inflamatuvar barsak hastalığında demir eksikliği anemisi tedavisinde
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI OKMEYDANI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 4. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ Şef: Doç. Dr. Laika KARABULUT İNFLAMATUVAR BARSAK HASTALIĞINDA DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ TEDAVİSİNDE ORAL FERROGLİSİN SÜLFAT İLE PARENTERAL DEMİR SÜKROZ ETKİNLİK VE GÜVENİRLİĞİNİN KARŞILAŞTIRILMASI UZMANLIK TEZİ Dr. Sibel HAMARAT İSTANBUL-2008 ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimim süresince tıbbi bilgi ve deneyimlerimin artması için katkılarını esirgemeyen, kişiliği ve davranışları ile örnek olan sayın klinik şefim Doç. Dr. Laika KARABULUT’a; Bilgi, deneyim, hayat tecrübelerinden yararlandığımız, her zaman sınırsız destekçimiz olan değerli klinik şef yardımcımız Dr. Bilgivar KAYA’ya; Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve birikimlerinden yararlandığım servis uzmanlarımız Dr. Arif ACAR, Dr. Vedat ÇELİK, Dr. Melek ÖZER, Dr. Mehmet KÜÇÜK, Dr. Bilal UĞURLUKİŞİ, Dr. Yaşar YOĞUN, Dr. Şükrü ÖZBAL’a; Asistanlığım süresince her zaman desteğini gördüğüm değerli uzmanım ve abim Dr. Ferhan MANTAR’a; Birlikte çalışmaktan zevk duyduğum asistan arkadaşlarım Dr. Mahmut ALTINDAL, Dr. Cumali KARATOPRAK, Dr. Fatma AYDOĞAN, Dr. Tuğba DUMAN, Dr. Şeyda GÜLENAY, Dr. Fatmanur OTMAR, Dr. Tuğba ÖZGEL’e, Değerli servis hemşirelerimiz ve servis çalışanlarına; Uzmanlık eğitimimde büyük katkıları olan Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji şefi Dr. M.Taner YILDIRMAK, Biyokimya Klinik şefi Dr. Sembol TÜRKMEN YILDIRMAK’a; Hastanemiz Başhekimi Dr. M.Hayri ÖZGÜZEL’e; Her zaman bana destek olan aileme sonsuz teşekkür ederim. i İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ…………………………………………..…..1 GENEL BİLGİLER…………………………………………….2 İnflamatuvar barsak hastalıkları…………................................2 Epidemiyoloji…………………………………………...2 Etyoloji ve Patogenez…………………………………...3 Crohn Hastalığı………………………………… ……....6 Ülseratif kolit…………………………………… ……11 Ekstraintestinal tutulumlar……………………… ……17 Tedavi………………………………………….……...19 Prognoz………………………………………………..23 İnflamatuvar barsak hastalığı’nda anemi……………….......25 Demir metabolizması ve demir eksikliği anemisi…......25 Kronik hastalık anemisi……………………………….29 Vitamin B12 ve folik asit eksikliği……………………31 Hemolitik anemi……………………………………….33 Kemik iliği depresyonu………………………………..33 Tedavi…………………………………………………34 MATERYAL VE METOD………………………………...…37 BULGULAR…………………………………...………….......40 TARTIŞMA…………………………………...…………..…..49 ÖZET………………………………………...……………......58 KAYNAKLAR………………………………………………..59 ii KISALTMALAR ALP : Alkalen fosfataz ALT : Alanin aminotransferaz. AST : Aspartat aminotransferaz. 5-ASA : 5-Amino Salisilik Asit CH : Crohn hastalığı CRP : C Reaktif Protein GİS : Gastrointestinal sistem GGT : Gama glutamil transferaz HLA : İnsan lökosit antijeni İBH : İnflamatuvar barsak hastalığı Ig : İmmünglobulin IL : İnterlökin INF : İnterferon LDH : Laktat dehidrogenaz MCH : Ortalama eritrosit hemoglobini MCHC : Ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu MCV : Ortalama eritrosit hacmi NO : Nitrik oksit PE : Parenteral TDBK : Total demir bağlama kapasitesi TGF : Transforming growth faktör TH : T helper TNF : Tümör nekrozis faktör TSAT : Transferrin saturasyonu ÜK : Ülseratif kolit iii GİRİŞ VE AMAÇ Anemi, inflamatuvar barsak hastalıklarının sık rastlanan bir ekstraintestinal komplikasyondur. Prevalansı %8.8 ile %73.7 arasında değişmektedir. İnflamatuvar barsak hastalığında anemi; hastaların genel durumunu ve hayat kalitesini kötüleştirmekte, hastaneye yatış oranını arttırmaktadır(1). İnflamatuvar barsak hastalığında oluşan anemi en çok demir eksikliği ve kronik hastalık anemisi tipindedir. Demir eksikliği anemisi, genellikle kronik intestinal kan kaybı sonucu gelişir. Crohn hastalığı’nda duodenum ve üst jejenum tutulumu varlığında veya ince barsak rezeksiyonu sonrasında demir emiliminin azalması da katkıda bulunmaktadır. Aynı zamanda inflamasyon nedeniyle açığa çıkan sitokinler de demirin eritroid öncül hücrelere sunumunu engelleyerek demir eksikliğine yol açar. Demir eksikliği anemisinin tedavisi eksik olan demirin yerine konması ile olur. (2,3). Bu çalışmanın amacı, İBH olan hastalarda demir eksikliği anemisi tedavisinde kullanılan oral demir sulfat ile intravenöz demir sukrozun etkinliği ve güvenirliğinin karşılaştırılmasıdır. 1 GENEL BİLGİLER İNFLAMATUVAR BARSAK HASTALIKLARI İnflamatuvar barsak hastalıkları, genetik olarak duyarlı kişilerde, çeşitli antijenlere ya da çevresel faktörlere karşı abartılı bir immün yanıt ile meydana gelen, nedeni tam olarak bilinmeyen, kronik seyirli, iyilik ve aktivasyon dönemleri olan bir grup inflamatuvar hastalıktır. Esas olarak iki klinik formu vardır: Ülseratif kolit ve Crohn hastalığı. Crohn hastalığı, ağızdan anüse kadar tüm sindirim kanalını segmenter tarzda ve transmural olarak tutar. Hastalar en sık karın ağrısı, diyare ve kilo kaybından şikayet ederler. Sıklıkla görülen komplikasyonlar, cerrahi müdahale gerektirebilen intestinal darlık ve fistül gelişimidir. Ekstraintestinal tutulumlar sıklıkla görülür. Crohn hastalığı etyolojisi tam olarak anlaşılamamıştır ve medikal tedavi hastalık aktivitesinin kontrol altına alınmasında etkilidir, küratif değildir(4). Ülseratif kolit ise rektumdan itibaren proksimale doğru değişik uzunluklarda ama arada sağlam kısım bırakmaksızın kolon mukozasını tutar. Klinik belirtiler sıklıkla rektal kanama, diyare ve karın ağrısıdır. Komplikasyonlar arasında toksik megakolon, darlıklar, kolorektal displazi ve kanser sayılabilir. Medikal tedavi hastalık aktivitesini kontrol altına almada etkilidir. Cerrahi tedavi küratiftir(5). EPİDEMİYOLOJİ Ülseratif kolit ve Crohn hastalığının insidans ve prevalansı coğrafi bölgelere göre büyük farklılıklar gösterdiği gibi, etnik grup ve ırka göre de varyasyonlar gösterir. ÜK ve CH’nın insidensi 5-15/100 000’dir. CH prevalansı 9-199/100 000, ÜK prevalansı ise 21-268/100 000’dir(6). Her iki hastalık da Kuzey Amerika ve Kuzey Afrika’da sık, Güney Amerika ve Avrupa, Asya, Afrika ve Latin Amerika’da daha nadir görülür(7). İBH her ırkta 2 görülürse de, Yahudilerde insidans diğer ırklara göre çok yüksektir. İsrail’de Asya ve Afrika kökenli Yahudilerde bu insidens, Avrupa ve Amerika kökenli Yahudilere kıyasla çok daha düşüktür(8). İBH her yaşta görülse de, pik insidansını 2. ve 3. dekadda yapar. İnsidansda ufak bir artış ise 6. ve 8. dekadlar arasında görülür. Kadın:erkek oranı CH’da 1,2:1, ÜK’de ise 1:1’dir. İBH insidansı kentsel alanlarda, kırsal alanlara göre daha fazladır. Sosyoekonomik koşulların iyi olduğu toplumlarda insidansta hafif bir artış mevcuttur(4,5). ETYOLOJİ ve PATOGENEZ: İnflamatuvar barsak hastalıkları, genetik olarak duyarlı kişilerde tetikleyici faktörlerle gelişen inflamasyonun barsak duvarında meydana getirdiği hasar sonucu gelişir(4). 1. İNFLAMASYON HAZIRLAYICILARI: a. Genetik yatkınlık: İBH’da genetik temeli olduğunu gösteren birçok kanıt vardır. İBH olan hastaların 1. derece akrabaları arasında İBH insidensi, genel populasyona göre 14-15 kat daha fazladır. Ashkenazi Yahudilerinde, aynı coğrafi bölgeden olup Yahudi olmayanlara göre İBH gelişim riski 2-4 kat daha fazladır. Monozigot ikizlerde CH %67 oranında uyum göstermekteyken, ÜK’de bu oran %13-20 arasındadır(4). Birçok genin İBH ile ilişkili olduğu saptanmıştır. HLA-DR1-DQB1 ve DRB3*0301 allelinin Crohn hastalığında, HLA-DR2’nin ise Ülseratif kolitte ekspresyonu artmıştır. NOD2/CARD15 (nucleotide-binding oligomerization domain 2-caspase-recruitment domain 15) geninin ise CH ile ilgili olduğu gösterilmiştir(9). 3 b. Çevresel Faktörler: İBH olan hastalarda en dikkat edilmesi gereken çevresel faktörlerin başında sigara kullanımı gelmektedir. ÜK sigara içmeyen ve sigarayı bırakmış insanlarda, sigara içenlere göre 2-6 kat daha fazla sıklıkta gözlenmektedir(19). CH ise sigara içme oranı daha fazla olup, sigara içenlerde daha fazla cerrahi gereksinim ve daha fazla relaps riski mevcuttur(4). Besin allerjisi, özellikle süt alerjisi ÜK için potansiyel etyoloji olduğuna dair kanıtlar mevcuttur. Sütsüz diyetle remisyona girmiş hastaların, süt verildiğinde nüksettiği gözlenmiştir(10). Apendektominin, ÜK için koruyucu olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur(11). Oral kontraseptif kullanımının hem ÜK hem de CH gelişim riskini arttırdığı düşünülmektedir. Rafine şeker ve non steroid anti-inflamatuvar ilaç kullanımı da CH için risk faktörleri arasında sayılmaktadır(4,5). c. İnfeksiyöz ajanlar: Bu konuda pek çok çalışma bulunmaktadır, ama hiçbir bakteriyel, viral, fungal ajan suçlanamamaktadır. Paramyxovirus (kızamık virüsü) granülomatöz vaskülit ve barsakta mikroinfarkt yapması nedeniyle CH sıklığını arttırdığını gösteren çalışmalar vardır. Erken kızamık aşılaması ile CH sıklığının artması arasında ilişki bulunmuştur(12). CH oluşumu ile ilgili en çok üzerinde durulan ajan Mycobacterium paratuberculosis’dir. Sonrasında da M. paratuberculosis ile ilgili birçok çalışma yapılmış olsa da bu hipotezi destekleyecek veya reddettirecek bir sonuca varılamamıştır(4). 4 2. İNFLAMASYON TETİKLEYİCİLERİ Genetik ve çevresel faktörlerle duyarlı hale gelmiş kişide inflamasyonu başlatacak tetikleyici olaylar; patojen olmayan kommensal lüminal flora ve onların ürünleri, diet antijenleri ve intestinal epitelyum hücreleri olduğu düşünülmektedir(4). 3. İNFLAMASYON Sağlıklı barsak mukozasında, besin maddeleri ve mikrobiyal ajanların uyarısıyla sürekli bir ‘zayıf fizyolojik inflamasyon’ meydana gelmektedir. Bu inflamasyon CD4+ T hücrelerinden salınan TGF β1, IL-10 ve T helper 3 hücreleri ile bastırılarak belli bir düzeyde tutulmakta ve sonuçta barsakların zarar görmesi engellenmektedir. Buna ‘immün tolerans’ denmektedir. İBH olan hastalarda bu inflamatuvar cevap abartılı olmaktadır. İnflamasyon, tetikleyici ajanın barsak duvarına nüfuz edip burada antijen sunan hücreler aracılığı ile T lenfositlere sunulması ile başlar. Makrofaj ve T lenfositler aktive olur. T lenfositler ürettikleri sitokinlere göre iki ana gruba ayrılır; T helper 1 ve T helper 2. T helper 1 tipi hücreler, IL-1, IL-2, TNF-α ve INF-γ salgılar. Bu tip sitokinler CH’da daha çok salgılanarak inflamasyonu arttırır. T helper 2 tipi hücreler, IL- 4, 5, 6, 10 gibi sitokinleri salgılar ve bu tip sitokinler ÜK’de daha çok salgılanmaktadır. Ülseratif kolit ve Crohn hastalığının her ikisinde de hem T helper 1 hem de T helper 2 tipi sitokinler değişik oranlarda bulunmaktadır (Şekil 1). T hepler 2 tipi sitokinler B lenfositleri uyararak IgG salınımına yol açarlar. CH’da IgG1 ve IgG2, ÜK’de ise IgG3 daha fazla salınmaktadır(4). 5 Crohn hastalığı Tolerans Ülseratif kolit Şekil 1: T lenfosit aktivasyon yolları (13) Nonimmün hücreler de olaya katılır. Fibroblastlar IL-11 ve diğer proinflamatuvar sitokinleri salgılarlar. Nöronlar mast hücrelerini uyarark histamin salınımına neden olurlar. Granülosit ve mononükleer hücreler de bölgeye toplanarak olaya katılır ve mukozaya nüfuz ederler. Tüm bu hücrelerden prostaglandinler, lökotrienler, reaktif oksijen metabolitleri ve nitrik oksit salınımıyla barsak epitel hücreleri hasara uğrar(4,5). İBH’da hem mukozal inflamasyon süreçlerinde aşırıya kaçma hem de bu inflamasyonu durdurmaya yönelik mekanizmalarda defekt mevcuttur(4). CROHN HASTALIĞI Crohn hastalığı, sindirim kanalında ağızdan anüse kadar herhangi bir lokalizasyonu tutan kronik inflamatuvar bir hastalıktır. CH en sık terminal ileum ve sağ kolonu tutar. Vakaların %50’sinde ince barsak ve kolon tutulumu beraber, yaklaşık %30’unda sadece ince barsak tutulumu, %20’sinde ise sadece kolon tutulumu mevcuttur. Hasta segmentler arasında sağlam 6 alanlar bulunabilir (skip areas). Anal kanalda derin fissürler, anal ve perianal fistüllere sık rastlanır ve bu Crohn hastalığını Ülseratif kolitten ayıran önemli özelliktir(14). Patoloji: CH’daki intestinal inflamasyon tüm katları tutar ve segmenterdir. Lenfosit, plazma hücreleri, histiosit, polimorf nüveli lökositler ve eozinofiller tüm barsak katlarını infiltre etmişlerdir (mukoza, submukoza, muskuler, seroza) ve mezenterik lenf bezleri de tutulmuştur. En erken gelişen karakteristik lezyon aftöz ülserlerdir. Lenfoid agregatların üzerinde gelişen bu ülserler, lineer şekilde uzanırlar ve aralarında sağlam mukozayı sınırladıklarından klasik kaldırım taşı (cobblestone) görünümünü oluştururlar. Ülserler derinlemesine ilerleyerek barsak duvarının tüm katlarını aşabilir ve barsak ile mezenter ve komşu organlar arasında fistül gelişmesine neden olabilirler(4). Granülomlar genellikle submukozada rastlanan, sınırları belirli, kazeifikasyon nekrozu olmayan, multinukleuslu dev hücreleri içeren oluşumlardır ve granülomlar CH için karakteristik bulgudur. Prevalansı endoskopik serilerde %15 (15), cerrahi serilerin %70 civarındadır(16). Granülomlara mesenterik lenf nodları, cilt, göz, karaciğerde de rastlanabilir ama oldukça nadirdir. CH’da inflamatuvar değişiklikler transmural olup, barsak duvarının kalınlaşmasına ve lümenin daralmasına neden olur. Zamanla fibrozis gelişir ve striktürlere neden olur. Diğer karakteristik bir bulgu ise mezenterin kaba, yağlı görünümde olup barsağın serozal yüzeyine doğru uzanmasıdır (fat wrapping) (4). Klinik bulgular: CH belirti ve bulguları hastalığın şiddet, yaygınlık derecesi ve tutulan organa göre değişir. İleum tutulumu olan hastalarda yaygın kolik tarzda ya da sağ alt kadranda karın ağrısı olur. Ağrı defekasyon sonrası geçer. Sağ alt kadranda ele gelen kitle olabilir. Yumuşak ve sık dışkılama ve kilo kaybı da görülebilir. Kolon tutulumu, 7 genelde sağ kolon tutulumu şeklindedir. Kolon tutulumu olan hastalarda da diyare ve karın ağrısı görülür. Rektum tutulumu nadir olduğundan tenezm nadir bir semptomdur(4). Perianal bulgular; cilt lezyonları, anal kanal lezyonları ve perianal fistüller şeklinde sınıflanabilir. Cilt lezyonları maserayon, yüzeyel ülser ve abseleri kapsar. Anal kanal lezyonları da fissür, ülser ve stenozdur. Perianal fistülere sekonder derin yerleşimli abseler de gelişebilir(17). Kilo kaybı, halsizlik, iştahsızlık, ateş gibi konstitüsyonel semptomlar da görülebilir. CH’na bağlı ateş genellikle hafif düzeydedir, eğer yüksek veya persistan olursa altta yatan infeksiyöz bir neden veya abse formasyonu araştırılmalıdır(4). Uzun süreli CH olan hastalarda demir, folik asit, vitamin B12, kalsiyum, magnezyum, çinko ve yağda eriyen vitaminlerin eksikliklerine bağlı malnütrisyon belirtileri sıkça görülür(18). CH klinik tipleri: CH klinik tipleri fistülizan ve obstrüktif-stenozan olmak üzere ikiye ayrılır. Üçüncü grup olarak da CH seyri boyunca her iki klinik tipin de gelişmediği hastalar kabul edilir. Her iki klinik tip aynı hastada da görülebilir(19). Fistülizan CH: Fistül CH’nın sık görülen bir bulgusudur. İmmün aktivasyon sonucu doku yıkımı, sinüs kanalı oluşumu ve sonuç olarak komşu dokuya penetrasyon gelişir. En sık perianal fistüller oluşur ve hastaların %15-35’inde rastlanır. İki GİS segmenti arasında gelişen fistüllere de sıkça rastlanır. Bunlar enteroenterik, enterokolonik ve kolokolonik fistüllerdir. Ayrıca rektovajinal, enterovezikal ve kolovezikal fistüller de oluşabilir. İleumdan