1 farmakoloji
advertisement
1 FARMAKOLOJİ 2 FARMAKOLOJİ 3 FARMAKOLOJİ ÖNSÖZ Tıpta Uzmanlık Sınavı’na hazırlık uzun ve zahmetli bir yoldur. Kaynak seçimi ise kişiye, sınava kadar kalan süreye ve hedeflenen puana göre değişiklik göstermektedir. Bu seri “az zahmetli olan” ve “kısa kaynaklardan çalışmak zorunda olan” kişiler için hazırlanmış ideal bir seridir. Bu kadar küçük hacim başarı için yeterlimidir? Daha hacimli kitaplara göre yeterli olmadığı açıktır ama ŞUNU KESİNLİKLE SÖYLEYEBİLİRİZ ki bu kadar kısa metinle en fazla sayıda soru yakalayan bir seri oluşturduk. Çünkü; bu serinin içeriği TUSDATA TUS HAZIRLIK MERKEZLERİ’nin son 2-3 yıldır yaptığı çok özel TUS KAMPLARI’nda anlatılan en özet ve en güncel metinlerden oluşmaktadır. Biz içeriğe güveniyoruz. Umarız yararlı olur ve başarınıza katkıda bulunuruz. Seri Editörleri 4 FARMAKOLOJİ İÇİNDEKİLER 1. GENEL FARMAKOLOJİ VE TOKSİKOLOJİ .............................. 5 2. KARDİYOVASKÜLER SİSTEM FARMAKOLOJİSİ ...................... 43 3. SANTRAL SİNİR SİSTEMİ FARMAKOLOJİSİ ............................ 70 4. ANTİBİYOTİKLER ................................................................... 98 5. İNTOKSİKASYONLAR ............................................................151 6. NARKOTİK OLMAYAN ANALJEZİKLER (NSAİD) ................... 153 5 FARMAKOLOJİ GENEL FARMAKOLOJİ VE TOKSİKOLOJİ Farmakokinetik: Vücudun ilaç üzerindeki etkilerini inceler. Ýlaçlar vücutta sýrayla þu aþamalardan geçer: Absorbsiyon, daðýlým, metabolizma, eliminasyon (ADME) Farmakodinami: Ýlaçlarýn canlý organizmasý üzerindeki etkilerini ve etki mekanizmalarýný inceler. İLAÇLARIN FARMASÖTÝK ÞEKÝLLERÝ a) Katı Ø Suppozituar: Rektal yoldan kullanýlan, oda sýcaklýðýnda katý, vücut sýcaklýðýnda ise sývýlaþabilen yardýmcý maddelerle hazýrlanmýþ ilaç þekilleridir (Örnek: Piroksan). Ø Ovül: Ýntravajinal yoldan uygulanan oda sýcaklýðýnda katý, vücut sýcaklýðýnda ise sývýlaþabilen yardýmcý maddelerle hazýrlanmýþ ilaç þekilleridir (Örnek: Vajinal mantar infeksiyonlarýnda kullanýlan ilaçlar) b) Sıvı Ø Solüsyon: Ýki veya daha fazla madde karýþýmýndan oluþan (sývý içinde sývý veya sývý içinde katý), homojen sývý ilaç þekilleridir (örnek: enjeksiyonluk solüsyonlar- sodyum pentobarbital). Ø Süspansiyon: Birbiri içinde çözünmeyen katý ve sývý fazlardan oluþan ilaç þekilleridir. Genellikle oral yoldan kullanýlýr (örnek: mide ülseri tedavisinde kullanýlan antasidler). Ø Kolir: Göze uygulanmak üzere hazýrlanan sývý veya yarý katý ilaç þekilleridir. Ø Makroenema: Rektal yoldan uygulanmak üzere hazýrlanmýþ solüsyon veya süspansiyon þeklindeki, hacmi 100 cc’nin üzerinde olan ilaçlardýr. Ø Mikroenema: Rektal yoldan uygulanmak üzere hazýrlanmýþ solüsyon veya süspansiyon þeklindeki, hacmi 1-20 cc arasýnda olan ilaçlardýr. Ø Losyon: Cilde sürmek yoluyla kullanýlan ilaçlardýr (örnek: akne tedavisinde kullanýlan ilaçlar). ÝLAÇ UYGULAMA YOLLARI Ýlaçlar baþlýca lokal ve sistemik olmak üzere iki yolla uygulanýr. Lokal Uygulama Yolları a) Perkütan (epidermal) uygulama: Skrotum vücutta geçirgenliði en fazla olan bölgedir. Geçirgeliðin iyi olduðu diðer bölgeler, mastoid bölge ve saçlý deridir. b) Ýntrakutan (cilt içine) uygulama: c) Ýntratekal uygulama: d) Ýntrakardiyak uygulama: Kalp durmasý durumlarýnda adrenalin bu yolla uygulanabilir. e) Ýntraartiküler uygulama: Steroidler bu yolla uygulanabilir. 6 FARMAKOLOJİ f) Konjonktiva üzerine uygulama: Göze uygulama amacýyla hazýrlanan preparatlara kolir adý verilir. g) Ýntranazal uygulama: h) Ýntraperitoneal uygulama: ý) Ýntraplevral uygulama: i) Ýntrauterin uygulama: j) Ýntravajinal uygulama: Bu yolla uygulanan ilaçlara ovül adý verilir (örnek: mantar infeksiyonlarýnda kullanýlan ilaçlar) k) Ýntrauretral uygulama: Bu yolla kullanýlan ilaçlara buji adý verilir. l) Gastrointestinal uygulama: Peptik ülser tedavisinde kullanýlan antasidler. m) Bukal uygulama: Sistemik Uygulama Yolları Sistemik uygulama þekilleri: a) Enteral uygulama: Ýlaçlar sindirim kanalýna verilir. 3 tiptir: oral, rektal, sublingual b) Parenteral uygulama: Ýlaçlarýn doðrudan kan damarlarý içine veya kana kolay karýþabileceði dokularýn içine enjeksiyonla uygulanmasýdýr. c) Transdermal uygulama d) Ýnhalasyonla uygulama A) Enteral Uygulama: A-1 Oral uygulama: Ø Oral yoldan alýnan bir ilacýn esas emilim yeri, ince barsaklardýr. Biyoyararlaným: Uygulanan ilacýn absorbsiyon hýzý ve oranýdýr. Ýlacýn plazma konsantrasyon zaman grafiðinde eðri altýnda kalan alan (EAA), Ýlacýn maksimum konsantrasyona ulaþmasý için gerekli süre (Tmaks) ve Maksimum konsantrasyonu (Cmaks) biyoyararlanýmýn göstergeleridir. Sadece i.v. yoldan verilen ilaçlarýn biyoyararlanýmýnýn %100 olduðu kabul edilir. Diðer uygulama yollarýnda biyoyararlaným %100’den azdýr. A-2 Sublingual (dil altý) uygulama: Lipofilik, kýsa sürede absorbe edilebilen, barsak veya karaciðerde önemli ölçüde ilk geçiþ etkisine maruz kalma riski olan ilaçlar bu yolla verilir. Ýlacýn sistemik dolaþýma geçmesi için karaciðerden geçmesi gerekmez, etki çabuk baþlar. A-3 Rektal uygulama: Rektal uygulama ile uygulanan maddenin özelliðine göre lokal veya sistemik etki elde etmek mümkündür. B) Parenteral Uygulama: B-1 Ýntravenöz (i.v.) uygulama: Anaflaktik reaksiyonlar bu yoldan yapýlan ilaç uygulamalarýnda daha sýktýr. Biyoyararlaným %100’dür. 7 FARMAKOLOJİ B-2 Ýntraarteriyel uygulama B-3 Cilt altýna (subkutan) uygulama: B-4 Kas içine (intramuskuler) uygulama: B-5 Kemik iliði içine uygulama B-6 Endotrakeal uygulama: C) Transdermal uygulama: D) Ýnhalasyonla uygulama: FARMAKOKİNETİK (ADME) ABSORBSÝYON ÝLAÇLARIN ABSORBSÝYON HIZINI ETKÝLEYEN FAKTÖRLER: 1- Ýlaç molekülünün fiziksel ve kimyasal özellikleri: - Molekül büyüklüðü fazla olan ilaçlarýn absorbsiyonu genellikle daha yavaþtýr. - Lipit çözünürlüðü fazla olan ilaçlarýn absorbsiyonu daha hýzlýdýr. - Tuz þekli: - Ýlaçlarýn iyonizasyonu: Sadece non-iyonize ilaç molekülleri lipitlerde çözünebilme özelliði gösterir ve absorbe edilmeleri daha kolaydýr. pKa: Ýlaç moleküllerinin %50’sinin iyonize durumda olduðu pH deðeridir (Fenobarbital: 7.4, levodopa: 2.3, metildopa: 10.6) Zayýf asid ilaçlarýn iyonize olmayan kýsýmlarýnýn oraný, ortam pH’sýnýn azaldýðý ölçüde (ortam ne kadar asidikse) fazlalaþýr ve absorbsiyonu kolaylaþýr (örnek: asetilsalisilik asid: mideden absorbe edilir). Zayýf bazik ilaçlar (örnek: morfin, lokal anestezikler) içinse tersi geçerlidir. 2- Uygulanan ilacýn konsantrasyonu: Ýlacýn uygulandýðý konsantrasyon ne kadar yüksekse, absorbsiyonu o kadar hýzlýdýr. 3- Ýlacýn farmasötik þekli: Sývý farmasötik þekle sahip ilaçlar, katý ilaçlara göre daha hýzlý absorbe edilir 4- Absorbsiyon yüzeyinin geniþliði ve geçirgenliði: Pulmoner alveol epiteli ve barsak mukozasý gibi geniþ yüzeylere sahip ve geçirgenliði fazla olan bölgelerden ilaçlar daha hýzlý absorbe edilir. 5- Absorbsiyon bölgesinden geçen kan akýmý: Masaj veya lokal ýsý uygulamasý yoluyla kan akýmýnýn arttýrýlmasý, ilaçlarýn absorbsiyonunu hýzlandýrýrken, hipotansiyon, þok ve vazokonstriktör ilaçlar gibi nedenlerle kan akýmýnýn azalmasý ilaçlarýn absorbsiyonunu yavaþlatýr. 8 FARMAKOLOJİ 6- Kompleks oluþumu: a) Biyoyararlaným sorunu olan bazý ilaçlar baþka ilaç veya moleküllerle kompleks haline getirilerek biyoyararlanýmlarý arttýrýlabilir. Örnek: Migren krizleri sýrasýnda kullanýlan kafergot, kafein ve ergotaminin bileþiminden meydana gelir. Bu þekilde ergotaminin biyoyararlanýmý arttýrýlmaya çalýþýlmaktadýr. b) Bazý ilaçlar besin maddeleriyle çözünmeyen kompleksler oluþturarak absorbe edilmeden vücuttan uzaklaþtýrýlabilir (örnek: tetrasiklin-kalsiyum) 7- Mide boþalma süresi: Ýnce barsaktan emilen ilaçlar için mide boþalma süresinin kýsalmasý absorbsiyonu arttýrýcý bir faktördür. Mide boþalmasýný geciktiren ilaçlar: Antikolinerjik ilaçlar, gangliyon blokörleri, nikotin, opioidler, levodopa, beta agonistler. 8) Diare, malabsorbsiyon sendromlarý ve barsak ödemi gibi durumlar ilacýn emilimini azaltýr. 9) Kiþisel farklýlýklar 10) Mide barsak mukozasýndan geçen kan akýmý: Þok ve konjestif kalp yetmezliði durumlarýnda aðýzdan alýnan ilaçlarýn absorbsiyonu azalýr. 11) Uygulama zamaný 1. derece kinetik: Ýlacýn emilim hýzý uygulama yerindeki konsantrasyonu ile doðru orantýlýdýr. Absorbsiyon hýzý: ka x C1. (Ka= absorbsiyon hýz sabitesi) (C1= Plazma konsantrasyonu) 0. derece kinetik: Absorbsiyon hýzý sabittir ve konsantrasyondan baðýmsýzdýr. Absorbsiyon hýzý: ka x C0 = ka Aktif transport veya kolaylaþtýrýlmýþ diffüzyonun doyuma ulaþmasý durumu 0. derece kinetiðe uyar. DAÐILIM • Ýlaçlar fizikokimyasal özelliklerine göre üç farklý sývý kompartmanýnda daðýlýr: 1) Plazma 2) Ýnterstisyel sývý kompartmaný (hücrelerarasý sývý, BOS gibi) 3) Ýntraselüler kompartman • Sadece plazmada daðýlan ilaçlar: Dekstran, heparin, evans mavisi (plazma hacminin deneysel olarak ölçülmesinde kullanýlýr). • Organizmanýn tüm sývý kompartmanlarýnda kolayca geçebilen ve i.v. yoldan verildiðinde total vücut sývýsý hacminin ölçülmesinde kullanýlan ilaç: antipirin Plazma proteinlerine baðlanma: • Genellikle, asidik ilaçlar albümine, bazik ilaçlar ise a1-asid glikoproteine baðlanýr. • Albümine baðlanma non-selektiftir, geri dönüþlüdür, ilaçlar birbirleriyle yarýþýr. 9 FARMAKOLOJİ • Proteine baðlanma oraný ilacýn konsantrasyonundan baðýmsýzdýr. • Plazma proteinlerine yüksek oranda baðlanma ilaçlarýn glomerüler filtrasyon yoluyla atýlýmýný yavaþlatýr, tübüler sekresyonu ise artýrýr. • Siroz, kronik böbrek yetmezliði gibi durumlarda hipoalbüminemi oluþmasý nedeniyle ilaçlarýn baðlanma oraný düþeceðinden dozu azaltmak gerekir. Üremide proteinlere baðlanma oraný düþer. Yüksek oranda plazma proteinlerine baðlanan ilaçlar: Bishidroksikumarin (%99.5), diazepam (%99), dijitoksin (%97), klordiazepoksid (%97), nifedipin (%96), midazolam (%95), valproik asid (%93), aspirin (%85). Plazma proteinlerine hiç baðlanmayan ilaçlar: Etil alkol, aminoglikozidler, gabapentin, lityum, vigabatrin. Sanal daðýlým hacmi (Vd- litre/kg): Vücuttaki ilaç miktarý (doz) Ýlacýn plazma konsantrasyonu - Sanal daðýlým hacmi, verilen dozdaki ilacýn, plazmada bulunan miktara eþit konsantrasyonda daðýlmasý mümkün olan sývý hacmidir. Sekestrasyon: Ýlaçlarýn vücutta bazý yapýlara baðlanýp, buralarda depo edilmesidir. Ýlaçlarýn etkilerinin ortaya çýkmasýný geciktirebilir, terapötik etkilerinin veya yan etkilerinin uzamasýna yol açabilir. Bazý ilaçlar ve sekestre olduklarý organlar aþaðýda verilmiþtir: Mepakrin : bazofilik hücre komponentleri, karaciðer, kas Tiopental : SSS, adipoz doku Tetrasiklin : kemik, diþ Griseofulvin : týrnak, saç Klorokin : Cilt, iris: Melanin pigmentine baðlanma özelliði vardýr. Antidepresanlar : Akciðer Digoksin : Myokard Redistrübisyon: Ýnhalasyon yoluyla kullanýlan genel anestezikler ve tiyopental gibi lipofilik ilaçlar hastaya verildikten bir süre sonra santral sinir sisteminden uzaklaþarak, yað dokusunda toplanma eðilimi gösterir. Bu durum ilaçlarýn etki yerinden hýzla uzaklaþmasýna ve etkinin beklenenden daha kýsa sürede sona ermesine neden olur. Testisin Sertoli hücreleri de ilaç moleküllerinin geçiþinin en zor olduðu bölgedir METABOLİZMA (BİYOTRANSFORMASYON) a) Ýlaçlarýn büyük çoðunluðu metabolizma sonucu inaktive olur. b) Bazý ilaçlar metabolizma sonucu etkin hale gelir; bunlara ön ilaç adý verilir. Örnek: Kortizon bir ön ilaçtýr; karaciðerde metabolize olarak aktif bir madde olan hidrokortizona dönüþür. a- ve b- karoten A vitamininin ön ilacýdýr. Metildopa, kartizon, amitriptilin. 10 FARMAKOLOJİ Kortizon Prednizon Siklofosfamid Kloralhidrat Azatiopurin Enalapril ! Zidovudin Metildopa Vitamin D3 Sulindak Primidon Ulofibrat Hint yaðý ÖN İLAÇLAR Hidrokortizon Prednizolon Fosforamid mustard Trikloretanol Merkaptopurin Enalaprilat (Dikkat! Aslýnda kaptopril ve lizinopril hariç ACE inhibitörleri (enalapril gibi) ön ilaçlardýr. Zidovudin trifosfat Alfa - metil nöradrenalin Kalsitriol Sulfid - Sulindak Fenobarbital Klofibrik asid Risinoleik asid c) Enzimatik reaksiyon sonucu oluþan metabolitler bazen ana maddeye benzer þekilde etkinlik gösterebilir. Bu metabolitlere “aktif metabolit” adý verilir. Bazý ilaçlar ve aktif metabolitleri: amitriptilin-nortriptilin, kodein-morfin, propranolol-4-hidroksipropranolol, aspirin-salisilik asid, meperidin-normeperidin, imipramin-desmetilimipramin, klorpromazin-7hidroksiklorpromazin, diazepam-desmetildiazepam. d) Ýlaçlarýn bir kýsmý ise deðiþmeden itrah edilir. Bazý ilaçlar (azot protoksid, asetazolamid, furosemid, amilorid, aminokaproik asit, kromoglikat) vücutta deðiþmeden atýlýr. Karaciðerde biyotransformasyondan sorumlu enzimlerin aktivitesi genetik faktörlere baðlý olarak kiþiden kiþiye farklýlýk gösterir (genetik polimorfizm). Örnek: Nasetiltransferaz. Bu durum ilacýn dozunun bireyselleþtirilmesini gerektirir. Ýlaç metabolizmasýnda rol alan biyokimyasal reaksiyonlar: - Faz 1(non-sentetik) reaksiyonlarý: Oksidasyon, indirgenme (redüksiyon), kopma (hidroliz): Aktivasyon veya inaktivasyon ile sonlanýr. Faz 2 (sentetik) reaksiyonu: Konjügasyon: Ýnaktivasyon ile sonuçlanýr. FAZ 1 Oksidasyon: * En sýk görülen reaksiyondur. Ýlaca bir 02 molekülü eklenir veya H çýkarýlýr. * Büyük bölümü karaciðer parankim hücrelerinde granülsüz endoplazmik retikulumda bulunan mikrozomal enzimler (sitokrom P450 veya NADPH sitokrom P450 redüktaz) tarafýndan gerçekleþtirilir. Örnek: - Alifatik (barbitürat) veya aromatik halkalarýn hidroksillenmesi (fenitoin) 11 FARMAKOLOJİ Mikrozomal olmayan oksidasyon: • Alkol ve aldehit dehidrogenaz: • Ksantin oksidaz: • Tirozin hidroksilaz: • Monoamin oksidaz: • Diaminoksidaz (histaminaz) Redüksiyon: Oksidasyondan daha az görülür. Örnek: Ø Dekarboksilasyon: Histidin, L-dopa gibi prekürsörler karboksil grubunu kaybedip aminlere dönüþür. Hidroliz: Esterazlar: Asetilkolin ve diðer kolin esterlerini parçalayan iki tip kolinesteraz vardýr: a) Asetilkolinesteraz: Santral sinir sistemindeki ve periferdeki sinapslarda, nöroefektör kavþakta ve alyuvarlarda bulunur. Asetilkoline affinitesi yüksektir. b) Psödokolinesteraz (bütirilkolinesteraz): Plazma, cilt ve barsakta bulunur. Esas olarak bütirilkolin ve süksinilkolini parçalar. FAZ 2 Konjügasyon: Ýlaç molekülüne veya metabolitine endojen bir substratýn (sülfat, glukronik asid gibi) baðlanmasýdýr. 6 þekilde meydana gelir: 1. Glüküronik asidle konjugasyon: ***En sýk görülen þekildir. ***Mikrozomal enzimler tarafýndan yapýlan tek konjügasyon tipidir. Örn: Kloramfenikol, salisilik asid, morfin, digoksin, digitoksin 2. Sülfat ile konjügasyon: Asetaminofen, metildopa. 3. N-, O-, S- metilasyon: Histamin N-metiltransferaz, katekol-ometiltransferaz 4. N- asetilasyon: Hidralazin , izoniazid, sülfonamidler N-asetiltransferaz enzimi ile metabolize olur. 5. Glütatyon ile konjügasyon: Etakrinik asid (glütatyon-S transferaz tarafýndan indüklenir.): Glutatyonun yapýsýnda bulunan –SH grubu “nükleofilik” tir. Çeþitli maddelerin elektrofilik merkezlerine baðlanarak onlarý nötralize eder. 6. Glisin ve glutamin ile konjugasyon: Asetilsalisilik asid Mikrozomal enzim indüksiyonu yapan ilaçlar: • Barbitüratlar (*Sekobarbital hariç) • Griseofulvin • Aminoglutetimid • Glukokortikoidler • Fenitoin • Etil alkol (kronik kullaným) • Varfarin • Karbamazepin 12 FARMAKOLOJİ • • • * INAH Rifampin Spironolakton Fenitoin, fenobarbital ve glutetimid k.c. de D vitamininin inaktivasyonuna neden olarak hipokalsemi ve osteoporoza yol açabilir. Mikrozomal enzim inhibisyonu yapan ilaçlar: • Monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri • Kloramfenikol • Simetidin: Doðrudan enzim inhibisyonunun yanýnda karaciðer kan akýmýný da azaltýr • Beta blokörler: Karaciðer kan akýmýný azaltýr • Kinidin, allopürinol, izoniazid • Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin (CYP3A4). • Etil alkol (akut kullaným) • Nöroleptikler (CYP2D6 – kompetetif inhibitör, TAD’ýn plazma düzeyini artýrýyor) Disülfiram: Alkol metabolizmasýnda rol alan aldehit dehidrogenazý inhibe eder ve vücutta toksik bir madde olan asetaldehit birikir. Alkol ile birlikte alýndýðýnda asetaldehid sendromuna neden olur. Hastalarda yüzde sýcaklýk hissi, kýzarýklýk, taþikardi, hiperventilasyon ve bulantý görülür. Etil alkol → Asetaldehid → Asetik asid→ CO2 + H20 Alkol Aldehid dehidrogenaz dehidrogenaz Disülfiram benzeri etki gösteren ilaçlar: Klorpropamid, metronidazol, sefalosporinler (moksalaktam, sefamandol, sefaperazon), prokarbazin, kloralhidrat. Enzimatik olmayan biyotransformasyon: Bazý ilaçlar enzimatik olmayan yollarla metabolize olur. Örnek: - Penisilin G: Mide asidinde kýsmen parçalanýr. - Atraküryum: Kan pH sýnda parçalanýr (Hoffman eliminasyonu). ÝTRAH (ELÝMÝNASYON) Ýlaçlarýn vücuttan atýlmasýnda en önemli rol böbreklerindir. Böbreklerden itrah baþlýca iki yolla meydana gelir: Glomerüler filtrasyon, tübüler sekresyon. Glomerüler filtrasyon: (GF) Pasif difüzyon yoluyla meydana gelir. Böbreklerden dakikada filtrasyona uðrayan sývý hacmi 130 mililitredir (190lt/24 saat) Ancak idrarla günde sadece 1.5 lt sývý atýlýyor çünkü filtratýn %99’u (büyük bölümü proksimal tübülden olmak üzere) geri emiliyor. Emilme oraný glukoz için %100’dür. Sadece albüminden küçük ilaç molekülleri glomerüler filtrasyona uðrar. Plazma proteinlerine yüksek oranda baðlanan ilaçlarýn GF hýzý düþüktür. ***Glomerüler filtrasyon hýzýný ölçmede kullanýlan maddeler (sadece glomerüllerden filtre olur, geri emilmez): Ýnülin ve kreatinin 13 FARMAKOLOJİ ***Klerensleri renal plazma akým hýzýna yakýn olan maddeler: p-aminohipürik asid (PAH), penisilin G Tübüler sekresyon: Aktif transport yoluyla meydana gelir. Proksimal tübülde meydana gelir. Glomerüler filtrasyona göre daha hýzlýdýr. Asidik ve bazik ilaçlar için iki farklý taþýyýcý vardýr. Probenesid: Tübülde asidik taþýyýcýya baðlanýr. - Penisilin ve sefalosporin gibi asidik ilaçlarýn itrahýný azaltarak plazma düzeylerini yükseltir. - Ürik asid reabsorbsiyonunu inhibe eder. Hiperürisemili hastalarda kullanýlýr. Renal Klerens: Ýlacýn böbreklerden itrahý yoluyla bir dakikada ilaçtan temizlendiði varsayýlan plazma hacmidir. Klerens: Ke.Vd Yarý ömür (t 1⁄2) (eliminasyon yarý ömrü=t 1/2 b): Vücuttaki ilaç miktarýnýn %50 oranýnda azalmasý için gerekli süre. **Kinetik incelemelerde etkisi redüstribüsyon ile sonuçlanan ilaçlar için daðýlým yarý ömrü (t 1/2a) daha deðerlidir. Eliminasyon hýz sabiti (ke birimi: 1/saat) : 0.693 t 1⁄2 Örnek: Ke deðeri 0.2 ise ilacýn bir saat içerisinde %20 si atýlýyor anlamýna gelir. Tekrarlanan ilaç uygulamalarýnda ilacýn kararlý durum konsantrasyonunun (Css) %94’üne ulaþabilmesi için geçmesi gereken süre, ilacýn yarý ömrünün 4 katýdýr. Bu süre doz intervalinden baðýmsýzdýr, yarý ömre baðlýdýr. ** Sitokrom p-450 enzimleri Substratları Uyarıcıları CYP 1A2 Asetaminofen, antipirin, kafein, klomipramin, tamoksifen, teofilin, varfarin Sigara dumanı, kömürde pişirilmiş gıdalar CYP2A6 Kumarin - CYP2C9 Heksobarbital, fenitoin, ibuprofen, tolbutamid Barbitüratlar, rifampin CYP2C19 Diazepam, naproksen, propranolol, omeprazol - CYP2D6 Amitriptilin, klomipramin, klozapin, kodein, debrizokin, desipramin, enkainid, flekainid, fluoksetin, haloperidol,imipramin, metoprolol, paroksetin, timolol, selejilin - CYP2E1 Asetaminofen, enfluran, halotan, etanol - CYP3A4 Asetaminofen, alfentanil, amiodaron, astemizol, kokain, diltiazem, lidokain, mikonazol, midazolam, tamoksifen, terfenadin Barbitüratlar, glukokortikoidler, eritromisin, rifampin Sitokrom p-450 enzimleri içerisinde, ilaç metabolizmasýnda en çok kullanýlaný CYP3A4'tür. 14 FARMAKOLOJİ Böbrek dýþýnda ilaçlarýn itrahýnda rol alan diðer organ ve vücut sývýlarý: - Karaciðerden safraya itrah: Akciðerlerden itrah Salya ile itrah: Ýyodür, bromür ve lityum bu yolla atýlan ilaçlardýr. Antipirin gibi ilaçlarýn kan konsantrasyonlarý, salyadaki miktarlarý ölçülerek saptanabilir. Pasif difüzyon yoluyla meydana gelir. - Süt içinde itrah: Emziren kadýnlarda kontrendike olan ilaçlar ve bebekte oluþturduðu yan etkileri: Antineoplastikler : Kemik iliði depresyonu Kloramfenikol : Kemik iliði depresyonu