GENETİK ARAŞTIRMALARD BİR KLİNİK FENOTİPLEME OLARAK

GENETİK ARAŞTIRMALARDA BİR KLİNİK FENOTİPLEME OLARAK “ENDOFENOTİP” Dr. Serap Özçetinkaya Bakırköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastanesi 46. Ulusal Psikiyatri Kongresi Ekim 2010, İzmir Ekim 2010, İzmir
Açıklama 2008 Açıklama 2008‐2010
Araştırmacı: Yok Danışman: Yok Konuşmacı: Yok 1902: Genetik terimi 1909: Genotip‐fenotip ayrımı ayrımı ilk kez gen kelimesi kelimesi 1966: Böceklerde endofenotip endofenotip 1 1973: Psikiyatride endofenotip kavramı 2 1. John & Lewis, 1966 2. Gottesman & Shields. Genetik teoriler ve şizofreni. 1973
Gottesman & Shields. Genetik teoriler ve şizofreni. 1973 GEN internal fenotip HASTALIK • Ara özellikler, • Hastalık genleriyle ilişkili, • Biyokimyasal testlerle veya mikroskopik incelemelerle saptanan incelemelerle saptanan iç fenotipler Gottesman & Shields.1973
Eş anlamlı kullanılanlar; ;
• ara fenotipler • biyolojik belirteç • subklinik özellik • yatkınlık belirteçleri ENDOFENOTİPLER GEN A HASTALIK GEN B GEN C
• DNA seviyesine daha yakın, • Daha az davranışsal < daha çok biyolojik ise, “ Endo/Ara‐Fenotip” Endofenotip Ölçütleri 1. Hastalıkla ilişkili, 2. Kalıtılabilir, 3. Durumdan bağımsız olmalı, 4. Aile içinde hastalık ile birlikte aktarılmalı, 5. Genel popülasyona göre, etkilenmiş aile üyelerinde daha fazla bulunmalı, Gottesman II, Gould TD., 2003
1. 2. 3. 4. Endofenotipler Hastalık ile ilişkilidir Kalıtılabilir Durumdan bağımsızdır Aile içinde hastalıkla birlikte aktarılmalı (ko (ko‐segregasyon) 5. Etkilenmemiş akrabaların bazılarında da bulunur (kesinliğe karşı olasılık) (kesinliğe karşı olasılık)
Endofenotip Ölçütleri “ara‐fenotip fenotip” • Güvenilir ve makul biçimde
Güvenilir ve makul biçimde kalıtılabilir olmalıdır. • Hastalığa göre daha az kompleks
daha az kompleks bir genetik yapıyı gösterirdiği farzedilir. • Hastalar ve etkilenmemiş akrabalarını sağlıklı kontrollerden ayırt edebilen gen varyasyonları ile kontrollerden ayırt edebilen
ilişkili olabilmelidir. Preston GA, Weinberger DR. 2005
Gen varyasyonlarından kognisyon bozukluklarına giden kavramsal yolak Bozuk sinaps orkestrasından müzikler Genler: Hücreler: Dağılmış nöral sistemler: Bozulmuş kognisyon: Gen varyasyonu moleküler sinaptik anormallikler bozulmuş bilgi işlem süreci ortaya çıkan fenomen Preston GA, Weinberger DR. 2005
• Hastalığın daha çok nedenleriyle ilişkilidir, • Bilinen bir kompleks bozukluğu, çok sayıda endofenotip etkileyebilir, • Genel popülasyonda sürekli olarak değişebilir, • Bir çok seviyedeki analizler sırasında optimal olarak ölçülebilmeli, • Bir çok bozukluğu etkileyen endofenotipler, genetik olarak ilişkili bozukluklarda bulunabilmeli. Cannon TD, Keller MC. 2006
Endofenotiplerle.. • Genetik varyasyon Kompleks hastalık • Sınıflandırma ve tanı sistemleri Biyolojik temelde, • Hastalığın nörobiyolojisinin anlaşılması ve yeni ilaçların geliştirilmesi, • Prognoz, koruma ve tedavi stratejilerinin geliştirilmesi, …amaçlanır.
• Birer Ekzofenotip olan psikiyatrik hastalıklar, olan psikiyatrik hastalıklar, etyolojik ve genetik olarak komplekstirler. • Endofenotiplerle, bu kompleks durumun basitleştirilmesi/sadeleştirilmesi.. basitleştirilmesi/sadeleştirilmesi..
• Genler psikopatolojiyi kodlamazlar. • Anormal beyin fonk. Anormal davranışlar Kompansatuar mekanizmalar Tan ve ark. 2008
DNA seviyesine yakın hale gelinmesi.. beklenir.
Neler endofenotip olabilir? Neler endofenotip olabilir?
• Nörokognitif • Nöroanatomik • Elektrofizyolojik • Endokrinolojik • Biyokimyasal Şizofreni ve Bipolar Bozukluk Spektrumunda Ortak ve Özgül Ara Ortak ve Özgül Ara‐Fenotipler ŞİZOFRENİ ORTAK BİPOLAR BZK. ENDOFENOTİPLER NÖROKOGNİTİF Homojen dağılım: stabil, nörokognitif defisitler Dikkat, faal bellek ve sözel bellek Hetorejen dağılım: duruma bağlı nörokognitif defisitler ELEKTROFİZYOLOJİK P300 amp litüdü (sch ve akr.) PPI, P50 supresyonu, Normal: PPI, P50, P300 amplitüdü P300 latansında gecikme NÖROANATOMİK Grey Matter (DLPFC, MTL, IPC, CG,Thal, Cer ) (sch) VV, MTLV, WM (sch, p‐bp) Normal: VV, MTLV, cortical GM, amygdala V (bp)
Hastalık yolağında endofenotip Walters ve ark. 2007
hastalık yolağında endofenotip Duruma bağlı Örneğin ilaç tedavisi (i) hastalık veya (ii) durumun sonucu olarak endofenotip Walters ve ark. 2007
Endofenotip epifenomenomdur Walters ve ark. 2007
Endofenotip epifenomenomdur Endofenotip ve hastalık ile ilişkili farklı genler Walters ve ark. 2007
Genetik dışı faktörlerden kaynaklanan endofenotip Walters ve ark. 2007
Endofenotip Kavramının Kısıtlılıkları? 1. Kalıtsal mı? 2. Daha güçlü kanıt sağlıyorlar mı? sağlıyorlar mı? 3. Fenotipe göre daha az kompleksler mi? daha az kompleksler mi 4. Fenotipler ile hastalık mekanizmaları arasında mı yer alırlar? mı yer alırlar?
Teşekkürler…
Teşekkürler…