retroperitoneuma açılan fistül psoas kasını tutarak psoas absesine sebep olabilir ve böylece karın ağrısı kalça, uyluk ve diz yoluyla sağ bacakta aşağıya doğru yayılabilir.Enterokutane fistüller ise daha çok önceki ameliyat skarlarında gelişirler(4). CH’nın 1/4’ünde hayatlarının herhangi bir zamanında intraabdominal abse gelişmiştir. İnflamasyon çevre doku ve organlara yayılıp orada kapalı kalırsa abse 8 gelişir. Belirtiler dalgalı ateş, karın ağrısı ve batında ele gelen kitle şeklindedir. Perforasyon riski yüksektir ve eğer gelişirse oluşan peritonit hayatı tehdit edicidir(4). Obstrüktif-Stenozan CH: Hastalığın erken evresinde aktif inflamasyon nedeniyle oluşan ödem ve spazm obstrüksiyona yol açar. Bu da radyolojik olarak ip belirtisine neden olur. Uzun süreli inflamasyon sonucu barsağın herhangi bir segmentinde fibrozise bağlı darlık da oluşabilir. Bu tip hastalarda postprandiyal ağrı, şişkinlik, kusma görülür. Fibrostenoza bağlı darlıklar tam obstrüksiyona kadar gidebilir(4). Tanı Tanı, klinik gidişin değerlendirilmesi ve radyolojik, endoskopik ve çoğu vakada patolojik bulgularla doğrulanması ile konur. Anamnez ve özgeçmiş bilgilerinin alınması, fizik muayenede karında kitle, sertlik saptanması, perianal fistül ve abse gibi bulguların saptanması tanıda önemlidir(4). Laboratuar bulguları normal olabilse de, anemi ve hipoalbuminemi saptanabilir. Anemi demir eksikliği, folik asid eksikliği, ve B12 vitamin eksikliği nedeniyle olabilir(20). Lökosit sayısı normal veya artmış olabilir. Dışkı incelemesi, kültür ve parazit incelemesi yararlıdır. Anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) antikorları yüksek oranda pozitiftir. Radyolojik inceleme, CH tanısında önemlidir. Baryumlu ince barsak incelemesi, hastalığın anatomik yerleşimini ve aktif inflamasyonun bulgularını gösterir. Asıl yararı fistül, sinüs traktı ve striktür gibi geç transmural komplikasyonları göstermesidir(4). Erken lezyonlardan aftöz ülserler, kalınlaşmış mukozal villüsler de görülebilir. Klasik ‘ip belirtisi’ baryumlu incelemede görülen CH özgü lezyonlardandır. Geç lezyonlardan da kaldırımtaşı görünümü saptanabilir(21). Bilgisayarlı tomografi, lümen dışı bulgularda önem kazanır. İntraabdominal ve retroperitoneal abse gibi süpüratif lezyonların görüntülenmesinde yararlıdır(22). Endoskopi, mukozayı direkt gösterir ve biyopsi alınma olasılığı vardır. Aftöz ülserler, mukoza ödemi, kaldırımtaşı görünümü ve barsak lümeninde darlıklar 9 görülebilir. Kolonoskopide segmental tutulum CH için önemli bulgudur. Aynı zamanda terminal ileumdan alınan biyopsi tanının sensitivite ve spesifitesini arttırır(23). Sonuç olarak, tanıda endoskopi ve patolojik bulgular önemlidir ve CH tarafından tutulmuş ve tutulmamış segmentlerden alınan biyopsiler ile tanının doğruluğu arttırılır(4). Şekil 2 - CH’nın endoskopik progresyonu. A.Erken değişiklikler sadece yama tarzında eritem B.Diğer bir erken bulgu aftöz ülser C. Lineer ülserler D. İleri hastalıkta lineer ülserler derinleşir ve birleşir kaldırım taşı görünümü alır. Aktivite: CH olan hastalarda tedavi yeterliliğinin belirti ve bulgularla takibi skorlama sistemleri ile yapılır. En sık kullanılanlar Harvey Bradshaw İndeksi(24) ve Crohn Hastalığı Aktivite İndeksi’dir(25). Eritrosit sedimentasyon hızı ve C-reaktif protein gibi akut faz reaktanları da hastalık aktivitesinin biyolojik göstergeleridir ama sensitivite ve spesifiteleri düşüktür(4). Diğer yaklaşımlar endoskopik bulgulara göre(26), perianal hastalığa göre (27) aktivite belirlenmesidir. 10 ÜLSERATİF KOLİT Ülseratif kolit, primer olarak kolon mukoza ve submukozasını tutar. İnflamasyon rektumdan itibaren proksimale doğru uzanır ve arada sağlam kısım bırakmaksızın devamlı bir seyir gösterir(5). Patoloji Ülseratif kolitte, sadece rektum tutulursa ülseratif proktit veya hemorajik proktit diye de isimlendirilir. Sadece rektum ve sigmoid kolon tutulursa distal tutulumlu ülseratif kolit denir. Splenik fleksuraya kadar olan bölge (rektum+sigmoid+inen kolon) tutulursa sol kolon tutulumlu, transvers kolon da tutulursa (rektum+sigmoid+inen+transvers) yaygın tutulumlu ülseratif kolit denir. Tüm kolon tutulursa pankolit denir. Pankolitli hastaların pek az bir kısmında ileoçekal valvde meydana gelen deformasyon sonucu kolon içeriği terminal ileuma reflü olarak “backwash ileit” denen inflamasyona neden olabilir. Hastalarının %45’inde rektosigmoid tutulumu, %35’inde sigmoid kolonu aşan ama tüm kolonu kapsamayan tutulum, %20’sinde ise tüm kolon (pankolit) tutulumu mevcuttur. Makroskopik olarak, hafif hastalıkta mukoza hiperemik, ödemli ve granülerdir. Hastalık ilerledikçe mukoza hemorajik hale gelir ve ülserler oluşur. Uzun süre devam eden ve ağır seyreden olgularda, kolonda psödopolipler gelişir. İnflamatuar polip adı da verilen bu polipler rejenere olmuş hücrelerden oluşur. Uzun süren hastalıkta oluşan bir diğer lezyon da atrofik, soluk, düzleşmiş mukoza görünümüdür. Seyrek olarak ağır ve kronik olgularda kolonun çapı ve uzunluğu, müskülaris mukoza ve müskülaris proprianın kontraksiyonu sonucu küçülebilir. Mikroskopik olarak,erken evrede lamina propriada ödem, kapiller ve venüllerde konjesyon mevcuttur. Sonrasında nötrofil, lenfosit, plazma hücreleri ve makrofajlar gibi inflamatuvar hücreler infiltre eder. Nötrofiller kriptleri invaze ederek kriptit ve kript lümeninde toplanarak kript absesi oluştururlar. Bu inflamatuvar değişiklikler sadece mukoza ve submukozayı kapsar. İnflamasyonun artmasıyla epitel dejenerasyonu sonucu lamina propriaya uzanan ülserler gelişir. 11 ÜK’in klasik histolojik bulgusu kript distorsiyonu, dallanması ve kriptlerde goblet hücre kaybıdır. Paneth hücre metaplazisi de diğer kalsik histopatolojik bulgudur. Hastanın histolojik aktivitesinin düzeyi klinik aktivitesi ile korele değildir(5). Klinik Sık görülen belirtiler diyare, rektal kanama, mukuslu feçes, tenezm ve karın ağrısıdır. Ciddi vakalarda ateş ve kilo kaybı belirgindir. Belirtiler hastalığın şiddeti ve yaygınlık derecesi ile orantılıdır(28). Rektal kanama, proktit varlığında taze kırmızı kan şeklindedir ve dışkının sadece yüzeyindedir. Lezyon daha proksimale doğru gittikçe dışkı kan ve mukusa bulaşık şekilde olabilir(5). Diyare, sık rastlanan bir belirtidir. Özellikle rektumun ciddi inflamasyonu durumunda dışkı kaçıracakmış hissi ile ani dışkılama ihtiyacı, hatta inkontinans bile olabilir. Diyare mukus, kan ve iltihap karışıktır. Proktiti olan hastaların %30’unda konstipasyon da olabilir(29). Karın ağrısı, birçok hastada rastlanan bir belirtidir. Genellikle kramp tarzındadır. Diğer belirtiler ise; ateş, bulantı, kusma gibi sistemik belirtilerdir. Fizik muayenede, herhangi bir anormallik saptanmayabilir veya karın muayenesinde hafif hassasiyet olabilir. Çomak parmak, ödem ve barsak dışı tutulum belirtileri olabilir. Ciddi ataklarda taşikardi, ateş, kilo kaybı görülebilir. Fulminan kolit geliştiğinde, barsak seslerinin kaybı ile beraber batında distansiyon ve periton inflamasyon belirtileri ortaya çıkar(5). Tanı: Tanı; klinik belirtiler, endoskopik görünüm ve histolojik bulguların toplamı ile konur. Laboratuvar bulguları, tanıya yönlendirmede ve aktivite değerlendirilmesinde anlamlıdır. Dışkının direkt mikroskopik analizinde eritrosit ve lökositler saptanır. Hematolojik değişiklikler; anemi, lökositoz ve trombositoz şeklindedir. Anemi, 12 kronik kan kaybına bağlı demir eksikliği, kronik hastalık anemisi veya ilaçlara bağlı kemik iliği süpresyonu nedeniyle olabilir. Ataklar sırasında hipokalemi, metabolik alkaloz ve kreatinin artışı saptanabilir. Hipoalbuminemi hem aktif hastalık, hem de remisyon sırasında saptanabilir. Ciddi hastalık durumlarında aspartat aminotransferaz ve alkalin fosfataz sıklıkla yükselebilir, remisyona girince normale döner. Serum inflamatuvar göstergelerinden eritrosit sedimentasyon oranı ve C-reaktif protein de aktif hastalık durumunda yükselir ama sensitivite ve spesifitesi düşüktür. pANCA(Perinükleer antinötrofil sitoplazmik antikor), %50-85’inde pozitiftir. Endoskopi; tanı, ayırıcı tanı, tutulum yeri saptanması açısından önemlidir. Sigmoidoskopi ile birlikte yapılan biyopsi genellikle tanıyı doğrulamada yeterlidir. Aktif hastalıkta perforasyon riski nedeniyle kolonoskopinin dikkatli yapılması önerilmektedir. Kolonoskopik incelemede ilk bulgu mukozanın normal vasküler paterninin kaybı, ödemli ve eritemli görünümün ortaya çıkmasıdır. Bunu granülaritenin gelişmesi izler. Endoskopun teması ile mukoza kolayca kanar(friabilite). Daha ciddi hastalıkta yüzeyel küçük ülserasyonlar belirir. Lümende spontan kan ve eksüdasyon bulunur, haustral yapı silinir. Uzun süreli ÜK hastalarında psödopolipler belirir. İnflamatuar polip de denen bu polipler remisyon döneminde de vardır ve tedavi ile gerilemez. Malignite potansiyeli yoktur. Polipler küçük, yumuşak ve silindirik şekillidir. Bütün bu endoskopik aormallikler rektumdan başlar ve prosimale doğru arada sağlam bölge bırakmadan devam eder(5). Radyolojik incelemelerden düz karın grafisi, hastalığın iki önemli komplikasyonu olan toksik megakolon ve perforasyon tanısında yardımcı olur. Toksik megakolonda kolon çapı 6 cm'den fazla ölçülür, ayakta çekilen grafide diyafragma altında serbest hava bulunması perforasyonu gösterir(30). Çift kontrastlı baryum lavmanı ile mukozal değişiklikler gösterilebilir ama endoskopun kullanıma girmesi ile daha az gereksinim duyulmaktadır. Kolonda striktür geliştiginde endoskopun geçişine izin vermez ve baryum enema striktürün yeri, uzunluğu, çapı ve kolonun tamamı hakkında bilgi verir. Baryumlu incelemede erken dönemde; ödem, artmış sekresyon, granülarite sonucu kolon cidarının tam olarak belirginleşmemesi gözlenir. Cidarın düzensiz olması yüzeyel erozyonlar, küçük ülserasyonlar ve psödopoliplere bağlıdır, psödopolipler sayısız lümen içi dolum defektleri şeklinde 13 gözlenirler. Tekrarlayan inflamasyonlar sonucu gelişen fibroz, longitudinal retraksiyon, haustra kaybına ve kurşun boru görünümüne neden olur. Bazen fibroza bağlı konsantrik darlıklar gözlenebilir. Darlıklar uzun süren hastalığın komplikasyonu olan kanser gelişiminde de gözlenir ama bu darlıklar ekzantriktir(31). Şekil 3 : ÜK’in endoskopik görünümü. Mukozada yaygın ülserasyon ÜK’in en sık endoskopik bulgusudur. Mukoza düzensiz ve eritamatöz ve normal vasküler işaretlerin kaybı mevcut (Panel A). Psödopolipler rejeneratif inflamatuar nodüllerdir (Panel B). Psüdopolipler bazı yaygın olabilir (Panel C). Aktivite Aktivite belirlenmesi prognoz ve tedavi belirlenmesinde önem taşır. En sık kullanılan Truelove-Witt aktivite indeksidir (32). Ayrıca Ülseratif Kolit Hastalığı Aktivite İndeksi de mevcuttur. Bu indeks dışkı sıklığı, rektal kanama, sigmoidoskopik bulgular ve doktorun genel muayene bulguları skorlanarak toplamına göre hesaplanır(33). Endoskopik ve histolojik skalalar da mevcuttur(34,35). 14 Komplikasyonlar: Toksik megakolon: ÜK’in en sık rastlanan ve en ciddi komplikasyonudur. Şiddetli ve yaygın hastalığı olan olgularda gelişir. Klinik tablo hızla bozulur. Radyolojik olarak kolon dilatasyonu(>6 cm) ve distansiyonuna ek olarak, ateş, taşikardi, lökositoz ve anemi vardır. Antikolinerjikler, narkotik analjezikler, potasyum kaybına bağlı olabilir. Şiddetli kolit olan hastada kolonoskopi megakolon ve perforasyona yol açabilir, bu nedenle kontrendikedir. Olguların %50‘si tıbbi tedavi ile düzelebilir, diğerlerinde acil kolektomi gerekir, perforasyon gelişebilir(36). Perforasyon: Genellikle toksik megakolonlu hastalarda gelişir, daha çok ilk ÜK atağında ve sol kolonda görülür. Kortikosteroid kullanan hastalarda peritonitin fizik muayene bulguları maskelenebilir. Perforasyon mortalitesi % 50’dir(37). Darlık: ÜK’de yaklaşık %5 olup nadir görülür(38). Masif kanama: Nadir gözlenir, durdurulamazsa acil kolektomi gerekir (39). Kolorektal kanser: ÜK’li hastalarda kolorektal kanser gelişme riski artmıştır. En önemli risk faktörü, hastalığın süresi ve boyutudur. Diğer risk faktörleri; primer sklerozan kolanjit, kolon kanseri aile hikayesi varlığı, ÜK hastalığı tanı yaşı, inflamasyon şiddeti ve muhtemelen ‘‘backwash ileit’’ varlığıdır(40). Hastalık başlangıcından beri 20 yıl geçmiş olguların %7-10’unda, 35 yıl geçmiş olan olguların ise %30’unda kolon kanseri geliştiği görülmüştür. Kolorektal kanser gelişme riski 810 yıldan sonra her yıl için %0.5-1 artar. Displazi öncü lezyondur. Multifokal olabilir. 8-10 yıllık ÜK olan hastalarda yıllık veya iki yılda bir kolonoskopi ile multipl biyopsi alınarak takip yapılır. İzleme adı verilen bu işlem özellikle hastalığın remisyon devresinde yapılmalıdır, çünkü aktif hastalıkta da displaziye benzer epitel değişiklikleri bulunabilir. İleri düzey (high grade) displazi saptandığında kolektomi kararı verilir(41). 15 Tablo 1: Crohn hastalığı ve Ülseratif kolit ayrımı (5) Özellik Crohn hastalığı Ülseratif kolit Klinik Sigara kullanımı ++ +/- Rektal kanama ++ +++ Karında kitle ++ + Karın ağrısı +++ + Perianal abse +++ - Endoskopik Rektal hastalık + +++ Difüz, süregen tutulum + +++ Aftöz ve lineer ülserler +++ - Kaldırım taşı görünümü ++ - Friabilite ++ +++ Süregen hastalık + +++ İleum tutulumu ++ - Darlık ++ + Fistül ++ + Kesinti ++ - Transmural tutulum +++ -/+ Lenfoid agregat +++ - Kript abseleri +++ +++ Granülom ++ - Sinüs trakt/fistül +++ - Radyolojik Patoloji 16 Ekstraintestinal tutulumlar: Ekstraintestinal komplikasyonlar hem ÜK hem de CH’da görülmektedir. Her iki hastalık karşılaştırıldığında CH’da daha sık görülmektedir. Crohn hastalığı olan hastaların dörtte birinde bu komplikasyonların birden fazlası görülmektedir(42). Kas-iskelet sistemi: Periferik artrit: İki tipi mevcuttur. Tip 1 ; asimetrik, tutulan eklem sayısı beşten az, sıklıkla diz, dirsek ve ayak bileği eklemleri tutulduğu formdur. İBH’nın alevlenmesi ile eklem belirtileri ortaya çıkar. Tip 1 formu; ÜK’de %3.6 , CH’da ise %6.0 sıklıkta görülür. Tip 2 formunda; simetrik, poliartiküler (beş ve üzeri sayıda eklem tutulumu), sıklıkla metakarpofalingeal, proksimal intelfalingeal eklemler gibi küçük eklem tutulumu vardır. Tip 2 formu; ÜK’de %2.5 , CH’da %4.0 oranında görülür(43).İBH aktivasyonundan bağımsız ortaya çıkar. Her iki form da deformite bırakmaz ve seronegatiftir. İBH tedavisine yanıt verir(44). Ankilozan spondilit: İBH olan hastaların %3-6’sında gözlenir. CH’da daha sık gözlenir. Ankilozan spondiliti olan inflamatuvar barsak hastalarının 2/3’ünde HLAB27 pozitiftir(45). Ankilozan spondilit gelişimi İBH aktivitesi ile ilişkili değildir, ilerleyicidir ve iskelet deformitesine yol açar. Sakroileit İBH’da daha sık (%10-15) oranda görülür(46). Metabolik kemik hastalığı: Osteoporoz ve osteopeni CH’da %30-40 oranında görülür. CH’da ince barsak tutulumuyla kalsiyum ve D vitamini emiliminin azalması, sigara ve muhtemelen proinflamatuvar sitokinlerin etkisi yanında ana risk faktörü glukokortikoid kullanımıdır(47). Deri: Pyoderma gangrenozum: Papül, püstül veya nodül olarak başlar. Nekrotizan ülseratif lezyon halini alır. Bir veya birden fazla olabilirler. Çapları 30cm'ye kadar büyüyebilir. ÜK'de daha sık gözlenirler. Hastalığın aktivitesi ile ilişkili olmayıp, yıllar önce gelişebilirler. Tedavisi bazen çok güç olabilir. Skar bırakarak iyileşirler, kolektomiden sonra da devam edebilirler(48). 