Gt. Boy Pd. LOKUS b b ab ab a aa 177 0,06 172 0,25 c ac 172 0,25 167 0,38 ba bb bb bc 172 0,25 167 0,38 167 0,38 162 0,25 ba bb bb bc 172 0,25 167 0,38 167 0,38 162 0,25 ca cb cb cc 167 0,38 162 0,25 162 0,25 157 0,06 Gt: Genotip Boy: Oluşan boy uzunluğu Pd: Olasık yoğunluğu 7 6 5 4 3 2 1 0 157 162 167 172 177 Tablo 2: Multifaktöriyel kalıtımda oluşa boy uzunlukları 22 Tablo ve altındaki grafik incelendiğinde 152 cm c\c etiksi ve 177 cm a\a etkisi normal dağılımın uç kısımlarına dağılmıştır ve pd değerleri 1/16 ‘dır. Bu bağlamda 6 alelli ve iki lokuslu başka bir model kurulacak olursa bireylerin ancak 1/256 ‘lık kısmı aaaa ya da cccc genotipine sahip olacaklardı. Bu şekilde normal dağılıma dahada yaklaşılmış olacaktı. Eğer insanda olduğu gibi pek çok minör gen etkisi düşünülecek olursa toplum dağılımını karşılayana Gauss eğrisi modeline o denli daha çok yaklaşılmış olacaktı. Ayrıca herhangi genetik çşitleme olmasa bile çevresel faktörlerinde pek çok faktörü aynı şekilde artmalar ve eksilmeler yapacaktır ki çevresel faktörlerin bu etkileride normal dağılıma uyacaktır. Bu nedenle multifaktöriyel kalıtım özellik ya da hastalıkların pek çoğu bu nedenlerle toplumda çeşitlemeler gösterir. Multifaktörüyel kalıtım için genetik ve çevre faktörlerinin nasıl etki ettiği ve normal dağılıma nasıl uydukları bu şekilde açıklandıktan sonra multifaktöriyel kalıtım için kalıtsallık tanımı artık yapılabilir. Kalıtsallık, toplumdaki herhangi bir özellikte gözlenen toplam çeşitlemelere göre genetik yapıdan ileri gelen çeşitlemelerin oranıdır. Kalıtsallık ve çevresel etkiler birlikte multifaktöriyel kalıtım esaslarını oluşturduklarına göre akrabalarda benzerliklerin akrabalık uzaklığına bağlı olarak artacak ya da azalacaktır. Tablo 3 ‘de akrabalık derecesine göre korelasyon değerleri verilmiştir. Örnek olarak baba ile oğul arasındaki korelasyon değeri 0.50 olarak verilecektir. Baba oğuluna teorik olarak genlerinin %50’lik bir kısmını kalıtmıştır. Fakat baba eğer ortalamadan sapcak olursa bu durumda oğlu ortalamaya doğru kayacaktır. Bu kayma regresyon – gerilme- olarak tanımlanır. Diğer bir değişle multifaktöriyel kalıtım özellikleri cocuklarda ebevynle toplum arasında bulunur. Toplum ortalamasının 167 cm olduğu ilk örneği tekrar ele alırsak. Baba boyu eğer 180 cm ise oğulların ortalama boyu (180+167)/2=173.5 cm olacaktır. Baba boyu eğer 150 cm ise bu durumda da (150+167)/2=158.5 cm olacaktır. O halde oğulların ortalaması babaların ortalamasından toplum ortalamasına doğru geriler. Akrabalık İlişkisi Ebevyn / Çocuk Anne / Çocuk Baba / Çocuk Kardeş / Kardeş TY İkiz Eşleri ÇY İkiz Eşleri Anne / Baba KORELASYON Gözlenen Beklenen Katsayı Katsayı 0.40 0.50 0.48 0.50 0.49 0.50 0.50 0.50 0.95 1 0.49 0.50 0.05 0.00 TY: Tek Yumurta İkizleri ÇY: Çift Yumurta İkizleri Tablo 3: Parmak ucu çizgi sayısına göre akrabalar arası korelasyonlar 7.5. MULTİFAKTÖRİYEL KALITIM VE EŞİK DEĞER TEORİSİ Toplumda var olan bu tip multifaktöriyel kalıtım özellik ve hastalıklarının familial olduğu bilinir. Fakat herhangi bir kalıtım kalıbı ile açıklanmazlar. Bu tip durumlar bahsedildiği gibi gauss eğrine uyarlar ve hastalığın ortaya çıkıp çıkmaması belli eşik değerlere bağlıdır. Bu eşik değere yaklaştıkça hasta olma olasılığı git gide artarken; eşik değerden uzaklaşma durumda ise hasta olma olsılığı git gide azalmaktadır. Bu durumu gösteren bir grafik şekil 12’de sunulmuştur. Aynı hastalık için birinci, ikinci, üçüncü derece akrabakalar ise toplum aynı grafikte gösterilmiştir. Hastalığı taşıyan bireyin birinci derece akrabalarında görülmesi P-I , ikinci derece akrabalarda görülmesi PII, üçüncü derece akrabalarda görülmesi P-III ve toplumda görülmesi P-T ile gösterilmiş taralı alanlardır. 