Tekrarlayan venöz tromboz ile başvuran Klinefelter sendromu

Tekrarlayan venöz tromboz ile
başvuran Klinefelter sendromu
Gül Nihal Özdemir1, Beyhan Tüysüz2, Olcay Evliyaoğlu3,
Özge Avar4, Gülen Tüysüz1, Tiraje Celkan1
1İstanbul
2İstanbul
3İstanbul
4İstanbul
Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji BD
Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Genetik BD
Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Endokrinoloji BD
Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD
14 yaş, erkek hasta
Şik: Sol bacakta şişlik ve ağrı (Haziran, 2012)
Hik: Daha önce şikayeti olmayan hastanın son 1 aydır
sol bacakta ağrı ve son 1 haftadır şişlik şikayetleri var.
Prenatal/Natal/Postnatal öyküsünde özellik yoktu.
Aile öyküsünde:
Tromboz, erken yaşta inme, Mİ, annede gebelikte
tromboz veya düşük öyküsü yoktu.
Baba; ankilozan spondilit ve psoriatik artrit
tanılarıyla takip edilmekteydi.
Anne ve baba arasında akrabalık yoktu
Hastanın öğrenme güçlüğü olduğu ve okulu bıraktığı;
amcasının yanında çalışmak için verildiği ancak
çalışamadığı öğrenildi.
Dikkat eksikliği tanısıyla da 2 yıldır aripiprazol
(Abilify ®) ve metilfenidat hidroklorür (Concerta ®)
antipsikotik ilaçları kullandığı öğrenildi.
FM:
 GD iyi aktif
 SS: 24/dk, KTA: 82/dk ateş: 36°C TA: 120/65
 Kilo: 84 kg (>97p) Boy: 158 cm (10-25p)
 VKİ: 33.7 (>95p), Kulaç boyu: 158 cm
 Boynu kalın, düşük ense çizgisi
 Santral obesitesi, akantozis nigrigans ve karın
bölgesinde striaları vardı.
 Jinekomastisi vardı.
 Genital muayenesi:
◦ Puberte: Tanner A3/3, P4
◦ PGB: 9cm (50-90p)
◦ Testis hacmi: sağ: 7cc sol: 5 cc
Sol alt bacakta, dizden ayak sırtına uzanan ödem, ısı
artışı ve hassasiyet vardı.
 Homans bulgusu (+)
 Periferik nabızları palpabl
 Her iki ayakta varisler dikkat çekmekteydi.

TETKİKLER:

Kan sayımı, PT/aPTT ve biyokimyasında özellik
yok.
Fibrinojen: 590 mg/dl (180-350)
 CRP: 1,65 mg/dl (0-0,50)
 Sedim: 42 mm/sa
 D-dimer : 5.6 mg/L (Normal: 0-0.5)


Kan lipidleri normal sınırlarda
TETKİKLER:

Alt ekstremite Doppler USG: Sol yüzeyel femoral
ven bacak proksimalinde popliteal vene kadar
uzanan segmentinde trombüs. Yer yer rekanalize
olmuş (akut-subakut?)

Sol bacak MR venografi: Uyluk proksimal orta
bölümünde SFV ve DFV lümeninde popliteal ven
düzeyine dek uzanan, lümeni dolduran trombüs
Ek tetkikler
•
Tromboz paneli:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Plazma FVIII: 160% (50-150)
Protein C: normal
Protein S: normal
Antithrombin III : normal
Homosistin düzeyi:14 kontrolü 5
Factor V leiden: normal
MTHFR C677T mutasyonu: normal
Protrombin G20210A: heterozigot
MTHFR A1298C mutasyonu: homozigot