17 Eritema nodozum: Daha çok bacağın ön yüzünde gözlenen, ağrılı, sıcak, çapları 1-5 cm arasında değişen nodüllerdir. Hastalığın aktivitesi ile ilişkilidir. Skar bırakmadan iyileşirler(49). Diğer deri tutulumları; CH deri metastazı(50), lökositoklastik vaskülit(51) ve Sweet sendromu’dur(52). Göz: İBH’da göz tutulumu yaklaşık %5’dir. Episklerit, sklerit, üveit şeklinde olabilir. Tedavide lokal kortikosteroid kullanılır. Üveit, hasta remisyonda iken veya kolon rezeksiyonundan sonra da görülebilir, sistemik kortikosteroid gerekebilir(53). Hepatobiliyer: Kolelitiyazis: CH’da %25 oranında görülür. Normal populasyona göre CH’da kolelitiyazis gelişme riski 1.8 oranında artmıştır. CH'de özellikle safra tuzu emiliminin etkilendiği terminal ileum tutulumlarında veya rezeksiyonunda gelişir(54). Primer sklerozan kolanjit: (%3-5): Ekstrahepatik ve intrahepatik safra yollarının inflamasyonu ve fibrozudur. Tanı ALP, GGT, bilirubin yüksekliğinin yanında endoskopik retrograd kolanjio pankreatografi ile konur. Biliyer siroza neden olabilir, kolanjiokarsinom gelişebilir. CH'de daha az sıklıkla, özellikle kolon tutulumlarında görülmektedir(55). Perikolanjit: Küçük safra kanallarının inflamasyonudur. Görülme oranı %30 civarındadır. Hastalar genellikle asemptomatiktir, ALP %30’unda yüksek olabilir, bilirubin değerleri nadiren yükselir(56). Diğer hepatobiliyer komplikasyonlar yağlı karaciğer ve otoimmün hepatittir(4). Renal: Nefrolitiyazis: CH’da görülür. Ürik asit ve oksalat taşları sıktır. İnce barsak tutulumunda veya rezeksiyonunda yağ malabsorbsiyonu oluşur ve lümende serbest 18 yağ asitleri kalsiyumu bağlar. Yağ asitleri ile bağlanan kalsiyum, oksalat ile bağlanamaz ve oksalat emilir. Oksalat taşları oluşur(57). Diğer nadir renal komplikasyonlar; membranöz nefropati, glomerülonefritler ve renal amiloidozdur(4). Hematolojik: Tromboza eğilim: İBH’lı hastalarda genellikle venöz tromboemboli eğilimi vardır, nadiren arteryel de görülebilir. Derin ven trombozu, pulmoner emboli, serebrovasküler atak gibi şekillerde karşımıza çıkar(58). Anemi: kronik gastrointestinal kan kaybı, kronik hastalık, folat eksikliği, vitamin B12 eksikliği veya otoimmün hemolitik anemi nedeniyle olabilir(5). TEDAVİ İBH tedavisinde başlıca ilaçlar; antiinflamatuvarlar, immunosupresifler, immunomodulatörler, antibiyotikler, nütrisyonel ve destekleyici ajanlardır. Sulfasalazine ve meselamin: Sulfasalazin, sulfapiridine azo bağıyla bağlanmış 5-aminosalisilik asid'ten (5-ASA) ibarettir. Bu bileşikteki sulfapiridin taşıyıcı olup, esas etkili ve aktif kısmı 5-ASA'dır(59). 5-ASA'nın muhtemel etki mekanizmaları arasında ‘natural killer’ hücrelerinin, antikor sentezinin, siklooksijenaz ve lipooksijenaz yollarının ve nötrofil fonksiyonlarının inhibisyonu ile serbest oksijen radikallerinin temizlenmesi yer alır. 5-ASA ağız yoluyla direkt verildiğinde, hemen hemen tamamı üst sindirim kanalından emilir ve kana geçer. Halbuki inflamatuvar barsak hastalığında 5-ASA etkisini sindirim kanalındaki inflamasyonlu bölgeye ulaşıp diffüze olarak gösterir, yani topikal etkilidir. Sulfasalazin ağız yoluyla alındığında çekuma ulaşınca bakteriler azoredüktaz enzimi aracılığıyla sulfasalazin ve 5-ASA arasındaki azo bağını parçalar ve aktif bileşik 5-ASA açığa çıkar. Sulfapiridin hızla emilip karaciğerde metabolize edilir ve idrarla atılır. 5-ASA'nın %25 kadarı kolondan emilir, geri kalanı dışkı ile değişmeden atılır(60). 19 Sulfasalazindeki taşıyıcı inaktif molekül sulfapiridin, sulfasalazin kullananlarda rastlanan yan etkilerin büyük kısmından sorumludur. Sulfasalazin alanların %2530'unda doza bağlı (bulantı, kusma, iştahsızlık, folat malabsorbsiyonu, baş ağrısı, saç dökülmesi) veya aşırı duyarlığa bağlı (raş, hemolitik anemi, agranülositoz, toksik hepatit, pankreatit, fibrozan alveolit, oligo-azospermi) yan etkiler görülebilir. Hastaların %15'inde bu yan etkiler sulfasalazinin kesilmesini gerektirecek ciddiyettedir(61). Meselamin sadece 5-ASA molekülü içerir. Ağız yolundan alınan 5-ASA molekülü jejenumdan emildiğinden kolona ulaşamaz. Bu nedenle 5-ASA, pH’ya duyarlı membranla kaplanarak veya etilsellüloz kaplı granül ile kolona ulaşması sağlanır ve istenen etkiyi yapar. Lavman ve suppozituvar formu da vardır. Olsalazin ise iki molekül meselamin’in azo bağı ile bağlanmasından oluşur(62). Meselamin, sulfasalazin’e kıyasla daha az yan etkiye sahiptir(63). Ülseratif kolitte hem remisyonu sağlamada, hem de remisyonun idamesinde sulfasalazin ve 5-ASA bileşikleri eşdeğer dozlarda eşdeğer etkinliğe sahiptir, ancak sulfasalazin çok daha ucuzdur. Dolayısı ile ülseratif kolitte ilk kullanılacak oral aminosalisilat bileşiği, sulfasalazindir. Genç erkeklerde ve sulfasalazin intoleransında 5-ASA verilir. Kolon tutulumlu CH’da sulfasalazin yararlıdır(64). Kortikosteroidler: İBH’da akut tedavide yeri varken, nükse engel olmada etkileri yoktur, bu nedenle idame tedavide yeri yoktur. Ciddi yan etkileri nedeniyle uzun süre kullanımı sakıncalıdır. Orta ve şiddetli olgularda 40-60 mg/gün prednizolon veya eşdeğeri kullanılır. Cevap alındıkça yavaş yavaş doz azaltılmalıdır(65). Sol kolon tutulumu olan aktif ÜK’de likit formda topikal glukokortikoidler etkilidir. Bu amaçla hidrokortizon lavmanı, kortizon asetat köpük ve suppozituvarı kullanılır(66). İmmünosüpresif ilaçlar: Azothiopürin ve 6-merkaptopürin gibi immünsüpresif ilaçlar İBH tedavisinde etkilidir. Kortikosteroide bağımlı veya kortikorezistan olgularda kullanılmalıdır. Azatioprin ve 6-merkaptopurinin etkisinin başlaması için 20 birkaç ayın (ortalama 3 ay) geçmesi gerekir. Azatioprin ve 6-Merkaptopurinin primer endikasyonları yılda iki veya daha fazla nüks olması, steroid bağımlılığı, kronik aktif hastalık, ve fistüllü Crohn hastalığıdır. Sağlanan remisyonun idamesi, postoperatif Crohn hastalığı nüksünün engellenmesi için de azatioprin ve 6-merkaptopurin kullanılmaktadır. Azothiopürin 1.5 mg/kg/gün ve 6-merkaptopürin 50-100 mg/gün dozda kullanılır(67). Akut pankreatit, alerjik reaksiyon, lökopeni ve hepatit gibi yan etkileri vardır(4). Siklosporin, steroide dirençli ÜK’de etkilidir(68). Fistüllü Crohn vakalarında da kısmen başarılı olduğunu gösteren çalışmalar vardır(69). Ayrıca metotrexat CH tedavisinde yararlı bulunmuştur(70). Takrolimus ve mikofenolat diğer ajanlardır. Takrolimus, fistüllü CH’da(71) ve steroide yanıtsız ÜK’de etkili olduğu gösterilmiştir(72). Mikofenolat’ın CH’daki etkisi net değilken, ÜK’de steroide yanıtsız hastalarda faydalıdır(73). Antibiyotikler: Metronidazol ve siprofloksasin mevcut tedaviye tek veya kombine olarak eklendiğinde aktif Crohn hastalığının remisyona girmesini kolaylaştırırlar(74). Fistüllü veya intraabdominal abseli Crohn hastalarında da başarıyla kullanılır(75). Antibiyotiklerin ÜK tedavisinde rolü sınırlıdır. Yapılan çalışmalarda aktif hastalık tedavisinde ve remisyon devamının sağlanmasında yararı gösterilememiştir(76). İmmunomodülatörler: Anti-tümör nekroz faktör alfa (İnfliximab) fistüllü Crohn hastalığında ve tedaviye dirençli aktif hastalık durumunda hastalık aktivitesinde azalmaya yol açtığı klinik deneylerle kanıtlanmıştır. Diğer tedavi seçeneklerine yanıtsız CH’da infliximab’ın yararlı olduğu gösterilmiştir(77-80). Fistüllü CH’nda da başarılı sonuçlar alınmıştır, ancak striktürlü CH’da kullanılmaz(81). Crohn hastalığı tedavi yaklaşımı: Kolit veya ileokolit durumunda aminosalisilatlardan biri seçilip, metronidazol ve/veya siprofloksasin ile birlikte hastaya verilir. Remisyon sağlanamadı ise steroidler eklenir. Steroid ile remisyon sağlanıyor ancak doz azaltılamıyor ise veya steroide rağmen kısmi bir aktivite devam ediyor ise uzun etkili immunosupresifler başlanır. İmmünsüpresif tedaviye rağmen devam eden aktivite durumunda cerrahi tedavi düşünülür. 21 Fistül varlığında, sessiz ise tedavisiz izlenirken, barsak hastalığının inflamatuvar aktivitesinin olmadığı hafif semptomatik fistüllerde immünomodülatör tedavi ve total parenteral beslenme ile tedavi denenir. İnfliximab, fistüllü Crohn'da yeni ve umut vadeden bir tedavi alternatifi olarak gözükmektedir. Tedavi edilemezse cerrahi girişim gerektirir. Komplikasyonlu fistüllerde (aşikar inflamatuvar aktivite veya karın içi absenin eşlik ettiği) ise tıbbi-cerrahi-radyolojik kombine tedavi yaklaşımları zorunludur. Obstrüktif-stenozan tip Crohn hastalığında aktif inflamasyon var ise, intravenöz sıvı, nazogastrik drenaj ve parenteral steroid verilir. Obstrüksiyon inflamasyona bağlı değilse endoskopik veya cerrahi yöntemlerle dar segmentin tedavisi yapılmalıdır. Dar segment kısa ve endoskopla ulaşılabilecek yerde ise endoskopik balon dilatasyon yapılmalı, aksi takdirde çok uzun olmayan dar segmentler için striktüroplasti, uzun segmentler için rezeksiyon tarzında cerrahi girişimler uygulanır. İdame tedavi olarak aminosalisilatlar Crohn hastalığı’nda Ülseratif kolitteki kadar etkili değildir, ancak idamede kullanılırlar. Yılda iki veya daha fazla nükseden vakalarda da idame tedavisine uzun etkili immunosupresifler eklenir. Rezeksiyon cerrahisi uygulanan Crohn’lu hastalarda postoperatif nüksü önlemede kullanılacak tedavi tartışmalıdır. Genellikle 2-3 g/gün oral 5-ASA verilir. Ancak hastanın cerrahi girişimden önce ciddi inflamatuvar aktivite, fistül ve daha önce rezeksiyon cerrahisi geçirmiş olmak gibi özellikleri varsa ilk 3 ayında metronidazolle birlikte olmak üzere 6-merkaptopurin (50 mg/gün) kullanılmalıdır. Cerrahi tedavi, hastalığı tedavi etmez, komplikasyonların giderilmesi amacıyla başvurulur. Obstrüksiyon, abse, fistül ve perforasyon durumunda başvurulur. Tıbbi tedaviye yanıtsız ve sürekli kortikosteroid kullanması gereken hastalarda da semptomları kontrol etmek amacıyla başvurulur(4). Ülseratif kolit tedavi yaklaşımı: Aktif ülseratif kolitli bir hastanın tedavisini planlarken en önemli nokta, alevlenmenin sebebini belirlemektir. Alevlenme intestinal amebiyazis, C.difficile veya sitomegalovirus koliti gibi hastalığın intrensek aktivitesi dışında bir sebebe bağlı ise tedavinin o sebebe yönelik düzenlenmesi gerekir. Ülseratif proktit durumunda topikal tedavi verilir. 5-ASA suppozituvar veya 22 lavman verilir. Yanıt alınamazsa lokal kortikosteroid, oral 5-ASA ve kortikosteroid kullanılması gerekir. Hafif derecede ÜK, topikal uygulamaya ek olarak oral 5-ASA tedavisi verilir. Yanıt alınamazsa oral prednisolon başlanır ve remisyona girince doz yavaş yavaş azaltılarak kesilir. İdame tedavi yine aminosalisilatlar ile yapılır. Orta şiddette ÜK, oral kortikosteroid ve 5-ASA başlanır ve remisyon sağlanınca idame tedavi aminosalisilatlar ile yapılır. Şiddetli ÜK, parenteral kortikosteroid ve parenteral beslenme, sıvı-elektrolit desteği yapılmalıdır. Rektal kortikosteroid lavmanları da ek olarak yapılmalıdır. Hasta toksik megakolon ve perforasyon yönünden takip edilmelidir. İyileşmekte olan hastalara önce oral kortikosteroide geçilir, sonrasında aminosalisilatlara geçilir. Tüm çabalara rağmen düzelmeyen hastalarda, toksik megakolon veya perforasyon gelişmiş hastalarda acil kolektomi uygulanmalıdır. Ülseratif kolitte idame tedavisi, oral sulfasalazin veya 5-ASA ile yapılır. Aminosalisilatlara rağmen bir yıl içinde iki veya daha fazla nüks meydana gelmiş ise uzun etkili immunosupresifler tedaviye eklenir. Ülseratif proktit formunda idame tedavisi sadece topikal 5-ASA preparatları ile de yapılabilir. Aminosalisilatlarla en az 3 yıl remisyonda kalan hastalarda idame tedavisi kesilebilir. Cerrahi tedavi; acil olarak toksik megakolon ve perforasyon durumlarında uygulanır. Elektif olarak da tıbbi tedaviye yanıt vermeyen veya yüksek doz kortikosteroid tedavi gerektiren hastalarda uygulanır(5). PROGNOZ Crohn hastalığı olan hastalarda yaşam kalitesi hastalık şiddeti, yaygınlık derecesi ve komplikasyonların gelişmesine bağlı olsa da genel olarak kötüdür. Perianal lezyonlar, internal ve eksternal fistüller ve striktürler yaşam kalitesini olumsuz yönde etkiler, tedaviyi zorlaştırır ve cerrahi tedaviyi zorunlu hale getirir. Kolorektal kanser gelişme riski farklı klinik çalışmalarda; normal populasyona göre artmamış risk veya çok artmış risk şeklinde farklılık gösterir. Kalın barsak tutulumlu CH’da risk ÜK’deki riskle benzerdir(82). 23 Ülseratif kolit’de de prognoza etkili olan en önemli iki faktör, hastalığın yaygınlığı ve tıbbi tedaviye yanıttır. Hastaların büyük bir bölümünde (%80) hastalık intermittan ataklarla, %15 kadarında kronik devamlı ve arta kalan küçük bir kısmında da ilk atakta fulminan seyir gösterir ve kolektomiye gerek duyulabilir(83). Mortalite komplikasyonlara bağlıdır. Perforasyon, toksik kolon dilatasyonu ve kansere bağlıdır. Cerrahi girişim ÜK’de hastalığı ortadan kaldırıcı yöntemdir(5). 24 İNFLAMATUVAR BARSAK HASTALIKLARINDA ANEMİ İnflamatuvar barsak hastalıklarında anemi sık rastlanan bir komplikasyondur. Anemi, genel olarak hemoglobin düzeyinin azalması şeklinde tanımlanır. Normal hemoglobin konsantrasyonu erkeklerde 13-17g/dl, kadınlarda 12-16g/dl düzeyindedir. Hemoglobin konsantrasyonu erkeklerde 13 g/dl’nin altında, kadınlarda ise 12 g/dl’nin altında olunca anemiden bahsedilir. İBH’lı hastalarda anemi sıklığı literatüre bakıldığında %8.8 ile %73.7 arasındadır. İBH’da anemi patogenezinde vitamin B12 ve folik asit eksikliği, ilaca bağlı kemik iliği süpresyonu, hemolitik anemi gibi faktörler yer alsa da en sık demir eksikliği ve kronik hastalık tipinde anemi görülmektedirBu nedenle İBH’lı hastalarda anemi tanısı, aneminin tipi ve tedavisi oldukça önemlidir(84-87). İBH’da anemi nedenleri: 1. Demir eksikliği anemisi 2. Kronik hastalık anemisi 3. Vit B12 ve folik asit eksikliği 4. Hemolitik anemi 5. Kemik iliği süpresyonu 1. Demir metabolizması ve demir eksikliği anemisi Demir metabolizması: Demir her gün belli bir miktar alınması zorunlu bir mineraldir. Vücüttaki demirin %60’ı eritrositlerde bulunur. Eritrositlerin yaşam süresinin ortalama 120 gün olduğu düşünülürse sürekli eritropoez ile ilişkili olarak günde yaklaşık 30 mg demir gerekmektedir. Vücuda demir gıdalar ile barsaktan emilerek ve yaşlı eritrositlerin parçalanmasıyla ortaya çıkan demirin tekrar kullanıma sunulması ile sağlanır(88). Normal bir diyette 12-15 mg demir bulunur ve bunun %5-10’u (0.6-1.5 mg) emilir. Diyetteki demir hem (myoglobin, kümes hayvanları ve balık) ve hem dışı (bitkiler) olmak üzere 2 formda bulunur. Hem dışı demirin emilimi mide asiti, askorbik asit ve inhibitör (fitik asit, polifenol) faktörlerin varlığından etkilenir. Hem 25 demiri ise myoglobinin mekanik ve enzimatik sindirimi ile ortaya çıkar ve emilim sırasındaki faktörlerden az etkilenmesinden dolayı hem dışı demire göre daha iyi emilir(89). Demir duodenum ve üst jejenum enterositlerinin membranından emilir. Barsak yüzeyinde ferro (Fe2) değerliğine sahip demir ferri redüktaz ile ferro (Fe3) değerliğine sahip hale döner ve enterosit içine alınır. Enterosit içine geçen demirin bir kısmı depo edilmekte (ferritin) bir kısmı ise bazolateral bölgeden plazmaya aktarılmaktadır. Emilen demir plazmada transferrine bağlı olarak taşınır. Plazma demir deposu 3.5-5 gr arasındadır ve transferrin vücuttaki total demirin küçük bir kısmını yansıtır. Şekil 4: Vücuttaki total demirin dağılımı (90) Transferrin 2 adet demir bağlama bölgesi içerir. Fizyolojik koşullarda bu bağlanma bölgelerinden %30-40’ı doludur (Transferrin saturasyonu). Transferrine bağlı demirin, eritroid öncül hücreler başta olmak üzere karaciğer ve immün hücrelere geçişi transferrin reseptörleri ile olur(90). İntrasellüler demir eksikliği durumunda hücrenin demir ihtiyacının karşılanması için hücredeki transferrin reseptör ekspresyonu arttırılır. Hücre içinde demir ferritin formunda saklanır. Ferritin, 24 zincirli subünitten oluşan apoprotein kabuk ve içinde 4,500 atom içeren demir çekirdekten oluşur. Ferritin proteinlerin sentezinde kullanılacak demir havuzunu sağlamaktadır. Dolaşımdaki ferritin düzeyleri, intrasellüler ferritinin ve demir kaynaklarının miktarını yansıtır. İnflamasyon ve neoplazi varlığında serum ferritin konsantrasyonu artar. Ferritin inflamasyona cevap olarak akut faz proteini gibi davranır ve inflamasyon varlığında yanlış olarak yüksek düzeylerde ölçülebilir(91). 