kan analizleri - Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi

LİPOPROTEİN
METABOLİZMASI
Prof.Dr.M.Ferit GÜRSU
Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı
[email protected]
LİPOPROTEİNLER

Lipidler plazmanın sulu yapısından dolayı sınırlı
olarak
çözündüklerinden,
taşınmaları
için
stabilize edilmeleri gerekir.

Lipoproteinler;
komplekslerdir.
kanda lipidleri taşıyan özel
LİPOPROTEİNLER

Lipoproteinin iç çekirdeğinde apolar lipidler (kolesterol
esterleri ve trigliseridler), dıştaki kabuğunda ise polar
grupları olan lipidler (fosfolipidler ve serbest kolesterol) ve
önemli metabolik ve yapısal işlevleri olan proteinler bulunur.
Plazma lipoproteinlerinin özellikleri
APOLİPOPROTEİNLER
Apolipoproteinler; lipoproteinlerin protein kısmıdır ve 3
ana işleve sahiptirler:
1.
Polar olmayan lipitlerin stabilize edilmesini sağlar.
2.
Hücre yüzey reseptörlerine bağlanarak lipoproteinlerin
alındığı ve yıkıldığı bölgelerin saptanmasını sağlar.
3.
Lipoprotein
metabolizmasına
aktivitesini düzenler.
karışan
enzimlerin

















A1
HDL’nin ana apolipoproteini
HDL reseptorune bağlanır
LCAT aktivatoru
A2
HDL’nin yapısında bulunur
HDL reseptorune bağlanır
LCAT inhibitoru
Hepatik Lipaz aktivatörü
B48
Silomikron’un ana lipoproteini
Silomikron kalıntı reseptorune
bağlanır
İB mukozasında sentezlenir
B100
LDL’nin ana lipoproteini
LDL reseptorune bağlanır
KC’de sentezlenir












C1
HDL’nin yapısında bulunur
LCAT kofaktoru
C2
Lipoprotein lipaz aktivatoru
Silomikron ve VLDL’nin KC
reseptorlerine bağlanmasını
engeller
C3
Lipoprotein lipaz inhibitoru
D HDL’den VLDL’ye kolesterol
esterlerinin tasınmasını sağlar
(Kolesterol ester transfer
proteini)
E
Arjinin’den zengin ve tum
lipoproteinlerin yapısında bulunan
apoproteinlerdir
Silomikron kalıntılarının kandan
temizlenmesinde onemli rol
oynar
6
Plazma lipoproteinlerinin başlıca apolipoproteinleri
LİPOPROTEİNLER
Lipoproteinler
genellikle
fizikokimyasal
niteliklerine
(özellikle yoğunluk farklılıklarına) göre sınıflandırılırlar.
Böylece, ultrasantrifüjle 5 lipoprotein sınıfı oluşur:
- Şilomikron
- VLDL (Çok Düşük Dansiteli Lipoproteinler)
- IDL (Ara Dansiteli Lipoproteinler)
- LDL (Düşük Dansiteli Lipoproteinler)
- HDL (Yüksek Dansiteli Lipoproteinler)
<12C
Gastrik lipaz
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
Lingual lipaz
Portal dolaşım
A
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
Safra tuzları
FFA
(CCK)
Kolipaz
Pankreatik lipaz
FA
FFA
FA
FFA
FA
(kolesistokinin=
pankreozimin)
2 mol serbest yağ asidi
Kolesterol ester
hidrolaz
Yağ asidi
Kolesterol
esteri
FFA
OH
Kolesterol
Fosfolipaz A2
FFA
FA
FFA
FA
PO4
Alkol
GLİSEROL BAZI
Lizofosfolipaz
Portal dolaşım
Emilim duodenum
ve jejenumda pasif
difüzyonla olur
ENTEROSİT
<12C
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
A
FFA
FFA
Emilim öncesi 2. kez
emülsifikasyon gerekmez
FFA
12C
ENTEROSİT
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
FFA
MAG
Emilim duodenum ve
jejenumda pasif
difüzyonla ve Na’a bağlı
kotransportla olur
Emilim öncesi 2. kez
emülsifikasyon gerekir
OH
Kolesterol
FFA
FFA
MAG
OH
Kolesterol
>12C
FFA
Açil-KoA sentetaz
KoA
ATP
AÇİL-KoA
AMP
FFA
FFA
MAG
KoA
Açil transferaz
FFA
FFA
OH
Kolesterol
Açil transferaz
Yağ
asidi
KoA
Kolesterol
esteri
AÇİL-KoA
FFA
FFA
FFA
Yağ
asidi
Kolesterol
esteri
LENFATİK DOLAŞIM
Apoprotein B48 barsak
mukoza hücrelerinde
sentezlenen bir proteindir.
Eğer bu proteinin
sentezlenmesinde bir
problem olursa ŞL’la barsak
mukoza hücrelerinde birikir
ve konjenital
abetalipoproteinemi hastalığı
oluşur.
A
SİSTEMİK DOLAŞIMSOL SUBCLAVİAN VEN
A
 ApoB-100
bilinen en uzun tek polipeptid
zincirlerden biridir. 4536 aminoasit
içerir.
 ApoB-48, ApoB-100’ün %48’idir ve
ApoB-100 ile aynı mRNA’dan oluşur.
 İnsanda ApoE’nin %10’u arginindir.4 alt
tipi mevcuttur.En sık apoE3 bulunur
(%78). E4 %15 ve E2 %7 oranında
bulunur. ApoE4 baskın olan hastalar ileri
yaşta alzheimer hastalığı için yüksek
risk taşırlar.
25
Eksojen Lipid Transportu
Endojen Lipid Transportu
ŞİLOMİKRONLAR
 Eksojen (diyet) kaynaklı lipidlerin taşınmasını sağlarlar.