Ek tetkikler:
◦ EKO: ince PDA var.
◦ Göz muayenesi: üveit bulgusu yoktu
◦ Romatoloji konsültasyonu, C3,C4, ANA, antidsDNA,
HLAB51, lupus antikoagülanı (-)
◦ Genetik kons. Planlandı
◦ Endokrinoloji konsltasyonu
TEDAVİ
•
DVT tanısı ile yatırıldı.
DMAH tedavisi başlandı (2x1mg/kg) 1mg:100 ünite
• 14 gün tedavi, d-dimer normale döndü
•
•
DMAH profilaksisi ile taburcu (1x100mg/kg)
•Hasta
1,5 ay sonra sağ bacakta şişlik şikayeti ile
başvurdu.
TETKİKLER:
D-dimer : 11 mg/L (Normal: 0-0.5)
 Alt ekstremite Doppler USG: Bilateral common
iliak vende lümeni tamamen dolduran hipoekoik
trombüs. Sağda akım yok, solda akım rekanalize
olmuş.
 Alt ekstremite MR venografi: Sağ alt
ekstremitede, common iliak venden itibaren
femoral, popliteal ve derin perforan venlerde
tromboz izlendi. Sol alt ekstremitede common iliak
ven tromboze olup, femoral vende kronik trombotik
değişiklikler vardır.

TEDAVİ
•
DVT tanısı ile yatırıldı.
•
DMAH tedavi dozunu çıkarıldı.
Kontrolde d-dimer düştü. Şikayetleri düzeldi.
• 15 gün yattı
• Tedavi dozunda DMAH ile taburcu edildi.
• Toplam 2 ay tedavi dozundan devam edildi.
•
TETKİKLER:

IQ:
Sözel IQ: 64
 Performans: 62
 Tüm IQ: 61


Hafif mental retardasyon ile uyumlu.
•Seks
kromozom anomalileri sayısal veya yapısal
olabilir.
•En
sık sayısal bozukluklar 45,XO: Turner sendromu
ve 47,XXY: Klinefelter sendromudur.
Sendromu ilk kez Klinefelter tarafından
1942 yılında tanımlanmıştır.
•Klinefelter
•500
erkekte bir görülür.
ya da mitozda seks kromozomlarının
ayrılmamasından kaynaklanır.
•Mayoz
•Anne
ya da babadan kaynaklanabilir.
Klinefelter Sendromu

Tipik olarak fazla bir X
kromozomu vardır ve karyotip
47, XXY şeklindedir.

48, XXYY veya 48, XXXY
karyotipi görülebilir.

Mozaik tipleri tanımlanmıştır:
46XY/ 47 XXY
Maiburg M, Repping S, Giltay. The genetic origin of Klinefelter syndrome
and its effect on spermatogenesis. J Fertil Steril 2012;98:253-60.
Klinefelter Sendromu-Klinik

Erkeklerde infertilitenin en sık genetik nedenidir.

Tanısı genellikle gözden kaçar.
Hastaların sadece %25’ine tanı konulduğu
düşünülmektedir.


Klinik bulgular genellikle puberteden sonra sıklıkla
erişkin dönemde ortaya çıkar, bu nedenle hastalar
nadiren puberte öncesi tanı alır.
Bojesen A, Juul S & Gravholt CH. Prenatal and postnatal prevalence
of Klinefelter syndrome: a National Registry Study. Journal of
Clinical Endocrinology and Metabolism 2003;88:622–626.
PATOFİZYOLOJİ

Hastalığın doğal gidişatının nedeni tam olarak
bilinmemektedir.

Klinik bulguların bir kısmı hipogonadizimden
kaynaklanır diğerleri kromozom anomalisiyle ilişkili
olabilir.
Sigman M. Klinefelter syndrome: how, what, and why? Fertil Steril.
2012;98(2):251-2.
Klinefelter Sendromu
Doğum-4 yaş:



Tamamen normal görünümdedir.
Motor gelişimleri yaşa uygundur.
Konuşmayı daha yavaş öğrenebilirler.
Aksglaede L, Link K, Giwercman A, Jørgensen N, Skakkebaek NE, Juul
A. 47,XXY Klinefelter syndrome: clinical characteristics and agespecific recommendations for medical management. Am J Med Genet C
Semin Med Genet.2013;163(1):55-63.
Klinefelter Sendromu
Okul çağı:





Okulda biraz daha başarısız olma eğilimindedirler.
Yaklaşık %75’i okumayı öğrenme konusunda
zorlanırlar ve okulda özel yardım almaları gerekir.
Çoğu kısa dikkat aralığına ve zayıf hafızaya sahiptir.
Yaşıtlarına göre uzun boylu olabilirler.
Tanı boy uzunluğu veya öğrenme ve/veya davranış
problemleri nedeniyle konulabilir.
Klinefelter Sendromu-Klinik
IQ: Değişen IQ değerleri bildirilmiştir.
Normalin altında ve üstünde olabilir.
Genellikle 85-90 arasındadır.