26 Demir kaybı dökülen barsak ve deri hücreleri ile günde 1-2 mg’dır. Kadınlar her menstruasyon döngüsünde ekstra 10-42 mg demir kaybeder. Demirin vücuttaki en önemli rolü hemoglobin sentezinde kullanımıdır. Eritroid prekürsör hücrelerdeki hemoglobin sentezi intrasellüler demir varlığına bağlıdır. Hemoglobin total vücut demirinin % 60’ını taşır (şekil 1). Demir metabolizması hemoglobin, plazma demir, transferrin ve ferritin konsantrasyonları ölçümü ile izlenir(90). Demir bağışıklık hücrelerinin proliferasyonu ve fonksiyonu için de gereklidir. Nötrofil ve makrofaj aracılı sitotoksisitede gerekli olan reaktif oksijen metabolit oluşumunda demir katalizör görevi görür. Demir eksikliği B ve Th 1 lenfositlerinin proliferasyon ve diferansiyasyonunu etkiler. Demir fazlalığı ise naturel killer hücre disfonksiyonu, nötrofil etkisinde azalma ve CD4, CD8 lenfosit oranında değişikliğe yol açar. Demir yüklü makrofajlar interferon-γ cevabı, TNF-α üretimi ve NO oluşumunu azaltır. Bu durum belli oranda demirin lenfosit gelişimi için gerekli olduğunu ama fazla demir depolanmasının immün fonksiyonları ve konak direncini azalttığını göstermektedir(92). Demir eksikliği anemisi İnflamatuar barsak hastalığında demir eksikliği anemisi kronik intestinal kan kaybına bağlıdır. Kronik intestinal kanamaya cevap olarak barsaktan demir absorbsiyonu arttırılsa da günlük kaybedilen demir miktarı emilen demir miktarından fazla olur ve negatif demir dengesi oluşur. İBH’da genel olarak demir emilimi normaldir, sadece duodenum ve üst jejenum tutulumu olan Crohn hastalarında demir emilimi azalır(93). Demir eksikliğinin sonucu olarak eritroblast gelişimi için gereken demir sağlanamaz, kırmızı hücre hemoglobinizasyonu bozulur. Kemik iliğinden mikrositik ve hipokromik kırmızı hücreler salınır. Hemoglobindeki düşüş eritropoezi uyarır ve eritropoezin artması ile daha da artan demir ihtiyacı karşılanamaz. Sonuç olarak ineffektif eritropoez oluşur(94). 27 Klinik belirtilerin başlıcaları yorgunluk, baş dönmesi, baş ağrısı, solukluk, nefes darlığı ve çarpıntıdır. Nefes darlığı ve çarpıntı kan oksijen seviyesinin azalması ve periferik hipoksiye bağlıdır. Mezenterik arter kan akımının kompansatuar olarak perifere geçmesiyle barsak mukoza perfüzyonu bozulur. Anemi, barsak motilite bozukluğu, bulantı, zayıflama ve malabsorbsiyona da neden olabilir. Kadınlarda menoraji ve amenore sık görülen bulgulardandır. Erkeklerde impotans görülebilir. Libido kaybı her iki cins için de hayat kalitesini azaltan faktörlerden biridir(95). Santral hipoksi başağrısı, baş dönmesi, vertigo veya tinnitusa sebep olabilir. Anemi tedavisi ile kişilerin kognitif fonksiyonlarında iyileşme görülmektedir. İBH’lı anemik hastalarda kronik yorgunluk sık semptomlardan biridir. Yorgunluk kişinin günlük hayatını sınırlayan önemli fiziksel, duygusal, psikolojik ve sosyal sonuçlara yol açar(96). Demir eksikliğine bağlı klinik belirti ve bulgular da oluşabilir ve bu durum anemiden bağımsızdır. Epitelyal dokuların hızlı büyüme ve hayat döngüleri için demire gereksinimleri vardır. Demir eksikliğinde bu dokular etkilenir. Glossit, ağız çevresi ve dudak bileşkesinde çatlaklar, ösofagusta halka veya darlık ve midede atrofi gelişebilir. Pika, normal olmayan yemek yeme duygusudur ve demir eksikliğinde görülür. Hastalar kil, toprak (jeofaji), buz (pagofaji) gibi bazı maddeleri yemek için şiddetli arzu duyarlar. Pika, demir tedavisi ile sıklıkla birkaç günde düzelir. Koilonişi (kaşık tırnak) tırnakların kolay kırılır hale gelmesi, incelmesi, düzleşmesi ve çukurlaşmasıdır, demir eksikliğine özgü olsa da görülme oranı azdır(97,98). Laboratuar bulguları demir depoları tükendiğinde ve demir eksikliği hipokromi ve mikrositozla sonuçlandığı zaman gelişir. Ortalama eritrosit hacmi (MCV) azalır (<80 fl, mikrositoz), ortalama eritrosit hemoglobini (MCH) azalır (<28 pg, hipokromi), ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu (MCHC) azalır. Periferik yaymada hipokromi ve mikrositoz görülür. Serum ferritin düzeyinde azalma (<12ng/ml) demir eksikliği açısından anlamlıdır ve kesin demir eksikliği anemisi tanısı koydurmalıdır. Ancak inflamasyon varlığında ferritin akut faz reaktanı gibi davranarak yükselir. İBH’da anemi varlığında aktif inflamasyon sırasında ferritin yanlış yüksek bulunabilir. 28 Serum demir düzeyi düşük (<30 µg/dl), total demir bağlama kapasitesi yüksektir (TDBK 350-500 µg/dl). Transferin saturasyonu (serum demiri/serum demir bağlama kapasitesi x100) azalmıştır (<%10). Kemik iliğinde eritroid seride mikronormoblastik hiperplazi mevcuttur. Kemik iliği biyopsi preparatında demir boyaması ile hemosiderin azalmış veya yoktur. Kemik iliği aspirasyonu veya biyopsisi tanı için gerekli değildir(99,100). 2. Kronik hastalık anemisi İBH’da anemi nedenlerinden ikinci sırada kronik hastalık anemisi yer alır. Kronik hastalık anemisinde asıl durum demirin retiküloendotelyal sistemde tutulması, biriktirilmesi ve eritrona sunulmamasıdır. Anemi derinliği barsak inflamasyon durumu ve hastalık aktivitesi ile paralellik gösterir. Patogenezde rol alan faktörler: Sitokinlerin direkt etkileri: İnflamasyon sırasında açığa çıkan sitokinlerin farklı etkileri vardır. Proinflamatuvar sitokinler (TH 1 kaynaklı sitokinler), interlökin-1 (IL-1), interferon gama (IFN-γ), IL-2, IL-6, TGF (transforming growth factor) ve tümör nekroz faktörü-beta (TNF-β)’dır. Monosit-makrofaj sisteminin aktive edilmesini izleyerek açığa çıkarlar, ilikte eritroid öncü hücrelerin çoğalmasına engel olurlar, ayrıca hematokrit değerine göre eritropoietin yanıtını olumsuz etkilerler. Yine eritroid öncüllere demir sunumunun azalmasına yol açarlar(101). Eritronlara demir sunumunun azalması: Eritrositlerin parçalanması ile ortaya çıkan demir eritropoezin azalması sonucu veya direkt etki ile eritroid öncül hücrelere sunulamaz ve retiküloendotelyal sistemde depolanır. Sonuç olarak serum ferritin düzeyleri artar ve barsaktan demir emilimi azalır(Şekil 3)(89). 29 Şekil 5: Kronik hastalık anemisinde eritronlara demir sunumunu azalması Eritroid öncü hücrelerin çoğalma ve farklılaşmasının inhibisyonu: TNF-α, tip 1 ve 2 interferonlar ve IFN-γ bu durumdan sorumlu sitokinlerdir. NO de sorumlu ajanlar arasında gösterilmektedir(102). Eritropoetine azalmış yanıt: Kronik hastalık anemisinde eritropoietine azalmış yanıt vardır. Serum eritropoietin düzeyi ölçüldüğünde normaldir ama anemi derecesine göre göreceli olarak düşüktür. Bu durum kronik hastalık anemisine neden olan bütün hastalıkları kapsamayabilir ama Crohn hastalığı ve Ülseratif kolit için gösterilmiştir(103,104). Serum eritropoietin düzeyi muhtemelen altta yatan hastalığın şiddeti ve serum sitokin konsantrasyonundan etkilenmektedir. Nitekim IFN-γ ve TNF-α düzeyi çok yüksek hastalarda yüksek dozda eritropoietin ile yanıt sağlanabilmektedir. Sitokinler böbrekten eritropoietin üretimini direkt olarak da inhibe edebilirler(105). Eritrosit ömrünün kısalması: Kronik hastalık anemisinde eritrositlerin ömrü kısalmıştır. Bu kısa sağkalım süresinin dalakta bulunan makrofajların eritrofagositoz yapmaları ile ilişkili olduğu düşünülmektedir(106). 30 Kronik hastalık anemisine ait belirti ve bulguları altta yatan hastalığa ait belirti ve bulgular oluşturur. Kronik hastalık anemisi hastalığın ilk 1-2. ayında yerleşir. Anemi genellikle orta ya da hafif derecedir. Genellikle eritrosit morfolojisi normokrom normositiktir. İleri olmayan hipokromi ve mikrositoz da görülebilir. Serum demir düzeyi düşük, TDBK normal veya azalmıştır. Transferrin saturasyonu genelde azalmıştır ama demir eksikliği anemisi düzeyinde değildir. Serum ferritin düzeyi kronik inflamasyona bağlı artmıştır. Kemik iliği aspirasyonunda genellikle mikronormoblastik hiperplazi görülür. Kronik hastalık anemisine özgü bir bulgu olarak kemik iliğinde makrofaj içi demir artmış, demir içeren eritroblast (sideroblast) azalmıştır(107). 3. Vitamin B12 ve folat eksikliği Vitamin B12 eksikliği: Vitamin B12 (kobalamin) nükleoprotein sentezi için gerekli olan kofaktördür. İnsan vücudunda metilkobalamin ve adenosil kobalamin şeklinde bulunur. Metilkobalamin homosisteinin metionine dönüşmesini sağlayan koenzimdir. Vit B12 eksikliğinde bu reaksiyon çalışmaz ve folat metabolizması da bozulur. Ve dolayısıyla nükleik asit sentezi bozulur. Eritrosit öncül hücrelerde DNA sentezi bozulur, nükleus olgunlaşması geri kalır, stoplazma olgunlaşması devam eder. Bu nükleostoplazmik dissosiyasyon morfolojik olarak megaloblastik deyimi ile ifade edilir(87). Normal bir diyet yaklaşık 15 µg/gün vitamin B12 içerir. Günlük ihtiyaç 1-2 µg’dır. Besinlerle alınan kobalamin mideden salgılanan intrensek faktör ile birleşerek terminal ileumdan emilir. Emilen kobalamin transkobalamin II taşıyıcı proteinine bağlanarak taşınır. Normal terminal ileumdan vitamin B12 emilimi 2-3 µg/gün ile sınırlıdır. Kobalamin karaciğerde depolanır. Erişkinde total olarak 2-5 mg kobalamin bulunur, bunun 1 mg’ı karaciğerdedir. Diyetle hiç kobalamin alınmadığı zaman depoların tükenmesi ve vit B12 eksikliği gelişmesi için en az 3-4 yıl geçmelidir(108). Vitamin B12 eksikliğine yol açan ana nedenler arasında gıda ile yetersiz alım, midede intrensek faktör oluşumuna engel olacak inflamasyon veya malignite, 31 bakteriyel aşırı gelişim, parazit gibi nedenler sayılabilir. İBH’da vitamin B12 eksikliği özellikle CH’da kronik ileal inflamasyon veya ileum rezeksiyonu nedeniyle olur(107). Klinik belirtiler başlıca hematopoetik sistem, gastrointestinal sistem ve sinir sistemini etkiler. Anemi yavaş geliştiğinden, hasta belirtileri tolere edebilir. Glossit, hazımsızlık, diyare ve zayıflama gözlenir. Nörolojik belirtiler hastaların ortalama %10’unda ve spinal kordun subakut dejenerasyonu sonucu gelişir(108). Laboratuar bulgularından, serum vitamin B12 düzeyi <100pg/ml’dir. Periferik yaymada makrositoz ve hipersegmente nötrofiller saptanır. Kemik iliğinde eritroblastlar megaloblastik karakterdedir. İneffektif eritropoez nedeniyle LDH ve indirekt bilirubinde artış saptanır. Pernisiyöz anemi ile vit B12 alım eksikliği veya emilim bozukluğu ayrımında Schilling testi kullanılabilir. İntramüsküler kobalamin verilerek depoları doyurulan hasta oral radyoaktif işaretli kobalamin verildikten sonra 24 saatlik idrarla atılan miktar pernisiyöz anemide %8’in altındadır(107). Folat eksikliği: Folat da hücre metabolizmasında önemli rol oynar ve nükleoprotein sentezi için gereklidir. Eksikliğinde nükleik asit sentezi bozulur. Eritrosit öncül hücrelerde DNA sentezi bozulur, nükleus olgunlaşması geri kalır, stoplazma olgunlaşması devam eder. Bu nükleositoplazmik dissosiyasyona morfolojik olarak megaloblastik denir(107). Normal diyet 500-700 mcg folat içerir. Alınan folatın %50-60’ı duodenum ve jejenumdan emilir. Karaciğerde poliglutamat formunda depolanır. Total olarak 10-15 mg depo folat bulunur ve hiç alınmadığı zaman 1-2 ayda depolar tükenir(108). Folat eksikliği, yetersiz alım, yetersiz emilim veya her ikisinin birlikteliği nedeniyle olur. İBH’da özellikle CH’da üst gastrointestinal sistem tutulumu durumunda emiliminde azalma gelişir. Ayrca tedavide kullanılan sülfosalazin ve metotreksat da folat eksikliğine neden olur. Klinik belirtilerden anemi ve gastrointesinal sisteme ait belirtiler vitamin B12 eksikliğine benzer ama daha belirgindir. Sinir sistemine ait belirti görülmez. 32 Laboratuar bulgularından, serum folik asit düzeyi 2.5 ng/ml’nin altındadır. Periferik yaymada makrositoz ve hipersegmente nötrofiller saptanır. Kemik iliğinde eritroblastlar megaloblastik karakterdedir. İneffektif eritropoez nedeniyle LDH ve indirekt bilirubinde artış saptanır(107). 4. Hemolitik anemi Hemolitik anemi periferik kandaki eritrositlerin yaşam sürelerinin kısalması sonucu oluşur. Hemoliz iki grupta incelenir: (a) eritrosite bağlı nedenler (b) Eritrosit dışı nedenler. İBH’da otoimmün veya 5-ASA tedavisine bağlı hemolitik anemi gelişir. Klinik belirtiler hemoglobinde hızlı azalma sonucu hastanın anemiyi tolere edememesine bağlıdır. Sarılık ve ciddi vakalarda ateş, karın ağrısı, sırt ağrısı veya siyah-kırmızı idrar görülür. Laboratuar bulgularından retikülositoz, indirekt bilirubinde artış, laktat dehidrogenaz düzeyinde artma ve haptoglobulinde azalma görülür. Direkt Coombs testi pozitiftir. Periferik yaymada hemolize bağlı sferositler, polikromazi, parçalanmış hücreler görülür(107). 5. Kemik iliği depresyonu İBH’da 5-ASA’ya bağlı aplastik anemi için bildirilen birkaç vaka vardır. Mekanizma net olmasa da dozdan bağımsız alerjik bir reaksiyon olduğu düşünülmektedir. Yüksek doz 6-merkaptopürin, azathiopürin veya metotreksatın toksik kemik iliği depresyonu yaptığı gösterilmiştir. Ama İBH’da kullanılan dozlar düşük olduğundan lökopeni, trombositopeni sıkça rastlansa da ilaca bağlı anemi henüz görülmemiştir(109). Laboratuar bulgularından, periferik pansitopeni her üç serinin de etkilendiğini gösterir. Tanı kemik iliği biyopsisi ile konur. Kemik iliğinde hematopoetik doku azalması ve yağ doku artışı saptanır(107). 