23 Yarık dudak hastalığının sıklığı birinci derece akrabalarda 40/1000 ikinci derece akrabalarda 6/1000 ve üçünü derece akrabalarda ise 3/1000 kadardır. Şekil 12: Bireyin akrabalık derecesine göre hastalık riskleri Gelişme sürecinde var olan eşik değerler oldukça iyi çalışılmıştır. Örnek olarak yarık damak / dudak verilebilir. Embriyonik evrede damağın ya da dudağı kapanması belli bir eşik değer kadar ilgili dakularının birbirine yanaşması ile olur. Bu eşik değer kadar birbirine yaklaşan ilgili dokular nomal damak ya da dudak oluşumu için biribirne en uygun yakınlıktadır. O halde normalde kesiksiz halde bulunan multifaktöriyel kalıtım gösteren yarık damak ya da yarık dudak bir eşik değer ile kesikli hale getirilmiştir. İşte bu şekilde normalde kesiksiz olan bir multifaktöriyel kalıtım özellik ya da hastalığının belli bir eşik değer ile kesikli hale gelmesi durumuna quasicontinious özelliği denir. Ailedeki hasta çocuk sayısı da multifaktöriyel kalıtım için tekrarlama riski bakımından oldukça önemlidir. Örnek olarak anne-babanın bir hasta çocuğu doğmuş ise anne-babanın bu çocuklarına hastalıkla ilişkili çok sayıda liyabilite –yatkınlık- geni vermiş olmaları gerekir. Doğal olarak kendilerininde toplumdan daha çok liyabilite genine sahip olmaları gerekir. Bu şekilde hasta bir çocuktan sonra artık aile için yeni bir hasta çocuğa sahip olma olasılığı toplumdan daha yüksektir. Eğer ikinci çocuklarıda hasta ise ebeveynler liyabilite genleri bakımından eşik değere dahada yakındır demektir. Buda çocuklarına daha fazla liyabilite geni aktaracakları anlamına gelir. Bu şekilde ikinci çocuktan sonra tekrarlama riski her zaman bir çocuktan sonraki tekrarlama riskinden yüksek olacaktır. Bu ilişki yarık damak, yarık dudak, spina bifida için yapılan araştırmalar ile doğrulanmıştır. Bu hastalıklar için tekrarlama riski bir hasta çocuktan sonra %4 iken ikinci hasta çocuktan sonra %10 olarak bulunmuştur. Aynı şekilde hastalığın prognozuda multifaktöriyel kalıtım için tekrarlama riski bakımından önemli bir antitedir. Eşik değerli multifaktöriyel kalıtım hastalıkları için prognozun ağır olması etkilenmiş bireyin eşik değere yakın olduğu anlamına gelir başka bir değişle fazla miktarda liyabilite geni taşır. Prognozu nispeten iyi olan etkilenmiş birey eşik değerden biraz daha uızak ve biraz daha az liyabilite genine sahip demektir. O halde buradan tekrarlama riskinin prognozu ağır olan vakanın ailesinde her zaman prognozu daha hafif olan vakanın ailseinden daha yüksektir. Nitekim yarık dudak için yapılan çalışmada unilateral yarık dudaklı bireyin ailseinde tekrarlama riski %2.6 olarak hesaplanırken, bilateral yarık dudaklı bireyin ailseinde tekrarlama riski %5.6 olarak bulunmultur. 24 Benzer şekilde propozitusun cinsiyetide multifaktöriyel kalıtım hastalıkları için tekrarlama riski üzerine etkindir. Bazı Multifaktöriyel kalıtım hastalıkları için erkek / dişi oranı her zaman 1:1 değildir. Sık rastlanan durumlar için erkek/dişi oranları tablo 4 ‘de sunulmuştur. Özellik Pilor Stenozu Hirschsprung Hastalığı konjenital kalça çıkığı Yumru ayak Romatoid artrit Peptik ülser Seks Oranı 5E / 1D 3E / 6D 1E / 6D 2E / 1D 1E / 3D 2E / 1D E: Erkek Cinsiyet D: Dişi Cinsiyet Tablo 4: Sık rastlanan bazı multifaktöriyel kalıtım hastalıkları için sek oranları Eğer bir hastalık kadınlarda erkeklerden daha az görülüyorsa kadınların eşikte kalması ve hasta olması için daha çok liyabilite geni gereklidir. Hasta bir kadının akrabalarında hastalık daha yüksek oranda görülecektir. Eğer bir hastalık erkeklerde kadınlardan daha az görülüyor ise erkeklerin eşikte kalması ve hasta olması için daha çok liyabilite geni gereklidir. Hasta bir erkeğin akrabalaırında hastalık daha yüksek oranda görülecektir. Bu bilgilerden sonra şu şekilde bir genelleme yapılabilir. Eğer bir multifaktöriyel kalıtım hastalığı için seks oranı 1:1 değilse, hastalığın görülme sıklığı cinsiyetlere göre değişiyor ise, hastalığın az görüldüğü cünsiyetin akrabalarında tekrarlama riski daha yüksek olacaktır. Bu etki Carter Etkisi olarak tanımlanır. Doğmalık pilor sitenozu erkeklerde kadınlardan 5 kat daha çok görülür (tablo 4). Bu durumda erkek bir hastanın erkek akrabalarında risk doğal olarak yüksek olacaktır fakat kadın akrabalar arsındaki hastalık sıklığı çok daha yüksek olarak karşımıza çıkacaktır. Çünkü erkekler ailede liyabilite genlerinin sayısını arttırmış ve hasta olmuşlardır. Carter etkisini açıklayan bir tablo tablo 5’de sunulmuştur. Pilor Stenozu için Erkek / Dişi oranı Sıklık 5E/1D 'dir (%) Hasta Kadının Hasta Erkek Arkabalık ilişkisi Aynı cinsiyet için genel populasyonda hastalığın