Ýndometazin : Konvülziyon Lityum : Hipotermi Tetrasiklin : Diþlerde renk deðiþiklikleri Ýyodür, Amiodaron : Tiroid bozukluðu Östrojenler : Erkek bebeklerde jinekomasti Ergotamin : Ergotizm tablosu Vitamin A ve D : Hipervitaminoz Antikoagülan ilaçlar, kalp glikozidleri ve rezerpin dýþýndaki antihipertansif ilaçlar süte bebekleri etkileyecek düzeyde geçmezler. ÝLAÇLARIN ETKÝSÝNÝ DEÐÝÞTÝREN FAKTÖRLER Vücut aðýrlýðý ve daðýlým hacmi Yaþ a) Yeni doðanlar ve bebekler: Sývý kompartmanlarýnýn oraný fazla, yað dokusu daha düþüktür. Plazma proteinleri azdýr. Renal eliminasyon yetersizdir. Kan-beyin bariyeri tam oluþmamýþtýr. Mide asid salgýsý nötraldir. Kalp debisi ve kan akým hýzý dolayýsýyla ilacýn daðýlým hýzý daha fazladýr. Metabolizmada rol alan enzimler yetersizdir. Kloramfenikol, eriþkin dozlarýnda verilirse, solunum ve dolaþým depresyonu, hipotermi ve ciltte gri renk ile kendini gösteren “gri sendrom” durumunu meydana getirir. b) Yaþlýlar: Mide asiditesi azalýr, villuslar atrofiye uðrar, vücut sývýsý azalýr, yað kitlesi artar, karaciðer kan akýmý azalýr, enzim aktivitesi düþer, böbrek kan akýmý, glomerüler filtrasyon hýzý ve tübüler sekresyon azalýr. Yaþlýlarda barbitüratlar, anksiyolitikler, morfin, nöroleptikler, oral antidiabetikler, antidepresanlar ve diüretiklere duyarlýlýk artmýþtýr. Hedef hücrelerde insülin ve beta adrenerjik agonistlerin reseptörleri (cAMP’ye baðýmlý protein kinaz aktivitesi azalýr, desensitizasyon geliþir, katekolamin düzeyi yükselir) azalýr. Genetik faktörler *** Atipik psödokolinesteraz: Bu enzimi taþýyan kiþilerde süksinilkolin uzun süreli apneye neden olur. 15 FARMAKOLOJİ *** N-asetiltransferaz: Ýzoniazid, hidralazin, sulfonamidler, prokainamid (HIPS) gibi ilaçlarýn metabolizmasýnda rol alýr. Bazý kiþilerde bu enzimin aktivitesi yavaþtýr. Bu gruptaki kiþiler “yavaþ asetilleyiciler” olarak adlandýrýlýr. *** Eritrositlerde glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliði: Sýtma ilaçlarý (kinidin, mepakrin, primakin), sülfonamidler, nitrofurantoin, dimerkaprol, INAH, kloramfenikol, probenesid, aminopirin, dipiron, fluorokinolon kullananlarda hemolitik anemi görülür. *** Hepatik porfiria: Sulfonamidler, barbitüratlar, alkol, klorokin, griseofulvin, fenitoin, klordiazepoksid, rifampin, kontraseptifler. *** Akatalazia: Dokuda ve eritrositlerde bulunan katalaz enziminin azalmasýdýr. Yaraya oksijenli su uygulandýðýnda köpürme olmaz. Eliminasyon organlarýnda bozukluk Hipoalbüminemi Özellikle proteinlere yüksek oranda baðlanan ilaçlarýn serbest konsantrasyonlarý artar ve toksik etkiler ortaya çýkar (örn: kumarin). Ýlacýn veriliþ yolu ve dozu Ýlaçlarýn oral dozlarý parenteral uygulamaya oranla daha yüksektir. Gebelik Tolerans Ýlaçlarýn uzun süreli kullanýmýnda etkilerinin giderek azalmasýdýr. *Ayný etkiyi sürdürebilmek için dozun arttýrýlmasý gerekir. Ýlacýn tedavi için gerekli etkilerinin yanýsýra, istenmeyen etkilerine karþý da tolerans geliþebilir. Çapraz tolerans Etki mekanizmasý ayný olan ilaçlardan birinin etkisine tolerans geliþtiðinde çoðunlukla diðerlerine de geliþir. Örnek: Alkoliklerde uyku ilaçlarýna karþý görülen tolerans. Biyokimyasal tolerans Barbitüratlar, alkol ve karbamazepin kendilerini inaktive eden enzimleri indükleyerek, kendi metabolizmalarýný hýzlandýrýr. Bu ilaçlar devamlý uygulandýklarýnda vücutta etkilerine karþý tolerans geliþir. Taþiflaksi Çabuk geliþen tolerans durumudur. Genellikle ilacýn etkisi birkaç dozdan sonra azalýr. Toleranstan önemli bir farký ilacýn dozu arttýrýlsa da etkisinin deðiþmemesidir. Efedrin, tiramin, amfetamin, ADH, nikotin, vazopressin ve 5-HT3 reseptör agonistleri taþiflaksi geliþebilen ilaçlardýr. 16 FARMAKOLOJİ Desensitizasyon Hedef hücrelerin yanýt verebilirliðinin azalmasýdýr. Genellikle reseptör sayýsýnda azalma (down regülasyon) görülmez. Desensitizasyon geliþme mekanizmalarý: Ø Reseptörlerin agoniste olan afinitesinin azalmasý ØReseptör-G proteini kenetinin bozulmasý Ø Ýkinci haberci mekanizmalarýndaki deðiþiklikler Ø Sekestrasyon: Reseptörlerin biraraya gelerek birleþmesi sonucu uyarýlabilirliklerinin azalmasý Örn: Nikotinik kolinerjik reseptörler, beta adrenerjik reseptörler, opioid reseptörler. ÝLAÇ-RESEPTÖR ÝLÝÞKÝSÝ Reseptör: Ýlaçlarý veya endojen maddeleri yüksek afinite göstererek ve seçici bir þekilde baðlayan ve etkinin oluþmasýna aracýlýk eden protein yapýsýndaki baðlanma noktalarýdýr. Enzimler (metotreksat - dihidrofolat redüktaz), iyon kanallarý (Na+ kanallarý- lokal anestezikler) veya taþýyýcý moleküller de çeþitli ilaçlar için reseptör görevi yapabilir. Akseptör: Ýlaç moleküllerini baðlayan ve ilaçla baðlandýðýnda bir etki oluþturmayan moleküllerdir. (Albümin) Agonist: Reseptörlere baðlanarak aktive eden maddelerdir. Antagonist: Reseptörlere baðlandýðýnda etki oluþturmayan ancak agonistin baðlanmasýný ve yanýt oluþmasýný önleyen maddelerdir. Parsiyel Agonist: Agonistlere benzer biçimde tek baþlarýna yanýt oluþturabilen ancak agonistle beraber verildiðinde oluþan yanýtý baskýlayan maddelerdir. Disosiasyon sabitesi (K D ): Reseptörlerin %50’sini iþgal eden agonist konsantrasyonudur. **Agonistin reseptöre olan afinitesini gösterir. KD deðeri 10-9 M olan bir agonistin afinitesi 10-6 M olan bir agoniste göre daha fazladýr. Kd Eðer dokuda yedek reseptör yoksa EC50 deðerine eþittir. Reseptör Türlerİ: a) Lipid Çözünürlüðü Ýyi Olan Maddeler Ýçin Hücre Ýçi Reseptörler: Kortikosteroidler, mineralokortikoidler, seks streroidleri, D vitamini ve tiroid hormonu: Gen yakýnýndaki spesifik DNA dizinlerine baðlanarak çekirdekteki genlerin transkripsiyonunu aktive eder. b) Ligandla Regüle Olan Tirozin Kinaz Gibi Transmembranal Enzimler: Ýnsülin, epidermal büyüme faktörü (EGF), trombosit-kaynaklý büyüme faktörü (PDGF), atrial natriüretik faktör (ANF), transforming growth faktör-b: Bunlarýn reseptörleri tirozin kinaz, serin kinaz veya guanilat siklaz gibi sitoplazmik bir enzim ile kenetlidir. c) Sitokin Reseptörleri Büyüme hormonu, eritropoietin ve çeþitli interferonlar 17 FARMAKOLOJİ d) Ligandla Kenetli Reseptörler: Asetilkolin, GABA, glisin, apartat, glutamat: Reseptörlerin uyarýlmasý ilgili iyon kanallarýný açar. e) G proteinleri ve 2. haberciler: KONSANTRASYON-ETKÝ ÝLÝÞKÝSÝ Maksimum etki (E maks): Agonistin oluþturduðu maksimum etki EC50: Maksimum yanýtýn %50’sini oluþturan agonist konsantrasyonu Efikasite = Etkinlik. E maks efikasitenin göstergesidir. Oluþturduðu maksimum etki daha düþük olan ilacýn efikasitesi de daha düþüktür. Örnek: Aspirin ve morfin analjezik etkiye sahip ilaçlardýr, ancak efikasiteleri çok farklýdýr. Potens: Agonistin etki oluþturma gücüdür. EC50 ve konsantrasyon-yanýt eðrisinin eðimi potensin göstergesidir. Ayný etkiyi daha küçük miktarýyla oluþturan yani EC50 deðeri daha düþük olan ilaç daha potenttir. Klinikte ayný etkiye sahip ilaçlardan efikasidesi yüksek olan tercih edilir. İLAÇ - İLAÇ ETKİLEŞMELERİ 1- Farmasötik etkileþmeler Ýlaçlar vücuda girmeden önce meydana gelir. Bazý ilaçlar birbiriyle geçimsizdir ve ayný sývý içerisinde hastaya uygulanamaz: Tiyopental - süksinilkolin Hidrokortizon - kloramfenikol Vücut dýþýnda gerçekleþen etkileþmelerin özel bir þekli ilacýn, enjektör ya da serum setinin plastik borusu ile etkileþmesidir. Ýnsülin plastik borunun çeperine yapýþýr ve ilacýn bir kýsmý dolaþýma giremez. Bu olay sorpsiyon olarak adlandýrýlýr. RESEPTÖR-G PROTEİNİ ETKİLEŞMESİ G Proteini Reseptörler 2. haberci mekanizma Gs β-adrenerjik aminler, glukagon, histamin, serotonin ve diğer birçok hormon Adenilat siklaz ↑ →cAMP ↑ Gi1, Gi2, Gi3 α2-adrenerjik aminler, muskarinik, opioidler, serotonin ve diğer birçok madde Adenilat siklaz ↓ →cAMP ↓ Golf Olfaktor epitel Adenilat siklaz ↑ →cAMP ↑ Go Beyindeki nörotransmitterler Belli değil Gq Muskarinik, bombesin, serotonin (5-HT1C) Fosfolipaz C ↑ → IP3, diaçilgliserol, sitoplazmik Ca+2 Gt1, Gt2 Fotonlar (retinal rod ve kon hücreleri) ↑ cGMP fosfodiesteraz → cGMP ↓ 18 FARMAKOLOJİ 2- Farmakokinetik etkileþmeler - Antikolinerjik ilaçlar (propantelin), GÝS kanalý motilitesini azaltýp parasetamolün emilimini azaltýr. - Tetrasiklinler, süt ve süt ürünlerindeki kalsiyum ile baðlanýr, emilimi azalýr. - Mikrozomal enzimleri indükleyen ilaçlar (Barbitüratlar), Varfarin, fenitoin, digitoksinin metabolizmasýný hýzlandýrarak etkinliðini azaltýr. - Mikrozomal enzimleri inhibe eden ilaçlar (simetidin), Varfarinin metabolizmasýný yavaþlatýr ve toksisiteye neden olur. - Oral kontraseptifler su-tuz tutulumunu artýrma ve daðýlým hacmini artýrma yoluyla fenitoinin etkinliðini azaltýr. - Asetazolamid, Ýdrarý alkalileþtirerek salisilatlarýn atýlýmýný hýzlandýrýr. - Kinidin, Digoksinin atýlýmýný azaltarak ve çizgili kasa baðlanmasýný önleyerek plazma düzeyini arttýrýr. 3- Farmakodinamik etkileþmeler I. Ayný yöndeki etkileþmeler (Sinerjizma) a) Additif etkileþme (sumasyon): Etki mekanizmasý ayný olan iki ilaç eþit etkin dozlarda birlikte kullanýldýðýnda elde edilen etki, her birinin tek baþýna iki kat dozda kullanýldýðýnda oluþan etkiye eþdeðerdir (a+b=2a veya 2b). Örnek: a) 0.5 gr parasetamol + 0.5 gr aspirin = 1gr aspirin. b) Barbitüratlar + sedatif hipnotikler. Ancak ilaçlarýn doz yanýt eðrileri hiperbolik olduðundan genellikle oluþan toplam etki ilaçlarýn bireysel etkilerinin toplamýndan daha azdýr. b) Potansiyalizasyon: Oluþan kombine etkinin miktarý ilaçlarýn bireysel etkilerinin toplamýndan fazladýr. Örnek: a) Efedrin+ Monoaminoksidaz (MAO) inhibitörleri Barbitürat+alkol Asetilkolin+kolinesteraz inhibitörleri Kokain+ katekolaminler II. Zýt yöndeki etkileþmeler (Antagonizma) a) Kimyasal antagonizma Ýlaçlar birbiriyle kimyasal olarak baðlanýr ve yeni bir bileþik oluþturur. En iyi örneði zehirlenmelerde kullanýlan antidotlardýr. Örnek: Dimerkaprol (BAL), Arsenik ve civa zehirlenmesi, heparin-protamin sülfat, digoksin - digoksin spesifik antikor digoksine spesifik antikor. b) Fizyolojik antagonizma Her iki ilaç da agonisttir ancak etkileri zýt yöndedir. Örnekler: Pilokarpin - myozis, efedrin - midriazis Barbitüratlar ve opioidler - solunum depresyonu, kafein, analpetik (solunumu uyarýcý) etki Aspirin ve indometazin - beta blokörler ve furosemidin antihipertansif etkinliðini azaltýr. c) Farmakolojik antagonizma Antagonistin ilgili reseptöre baðlanarak agonistin etki oluþturmasýný önlemesidir. Ýki tiptir: 19 FARMAKOLOJİ Kompetetif antagonizma: Ø Agonist ve antagonist reseptöre geri dönüþümlü olarak baðlanýr ve reseptöre baðlanmak için birbiriyle yarýþýr. Ø Agonist konsantrasyonunu artýrarak ayný yanýtý elde etmek mümkündür. Ø Antagonist varlýðýnda eðri saða ve paralel olarak kayar. Ø Maksimum yanýt deðiþmez. Ø Antagonist konsantrasyonu ile doz oraný arasýnda lineer bir iliþki, vardýr ve bu çizginin eðimi antagonistin reseptöre olan afinitesini gösterir. Örnek: Asetilkolin-atropin, morfin-nalokson pA2: Antagonistli ortamda ayný etkinin oluþabilmesi için agonist miktarýnýn iki katýna çýkmasýný gerektiren antagonist konsantrasyonunun negatif logaritmasýdýr. Antagonistin reseptöre olan afinitesini gösterir. Örnek: Gerekli antagonist konsantrasyonu 10 -9 M ise, pA2 deðeri 9’dur. pA2 deðeri yükseldikçe antagonistin reseptöre afinitesi de artar. pD2 deðeri ise agonistin reseptöre olan affinitesini gösterir. YENİ İLAÇ GELİŞTİRİLMESİ Faz 1: Kýsýtlý sayýda gönüllü saðlýklý kiþilerde ilacýn güvenli doz aralýðý saptanarak farmakokinetik özellikleri ve plazma konsantrasyonu ile etkisi arasýndaki iliþki araþtýrýlýr. Faz 2: Kýsýtlý sayýda hastada gerçekleþtirilir. Ýlacýn uygun dozu, doz aralýðý ve yan etki profili tespit edilir. Faz 3: Çok sayýda hastada ilacýn plasebo ve tedavide kullanýlan diðer ilaçlarla karþýlaþtýrýlmasý yapýlýr. Genellikle çok merkezli yürütülen çalýþmalar birkaç yýl sürer. Faz 4: Ýlaç ruhsatlandýrýldýktan sonra farklý endikasyon, yaþ grubu, veriliþ yolu veya dozda ilaç uygulanýr. OTONOM SİNİR SİSTEMİ OTONOM SİNİR SİSTEMİ Periferik efferent sinir sisteminin bir parçasýdýr. Çizgili kas damar yataðý dahil tüm damar yataklarýný, kalbi, düz kaslarý ve ekzokrin salgý bezlerini innerve eder. Otonom sinir sistemi tarafýndan innerve edilen sistemlerin ortak özelliði istem dýþý çalýþmalarýdýr. 20 FARMAKOLOJİ ANATOMÝ Periferik kýsým: Medulla spinalisten çýkan 1. sýra (preganglionik) nöronlar periferdeki ganglionlarda sinaps yaptýktan sonra, gangliondan çýkan 2. sýra (postganglionik) nöronlar hedef organdaki efektör hücrelerle nöroefektör kavþaðý oluþturur. Periferik kýsým 3 bölüme ayrýlmaktadýr: sempatik sinir sistemi, parasempatik sinir sistemi ve non-adrenerjik non-kolinerjik sistem Adrenerjik ve kolinerjik olmayan sistem mediatörleri: dopamin, ATP, Vazoaktif intestinal peptid (VIP), substans P, nöropeptid Y, nitrik oksid. Nörotransmitterler: Sinirsel uyarýnýn iletiminden sorumlu kimyasal mediatörlerdir. • Sempatik ve parasempatik sinir sistemine ait ganglionlarda iletimden sorumlu mediatör asetilkolindir. • Nöroeffektör kavþakta ise parasempatik sinirlerde asetilkolin, sempatik sinirlerde ise noradrenalindir. -Ekrin ter bezleri ve çizgili kas damarlarýný innerve eden sempatik nöronlarda iletimden sorumlu mediatör asetilkolindir. - Renal damar yataðýnda sempatik sinirlerde postganglionik transmitter dopamindir. Ko-transmiter: Adrenerjik sinir uçlarýndan noradrenalin ve kolinerjik sinir uçlarýndan asetilkolin ile birlikte salgýlanan ve bu mediatörlerin sinapslarda ve kavþaklardaki etkilerini modifiye eden maddelerdir. Örnek: Vazoakif intestinal peptid (VÝP) asetilkolinin, ATP, somatostatin ve nöropeptid Y noradrenalinin ko-transmiteridir. Nörotransmitterlerden farklý olarak sadece hiperaktivasyon durumlarýnda salýverilir. Ko-transmiterler sinir uçlarýnda tek baþlarýna etkili deðildir (nöropeptid Y hariç). Nöropeptid Y: Vazokonstriktör. NA ile birlikte salýverilir ve presinaptik reseptörler aracýlýðýyla NA salýverilmesini inhibe eder. SEMPATİK ACh Ganglion (Nikotinik reseptör) NA R Adrenerjik PARASEMPATİK ADRENAL MEDULLA ACh ACh R Muskarinik ACh (Nikotinik reseptör) R Adrenalin salıverilmesi 21 FARMAKOLOJİ RESEPTÖRLER A- Kolinerjik reseptörler: A.1. Muskarinik reseptörler: Ortak özellikleri G proteini ile kenetli olmalarýdýr. A.1.1. M1 reseptörler: - Beyinde öðrenme ve hafýza ile ilgili kolinerjik yolaklarda, periferde ekzokrin bez hücrelerinde ve mide-barsak kanalýnda pariyetal hücrelerde bulunan postsinaptik yerleþimli reseptörlerdir. - Bu reseptörlerin uyarýlmasý IP3 ve DAG sentezini uyarýr ve hücre içi Ca+2 artar. A.1. 2. M2 reseptörler: - Kalpte bulunan muskarinik reseptörler bu tiptedir. Bu organda postsinaptik olarak yerleþmiþlerdir. - Sempatik ve parasempatik sinir uçlarýndaki nöroefektör kavþakta ve otonomik ganglionlarda adrenalin veya asetilkolinin salýverilmesini inhibe eden presinaptik yerleþimli reseptörlerin (otoreseptör) çoðu bu tiptedir. - Bu reseptörlerin uyarýlmasý, K+ kanallarýnýn açýlmasý ve adenilat siklazýn inhibisyonuna neden olur. A. 1. 3. M3 reseptörler: - Ekzokrin salgý bezlerinde salgýyý arttýrýr, GÝS, trakea, bronþ ve mesanede düz kas kasýlmasýna neden olurlar. - Damar endotelinde nitrik oksid (NO) sentezinden sorumlu reseptörler de bu tiptedir. Hücreiçi kalsiyum yükselir ve kalsiyum kalmodulin baðýmlý NOS aktive olur ve NO sentezi artar. - Bu reseptörlerin uyarýlmasý IP3 ve DAG sentezini uyarýr ve hücre içi Ca+2 artar. A.1.4. M4 reseptörler: - Otonomik ganglionlarda ve ön beyinde bulunur. Bu reseptörlerin uyarýlmasý adenilat siklaz ve voltaj baðýmlý kalsiyum kanallarýnýn inhibisyonuna neden olur. A.1.5. M5 reseptörler: - Beyinde substantia nigra ve hipokampusta yerleþmiþtir. A.2. Nikotinik reseptörler: - Muskarinik ve adrenerjik reseptörlerden farklý olarak Na+ kanallarýna kenetli olarak çalýþýr. Reseptörlerin uyarýlmasý sodyum kanallarýnýn açýlmasýna ve depolarizasyona neden olur. A.2. 1. Çizgili kas tipi reseptörler (NM): Nöromuskuler kavþakta bulunur, uyarýlmalarý çizgili kaslarda kasýlmaya neden olur. - Kompetetif (depolarizasyonsuz) blokörler: d-tübokürarin, panküronyum, alfa-bungarotoksin (yýlan zehiri) 22 FARMAKOLOJİ - Depolarizasyonlu blokaj yapan: süksinilkolin A. 2. 2. Nöron tipi reseptörler (NN): Otonomik ganglionlarda, santral sinir sisteminde (SSS), adrenal medullada, sinus caroticus ve arcus aortada bulunur. - Agonist: nikotin, lobelin, dimetilfenilpiperazinyum (DMFP) - Kompetetif blokörler: Trimetafan, tetraetilamonyum, hekzametonyum, kappa-bungarotoksin (yýlan zehiri) - Depolarizasyonlu blokaj yapan: nikotin, lobelin. B- Adrenerjik reseptörler: B.1. Alfa-adrenerjik reseptörler: Katekolaminlerin etki gücü: adrenalin>noradrenalin>izoproterenol. α1-adrenerjik reseptörler (Alfa1A, Alfa1B, Alfa1D): - Postsinaptik yerleþimlidir. - Agonistleri: Fenilefrin, metoksamin, meteraminol - Antagonistleri: Prazosin, doksazosin, terazosin. Bu reseptörlerin uyarýlmasý IP3 ve DAG sentezini uyarýr ve hücre içi Ca+2 artar. Alfa1 - aracýlý etkiler: Düz kas kasýlmasý Pupil dilatör kasýnda kasýlma (Midriyazis) Piloerektör kaslarda kasýlma Prostatta kasýlma Kalbin kasýlma gücünde artýþ Dalak kapsülünde gerilme Alfa2-adrenerjik reseptörler (Alfa2A, Alfa2B, Alfa2C): - Presinaptik yerleþimli olanlar adrenerjik ve kolinerjik sinir uçlarýndan mediatör salýverilmesini inhibe eder (presinaptik otoreseptör) - Postsinaptik reseptörler ise: A) Kan damarlarýnda vazokonstriksiyondan sorumludur, alfa 1 reseptörlerden farklý olarak bu reseptörlerin uyarýlmasý daha yavaþ, uzun süreli ve kalsiyum kanal blokörleri tarafýndan önlenebilen bir kasýlma oluþturur. B) Trombosit agregasyonunu uyarýr. C) Santral sinir sisteminde bulunur. D) Yað hücrelerinde bulunan reseptörlerin uyarýlmasý lipolizin inhibisyonuna neden olur. Bu reseptörlerin uyarýlmasý, adenilat siklazýn inhibisyonuna neden olur cAMP¯. - Alfa2 -adrenerjik agonistleri: Klonidin, Alfa-metildopa, guanabenz, guanfazin. oksimetazolin - Alfa2 -adrenerjik antagonistleri: Rovolsin, yohimbin, prazosin • Selektif olmayan Alfa-adrenerjik reseptör antagonistleri: Fenoksibenzamin, fentolamin, tolazolin, dihidroergokriptin. 23 FARMAKOLOJİ B.2. Beta adrenerjik reseptörler: β1 reseptörler: - Etkileri: Kalpte (+) inotrop ve (+) kronotrop etki, yað dokusunda lipolizin artmasý - Agonistleri: Ýzopreterenol, dobutamin, ksamoterol, denopamin / Antagonistleri: Propranolol, betaksolol β2 reseptörler: - Etkileri: Damar düz kasýnda, trakea ve bronþta gevþemeye, karaciðer ve kasta glikojen yýkýmýna neden olur. - Agonistleri: Prokaterol (en selektif), terbutalin / Antagonistleri: Butoksamin β3 reseptörler: Lipolizi arttýrýr, bazal metabolizmanýn hýzlanmasýna neden olur. β4 reseptörler: Kalpte stimülasyona neden olur. Tüm beta adrenerjik reseptörlerin uyarýlmasý adenilat siklazý uyararak cAMP düzeyinin artmasýna neden olur. Katekolaminlerin etki gücü: b1 ve b2 adrenerjik reseptörler için: ISP>A>NA b3 adrenerjik reseptörler için: NA=ISP>A - Vücuttaki organlarýn çoðu sempatik ve parasempatik innervasyona sahiptir (dual innervasyon) ve iki sistem birbirlerinin etkisini dengeler. Örneðin: parasempatikler kalp hýzýný düþürürken, sempatikler artýrýr. - Organlar genellikle bu iki sistemden birinin kontrolü altýndadýr. Örneðin kalp hýzýný belirlemede vagus daha baskýndýr. - Sadece sempatik innervasyona sahip organlar: Damarlar, uterus (damarlar tek innervasyonlu, düz kasta innervasyon yok) dalak kapsülü, kalp ventrikülü, piloerektör kaslar. Bazý deney hayvanlarýndaki membrana niktitans - Sadece parasempatik innervasyona sahip olan organ: Gözde silier kas, parotis bezi NON-ADRENERJSK NON-KOLİNERJİK SİSTEM Dopamin - Sadece i.v. infüzyon yoluyla kullanýlýr. Düþük hýzda infüze edilirse, sadece dopaminerjik reseptörleri uyarýr ve bu reseptörler üzerinden vazodilatasyona neden olur, böbrek kan akýmýný ve GFR’yi artýrýr, diüretik ve natriüretik etkisi vardýr. Ýnfüzyon hýzý artýrýlýrsa, kalpteki Beta1 reseptörleri aktive eder ve (+) inotrop etki gösterir, kalp atým sayýsýný fazla artýrmaz. Beta2 reseptörler üzerine etkisi yoktur bronkodilatasyon yapmaz. Alfa- adrenerjik reseptörleri uyararak vazokonstriksiyona neden olur ve kan basýncýný yükseltir. 