33 TEDAVİ Demir tedavisi: Oral demir tedavisi: Oral demir preparatları ferröz (Fe2+ veya demir II) ve ferri (Fe3+ veya demir III) değerlikli demir tuzları şeklindedir. Ferröz demir tuzları arasında sülfat, glukonat ve fumarat tuzları, ferri demir tuzları arasında hidroksimaltoz ve süksinilat tuzları sayılabilir. Ferri tuzlarının emilimi çok daha azdır. Askorbik asit ile beraber alındığında demir emilimi artar. Tahıl, çay, süt ile alınması emilimi azaltır(88). Bu demir tuzları barsak lümeninde okside olarak aktive hidroksil radikalleri salar. Bu radikaller barsak duvarına etki ederek gastrointestinal belirti ve rahatsızlıklara neden olur. Enterik kaplı demir formları (ör. ferroglisin sülfat) demirin midede salınımını en aza indirerek bu yan etkileri en aza indirmeyi hedefler(110). Erişkinde verilmesi gereken uygun doz günde 200 mg elemental demir içeren dozlardır. Demir emilimi en iyi mide boş iken olduğundan preparat yemekten 1 saat önce aç karnına alınmalıdır. Demir tedavisi altında siyah dışkılama ve dışkıda gizli kan testi (guaiac) pozitif olması beklenen bir sonuçtur (88). Oral demir tedavisinin yan etkileri gastrointestinal sistem ile ilgilidir. Yanma, bulantı, kusma, karın ağrısı, kramp ve ishaldir. Yemekle beraber alınınca yan etkiler azalır ama preparatın biyoyararlanımı da azalır. İBH olan hastalarda, İBH olmayanlara göre gastrointestinal yan etkilere daha çok rastlanır(111). Parenteral demir tedavisi: Değişik preparatlar kullanımdadır. İntravenöz formlar demir dekstran ve demir sükrozdur. Demir dekstran, moleküler ağırlığı 100-500 kDa’dur. Plazma yarı ömrü 3-4 gündür. Avantajı, tek seferde 500-2000 mg gibi yüksek doz verilebilme imkanı tanımasıdır. Total doz 500 mg salin içine konur ve ilk 20-30 ml’si 5 dakikada test dozu olarak verilir. Herhangi bir alerjik reaksiyon gelişmezse kalan doz 3-4 saatte uygulanır. En büyük dezavantajı ise infüzyon başlangıcından birkaç saniye içinde gelişen bazen ölümcül olabilen anafilaktik reaksiyondur. Bu nedenle test dozu her zaman gereklidir. Total doz infüzyonu alan hastaların %10’unda 24-48 saat sonra kas 34 ağrısı, eklem ağrısı, başağrısı ve halsizlik gibi belirtiler gözlenebilir. Genelde steroid dışı anti-inflamatuvar ilaçlara yanıt verir(112). Demir sükroz, molekül ağırlığı 34-40 kDa’dur. Plazma yarı ömrü 5-6 saattir. Anafilaktik reaksiyon riski taşımaz. Tek dozda 300 mg’a kadar güvenlidir. Haftada maksimum önerilen doz 600 mg’dır. İnfüzyon hızı fazla olursa veya tek seferde 7 mg/kg’dan fazla demir verilirse hipotansiyon, taşikardi ve dispne gibi belirtiler görülebilir(89). Eritropoetin tedavisi: İBH’da görülen kronik hastalık anemisi tedavisinde kullanımı ile ilgili yapılan çalışmalarda olumlu sonuçlar alınmıştır. Demir tedavisine dirençli anemide de yararlı olduğu gösterilmiştir(113-115). Vitamin B12 tedavisi: Vitamin B12 eksikliği olan hastalara 1 mg hidroksikobalamin 2-3 hafta boyunca haftada 2 kez uygulanması gereklidir. Sürdürme tedavisi olarak da 3 ayda bir kez yapılır. Profilaktik vitamin B12 tedavisi ileumda geniş rezeksiyonu olan ve kalan ileumun da inflamasyon ile etkilendiği hastalarda endikedir(107). Folat tedavisi: Folat eksikliğinde 5 mg tablet günde üç kez verilerek tedavi edilir. Folat eksikliğine yol açan neden ortadan kaldırılırsa tedavi 4 ayda tamamlanır. Uzun süreli metotreksat kullanan hastalarda folat antagonizmasının yan etkilerinden korumak için tedaviye folinik asit eklenir(107). Hemolitik anemi tedavisi: İlaca bağlı ise (5-ASA) derhal ilaç kesilir. Destek tedavi verilir. Otoimmün hemolitik anemi tedavisinde yüksek doz kortikosteroid (60 mg/gün) verilir ve hemoliz düzelene kadar aylarca devam edilebilir. Hastaların az bir kısmı bu tedaviye yanıt vermez. Bu vakalarda immünsüpresif tedavi(6merkaptopürin, azathiopürin veya siklofosfamid) verilir. Bazen splenektomi gerekliliği doğabilir. Çok nadir olarak da plazmaferez gerektirecek düzeyde akut ciddi hemoliz görülebilir(107). Myelosüpresyon tedavisi: Destek tedavinin yanında eritropoetin ve diğer büyüme faktörleri ile birlikte immünsüpresif tedavi (kortikosteroid veya siklofosfamid) denenebilir. Eğer immünolojik bir etyolojiden şüpheleniliyorsa 35 plazmaferez veya anti-timosit globulin verilebilir. Dirençli vakalarda kemik iliği nakli gereklidir(107). 36 MATERYAL VE METOD Çalışma prospektif olarak tasarlanmıştır. Çalışma protokolü S. B. Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi yerel etik kuruluna sunulmuş ve onay almıştır. Çalışmaya alınmadan önce tüm hastalar bilgilendirilmiş ve onay formu imzalatılmıştır. Çalışma grubu, Temmuz 2007 ile Şubat 2008 tarihleri arasında Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Gastroenteroloji polikliniğine başvuran inflamatuvar barsak hastalığı ve demir eksikliği anemisi olan hastalar arasından seçilmiştir. İnflamatuvar barsak hastalığı tanısı endoskopi, histopatoloji ve radyolojik tetkikler kullanılarak konulmuştur. Çalışmaya dahil edilme kriterleri şunlardır: hemoglobin değeri kadınlarda 12g/dl’nin, erkeklerde 13 g/dl’nin altında olması, transferrin saturasyonu %20’nin altında ve/veya ferritin değeri 20 ng/ml altında olması, hastaların 18-70 yaş arasında olması. Çalışmaya dahil edilmeme kriterleri ise şunlardır: demir eksikliğine bağlı olmayan anemi, demir preparatlarına bilinen hipersensitivite, serum ferrititin konsantrasyonu >300 ng/ml, renal yetmezlik (serum kreatinin>1.2 mg/dl), hipoplastik kemik iliği veya hematolojik malignite şüphesi, gebelik, laktasyon, ciddi yandaş hastalık, çalışmadan 2 hafta önceki sürede kan transfüzyonu ve parenteral demir infüzyonu almış olmak. Hastalar iki tedavi grubuna ayrıldı: 1. grup oral ferroglisin sülfat (ferro sanol® duodenal, Schwarz Pharma, Monheim, Almanya) günde 2 kez 100 mg, 6 hafta verildi. 2. grup intravenöz demir sükroz (Venofer®, Vifor Int., St. Gallen, İsviçre) [(14−hasta hemoglobin(g/dl)) × 2,4 × vücut ağırlığı(kg)] + 500 formülüne göre hesaplanan doz, 200 mg’lık bölünmüş dozlarda,150 cc’lik %0,9’luk sodyum klorür içinde, intravenöz, 30 dakika sürede, haftada 3 kez, toplam doz bitene kadar uygulandı. Her iki grupta başlangıç değerine göre 3. ve 6. haftadaki hemoglobin, ferritin, transferrin saturasyonu, aktivite ve yan etki değerlerindeki değişim, tedavi öncesi ve sonrası C-reaktif protein değerlerindeki değişim ve bu değişimlerin oral demir tedavisi alan grup ile parenteral demir tedavisi alan grup arasındaki farklılığını araştırdık. 37 Tedaviye başlamadan önce tüm hastaların özgeçmiş, ek ilaç kullanımı ve İBH aktivite skorları, ağırlıkları ve vital bulguları (tansiyon arteryel ve nabız dakika sayısı) kaydedildi. Hematolojik değerlerden hemoglobin, hematokrit, MCV ve lökosit sayısı, biyokimyasal değerlerden; ferritin, demir, total demir bağlama kapasitesi, transferrin saturasyonu, kreatinin, C-reaktif protein, AST, ALT, LDH, total bilirubin, direkt bilirubin, vitamin B12, folik asit düzeyleri bakıldı. Takipte 3. ve 6. haftalarda vital bulgular, yan etkiler, İBH aktivite skorları, hematolojik değerler (hemoglobin, hematokrit, MCV ve lökosit sayısı) ve biyokimyasal değerler (ferritin, demir, total demir bağlama kapasitesi, transferrin saturasyonu, kreatinin, AST, ALT) kaydedildi. C-reaktif protein 6. haftada kaydedildi. Transferrin saturasyonu, demir/total demir bağlama kapasitesi × 100 formülü ile hesaplandı. CH olan hastaların aktivitesi Crohn aktivite indeksi ile sorgulandı. İndeks skoru değişkenlerin değerleri çarpım faktörleri ile çarpıldıktan sonra tüm sonuçların toplanması ile elde edilir. 150’den küçük skorlar remisyon; 450’den yüksek skorlar ağır hastalık olarak kabul edilir(Tablo 2)(25). ÜK hastalarının hastalık aktiviteleri Truelove-Witt kriterlerine göre belirlendi. Truelove-Witt kriterleri tablo 3’de gösterilmektedir (Tablo 2)(32). Tablo 2: Crohn Hastalığı Aktivite İndeksi (25) Değişken -Yumuşak veya sulu dışkı sayısı (yedi gün boyunca her gün) Çarpım faktörü 2 -Karın ağrısı (0: yok; 1 veya 2: orta; 3: şiddetli) 5 -Genel durum (0: iyi; 1,2 veya 3: orta; 4 kötü) -Komplikasyonların sayısı: Artralji veya artrit İritis veya üveit Eritema Nodozum, Pyoderma Gangrenozum, aftöz stomatit Anal fistül, fissür, abse Diğer fistüller Ateş (>37,8 º C) -Opioid ihtiyacı (0: yok; 1: var) -Abdominal kütle (0: yok; 2: şüpheli; 3: kesin) -47 eksi hemotokrit (erkek) -42 eksi hemotokrit (kadın) Standard kilonun yüzde (%) altı ve üstü 100 × [1 - (vücut ağırlığı/standart ağırlık)] 7 20 30 10 6 1 38 Tablo 3: Truelove-Witt Aktivite Kriterleri (32) Değişken Hafif Tuvalete çıkma <4 sayısı (sayı/gün) Ağır Fulminan >6 >10 Kanlı gayta İntermitan Sık Devamlı Ateş (º C) Normal >37,5 >37,5 >90 >90 Dakika nabız Normal sayısı (vuru/dakika) Hemoglobin Normal Normalin %75’inden az Transfüzyon ihtiyacı Eritrosit sedimentasyon hızı (mm/saat) ≤30 >30 >30 Lavman opak ---------- Gaz, ödematöz Dilatasyon kolon duvarı Klinik bulgular ---------- Karın hassasiyeti Karın hassasiyeti, distansiyon Tedavi öncesi bütün hastaların vitamin B12, folik asit, LDH, total ve direkt bilirubin düzeyleri normal sınırlarda idi. Tüm istatiksel analizler “ SPSS for Windows 10.0” kullanılarak analiz edildi. İki bağımsız grubun ortalamaları arasında fark olup olmadığını saptamak için student t testi, Mann-Whitney U, Paired t testi kullanıldı. Sonuçlar, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirilmiştir. 39 BULGULAR Çalışmamıza İBH ve demir eksikliği anemisi olan 32 hasta alındı. 15 hastaya (8 erkek) randomize olarak oral demir preparatı, 17 hastaya (8 erkek) ise parenteral demir preparatı verildi. Oral demir tedavisi alan hastaların yaş ortalaması 39,07 ± 13,23 , parenteral demir tedavisi alan hastaların 35,65 ± 10,49 idi. Oral demir tedavisi alan hastaların ağırlık ortalaması 64,73 ± 10,96, parenteral demir tedavisi alan hastaların ise 65,18 ± 11,72 idi. Her iki grup arasında yaş ve kilo ortalaması bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu(p>0.05) (Tablo 4). Oral demir PE demir Ortalama SS Ortalama SS p Yaş 39,07 13,23 35,65 10,49 ,422 Kilo 64,73 10,96 65,18 11,72 ,913 Tablo 4: Hastaların yaş ve kilo dağılım Cinsiyet Kadın Erkek Hastalık Ülseratif kolit Crohn hastalığı Aktivite Remisyon Aktif 5-ASA Hayır Evet Azatioprin Hayır Evet Steroid Hayır Evet Oral demir PE demir Toplam n % n % n % 7 8 46,7 53,3 9 8 52,9 47,1 16 16 6 9 40,0 60,0 10 7 58,8 41,2 12 3 80,0 20,0 12 5 4 11 26,7 73,3 10 5 14 1 Kikare p 50,0 50,0 0,12 0,723 16 16 50,0 50,0 1,12 0,288 70,6 29,4 24 8 75,0 25,0 0,691 6 11 35,3 64,7 10 22 31,3 68,8 0,712 66,7 33,3 11 6 64,7 35,3 21 11 65,6 34,4 93,3 6,7 13 4 76,5 23,5 27 5 84,4 15,6 0,01 0,917 0,338 Tablo 5 : Hastaların demografik özellikleri 40 Oral demir tedavisi alan hastalardan 6 ÜK, 9 CH ; parenteral demir tedavisi alan hastalardan 10 ÜK, 7 CH olan hasta vardı. Her iki grup arasında cinsiyet, hastalık dağılımı, hastalık aktivitesi ve ek tedavi kullanımı (5-ASA, azatioprin ve steroid) açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p>0.05)(Tablo 5). Her iki grup arasında tedavi öncesi hemoglobin, ferritin, transferrin saturasyonu, C-reaktif protein düzeyi açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p>0.05) (Tablo 6). Parametre Oral demir Parenteral demir p Hemoglobin 10,55 ± 0,56 10,21 ± 0,73 0,151 Ferritin 11,51 ± 4,50 12,91 ± 5,73 0,453 Transferrin sat 6,87 ± 2,65 6,41 ± 2,69 0,634 C-Reaktif Prot 6,79 ± 4,67 7,70 ± 6,36 0,650 Tablo 6: Tedavi öncesi parametreler Hemoglobin düzeylerinde her iki grupta da 3. hafta ve 6. haftada artış saptandı. Oral demir tedavisi alan grupta başlangıç değerlerine göre hemoglobinde ortalama 1.08 g/dl, parenteral demir tedavisi alan grupta ise ortalama 2.17 g/dl artış oldu. Oral demir tedavisi alan grupta 3. Hafta hemoglobin ölçüm değerleri başlangıç değerlerine göre anlamlı derecede yükseldi (p<0.001), 6. hafta hemoglobin ölçüm değerleri başlangıç değerlerine ve 3. hafta değerlerine göre anlamlı derecede yükseldi (p<0.001). Parenteral demir tedavisi alan grupta 3. Hafta hemoglobin ölçüm değerleri başlangıç değerlerine göre anlamlı derecede yükseldi (p<0.001), 6. hafta hemoglobin ölçüm değerleri başlangıç değerlerine ve 3. hafta değerlerine göre anlamlı derecede yükseldi (p<0.001). Gruplar arasında başlangıç hemoglobin değerleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p>0.05). Gruplar arasında 3. haftadaki hemoglobin ölçüm değerleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p>0.05). Parenteral demir kullanan grubun 6. haftadaki hemoglobin ölçüm değerleri oral demir kullanan gruba göre anlamlı derecede fazla idi (p<0.01)(Tablo 7, Şekil 6,7). 41 Oral demir Hb başlangıç (g/dl) Hb 3. hafta (g/dl) Hb 6. hafta (g/dl) Ortalama 10,55 11,19 11,63 SS ,56 ,55 ,64 PE demir Ortalama 10,21 11,40 12,38 SS ,73 ,62 ,65 p ,151 ,329 ,002** Tablo 7: Oral ve parenteral demir tedavisi alan gruplar arasında hemoglobin (Hb) ölçüm düzeylerinin başlangıç, 3. hafta ve 6. hafta karşılaştırılması Şekil 6: Oral ve parenteral demir tedavisi alan gruplar arasında hemoglobin ölçüm düzeylerinin başlangıç, 3. hafta ve 6. hafta karşılaştırması Şekil 7: Oral ve parenteral demir tedavisi alan gruplar arasında hemoglobin ölçüm düzeylerinin başlangıç, 3. hafta ve 6. Hafta değişimi 42 Ferritin düzeylerinde her iki grupta da 3. hafta ve 6. haftada artış saptandı. Oral demir tedavisi alan grupta 3. hafta ferritin ölçüm değerleri başlangıç değerlerine göre anlamlı derecede yükseldi (p<0.001), 6. hafta ferritin ölçüm değerleri başlangıç değerlerine ve 3. hafta değerlerine göre anlamlı derecede yükseldi (p<0.001). Parenteral demir tedavisi alan grupta 3. Hafta ferritin ölçüm değerleri başlangıç değerlerine göre anlamlı derecede yükseldi (p<0.001), 6. hafta ferritin ölçüm değerleri başlangıç değerlerine ve 3. hafta değerlerine göre anlamlı derecede yükseldi (p<0.001). Gruplar arasında başlangıç ferritin ölçüm değerleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p>0.05). Parenteral demir kullanan grubun 3. hafta ferritin ölçüm değerleri oral demir kullanan gruba göre anlamlı derecede fazla idi (p<0.001). Parenteral demir kullanan grubun 6. hafta ferritin ölçüm değerleri oral demir kullanan gruba göre anlamlı derecede fazla idi (p<0.001)(Tablo 8, Şekil 8,9). Ferritin (ng/ml) Ferritin (ng/ml) Ferritin (ng/ml) Oral demir Ortalama SS başlangıç 11,51 4,50 PE demir Ortalama SS 12,91 5,73 p ,453 3. hafta 20,77 4,41 49,22 13,15 ,000*** 6. hafta 30,82 10,10 121,88 26,14 ,000*** Tablo 8: Oral ve parenteral demir tedavisi alan gruplar arasında ferritin ölçüm düzeylerinin başlangıç, 3. hafta ve 6. hafta karşılaştırılması Şekil 8: Oral ve parenteral demir tedavisi alan gruplar arasında ferritin ölçüm düzeylerinin başlangıç, 3. hafta ve 6. hafta karşılaştırılması 43 Sekil 9 : Oral ve parenteral demir tedavisi alan gruplar arasında ferritin ölçüm düzeylerinin başlangıç, 3. hafta ve 6. hafta değişimi Transferrin saturasyonu (%) düzeylerinde her iki grupta da 3. hafta ve 6. haftada artış saptandı. Oral demir tedavisi alan grupta 3. hafta transferrin saturasyonu ölçüm değerleri başlangıç değerlerine göre anlamlı derecede yükseldi (p<0.001), 6. hafta transferrin saturasyonu ölçüm değerleri başlangıç değerlerine ve 3. hafta değerlerine göre anlamlı derecede yükseldi (p<0.001). Parenteral demir tedavisi alan grupta 3. hafta transferrin saturasyonu ölçüm değerleri başlangıç değerlerine göre anlamlı derecede yükseldi (p<0.001), 6. hafta transferrin saturasyonu ölçüm değerleri başlangıç değerlerine ve 3. hafta değerlerine göre anlamlı derecede yükseldi (p<0.001). Gruplar arasında başlangıç transferrin saturasyonu değerleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p>0.05). Gruplar arasında 3. haftadaki transferrin saturasyonu ölçüm değerleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p>0.05). Parenteral demir kullanan grubun 6. hafta transferrin saturasyonu ölçüm değerleri oral demir kullanan gruba göre anlamlı derecede fazla idi (p<0.01)(Tablo 9, Şekil 10). 44 TSAT başlangıç TSAT 3.Hafta TSAT 6.hafta Oral demir Ortalama SS 6,87 2,65 14,71 2,37 16,71 3,29 PE demir Ortalama 6,41 16,62 19,47 SS 2,69 4,04 3,85 p ,634 ,118 ,038* Tablo 9 : Oral ve parenteral demir tedavisi alan gruplar arasında transferrin saturasyonu (TSAT) ölçüm düzeylerinin başlangıç, 3. hafta ve 6. hafta karşılaştırılması Sekil 10 : Oral ve parenteral demir tedavisi alan gruplar arasında transferrin saturasyonu (%) ölçüm düzeylerinin başlangıç, 3. hafta ve 6. hafta karşılaştırılması Her iki grupta da vital bulgular (tansiyon arteryel ve nabız dakika sayısı) ve karaciğer ve böbrek fonksiyonları bakımından anlamlı bir değişiklik olmadı. Yan etki profili tablo10’da gösterilmiştir. Toplam 23 hastada 23 yan etki gözlenmiştir. 