En büyük ve trigliseridden en zengin lipoproteinlerdir.

Bileşiminde en fazla trigliserid, en az protein bulunur.

Plazma lipoproteinlerinin en büyük olanlarıdır.
Apolipoproteini
Apo B48 dir.
ŞİLOMİKRONLAR

Bağırsak epitel hücrelerinde sentezlenir ve lenf akımına
karışarak dolaşıma girerler.

Şilomikronlar,
sağlıklı
kişilerde
elektroforezde
görülmezler. Çünkü yemekten sonra max. 1 saat içinde
dolaşımdan alınarak kaybolurlar.

Şilomikronlar
dolaşımda
damar
endotelinde
bulunan
“lipoprotein lipaz” enzimi etkisiyle yapılarında bulunan
trigliseridin büyük kısmını kaybederler ve “şilomikron
kalıntıları” oluşur.
Lipoprotein lipaz
LPL çeşitli dokularda sentezlenir ve
buralardan vasküler yataktaki endotelial
hücrelerin luminal yüzüne transfer edilir. LPL
ŞL ve VLDL’lerdeki TAG ve fosfolipidleri
parçalar ve oluşan FFA’lerin okside edilmesini
veya depolanmasını sağlar. Apo CII’ler LPL’ın
aktivasyonu için gereklidir. Apo CIII’lerinde
LPL’I inhibe ettiği düşünülmektedir.
 LPL enzimi hemen hemen her dokuda
bulunmaktadır. LPL özellikle iskelet kası ve yağ
dokusunda bulunur. Yağ dokuda bulunan LPL
insülin ile aktive edilir.

30
Lenfatik sistemden dolaşıma giren şilomikronların
metabolizması
Dokular
B48
CM
E
CII
Karaciğer tarafından alınır
( LDL reseptörleri ile)
E
E
CII
HDL
B48
Lipoprotein
lipaz
CMR
CII
B48
E
HDL
CMR
CII
Kapiller duvar
(endotelyal yüzey)
VLDL (Çok Düşük Dansiteli Lipoprotein)
 Endojen trigliserid bakımından oldukça zengindir.