24 FARMAKOLOJİ C-DOPAMİNERJİK RESEPTÖRLER D1 (DA1), D5 Beyin, renal (dilatasyon) damar yatağı düz kası Adenilat siklaz ve cAMP artar D2 (DA2) Beyin, düz kas, presinaptik sinir uçları Adenilat siklaz ve cAMP azalır, (noradrenalin salıverilmesinde azalma) potasyuma geçirgenlikte artma. D3 Beyin Adenilat siklaz ve cAMP azalır D4 Beyin, kardiyovasküler sistem Adenilat siklaz ve cAMP azalır ** D1, D2, D3, D4, D5 santral sinir sisteminde, DA1 ve DA2 periferde yerleşmiştir. - Þokta ve dijital tedavisine cevap vermeyen akut konjestif kalp yetmezliðinin tedavisinde tercih edilir. Yýkým sonucu homovanilik aside (HVA) dönüþür. Yan etkileri: Taþikardi, uzun süren infüzyonlarýnda gangren, baþ aðrýsý, anjina nöbeti. Agonistleri: Dopamin, fenoldopam. Dobutamin β1 ve Alfa1 adrenerjik reseptör agonistidir. i.v. olarak kullanýlýr. Akut ve kronik konjestif kalp yetmezliðinde kullanýlýr. Kardiyojenik ve septik þokta da yararlýdýr. Fenoldopam D1 reseptörlerinin agonistidir. Aðýr hipertansiyon olgularýnda kullanýlýr. B) Katekolamin olmayanlar: Katekolaminlerden farklý olarak aðýz yoluyla kullanýlabilir. B.1. α1- mimetikler a) Hipotansif hastalarda kullanýlanlar: Direkt ve indirekt etkili olanlar: Efedrin, meteraminol Direkt etkililer: Fenilefrin, metoksamin. Efedrin - Direkt etkisi de olmasýna karþýn esas etkisi indirekttir; adrenerjik sinir uçlarýndaki NA depolarýnýn boþalmasýna neden olur. Kalp debisini artýrarak ve periferik vazokonstriksiyon yoluyla kan basýncýný yükseltir, bronkodilatör etkisi vardýr. - SSS’ni uyarýcý etkisi nedeniyle uyku bozukluðuna neden olur, fiziksel performansý artýrýr, keyif vericidir. Katekolaminlerden farklý olarak oral yolla da kullanýlabilir. Taþiflaksi geliþebilir. - Endikasyonlarý: Spinal anestezi sonucu oluþan hipotansiyon, nazal konjesyon, bronþit, amfizem, enürezis nokturna. Metaraminol - Direkt ve indirekt etkileri vardýr. Ailesel Akdeniz ateþi (FMF) tanýsý için kullanýlýr (i.v. yoldan verildiðinde nöbet oluþturmasý nedeniyle). - Özellikle myokard infarktüsüne baðlý hipotansiyon durumunda tercih edilir. 25 FARMAKOLOJİ Fenilefrin - Direkt etkisiyle alfa1-adrenerjik reseptörleri uyarýr. Parenteral yolla uygulandýðýnda, vazokonstriksiyon, kan basýncýnda yükselme ve refleks bradikardiye neden olur. Endikasyonlarý: Nazal dekonjestan (oral yoldan asetaminofen veya parasetamolle kombine preparatlarý ÜSYE’de kullanýlýr), antihipotansif olarak, PAT tedavisinde, lokal anesteziklerle beraber, midriyazis amacýyla oftalmik solüsyonlar biçiminde kullanýlýr. Midodrin - Alfa reseptörlerinin selektif agonistidir. Ön ilaçtýr. Enzimatik olarak hidrolize olur ve desglymidodrin'e dönüþür. Postural hipotansiyon tedavisinde kullanýlýr. Metoksamin - Direkt etkili bir alfa1 agonisttir. Etkileri fenilefrine çok benzer. Genel anestezi sonucu oluþan hipotansiyonun tedavisinde kullanýlýr. Diðer sempatomimetiklerden farklý olarak ventrikül kasýnýn aksiyon potansiyeli süresini uzatýr ve A-V iletimi yavaþlatýr (muhtemelen beta1 reseptör blokajýna baðlý) b) Dekonjestanlar: Lokal etkililer: Nafazolin, ksilometazolin, oksimetazolin (alfa2 reseptörlere afinitesi fazladýr, klonidin benzeri hipotansif etkisi vardýr), siklopentamin, tetrahirozolin. Sistemik etkililer: Psödoefedrin, fenilpropanolamin. B.2. SSS’ni uyarýcý etki gösterenler Amfetamin - Noradrenalinin salýverilmesini uyararak, indirekt sempatomimetik etki gösterir. Alfa-adrenerjik reseptörleri uyararak kan basýncýný yükseltici etkisi vardýr. Santral sinir sistemini uyarýcý etkisi vardýr. Ýþtahý azaltýr, etkisine tolerans geliþmesi ve baðýmlýlýk yapma potansiyeli nedeniyle obezitede kullanýlmasý pek önerilmez. Parkinson, petit-mal epilepsi, çocuklarda dikkat yetersizliði sendromunda ve narkolepside kullanýlýr. Amfetamin türevleri: Metamfetamin, **hidrokisamfetamin (baðýmlýlýk yapma potansiyeli düþük), fenmetrazin (anorektik etkili), metilfenidat. B.3. Beta-mimetikler: - Bronkodilatörler (bronþiyal Beta2 reseptör agonistleri): Orsiprenalin, terbutalin, salbutamol, albuterol, fenoterol, bitolterol (ön ilaç), metaproterenol, salmeterol - Vazodilatörler (vasküler Beta2 reseptör agonistleri): Ýzoksüprin, nilidrin. - Tokolitik etkililer: Ritodrin: Uterustaki Beta2 reseptörleri uyarýr. Erken doðum eylemini durdurmak için kullanýlýr. Terbutalin ve salbutamol de 26 FARMAKOLOJİ - bu amaçla kullanýlabilir. Tokolitik etkili diðer ilaçlar: alkol, magnezyum sülfat ve indometazindir. Kardiyostimülan etkililer(Beta1 adrenerjik reseptör agonistleri): Dobutamin (alfa1’leri de uyarýr), prenalterol, ksamoterol, butopamin. B.4. Diðerleri: Tiramin • Ýlaç deðildir, fermente gýdalar içerisinde (peynir, þarap) bulunur. MAO inhibitörüdür. • Amfetamine benzer þekilde indirekt etkiyle vezikül içerisine girerek adrenerjik sinir ucunda veziküllerden sitoplazmaya geçen noradrenalini boþaltýr. • Monoaminoksidaz inhibitörleri ile beraber alýndýðýnda hipertansif kriz oluþur. • Rezerpin, indirekt etkili sempatomimetiklerin etkisini azaltýr. ORGAN PARASEMPATİK SEMPATİK Kalp (-) inotrop ve (-) kronotrop etki, A-V iletimde (+) inotrop ve (+) kronotrop etki, A-V yavaşlama (M2) iletimde hızlanma (β1, β2) Kan damarları Endotel tabakasından EDRF salıverilmesi Büzülme (α), genişleme (β2) (M3) Genişleme (M3) Bronşlar Kasılma, mukus salgısında artış (M3) Göz İrisin sfinkter (sirküler) kasında kasılma İrisin radyal kasında kasılma (midriyazis) (myozis), iridokorneal açı genişler, göz içi (α1) basıncı düşer (M3). ** Parasempatolitiklere göre avantajı: Midriyazis daha kısa ve akomodasyon felci yok. Gevşeme (β2) Silyer kasta kasılma (yakın görme) (M2) Silyer epitel (uzak görme) (β): Göziçi sıvısının salgılanması (β1) GİS Motilitede ve mide asit salgısında artış, Motilite azalır (β2) sfinkterlerde gevşeme, özofagus alt Sfinkterler kasılır (α1) sfinkterinde kasılma (M3). Mesane Detrusor kas miksiyon (M3) Uterus --------------- Kasılma (α), gevşeme (β2) Ter Bezleri -------------- Ekrin bezler: Salgılama (M3) Apokrin bezler: Koyu salgı (α) Cilt ---------------- Pilomotor kaslarda kasılma (α1) Metabolik fonksiyonlar --------------- Glukoneogenez (β2), glukojenoliz (β2), lipoliz artar (β1). Renin salgılanmasında artış (β1) kasılır, sfinkter gevşer, Detrusor gevşer (β2), sfinkter kasılır (α1), idrar retansiyonu Oksijen tüketimi --------------- Artar (kalorijenik etki) (β3) Tükrük bezleri Koyu ve mukuslu Salgı bol ve akışkan 27 FARMAKOLOJİ Vücutta beta-adrenerjik reseptörlerin uyarılması ile oluşan etkiler: Beta1: - Kalp: + inotrop ve + kronotrop etki, AV iletimde hızlanma - Göz: aköz hümör oluşumu - Barsak: tonus ve motilitede azalma - Yağ dokusu: lipolizin uyarılması - Renin salgısında artış - Vazopressin salgısında artış Beta2: - Kalp: + inotrop ve + kronotrop etki, AV iletimde hızlanma, koroner damarlar ve iskelet kası damarlarında dilatasyon - Bronkodilatasyon, mukus sekresyonunda artış - Barsak: tonus ve motilitede azalma - Safra kesesinde gevşeme - Dalak kapsülünde gevşeme - Mesane: Fundusta gevşeme - Uterus: Gevşeme - İnsülin ve glukagon salgısında artış - Renin salgısında artış TABLO 9. RESEPTÖR-G PROTEİNİ ETKİLEŞMESİ G Proteini Reseptörler 2. haberci mekanizma Gs β-adrenerjik aminler, glukagon, histamin, serotonin ve diğer birçok hormon Adenilat siklaz ↑ →cAMP ↑ Gi1, Gi2, Gi3 α2-adrenerjik aminler, muskarinik, opioidler, serotonin ve diğer birçok madde Adenilat siklaz ↓ →cAMP ↓ Golf Olfaktor epitel Adenilat siklaz ↑ →cAMP ↑ Go Beyindeki nörotransmitterler Belli değil Gq Muskarinik, bombesin, serotonin (5-HT1C) Fosfolipaz C ↑ → IP3, diaçilgliserol, sitoplazmik Ca+2 Gt1, Gt2 Fotonlar (retinal rod ve kon hücreleri) ↑ cGMP fosfodiesteraz → cGMP ↓ SEMPATOMİMETİK İLAÇLAR Direkt etkili sempatomimetikler: Doðrudan adrenerjik reseptörleri uyararak etki gösterir (katekolaminler ve reseptör agonistleri). Ýndirekt etkili sempatomimetikler: Adrenerjik sinir ucuna nöronal uptake mekanizmasý (uptake 1) ile girerek burada sitoplazmada depolanmýþ noradrenalin (NA)’in salýverilmesine neden olur (tiramin ve b-feniletilamin)Etkileri vezikülden ekzositozu gerektirmez ve kalsiyumdan baðýmsýzdýr. Daha düþük oranda vezikül içerisinde depolanmýþ olan NA’i de boþaltýr. 28 FARMAKOLOJİ Ýndirekt etkili sempatomimetiklerin etkinliðini azaltan faktörler: - Kokain ve trisiklik antidepresanlar - Rezerpin - Kronik sempatik denervasyon Karma etkililer: Hem direkt hem de indirekt etkileri vardýr. Örn: amfetamin, efedrin, meteraminol DIREKT ETKILI SEMPATOMIMETIKLER: A) Katekolaminler: Adrenalin, noradrenalin, izoproterenol, dopamin, levo-dopa, dobutamin. B) Katekolamin olmayanlar: α- ve β- adrenerjik reseptör agonistleri, SSS stimülanlarý (amfetamin ve benzeri ilaçlar) A) Katekolaminler • Katekolaminlerin Sentezi: Fenilalanin → Tirozin → Dopa → Dopamin → Noradrenalin → Adrenalin 1 2 3 4 5 1. Fenilalanin hidroksilaz 2. Tirozin hidroksilaz: **Hýz kýsýtlayýcý enzim. Ýnhibitör: α-metil paratirozin (metitirozin)., alüminyum. Kofaktör:Tetrahidrobiyopterin Aktivatör: fenoksibenzamin 3. Dopa dekarboksilaz (L-aromatik aminoasid dekarboksilaz): Kofaktör: piridoksin (B6 vitamini). Ýnhibitörler: Benserazid, karbidopa 4. Dopamin beta hidroksilaz: Plazma düzeyi vücuttaki sempatik aktiviteyi gösterir. **1. ve 2. enzimlerden farklý olarak vezikül içerisinde bulunur. Kofaktör: Askorbik asid Ýnhibitör: Disülfiram. Ailesel disotonomia: Bu enzimin eksikliðidir. 5. Feniletanolamin N-metil transferaz: Bu aþama sadece adrenal medullada kromafin hücrelerde ve SSS’de var. Dönüþüm sitoplazmada meydana geldikten sonra adrenalin ve noradrenalin vezikül içerisinde toplanýr. Glukokortikoidler bu enzimin güçlü aktivatörüdür. Kofaktör: S-adenozilmetiyonin Diðer yol: Bu yolun insanlarda fizyolojik önemi yoktur. Tirozin → Tiramin → Oktapamin → Noradrenalin L-aromatik aminoasid dekarboksilaz Dopamin β hidroksilaz Hidroksilaz NORADRENALÝNÝN SÝNAPTÝK ARALIKTAN UZAKLAÞTIRILMASI 1) Nöronal uptake (uptake 1): - NA, sitoplazma membranýnda yerleþmiþ olan noradrenalin taþýyýcýsý tarafýndan sinir ucuna geri alýnýr. - Bir aktif transport olayýdýr, doyurulabilir bir olaydýr. - Nöronal uptake inhibitörleri: Anoksi, kokain, fenoksibenzamin, TAD (desipramin), tiramin, amfetamin, metaraminol, uvabain 2) Ekstranöronal uptake (uptake 2): - NA düz kaslar, diðer efektör hücreler gibi sinir ucu dýþýndaki yapýlar tarafýndan geri alýnýr. 29 FARMAKOLOJİ 3) Kolaylaþtýrýlmýþ diffüzyon yoluyla meydana gelir. Ekstranöronal uptake inhibitörleri: Glukokortikodler, östrojen , fenoksibenzamin, metanefrin, mineralokortikodler, teofilin. Enzimatik Yýkýlým: - Efektör hücre ve ekstraselüler sývýda, katekolamin o-metil transferaz (KOMT) ve adrenerjik sinir ucunda monoamin oksidaz (MAO) tarafýndan gerçekleþtirilir. Diðer metabolit: MHPG (3 metoksi 4 hidroksifeniletilenglikol) (Santral sinir sisteminde) Ýdrarda VMA düzeyinin yükselmesi, katekolamin yýkýmýnýn arttýðýný gösterir. - Adrenal medulla tümöründe (feokromositoma) veya sempatik etkinliðin arttýðý diðer durumlarda idrarda VMA düzeyi yükselmiþtir. - Tedavi: Alfa blokör (fenoksibenzamin), Alfa+Beta blokör, Alfa-metil Beta-tirozin (metirozin, tirozin hidroksilaz inhibitörü: özellikle inop. ve metastatik olgularda) ve cerrahi olarak tümörün çýkarýlmasý. - Feokromositoma olgularýnda tek baþýna b-blokör kullanýlmasý, kan basýncýnda yükselmeye neden olacaðýndan, kontrendikedir. **COMT inhibitörü: Pirogalol (Endojen noradrenaline etkisi yoktur, dýþarýdan verilen ve adrenal medulladan salýverilen noradrenalini parçalar). **Selektif olmayan MAO inhibitörleri. Fenelzin, tranilsipromin. Katekolaminlerin Etkileri: 1) Kardiyovasküler sistem: Adrenalin: - Düþük dozlarda beta2 reseptörler alfalara göre daha duyarlý olduðu için vazodilatasyona ve kan basýncýnda azalmaya neden olur. Yüksek dozlarda alfa-adrenerjik reseptörler üzerinden vazokonstriksiyon ve kan basýncýnda artýþa yol açar. Sistolik kan basýncýný artýrýr, diastolik kan basýncýný azaltýr, nabýz basýncýný artýrýr. Noradrenalin: - Alfa ve beta1 reseptörlere etkilidir, beta2’lere etkisi yok denecek kadar azdýr. Koroner damarlar hariç tüm damar yataklarýnda vazokonstriksiyon, sistolik ve diastolik kan basýncýnda artýþ nabýz basýncýnda artýþ. - Bradikardi: Total periferik damar direncinin artmasý ve vagal inhibisyona baðlýdýr. Ýzoproterenol: -Beta reseptörler üzerindeki etkisi belirgindir, taþikardi yapar. - Güçlü vazodilatördür, postural hipotansiyon yapar. Diyastolik kan basýncýný düþürür, sistolikte deðiþiklik yapmaz. - Bronkodilatör , kalp duýrmalarýnda veya kardiak stimülan olarak þoktaki hastalarda kullanýlýr. 30 FARMAKOLOJİ AdrenalÝnÝn endİkasyonlari - Akut alerjik reaksiyonlar: Ý.m. veya s.c. yolla uygulanýr. - Anaflaktik þok: Ý.m. yolla 0.5-1 mg uygulanýr, düzelme olana kadar 10 dakikada bir tekrarlanýr. Tedaviye anitihistaminik ve/veya kan basýncýný düzeltebilmek için i.v. glukokortikoid eklenebilir. - Kardiyak arrest: Ý.v., intrakardiyak veya endotrakeal yolla verilir. *Ventriküler fibrilasyona baðlý arrestte sadece defibrilasyon baþarýsýz olursa uygulanýr, adrenalinden sonra kardiyoversiyonun baþarý þansý daha fazladýr. - Açýk açýlý glokom tedavisi ve midriyazis oluþturmak için: * Parasempatolitik ilaçlardan farký akomodasyon felci yapmamasýdýr. * Kapalý açýlý glokomda kontrendikedir. Açýk açýlý glokomda göz içi sývýsýnýn drenajýný artýrmasý nedeniyle tercih edilir. - Lokal anestezi: Lokal anestezik solüsyonlarýn içerisine katýlan adrenalin, ilacýn emilimini önler, anestezi süresini uzatýr, toksik etkileri azaltýr. Yan etkiler - En önemli yan etki kalp aritmileri ve kan basýncýnda yükselmedir. - Halojenli hidrokarbon içeren genel anestezikler (halotan gibi), dijitaller, MAO inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar ve kokain kalbin katekolaminlere olan duyarlýlýðýný artýrýr. - Uzun süreli kullanýmda oluþan vazokonstriksiyon nedeniyle hipovolemiye neden olabilir. Bunun nedeni postkapiller damarlarýn büzülmesi ve kapiller basýncýný artmasý sonucu transkapiller sývý kaybýnýn artmasýdýr. Ýlaç aniden kesildiðinde bu nedenle hipotansiyon görülebilir. Adrenalin uygulamasý sýrasýnda uygun sývý tedavisi de yapýlmalýdýr. - Vazokonstriksiyon sonucu renal kan akýmý ve GFR düþer. - Anksiyete, baþ aðrýsý. ADRENALİN KONTRENDİKASYONLARI - Anjina pektoris ve myokard infarktusu - Dar açýlý glokom - Konjestif kalp yetmezliði - Halojenli hidrokarbon içeren - Hipertiroidi maddelerle yapýlan genel anestezi (Halotan) - Taþikardi ve hipertansiyon - Gebeler (aerosol formu hariç) Adrenaline duyarlýlýðý artýran faktörler Adrenaline duyarlýlýðý azaltan faktörler - MAO inhibitörleri - Asidoz - Trisiklik antidepresanlar - Miksödem - Kokain -Adrenal korteks yetmezliði - Rezerpin - Glukokortikoidler 31 FARMAKOLOJİ SEMPATOLİTİK İLAÇLAR I. Adrenerjik nöron blokörleri: Adrenerjik sinir ucundan NA salýverilmesini azaltýr: Rezerpin, guanetidin, betanidin, debrizokin. II. Adrenerjik reseptör blokörleri: beta- ve alfa- adrenerjik reseptör blokörleri. ALFA-BLOKÖRLER: En önemli etkileri vazodilatasyon ve kan basýncýný düþürmeleridir. Hem arteriyel hem de venodilatasyon yaparlar. Refleks taþikardiye ve postural hipotansiyona neden olurlar. Selektif alfa1-blokörler: Prazosin (en kýsa yarý ömürlü), terazosin, doksazosin (en uzun yarý ömürlü), trimazosin, Tamsulosin, Alfuzosin, Ýndoramin Selektif alfa2-blokörler: Yohimbin, rovolsin, korinantin, piperoksan Selektif olmayanlar: Fenoksibenzamin, fentolamin, tolazolin, ergot alkaloidleri. Fenoksibenzamin - Uzun süreli kullanýmýnda refleks olarak RAA sistemi aktive olur ve su-tuz retansiyonu meydanýna gelir. Bu durum vazodilatör etkilerine karþý tolerans geliþmesine neden olur. - NA’in sinir ucu tarafýndan geri alýnýmýný (nöronal uptake, uptake 1) ve ekstranöronal yolla (uptake 2) geri alýnýmýný bloke eder. - Tirozin hidroksilazý aktive eder, sinir uyarýmý sonucu salýnan NA miktarýný artýrýr (presinaptik alfa2.reseptörleri bloke etmesi nedeniyle). **Bu nedenle bazen fenoksibenzamin uygulanan hastalarda kan basýncýnda zamanla yükselme görülebilir. Adrenalinle beraber uygulandýðýnda adrenalinin kan basýncýný yükseltici etkisini tersine çevirir. Fentolamin ve tolazolin - Bu ilaçlar alfa reseptörler için parsiyel agonisttir. - Beta reseptör aktivasyonu (taþikardi, aritmi), parasempatomimetik etki (GÝS motilitesi artýþý), histamin tip 2 reseptör aktivasyonu (mide asid salgýsýnda artýþ) gibi etkileri de vardýr. Tolazolin yeni doðanlarda görülen persistan pulmoner hipertansiyon tedavisinde kullanýlýr. Fentolamin feokromositoma taný ve tedavisinde kullanýlýr. Prazosin - α1 adrenerjik reseptör blokörüdür. Hipertansiyon tedavisinde kullanýlýr arteriyel ve venöz dilatasyona neden olur. En önemli yan etkisi ilk doz senkobudur. Bu nedenle tedaviye düþük dozlarda baþlanýr ve doz giderek artýrýlýr. Raynaud sendromunda ve benign prostat hipertrofisinde yararlýdýr. 32 FARMAKOLOJİ Terazosin Doksazosin Tamsulosin: Alfa1A reseptörlerine selektif etki gösterdiði için prostat üzerine etki gösterirken, sistemik kan basýncýnda deðiþikliðe neden olmaz (prostata selektif etki) Labetalol - Hem α1 hem β reseptörleri bloke ettiði için feokromasitoma tedavisinde, klonidinin aniden kesilmesi ile oluþan hipertansiyonda ve preeklampside tercih edilir Karvedilol - α1 ve β adrenerjik reseptörleri bloke eder ve antioksidan etki gösterir. Ergot alkaloidleri Etkileri: − α reseptörler ve serotonin reseptörleri için parsiyel agonist, dopamin reseptörleri için agonisttir. Ergot alkaloidlerinin özellikleri: - Ergotamin güçlü vazokonstriktördür. - Migren proflaksisinde metizerjid (Serotonin reseptör blokörü) kullanýlýr - Oksitosik etkisi nedeniyle doðum sonrasý kanamalarý önlemede ergonovin ve metilergonovin kullanýlýr. - Santral a2-adrenerjik reseptörleri aktive ederek kan basýncýný azaltýr (Klonidin benzeri etki) ve bradikardi oluþturur. - Bromokriptin dopaminerjik reseptörleri uyarýr. Akromegali, galaktore ve hiperprolaktinemi tedavisinde kullanýlýr. Kusma merkezindeki dopaminerjik reseptörleri aktive ederek bulantý ve kusmaya neden olur. - Lizerjik asid dietilamid (LSD) güçlü halüsinojenik etki gösterir. - Dihidroergotoksin serebral vazodilatör olarak kullanýlýr. - SSS’e etkisi en düþük olan ve vazokonstriktör etkisi en az olan ergonovindir. • Yan etkileri: **En sýk görülen yan etki bulantý-kusmadýr. Güçlü vazokonstriksiyon nedeniyle gangren, sedasyon. • Ergotizm: Uzun süreli kullanýmda ortaya çýkan zehirlenme tablosudur. Tedavide sodyum nitroprusiyat kullanýlýr. 