12 hasta oral demir tedavisi alan gruptan, 11 hasta ise parenteral demir tedavisi alan gruptan idi. Yan etkilerden yaklaşık yarısı bulantı, kusma, karın ağrısı ve diyare gibi gastrointestinal belirtilerdi ve bu belirtilerin çoğu oral demir tedavisi alan grupta idi. Oral demir kullanan grupta karın ağrısı sıklığı parenteral demir kullanan gruba göre anlamlı derecede fazla idi (p<0.05). Diğer yan etkiler bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p>0.05) (Tablo 10). 45 Bulantı kusma Karın ağrısı Diyare Uykusuzluk Parestezi Baş dönmesi Dismenore Başağrısı Kas krampı Myalji İnjeksiyon yeri sellüliti * Toplam Oral demir n % 4 26,7 4 26,7 2 13,3 1 6,7 1 12 PE demir n % 1 5,9 1 2 1 5,9 11,8 5,9 1 2 1 2 5,9 11,8 5,9 11,8 p 0,161 0,038 0,212 0,726 0,486 0,531 0,469 0,531 0,486 0,531 0,486 11 64,7 0,444 6,7 80 Ki-kare *injeksiyon yerinde ödem ve kızarıklık Tablo10: Çalışma sırasında gözlenen yan etki profili İnflamatuvar barsak hastalığı aktivitesi başlangıçta oral demir tedavisi alan 15 hastanın 3’ü (%20), parenteral demir tedavisi alan 17 hastanın 5’inde (%29) aktif durumda idi. Gruplar arasında başlangıçtaki aktivite dağılımı bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p>0.05). 3. haftada oral demir tedavisi alan hastaların %13,3’ü(n=2), parenteral demir tedavisi alan hastaların % 11,8’i (n=2) aktif durumda idi. Gruplar arasında 3. haftada aktivite dağılımı bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p>0.05). 6. haftada oral demir tedavisi alan hastaların %13,3’ü (n=2), parenteral demir tedavisi alan hastaların % 5,9’u (n=1) aktif durumda idi. Gruplar arasında 6. haftada aktivite dağılımı bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p>0.05)(Tablo 11). Oral demir tedavisi alan hastalarda 3. Haftada başlangıç durumuna göre aktivite dağılımı bakımından istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=1,000). Yine oral demir tedavisi alan hastalarda 6. haftada başlangıç ve 3. haftadaki durumuna göre aktivite dağılımı bakımından istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=1,000). Parenteral demir tedavisi alan hastalarda 3. haftada başlangıç durumuna göre aktivite dağılımı bakımından istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,250). Yine parenteral demir tedavisi alan hastalarda 6. haftada başlangıç (p=0,125) ve 3. 46 haftadaki (p=1,000) durumuna göre aktivite dağılımı bakımından istatistiksel olarak anlamlı değildi. Aktivite başlangıç Remisyon Aktif Aktivite 3.hafta Remisyon Aktif Aktivite 6.hafta Remisyon Aktif Oral demir n % PE demir n % Toplam n % 12 3 80,0 20,0 12 5 70,6 29,4 24 8 75,0 25,0 0,691 13 2 86,7 13,3 15 2 88,2 11,8 28 4 87,5 12,5 0,650 13 2 86,7 13,3 16 1 94,1 5,9 29 3 90,6 9,4 0,589 Ki-kare Tablo 11 : Oral ve parenteral demir tedavisi alan hastaların 3. hafta ve 6. haftada aktivite değişimi Gruplar arasında tedavi öncesi ve tedavi sonrası C-reaktif protein ölçüm değerleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p>0.05). Oral demir kullanan grubta tedavi sonrası ölçüm CRP değerleri, tedavi öncesi değerlerine göre göre anlamlı derecede yükselmişti (p<0.001). Parenteral demir kullanan grubta CRP de anlamlı farklılık yoktur (p>0.05)(Tablo 12, Şekil 11) CRP tedavi öncesi CRP tedavi sonrası Oral demir Ortalama SS 6,79 4,67 7,54 5,12 PE demir Ortalama SS 7,70 6,36 7,88 6,11 p ,650 ,866 Tablo 12 : Oral ve parenteral demir tedavisi alan hastaların tedavi öncesi ve sonrası C-reaktif protein değerleri karşılaştırması 47 p Şekil 11: Oral ve parenteral demir tedavisi alan hastaların tedavi öncesi ve sonrası Creaktif protein değerleri karşılaştırması 48 TARTIŞMA İnflamatuvar barsak hastalığı’nda anemi sıklığı literatüre bakıldığında %8.8 ile %73.7 arasındadır(1). Anemi, İBH olan hastaların yaşam kalitesini önemli ölçüde azaltmaktadır. İBH’da anemi patogenezinde en sık demir eksikliği ve kronik hastalık anemisi görülmektedir. Demir eksikliği anemisi genellikle kronik intestinal kan kaybı nedeniyledir. Crohn hastalığı’nda duodenum ve üst jejenum tutulumu varlığında veya ince barsak rezeksiyonu sonrasında demir emiliminin azalması nedeniyle de olabilir. İBH olan hastalarda demir eksikliği anemisinin tedavisi, eksik olan demirin yerine konması ile olur(1-3). Demir eksikliği anemisi tedavisinde, yıllardan beri öncelikli olarak oral demir preparatları kullanılmaktadır. Oral demir tedavisi ile yapılan çalışmalarda genellikle 100-200 mg demir tuzları kullanılmıştır. Çalışmamızda da 200 mg demir sülfat kullanılmıştır. Verilen demirin sınırlı miktarı emilmektedir(10-30 mg), emilmeyen çoğu demir barsak içeriğinde kalır. Demirden zengin barsak içeriği, ülser alanlarında hidroksil radikalleri oluşumunu arttırabilir. Bunu Fenton reaksiyonunu katalizleyerek yapar ( Fenton reaksiyonu: Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + OH• + OH-). Hidroksil radikalleri (OH•) son derece zararlıdır ve doku hasarına neden olmaktadır. İBH’da da doku hasarı ve hastalık aktivitesini arttırabileceği düşünülmektedir(116). Bu hipotezi destekleyen pek çok hayvan çalışması yapılmıştır. Carrier ve arkadaşlarının 2006’da yaptığı bir çalışmada demirin, dekstran sülfat sodyum(DSS) ile indüklenen kolitli sıçanlarda nötrofilik infiltrasyon, sitokinler ve nükleer faktör kappa-B (NF-kappaB) aracılı inflamasyona etkisi ve vitamin E ile kombinasyonunun olası yararları araştırıldı. DSS verilen sıçanlar dört gruba ayrıldı: normal beslenen kontrol grubu, yüksek demir (3000 mg/kg) verilen grup, sadece vitanin E (2000 mg/kg) verilen grup ve demirle vitamin E’nin birlikte verildiği grup. Kolonik inflamasyon, myeloperoksidaz aktivitesi(MPO), lipid peroksidaz(LPO), proinflamatuvar sitokinler (TNF-α, IL-1, IL-6) ve NF-kappaB bağlanma aktivitesi ölçüldü. Demir verilen grupta, kontrol ve vitamin E verilen gruba göre anlamlı olarak artmış inflamatuvar skor, MPO, TNF-α, IL-1, LPO ve NF-kappaB aktivite düzeyi saptandı. Demir ve vitamin E beraber verilen grupta ise inflamatuvar skor, TNF-α ve IL-6 anlamlı olarak azalmıştı, diğer parametreler benzerdi. Bu çalışma kolit 49 varlığında demirin, oksidatif stres, nötrofilik infiltrasyon, sitokin ve NF-kappaB aktivitesini arttırarak hastalık aktivitesini arttırdığı ve vitamin E ile bu etkinin kısmen azalabileceği saptanmıştır. Bu çalışmanın önemi, hastalık aktivitesi ve oksidatif stresin araştırılmış olmasıdır(117). Erichsen ve arkadaşları, 2005 yılında, dekstran sülfat sodyum(DSS) ile indüklenen kolitli sıçanlarda düşük doz oral ferröz fumarat’ın intestinal inflamasyon ve plazma redoks durumuna etkisi araştırıldı. Demir dozu 0,6 mg/kg idi. Histolojik kolit skorlaması, plazma malondialdehit, plazma antioksidan vitaminler ve plazma aminothiyol ölçüldü. Sonuç olarak, kolitli sıçanlarda histolojik kolit skorlamasında anlamlı artış ve vitamin A düzeyinde anlamlı azalma saptandı. Diğer bulgularda anlamlı değişiklik yoktu. Bu çalışmada, düşük doz ferröz fumarat’ın dekstran sülfat sodyum(DSS) ile indüklenen kolitli sıçanlarda intestinal inflamasyonu arttırdığı anlaşıldı. İnsanlarda, anemi tedavisinde 2-3 mg/kg dozunda demir kullanılmaktadır. Genel olarak yapılan hayvan çalışmalarında ise 300-5000 mg/kg arasında demir kullanılmaktadır. Bu çalışma, hayvan çalışmalarında insanlarda kullanılan dozdan çok daha yüksek doz demir kullanıldığı için elde edilen sonuçların insanlara uyarlanamayacağı hipotezlerine cevap niteliğinde idi(118). Reifen ve arkadaşlarının 2004 yılında yaptığı çalışmada ise, iyodoasetamid ile indüklenen kolitli sıçanlara 300 mg/kg demir verildi. Mukoza histolojik örneklemesi yapıldı. Myeloperoksidaz düzeyi inflamatuvar durum için bakıldı. Kolon doku malondialdehit düzeyi ve eritrosit süperoksit dismutaz düzeyleri ise doku oksidatif stres derecesinin anlaşılması için bakıldı. Demir tedavisinin inflamatuvar cevabı ve mukozal hasarı arttırabileceği, 5-ASA ve/veya likopen eklenmesinin bu hasarı azaltabileceği anlaşıldı. Beta-karoten ise etkisiz bulundu(119). Uritski ve arkadaşları 2004 yılında, TNBS (2,4,6-trinitrobenzen sülfonik asit) ile indüklenen kolitli sıçanlarda değişik demir dozlarına göre (7, 35, 3000 mg/kg) inflamatuvar değişikliği araştırdı. Normal (35 mg/kg) ve yüksek (3000 mg/kg) dozların inflamatuvar değişikliği arttırabileceği ve histolojik skorlamayı yükseltebileceği gösterdi. Düşük doz demir tedavisinin daha az zararlı olacağı gösterilmiş oldu (120). 50 Seril ve arkadaşları da 2002 yılında yaptıkları benzer bir çalışma ile dekstran sülfat sodyum(DSS) ile indüklenen kolitli sıçanlarda, değişik demir dozlarında (100, 250, 5000 mg/kg) doza bağımlı oranlarda inflamasyonu arttırıcı etkisi olduğu anlaşıldı (121). Bu konuda yapılan insan çalışmalarından biri, Erichsen ve arkadaşlarının 2003 yılında yaptığı ferröz fumarat’ın aktif CH olan hastalarda hastalık aktivitesi ve plazma antioksidan durumuna (indirgenmiş sistein ve indirgenmiş glutatyon düzeyi) etkisinin araştırıldığı çalışmadır. CH olan 10 hastaya ve 10 sağlıklı kontrol grubunda 120 mg ferröz fumarat 7 gün boyunca verildi. Tedavi öncesine göre tedavi sonrasında Crohn Hastalığı Aktivite indeksi’nde istatistiksel olarak anlamlı artış saptandı (p=0,071). CH grubunda, kontrol grubuna göre plazma indirgenmiş sistein (p<0,001) ve indirgenmiş glutatyon (p=0,04) düzeyinde anlamlı derecede azalma görüldü. Bu da aktif CH olan hastalarda oral ferröz fumarat tedavisinin plazma antioksidan durumunu kötüleştirdiği, barsakta oksidatif stresi artırdığını gösterdi(122). Yine Erichsen ve arkadaşlarının 2005 yılında İBH olan hastalarda ferröz sülfat ve demir-polimaltoz kompleks’in oksidatif doku hasarı göstergeleri ve klinik hastalık aktivitesine etkilerinin karşılaştırma çalışması da güvenirlik çalışmalarının bir diğeridir. İBH olan 41 hasta 14 gün boyunca günde iki kez 100 mg ferröz sülfat (demir II) ve günde bir kez 200 mg demir-polimaltoz kompleks (demir III) tedavisine göre randomize edildi. İki grup arasında idrar 8-izoprostaglandin F2α, plazma antioksidan düzeylerinde (vitamin A, C, E, beta-karoten, glutatyon, sistein, homosistein, sisteinil-glisin) ve hastalık aktivite indekslerinde herhangi bir değişiklik olmadı. Lipid peroksidasyon göstergelerinden biri olan plazma malondialdehit düzeyi ferröz sülfat grubunda anlamlı olarak yükseldi. Literatürde pro-oksidan potansiyeli olan ferröz demir bileşikleri ile stabil formdaki ferri demirin güvenirlik karşılaştırma çalışması oldukça azdır. Bu çalışma ferröz demirin oksidatif hasarı tetikleyebileceğini göstermesi açısından önemlidir(123). de Silva ve arkadaşları 2003 yılında yayımladıkları çalışmada retrospektif olarak İBH olan ve olmayan hastalarda demir eksikliği anemisi tedavisinde kullanılan oral demir preparatlarının kulanım, tolerans ve etkinliğini incelediler. İBH olan 277 51 hastanın 53’üne (%19) oral demir tedavisi başlandığı anlaşıldı. Demir tedavisine intolerans İBH olan hastaların %25’i, İBH olmayan hastaların %17’sinde rastlandı ve iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı. İBH ve demir eksikliği anemisi olup demir tedavisine intoleransı olan ve takip edilen 8 hastadan 2’sinde demir tedavisi ile ilişkili inflamatuvar belirteç artışı gözlendi. İBH olan hastaların %59’u, İBH olmayanların %45’i demir tedavisi ile istenen yanıt alındı. Sonuç olarak, oral demir tedavisine intolerans İBH olan ve olmayan grupta benzer saptandı. Oral demir tedavisine yanıt da her iki grupta benzerdi. Bu yayın, her ne kadar retrospektif olsa da, oral demir tedavisinin İBH olan hastalarda güvenilir ve etkin olduğunu gösterdi. İBH aktivitesini artırdığına dair herhangi bir kanıt da gösterilemedi(124). Yine de Silva ve arkadaşları 2005 yılında prospektif, karşılaştırmalı olarak İBH olan ve olmayan hastalarda oral demir tedavisinin etkinliği ve güvenirliğini araştırdı. İBH olan ve olmayan, ferritin düzeyi ≤ 12 mcg/l ve hemoglobin düzeyi <13 g/dl olan hastalar dahil edildi. Hastalar ÜK grubu, CH grubu ve İBH olmayan grup olmak üzere 3 gruba ayrıldı. Hastalara 4 hafta boyunca günde 3 kez 200 mg ferröz fumarat verildi. Bütün grupların bazal ve tedavi sonrası hemoglobin, ferritin, hastalık aktivite skorları, eritrosit sedimentasyon hızı, C-reaktif protein, hayat kalitesi skorlaması (İBH olan ve olmayanlar için ayrı) kaydedildi. Ayrıca ÜK olan hastalara rijid sigmoidoskopi ile mukoza görünümü Baron skorlaması, alınan biyopsilerde histolojik skorlama ve LEC (luminol-enhanced chemiluminescence) tekniği kullanılarak reaktif oksijen metabolit oluşumu ölçüldü. Sonuçta tüm gruplarda oral deir tedavisine istatistiksel olarak anlamlı hemoglobin ve ferritin yükselmesi saptandı. ÜK hastalarının %29’u, CH’nın %21’i ve İBH olmayan hastaların %29’unda oral demir tedavisine intolerans belirlendi. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu. Biri ÜK ve biri CH olmak üzere toplam 2 hastada (%6) oral demir tedavisi başlangıcında 3 gün sonra, oral demir tedavisi nedeniyle inflamatuvar barsak hastalığı aktiflendi. Oral demir tedavisi sonrası ÜK olan hastalarda, semptomlarda kötüleşme olmasına rağmen hayat kalitesi skorlamasında iyileşme gözlendi. Hastalık aktivitesini gösteren laboratuar testlerinde, histolojik skorlamada, reaktif oksijen metabolit oluşumunda ve antioksidan kapasitesinde anlamlı değişiklik olmadı. Sonuç olarak bu çalışma gösterdi ki; İBH olan ve olmayan 52 hastalarda oral demir tedavisi etkinliği ve güvenirliği benzerdir. İBH olan hastalardan çok az sayıdakilerde oral demir tedavisi nedeniyle relaps gözlendi (125). Çalışmamızda başlangıçta 7 ÜK, 10 CH olmak üzere toplam 17 hastaya günde 2 kez 100 mg ferroglisin sülfat başlandı. 1 ÜK hastası şiddetli ishal şikayeti ile tedavinin 3. gününde ilacı bıraktı. Hastanın hastalık aktivite kriterlerinde (eritrosit sedimentasyon hızı, C-reaktif protein, trombosit, albumin) herhangi bir değişiklik gözlenmedi. 1 CH ise epigastrik ağrı nedeniyle tedavinin 2. gününde ilacı bıraktı. Bu 2 hasta istatistiksel analize alınmadı. Diğer 15 hastanın tamamı çalışmayı tamamladı. Çalışmamızda 6 ÜK, 9 CH olmak üzere toplam 15 hastaya 6 hafta boyunca günde 2 kez 100 mg ferroglisin sülfat verildi. Başlangıçta hastaların %20’si (3/15 hasta) aktifti. Hastaların tamamında tedavi sonrası hemoglobin düzeylerinde başlangıç değerlerine göre artış gözlendi. Bu artış ortalama 1,08 g/dl (0,4-1,5) olup istatistiksel olarak anlamlı idi. Serum ferritin ve transferrin saturasyonu düzeylerinde de tedavi sonunda başlangıç değerlerine göre istatistiksel olarak anlamlı artış saptandı. Toplam 12 hastada (%80 hastada) 12 adet yan etki gözlendi. Bu yan etkilerden 10 tanesi gastrointestinal sisteme aitti (4 adet bulantı, kusma; 4 adet karın ağrısı, 2 adet diyare). Tedavi sonunda başlangıç değerlere göre İBH’da relaps olan hasta gözlenmedi ve aktif hasta sayısında istatistiksel olarak anlamlı artış saptanmadı. Hastaların hiçbirinde vital bulgularda, karaciğer ve böbrek fonksiyon testlerinde değişiklik olmadı. Tüm bu bulgular de Silva ve arkadaşlarının 2005 yılında yaptığı oral demir tedavisi etkinlik ve güvenilirlik karşılaştıma çalışmasına (125) benzer bulgular içeriyordu. Bu çalışma ile örtüşmeyen bulgumuz, oral demir tedavisi alan hastalarımızın C-reaktif protein değerlerinde tedavi sonunda başlangıç değerlere göre istatistiksel olarak anlamlı artış saptanmış olmasıdır. Çalışmamızda oral demir tedavisi olarak verilen ferroglisin sülfat, inflamatuvar bir belirteç olan CRP düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir artışa neden oldu. Hastaların inflamatuvar barsak hastalığı aktivite durumunda anlamlı değişiklik olmadan CRP’de artış saptanması, oral demir preparatlarının oksidatif streste ve intestinal inflamasyonda artışa neden olabileceğini gösterdi. Oral demir preparatları her ne kadar ucuz ve etkili ise de yüksek oranda gastrointestinal yan etki gözlenmesi kullanımını ve hasta kompliyansını 53 sınırlamaktadır. Ayrıca yapılan hayvan çalışmaları (117-121) ferröz demir tuzlarına şüphe ile yaklaşılmasına neden olmuştur. Oral demir tedavisinin güvenilirliği konusunda yapılan insan çalışmaları sınırlı olsa da (122,123) bulgular hayvan modellerini desteklemektedir. Bu durumda devreye parenteral demir preparatları girmektedir. Demir sükroz güvenirliği ve etkinliğini gösteren yeterince çalışma mevcuttur. Bodemar ve arkadaşlarının 2004 yılında demir sükrozun etkinliğini gösteren çalışma yaptılar. İBH ve demir eksikliği anemisi olan hastalara ortalama 1,4±0,5 g demir sükroz ile tedavi edildi. Tedaviye cevap olarak hemoglobinde 2 g/dl ve üzerinde artış veya hemoglobin düzeylerinin normale dönmesi (≥12 g/dl) olarak kabul edildi. 