%55 trigliserid %20 kolesterol. Karaciğerde sentezlenir.

Fonksiyonu  karaciğerde sentezlenen trigliserid ve
kolesterolü ekstrahepatik dokulara taşımak.

Organizmada enerji yükü fazla olduğunda (fazla beslenme)
VLDL sentezi artar.Başlıca apolipoproteini Apo B100 dür.
Karaciğerde oluşan VLDL’ler kana verilirler.
Karaciğerde
lipoprotein sentezi,
çeşitli etkenlerle inhibe
olursa, endojen
trigliseridler
karaciğerde birikir ve
karaciğer yağlanması
denen tablo meydana
gelebilir.
Karaciğerden dolaşıma giren VLDL’nin metabolizması
Dokular
B100
B100
VLDL
LDL
LDL’nin bir kısmı
Karaciğer tarafından alınır
(LDL reseptörleri)
E
CII
HDL
E
CII
Lipoprotein
lipaz
TAG dokulara
verildiğinden, LDL fazla
miktarda cholesterol/
cholesterol ester içerir.
LDL’nin bir kısmı
diğer dokular tarafından alınır
(LDL reseptörleri).
LDL TAG ve kolesterolü
ekstrahepatik dokulara taşır.
Kapiller duvar
(endotelyal yüzey)
lipoprotein
lipase
+
Insulin
hormone-sensitive
lipase
fatty
acids
liver
TG
VLDL
carbohydrate
fatty acid
+
Glucagon
hormone-sensitive
lipase
+
fatty
acids
TG
VLDL
liver
IDL (Ara Dansiteli Lipoproteinler)

VLDL’nin %50 veya daha fazlası lipolitik yolla IDL’ye
çevrilir.

IDL; kolesterol esterlerinden zengindir.
LDL (Düşük Dansiteli Lipoproteinler)

LDL; VLDL artığı olarak damar içinde sentezlenir.

Plazmada total kolesterolun %70’i LDL’de bulunmaktadır.

Başlıca apolipoproteini Apo B100 ve apo E dir.

Kolesterolce en zengin lipoprotein partikülüdür.
LDL

Ekstrahepatik
bulunur.
dokularda
ve
karaciğerde
reseptörleri

Yapısında bulunan Apo B-100 vasıtasıyla bu reseptörlere
bağlanarak katabolize edilir.

Ayrıca; LDL makrofajlar tarafından alınarak da katabolize
edilir.

Plazmada LDL’nin arttığı durumlarda makrofajlar fazla
miktarda kolesterol alarak “köpük hücreleri” oluşur.

Köpük hücre oluşumu “ateroskleroz”a neden olduğundan;
LDL’nin artması organizma için zararlıdır.
Ekstrahepatik doku hücrelerinde LDL’lerin yıkılmasıyla
meydana gelen kolesterol veya bir kolesterol türevi
çeşitli metabolik etkiler gösterir.
45
WOLMAN HASTALIĞI
 Kolesterol ester
hidrolaz eksikliği
(lizozomal asit lipaz A) sonucu Wolman
hastalığı ve kolesteril ester depo hastalığı
karşımıza çıkar. Kolesterol esterleri ve
trigliseridler KC, dalak, sürrenallerde
birikir.
 Semptomlar hayatın ilk yılında karında
şişlik, HSM, anemi, kusma ve gelişme
geriliğiyle ortaya çıkar.Kısa sürede ölümle
sonuçlanır.
LİPOPROTEİN (a)



Lp(a) LDL’nin varyantı(lipid bileşenleri LDL’ye benziyor)
Her ikisi de bir molekül apo B100 ihtiva ederler.Lp(a)’da
ilave olarak apolipoprotein(a) proteini bulunuyor. Apo(a)
plazminojene yapısal benzerlik göstermektedir. Lp(a)
plazminojenin fibrine bağlanmasını yarışmalı inhibe eder.
Lipoprotein(a) ateroskleroz için bir risk faktörü olarak
kabul edilir.
HDL (Yüksek Dansiteli Lipoproteinler)

En küçük lipoproteindir.