33 FARMAKOLOJİ ERGOT ALKALOİDLERİNİN ÖZELLİKLERİ İlaç 5-HT Alfa-adrenerjik Dopamin reseptörü reseptör reseptörü Oksitosik Endikasyon etki Yan etki Ergotamin Parsiyel agonist (5-HT1) Parsiyel agonist İnaktif (damarda) Antagonist (diğer bölgelerde) ++ Migren Emezis Dihidroergotamin Parsiyel agonist (5-HT1) Antagonist İnaktif + Migren Emezis Ergometrin Parsiyel agonist (5-HT1) Parsiyel agonist Zayıf +++ Postpartum kanama Bromokriptin İnaktif Zayıf antagonist Parsiyel agonist - Parkinson hastalığı, hiperprolaktinemi, akromegali Emezis Metizerjid - - - Karsinoid tümör Migren (proflaksi) Retroperitoneal ve mediastinal fibrozis Parsiyel agonist Alfa blokörlerin endikasyonlarý Yohimbin • Presinaptik ve postsinaptik alfa2-reseptörleri bloke eder. Klonidinin antihipertansif etkisini antagonize eder.ADH salýverilmesini artýrýr. BETA ADRENERJÝK RESEPTÖR BLOKÖRLERÝ • Selektif beta1 (kardiyoselektif) blokörler: Astma, periferik damar hastalýðý, gebeliðe baðlý hipertansiyon ve diyabetli hastalarda tercih edilir Atenolol, asebutolol , betaksolol, bisoprolol ** (selektivitesi en yüksek olan), esmolol, metoprolol, seliprolol, praktolol (toksisitesi nedeniyle kullanýlmýyor) • Selektif beta2 blokör: alfa- metilpropranolol, butoksamin. Klinikte kullanýlmaz. • Selektif olmayan beta-blokörler: Tedavide kullanýlan ilaçlarýn çoðu selektif olmayan beta blokörlerdir Alprenolol, propranolol, karteolol, nadolol, penbutolol, pindolol, sotalol, timolol, oksprenolol Parsiyel agonist (intrinsik sempatomimetik etkili) beta-blokörler: Bronkospazma ve kalp bloðuna eðilimi olan, periferik damar hastalýðý olanlarda tercih edilir. alprenolol, asebutolol, oksprenolol, penbutolol***pindolol (en yüksek), seliprolol, karteolol ***En uzun etkili beta blokörler: Nadolol, betaksolol ***En kýsa etkili beta blokör: Esmolol Böbrek kan akýmýný artýran: Pindolol Su-tuz retansiyonu yapmayanlar: Nadolol ve tertatolol 34 FARMAKOLOJİ ALFA BLOKERLERİN ENDİKASYONLARI Feokromositoma Fentolamin tanı amacıyla kullanılır. Bu ilaç verildiğinde 2 dakika içinde SKB’de 35 ve DKB’de 25 mm Hg’dan fazla düşüş olursa test (+) dir. Şok Bu ilaçlar hastaya uygulanmadan önce uygun sıvı veya plazma replasmanı yapılmalıdır. Dopamin, dobutamin gibi ilaçları önemi daha fazladır. Vazospazmın önlenmesi Böbrek transplantasyonlarından önce vazospazmı önleyebilmek için fenoksibenzamin kullanılır. Raynaud, akrosiyanoz gibi periferik damar hastalıkları Sempatomimetiklerin aşırı dozunun tedavisi (Amfetamin zehirlenmesi) Benign prostat hipertrofisi Prostat dokusunda düz kasları gevşeterek prostat dokusu üzerindeki basıncı hafifletir. Beta blokörlerin endikasyonlarý a) Kardiyovasküler sistemle ilgili endikasyonlar: • Hipertansiyon • Aritmi • Hipertrofik obstrüktif kardiyomyopati:Myokardýn kasýlma gücünü azaltabilmek için. • Anjina pektoris proflaksisi • Myokard infarktüsü • Portal hipertansiyon: Propranolol ve nadolol özofagus varis kanamasýný önlemede proflaktik olarak kullanýlýr. • Kronik konjestif kalp yetmezliði: dilate kardiyomyopatili ve diyastolik fonksiyon bozukluðu olanlarda kullanýlmalýdýr. b) Diðer endikasyonlarý: - Açýk açýlý glokom: timolol aköz hümor salgýsýný azaltýcý etkisi nedeniyle tercih edilir (betaksolol, karteolol, levobunonol, metipranolol diðer kullanýlan beta blokörlerdir). - Hipetiroidi (tirotoksikoz): beta-adrenerjik reseptörlerde up-regülasyon meydana gelen bu hastalarda tedavide ilk tercih Propranololdür. . - Anksiyete - Migren proflaksisi - Alkol yoksunluðu sendromu - Özofagus varisi olan sirozlu hastalarda kanamayý önlemek için Yan etkileri - Bulantý-kusma-diyare. - Bronkokonstriksiyon - Kalp yetmezliði - Sinüs bradikardisi, A-V blok - Glukoz intoleransý: Ýnsülin yaptýðý hipogliseminin þiddeti artar ve süresi uzar. Pankreastan insülin salýverimesini Beta2 adrenerjik reseptörleri bloke ederek azaltýr ve açlýk kan þekerini yükseltebilir. 35 FARMAKOLOJİ - HDL düþer, VLDL ve trigliserid düzeyi yükselir. Çabuk yorulma, egzersiz toleransýnda azalma Kesilme sendromu Praktalol: Keratokonjonktivitis sikka, kornea delinmesi, körlük, cilt lezyonlarýndan oluþan göz-deri sendromu. Karaciðer mikrozomal enzimlerinde inhibisyon. SSS: Depresyon, uyku bozukluðu, sedasyon. Ýmpotens, hiperkalemi. Antitrombositik etkililer: Propranolol, timolol, metoprolol Kontrendikasyonlarý - Astma - Konjestif kalp yetmezliði, kardiyojenik þok, perikardit - Bradikardi, AV blok - Diabet (Beta2 blok ile insulin salýnýmýný azaltmanýn yaný sýra hipogliseminin semptomlarýný baskýladýðý için) - Karaciðer (lipofilikler) ve böbrek yetmezliði (hidrofilikler) - Ýleri yaþ - Gebelik: Uterus kasýlmasýna neden olur. - Depresyon. Beta blokörlerle oluþan zehirlenmelerde: - atropin+ beta agonist (izopreterenol, dopamin veya dobutamin) - glukagon: cAMP düzeyini yükselterek etki gösterir. ADRENERJÝK NÖRON BLOKÖRLERÝ REZERPÝN Adrenerjik sinir uçlarýnda Mg+2 ve ATP’ye baðlý olarak çalýþan veziküler amin pompasýný irreversibl olarak inhibe ederek, noradrenalin(NA)’in veziküller içerisine alýnmasýný önler. NA, sitoplazmadaki MAO tarafýndan parçalanýr. - Dopamin ve serotonin depolarýný da boþaltýr. - Santral ve periferik etkileri vardýr. Kan basýncýný düþürür, bradikardiye yol açar. - Yan etkileri: Ortostatik hipotansiyon, sedasyon (en sýk), depresyon, intihara eðilim,uzun süreli kullanýmda Parkinson benzeri tablo, konvülziyon eþiðinde azalma, diare, ülser aktivasyonu, bradikardi, burun týkanýklýðý, ejekulasyon inhibisyonu, hiperprolaktinemi. - Alkol ve hipnosedatif ilaçlarla beraber alýnmamalýdýr. Guanetidin - Antihipertansif olarak kullanýlýr. SSS’ne geçemez, periferik etkilidir. Adrenerjik sinir uçlarýnda veziküller içerisine girerek NA’in yerini alýr (yalancý nörotransmitter) ve adrenerjik sinir uçlarýnda membran stabilizasyonuna neden olarak NA salýverilmesini önler. Kokain ve trisiklik antidepresanlar gibi nöronal uptake (uptake 1) blokörleri guanetidinin etkisini azaltýr. 36 FARMAKOLOJİ Hemikolinyum Kolinin sinir ucuna alınmasını bloke eder. Vezamikol Asetilkolini vezikül içerisine sokan taşıyıcıyı bloke eder. Botulinum toksini Vezikül ile kolinerjik sinir ucu membranı arasındaki birleşmeyi sağlayan sinaptobrevinin yapısını bozarak asetilkolinin salıverilmesini engeller. Asetilkolinesteraz Sinaptik aralıkta asetilkolinin parçalanmasını sağlar. BRETÝLYUM - Adrenerjik nöronlarda blokaj yapýcý etkisi vardýr, sinir uçlarýndan NA salýverilmesini önler. Ancak hipotansif etkisine tolerans geliþmesi nedeniyle hipertansiyon tedavisinde kullanýlmaz. Ventriküler fibrilasyon tedavisinde kullanýlýr. KOLİNOMİMETİK İLAÇLAR A) PARASEMPATOMIMETIKLER: Parasempatomimetik alkaloidler Pilokarpin: - En belirgin özelliði aþýrý terleme yapmasýdýr. - Glokom tedavisinde en fazla tercih edilen ilaçtýr. Gözde iris sfinkterini kasarak myozis yapar böylece iridokorneal açýyý geniþleterek göz içi basýncýný düþürür. Muskarin: Arekolin: - SSS’de eksitasyon ve öfori oluþturur - Öðrenme ve bellekle ilgili M1-reseptörleri selektif olarak aktive eder, Alzheimer tipi demans olgularýnda denenmektedir. - Oksotremorin: - Sentetik bir ilaçtýr. - Striatumdaki M1 kolinerjik reseptörleri selektif olarak aktive ederek, tremor, rijidite gibi Parkinson hastalýðýna benzer belirtiler oluþturur. M1 reseptörlere selektif etki gösteren ilaçlar: Arekolin, oksotremorin, pilokarpin KOLİNERJİK SİNİR UCUNDAKİ PRESİNAPTİK RESEPTÖRLER Otoreseptör İnhibitör Uyarıcı M2 muskarinik Alfa2 adrenerjik Beta2 adrenerjik Dopamin (DA 2) Adenozin (A1), GABA, µ, Serotonin Asetilkolin (nikotinik) 37 FARMAKOLOJİ KOLİN ESTERLERİ Muskarinik etki Nikotinik etki Kolinesteraza duyarlılık Asetilkolin +++ +++ ++++ Metakolin ++++ - + Karbakol ++ +++ - Betanekol ++ - - b) Antikolinesterazlar: Kolinesteraz enzimini inhibe eden ilaçlar, inhibisyonun reversibl ve irreversibl olmasýna göre iki grupta incelenmektedir. Kolinerjik sinapslarda asetilkolin birikimine neden olarak muskarinik ve nikotinik etkiler gösterir. Reversibl inhibitörler (karbamilli grup): • Tersiyer amin grubu içeren ve SSS’ne geçebilenler: fizostigmin, takrin, donepezil, rivastigmin • Neostigmin, pridostigmin, ambenonyum, demekaryum, edrofonyum ve distigmin kuvarterner amin grubu içerir ve SSS’ne geçemez. Neostigmin doðrudan nikotinik reseptörleri uyarabilme özelliðine sahiptir. • Reversibl inhibitörler enzimin anyonik ve esteratik bölgelerine baðlanýr ve karbamiller. • En kýsa etkili inhibitör: edrofonyum • En uzun etkili inhibitör: distigmin, 2. uzun etkili ambenonyum. Irreversibl inhibitörler (fosfatlý antikolinesterazlar): - Bunlar organofosfat bileþikleridir. Kan-beyin bariyerini geçebilir ve santral etkiler oluþturabilirler. - Etki süreleri reversible inhibitörlere göre daha uzundur. - Tarým alanýnda kullanýlan insektisidler: malatyon, paratyon. - Glokom tedavisinde göze lokal olarak uygulanan: ekotiofat, diizopropilflorof osfat(DFP). - Antihelmintik etkisi olan: metrifonat Kolinesteraz inhibitörlerinin farmakolojik etkileri: - Parasempatomimetik etkiler: Myozis, akomodasyon spazmý, diyare. - Parasempatomimetiklerden farklý olarak sempatik gangliyonlardaki ve adrenal medulladaki nikotinik reseptörlerin uyarýlmasý nedeniyle kan basýncýnda yükselmeye neden olabilir. - Çizgili kaslarda: - Fasikülasyonlar meydana gelir. - SSS etkileri:Solunumu uyarýr, vazomotor merkezi uyararak kan basýncýný yükseltir. 38 FARMAKOLOJİ KOLÝNOMÝMETÝKLERÝN ENDÝKASYONLARI • Nörojenik mesane: betanekol • Kronik açýk açýlý glokom: Tedavide beta-blokörler, parasempatomimetikler (pilokarpin en sýk kullanýlan ilaçtýr, fizostigmin), adrenalin, karbonik anhidraz inhibitörleri kullanýlýr. Parasempatomimetikleriin buradaki etkisi siliyer kasý kasmalarýna baðlýdýr. • Dar açýlý glokom: Parasempatomimetikler ve karbonik anhidraz inhibitörleri tercih edilir. Gerekirse cerrahi müdahale yapýlýr. • Atropin ve fenotiazin grubu nöroleptikler gibi santral etkili antikolinerjiklerle meydana gelen zehirlenmeler: i.v. fizostigmin • Refluks özofajit: Betanekol (oral). • Atropin zehirlenmesinin teþhisi: Hastaya metakolin verildikten sonra aþýrý terleme meydana gelir. • Postoperatif ileus ve mesane atonisi: Neostigmin ve betanekol tedavide kullanýlýr. • Kompetetif tipte nöromuskuler blokaj yapan ilaçlarýn (kürar ve benzeri ilaçlar) etkisini ortadan kaldýrmak için: Neostigmin, edrofonyum. • Alzheimer hastalýðýnýn erken dönemleri: Fizostigmin., rivastigmin Myastenia gravis tedavisi - Tedavide neostigmin, pridostigmin veya distigmin kullanýlýr. Diðer ilaçlar (efedrin, potasyum klorür, glukokortikoidler, azatiopürin). - Tedavi sýrasýnda bazen hastalýk belirtileri tekrar ortaya çýkabilir. Bu durum ilaç dozunun yetersizliðine (myastenik kriz) veya dozun fazlalýðýna (kolinerjik kriz) baðlý olabilir. Hastaya i.v. yoldan edrofonyum verildiðinde belirtiler düzeliyorsa, myastenik kriz söz konusudur; ilaç dozu yükseltilir. Belitiler daha da þiddetleniyorsa hasta kolinerjik krizdedir, ilaç dozu fazla gelmiþtir; doz düþürülür Alzheimer tedavisi - Fizostigmin: Kontrollu salýnýmlý tablatleri kullanýlýr. Takrin: Hepatotoksik etkisi kullanýmýný kýsýtlamaktadýr. Ataksiye yol açar. Presinaptik uçtan asetilkolin salýverilmesini de azaltýr. Donepezil: Yan etkileri: bulantý, kusma, diare, uykusuzluk, kas kramplarý. Rivastigmin: Nöronlarda beta-amiloid birikimini engellemesi nedeniyle tedavide tercih edilir. Kognitif fonksiyonlar üzerinde olumlu etkisi vardýr. Hastalar bu ilacý oldukça rahat tolere eder. E vitamini, melatonin ve selejilin gibi antioksidan maddelerin de tedavide yararlý olduðu bildirilmiþtir. ORGANOFOSFAT BÝLEÞÝÐÝ ÝÇEREN ÝNSEKTÝSÝDLERLE ZEHÝRLENME Belirtiler a) Parasempatik etkinliðe baðlý belirtiler: terleme, myozis, akomodasyon spazmý, görme bozukluðu, ishal, bradikardi, hipotansiyon, idrar tutamama. 39 FARMAKOLOJİ b) SSS: Konuþma güçlüðü, konfüzyon, reflekslerde bozulma, ataksi, konvülziyon c) Çizgili kaslarda fasikülasyon, güçsüzlük, istem dýþý hareketler. d) Bazý olgularda zehirlenmeden yaklaþýk 2-4 hafta sonra polinöropati ve felç görülür. Felçler önce gevþek, sonra spastiktir ve ekstremitelerin distalini tutar. Tedavi • Ýlk yapýlacak iþlem hastanýn zehirle temasýnýn kesilmesidir. • Solunum yolu açýk tutulur, gerekirse mekanik solunum yaptýrýlýr, oksijen verilir. • Zehirlenmede ölüm nedeni solunum yetmezliðidir. • Atropin: Muskarinik reseptörleri bloke eder. i.v veya im yoldan 2-4 mg olarak baþlanýr, 3-10 dakikada bir 2 mg dozunda aðýz kuruluðu, flushing gibi belirtiler ortaya çýkana kadar verilir. • Pralidoksim (PAM), obidoksim: Organofosfat bileþiklerini enzimden ayýrarak, enzimi yeniden aktive eder. 1 gr - i.v. Erken dönemde kullanýlmalýdýr, aksi halde etkisizdir. Atropinden farký santral sinir sistemine geçememesidir. PARASEMPATOLİTİK (ANTİKOLİNERJİK) İLAÇLAR I. ANTİMUSKARİNİK İLAÇLAR (MUSKARİNİK RESEPTÖR BLOKÖRLERİ): - Tüm muskarinik reseptörlere afiniteleri eþittir. Kuvaterner amin yapýsýndaki bileþikler (metantelin, propantelin) dýþýndakiler nikotinik reseptörleri etkilemez. ** En kolay bloke edilen muskarinik reseptörler: tükrük, ter ve solunum yollarýnýn mukozasýnda bulunan bezlerdir. ** Antimuskarinik etkiye en dayanýklý hücreler: midede asid salgýlayan hücreler. ATROPÝN - Belladon alkaloididir. Etkisi yaklaþýk 3-4 saat kadar devam eder. **En geç ortadan kalkan etkisi midriyazisdir (24 saat). Skopolaminden en önemli farký sedasyon yapmamasýdýr. Sistemik Etkileri KVS: - Kan basýncýnda bir deðiþiklik yapmaz. Düþük dozlarda bradikardi, yüksek dozlarda vagal tonusun ortadan kalkmasý sonucu taþikardiye neden olur. Kalpte atrioventriküler (AV) iletimi hýzlandýrýr, ektopik atýmlara neden olabilir. Bradikardi ve AV blok tedavisinde kullanýlýr. Ciltte kýzarma (flushing): Oluþan vazodilatasyona ve histamin salýverilmesinde artýþa baðlýdýr. GÖZ: - Midriyazis, fotofobi. Silyer kasý gevþetir, lensin bombeliði ve kýrýcýlýðý azalýr, yakýn görme bozulur (siklopleji- akomodasyon felci). Göz yaþý salgýsýný azaltýr, gözde kuruluða neden olur. 40 FARMAKOLOJİ Dar açýlý glokomda, glokom krizine neden olur, kontrendikedir. Üveit ve iritte sineþiyi ortadan kaldýrmak için kullanýlýr. DIÞ SALGI BEZLERÝ: - Aðýz kuruluðu, ciltte kuruluk, terlemenin inhibe edilmesi nedeniyle hipertermi görülür. GÝS: Peristaltizm azalýr (kontipasyon), mide asid salgýsý etkilenmez, sfinkterleri gevþetir, antispazmodik olarak kullanýlýr. SSS: Ajitasyon, deliryum. Ýdrar retansiyonu Atropin’in endikasyonlarý - Sikloplejik etkisi nedeniyle lensin refraksiyon kusurlarýnýn ölçülmesi - Üveit ve iritte oluþan sineþi - Mesane ve GÝS’te antispazmodik olarak - Organofosfat bileþikleri ve mantar zehirlenmeleri - Ameliyat öncesinde sekresyonlarý azaltmak için - Bradikardi, A-V blok - Parkinson hastalýðý - Belirgin vagal deþarj görülen myokard infarktüsü olgularý Kontrendikasyonlarý: Dar açýlý glokom, prostat hipertrofisi, ileus, barsak ve mide atonisi. Atropin zehirlenmesi Hastanýn görünümü: “Kemik kadar kuru, yarasa kadar kör, pancar kadar kýrmýzý” Atropin zehirlenmesinde i.v. fizostigmin kullanýlýr. Skopolamin - Atropinden farký sedasyon yapmasý, amnezi oluþturmasý ve kýsa süreli hafýzayý bloke etmesidir. - Toksik dozlarda atropin ve skopolamin ajitasyon ve konfüzyona neden olur. Diðer santral etkili antikolinerjikler Triheksifenidil, biperiden, benztropin, sikrimin: **Parkinson tedavisi ve nöroleptiklerin yan etkilerinin ortadan kaldýrýlmasý amacýyla kullanýlmaktadýr. Belladon alkaloidlerinin sentetik analoglarý - Oftalmik solüsyonlar þeklinde sikloplejik ve midriyatik olarak kullanýlanlar: homatropin, ökatropin, siklopentolat, tropikamid Antispazmodik etkililer: oksifensiklimin, piperidolat, adifenin. Kuvaterner amin bileþikleri (metantelin, propantelin, ipratropium bromür,hyosin-N-butilbromür/butilskopolamin) - Sentetik maddelerdir, SSS’ne giremezler. Sempatik ve parasempatik gangliyonlardaki nikotinik reseptörleri de bloke eder, postüral hipotansiyon, idrar retansiyonu ve impotens gibi belirtilere neden olur. Yüksek dozda nöromüsküler blok da yapabilir. 41 FARMAKOLOJİ - Butilskopolamin: Mesane spazmý, GIS spazmý ve biliyer spazm tedavisinde tercih edilir. Ýpratropium: Astým, kronik bronþit ve amfizemli hastalarda kirz tedavisinde kullanýlýr. Diðer antikolinerjiklerden farký mukosiliyer transportu bozmamasýdýr. Glikopirolat: Tükrük salgýsýný inhibe edici etkisi atropinden yüksektir. Atropine göre daha az taþikardi yapar. Preanestezik medikasyonda i.v. uygulanýr. Propantelin: Nörojenik mesane ve enürezis nokturna tedavisinde kullanýlýr. Selektif Etkisi Parasempatolitiktir Pirenzepin, Telenzepin - Tip 1 muskarinik reseptörlerin (M1) blokörüdür. Mide parietal hücrelerinden asid salgýlanmasýný güçlü bir þekilde inhibe eder, ülser tedavisinde fazla tercih edilmez. II. OTONOMİK GANGLİONLARA ETKİLİ İLAÇLAR YER PREDOMİNANT SİSTEM GANGLİON BLOKAJI SONUCU OLUŞAN ETKİLER Arterioller Sempatik Vazodilatasyon, hipotansiyon Venler Sempatik Dilatasyon, kanın periferde göllenmesi, venöz dönüşte azalma, kardiak outputta azalma Kalp Parasempatik Taşikardi İris Parasempatik Midriyazis Silier kas Parasempatik Siklopleji Gastrointestinal sistem Parasempatik Motilitede azalma, konstipasyon, gastrik ve pankreatik sekresyonlarda azalma Mesane Parasempatik İdrar retansiyonu Tükrük bezleri Parasempatik Kserostomi Ter bezleri Sempatik (kolinerjik) Anhidroz 42 FARMAKOLOJİ TABLO 7. OTONOM SİNİR SİSTEMİNDE ETKİLİ MADDELER VE ETKİ MEKANİZMALARI İŞLEM ÖRNEK ETKİ YERİ MEKANİZMA Aksiyon potansiyelinin uzaması Lokal anestezikler, tetrodotoksin. Sinir aksonları İletimin ve sodyum kanallarının blokajı Transmitter sentezi Hemikolinyum Kolinerjik sinir uçları Alfa-metiltirozin (metirozin) Adrenerjik sinir uçları ve adrenal medulla Kolin uptakeini bloke eder ve sentezi yavaşlatır Sentezi bloke eder Norepinefrin, dopamin, asetilkolin, anjiotensin II Botulinum toksini Alfa-latrotoksin Sinir uçları membran reseptörleri Kolinerjik veziküller Kolinerjik ve adrenerjik veziküller Adrenerjik sinir uçları Salıverilmenin düzenlenmesi Adrenerjik sinir uçları Transmitter geri alımını önler Transmitter salıverilmesi Tiramin, amfetamin Transmitter geri alımı Kokain, trisiklik antidepresanlar 6-hidroksidopamin Salıverilmeyi önler Şiddetli salıverilmeye neden olur Transmitter salıverilmesine neden olur. Adrenerjik sinir uçları Sinir uçlarını tahrip eder. Reseptör aktivasyonu veya blokajı Transmitterin enzimatik inaktivasyonu Norepinefrin Adrenerjik reseptörler Alfa reseptörleri uyarır Fentolamin Adrenerjik reseptörler Alfa reseptörleri bloke eder Izoproterenol Adrenerjik reseptörler Alfa reseptörleri uyarır Propranolol Adrenerjik reseptörler Alfa reseptörleri bloke eder Nikotin Nikotinik reseptörler Reseptörleri uyararak postsinaptik membrandaki kanalları acar Tübokürarin Nöromuskuler kavşak Blokaj Betanekol Muskarinik reseptörler Aktive eder Neostigmin Tranilsipromin Kolinerjik sinapslar Adrenerjik sinapslar Kolinesteraz inh. MAO inh. 43 FARMAKOLOJİ KARDİYOVASKÜLER SİSTEM FARMAKOLOJİSİ HÝPERTANSÝYON TEDAVÝSÝ 1. DÝÜRETÝKLER - - En çok tiyazid grubu diüretikler (klorotiyazid, hidroklorotiyazid) veya tiyazid benzeri diüretikler (klortalidon, indapamid, metozalon) tercih edilir. Konjestif kalp yetmezliði veya kronik böbrek yetmezliði olan hastalarda ise furosemid tercih edilir. Etki mekanizmasý: Sývý hacmini ve periferik damar direncini azaltýr. Vazodilatör etkileri damar düz kas hücrelerinde Na+ ve Ca+2 miktarýný azaltmalarýna baðlýdýr. 2. ADRENERJÝK NÖRON BLOKÖRLERÝ (Rezerpin, Guanetidin, Guanadrel) Diðer antihipertansif ilaçlarla beraber kullanýlýr. Tek ilaç kullanacak hastalarda tercih edilmez. HT TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLARIN ETKİ YERLERİ VE MEKANİZMALARI İlaç Kalp ADE inhibitörleri AT1 blokörleri α-blokörler Kalp kasılma gücü ve hızında azalma β-blokörler Kalp kasılma gücü ve hızında azalma Böbrek Damar düz kası Plazma hacminde azalma Etki Renin Salgısı Gevşeme Kardiak output ↓ Periferik damar direnci ↓ ↑ Gevşeme Kardiak output ↓ Periferik damar direnci ↓ ← Kardiak output ↓ Periferik damar direnci ↓ ↓ Periferik damar direnci ↓ ↑← Kardiak output ↓ Periferik damar direnci ↓ ↑← Kardiak output ↓ ↑ Plazma hacminde azalma Kalsiyum kanal blokörleri Sempatik etkinlikte azalma Gevşeme Santral etkili sempatolitikler Diüretikler Vazodilatörler Santral sinir sistemi Sempatik etkinlikte azalma Plazma hacminde azalma Gevşeme ↑ 44 FARMAKOLOJİ Rezerpin Yan etkileri: - ***Sedasyon ve konsantrasyon gerektiren iþleri yapmada güçlük (en sýk), depresyon, intihara eðilim. - Burun týkanýklýðý, bradikardi, ortostatik hipotansiyon, peptik ülser oluþumu ve ülser kanamasý. - Konvülziyon eþiðinde düþme. - Mide barsak kanalýnýn motilitesinde artýþa baðlý diyare ve mide asitsalgýsýndaki artýþa baðlý peptik ülser oluþturabilir. - Ejakülasyon ortadan kalkabilir. Guanetidin - Etki mekanizmasý: Nöronal up-take yoluyla adrenerjik sinir ucuna alýnýr ve sinir uçlarýnda veziküller içerisine girerek noradrenalinin yerini alýr ve adrenerjik sinir ucunda membran stabilize edici etki gösterir. Ýlaç etkileþimleri: Nöronal uptake’i bloke eden trisiklik antidepresanlar, kokain, fenoksibenzamin gibi ilaçlarla alýnýrsa guanetidinin etkinliði ↓ Guanetidin, indirekt etkili sempatomimetikler olan tiramin ve amfetaminin etkisini ¯. 3. ADRENERJÝK RESEPTÖR BLOKÖRLERÝ: 3. A. Beta adrenerjik reseptör blokörleri - Kalp hýzýnda ve kalp debisinde azalmaya neden olur. Vazodilatör etkisi vardýr. - Sistolik kan basýncýný, diastolik kan basýncýna göre daha belirgin olarak düþürür. - BETA BLOKÖRLERÝN ÖZELLÝKLE TERCÝH EDÝLDÝÐÝ DURUMLAR (çoklu yarar prensibi): Angina pektorisi olan, myokard infarktüsü geçirmiþ, glokomu olan, migreni olan, supraventriküler aritmisi olan, 60 yaþýn altýndaki hastalar, renin düzeyi yüksek olan hastalar. 