Sözel IQ genellikle performanstan yüksektir.
Özellikle ifade dili, işitsel değerlendirme ve işitsel
hafızada ciddi bozukluklar vardır bu nedenle okuma
ve heceleme sorunları olur.
Klinefelter Sendromu-Klinik

Psikososyal problemler:
Davranış problemleri görülür, akranlarıyla ilişkileri
bozuktur. Ancak ciddi psikiyatrik problemler pek
görülmez.
Savic I. Advances in research on the neurological and neuropsychiatric
phenotype of Klinefelter syndrome. Curr Opin Neurol 2012;25(2):138-43

Büyüme:
Çocukluktan itibaren uzun eklemler vardır. Uzun
boylu olabilirler, boy 25-99. persentil arasında değişir
(ortalama 75p). Kilo ve baş çevresi genellikle yaşa
göre normaldir.
Klinefelter Sendromu-Klinik

Hipogonadizm:
Testis fonksiyonları genellikle puberteye başlamada
yeterlidir. Puberteye girerken beklenen testis
hacminde artış görülür. Serum testesteron
düzeylerinde de uygun bir artış vardır.
Ancak puberte genellikle uygun şekilde ilerlemez.
Pubertenin ortasına doğru testesteron düzeyleri
azalmaya başlar. Relatif bir hipogonadizm görülür;
LH ve FSH düzeyleri artar (FSH daha önce artar)
Klinefelter Sendromu-Klinik

Hipogonadizm:
Testis hacminde regresyon başlar. Erişkinlerde
ortalama testi hacmi 3 ml’dir (normal: 22 ml)
Seminifer tübüllerde hiyalinizayon ve fibroz gelişir.
Büyük çoğunluğunda azospermi vardır.
Kural olarak tüm hastalar infertildir. Çoğu hasta
erişkin dönemde infertilite nedeniyle araştırılırken
tanı alır.
Klinefelter Sendromu-Klinik

Hipogonadizm:
Virilizasyon azalmıştır veya yetersizdir.
Jinekomasti (2/3 hastada)
Oates RD . The natural history of endocrine function and spermatogenesis in
Klinefelter syndrome: what the data show. Fertil Steril. 2012;98(2):266-73.
Boy normalden uzun
olabilir
Yüz kıllarında azalma
Vücut kıllarında azalma
Jinekomasti
Osteoporoz
Dişi yağ dağılımı
Küçük testisler
Dar omuzlar
Klinefelter
Sendromu
Klinefelter Sendromu-Klinik
Diğer:
 Hafif dirsek eklemini displazisi
 Serçe parmakta klindodaktili
 Kriptorşizm, hipospadias
 Skolyoz
 Obesite, metabolik sendrom, insülin direnci
 DM (erişkin dönemde %8)
 Osteoporoz
Groth KA, Skakkebæk A, Høst C, Gravholt CH, Bojesen A.
Clinical review: Klinefelter syndrome--a clinical update.
J Clin Endocrinol Metab. 2013 ;98(1):20-30.
KLİNEFELTER SENDROMU
Mozaik form?
Cilt fibroblast kültürü karyotip: 47, XXY
Kemik yaşı:13,5 yaş
LABORATUVAR

Östradiol: 12,7 pg/ml (Erkek 1-16 yaş: 6-20)

Total testesteron: 41,2 ng/dl (28-1110)






Tanner evre 1 (<9,8 yaş): <3-10 ng/dl
Tanner evre 2 (9,8-14,5 yaş): 18-150 ng/dl
Tanner evre 3 (10,7-15,4 yaş): 100-320 ng/dl
Tanner evre 4 (11,8-16,2 yaş): 200-620 ng/dl
Tanner evre 5 (12,8-17,3 yaş): 350-970 ng/dl
Serbest testesteron: 2,91 pg/ml
 Prepubertal erkek çocuk: 0,15-0,6 pg/ml
 Erişkin: 52-280 pg/ml
LABORATUVAR