En az 5 farklı HDL partikül tipi bulunmaktadır.

HDL kitlesinin %50’si proteindir.

Başlıca fonksiyonu dokulardan karaciğere kolesterol
taşımaktır  “ters (reverse) kolesterol transportu”
Ters Kolesterol Transportu
LCAT
Serbest
kolesterol
TAG
Fosfolipidler
Hidrofob
lipid
çekirdek
APO A1
Ester
Kolesterol
Fosfolipid tabakalar
51
Lesitin-kolesterol açil
transferaz

LCAT KC’de sentezlenir ve dolaşımda HDL
partikülü ile beraber dolaşır. HDL’nin periferik
dokulardan topladığı kolesterolün esterleşmesini
ve HDL’içinde kalmasını sağlar. Bu enzim lesitinin 2.
pozisyonundaki yağ asidinin kolesterole
aktarılmasını sağlar. LCAT enzimi Apo AI
tarafından aktive edilmektedir.
Lesitin + Kolesterol  lizolesitin + Kolesterol esteri
52
Yeni sentezlenen diskoid HDL, ApoA-I, ApoA-II, lesitin
ve serbest kolesterol içerir. Serbest kolesterolun iyi bir
alıcısıdır.
Diskoid HDL, dolaşım sırasında ekstrahepatik hücreler ve
diğer lipoproteinlerden serbest kolesterol alır. Böylece
küre şeklinde olgun HDL oluşur.
HDL3 olarak tanımlanan ilk olgun HDL’nin yüzeyindeki
lesitin kolesterol açil transferaz (LCAT), serbest
kolesterol ile lesitinden, kolesterol esteri ve lizolesitin
oluşturur.
HDL3’ün yapısında artan kolesterol esterleri, kolesterol
esteri taşıyıcı protein (CETP) yardımıyla diğer
lipoproteinlerdeki(VLDL ve IDL) trigliseridler ile
değiştirilir ve HDL2’e dönüşür.
Trigliseridi zengin HDL2, hepatik kapiller endotelde
yerleşmiş durumdaki hepatik lipazın etkisiyle trigliseridi
azaltılarak tekrar HDL3’e dönüştürülür. Bir kısım HDL2
ise karaciğer tarafından Apo A-I’i tanıyan reseptörleri
sayesinde dolaşımdan alınır.
Hepatik lipaz
 Bu
enzim karaciğer ve adrenal endotelial
membranlarda lokalizedir. Karaciğerde
ŞL ve VLDL artıklarının ve IDL’lerin
LDL ye hidrolizinde ve HDL’nin PL ve
TAG’lerinin parçalanmasında
kullanılmaktadır. Hepatik lipaz
HDL2’deki TAG ve PL’leri hidrolize
ederek HDL3’ü tekrar oluşturur.
55
Hepatik lipaz eksikliğinde VLDL artıklarının
temizlenmesinde kusur vardır. Çok seyrek görülür.
Hastalarda ksantoma bulunur ve koroner kalp
hastalığı riski artmıştır.
LCAT eksikliği, ters kolesterol taşınımının
engellemesine yol açar.HDL, olgunlaşmamış disk yığınları halinde veya kolesterol
tutmayan ve esterlenemeyen rulolar
halinde bulunur. Plazma kolesterol
esterleri düşük VLDL , beta VLDL halinde
anormaldir.Balık gözü hastalığı..
Lesitin kolesterol açil transferaz
(LCAT) eksikliği (Balık gözü hastalığı),
hastanın gözlerinin bir balık gözü gibi hal almasına sebep olan
ciddi kornea opasiteleri ile karakterizedir.HDL’nin çoğu HDL3
halindedir; kolesterolü yakalama ve esterleştirme fonksiyonu