3.B. ALFA ADRENERJÝK RESEPTÖR BLOKÖRLERÝ Selektif olmayan alfa blokörler (fenoksibenzamin ve fentolamin gibi) yan etkilerinin sýk olmasý (refleks taþikardi, renin salgýsýnda artýþ), ve uzun süreli kullanýmlarýnda etkilerine tolerans geliþmesi nedeniyle rutin tedavide kullanýlmaz. Prazosin (yarý ömrü en kýsa), terazosin, alfuzosin, doksazosin (yarý ömrü en uzun), uradipil 3. C. LABETOLOL - α1, β1 ve β2 adrenerjik reseptörlerin blokörüdür. Etkisi β blokörlere göre daha çabuk baþlar. Yan etkileri: Ortostatik hipotansiyon, impotens, antinükleer antikor ve antimitokondriyel antikor oluþumu, göz toksisitesi. 45 FARMAKOLOJİ 4. SANTRAL ETKÝLÝ SEMPATOLÝTÝKLER (klonidin, guanfazin, guanabenz ve metildopa) Klonidin Etki mekanizmasý: - Beyin sapýnda nucleus tractus solitarii ve vazomotor merkezdeki postsinaptik α2 reseptörleri uyararak vazomotor merkezi inhibe eder. - SSS’de noradrenerjik akson uçlarýnda presinaptik imidazol (Ý) reseptörlerini aktive eder. Bu yolla NA salýverilmesi artar. NA postsinaptik bölgedeki α2 adrenerjik reseptörleri uyararak vazomotor merkezi inhibe eder. - Yüksek dozda periferde adrenerjik sinir uçlarýndaki presinaptik α2 reseptörleri uyararak NA salýverilmesini önler. Klonidinin diðer endikasyonlarý: - Morfin benzeri analjezik etki gösterir ve morfin yoksunluk sendromu belirtilerini hafifletir veya ortadan kaldýrabilir. Yoksunluk sendromu belirtilerinin çoðu sempatik hiperaktiviteye baðlýdýr. Bu endikasyonda hipotansif etkisinin az olmasý nedeniyle daha çok lofeksidin kullanýlýr. - Hipotalamustan GHRH salgýsýný artýrarak GH salgýsýný uyarýr. Test ilacý olarak kullanýlýr. - Postmenapozal flushing ve glokom tedavisi - CRH salgýsýný azaltýr. Nalokson, klonidin zehirlenmesinin antidotudur. Yan etkileri Sedasyon (***en sýk görülen yan etkisi), rebound hipertansiyon (klonidine devam veya alfa veya β blokör verilir), kanda kortizol düzeyini düþürür, aðýz kuruluðu, bradikardi ve konstipasyon. Klonidin beta blokörlerle beraber kullanýlmaz, rebound hipertansiyon belirginleþir.!!!! Metildopa Metildopa, bir ön ilaçtýr periferde ve beyinde sempatik sinir uçlarýna girerek noradrenalinin sentez yolaðýna katýlýr ve α2 reseptör agonisti olan α-metilnoradrenaline (yalancý mediatör) dönüþür. - Yan etkileri: ortostatik hipotansiyon, yorgunluk ve sedasyon (en sýk), Coombs testi (+), reversibl hemolitik anemi, ejakulasyon bozukluðu, impotens, libido kaybý. α-adrenerjik reseptörlerden çok imidazolin reseptörlerine baðlananlar: Moksonidin ve rilmenidin: Sedasyon daha az, aðýz kuruluðu daha sýk. 46 FARMAKOLOJİ 5. KALSÝYUM KANAL BLOKÖRLERÝ Dihidropiridin türevleri: Nifedipin, nikardipin, nitrendipin, nizoldipin, amlodipin, felodipin, nimodipin. - *** Dihidropiridin türevleri vazoselektiftir, damarlarý gevþeten dozlarda kalp üzerinde belirgin etki oluþturmaz. - Avantajlarý kan basýncýný düþürmelerine raðmen böbrek ve serebral kan akýmýný azaltmamalarýdýr (Diüretikler ve beta blokörler azaltýr). Dihidropiridin türevleri ayný zamanda diüretik ve natriüretik etki gösterir. Bu nedenle refleks olarak su-tuz tutulumunu artýrmaz. - Vazoselektifliði en fazla olanlar **amlodipin, felodipin ve lasidipindir. - Nizoldipin, kanallara afinitesi en yüksek olan kalsiyum kanal blokörüdür. - Amlodipin en uzun etkili kalsiyum kanal blokörüdür. Diðer DHP grubu ilaçlar sadece voltaja baðlý kanal blokajý yaparken, amlodipin hem voltaj hem de frekansa baðlý blokaj oluþturur. - Beta blokörlerle kombine tedavide vazoselektif olmalarý nedeniyle dihidropiridin grubu tercih edilir. - Nimodipin serebral damar yataklarýnda belirgin etki gösterdiði için subaraknoid hemorajilerde refleks vazospazmý önlemek için kullanýlýr, en kýsa etkili kalsiyum kanal blokörüdür. Fenilalkilamin türevleri:Verapamil - Verapamil kalp üzerindeki etkisi en belirgin olan kalsiyum kanal blokörü olmasý nedeniyle beta blokörlerle kullanýlmasý kontrendikedir. Supraventriküler aritmisi veya hipertrofik kardiyomyopatisi olanlarda tercih edilir. Benzotiazepin türevleri: Diltiazem - Myokard infarktüsü geçiren hastalarda mortaliteyi azaltýr. Pulmoner konjesyonu olan myokard infarktusu olgularýnda kullanýlmamalýdýr, bu olgularda mortaliteyi artýrýr. Piperazin türevleri: Sinarizin, flunarizin - Sinarizin (antihistaminik etkili) Meniere hastalýðý ve taþýt tutmasýnda kullanýlýr. Flunarizin ise migren, cluster tipi baþ aðrýsý, kulak çýnlamasý ve vertigoda endikedir. Bepridil Anginalý hastalarda kullanýlýr. Kalsiyum kanallarýnýn yanýsýra kalpte sodyum ve potasyum kanallarýný da bloke eder. Diðer kalsiyum kanal blokörlerinden en önemli farký periferik vazodilatasyon yapmamasýdýr Mibefradil T tipi kalsiyum kanallarýna etkisi daha güçlü, L tipi kanallara etkisi zayýftýr. ****Dihidropiridin grubu, verapamil ve diltiazem kalp ve düz kasta yerleþmiþ olan L tipi kanallarý bloke ederken, flunarizin ve mibefradil kalpte bulunan T tipi kanallarý bloke eder. 47 FARMAKOLOJİ Kalsiyum Kanal Blokörlerinin Diðer Endikasyonlarý: Ø Pulmoner hipertansiyon (Nifedipin) Ø Migren nöbetlerinin proflaksisi Ø Hipertrofik kardiyomyopati Ø Difüz özofageal spazm Ø Dismenore Ø Erektil impotens Ø Reperfüzyon aritmileri 6. ANJÝOTENSÝN ANTAGONÝSTLERÝ A) Anjiotensin dönüþtürücü enzim (ADE) inhibitörleri (benazepril, enalapril, fosinopril, kaptopril, kinapril, lisinopril, perindopril, ramipril, silazapril, trandolapril) Etki mekanizmasý: Anjiotensin I’in anjiotensin II’ye dönüþümünü inhibe ederek periferik damar direncini azaltýr, aldosteron sentezini inhibe edip su-tuz tutulumunu azaltýr, bradikininin yýkýmýný önler (ADE=kininaz II). Kinin peptidler nitrik oksid (NO) ve prostaglandin sentezini artýrdýðý için, ADE inhibitörleri böbrekte indirekt olarak NO ve prostaglandin I2 aracýlý vazodilatasyona neden olur. Arteriyel ve venöz dilatasyona yol açar. Hipertansiyon dýþýnda preload ve afterloadu azaltmasý nedeniyle konjestif kalp yetmezliði, akut MI gibi hastalarda da kullanýlýr. Diðer endikasyonlarý - ADE inhibitörleri efferent arteriolü afferent arteriole göre daha fazla gevþettiklerinden glomerül içi basýncý düþürür. Bu nedenle diyabetik nefropatide yararlýdýr (proteinüriyi azaltýr) ve yine bu nedenle böbrek kan akýmýný artýrmalarýna raðmen GFH’ný artýrmaz. - Akut myokard infarktusu (iskemik alan çapýnýn büyümesini ve sol ventrikül dilatasyonunu) önler ve konjestif kalp yetmezliði olgularýnda erken dönemde tedaviye baþlanmasý mortaliteyi önemli ölçüde azaltýr. - Ön ilaç olmayan ADE inhibitörleri: Kaptopril ve lizinopril . - Fosinopril hariç böbrekle atýlýrlar. Yan etkiler: Genel yan etkiler: Hiperkalemi, öksürük (kinin peptidlerin birikimine baðlý), anjiyoödem, hipotansiyon. Sülfidril grubu taþýyan ADE inhibitörü kaptoprile özgü yan etkiler: Cilt döküntüsü, tad duyusu kaybý, proteinüri, kemik iliði depresyonu. B) Anjiotensin reseptör antagonistleri: Losartan, Valsartan, Ýrbesartan, Eprosartan, Kandesartan - Anjiotensin tip 1 reseptör blokörüdür. ADE inhibitörlerinin aksine kininlerin düzeyini yükseltmediðinden öksürük yapmaz. Gebelikte ve bilateral renal arter stenozunda kullanýmý sakýncalýdýr. - Yan etkileri: Hipotansiyon, tad duyusu kaybý, hiperkalemi ve anjiyoödem. 48 FARMAKOLOJİ Saralazin - Anjiotensin tip 1 ve tip 2 reseptörlerinin parsiyel agonistidir. Peptid yapýlý olduðu için i.v. infüzyon þeklinde kullanýlýr. 7. DÝREKT ETKÝLÝ VAZODÝLATÖRLER Arteriolleri gevþeterek sistemik damar direncini azaltýr. Hidralazin Vazodilatör etkisinin mekanizmalarý: - Endotelden NO salýverilmesi - Damar düz kas hücrelerinde hiperpolarizasyon - Hücre içi depolardan kalsiyum salýverilmesinde azalma - Antihipertansif ilaçlarýn (özellikle de sempatolitiklerin) aksine böbrek kan akýmýný artýrýr. Diðer artýranlar: Kalsiyum kanal blokörleri, ADE inhibitörleri. - Gebelik sýrasýnda geliþen pre-eklampsi ve eklampsi olgularýnýn acil tedavisinde kullanýlýr. - Hidralazin’in yan etkileri: - Refleks taþikardi ve renin salgýsýnda artýþa neden olduðundan bir diüretik veya β-blokörle beraber kullanýlýr. SLE benzeri nefrit tablosu yapmasý en önemli yan etkisidir. *** SLE benzeri nefrit yapan diðer ilaçlar: Fenitoin, asebutolol, metildopa, hidralazin, INAH, prokainamid, penisilamin, sulfonamidler (FAMHIPPS) - Periferik nöropatiye neden olur. Piridoksin ile tedavi edilebilir. 8. POTASYUM KANALLARINI AÇAN ÝLAÇLAR Minoksidil - Potasyum kanallarýný açarak arteriyol membranýnda hiperpolarizasyon yoluyla gevþemeye yol açar Hipertrikozis (aþýrý kýllanma) yapar, topikal solüsyonlarý kellik tedavisinde kullanýlmak üzere pazarlanmýþtýr. Kromokalim - Antihipertansif ve bronkodilatör etkileri vardýr. β-blokörler, ADE inhibitörleri ve furosemid böbrekte prostaglandin sentezini artýrýr. Non-steroid antiinflamatuar ilaçlar ile beraber alýndýklarýnda bu ilaçlarýn kan basýncýný düþürücü etkisi azalýr. 9. ACÝL HÝPERTANSÝF DURUMLARIN TEDAVÝSÝ Sodyum nitroprussiyad Etki mekanizmalarý: 1) Potasyum kanallarýný açarak hiperpolarizasyona neden olur. 2) Reseptör baðýmlý kalsiyum kanallarýndan kalsiyum giriþini bloke eder 3) Damar düz kas hücrelerinde nitrik oksid (NO) salýverilmesine neden olarak, arteriyol ve venüllerde geniþlemeye neden olur NO Guanilat siklazý uyarýr ve cGMP düzeyi artar. 49 FARMAKOLOJİ - - Yan etkileri: Siyanür zehirlenmesine (metabolik asidoz, hipotansiyon) neden olur. Tedavi: sodyum tiyosülfat solüsyonu (sülfür verici, ilacýn metabolizmasýný hýzlandýrýr), hidroksikobalamin (siyanid ile birleþip siyanokobalamine dönüþür), amilnitrit inhalasyonu Diðer yan etkileri: Methemoglobinemi, hipotrioidi (siyanür vücutta mitokondrial bir enzim olan rodanaz ile tiyosülfata dönüþür. Bu madde tiroide iyodür uptake’ini azaltýr) Trimetafan - En kýsa etkili ganglion blokörüdür.Yan etkileri: Paralitik ileus, mesane disfonksiyonu, aðýz kuruluðu, görme bulanýklýðý, ortostatik hipotansiyon, seksüel disfonksiyon. Ý.v. infüzyon yoluyla uygulanýr. Diazoksid - Sadece infüzyon pompasý bulunmayan veya kan basýncýnýn yakýndan izlenmesinin mümkün olmadýðý durumlarda tercih edilir. Ý.v. yoldan verilir. Etkisini K+ kanallarýnýn açýlmasý sonucu hücreyi hiperpolarize ederek gösterir.Yapý olarak tiazidlere benzer, diüretik etkisi yoktur. - Yan etki: Hiperglisemi. **Ýnsülinoma tedavisinde kullanýlýr. Hipertansiyon olgularýnda görülen insülin direnci üzerine antihipertansif ilaçlarýn etkisi: Artýranlar: Beta blokörler, diüretikler Azaltanlar: ADE inhibitörleri, prazosin Deðiþtirmeyen: Kalsiyum kanal blokörleri DİÜRETİKLER Diüretiklerin etki yerine göre sýnýflandýrýlmasý: - Proksimal tübül: Karbonik anhidraz inhibitörleri, osmotik diüretikler, ksantin türevleri. - Henle kývrýmý: Kývrým (lup) diüretikleri: Henle kulpunun çýkan kolunun kalýn kýsmýný etkiler. - Distal tübül: Tiazid ve tiazid benzeri diüretikler (klortalidon, klopamid, klorotiazid, mefrusid.). - Toplayýcý kanallar: ADH antagonistleri, potasyum tutucu diüretikler. - Fraksiyonel sodyum itrahý: (FSÝ) Ýtrah edilen sodyum miktarý Filtrasyona uðrayan sodyum miktarý Tübüllerde filtrasyona uðrayan tuzun %99’u geri emildiði için bu deðer normalde %1’dir. *Diüretiklerin etkinliði ne kadar fazlaysa bu deðeri o kadar artýrýrlar. 50 FARMAKOLOJİ HİPERTANSİYONLA BERABER BAŞKA BİR HASTALIK VARLIĞINDA İLAÇ SEÇİMİ Kronik Böbrek Yetmezlği Konjestif Kalp Yetmezliği Diüretikler (lup) Angina pektoris PAT Migren Kalsiyum kanal blokörleri Konjestif Kalp Yetmezliği Gençler Proteinüri (Diabet) ADE inhibitörleri Angina Pektoris MI Migren Tremor Beta adrenerjik reseptör blokörleri DİÜRETİKLERİN MEKANİZMALARI 51 FARMAKOLOJİ I. KARBONÝK ANHÝDRAZ ÝNHÝBÝTÖRLERÝ Asetazolamid Etki mekanizmasý: CO2 + H2O ——————— H2CO3 —————— H+ + HCO3- (tübül hücresi) karbonik anhidraz - Ýzoenzim I ⇒ mide pariyetal hücrelerinde izoenzim II ⇒ böbrek tübül hücrelerinde ve processus ciliariste bulunur. - Karbonik anhidraz idrarýn asiditesini ve asit-baz dengesinin korunmasýný saðlar. Gözde processus ciliariste aköz hümörün oluþumunu saðlar. - Karbonik anhidraz enzimi inhibitörleri izoenzim II’yi inhibe eder. Ýzoenzim I inhibisyona dayanýklýdýr. - Tübülde H+ oluþumunu azaltarak idrarý alkalileþtirir. Ýdrarý alkalileþtirerek kalsiyumun çökmesini kolaylaþtýrýr ve böbrek taþý oluþma þansýný artýrýr. - Hipokalemik asidoza neden olur. - Amonyaðýn plazma düzeyini yükseltir. Sirozda kontendikedir - Karbonik anhidraz inhibitörlerinin etkisine 24 saat içinde tolerans geliþir. Endikasyonlarý - Glokom: Aköz hümör salgýsýný azaltmalarý nedeniyle - Epilepsi: Antikovülzanlara yardýmcý olmak için grand-mal ve petit-mal epilepside kullanýlýr. - Akut dað hastalýðý Yan etkileri: Ýþtahsýzlýk, kilo kaybý, güçsüzlük, libido kaybý ve impotens yapabilir. Dorzolamid Göze lokal olarak uygulanýr. %2’lik solüsyonu günde 3 kez göze damlatýlýr. II. TÝAZÝD GRUBU DÝÜRETÝKLER Tiazid ve tiazid benzeri diüretikler: klorotiazid, hidroklorotiazid, klortalidon, indapamid, metozalon Ýndapamid dýþýndakilerin zayýf karbonik anhidraz enzimi inhibitörü etkisi vardýr. Ýndapamid direkt olarak vazodilatasyona neden olur. Tiazid Grubu Diüretiklerin Etki Mekanizmasý: - Distal tübülde Na+ ve Cl- kotransportunu inhibe eder. - Henle kývrýmýnýn çýkan kolunun kortikal kýsmýnda Na+ ve Cl- reabsorbsiyonunu azaltýrken distal tübülde aktif Ca+2 geri emilimini de artýrýr. - Periferik damar direncini düþürür. Endikasyonlarý: - Konjestif kalp yetmezliðine baðlý ödem - Esansiyel hipertansiyon - Kronik böbrek yetmezliði - Nefrojenik tipte diabetes insipidus: Antidiüretik hormon etkinliðinin azaldýðý bu durumda, idrar miktarýný azaltýcý etkileri var. Bunun nedeni hipovolemi ve GFH’nýn düþmesi sonucunda refleks olarak proksimal tübülden su ve sodyum geri emilimini artýrmalarýdýr. 52 FARMAKOLOJİ - Ýdiyopatik kalsüri ve kalsiyum taþlarý: Ýdrarla kalsiyum atýlýmýný azaltmasý nedeniyle tercih edilir. Tiyazid grubu diüretiklerin yan etkileri: a) Genel: - Hipokalemi: Tübülde sodyum geri emiliminin azalmasý sonucu tübülün distalinde Na+-K+ deðiþtokuþunu hýzlandýrmalarýna ve indirekt olarak renin-anjiotensin aldosteron sentezini uyarmalarýna baðlýdýr. - Hipokalemi hastalarda ventriküler ektopik atým riskini artýrýr. - Hipokalemik metabolik alkaloz, hipomagnezemi. - Hiponatremi: Konfüzyon, baþ dönmesi ve kaslarda çekilme gib bulgulara neden olur. - Hiperglisemi: Hipokalemiye baðlý olarak insülin salýverilmesinde azalmaya ve hipertansiyonlularda görülen insülin direncine baðlýdýr. - Hiperlipidemi: LDL ve VLDL yükselmesine baðlý olarak kolesterol ve trigliserid düzeylerinde artýþ görülür. - Hiperürisemi: Ýki nedenle meydana gelir: - Lityumun kan düzeyini yükseltir (Furosemid gibi): Refleks olarak proksimal tübülde sodyum iyonunun geri emiliminin artmasý lityum geri emiliminin de bu bölgeden artmasýna neden olur. b) Tiazidlere özgü yan etkiler: - Hiperkalsemi - Safra taþý olanlarda akut kolesistite neden olur - Sarýlýk: bilüribini albüminden ayýrýr. - Trombositopeni, agranülositoz, allerjik cilt döküntüsü. - Depresyon, empotans Tiazid benzeri diüretikler (Klortalidon, indapamid, klopamid, kinetazon, mefrusid ve metozalon) Ýndapamid Düþük dozlarda vazodilatasyon yapar, yüksek dozlarda diürez oluþturur Tiyazidlerden farký hiperlipidemi yapmamasý ve böbrek yetmezliði olgularýnda etkinliðinin kaybolmamasýdýr. III. KIVRIM DÝÜRETÝKLERÝ: (Sülfonamid türevleri: furosemid, bumetanid, torasemid- sülfonamid türevi olmayan: etakrinik asid) En güçlü diüretiklerdir. Sülfonamid türevleri ayný zamanda zayýf karbonik anhidraz enzim inhibitörüdür. Furosemid Diüretik etkisi 2 yolla oluþur: 1) Henle kulpunun çýkan kolunun kalýn kýsmýnda Na+ /K+/ 2Clkotransportunu önler. 2) Kalsiyum ve magnezyumun geri emilimini önleyerek idrarla kalsiyum ve magnezyum atýlýmýný artýrýr 53 FARMAKOLOJİ 3) Böbrekte afferent arteriyolde PGE2 aracýlý vazodilatasyona neden olur ve glomerüler filtrasyon hýzýný artýrýr. **Ýndometazin, aspirin ve diðer nonsteroid antiinflamatuarlar furosemidin diüretik etkisini azaltýr. Endikasyonlarý: - Hiperkalemi: Beraberinde NaCl ve su uygulanarak K+ atýlýmýný artýrmasý saðlanýr. - Akut akciðer ödemi: i.v. yoldan uygulanýr. Venodilatasyon yaparak pulmoner kapiller basýncýný düþürür. - Siroza baðlý ödem - Zehirlenme durumlarýnda zorlu diürez oluþturmak için - Hiperkalsemi: Serum fizyolojik infüzyonu ile beraber uygulanmalýdýr. - Akut ve kronik böbrek yetmezliði: Yan etkileri: - Hipovolemi, hipokalemi (tiyazid grubuna göre daha az), hiponatremi, hipomagnezemi, hiperürisemi, hiperglisemi, hipokalsemi. - Ototoksik etki: Reversibl saðýrlýða yol açabilir. Bu etki ilaçlarýn iç kulak endolenfinin elektrolit içerini deðiþtirmelerine baðlýdýr ve parenteral yoldan yüksek dozlarda kullanýldýðýnda meydana gelir. - Sirozlu hastalarda hepatik ansefalopati riskini artýrýr. Torasemid kullananlarda hipokalemi riski daha düþüktür. IV. POTASYUM TUTUCU DÝÜRETÝKLER Triamteren ve amilorid - Toplayýcý kanallarýn kortikal kýsmýnda sodyum geri emilimini azaltýrlar. Bu yolla tübüle K+ ve H+ salgýlanmasýný azaltýrlar. Toplayýcý tübüle eriþen Na+ miktarýnýn artmasý K+ tutulumunu artýrýr. - Yan etkileri: hiperkalemi (en sýk, özellikle böbrek yetmezliði ve diabeti olan hastalarda belirgindir), hiperkalemik metabolik asidoz, hiperazotemi, gastrointestinal bozukluklar. Triamteren folik asiteksikliðine baðlý megaloblastik anemi ve böbrek tübüllerinde çökerek taþ oluþumuna neden olabilir. Spironolakton Aldosteron reseptörlerinin kompetetif antagonistidir. Endikasyonlarý: - primer ve sekonder aldosteronizm - siroz (hipokalemiye yol açmadýðýndan hastalarda hepatik koma riski yoktur) ve kronik böbrek yetmezliðine baðlý ödem ve asit - dijital tedavisi - kadýnlarda hirsutizm Yan etkileri: - Hiperkalemi: Böbrek yetmezliði ve diabet olgularýnda risk artar. - Antiandrojenik etki: Erkekte jinekomasti, libido kaybý, impotens, BPH, kadýnda menstruasyon bozukluklarý - Konfüzyon. 54 FARMAKOLOJİ DİÜRETİKLERİN İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ İlaç Etkileşim ADE inhibitörleri Steroidler Aminoglikozidler Antiaritmikler Antidiabetikler Klorpropamid Dijital İndometazin Lityum Fenitoin Probenesid Sotalol Beta-blokörler Hiperkalemi (Potasyum tutucu diüretiklerle beraber kullanıldığında) Hipokalemi Nefrotoksisite, ototoksisite Antiaritmik etkinlikte azalma Antidiabetik etkinlikte azalma Hiponatremi Dijital toksisitesinde artış Antihipertansif etkinlikte azalma Plazma lityum düzeyinde artış (tiyazid ve furosemid) Furosemidin diüretik etkisinde azalma Lup diüretiklerinin etkinliğinde azalma Aritmi riskinde artış Kan şekeri, ürik asit ve lipid düzeyinde artış V. OSMOTÝK DÝÜRETÝKLER (MANNITOL, ÜRE, IZOSORBID) Etki mekanizmasý Glomerüllerden süzüldükten sonra tübüllerden reabsorbsiyonu çok az olan veya hiç olmayan; idrar ozmolalitesini yükseltmesi sonucunda lümenden su ve sodyum reabsorpsiyonunu azaltan ilaçlardýr. Su atýlýmýný tuz atýlýmýna göre daha fazla artýrýr. Mannitolün endikasyonlarý: - Kafa içi basýncýnýn arttýðý durumlar - Beyin ameliyatlarýndan önce BOS basýncýný düþürmek için. - Oligüri ve anüri tedavisi. - Zehirlenme tedavisinde zorlu diürez amacýyla furosemid ile beraber. - Göz içi basýncýn yükseldiði durumlar Izosorbid kapalý açýlý glokomlu hastalarda kriz sýrasýnda ve göz içi basýncýný düþürmek amacýyla oral solüsyon þeklinde alýnýr. VI- ADH ANTAGONÝSTLERÝ Lityum ve demeklosiklin Endikasyonlarý: Uygunsuz ADH salýnýmý sendromu. ANGİNA PEKTORİS TEDAVİSİ Angina tedavisinde kullanýlan ilaçlar ve kalbe etkileri: - Kalsiyum kanal blokörleri ve nitratlar; myokardýn oksijen tüketimini azaltýr ve koroner dilatasyonla myokard kanlanmasýný artýrýr - Beta blokörler; kalp hýzýný azaltarak myokardýn oksijen tüketimini azaltýr. 