8 haftada hastaların %60’ında, 12 haftada %91’inde cevap gözlendi. Hastalarda herhangi ciddi bir yan etkiye rastlanmadı. Bu çalışma demir sükrozun güvenli ve etkin olduğunu göstermektedir (126). Schröder ve arkadaşları ise 2004 yılında intravenöz yüksek doz demir sükrozun güvenlik çalışmasını yaptılar. Tek doz 7 mg/kg (500 mg’ı geçmeyen) demir sükroz 31 hastaya 3,5 saatte infüze edildi. 1 hafta sonra 10 hastada 14 yan etki gözlendi. hastaların vital parametreleri, EKG ve biyokimyasal değerlerinde herhangi bir değişikliğe rastlanmadı. Bu çalışma da tek yüksek doz demir sükroz tedavisinin de güvenilir olduğunu gösterdi (127). Gasche ve arkadaşları 2001 yılında yaptıkları çalışmada İBH ve demir eksikliği anemisi olan hastalara total 1,2 g demir sükroz, 200 mg’lık dozlarda 4 haftada verildi. Tedaviye cevap olarak hemoglobinde 2 g/dl ve üzerinde artış kabul edildi. 5. haftada hastaların % 65’inde cevap gözlendi. Yine bu çalışmada da ciddi yan etki bildirilmedi, demir sükrozun etkin ve güvenilir olduğu gösterilmiş oldu (128). Demir sükroz tedavisi nedeniyle herhangi bir alerjik reaksiyon bildirilmemiştir. Yapılan çalışmalarda da toplamda 500 mg’ı geçmeyen 7 mg/kg dozlarda ciddi yan etkiye rastlanmadı (188). Bu da demir sükroz kullanımının güvenilir olduğunu ve İBH ile ilişkili demir eksikliği anemisi tedavisinde kullanılabileceğini göstermektedir. 54 Çalışmamızda da 10 ÜK, 7 CH olmak üzere toplam 17 hastaya ortalama 1,2±0,4 g demir sükroz verildi. İlk dozdan önce 50 mg demir sükroz, 150 cc % 0,9 salin içinde yarım saatte test dozu olarak verildi. Sonrasında toplam verilecek doz tamamlanana kadar, haftada 3 gün, 200 mg’lık dozlar halinde % 0,9 salin içinde yarım saatte infüze edildi. Başlangıçta hastaların %29’u (5/17 hasta) aktifti. Hastaların tamamında tedavi sonrası hemoglobin düzeylerinde başlangıç değerlerine göre artış gözlendi. Bu artış ortalama 2,17 g/dl (1,7-4,0) olup istatistiksel olarak anlamlı idi. Serum ferritin ve transferrin saturasyonu düzeylerinde de tedavi sonunda başlangıç değerlerine göre istatistiksel olarak anlamlı artış saptandı. Toplam 11 hastada (%64,7 hastada) 11 adet yan etki gözlendi. Yan etkilerden hiçbiri ciddi, hayatı tehdit edici veya alerjik reaksiyon değildi. Tedavi sonunda başlangıç değerlere göre İBH’da relaps olan hasta gözlenmedi ve aktif hasta sayısında istatistiksel olarak anlamlı artış saptanmadı. Hastaların hiçbirinde vital bulgularda, karaciğer ve böbrek fonksiyon testlerinde değişiklik olmadı. C-reaktif protein düzeylerinde de tedavi öncesi değerlere göre tedavi sonrasında istatistiksel olarak anlamlı artış saptanmadı. Çalışmamızda da intravenöz verilen ortalama demir sükroz dozu ve ortalama hemoglobin artış düzeyi yapılan diğer çalışmalarla benzerdir (126-128). Demir sükroz verilen hasta grubumuzda ciddi yan etki veya İBH aktivite artışı görülmedi. Bu bulgular demir sükrozun etkin ve güvenilir olduğunu gösterdi. Oral ve intravenöz demir tedavisinin karşılaştırmalı çalışmaları da yapılmıştır. Schröder ve arkadaşlarının 2005 yılında yaptıkları çalışmada İBH ve demir eksikliği anemisi olan hastalarda intravenöz demir sükroz ve oral demir sülfat tedavisinin etkinlik ve güvenirliğini araştırdılar. İntravenöz demir sükroz tedavisi 7 mg/kg başlangıç dozunu takip eden 5 hafta boyunca 5 adet 200 mg’lık infüzyon dozunda verildi. Oral tedavi grubuna ise 6 hafta günde 100-200 mg demir sükroz verildi. Her iki tedavi grubunda da ortalama hemoglobin artışı benzerdi ve aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu. Demir sükroz tedavi grubunda ferritin düzeylerinde anlamlı yükselme saptandı. Oral tedavi grubunda hastaların %20’si gastrointestinal yan etkilerden dolayı tedaviyi bıraktı. Parenteral grupta ise tedaviyi bırakan hasta oranı %4,5 idi. Her iki grupta da İBH aktivite indeksinde, hayat kalitesi skorlamasında ve C-reakif protein düzeyinde anlamlı değişiklik görülmedi. Bu 55 çalışma kısa dönem etkinlik açısından her iki grubun benzer olduğunu, oral demir sülfatın gastrointestinal tolerabilitesinin düşük olduğunu gösterdi. Demir sükroz tedavisinin, depo demirini anlamlı olarak arttırdığından uzun dönemde daha faydalı olduğunu gösterdi (129). Bütün yapılan çalışmalarda oral demir tedavisinin İBH aktivite indeksini arttırmadığı gösterilse bunlara zıt bulgu Erichsen ve arkadaşlarının 2005 yılında yaptıkları çalışmada gösterildi. Bu çalışmada İBH’da demir eksikliği anemisinde kullanılan oral ferröz fumarat ve intravenöz demir sükroz tedavisinin İBH aktivite indeksi ve intravasküler oksidatif strese etkisi araştırıldı. Hastalara 14 gün boyunca günde 120 mg ferröz fumarat ve 14 günde 3 kez 200 mg demir sükroz intravenöz verildi. Tedavi öncesinde ve 15. günde alınan sonuçlar değerlendirildi. Sonuçta, oral ferröz fumarat tedavisi alan grupta İBH aktivite indeksinde artma, genel iyilik hali skorlamasında kötüleşme ve karın ağrısı skorlamasında artma saptanmasına rağmen demir sükroz tedavisi alan grupta herhangi bir değişiklik olmadı. Her iki grup kıyaslandığında ferröz fumarat tedavisinin CH aktivite indeksinin genel iyilik hali skorlamasında anlamlı kötüleşmeye neden olduğu ama klinik hastalık aktivitesi ve karın ağrısı skorlamasında değişiklik olmadığı görüldü. C-reaktif protein ve fekal kalprotektinde (calprotectin) her iki tedavi grubunda da anlamlı değişiklik olmadı. Ayrıca demir sükroz grubunda plazma malondialdehit düzeylerinde anlamlı artış, plazma vitamin C ve beta karoten düzeylerinde anlamlı azalmaya neden olduğu, ferröz fumarat grubunda ise değişiklik olmadığı gösterildi. Tüm bu bulgular oral ferröz fumarat tedavisinin Crohn hastalığı aktivite indeksini istatistiksel olarak anlamlı düzeyde arttırdığı, intravenöz demir sükrozun ise intravasküler oksidatif stresi arttırdığı gösterildi(130). Bu çalışmalar ışığında çalışmamızı inceleyecek olursak; Schröder ve arkadaşlarının 2005 yılında yaptıkları çalışmanın (129) aksine çalışmamızda intravenöz demir grubunda, oral demir grubuna göre hemoglobin ve transferrin saturasyonu değişim miktarı açısından istatistiksel olarak anlamlı artış görüldü. Bu da demir sükroz tedavisinin daha etkin olduğunu gösterdi. Her iki grup ferritin yükselmesi açısından karşılaştırılacak olursa yine parenteral demir grubunda, oral demir grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı artış saptandı. Bu bulgumuz Schröder 56 ve arkadaşlarının bulguları ile örtüşmekte idi. Bu da yine demir sükrozun daha etkin olduğunu desteklemektedir. Yan etki insidansında her iki grupta anlamlı fark yoktu, oral demir grubunda parenteral demir grubuna göre karın ağrısı insidansında anlamlı artış vardı. Bu da oral demir preparatlarının gastrointestinal toleransının düşük olduğunu gösterdi. Bu da tedaviye hasta uyumunu zorlaştırmaktadır. Takibimiz boyunca her iki tedavi grubunda da vital bulgularda, karaciğer ve böbrek fonksiyon testlerinde değişiklik olmadı. Bu da tolerabilitenin aksine her iki preparatın da güvenilir olduğunu gösterdi. Her iki grupta da aktif hasta sayısında değişiklik olmadı ve İBH’da relaps görülmedi. Sonuç olarak çalışmamız gösterdi ki; İBH’da görülen demir eksikliği anemisinin tedavisinde demir sükroz ve oral demir preparatlarının her ikisi de etkin ve güvenilir olarak kullanılabilir olsa da demir sükroz daha etkindir. Oral demir tedavisinin, Creaktif proteini anlamlı olarak arttırması nedeniyle inflamatuvar cevabı arttırabileceğini gördük. Ayrıca demir sükroz yan etkiler açısından daha iyi tolere edildiğinden ve oral demir grubundaki gibi sık gastrointestinal yan etkilere sebep olmadığından hastaların uyumu daha iyi olmaktadır. İBH’da demir eksikliği anemisi tedavisinde demir sükroz etkin ve güvenilir bir tedavi yöntemi olarak kullanılabilir. 57 ÖZET İnflamatuvar barsak hastalığı’nda anemi sık rastlanan bir problemdir. Anemi, İBH olan hastaların yaşam kalitesini önemli ölçüde azaltmaktadır. İBH’da anemi patogenezinde en sık demir eksikliği ve kronik hastalık anemisi görülmektedir. Demir eksikliği anemisi genellikle kronik intestinal kan kaybı nedeniyledir. Crohn hastalığı’nda duodenum ve üst jejenum tutulumu varlığında veya ince barsak rezeksiyonu sonrasında demir emiliminin azalması nedeniyle de olabilir. İBH olan hastalarda demir eksikliği anemisinin tedavisi, eksik olan demirin yerine konması ile olur. Biz de çalışmamızda oral ferroglisin sülfat ve intravenöz demir sükroz tedavisinin etkinlik ve güvenirliğini karşılaştırdık. Demir sükroz ve oral demir tedavisinin her ikisi de anlamlı derecede etkin olduğu, her iki tedavi karşılaştırıldığında demir sükrozun daha etkin olduğunu gösterdik. Ayrıca demir sükroz yan etkiler açısından daha iyi tolere edildiğinden ve oral demir grubundaki gibi sık gastrointestinal yan etkilere sebep olmadığından hastaların uyumu daha iyi idi. İBH’da demir eksikliği anemisinin tedavisinde ilk etapta oral demir preparatları kullanım eğiliminin, intravenöz demirin daha etkin ve güvenilir olması nedeniyle intravenöz demir kullanımına doğru değişmesinin yararlı olacağı kanaatindeyiz . 58 KAYNAKLAR 1.Giannini S, Martes C. Anemia in inflammatory bowel disease. Minerva Gastroenterol Dietol. 2006 Sep;52(3):275-91. 2.Brown RG. Anemia. In: Taylor RB, ed. Family medicine: principles and practice. 4th ed. New York: Springer-Verlag, 1994:997-1005. 3.Oldenburg B, Koningsberger JC, Van Berge Henegouwen GP, Van Asbeck BS, Marx JJ. Iron and inflammatory bowel disease Aliment Pharmacol Ther. 2001 Apr;15(4):429-38 4.Sands BE; Crohn’s Disease. Feldman M. Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, Eighth ed. Saunders: 2006: 2459-2498 5.Su C, Lichtenstein GR; Ulcerative Colitis. Feldman M. Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, Eighth ed. Saunders: 2006:2499-2548 6.Irvine EJ, Farrokhyar F, Swarbrick ET. A critical review of epidemiological studies in inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 2001; 36(1):2-15 7.Sonnenberg A, McCarty DJ, Jacobsen SJ. Geographic variation of inflammatory bowel disease within the United States. Gastroenterology 1991;100(1):143-149 8.Odes HS, Fraser D, Krawiec J. Incidence of idiopathic ulcerative colitis in Jewish population subgroups in the Beer Sheva region of Israel. Am J Gastroenterol. 1987; 82(9):854-858. 9.Hugot JP, et al: Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature 2001; 411:599. 10.Truelove SC: Ulcerative colitis provoked by milk. BMJ 1961; 5220:154. 11.Rutgeerts P, D'Haens G, Hiele M, et al: Appendectomy protects against ulcerative colitis. Gastroenterology 1994; 106:1251. 12.Wakefield AJ, Pittilo RM, Sim R, et al: Evidence of persistent measles virus infection in Crohn's disease. J Med Virol : 1993; 39:345. 13.Hanauer SB, Inflammatory bowel disease: Epidemiology, pathogenesis, and therapeutic opportunities. Inflammatory Bowel Diseases 2006;12(5), 3-9 14.Munkholm P: Crohn's disease—occurrence, course and prognosis: An epidemiologic cohort-study. Dan Med Bull 1997; 44:287 15.Okada M, Maeda K, Yao T, et al: Minute lesions of the rectum and sigmoid colon in patients with Crohn's disease. Gastrointest Endosc 1991; 37:319. 59 16.Chambers TJ, Morson BC: The granuloma in Crohn's disease. Gut 1979; 20:269. 17.Buchmann P, Alexander-Williams J: Classification of perianal Crohn's disease. Clin Gastroenterol 1980; 9:323. 18. Han PD, Burke A, Baldassano RN, et al: Nutrition and inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am 1999; 28:423 19.Greenstein AJ, Lachman P, Sachar DB, et al: Perforating and non-perforating indications for repeated operations in Crohn's disease: Evidence for two clinical forms. Gut 1988; 29:588. 20.Schreiber S, Howaldt S, Schnoor M, et al: Recombinant erythropoietin for the treatment of anemia in inflammatory bowel disease. N Engl J Med 1996; 334:619 21.Scotiniotis I, Rubesin SE, Ginsberg GG: Imaging modalities in inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am 1999; 28:391. 22.Gore RM, Balthazar EJ, Ghahremani GG, Miller FH: CT features of ulcerative colitis and Crohn's disease. AJR Am J Roentgenol 1996; 167:3. 23.Pera A, Bellando P, Caldera D, et al: Colonoscopy in inflammatory bowel disease: Diagnostic accuracy and proposal of an endoscopic score. Gastroenterology 1987; 92:181. 24.Harvey RF, Bradshaw JM: A simple index of Crohn's disease activity. Lancet 1980; 1:514 25.Best WR, Becktel JM, Singleton JW, et al: Development of a Crohn's disease activity index. National Cooperative Crohn's Disease Study. Gastroenterology 70:439, 1976. 26.Mary JY, Modigliani R: Development and validation of an endoscopic index of the severity for Crohn's disease: A prospective multicentre study. Groupe d'Etudes Therapeutiques des Affections Inflammatoires du Tube Digestif (GETAID). Gut 1989; 30:983. 27.Allan A, Linares L, Spooner HA, Alexander-Williams J: Clinical index to quantitate symptoms of perianal Crohn's disease. Dis Colon Rectum 1992; 35:656. 60 28.Both H, Torp-Pedersen K, Kreiner S, et al: Clinical appearance at diagnosis of ulcerative colitis and Crohn's disease in a regional patient group. Scand J Gastroenterol 1983; 18:987. 29.Rao SS, Holdsworth CD, Read NW: Symptoms and stool patterns in patients with ulcerative colitis. Gut 1988; 29:342. 30.Buckell NA, Williams GT, Bartram CI, et al: Depth of ulceration in acute colitis: Correlation with outcome and clinical and radiologic features. Gastroenterology 1980; 79:19. 31.Almer S, Bodemar G, Franzen L, et al. Use of air enema radiography to assess depth of ulceration during acut attacks of ulcerativ colitis. Lancet 1996;347:173l. 32.Truelove SC, Witts LJ: Cortisone in ulcerative colitis: Final report on a therapeutic trial. BMJ 1955; 2:1041. 33.Schroeder KW, Tremaine WJ, Ilstrup DM: Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis: A randomized study. N Engl J Med 1987; 317:1625. 34.Baron JH, Connell AM, Lennard-Jones JE: Variation between observers in describing mucosal appearances in proctocolitis. BMJ 1964; 5375:89. 35.Truelove SC, Richards WC: Biopsy studies in ulcerative colitis. BMJ 1956; 4979:1315. 36. 