ortalama artma riski Erkek Akrabaları 5 10 kat Kadın Akrabaları 2 20 kat Erkek Akrabaları 17 35 kat Kadın Akrabaları 7 70 kat Tablo 4: Plior Stenozlu hasta kişinin akrabaları araında hastalığı sıklığı 25 Son olarak multifaktöriyel kalıtım özellikleri toparlanarak sunulacak olursa: a) Multifaktöriyel kalıtım Gauss eğrisine uyar bu nedenle bu tip hastalıklar ya da özellkler kesiksizdir yani continue’dur. Mendilian kalıtım kesiklidir. b) Bu özellik ya da hastalıklar ölçülebilir niteliktedir yani nicesel özelliklerdir. c) Additif katkılıt başka bir değişle ise minör genler sorumludur. Oysa Mendelian kalıtım kalıplarında major genler ön plandadır. Dominantlık, epistazis yoktur. d) Çevrenin etkisi çok büyük ya da çok az olabilir ama hemen daima bir çevre etkisi işin içindedir. Mendelian kalıtımda da çevresel faktörler rol alır lakin etkinliği göz ardı edilebilecek kadar düşüktür. e) Hastalık toplumda seyrek görülen bir hastalıksa propozitusun akrabaları daha yüksek olasıkla hasta olur f) Hastalık seyrek görülen hastalıklarda biri ise; propozitusun birinci ve ikinci derece akrabaları ile ikinci ve üçüncü derece akrabaları arasında tekrarlama riski değişir. g) Hastalık propozitusda çok ağır seyrediyorsa (prognozu daha ağır) propozitusun akrabaları arasındaki risk artar. h) Eğer hastalık cinsiyet farkı gözetiyorsa ve hastalık daha az görülen bir cinsiyette ortaya çıkmış ise propozitusun akrabalarında tekrarlama riski artar (Carter Effect). i) Eğer propozitusun yakın akrabalarından biri de hasta ise bu durumda propozitusun diğer akrabları için tekrarlama rsiki artar. j) Anne baba akarabalığı varsa (seçilmiş evlilik) hastalık riski artar. 26 8. KAYNAKLAR 1. http://www.healthsystem.virginia.edu/uvahealth/peds_genetics/nontrad.cfm 2. http://www.cureresearch.com/g/germinal_mosaicism/intro.htm 3. http://www.infobiogen.fr/services/chromcancer/Deep/UniparentDisomyID200 46.html 4. http://www.pwsa-nz.co.nz/website_pws_yellow/artgenforms.html 5. http://www.answers.com/topic/prader-willi-syndrome?method=8 6. http://www.pwsausa.org/syndrome/genetics__chromosome_15.htm 7. http://www.asclepius.com/angel/ube3a.htm 8. http://www.angelman.org/ 9. http://www.people.virginia.edu/~rjh9u/mitoped.html 10. http://hitechbloodstock.com/mitochondrialdna.htm 11. http://en.wikipedia.org/ 12. http://www.healthsystem.virginia.edu/uvahealth/peds_genetics/mitochon.cfm 13. http://bricker.tcnj.edu/Amb/amble18.html 14. www.eurocontrol.int/ sass/glossary.htm 15. Prof.Dr. N. Başaran Tıbbi Genetik Ders Kitabı 8. Baskı 16. Nussbaum-McInnes-Willard Thompson & Thompson Tıbbi Genetik 6. Baskı 17. W.S.Klug-M.R.Cummings Genetik Kavramlar 16.Baskı 18. Eberhard Passarge Renkli Genetik Atlası 19. Prof.Dr.C.Erensayın GENETİK 20. Human Molecular Genetics 2 Web Edition http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=hmg 27 9. DİZİN 1 K 15q11-13 ............................................12, 14, 15 katkılı ............................................................ 26 kesikli ............................................................ 24 kesiksiz.......................................................... 24 KF ................................................................. 12 Kistik Fibrozis ............................................... 12 klasik kalıtım kalıbı ........................................ 3 klasik olmayan kalıtım kalıbı ......................... 3 A Additif katkılıt .........................................22, 26 angelman sendromu ...............................12, 14 ANGELMAN SENDROMU ........................ 14 aritmetik ortalama ......................................... 21 B L Baba boyu ..................................................... 23 bağımsız ayrışım .......................................... 17 boy kısalığı ................................................... 12 boy uzunluğu ................................................ 22 Leber’in herediter optik nöropatisi ................ 19 LHON ........................................................... 19 liyabilite .................................................. 24, 25 lyon hipotezi’ .................................................. 