gösteremezler.HDL-kolesterol ve Apo AI düzeyleri normalin
%5-10’u arasındadır.Hücrelerde serbest kolesterol miktarı
artar..
Hiperalfalipoproteinemi, kolesterol ester transfer
proteini (CETP) eksikliğinde ortaya çıkar. HDL belirgin şekilde
artmıştır. LDL-C azalmış,Apo A1 ve AII yüksektir.Plazma berrak,
kolesterol normal veya hafif yüksektir; trigliserid normaldir.
Elektroforezde α-bandı artmıştır. Bu kişilerde koroner kalp
hastalığı (KKH) riski düşüktür..
57
HDL’nin kolesterolü özellikle damar endoteli gibi
dokulardan karaciğere taşıma fonksiyonu antiaterojenik
etki oluşturur.
HDL önemli işlevler
gerçekleştirir:
 ApoC
ve Apo E’nin dolaşımdaki
deposudur.
 Ekstrahepatik dokularda serbest
kolesterolü uzaklaştırır ve esterleştirir.
 Kolesterol esterlerinin VLDL ve LDL’ye
yer değiştirme reaksiyonu ile transfer
ederler.
 Kolesterol esterlerini KC’e taşırlar.
60
Kanda aşırı miktarda LDL bulunması durumunda
LDL’ler, süperoksit ve H2O2 gibi etkenler vasıtasıyla
oksitlenir. Oksitlenmiş LDL’ler retiküloendoteliyal
sistem makrofajları tarafından reseptör aracısız olarak
yutulur ve köpük hücre oluşumu olur.
Dislipidemiler
Lipid Düzeylerinin Sınıflandırılması
Total K (mg/dL) LDL-K (mg/dL)
Optimal
<100
Trigliserid (mg/dL)
<150
Normal
<200
100-129
Sınırda Yüksek
200-239
130-159
150-199
160-189
200-500
>190
>500
Yüksek
Çok Yüksek
>240
Türk Kardiyoloji DerneğiKoroner Kalp Hastalığı Korunma Ve Tedavi Kılavuzu-2002
64
Olgun ŞL
AI
İnce barsak
CII
E
HDL
FFA
FFA
Gliserol
FFA
FFA
LPL
KAPİLLER
YAĞ DOKUSU
Nascent
ŞL
ŞL artığı
HDL
KARACİĞER
AI
ŞL artıkları reseptör
aracılı endositozla
alınır ve parçalanır
Apo E’leri tanıyan reseptör
IDL
Olgun VLDL
AI
CII
E
HDL
Gliserol
FFA
FFA
FFA
FFA
LPL
YAĞ DOKUSU
Nascent VLDL
İnce barsak
KAPİLLER
HDL
KARACİĞER
AI
Apo B100’leri tanıyan
reseptör
ApoD
LDL
LDL reseptör aracılı
endositozla alınır
AI
D
CII
HepatikE lipaz
HDL2 ApoA1’den
reseptörüne
bağlanır
HDL3
HDL2
Hepatik lipaz HDL2’nin PL ve
TAG’lerini parçalarken ester kol.
Karaciğere akıtılır ve HDL2
tekrar HDL3’e döner
69
Şilomikronlar için aşağıdakilerden
hangisi yanlıştır?
a.
b.
c.
d.
e.
Yoğunluğu en düşük lipoproteinlerdir
Karaciğer hücrelerinde yapılır
Trigliseridleri yüksektir
Proteini düşüktür
Açlıkta yapımı durur
70
Karaciğerde sentezlenip HDL ile birleşerek
kanda lipoprotein metabolizmasını
düzenleyen aşağıdakilerden hangisidir?
a.
b.
c.
d.
e.
Hormona duyarlı lipaz
Lipoprotein lipaz
Açil KoA transferaz
LCAT
Hepatik lipaz
71
ŞL ve VLDL’nin taşıdıkları
trigliseridlerin hidrolizinden
sorumlu enzim hangisidir?
a.
b.
c.
d.
e.
LCAT
Lipoprotein lipaz
Hormon duyarlı lipaz
Pankreatik lipaz
Fosfolipaz
72