36.Korelitz BI, Janowitz HD. Dilatation of colon: serious complications of ulcerative colitis. Ann Intern Med 1960;53:153 37.Greenstein AJ, Aufses Jr AH: Differences in pathogenesis, incidence, and outcome of perforation in inflammatory bowel disease. Surg Gynecol Obstet 1985; 160:63. 38.Gumaste V, Sachar DB, Greenstein AJ: Benign and malignant colorectal strictures in ulcerative colitis. Gut 1992; 33:938. 39.Robert JH, Sachar DB, Aufes A et al. Management of severe hemorrhage in ulcerative colitis .Am J Surg 1990;159:550-555 40.Rutter M, Saunders B, Wilkinson K, et al: Severity of inflammation is a risk factor for colorectal neoplasia in ulcerative colitis. Gastroenterology 2004; 126:451. 61 41.Itzkowitz SH, Harpaz N: Diagnosis and management of dysplasia in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2004; 126:1634. 42.Danzi JT: Extraintestinal manifestations of idiopathic inflammatory bowel disease. Arch Intern Med 1988; 148:297. 43.Orchard TR, Wordsworth BP, Jewell DP: Peripheral arthropathies in inflammatory bowel disease: Their articular distribution and natural history. Gut 1998; 42:387. 44.Su C, Judge TA, Lichtenstein GR: Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am 2002;31:307 45. Brewerton DA, Nicholls A, Caffrey M et al. HLA–B27 and artropathies associated with ulcerative colitis and psoriasis. Lancet 1974;1:1821 46.Gravallese EM, Kantrowitz FG: Arthritic manifestations of inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1988; 83:703. 47.Schulte CM, Dignass AU, Goebell H, et al: Genetic factors determine extent of bone loss in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2000; 119:909. 48.Gelernt IM, Kreel I. Pyoderma gangrenosum in ulceratiye colitis prevention of the gangrenous component Mt Sinai J–Med 1976;43:467 49.Samitz MH. Skin complications of ulcerative colitis and Crohn's disease. Cutis 1973;16:533 50.Hackzell-Bradley M, Hedblad MA, Stephansson EA: Metastatic Crohn's disease: Report of three cases with special reference to histopathologic findings. Arch Dermatol 1996; 132:928. 51.Zlatanic J, Fleisher M, Sasson M, et al: Crohn's disease and acute leukocytoclastic vasculitis of skin. Am J Gastroenterol 1996; 91:2410. 52.Travis S, Innes N, Davies MG, et al: Sweet's syndrome: An unusual cutaneous feature of Crohn's disease or ulcerative colitis. The South West Gastroenterology Group. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997; 9:715. 53.Baioco PJ, Gorman BD, Korelitz BJ. Uveitis occurring after colectomy and ileal rectal sleeve anastamosis for ulcerative col Dig Dis Sci i 1984;29:570 54.Lapidus A, Bangstad M, Astrom M, Muhrbeck O: The prevalence of gallstone disease in a defined cohort of patients with Crohn's disease. Am J Gastroenterol 1999; 94:1261. 62 55.Mihas AA, Murad TM, Hirshowitz BI. Sclerosing cholangitis associated with uIcerative colitis. Am J Gastroenterol 1978;70:614 56.Rasmussen HH, Fallingborg JF, Mortensen PB, et al: Hepatobiliary dysfunction and primary sclerosing cholangitis in patients with Crohn's disease. Scand J Gastroenterol 1997; 32:604. 57.Pardi DS, Tremaine WJ, Sandborn WJ, Mc Carthy JT. Renal and urologic complications of inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1998;93:50414 58.Talbot RW, Heppell J, Dozois RR, Beart RW. Vascular complications of inflammatory bowel disease. Mayo Clin Prn 1986; 61(2):140-5 59.Azad Khan AK, Piris J, Truelove SC: An experiment to determine the active therapeutic moiety of sulphasalazine. Lancet 1977; 2:892 60.MacDermott RP: Progress in understanding the mechanisms of action of 5aminosalicylic acid. Am J Gastroenterol 2000; 95:3343. 61.Giaffer MH, O'Brien CJ, Holdsworth CD: Clinical tolerance to three 5aminosalicylic acid releasing preparations in patients with inflammatory bowel disease intolerant or allergic to sulphasalazine. Aliment Pharmacol Ther 1992; 6:51. 62.Sutherland LR, May GR, Shaffer EA: Sulfasalazine revisited: A meta-analysis of 5-aminosalicylic acid in the treatment of ulcerative colitis. Ann Intern Med 1993; 118:540. 63.Sutherland L, MacDonald JK: Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2003;CD000543 64.Misiewicz JJ, Lond MB. Controlled trial of sulphasalazine in maintenance therapy for ulcerative colitis. Lancet: 1965;2: 185 65.Munkholm P, Langholz E, Davidsen M, Binder V: Frequency of glucocorticoid resistance and dependency in Crohn's disease. Gut 1994; 35:360. 66.Truelove SC: Treatment of ulcerative colitis with local hydrocortisone hemisuccinate sodium: A report on a controlled therapeutic trial. BMJ 1958; 2:1072. 63 67.Pearson DC, May GR, Fick GH, Sutherland LK. Azathioprine and 6mercaptopurine in Crohn 's disease; a meta-analysis. Ann Intern Med 1995;122:132 68.Kornbluth A, Lichtiger S, Present D, et al: Long-term results of oral cyclosporin in patients with severe ulcerative colitis: A double-blind randomized multicenter trial [Abstract]. Gastroenterology 1994; 106:A714. 69.Feagan BG, McDonald JW, Rochon J, et al: Low-dose cyclosporine for the treatment of Crohn's disease. The Canadian Crohn's Relapse Prevention Trial Investigators. N Engl J Med 1994; 330:1846. 70.Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN, et al: Methotrexate for the treatment of Crohn's disease. The North American Crohn's Study Group Investigators. N Engl J Med 1995; 332:292. 71.Sandborn WJ, Present DH, Isaacs KL, et al: Tacrolimus for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease: A randomized, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2003; 125:380. 72.Fellermann K, Tanko Z, Herrlinger KR, et al: Response of refractory colitis to intravenous or oral tacrolimus (FK506). Inflamm Bowel Dis 2002; 8:317. 73.Ford AC, Towler RJ, Moayyedi P, et al: Mycophenolate mofetil in refractory inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17:1365. 74.Prantera C, Zanınoni F, Scribano ML et al. An antibiotic regimen for the treatment of active Crohn's disease: a randamized, controlled clinical trial of metronidazole plus ciprofloxacin. Am J Gastroenterol 1996:91 :328 75.Brandt LJ, Bernstein LH, Boley SJ, Frank MS: Metronidazole therapy for perineal Crohn's disease: A follow-up study. Gastroenterology 1982; 83:383. 76.Mantzaris GJ, Archavlis E, Christoforidis P, et al: A prospective, randomized, controlled trial of oral ciprofloxacin in acute ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1997; 92:454. 77.Derkx B, Taminiau J, Radema S, et al: Tumour necrosis factor antibody treatment in Crohn's disease. Lancet 1993; 342:173. 78.van Dullemen HM, van Deventer SJ, Hommes DW, et al: Treatment of Crohn's disease with anti-tumor necrosis factor chimeric monoclonal antibody (cA2). Gastroenterology 1995; 109:129. 64 79.Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, et al: A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. Crohn's Disease cA2 Study Group. N Engl J Med 1997; 337:1029. 80.Baert FJ, D'Haens GR, Peeters M, et al: Tumor necrosis factor alpha antibody (infliximab) therapy profoundly down-regulates the inflammation in Crohn's ileocolitis. Gastroenterology 1999; 116:22. 81.Present DH, Rutgeerts P, Targan S, et al: Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999; 340:1398. 82.Lewis JD, Deren JJ, Lichtenstein GR: Cancer risk in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am 1999; 28:459. 83.Hendriksen C, Kreiner S, Binder V: Long-term prognosis in ulcerative colitis— based on results from a regional patient group from the county of Copenhagen. Gut 1985; 26:158. 84.Harries AD, Heatly RV. Nutritional disturbances in Crohn’s disease. Postgrad Med J 1983;59:690-7. 85.O’Keefe SJD, Rosser BG. Nutrition and inflammatory bowel disease.In: Targan SR, Shanahan F, eds. Infammatory bowel disease:from bench to bedside. Baltimore: Williams and Wilkins,1994:462-83. 86.Surawicz CM. Differential diagnosis of Crohn‘s disease. In: Targan SR, Shanahan F, eds. Infammatory bowel disease: from bench to bedside. Baltimore: Williams and Wilkins, 1994:304, 327, 409,462. 87.Weatherall DJ. Diseases of the blood. In: Weatherall DJ, Ledingham JGG, Warell DA, eds. Oxford textbook of medicine. Oxford:Oxford University Press, 1984:19.100-19.203 88.Beşışık S, Demir eksikliği anemisi, ed. Büyüköztürk K, İç Hastalıkları, Nobel Tıp Kitabevi, İstanbul,2007, Cilt 1, 603-608 89.Gasche C, Lomer MC, Cavill I, Weiss G. Iron, anaemia, and inflammatory bowel diseases. Gut. 2004 Aug;53(8):1190-7 90.Gasche C. Anemia in IBD: the overlooked villain. Inflamm Bowel Dis. 2000 May;6(2):142-150 65 91.Thomson AB, Brust R, Ali MA, Mant MJ, Valberg LS. Iron deficiency in inflammatory bowel disease. Diagnostic efficacy of serum ferritin. Am J Dig Dis 1978:23:705-9. 92.Weiss G, Wachter H, Fuchs D. Linkage of cell-mediated immunity to iron metabolism. lmmunol Today 1995;16:495-500. 93.Bartels U , Pedersen NS, Jarnum S. Iron absorption and serum ferritin in chronic inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 1978;13:649–56 94.Cavill I . Erythropoiesis and iron. Best Pract Res Clin Haematol 2002;15:399–409 95.Ludwig H , Strasser K. Symptomatology of anemia. Semin Oncol 2001;28 (suppl 8) :7–14 96.Mitchell A , Guyatt G, Singer J, et al. Quality of life in patients with inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol 1988;10:306–10 97.Beard JL: Iron biology in immune function, muscle metabolism and neuronal functioning. J Nutr 2001; 131:568S-579S.discussion 580S 98.Rector Jr JrWG: Pica: Its frequency and significance in patients with irondeficiency anemia due to chronic gastrointestinal blood loss. J Gen Intern Med 1989; 4:512-513. 99.Bubley GJ, Lange RF. Microcytic anemias. In: Robinson SH, Reich PR. Hematology: pathophysiologic basis for clinical practice.Boston: Little Brown, 1993:35-74. 100.Hoffbrand AV, Pettit JE. Color atlas of clinical huematology. Loudon:MosbyWolfe, 1994. 101.Beşışık S, Kronik hastalık anemisi, ed. Büyüköztürk K, İç Hastalıkları, Nobel Tıp Kitabevi, İstanbul,2007, Cilt 1, 609-611 102.Means RTJ, Krantz SB. Progress in understanding the pathogenesis of the anemia of chronic disease. Blood 1992;80:1639–47. 103.Gasche C , Reinisch W, Lochs H, et al. Anemia in Crohn’s disease. Importance of inadequate erythropoietin production and iron deficiency. Dig Dis Sci 1994;39:1930–4. 104.Gasche C , Dejaco C, Reinisch W, et al. Sequential treatment of anemia in ulcerative colitis with intravenous iron and erythropoietin. Digestion 1999;60:262–7. 66 105.Faquin WC, Schneider TJ, Goldberg MA. Effect of inflammatory cytokines on hypoxia-induced erythropoietin production. Blood 1992;79:1987–94 106.Fillet G , Beguin Y, Baldelli L. Model of reticuloendothelial iron metabolism in humans: abnormal behavior in idiopathic hemochromatosis and in inflammation. Blood 1989;74:844–51 107.Schreiber S, Wedel S. Diagnosis and Treatment of Anemia in Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis 1997;3(3):204-216 108.Conner NTJ, Hoffbrand AV. Anemia in systemic disease. In:Delamore IW, LuiYin JA, eds. Haematological aspects of systemic disease. London: Bailliere Tindall, 1994:33-65. 109.Sandbom WJ. A review of immune modifier therapy for inflammatory bowel disease: azathioprine, 6-mercaptopurine, cyclosporine, and methotrexdte. Am J Gastroenterol 1996:91:423-33. 110.Millar AD, Rampton DS, Blake DR. Effects of iron and iron chelation in vitro on mucosal oxidant activity in ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1163–8. 111.Erichsen K , Hausken T, Ulvik RJ, et al. Ferrous fumarate deteriorated plasma antioxidant status in patients with Crohn disease. Scand J Gastroenterol 2003;38:543–8 112.Beutler E, Hoffbrand AV, Cook JD.Iron deficiency and overload. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2003:40-61 113.Schreiber S , Howaldt S, Schnoor M, et al. Recombinant erythropoietin for the treatment of anemia in inflammatory bowel disease. N Engl J Med 1996;334:619–23 114.Gasché C, Dejaco C, Waldhoer T et al, Intravenous iron and erythropoietin for anemia associated with Crohn disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 1997 May 15;126(10):782-7 115.Dohil R , Hassall E, Wadsworth LD, et al. Recombinant human erythropoietin for treatment of anemia of chronic disease in children with Crohn’s disease. J Pediatr 1998;132:155–9. 116.Kulnigg S, Gasche C Systematic review: managing anaemia in Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther. 2006 Dec;24(11-12):1507-23. 67 117.Carrier JC, Aghdassi E, Jeejeebhoy K, Allard JP. Exacerbation of dextran sulfate sodium-induced colitis by dietary iron supplementation: role of NF-kappaB. Int J Colorectal Dis 2006; 21: 381–7. 118.Erichsen K, Milde AM, Arslan G, et al. Low-dose oral ferrous fumarate aggravated intestinal inflammation in rats with DSS-induced colitis. Inflamm Bowel Dis 2005; 11: 744–8. 119.Reifen R, Nissenkorn A, Matas Z, Bujanover Y. 5-ASA and lycopene decrease the oxidative stress and inflammation induced by iron in rats with colitis. J Gastroenterol 2004; 39: 514–9. 120.Uritski R, Barshack I, Bilkis I, Ghebremeskel K, Reifen R. Dietary iron affects inflammatory status in a rat model of colitis. J Nutr 2004; 134: 2251–5. 121.Seril DN, Liao J, Ho KL, Warsi A, Yang CS, Yang GY. Dietary iron supplementation enhances DSS-induced colitis and associated colorectal carcinoma development in mice. Dig Dis Sci 2002;47: 1266–78. 122.Erichsen K, Hausken T, Ulvik RJ, Svardal A, Berstad A, Berge RK. Ferrous fumarate deteriorated plasma antioxidant status in patients with Crohn disease. Scand J Gastroenterol 2003; 38:543–8. 123.Erichsen K, Ulvik RJ, Grimstad T, Berstad A, Berge RK, Hausken T. Effects of ferrous sulphate and non-ionic ironpolymaltose complex on markers of oxidative tissue damage in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 831–8. 124.de Silva AD, Mylonaki M, Rampton DS. Oral iron therapy in inflammatory bowel disease: usage, tolerance, and efficacy. Inflamm Bowel Dis 2003; 9: 316– 20. 125.de Silva AD, Tsironi E, Feakins RM, Rampton DS. Efficacy and tolerability of oral iron therapy in inflammatory bowel disease: a prospective, comparative trial. Aliment Pharmacol Ther 2005;22: 1097–105. 126.Bodemar G, Kechagias S, Almer S, Danielson BG. Treatment of anaemia in inflammatory bowel disease with iron sucrose. Scand J Gastroenterol 2004;39: 454–8. 127.Schroder O, Schrott M, Blumenstein I, Jahnel J, Dignass AU, Stein J. A study for the evaluation of safety and tolerability of intravenous high-dose iron sucrose 68 in patients with iron deficiency anemia due to gastrointestinal bleeding. Z Gastroenterol 2004; 42: 663–7. 128.Gasche C, Waldhoer T, Feichtenschlager T, et al. Prediction of response to iron sucrose in inflammatory bowel diseaseassociated anemia. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2382–7. 129.Schroder O, Mickisch O, Seidler U, et al. Intravenous iron sucrose vs. oral iron supplementation for the treatment of iron deficiency anemia in patients with inflammatory bowel disease–a randomized, controlled, open-label, multicenter study. Am J Gastroenterol 2005; 100: 2503–9. 130.Erichsen K, Ulvik RJ, Nysaeter G, et al. Oral ferrous fumarate or intravenous iron sucrose for patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 2005; 40: 1058–65. 69