55 FARMAKOLOJİ I. NÝTRATLAR - Etki mekanizmasý: Damar düz kas hücrelerinde sülfidril (-SH) grubu içeren asetilsistein ve sistein gibi moleküllerle birleþmeleri sonucunda oluþan Snitrozotiol bileþikleri damar endotelinden nitrik oksid (NO) salýverilmesini uyarýr ve cGMP aracýlý gevþeme meydana gelir. - Düþük dozlarda venodilatasyona neden olurlar. Yüksek dozlarda ise arteriyel dilatasyona yol açarak (afterloadu azaltýr) kalbin önündeki yükü azaltýr. Koroner damarlarda dilatasyon yapmasý ikinci derecede önemlidir. - En kýsa etkili: Amilnitrit (inhalasyon) - En uzun etkili: Ýzosorbit mononitrat. Uzun etkili preparatlar: Pantaeritrol tetranitrat, eritritil tetranitrat, manitol heksanitrat, izosorbit dinitrat, izosorbit mononitrat Ýzosorbit dinitrat, izosorbit mononitrat Proflaktik olarak angina nöbetlerinin önlenmesi amacýyla kulanýlýr Nitratlarýn endikasyonlarý: 1. Stabil angina pektoris: Cilde topikal olarak uygulanan “flaster” þeklindeki preparatlar ilacýn etkisini uzatýr ve özellikle uykuda gelebilecek angina nöbetlerinin önlenmesinde yararlýdýr. 2. Stabil olmayan angina pektoris Nitratlar tercih edilir. Oral, sublingual veya transdermal yolla iyi yanýt alýnamayan olgularda nitrogliserin i.v. yolla verilir. Refleks taþikardiyi önlemek için beta blokörler ve bunlara ek olarak aspirin ve heparin verilir. 3. Akut myokard infarktusu 4. Variant angina Nitratlar ve kalsiyum kanal blokörleri b-blokörlerden daha etkilidir. Ýki ilacýn kombinasyonu hastalarýn %70’inde ataklarýn tamamen ortadan kalktýðý görülmektedir. Tek ilaç kullanýlacaksa kalsiyum kanal blokörleri tercih edilir. 5. Diðerleri Nitrogliserin cerrahide kontrollü hipotansiyon oluþturmak için ve kanamayý azaltmak amacýyla, akut ve ADE inhibitörü alamayan kronik konjestif kalp yetmezlikli hastalarda tercih edilir. Diðer düz kaslarý da gevþettiði için morfinin oluþturduðu safra koliðinin tedavisinde de kullanýlýr. Nitratlarýn yan etkileri: - Zonklayýcý tarzda baþ aðrýsý (en sýk). Ortostatik hipotansiyon, senkop, taþikardi. Kýzarma Göz içi sývýsýnýn salgýlanmasýný artýrýp glokom nöbetlerine yol açabilir. Yüksek dozda oluþan nitrit iyonu hemoglobini methemoglobine dönüþtürür ve methemoglobinemi ortaya çýkar. Nitratlarýn kontrendikasyonlarý: Hipertrofik obstrüktif kardiyomyopati ve kor pulmonale. 56 FARMAKOLOJİ II. BETA BLOKÖRLER Etki mekanizmasý: Kalp hýzýndaki azalma sonucu kalbin diyastolde dolma süresini uzatýr ve myokardýn azalmýþ olan perfüzyonunu düzeltir. Sol ventrikülü diastol sonu hacmini artýrabilir. Myokard infarktüsü geçiren hastalarda yeniden infarkt görülme þansýný azaltýrlar ve bu hastalarda ömrü uzatýrlar. Bu nedenle MI geçirmiþ hastalarda kullanýlýr. Kontrendikasyonlarý: - Kardiyak etkisi çok belirgin olan verapamille beraber uygulanmasý kontrendikedir: a) Kalp üzerindeki (-) inotrop ve (-) kronotrop etki belirginleþir. b) Birbirlerinin metabolizmasýný etkileyerek plazma düzeylerini yükseltebilirler. - Varyant (vazospastik) anginada kontrendikedir. III. KALSÝYUM KANAL BLOKÖRLERÝ Antianjinal etkilerinin mekanizmasý: - Arteriolleri gevþetir, sistemik kan basýncýný ve myokardýn oksijen tüketimini düþürür. - Koroner vazodilatasyonla myokard kanlanmasýný artýrýr. - A-V iletimi yavaþlatýr, kotraktiliteyi azaltýr. *** Anjina tedavisi sonrasýnda görülen reperfüzyon aritmilerinde 1. tercih kalsiyum kanal blokörleridir. Verapamil - Kalp üzerindeki etkisi en belirgin olan kalsiyum kanal blokörüdür. Kontrendikasyonlarý: Bradikardi, AV blok, kardiomegali ve kardiyojenik þokta kullanýlmaz. - Yan etki: Kabýzlýk (en sýk), bradikardi, AV blok. Ø Kalsiyum kanal blokörleri digoksin, propranolol, karbamazepin ve siklosporinin plazma düzeyini yükseltir. IV.DÝPRÝDAMOL Adenozin geri alým blokörüdür. Koroner vazodilatasyona neden olarak etkisini gösterir. Antiagregan etkisi nedeniyle protez kalp kapakçýðý takýlanlarda tromboemboliyi önlemek için kullanýlýr. ARİTMİ TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR Aksiyon potansiyelinin aþamalarý Faz 0: En kýsa süren fazdýr. Hýzlý sodyum kanallarýnýn açýlmasýna ve hücreye sodyum girmesine baðlýdýr (hýzlý depolarizasyon fazý). Faz 1: Sodyum kanallarý kapanýr ve potasyum kanallarý açýlrak K+ hücre dýþýna çýkar. (hýzlý repolarizasyon fazý). Faz 2: En uzun süren fazdýr (plato fazý). Hücre içine kalsiyum giriþine baðlýdýr. Faz 3: Hücre dýþýna potasyum çýkmasýna baðlýdýr (repolarizasyon). Faz 4: Ýstirahat fazý. Otomatisite gösteren hücreler (SA nod, AV nod) bu fazda spontan olarak depolarize olur. 57 FARMAKOLOJİ SINIF 1 ANTÝARÝTMÝK ÝLAÇLAR (Sodyum kanal blokörleri) IA grubu belirgin proaritmik etki gösterir (Torsades de pointes tipi aritmi). IA GRUBU - Faz 0’ý yavaþlatýr, faz 3’ü (QT mesafesi) ve aksiyon potansiyeli süresini uzatýr. Özellikle depolarize hücrelerdeki aktif Na+ kanallarý üzerine etkilidir ve anormal ektopik pacemaker aktivitesini baskýlar. Kinidin Yan etkiler - Bradikardi, Atropin benzeri antikolinerjik etki ile taþikardiye neden olabilir. - AV blok. - Yüksek dozlarda ventriküler taþikardi (torsade de pointes- tedavisi: magnezyum, geçici pace-maker takýlmasý) - Trombositopenik purpura - Çinkonizm: görme bulanýklýðý, kulak çýnlamasý, baþ aðrýsý, oryantasyon bozukluðu ve psikoz- nedeni bilinmeyen bir aþýrý duyarlýlýk reaksiyonudur - Senkop . - Digoksinin kan düzeyini yükseltir. Dijital zehirlenmesine baðlý ventriküler taþikardi ve fibrilasyonda kullanýlmaz. Prokainamid - Baþlýca metaboliti olan N-asetilprokainamid sýnýf III ilaçlara benzer aktivite gösterir. - Yan etkileri: Alerjik belirtilere, uzun süre kullananlarda lupus sendromuna, akut glokoma ve idrar retansiyonuna neden olabilir. ANA (+) leþtirir, agranülositoza yol açabilir. ANTİARİTMİKLER GRUP ETKİ MEKANİZMASI İLAÇLAR ETKİ I. Sodyum kanal blokajı 1A:Kinidin, prokainamid, disopramid. Faz 0 yavaşlar, faz 3 (QT mesafesi) uzar. Refrakter periyod uzar. 1B: Lidokain, fenitoin, meksiletin, tokainid. Faz 3 kısalır. Refrakter periyodu değiştirmez veya kısaltır 1C: Flekainid, enkainid, propafenon. Faz 0 belirgin olarak yavaşlar. Refrakter periyod uzar. II. Beta blokörler Propranolol, metoprolol, asebutolol, pindolol Sinoatrial düğümde ve Pürkinje liflerinde otomatisiteyi (Faz 4) baskılar. III. K+ kanal blokajı Amiodaron, bretilyum, sotalol Faz 3 repolarizasyonu uzatır. Refrakter periyod uzar. IV. Ca+2 kanal blokajı Verapamil, diltiazem Aksiyon potansiyelini kısaltır. 58 FARMAKOLOJİ Dizopiramid - Belirgin (-) inotrop ve kinidinden daha güçlü antikolinerjik etkinliðe sahiptir. IB GRUBU - Faz 0’a hafif etkilidir, faz 3'ü ve dolayýsýyla aksiyon potansiyeli süresini kýsaltýr, fibrilasyon eþiðini yükseltir. Özellikle iskemik dokulardaki hýzlý depolarizasyonu baskýlar. **Kinidinden en önemli farký hem aktif hem de inaktif sodyum kanallarýný bloke etmesidir. Lidokain - Endikasyonlarý: Dijital zehirlenmesi, kalp cerrahisi, kalp kateterizasyonu ve akut myokard infarktusu sýrasýnda geliþen akut ventriküler aritmilerin önlenmesinde kullanýlýr. Karaciðerde ilk geçiþ etkisine maruz kaldýðý (%70) için i.v. olarak verilir. - Tüm antiaritmikler içerisinde kalbe toksik etkisi en az olandýr. Atrial ve nodal aritmilere karþý etkisizdir. Diðer ilaçlar: Meksiletin, tokainid (pulmoner fibrozise neden olur), fenitoin. IC GRUBU - Faz 0'ý belirgin þekilde deprese eder, efektif refrakter periyodu uzatýr, AV iletimi yavaþlatýr. Þiddetli ventriküler taþikardilerde kullanýlýr. Ventriküler prematüre atýþlarda arreste neden olabileceði için kontrendikedir. Ýlaçlar: Flekainid (Wolf-Parkinson White sendromunda), lorkainid, enkainid, propafenon. SINIF II ANTÝARÝTMÝK ÝLAÇLAR (Beta adrenerjik reseptör blokörleri) Propranolol - Faz 4 ‘ü baskýlayarak otomotatisiteyi azaltýr. Bu nedenle, baskýlayýcý etkisi SA ve AV düðüm üzerinde çok belirgindir. (-) inotrop ve (-) kronotrop etkilidir. Antiaritmik amaçla en sýk kullanýlan beta blokördür. Endikasyonlarý: AV iletimi yavaþlatýr, en önemli kullanýlýþ yeri supraventriküler aritmilerdir (atrial flatter, atrial fibrilasyon). Heyecan, stres, egzersiz ve hipertiroidizm gibi sempatik aktivitenin arttýðý durumlarda ortaya çýkan aritmilere karþý da oldukça etkilidir. Myokard infarktusu geçiren hastalarda aritmi proflaksisinde kullanýlýr. Dofetilid Atrial fibrilasyonlu hastalarda normal sinus ritmine döndürmek ve sinus ritmini devam ettirmek için kullanýlýr. QT süresini uzatýr, hipokalemiye neden olur. Ýbutilid Atrial flutter ve atrial fibrilasyonda, medikal kardiyoversiyon amacý ile i.v. kullanýlýr. QT süresini çok uzattýðý için torsades de pointes tipi aritmiye neden olabilir. 59 FARMAKOLOJİ SINIF III ANTÝARÝTMÝK ÝLAÇLAR (K+ KANAL BLOKÖRLERI) - Potasyum kanallarýný inhibe ederek bu iyonun hücre dýþýna çýkmasýný önler ve bunun sonucunda faz 3'ü (repolarizasyon) yavaþlatýr. Amiodaron - Yarý ömrü en uzun olan antiaritmiktir. Sadece dirençli ve yaþamý tehdit eden ventriküler taþikardinin tedavisinde kullanýlýr. Ýlaca baþlamadan önce tiroid fonksiyonlarý mutlaka incelenmelidir. **Hipotiroidik veya hipertiroidik hastalara verilmemelidir. Sodyum kanallarýný bloke eder ancak kinidinden en önemli farký aktive edilmiþ kanallardan çok inaktif durumdaki kanallara afinitesinin yüksek olmasýdýr. EKG: QT ve QRS uzar. Yan etkileri: Pulmoner fibrozis ve Torsades de pointes tipi aritmiye neden olur. Sotalol - Bir β-blokördür. Torsades de pointes tipi aritmiye neden olur. Bretilyum - Adrenerjik nöronlarda blokaj yapýcý etkisi vardýr. Ancak hipotansif etkisine tolerans geliþmesi nedeniyle hipertansiyon tedavisinde kullanýlmaz. SINIF IV ANTÝARÝTMÝK ÝLAÇLAR (Ca+2 kanal blokörleri) En çok kullanýlan, kalp üzerindeki etkileri en belirgin olan verapamildir. Vazoselektif olan dihidropiridin türevleri (nifedipin) etkisizdir. Diltiazem ve bepridil suptraventriküler aritmilerin tedavisinde verapamile benzer etkinlik gösterir. Verapamil - En belirgin etkisi AV iletimi yavaþlatmasýdýr. Paroksismal atrial taþikardi (PAT) tedavisinde ve proflaksisinde ilk tercihtir. Supraventriküler aritmilerin nedeni olan reentry aritmilerini önemli ölçüde baskýlar. DIÐER ANTIARITMIKLER Digoksin - AV nodda refrakter periyodu uzatmasý nedeniyle atrial taþikardi ve fibrilasyon tedavisinde kullanýlýr. Adenozin - K iletkenliðini artýrýr; adenozin ve/veya pürinerjik-1 (P1) reseptörleri etkileyerek kalsiyumun hücreye giriþini yavaþlatýr. AV iletimi güçlü bir þekilde baskýlar ve PR mesafesinde belirgin uzamaya neden olur. PAT tedavisinde i.v. olarak kullanýlýr. AV iletimi yavaþlatýcý etkisi en güçlü olan ve yarý ömrü en kýsa olan antiaritmiktir. Magnezyum - Torsades de pointes tipi aritminin tedavisinde kullanýlýr. 60 FARMAKOLOJİ BRADİKARDİ TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR: Atropin - Kalp üzerinden vagal tonusu kaldýrýr, SA ve AV nodda iletimi hýzlandýrýr. Sinüs bradikardisi, SA blok, AV blok, dijital zehirlenmesinde görülen aðýr bradikardide kullanýlýr. Ýzopreterenol - Beta adrenerjik reseptörleri uyararak kalp atým sayýsýný artýrýr, AV iletimi hýzlandýrýr ve kalp debisini artýrýr. Ýkinci derece veya üçüncü derece (tam blok- Adams-Stokes sendromu) AV blok tedavisinde kullanýlýr. Torsades de pointes tipi aritmiye (QT uzamasý) neden olan ilaçlar Sotalol, amiodaron (Sýnýf III) Grup 1A antiaritmikler Trisiklik antidepresanlar Pimozid Eritromisin Terfenadin Diðer nedenler: Bradikardi, hipokalemi, hipomagnezemi ANTİARİTMİK İLAÇLARIN EKG ÜZERİNE ETKİLERİ VE ENDİKASYONLARI İlaç Refrakter Periyod Sempato- PR litik Etki QRS QT Normal Depolariz. Klinik Kullanım SV** Pacemaker Aktivitesi V** Adenozin - - + ↑↑↑ - - ++++ Amiodaron ↑↑ ↑↑ + ↑↑ ↑ ↑↑↑↑ +++ +++ ↓↓ Bretilyum ↑↑↑ ↑↑↑ ++ - - - - + ↑↓ Diltiazem - - - ↑ - - +++ - ↓↓ ↑↑ - ↑↓ ↑↑ ↑↑ + +++ - Dizopiramid - Flekainid - ↑ - ↑ ↑↑↑ - + ++++ ↓↓ Lidokain ↓ ↑↑ - - - - - +++ ↓↓ Propafenon ↑ ↑↑ + ↑ ↑↑↑ - + +++ ↓↓ Propranolol ↓ ↑↑ +++ ↑↑ - - + + ↓↓ Kinidin ↑ ↑↑ + ↑↓ ↑↑ ↑↑ + +++ ↓↓ Tokainid - ↑↑ - - - - - +++ ↓↓ Verapamil - ↑ + - - - +++ - ↓↓ 61 FARMAKOLOJİ KONJESTİF KALP YETMEZLİĞİ TEDAVİSİ I. KALP GLİKOZİDLERİ (DİJİTALLER): Digoksin, digitoksin, ouabain. Endikasyonlarý: - Düþük debili ve ventriküllerde sistolik fonksiyonun bozulduðu KKY, atrial flatter, atrial fibrilasyon, PAT. Akut KKY’de etkili deðildir. Etki mekanizmalarý: Kalp hücrelerinde membranda bulunan Na+-K+ ATP’az (Bu enzim hücreden 3 sodyum iyonunu atarken, 2 K+ iyonunu hücreye sokar) enzimini inhibe eder ve hücreiçi Na+ ve Ca+2 miktarý artar. Bu yolla kalpte + inotrop etki oluþturur. Kalpte dijitallerin etkisine en duyarlý hücreler ventrikül myokard ve Pürkinje hücreleridir. Dijitallerin kalp üzerine etkileri: AV iletimi yavaþlatýr ((-)dromotrop etki): indirekt ve direkt etkilerine baðlý. Kalp hýzýna etkisi: Düþük dozlarda bradikardiye neden olur (parasempatik tonusun artmasýna baðlýdýr, atropin ile bloke olur). Doz yükseldikçe kalpte otomatisiteyi arttýrarak ektopik odaklarýn oluþmasýna neden olurlar. Bigemini (atropin uygulanýr), trigemini nabýz, ventriküler taþikardi ve fibrilasyon görülür. Bu etkilerinde sempatik sinir sisteminin aktive edilmesinin de rolü vardýr. Diðer etkileri: Vazokonstriksiyon sonucu kan basýncýnda yükselme, diüretik ve natriüretik etki. EKG deðiþiklikleri: T dalgasý düzleþir veya tersine döner, P-R uzar, ST segmenti çöker, Q-T mesafesi kýsalýr. Dijitallerin ilaç etkileþimleri: Magnezyum ve aluminyum türevi antasidler, kolestiramin, sulfasalazin, neomisin ve metoklopramid digoksinin emilimini azaltýr. Kinidin, propafenon, verapamil, amiodaron, kaptopril, diltiazem, nifedipin, eritromisin, omeprazol ve tetrasiklinler digoksinin plazma düzeyini artýrýr. (+) inotrop etki sonucunda meydana gelen değişiklikler: • • • • • kalp atış hacmi ve debisinde artar kalbin diyastolik hacminde azalma sistol sonunda ventrikül içerisinde kalan kan miktarında azalır santral ve periferik venöz basınç ile akciğer veç basıncında azalma kalp debisinde artış ile beraber böbrek kan akımı ve GFR artar Hastaların dijitallere duyarlılığının arttığı durumlar: • hipokalemi: diüretikler (K+ tutucu olanlar hariç), glukokortikoidler, amfoterisin B, uzun süreli ishal veya kusma. • hipomagnezemi 62 FARMAKOLOJİ • • • • • • hiperkalsemi hiponatremi yaşın ileri olması kaşeksi böbrek ve karaciğer yetmezliği dijitallerin plazma düzeyini yükselten ilaçlar: kinidin, verapamil, amiodaron, eritromisin. • beta blokörler (AV blok gelişebilir) • hipotiroidi (eliminasyon yavaşlar) Duyarlılığın azaldığı durumlar: • • • • • • hipertiroidi hiperkalemi hipokalsemi yenidoğan kor pulmonale mikrozomal enzimleri indükleyen ilaçlar: fenitoin, fenobarbital (digitoksin için) Dijitalin mutlak kontrendikasyonlarý: 2. ve 3. Derece AV blok, hipertrofik obstrüktif kardiyomyopati (atrial fibrilasyon yoksa), Wolf-Parkinson White Sendromu (QRS mesafesi daha da belirgin olarak uzar), kardiyoversiyon. Dijital zehirlenmesi: - Kalp: Bigemini veya trigemini nabýz (en sýk rastlanýlan kardiyak bulgu), AV blok, ventriküler taþikardi ve fibrilasyon, PAT. Þidddetli bulantý kusma, baþ aðrýsý, iþtahsýzlýk ve yorgunluk (en sýk rastlanýlan ve genellikle ilk ortaya çýkan ekstrakardiyak bulgu) Görme netliðini azaltýr, sarý-yeþil renkleri ayýrdetmede güçlük, cisimler etrafýnda hale görülmesi SSS: Konfüzyon, deliryum, halüsinasyon. Erkeklerde jinekomasti, kadýnlarda meme bezlerinde büyüme. Nevralji Hastalarda en önemli ölüm nedeni ventriküler taþikardi ve ventriküler fibrilasyondur. DİJİTALLERİN KALP ÜZERİNE ETKİLERİ Parametre Atriyum Ventrikül Purkinje Uyarılabilirlik ↓ (yüksek dozda) ↑ (düşük dozda) ↓ (yüksek dozda) ↑ (düşük dozda) ↓ (yüksek dozda) ↑ (düşük dozda) Refrakter periyod Uzama (düşük dozda Kısalma kısalma) İletim Hızı Otomatizma ↓ (yüksek dozda) ↑ (düşük dozda) ↓ (yüksek dozda) ↑ (düşük dozda) A-V düğüm Sinüs düğümü Kısalma Uzama ↓ ↓ ↑ ↓ 63 FARMAKOLOJİ Dijital zehirlenmesinde tedavi: 1- Ýlaç kesilir. 2- Serum K+ düzeyi ölçülür. K+ düzeyi düþükse ve AV blok yoksa düzenli aralýklarla EKG çekilerek ve kan potasyum düzeyi ölçülerek i.v. yolla KCl verilir. Magnezyum düzeyi kontrol edilmeli, düþükse magnezyum verilmelidir. 3- Ventriküler taþiaritmilerde i.v. yolla lidokain veya fenitoin uygulanýr. 4- Dijitoksin kullananlarda, bu ilaç enterohepatik siklusa uðradýðý için oral yoldan kolestiramin veya aktif kömür vermek ilacýn emiliminin azalmasýný saðlar. 5- Digoksine spesifik antikor fragmanlarý kullanýlýr. **Kardiyoversiyon kontrendikedir. II. DİÜRETİKLER Ekstravasküler sývý hacmini ve kalp üzerindeki yükü azaltýr. Tiazid grubu diüretikler veya tiazid benzeri gruptan metozalon ile tedaviye baþlanýr, dirençli ve aðýr olgularda furosemide geçilir. III.ANJİOTENSİN DÖNÜÞTÜRÜCÜ ENZİM(ADE) İNHİBİTÖRLERİ - KKY sýrasýnda, renin- anjiotensin-aldosteron sisteminde görülen refleks hiperaktiviteyi düzeltir. - Etkileri:Arteriyel ve venöz dilatasyon yaparak kalp üzerindeki yükü azaltýr. Egzersize toleransý artýrýr. Diüretik ve/veya dijitallerle beraber kullanýldýðýnda, hastalarýn ömrünü uzatmasý nedeniyle KKY tedavisinde en çok kullanýlan ilaçlarýn baþýnda gelmektedir. Diðer vazodilatörlere ve diüretiklere göre avantajý böbrek kan akýmýný ve iþlevini bozmamasý, renal kan akýmýný artýrarak indirekt natriüretik ve diüretik etki yapmasýdýr. IV. VAZODİLATÖRLER - Özellikle diastolik fonksiyon bozukluðu olan ve ventrikül dolma basýncýnýn önemli ölçüde arttýðý, sinüs ritmindeki olgularda etkilidir. - Kronik KKY için oral yoldan alýnan vazodilatörler: a) Afterload’u azaltanlar (Arteriyel dilatörler): Hidralazin, nifedipin, fentolamin: Bu gruptaki ilaçlar senkop geliþen hastalarda tercih edilir. b) Preload’u azaltanlar (Venodilatörler): Nitrogliserin, izosorbid dinitrat: Bu ilaçalr pulmoner konjesyon nedeniyle dispnesi olan hastalarda kullanýlýr. c) Preload ve afterload’u azaltanlar: Prazosin (Kronik KKY’de en fazla tercih edilen vazodilatör) - Akut KKY tedavisi için i.v. yoldan alýnan vazodilatörler:: a) Vazodilatör ve +inotrop ilaçlar: (diðer ilaçlara dirençli olgularda) Dopamin, dobutamin, dopeksamin, prenalterol, salbutamol. b) Afterload ve preload’u azaltan ilaçlar: Sodyum nitroprussiyad, nitrogliserin, fentolamin. 64 FARMAKOLOJİ KKY'DE NEDEN BETA BLOKER KULLANILIR? Konjestif kalp yetmezliði (KKY)nde erken dönemde vücutta sempatik aktivitede bir artýþ siz konusudur. Zaten yetmezliðe girmiþ kalp bir de sempatik adrenerjik uyarý ile (artmýþ katekolaminlerden dolayý) iyice yük altýna girer. Kendisine verilen bu zor görev altýnda çýlgýnlar gibi çalýþan kalbe sakin ol! deyip miyokard hücrelerini uzun vadede korumak için tedavide Beta Bloker (kardevilol) kullanýlýr. Dikkat: Ejeksiyon fraksiyonu (EF) azalmýþ kronik döneme girmiþ kalp yetmezliðinde Beta Bloker kontrendikedir. [Lütfen karýþtýrmayýn] ! V. POZİTİF İNOTROP ETKİLİ İLAÇLAR Amrinon - Etki mekanizmasý: Fosfodiesteraz tip III inhibitörüdür. Myokard hücresinde cAMP ve Ca+2 düzeyini yükselterek +inotrop etki gösterir, vazodilatör etkisi vardýr. Yan etki: Doza baðýmlý trombositopeni, hepatotoksisite. Milrinon - Fosfodiesteraz tip III inhibitörüdür Amrinondan tek farký yan etkilerinin az olmasýdýr. Bu nedenle daha çok kullanýlýr. Dobutamin - β1 ve α1 adrenerjik reseptörleri uyararak + inotrop etki gösterir. Ksamoterol - β1 adrenerjik reseptörleri uyaran bir parsiyel agonisttir. Özellikle nefes darlýðý olmayan ve eforla semptomlarýn belirgin hale geldiði hastalarda yararlýdýr. VI. BETA BLOKÖRLER Antioksidan özelliði nedeniyle tercih edilen karvedilol, özellikle diyastolik fonksiyon bozukluðu olan hastalarda tercih edilir. HİPERLİPİDEMİ TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR I. LOVASTATIN, MEVASTATIN, SIMVASTATIN, PRAVASTATIN, FLUVASTATIN, ATORVASTATIN, SERIVASTATIN (STATÝNLER) - Kolesterol sentezinde hýz kýsýtlayýcý enzim olan HMG- KoA (3-hidroksi-3metilglutaril-koenzim A) redüktaz enzimini inhibe ederler. LDL düzeyini en belirgin olarak düþüren ilaçlardýr Antiaterojenik etkisi bulunan HDL düzeyini artýrýr. En önemli endikasyonlarý Tip 2A hiperlipidemiler ve nefrotik sendrom ya da böbrek yetmezliðine baðlý hiperlipidemilerdir. Tip 3,4 ve 5’te diðer ilaçlarla beraber kullanýlýr. 