5 C M Carter Effect ................................................. 26 Carter Etkisi ................................................. 25 continue...................................................21, 26 maternal................................ 12, 14, 15, 17, 19 maternal dizomi ............................................ 14 maternal uniparental dizomi .......................... 12 mental retardasyon ........................................ 12 minör genler ............................................ 22, 26 mitokondrial bottleneck ............................... 20 mitokondrial darboğaz ................................. 20 Mitokondriyal DNA ...................................... 18 monozomi ..................................................... 10 monozomik durum ........................................ 10 mozaisizm ....................................................... 5 mtDNA.......................................... 4, 18, 19, 20 multifaktöriyel ....................... 22, 23, 24, 25, 26 Multifaktöriyel kalıtım .................. 4, 21, 25, 26 mutasyon ......................................................... 5 D delesyon ...................................................12, 14 delesyonlu tip PWS ...................................... 13 Dominantlık .............................................22, 26 Dr.Harry Angelman..................................... 14 E ebevyn .......................................................... 23 epistazis ...................................................22, 26 eşik değerler ................................................. 24 F fertilizasyon sonrası ...................................... 11 FISH ............................................................. 14 N G Ö gametik kompenzasyon, ............................... 10 gauss eğrisi................................................... 21 genomik imprinting ..................................... 17 germinal mozaik ............................................ 6 Guass ............................................................ 21 ölçülebilir nitelik ........................................... 21 normal dağılım eğrisi ................................... 21 P paternal........................................ 12, 13, 14, 17 pilor sitenozu ................................................. 25 post-fertilizasyon kusuru .............................. 10 Prader-Willi Sendromu ............................ 4, 12 prognozu daha ağır ........................................ 26 propozitusun ............................................ 25, 26 PWS ............................................ 12, 13, 14, 16 H happy-puppet................................................ 14 happy-puppet syndrome ............................... 14 heterodizomi ............................................10, 12 heteroplazmi ................................................. 19 homoplazmi .................................................. 19 Q İ quasi-continious ........................................... 24 isodizomi ...................................................... 10 28 Toplumda ortalama boy ................................ 22 trizomi, .......................................................... 10 R REGRESYON .............................................. 22 regresyon –gerilme- ..................................... 23 U UBE3A.............................................. 15, 16, 17 ubiquitin-protein ligas .................................. 15 uniparental dizomi ....................... 4, 10, 11, 12 S seçilmiş evlilik .............................................. 26 segmental anazomi ........................................ 3 seyrek görülen hastalıklar ............................. 26 somatik mozaik .............................................. 6 somatik mozaisizm ......................................... 6 standart sapma .............................................. 21 Y yarık damak ................................................... 24 yarık dudak.................................................... 24 yatkınlık ........................................................ 24 T tekrarlama riski ............................ 17, 24, 25, 26 29