FSH: 10,8 mIU/ml






Tanner evre 1 (<9,8 yaş): 0,26-3,0 mIU/ml
Tanner evre 2 (9,8-14,5 yaş): 1,8-3,2 mIU/ml
Tanner evre 3 (10,7-15,4 yaş): 1,2-5,8 mIU/ml
Tanner evre 4 (11,8-16,2 yaş): 2-9,2 mIU/ml
Tanner evre 5 (12,8-17,3 yaş): 2,6-11 mIU/ml
LH: 5 mIU/m




Tanner evre 1 (<9,8 yaş): 0,02-0,3 mIU/ml
Tanner evre 2 (9,8-14,5 yaş): 0,2-4,9 mIU/ml
Tanner evre 3 (10,7-15,4 yaş): 0,2-5,0 mIU/ml
Tanner evre 4 -5(11,8-17,3 yaş): 0,4-7,0 mIU/ml
LABORATUVAR
sT3: 4,5 pg/ml (1,8-4,2)
 sT4: 1,2 ng/dl (0,7-1,9)
 TSH: 2,4 mIU/L (0,7-5,7)

HbA1c: %5,8
 İnsülin: 42 mU/L (0-17)

LABORATUVAR










OGTT:
İnsülin açlık: 32,6
Kan şekeri açlık: 68 mg/dl
Kan şekeri 0,5 saat: 94 mg/dl
Kan şekeri 1 saat: 85 mg/dl
Kan şekeri 1,5 saat: 121 mg/dl
Kan şekeri 2 saat: 95 mg/dl
İnsülin 2 saat: 132,9
Kan şekeri 3 saat: 75 mg/dl
İnsülin 3 saaat: 42,9
TETKİKLER

Dexa Kemik dansitometrisi: normal

Kalsiyum-D vit desteği

Batın USG: Karaciğerde grade 1 hepatosteatoz
Diyet
 Metformin tedavisi başlandı

Klinefelter Sendromu
İlişkili hastalıklar:

Meme kanseri: (x20-30 risk) relatif östrojen artışı,
obesite, jinekomasti, X kromozomunun kendisi?
Brinton LA. Breast cancer risk among patients with Klinefelter
syndrome. Acta Paediatr. 2011;100(6):814-8.

Otoimmün hastalıklar: SLE, antifosfolipid
sendromu, RA
◦ Turner sendromunda ise azalmış risk
Dillon S, Aggarwal R, Harding JW, et al.
Klinefelter's syndrome (47,XXY) among men with systemic
lupus erythematosus .Acta Paediatr. 2011;100(6):819-23.
Klinefelter Sendromu-tromboz
Derin ven trombozu, arteriyel tromboz ve posttrombotik
venöz ülserasyon riski artmış.
◦ Hypertrophic cardiomyopathy and mesenteric venous
thrombosis in a patient with Klinefelter syndrome.
Okayama S, Uemura S, Saito Y. Int J Cardiol 2013 Feb 25.
◦ Successful pulmonary endarterectomy in a patient with
klinefelter syndrome. Wierda E, Reesink HJ, Bruining H,
van Delden OM, Kloek JJ, Bresser P. Case Rep Pulmonol
2012;2012:104195.
◦ Leg ulcer in a patient with 49, XXXXY syndrome.
Akiyama M, Ueno T, Niimi Y, Sakai N, Kawana S. J
Dermatol 2011;38(4):414-6.
Klinefelter Sendromu-tromboz

35-year old patient with severe thromboembolism. Kluge
JG, Körner I, Kluge G, Froster U, Pfeiffer D. Internist (Berl)
2010;51(12):1567-70.

Recurrent deep vein thrombosis and pulmonary embolism
in a young man with Klinefelter's syndrome and
heterozygous mutation of MTHFR-677C>T and
1298A>C. Angel JR, Parker S, Sells RE, Atallah E. Blood
Coagul Fibrinolysis 2010;21(4):372-5.