65 FARMAKOLOJİ - Yan etkileri: En sýk gastrointestinal þikayetler (kabýzlýk, diare, karýn aðrýsý). Uzun süreli kullanýmda transaminazlarda yükselme, rabdomyoliz, myozit benzeri sendrom. Gebelerde, emziren kadýnlarda ve çocuklarda kullanýlmasý kontrendikedir. Serivastatin gravimetrik gücü en yüksek olan statindir. II. NİKOTİNİK ASİT(NİASİN) - En geniþ spektrumlu antihiperlipidemiktir. Adipoz dokuda trigliseridlerden yað asidi dönüþümünü saðlayan hormon sensitif lipazý inhibe ederek lipolizi önler (c AMP antagonisti). Aterojenik etkisi olan lipoprotein (a) sentezini de azaltýr. HDL düzeyini en belirgin olarak artýran antihiperlipidemiktir. Ýlaçlarýn HDL’yi yükseltme gücü: Nikotinik asit> fibratlar > lovastatin En önemli endikasyonu kolesterol ve trigliserid düzeyinin beraber yükseldiði tip 2B hiperlipidemilerdir. Diðer hiperlipidemilerde öteki ilaçlarla kombine olarak verilir. En sýk görülen yan etkileri ciltte kýzarma (flushing), sýcak basmasý ve kaþýntýdýr. III. FİBRİK ASİT TÜREVLER Klofibrat Lipoprotein lipaz enzimini indükleyerek VLDL’den trigliseridlerin ayrýlmasýný ve trigliserid düzeylerini düþürücü etki gösterir. HDL düzeyini yükseltir. Yan etkileri: a) Gastrointestinal ve hepatobiliyer neoplazi riskini artýrmasý nedeniyle günümüzde kullanýlmamaktadýr. b) Karaciðerden safraya kolesterol salgýlanmasýný artýrarak safra kesesinde kolesterol taþý oluþumuna neden olur. c) Trombosit adezyon ve agregasyonunu önler. Gemfibrozil - Hipertrigliseridemi'de tedavide ilk seçenektir. Etkisi klofibrata benzer. Yan etkilerinin az olmasý nedeniyle tercih edilir. HDL düzeyini klofibrata göre daha fazla yükseltir. Yan etki: Antikoagülanlarý plazma proteinlerinden ayýrarak plazma düzeyini yükseltir. Diðerleri: Fenofibrat (kolesterol düzeyini düþürücü etkisi klofibrata göre daha belirgindir; primer hiperkolesterolemide ilk tercih) , bezafibrat, siprofibrat. IV. PROBUKOL - LDL’nin plazmadan uptake’ini artýrarak plazma kolesterol düzeyini düþürür. Antioksidan özelliði vardýr. Tip 2A hiperlipidemilerde kullanýlýr. En önemli yan etkisi gastrointestinal sistem þikayetleri ve EKG’de QT mesafesini uzatmasýdýr (Torsades de pointes). **HDL’yi düþürür. 66 FARMAKOLOJİ V. SAFRA ASÝTLERÝNÝ KONJUGE EDEN ÝLAÇLAR: Kolestiramin ve kolestipol - Safra asidlerini baðlanma yoluyla konjuge ederek enterohepatik dolaþýma geçmelerini önler ve feçesle atýlýmlarýný artýrýr. Sonuçta LDL ve kolesterol düzeyleri düþer. Hücrelerde LDL reseptörlerinin artmasý sonucu LDL’nin hücreye giriþi ve hücredeki yýkýmý artar. HDL düzeyini artýrýr. Tip 2 hiperlipidemilerde, özellikle sadece kolesterolün yükseldiði tip 2A’da en sýk kullanýlan ilaçlardýr. Tip 3, 4, ve 5’te trigliserid düzeylerini yükseltebilmeleri nedeniyle kontrendikedir. Neomisin - Aminoglikozidler grubundan bir antibiyotiktir. Kalýn barsakta antiseptik etki oluþturmak amacýyla kullanýlýr. Kolesterolü düþürür, trigliseridi etkilemez, safra asidlerini konjuge eder. Tip 2 hiperlipidemili hastalarda tercih edilir. ANTİKOAGÜLANLAR HEPARÝN Etki mekanizmasý a) Antitrombin III’ü (heparin ko-faktörü) aktive eder. Antitrombin III, trombin (faktör IIa) ve faktör Xa baþta olmak üzere aktif merkezinde serin rezidüsü bulunan bazý pýhtýlaþma faktörlerini (faktör IXa, XIa, XIIa ve kallikrein) inhibe eder. AIII’ün arginin rezidüsü serin rezidüsüne baðlanýp pýhtýlaþma faktörlerinin inaktive olmasýna neden olur. Heparin fibrine baðlý durumda bulunan trombine etkisizdir. b) Lipoprotein lipazý aktive ederek, antkoagülan etkisini ortaya çýkmadýðý düþük dozlarda trombosit adezyonunu önleyebilir. c) Prostasiklini nötralize etmesine ve trombositlerden ADP salýverilmesini artýrmasýna baðlý olarak tromboza neden olabilir. Heparin alan bir hastada aktive edilmiþ parsiyel tromboplastin zamaný (PTT) izlenmelidir. Normal süresi 24-36 saniye kadardýr. Tedavi sýrasýnda bu süre iki buçuk kat uzar. PTT ile faktör VII dýþýndaki tüm faktörlerin etkinliðindeki azalma ölçülmektedir (intrinsik ve ortak yol) . Düþük molekül aðýrlýklý heparin (nadroparin, fraksiparin, enoksaparin): *Standart heparin preparatlarýndan farklarý: - Kanama riski daha düþüktür. - Antitrombotik etkinliði diðer heparin preparatlarýna yakýndýr. - Plazmada daha uzun süre kalýr ve daha yüksek konsantrasyonlara ulaþýr yarý ömrü daha uzundur. - Lipoprotein lipazý daha düþük oranda aktive eder. 67 FARMAKOLOJİ - AT-III -trombin kompleksinde sadece AT-III’e baðlandýklarý için, trombini inhibe edici etkinliði düþük, faktör Xa’yý inhibe edici özelliði güçlüdür. Tedavi süresince etkinliði deðerlendirmek için faktör X'a düzeyine bakýlýr. Heparinin yan etkileri - Kanama (en sýk): hematüri, melena. Aþýrý duyarlýlýk reaksiyonlarý Osteoporoz (D vitamini sentezini önler) Erken trombositopeni: Geri dönüþlüdür, hafif seyreder. Ýlaç kullanmaya baþlandýktan 5-10 gün sonra ortaya çýkan geç trombositopeni: Trombosit üzerindeki antiheparin antikor ile heparinin birleþmesine baðlýdýr. Doz baðýmlý deðildir. - Tromboemboli (damar endotelindeki heparan sülfat ile antiheparin antikorlarýn birleþmesine ve heparin- ATIII etkileþiminin bozulmasýna baðlýdýr). Heparinin antidotu protamin sülfattýr. 100 heparin ünitesini 1-1.5 mg protamin sülfat antagonize eder. Ý.v. injeksiyon yoluyla kullanýlýr. Yan etkiler: Kanama ve hipotansiyon. Diðer antidotlar: Toluidin mavisi ve heksadimetrin ORAL ANTÝKOAGÜLANLAR Etki mekanizmasý: - Oral antikoagülanlar karaciðerde K vitaminine baðýmlý aktivite gösteren pýhtýlaþma faktörlerinin (faktör II-protrombin, faktör VII, faktör IX, faktör X) ve antikoagülan faktörlerin (protein C ve protein S ) sentezini önler. - Oral antikoagülanlar epoksid redüktaz enzimini inhibe ederek K vitamini epoksidinin oluþumunu inhibe eder. - Doz aþýmýnýn tedavisi: - Acil durumlarda taze dondurulmuþ plazma veya taze tam kan tercih edilir. - Antidotu K1 vitamini (fitomenadion) dir . K vitamininin etkisi yaklaþýk 24 saatte ortaya çýktýðýndan acil durumlarda etkisizdir. - Oral antikoagülanlarla tedavi sýrasýnda doz ayarlamasý tek basamaklý protrombin zamaný testi (PZ) ile yapýlmalýdýr. Normal deðeri 11-12sn’dir. Tedavi sýrasýnda bu deðerin, normal deðerin 1.5-2.5 katý olmasý istenir. - PZ ile etkinliðindeki azalma ölçülen faktörler: II, V, VII, X (Ekstrensek ve ortak yol). Esas olarak faktör VII etkinliði ölçülür çünkü bu faktörün yarý ömrü diðerlerinkinden kýsadýr. Doz ayarlamasýnda kullanýlan diðer bir parametre INR’dir. (Ýnternational Normalised Ratio) - INR: (ilaç sonrasý PZ/ortalama kontrol PZ). Oral antikoagülanlarýn ilaç etkileþimleri: A- Oral antikoagülan etkinliðin artmasýyla sonuçlanan etkileþmeler: - Oral antikoagülan ilacýn albumine baðlanmasýný azaltan ilaçlar: Klofibrat, Etakrinik asit, Mefenamik asit, Nalidiksik asit, Uzun etkili sulfonamidler, sulfonilüre grubu oral antidiabetikler, Aspirin 68 FARMAKOLOJİ - Karaciðer mikrozomal enzimlerini inhibe eden ilaçlar: Kloramfenikol, Disulfiram, Merkaptopurin, Nortriptilin, Simetidin, Metronidazol - Vitamin K alýnýmýný azaltan ilaçlar: Klofibrat, Anabolik steroidler, Parafin likit ile Tetrasiklinler, Kloramfenikol ve Neomisin gibi geniþ spektrumlu antimikrobik ilaçlar. - Koagülasyon faktörlerini inhibe edenler: Klofibrat, Dekstrotiroksin, Kinidin, Salisilatlar B - Oral antikoagülan etkinliðin azalmasýyla sonuçlanan etkileþmeler: - Oral antikoagülanlarýn GI absorbsiyonunu azaltanlar: Kolestiramin, Rifampin, Griseofulvin - Mikrozomal enzimleri indükleyenler: Barbitüratlar, Glutetimid, Rifampin Koagülasyon faktörlerinin sentezini arttýranlar: K Vitamini, ACTH, Östrojenler, Oral kontraseptifler ANTÝTROMBOSÝTÝK (ANTIAGREGAN) ÝLAÇLAR Kanama süresini uzatýrlar. Aspirin Düþük dozlarda trombositlerdeki siklooksijenaz enzimini irreversible olarak inhibe ederek TxA2 sentezini önler ve antiagregan etki oluþturur. Dipridamol Koroner vazodilatör etkisi vardýr. Fosfodiesteraz enzimini inhibe ederek, trombositlerde cAMP düzeyini artýrarak trombositlere kalsiyum giriþini önler. Eritrositlerde adenozin geri alýmýný inhibe eder. Adenozin de cAMP düzeyini artýrýr. Tiklopidin ve Klopidogrel Fibrinojenin trombositlere yapýþmasýný bloke eder ayrýca trombositlerdeki ADP reseptörlerine irreversible baðlanarak trombosit agregasyonunu inhibe ederler. Her ikisi de ön ilaçtýr. Tiklopidin karaciðer enzimlerini inhibe eder.Tiklopidinine en sýk görülen yan etkisi diare ve alopesidir. Koroner stent uygulamalarýndan sonra trombozu önlemede kullanýrlar. Absiksimab Trombositlerde bulunan ve trombin tarafýndan aktive edilen glikoprotein IIb/IIIa reseptörlerinin monoklonal antikorudur. Tirobifan Glikoprotein IIb/IIIa reseptörlerinin kompetetif antagonistidir. TROMBOLÝTÝK (FIBRINOLITIK) ÝLAÇLAR Plazminojenin plazmine dönüþmesini saðlarlar. Plazmin fibrinolitik etkili bir maddedir. Streptokinaz ve ürokinaz sistemik etki gösterir ve kanama eðilimini daha fazla artýrýrken, doku plazminojen aktivatörü (t-PA) ve anistreplaz fibrine spesifik lokal bir etki meydana getirir. 69 FARMAKOLOJİ Doku plazminojen aktivatörü (t-PA) En önemli avantajý allerjik yan etkisinin az olmasýdýr. **Yarý ömrü streptokinaz ve ürokinaza göre daha kýsadýr. Ýntraserebral kanamaya ve felce neden olabilir. Streptokinaz Antijenik özelliði çok yüksektir, hipotansiyon, deri döküntüsü, ateþ ve anaflaktik reaksiyonlar ortaya çýkabilir. Ürokinaz Anistreplaz (anizole plazminojen streptokinaz aktivatör kompleksi) - Plazma yarý ömrü en uzun trombolitiktir. Fibrinolitik ilaçlarýn antidotlarý: ε-amino kaproik asit ve Traneksamik asit Plazmin’in fibrine, plazminojen’in fibrinojene baðlanma yeri olan lizin bölgesini kompetitif tarzda bloke ederek plazminojen’in plazmine dönüþümünü önler.Ayrýca ürokinazý da inaktive eder. Aprotinin - Plazmini ve plazmin aktivatörlerini inhibe eder. Kallikreini inhibe eder. Bu nedenle kinin oluþumunun fazla olduðu durumlarda (akut pankreatit, karsinoid sendromu v.s. gibi) ve hiperfibrinoliz’e baðlý kanamalarda kullanýlýr 70 FARMAKOLOJİ SANTRAL SİNİR SİSTEMİ FARMAKOLOJİSİ GENEL ANESTEZİKLER GENEL ANESTEZİKLER İnhalasyon anestezikleri Katı anestezikler (i.v. olarak kullanılır) halotan izofluran enfluran azot protoksid eter metoksifluran sevofluran barbitüratlar (tiopental, tiamilal, heksobarbital, tiobarbital) ketamin benzodiazepinler (midazolam,flunitrazepam) opioidler (fentanil, alfentanil, sulfentanil) propofol. GABA • Beyindeki ana inhibitör nörotransmitterdir. • Glutamattan glutamik asit dekarboksilaz aracılığıyla sentezlenir. • Etkisi reuptake, deaminasyon veya GABA transaminaz ile sonlanır. • Nöronlarda hiperpolarizasyon ve inhibisyona neden olur. GABAA reseptör kompleksi: GABAAreseptörü Benzodiazepin reseptörü Barbitürat-pikrotoksinin reseptörü Etanol ve ivermektin için bağlanma yeri Klor kanalı GABA A reseptörleri: Genellikle postsinaptik yerleşimlidir ve klor kanalları ile kenetlidir. Agonisti: Muscimol, BDZ, barbitüratlar. Antagonisti: Bikukulin GABA B reseptörleri: G proteinleri ile kenetlidir. Uyarıldığında cAMP oluşumu azalır. Pre ve postsinaptik inhibisyona yol açar. Agonist: Baklofen, Antagonist: Saklofen 71 FARMAKOLOJİ GENEL ANESTEZİNİN EVRELERİ: 1) 2) Analjezi: Eksitasyon: * Ýlk iki döneme birden anestezide “indüksiyon dönemi” adý verilir. Bu aþamanýn hýzla geçilmesi için inhalasyon anestezisi uygulanmadan önce sodyum pentobarbital i.v. yoldan hastalara verilir. 3) Cerrahi anestezi: Solunum düzenli hale gelir. Çizgili kaslarda gevþeme görülür. Göz refleksleri giderek azalýr. Cerrahi müdahale bu dönemde yapýlmalýdýr. 4) Bulber paralizi: Solunum merkezi ve vazomotor merkez felç olmuþtur. Kan basýncý düþer, dolaþým yetmezliði ve ölüm görülür. Eter verilen bir hastada anestezinin bütün evrelerini izlemek mümkündür ancak eter yanýcý ve patlayýcý bir madde olmasý nedeniyle kullanýlmaz. GENEL ANESTEZİKLERİN FARMAKOKİNETİÐİ Ýnspirasyon ⇒ Alveol havasý ⇒ perialveoler kan ⇒ a) SSS b) Karaciðer ve böbrek c) Adipoz doku Ýnhalasyon yoluyla verilen bir genel anestezik için indüksiyon ve anesteziden çýkma hýzý çeþitli faktörlere baðlýdýr: a) Anesteziðin kandaki çözünürlüðü: • Anesteziðin çözünürlüðünün bir göstergesi kan/gaz partisyon katsayýsýdýr (OSWALD KATSAYISI). * Bu deðer yüksekse (örnek: **metoksifluran- en yüksek) ilacýn kandaki çözünürlüðü fazladýr. • Kandaki çözünürlüðü düþük olan anestezikler, (örnek: **azot protoksid- en düþük, en hýzlý indüksiyon) çok düþük dozlarda kanda etkin konsantrasyon saðlayarak beyine geçebilir. • Kandaki çözünürlüðü yüksek olan anesteziklerin (örnek: metoksifluran) etkileri daha geç ortaya çýkar. Anesteziden çýkýþ da daha yavaþtýr. b) Solunum Hýzý: c) Anesteziðin alveol havasýndaki konsantrasyonu: d) Alveoler kan akýmý: Sadece kanda çözünürlüðü düþük olan ilaçlarýn indüksiyon hýzý, kan akýmý arttýkça artar. e) Alveoler hava (arteriyel kan) ile venöz kan arasýndaki parsiyel basýnç farký: Bu fark ne kadar yüksekse diffüzyon o kadar hýzlý olacaktýr. • MAK (Minimum alveoler konsantrasyon): (MAK) inhalasyon yoluyla uygulanan genel anesteziklerin etki gücünün (potens) göstergesidir. Güçlü anestezikler için MAK deðeri düþüktür . 72 FARMAKOLOJİ EN POTENT İNHALASYON ANESTEZİĞİ METOKSİFLURAN’DIR. MAK : 0.16 Anestezik Nitröz oksid Desfluran Sevofluran İzofluran Enfluran Halotan Metoksifluran Kan:Gaz partisyon katsayısı 0.47 (En hızlı indüksiyon, çıkış en hızlı) 0.42 0.69 1.4 1.8 2.3 12 (En yavaş indüksiyon, anesteziden çıkış en yavaş) Minimal Alvaoler Konsantrasyon (%) > 100 6-7 2 1.4 1.7 0.75 0.16** (en potent inhalasyon anesteziği) ÝNHALASYON ANESTEZÝKLERÝ Ýnhalasyon anesteziklerinin sistemik etkileri: • Böbrek kan akýmýný ve glomerüler filtrasyon hýzý ile karaciðer kan akýmýný azaltýr. • Termoregülatör merkezi inhibe ederek, ciltte vazodilatasyon sonucu ýsý kaybýna neden olur ve hipotermi meydana gelir. • Azot protoksid hariç uterusta gevþemeye neden olur. Uterus gevþetici etkisi en belirgin olanlar: Halotan, izofluran, enflurandýr. • Genellikle solunum derinliðini inhibe eder . Solunum depresyonu azot protoksidde görülmez. • Belirgin hipotansiyon yapanlar: Halotan, desfluran ve izofluran kardiak outputu azaltarak, enfluran ise vazodilatasyona yol açarak kan basýncýný düþürür. • Serebral kan akýmýný artýrarak BOS basýncýný yükseltenler: Halotan, enfluran, azot protoksid, metoksifluran, etomidat, ketamin (son ikisi katý anestezik). Halotan ve enfluran kalp debisini düþürerek, izofluran ise vazodilatasyon oluþturarak hipotansiyona neden olur. HALOTAN Etkileri - Bronkodilatasyona neden olur. - Hipotansiyon meydana getirir. Hipotansif etkisi nedeniyle kanama kontrolünün önemi olduðu beyin cerrahisi ve plastik cerrahi ameliyatlarýnda tercih edilir Yan etkileri - Hepatotoksik etki: Halotan hepatitine neden olur. - Kafa içi basýncýný yükseltir. BOS basýncý yüksek hastalarda kullanýlmamalýdýr. - Malign hipertermi (Hiperkalemi, asidoz, hipertermi, myoglobinüri, aritmi) ye neden olabilir. Tedavi: %100 O2, sodyum bikarbonat, dantrolen, prokainamid. ENFLURAN - Santral sinir sistemini uyararak konvülziyona eðilimi artýrýr. EEG’de “diken ve dalga” kalýbý oluþturur. 73 FARMAKOLOJİ METOKSÝFLURAN - En güçlü inhalasyon anesteziðidir (MAK: %0.16) Yan etkileri: - Nefrotoksik etki: Flor birikimine baðlý diabetes insipidus” meydana gelir. - Ýdrarda kalsiyum okzalat taþý oluþumuna yol açabilir. DESFLURAN Kan:gaz partisyon katsayýsý en düþük olan inhalasyon anesteziðidir ve buhar basýncý çok yüksektir ancak indüksiyon beklendiði kadar hýzlý deðildir çünkü desfluran solunum yollarýnda irritasyona neden olur. SEVOFLURAN Halotana göre daha hýzlý bir indüksiyona neden olur ve daha az metabolize edildiði için toksik etkileri daha düþüktür. AZOT PROTOKSÝD (NÝTRÖZ OKSÝD (N2O)) • Analjezik etkisi çok güçlüdür. • Hipotansif ve myokardý deprese edici etkisi en düþük olan inhalasyon anesteziðidir Yan etkileri: - B12 vitaminini inaktive eder, uzun süre maruz kalýnýrsa, lökopeni veya pansitopeniye neden olabilir. - Vücutta hava içeren boþluklara difüze olarak barsak distansiyonu, pulmoner kist oluþturabilir. - Ýlacýn anestezi sýrasýnda kandaki parsiyel basýncý yüksek olduðu için ayýlma sýrasýnda kandan alveollere hýzla geçiþ yaparak alveol havasýndaki basýncý yükselir. Ýnsirasyonla alýnan oksijenin alveol havasýndaki parsiyel basýncý da düþer ve buna baðlý difüzyon hipoksisi geliþir. KATI GENEL ANESTEZÝKLER Preanestezik medikasyonda kullanýlan ilaçlar: Narkotik analjezikler: (morfin, meperidin, fentanil) • Narkotik analjezik uygulanan hastalarda postoperatif kabýzlýk ve idrar retansiyonu görülme olasýlýðý yüksektir. Benzodiazepinler: Diazepam hastanýn sakinleþtirilmesi için kullanýlýr. Lokal anesteziklerin neden olduðu konvülziyonu önlerler. Atropin, skopolamin: a) Bronþiyal salgýyý ve tükrük salgýsýný azaltýr . b) Ameliyat sýrasýnda çeþitli organ ve sinirlerle temas sonucu refleks mekanizmayla oluþan veya genel anesteziklerin ya da süksinilkolinin meydana getirdiði bradikardi ve hipotansiyonu önlemek için kullanýlýr. Atropin kullanýlmasý durumunda en önemli sorun taþikardidir. Bunu önlemek için glikopirolat daha fazla kullanýlan bir antikolinerjiktir. Nöroleptikler: Sedasyon amacýyla droperidol kullanýlýr. 74 FARMAKOLOJİ KATI ANESTEZİKLERİN ÖZELLİKLERİ İlaç İndüksiyon ve Anesteziden Çıkış Özellikler Etomidat Hızlı başlangıç, orta hızlı çıkış Kardiyovasküler stabilite, steroid yapımında azalma, istemsiz kas hareketleri, flushing.BOS basıncını düşürür, nöroşirürjide tercih edilir. En önemli yan etkisi ACTH’ye dirençli adrenal korteks depresyonu yapmasıdır. Ketamin Orta hızlı başlangıç ve çıkış Kariyovaskuler stimülasyon, beyin kan akımında artış, anstaziden çıkış gürültülü, dissosiyatif anestezik. Midazolam Yavaş başlangıç ve çıkış, antidotu flumazenil Dengeli anestezide kullanılır, belirgin amneziye neden olur. Propofol Hızlı başlangıç ve hızlı çıkış İndüksiyon ve idamede kullanılır, hipotansiyon, antiemetik etkili Tiopental Bolus uygulamada hızlı başlangıç ve anesteziden hızlı çıkış, infüzyonda anesteziden çıkış daha yavaş İndüksiyonda kullanılır, kardiyovaskuler depresyon, porfirialılarda kullanılması sakıncalıdır. Fentanil Yavaş indüksiyon ve çıkış, antidotu nalokson Dengeli anestezide kullanılır, belirgin analjezi Barbitüratlar Hastanýn sakinleþtirilmesi için narkotik analjeziklerin yerine kullanýlabilir. Morfine göre avantajý daha az postoperatif bulantý kusmaya neden olmasýdýr. Preoperatif aðrý varsa kullanýlmamalýdýr. KOMBÝNASYON ANESTEZÝLERÝ Nörolept analjezi Narkotik analjezik (fentanil) ve nöroleptik (droperidol) birarada verilir. Nörolept anestezi Azot protoksid, narkotik analjezik (fentanil) ve nöroleptik (droperidol) birarada verilir. Çizgili kas rijiditesini hafifletmek için çizgili kas gevþetici de vermek gerekir. LOKAL ANESTEZÝKLER • Etki mekanizmasý: Hücre membranýnda sodyum kanalýnda bulunan reseptörlerine baðlanma yoluyla sodyum kanallarýnýn açýlmasýný ve hücreye sodyum giriþini önler ve sinir membranýný stabilize eder. • Tetrodotoksin (TTX): Çok düþük konsantrasyonlarda sodyum kanallarýný bloke eden güçlü lokal anestezik etkili bir maddedir. Lokal anesteziklerin etkisine en duyarlý lifler: Sempatik postganglionik C lifleri (küçük çaplý), dorsal kök C lifleri(aðrý), preganglionik otonomik B lifleri. En dirençli lifler: Çizgili kaslarda bulunan alfa-motor aksonlarý. 