Serious venous thromboembolism, heterozygous factor V
Leiden and prothrombin G20210A mutations in a patient
with Klinefelter syndrome and type 2 diabetes. Ayli M,
Ertek S. Intern Med. 2009;48(18):1681-5.
Klinefelter Sendromu-tromboz

Antiphospholipid syndrome in a 21-year-old with
Klinefelter syndrome. Mount GR, Roebuck JD. J Clin
Rheumatol 2009;15(1):27-8.

Unexpected pulseless disease associated with recurrent
venous thromboembolisms. Morelle J, Tintillier M, Martinot
JB, Moortgat S, Hermans C. Clin Appl Thromb Hemost
2009;15(2):239-40.

Severe arterial thrombophilia associated with a
homozygous MTHFR gene mutation (A1298C) in a young
man with Klinefelter syndrome. Ozbek M, Oztürk MA,
Ureten K, Ceneli O, Erdogan M, Haznedaroglu IC. Clin Appl
Thromb Hemost 2008;14(3):369-71.
Klinefelter Sendromu-tromboz

Klinefelter's syndrome associated with mixed connective tissue
disease (Sharp's syndrome) and thrombophilia with
postthrombotic syndrome. Kasten R, Pfirrmann G, Voigtländer V.
J Dtsch Dermatol Ges 2005;3(8):623-6. German.

Severe venous thromboembolism in a young man with
Klinefelter's syndrome and heterozygosis for both G20210A
prothrombin and factor V Leiden mutations. Lapecorella M,
Marino R, De Pergola G, Scaraggi FA, Speciale V, De Mitrio V.
Blood Coagul Fibrinolysis 2003;14(1):95-8.

Recurrent thrombophlebitis and ulcera crurum as
manifestations of hereditary blood coagulation disorders and
Klinefelter syndrome. Discussion based on 4 case examples.
Ramaker J, Goerdt S, Zouboulis CC, Schramm W, Orfanos CE.
Hautarzt 1997 ;48(9):634-9. German.
Klinefelter Sendromu-tromboz

Thrombotic Klinefelter syndrome associated with factor V
Leiden mutation. Depaire-Duclos F, Gris JC, Dandurand M,
Guillot B. Arch Dermatol 1997;133(8):1051-2.

Mesenteric vein thrombosis associated with Klinefelters
syndrome--a case report. Murray FE. Angiology.1988;39(1 Pt
1):45-8.

Manifestation of Klinefelter's syndrome by deep phlebitis.
Bauduceau B, Chanudet X, Clement R, Garcin JM, Larroque P,
Gautier D. Presse Med 1987 ;16(39):1980. French.

Chronic leg ulcers and Klinefelter's syndrome. Downham TF
2nd, Mitek FV. Cutis 1986;38(2):110-1.

Venous thromboembolic disease in Klinefelter's syndrome.
Campbell WA, Price WH. Clin Genet 1981;19(4):275-80.
Klinefelter Sendromu-tromboz
Etiyolojisi tam olarak bilinmiyor

Relatif östrojen fazlalığı?

PAİ-1 fazlalığı (testesteronla ters orantılı)

Obesite katkı sağladığı düşünülüyor.

Trombofilik faktörlerin etkisi?

Fazla X kromozom?

Antipsikotik ilaçlarla tromboz ilişkisi
bildirilmiştir: özellikle klozapin,
risperidon ve olanzapin
Shulman M, Jennifer Njoku I, Manu P. Thrombotic complications
of treatment with antipsychotic drugs. Minerva Med.
2013;104(2):175-84

Ancak aripiprazol ve metilfenidatla
bildirilmemiştir.
SONUÇ:

2 ay tedavi & 6 ay profilaksi dozunda DMAH

Kumadin Nisan 2013 altında izleniyor.

Ne kadar süre ile antikoagülasyon?
SONUÇ:

Tanısı sıklıkla atlanan Klinefelter
sendromuna dikkat çekmek istedik.

Tekrarlayan ya da ciddi venöz
tromboemboli, arteriyel trombüs,
posttrombostik sendrom ve düzelmeyen
bacak ülserleri olan erkek çocuklarda
Klinefelter sendromunun düşünülmesi
gerektiğini vurguladık.