75 FARMAKOLOJİ Lokal anesteziklerin etkisine duyarlýlýk farkýnýn nedenleri: * Lokal anestezik uygulanan kiþilerde duyularýn kaybolma sýrasý: Aðrý (C lifleri ve A delta lifleri tarafýndan taþýnýr), ýsý, dokunma, derin basýnç duyusu, motor iletim * Lokal anestezik etkili ilaçlar üç kýsýmdan oluþur: Hidrofilik grup, ara zincir ve lipofilik grup. * Ara grup ne kadar uzunsa ilaç o kadar güçlü ve toksiktir * Lokal anesteziklerin absorbsiyon hýzý: İnterkostal (en hýzlý)>kaudal>epidural>brakial pleksus. Siyatik veya femoral sinire uygulanan ilacýn absorbsiyonu çok yavaþtýr. Lokal anesteziklerin yan etkileri: • En önemli yan etkisi SSS belirtileridir. Anksiyete, ajitasyon, tremor, kulak çýnlamasý ve konvülziyona neden olur. • Solunum depresyonu (analeptiklere yanýt iyi deðildir, ventilasyon uygulanmalýdýr). • Kalpte kinidine benzer antiaritmik etki. • Duyarlý kiþilerde kýsa süreli nörojenik hipotansiyon ve senkop. • Allerjik reaksiyonlar. Ester yapýlý lokal anestezikler: Kokain • Topikal anestezi dýþýnda kullanýlmaz. SSS etkileri: Öfori yapar. Doping ilacý olarak kullanýlýr. Keyif vericidir, baðýmlýlýk yapma özelliði vardýr. KVS: Adrenerjik sinir uçlarýnda noradrenalinin re-uptake’ini bloke ederek taþikardi, vazokonstriksiyon ve kan basýncýnda yükselmeye neden olur. Ýçerisine adrenalin katýlmadan kullanýlabilir. Vücut ýsýsýný artýrýr. Prokain • Metabolizmasý sonucu Paraaminobenzoik asid (PABA) açýða çýkar. PABA sülfonamidlerin etkinliðini azalttýðý için sülfonamid ve ko-trimoksazol kullananlarda alýmamalýdýr. Sadece infiltrasyon anestezisinde kullanýlýr. Amid yapýlý lokal anestezikler Sadece karaciðerde hidroliz yoluyla parçalanýr Lidokain • Ventriküler aritmilerin proflaksisi ve tedavisinde i.v. yolla kullanýlýr. Bu amaçla kullanýlan preparatlarýnda vazokonstriktör bulunmaz • Kalbe toksik etkisi en düþük olan lokal anesteziktir. • Süksinilkolinin nöromuskuler blokaj yapýcý etkisini artýrýr. Prilokain • En önemli yan etkisi methemoglobinemidir. Tedavisi: Oksijen inhalasyonu + i.v. metilen mavisi veya askorbik asid. Ýnfiltratif, regional ve spinal anestezide kullanýlýr 76 FARMAKOLOJİ Amid yapılı lokal anestezikler lidokain, bupivakain, mepivakain, etidokain, prilokain, dibukain, ropivakain Ester yapılı lokal anestezikler kokain, benzokain, prokain, klorprokain, tetrakain • • • • karaciğerde hidrolize uğrar, etki süreleri uzundur. ** bupivakain ve etidokain: en uzun etkililer prilokain: amid yapılılar içinde en kısa etki süresine sahip olandır. • büyük bölümü plazma psödokolinesterazı tarafından yıkılır yarı ömrü kısadır. En kısa ömürlü lokal anestezikler prokain ve klorprokaindir. Bupivakain • En uzun etkili 2 lokal anestezikten biridir ve kalbe toksik etkisi en fazla olan lokal anesteziktir • Bu nedenle obstetrikte epidural anestezide tercih edilir. Dibukain • Psödokolinesterazý inhibe eder (%80); ancak atipik psödokolinesteraz üzerindeki etkisi zayýftýr. ** Dibukain sayýsý genetik olarak atipik psödokolinesteraza sahip kiþileri saptamak için kullanýlýr. Dibukain sayýsý atipik psödokolinesteraza sahip olanlarda azalmýþtýr (Heterozigotlarda %40-70, homozigotlarda %20). Etidokain • En uzun etkili 2 lokal anestezikten biridir. Epidural anestezide tercih edilir. NÖROMUSKULER BLOKAJ YAPAN İLAÇLAR • Botulinum toksini: Kolinerjik sinir uçlarýndan asetilkolin salýverilmesini irreversibl olarak bloke eder. Çizgili kaslarda gevþeme saðlamak amacýyla tortikollis, distoni, diplopi, lumbalji tedavisinde ve yüzdeki kýrýþýklýklarýn giderilmesi amacýyla lokal olarak kullanýlýr. A) KOMPETETIF (DEPOLARIZASYONSUZ) BLOKAJ YAPANLAR: (Kürar, gallamin, panküronyum, roküronyum, veküronyum, atraküryum) • Asetikolin ile kas son plaðýndaki nikotinik reseptörler için yarýþýr. • Oluþturduklarý felç kavþaktaki asetilkolin konsantrasyonunun artýrýlmasýyla (örnek: kolinesteraz inhibitörlerinin uygulanmasý) azalýr. • Bu gruptaki ilaçlarýn varlýðýnda kas sinirine uygulanan uyarýnýn frekansýnýn artmasýna raðmen kasýlma giderek azalýr. Buna tetanik zayýflama adý verilir, ***kompetetif blokajýn bir göstergesidir. • Kaslarýn bu ilaçlarýn etkisine olan duyarlýlýðý farklýdýr: - En hýzlý felç olanlar: göz,yüz,çene ve dil kaslarý - En yavaþ felç olan: diyafram (ilacýn etkisi geçtiðinde felçten ilk kurtulan kastýr) 77 FARMAKOLOJİ Tüm nöromuskuler blokaj yapan ilaçlarýn uygulanmasý sýrasýnda gerektiðinde yapay solunum yapýlabilecek þartlar hazýr bulundurulmalýdýr. Bu ilaçlarý kullananlarda ölüm solunum felci ile olur. Kompetetif blokörler arasýnda etkisi en çabuk baþlayan: Roküronyum (indüksiyon amacýyla kullanýlýr). TÜBOKÜRARÝN (KÜRAR) • Nöromuskuler kavþak dýþýnda otonom ganglionlarý da bloke eder. Buna baðlý olarak bu ilacý alanlarda hipotansiyon sýklýkla görülür. • Histamin salýnýmýna yol açar, kan basýncýný düþürmesinde bu olayýn da rolü vardýr. **Bronþiyal astmasý veya myastenia gravisi olanlarda, atopik kiþilerde kullanýlmamalýdýr. • Aminoglikozid grubu antibiyotikler zayýf çizgili kas felci yapabilme özelliðine sahip olduklarý için tübokürarin ile beraber kullanýlmamalýdýr. PANKÜRONYUM • Etki gücü d-tübokürarinden yüksektir. Hipotansiyon yapmaz, histamin salýverilmesine yol açmaz. • Plazma kolinesterazýný inhibe eder, bu ilacý takiben süksinilkolin verilirse, süksinilkolinin etki süresi uzar. • Galamine benzer þekilde kalpte postsinaptik M2 reseptörleri bloke eder taþikardiye neden olur. En uzun etkili kompetetif blokör: doksaküryum Plazmada kendi kendine parçalanan: atraküryum (Hoffman eliminasyonu) Psödokolinesteraz tarafýndan parçalanan: mivaküryum Atraküryum ve mivaküryumun yarý ömrü diðerlerine göre daha kýsadýr Kompetetif blokörlerin ilaç etkileþimleri Blokajý hafifleten: Antikolinesterazlar (neostigmin,fizostigmin) Kompetetif blokörlerin etkisini hafifletir veya tamamen ortadan kaldýrabilir. Yüksek dozlarda kavþaktaki asetilkolin miktarlarýnýn artmasýna ve depolarizasyonlu blokaja neden olabilir. Nöromuskuler Blokajý artýran ilaçlar: Halotan gibi halojenli hidrokarbon anestezikleri Nöromuskuler blokajý þiddetlendirir. Aminoglikozidler (streptomisin) Kolinerjik sinirlerde Ca+2 iyonu ile yarýþarak asetilkolin salýverilmesini önler ve nöromuskuler blokajý þiddetlendirir. Lokal anestezikler kas felcini artýrýr. Kinidin ve benzeri sýnýf I antiaritmikler blokajý artýrýr. 78 FARMAKOLOJİ B) DEPOLARİZASYONLU BLOKAJ YAPANLAR (Süksinilkolin, dekametonyum) SÜKSİNİLKOLİN • Etkisi en çabuk baþlayan ve en kýsa süren nöromuskuler blokördür. Entübasyon yapýlacak hastalarda en çok tercih edilen ilaçtýr. Asetilkolinesteraza dirençlidir, psödokolinesteraz tarafýndan yýkýlýr. Etkisi: a) Süksinilkolin aslýnda agonisttir. Öncelikle nikotinik reseptörlere baðlanarak Na+ kanallarýnýn açýlmasýna ve hücre membranýnda depolarizasyona neden olur (faz 1 blok). Depolarizan blokörlerin nikotinik reseptörlerdeki etkisi asetilkolinin aksine uzun sürdüðü için ilaç uzun süre reseptöre baðlý kalarak kompetetif tipte blok ve desensitizasyon geliþir (faz II blok). b) Kompetetif blokörlerden farklý olarak diðer kaslarda felç oluþtuðunda diyafram da tutulmuþtur, tetanik zayýflama görülmez, c) Neostigmin bu ilacýn etkisini sadece faz II blokta bazen geçirebilir, faz I blokta felci þiddetlendirir. d) Kürar faz 1’I bloke eder, faz 2’yi þiddetlendirir HİPNOSEDATİF İLAÇLAR Hipnotiklerin SSS’de doz baðýmlý olarak oluþturduklarý etkiler: Uyuþukluk ⇒ Sedasyon ⇒ Somnolans (uyuklama) ⇒ Uyku ⇒Koma Etki mekanizmasý • Hipnosedatifler nöronlarda bulunan GABAA/benzodiazepin reseptörü/klor kanalý kompleksini uyararak etki oluþturur. Gamaamino butirik asid (GABAA) postsinaptik nöron membranýnda GABAA reseptörlerini aktive ederek bu reseptörlere kenetli olan klor kanalýný açarak hiperpolarizasyona ve nöronda inhibisyona neden olur. • GABA A reseptörü ortasýnda klor kanalý olan pentamerik bir yapýdýr. • Sedatif-hipnotik ilaçlarla etil alkol ve genel anestezikler arasýnda çapraz tolerans vardýr. Ýlaçlarýn sedatif ve hipnotik etki dýþýndaki etkilerine karþý tolerans geliþir. Tek baþlarýna analjezik etki oluþturamadýklarý için þiddetli aðrýsý olan bir hastaya mutlaka narkotik analjeziklerle beraber uygulanmalýdýr. 79 FARMAKOLOJİ NÖROMUSKULER BLOKÖRLER İlaç Eliminasyon Otonom Ganglionlara Etkileri Kalpteki Muskarinik Reseptörlere Etkileri Histamin Deşarjı Atraküryum Spontan ** - - Hafif Doksaküryum Böbrek - - - Mivaküryum Psödokolinesteraz* - - Hafif d-Tübokürarin Böbrek (%40) Zayıf blokaj - Orta Panküronyum Böbrek (%80) - Orta derecede blok - Pipeküronyum Böbrek (%60) ve karaciğer - - - Roküronyum Karaciğer (%75-90) ve böbrek - Hafif - Veküronyum Karaciğer (%75-90) ve böbrek - - - Gallamin Böbrek (%100) - Güçlü blokaj - Süksinilkolin Psödokolinesteraz* Stimülasyon Stimülasyon Hafif Tübokürarin Süksinilkolin Faz 1 Faz 2 Tübokürarin ↑ ↓ Süksinilkolin ↓ ↑ ↑ Neostigmin ↓ ↑ ↓ Tetanik uyarıya yanıt ↑ Fade Fade yok Fade Posttetanik fasilitasyon Var Yok Var Etki süresi 30-60 dakika 4-8 dakika >20 dakika 1- BENZODÝAZEPÝNLER • Anksiyolitik amaçla en sýk kullanýlan ilaçlardýr. Anksiyete tedavisinde daha etkin ve terapötik indekslerinin geniþ olmasý nedeniyle tercih edilir. Etki mekanizmasý − GABAA reseptörlerinin hemen yanýnda bulunan benzodiazepin reseptörlerine baðlanýr ve allosterik etkiyle GABA reseptörlerinin bu maddeye olan afinitesini artýrýr. Klor kanallarý açýlarak hiperpolarizasyon meydana gelir. - Barbitüratlardan farký benzodiazepinlerin etki gösterebilmesi için ortamda mutlaka GABA bulunmalýdýr. - Klor kanallarýnýn açýlma sýklýðýný artýrýr. - Kanallarýn açýk kalma süresini etkilemediðinden GABA ve GABA agonistlerine maksimum yanýtý deðiþtirmez 80 FARMAKOLOJİ Farmakolojik etkileri - Anksiyolitik etki Yüksek dozda motor koordinasyon bozukluðu Psikomotor reaksiyon hýzýnda azalma Anterograd bellek bozukluðu Antikonvülsan etki. Çizgili kas gevþemesi: Klonazepam sedatif olmayan dozlarda da gevþemeye neden olur. Avantajlarý - - Fiziksel ve psiþik baðýmlýlýk yapma potansiyelleri diðer hipnosedatiflere göre oldukça düþüktür. Terapötik indeksi en geniþ hipnosedatiftir. Alkol ve diðer depresanlarla beraber alýndýðýnda ölüme neden olma þanslarý daha azdýr. Karaciðerde mikrozomal enzimleri etkilemezler. (Diðer hipnosedatifler bu enzimleri indükler). Bu nedenle sadece farmakodinamik tolerans geliþir. Anksiyolitik etki gösterdikleri dozlarda sedasyon yapmaz (selektif anksiyolitik etki). Etki süreleri a) Kýsa etkililer (3-8 saat): midazolam, **triazolam (en kýsa etkili). Hipnotik olarak veya preanestezik medikasyon amacýyla kullanýlýr. ***Rebound uykusuzluk, anterograd bellek bozukluðu ve fiziksel baðýmlýlýk en fazla bu grupta görülür. Tolerans geliþimi hýzlýdýr. b) Orta etkililer (10-20 saat): - Anksiyolitik olarak kullanýlanlar: oksazepam, ***alprazolam (antidepresif etkili). - Hipnotik olarak kullanýlanlar: lorazepam, temazepam, nitrazepam ve flunitrazepam. c) Uzun etkililer (1-3 gün): diazepam, klordiazepoksid (anksiyolitik etkisi en uzun olan), klorazepat, ***flurazepam (en uzun etkili), parazepam, halazepam, medazepam ve kuazepam. Hipnotik ve anksiyolitik (flurazepam, kuazepam) olarak kullanýlýr. Aktif metaboliti olmayan BDZler: oksazepam, lorazepam , midazolam, triazolam (oksazepam ve lorazepam akut viral hepatit ve siroz olgularýnda terci edilir). Aktif metaboliti klinik açýdan önem taþýmayan: Alprazolam Benzodiazepin reseptör antagonisti: flumazenil. Benzodiazepinlerin endikasyonlarý: a) Anksiyete: Diazepam tercih edilir. 4-6 hafta kullanýlýr. Benzodiazepinlerin anksiyolitik etkilerine tolerans geliþmez. b) Panik ataklarý, fobik anksiyete: Alprazolam ve klonazepam, TAD. c) Çizgili kas spazmý: Diazepam. d) Konvülziyon tedavisi: Diazepam: Grand-mal epilepsi ve status epileptikus tedavisinde tercih edilir. Klonazepam da kronik tedavide kullanýlýr. e) Alkol yoksunluk sendromu: Uzun etkili benzodiazepinler tercih edilir. f) Uyku bozukluklarý: 81 FARMAKOLOJİ g) Preanestezik medikasyon: diazepam • Fiziksel baðýmlýlýk ve retrograd amnezi oluþturma potansiyelleri ile aniden kesildiðinde yoksunluk sendromu yapma özelliði kýsa etkili benzodiazepinlerde diðer gruplara göre daha yüksektir. Yan etkileri: - SSS depresyonu: uyuþukluk, uyku eðilimi, konfüzyon, dezoriyantasyon, ataksi, amnezi, araba sürme gibi psikomotor beceri isteyen iþlerin yapýlmasýnda güçlük. Artýk etki: Etki süresi uzun olan benzodiazepinleri gece alan hastalarda ertesi gün devam eden uyuþukluk ve sedasyon halidir. Kiþinin günlük performansýný olumsuz yönde etkiler. Rebound uykusuzluk: Orta ve kýsa etkili benzodiazepinlerin aniden kesilmesine baðlý olarak ortaya çýkan uykusuzluk durumudur. REM uykusu artmýþtýr; kiþi kabuslar görür. DÝÐER ANKSÝYOLÝTÝKLER BUSPÝRON - 5-HT 1A reseptörleri için parsiyel agonisttir. Anksiyolitik etkinliði benzodiazepinlere yakýndýr. Antidepresan etkisi de vardýr. Benzodiazepinlere göre dezavantajý etkisinin 1-3 hafta sonra ortaya çýkmasýdýr. Avantajlarý: a) Sedasyon ve amnezi oluþturucu etkisi çok azdýr. b) Tolerans, baðýmlýlýk ve yoksunluk sendromu oluþturmaz. c) Alkol ve diðer santral sinir sistemi depresyonu yapan ilaçlarla alýndýðýnda belirgin depresif etkiye yol açmaz. d) Diðer hipnosedatiflerle beraber alýndýðýnda çapraz tolerans ve baðýmlýlýk görülmez. Klordiazepoksid ↓ Desmetilklordiazepoksid* ↓ Demoksepam* Diazepam Prazepam Des-metil-diazepam* ↓ Oksazepam* ↓ Flurazepam → Aktif metabolitler*→ Konjugasyon ↓ Klorazepat (inaktif) Alprazolam ve Triazolam ↓ Alfa Hidroksimetabolitleri Lorazepam İdrarla atılım *(aktif metabolit) Çok kısa etkili barbitüratlar (tiopental, 20 dakika) Orta etkili barbitüratlar (pentobarbital, sekobarbital, amobarbital, 3-8 saat) Uzun etkili barbitüratlar (fenobarbital ve barbital , 1-2 gün) • • • • anestezide indüksiyon amacıyla tercih edilir. sedatif amaçla kullanılmaz. sedatif ve hipnotik amaçla kullanılır. • uyku ilacı olarak kullanılmaz; artık etkiye neden olur. Fenobarbital grand-mal epilepside tercih edilir. 82 FARMAKOLOJİ HÝDROKSÝZÝN ETANOL BETA BLOKÖRLER ÝMÝPRAMÝN- KLOMÝPRAMÝN • Panik, fobi veya depresyonun eþlik ettiði anksiyete bozukluklarýnda kullanýlýr. • **Klomipramin obsesif-kompulsif bozukluklarda kullanýlýr. Bu hastalýkta selektif serotonin re-uptake inhibitörü olan fluoksetin, sertralin, paroksetin ve trazodon da kullanýlýr DÝÐER HÝPNOSEDATÝFLER a. BARBÝTÜRATLAR Etki mekanizmasý: a. Allosterik etkiyle GABA’nýn reseptörüne olan afinitesini artýrýrken, ayrýca doðrudan klor kanallarýný açarak hiperpolarizasyona neden olur. b. Benzodiazepinlerden farký, barbitüratlarýn etki gösterebilmesi için ortamda GABA bulunmasý þart deðildir. c. Ca+2 baðýmlý K+ kanallarýnýn açýlmasý sonucu da hiperpolarizasyon meydana gelir. d. GABA ya maksimum yanýtý artýrýr. Barbitüratlarýn etkileri ve yan etkileri: 1. Sedatif ve hipnotik etki: • Uykunun REM dönemini kýsaltýr, zamanla bu etkilerine tolerans geliþir. • Rebound uykusuzluk: Ýlaç aniden kesildiðinde görülür. REM süresi uzar, kabus görülür. • Artýk etki. 2. Genel anestezi: 3. Antikonvülzan etki 4. Solunum depresyonu: Bu etkileri özellikle amfizem ve astmalý hastalarda belirgindir. 5. EEG: Aktivasyona (düþük amplitudlu yüksek frekanslý dalgalara) neden olur. Bu etkisi barbitüratlarýn davranýþ üzerine etkisi ile tamamen terstir. 6. Anestezik dozlarda i.v. yolla verilen barbitüratlar uterus kontraksiyonlarýnda azalmaya ve yeni doðanda solunum depresyonuna neden olur. 7. -Sedatif ve hipnotik dozlarda kan basýnciný fazla etkilemez. - Genel anestezi için verilen dozlarda: a) Sistemik kan basýncýný düþürür. b) Kafa içi basýncýný düþürür. *** Kafa travmalarýnda ve beyin kanamalarýnda kafa içi basýncý düþürmek için kullanýlýr. 8. Karaciðerde mikrozomal enzimleri indükleyerek: 83 FARMAKOLOJİ a) Kendilerine karþý tolerans geliþtirir (biyokimyasal tolerans). b) Diðer ilaçlarýn etkisini azaltýr. c) Glukronil transferaz enzimini de indükler ve bilüribinin konjugasyonunu artýrýr. Bu nedenle yeni doðanlarda hiperbilüribinemi ve kernikterusta, ayrýca hemolitik sarýlýkta kullanýlýr (fenobarbital). 9. Delta-aminolevülinik asid (d-ALA) sentetaz enzimini indükleyerek porfirin sentezini artýrýr. **Porfiriada kontrendikedir. 10. Safra oluþumunu ve akýmýný artýran: fenobarbital . Barbitüratlara tolerans geliþen kiþilerde diðer hipnosedatiflere, genel anesteziklere ve etil alkole de tolerans geliþir. Keyif vericidir. Baðýmlýlýk yapar. Ýlaç aniden kesildiðinde ortaya çýkan yoksunluk sendromu fiziksel baðýmlýlýðýn bir göstergesidir. Barbitüratlarýn ilaç etkileþimleri: 1) Anksiyolitik ilaçlar ve uyku ilaçlarýnýn etkisini artýrýr (additif etki). Bu ilaçlarla beraber alýnýrken barbitüratlarýn dozu azaltýlmalýdýr. 2) Alkolle birbirlerinin etkilerini potansiye ederler (potansiyalizasyon). Nedeni alkolün mikrozomal enzim inhibisyonu yapmasýdýr. 3) Oral antikoagülan, kortikosteroid, oral kontraseptif, fenitoin, trisiklik antidepresanlar gibi ilaçlarýn etkinliðini mikrozomal enzim indüksiyonu nedeniyle azaltýr. 4) MAO inhibitörleri barbitüratlarýn etkisini artýrýr. PARKİNSON HASTALIĞI TEDAVİSİ Parkinson hastalýðý beyinde substansia nigra ve corpus striatumdaki inhibitör dopaminerjik nöronlarýn aktivitesindeki azalmaya baðlý olarak geliþen, nedeni tam olarak bilinmeyen kronik bir hastalýktýr. Korpus striatum çizgili kaslarýn kasýlmasý ve tonusunun düzenlenmesinden sorumludur. Buradaki nöronlarda dopamin inhibisyona, asetilkolin ise uyarýya neden olur. Parkinson hastalýðýnda bu denge asetilkolin lehine bozulmuþtur. Semptomlar: - Bradikinezi: Ýstemli hareketlerde azalma, maske yüz. - Rijdite: Çizgili kaslarda görülür. - Tremor - Yürüme ve postür bozukluklarý Hastalarda bu bulgulara depresyon, demans ve duyusal bozukluk da eklenebilir. LEVODOPA • Kan-beyin bariyerini geçerek, bazal ganglionlarda dopaminerjik sinirlerde aromatik l-aminoasid dekarboksilaz enzimi tarafýndan dopamine dönüþür. Dopamin kan-beyin bariyerini geçemediði için Parkinson hastalarýna verilmez. Hastalýðýn ilerlemesini durdurmaz, palyatif etkilidir. 84 FARMAKOLOJİ DOPAMİN • Dopamin ⇒ DOPAC (dihidroksifenolasetik a.) ⇒ HVA Dopaminerjik yolaklar: Nigrostriatal yolak: Motor kontroldan sorumludur. Lokomotor aktivitenin düenlenmesi ve postürün sağlanmasında rolü vardır. Mezolimbik ve mezokortikal yolak: Lokomotor etkinliğin başlatılması ve sürdürülmesinde, uyanç oluşmasında ve kognitif fonksiyonlarda rolü vardır. Tüberoinfindibular yolak: Sekresyonların düzenlenmesinde rol alır (Prolaktin, GH ve gonadotropinin salgısını inhibe eder). Periventriküler yolak: İştahın düzenlenmesinden sorumludur. • • • • • • • • • Dopaminin Etkileri: Prolaktin ↓ KTZ yi uyararak bulantı ve kusma Amfetamin ve apomorfin gibi dopaminerjik aktiviteyi artıran ilaçlar stereotipik davranışa neden olur. Erkeklerde ereksiyonu kolaylaştırıcı rolü vardır. Bağımlılık oluşturan maddelerin pozitif pekiştiri oluşturmasında dopamin rol oynar ve bu etkiden sorumlu beyin bölgesi nucleus accumbens tir. Dopamin Reseptörleri: D1: Kendi başına pek etkisi yoktur, D2 reseptörleri ile oluşan etkileri düzenler. D2: - Ekstrapiramidal sistem ile ilgili motor etkileri - Endokrin etkileri - Emosyonel ve kognitif fonksiyonlara aracılık eder. ** nöroleptiklerin çoğu D2 ve D3 reseptörleri bloke eder. D3: Emosyonel ve kognitif fonksiyonlara aracılık eder. D4: Striatumda bulunmaz, limbik sistemde yerleşmiştir, klozapinin ekstrapiramidal yan etkisinin az olmasının nedeni bu reseptörlere afinitesinin daha yüksek olmasıdır. D5: Önemi belli değildir. Ø Ø Ø Apomorfin: Dopaminerjik reseptör agonisti, hayvanlara verildiğinde stereotipik davranışlara neden oluyor. 6-OH dopamin: Dopaminerjik nöronları tahrip eder, akinezi, hipofaji gibi bulgulara neden olur. Kokain ve amfetamin gibi ilaçların “pozitif pekiştirici” etkisinde sinapslarda dopaminerjik aşırımın aktive olmasının rolü var. • Beraberinde aromatik l-aminoasid dekarboksilaz enzimi inhibitörleri (benserazid veya karbidopa) verilmesi levodopanýn periferde dopamine dönüþümünü azaltarak etkinliðini arttýrýr; etkinin daha hýzlý ortaya çýkmasýný saðlar, levodopanýn dozu bu uygulama sýrasýnda düþürüleceði için yan etkiler azalýr. Yan etkileri: - Bulantý, kusma, iþtahsýzlýk (bu belirtiler en sýk görülen yan etkileridir) Ortostatik hipotansiyon, taþikardi, ventriküler ekstrasistol Flushing, midriyazis, Coombs’ testi pozitifleþmesi Psiþik etkiler: Öfori, mani On-off olayý: - Ýlaç etkinliði tedavi sýrasýnda arada bir, kýsa bir süre için kaybolur. Ýlacýn dozunun azaltýlýp daha sýk aralýklarla verilmesi, Ýlacýn bir süre kesilmesi (ilaç tatili) gibi önlemler uygulanabilir. Yeni tedavi yaklaþýmlarýnda ilacýn dozu artýrýlmaktadýr ve tedaviye KOMT inhibitörleri eklenmektedir. 85 FARMAKOLOJİ - - Akinezi: - Alýnan ilacýn etkinlik süresinin (3-4 saat) sonuna doðru hastalýk belirtilerinin ortaya çýkmasýdýr. Ýlacýn dozu düþürülerek daha sýk aralýklarla verilebilir. Diskinezi (istem dýþý hareketlilik): Kore, atetoz, distoni, myoklonus ortaya çýkmasýdýr. **Diskinezi ortaya çýkarsa ilacýn dozu düþürülmelidir. Tedaviye ara verilebilir (Ýlaç tatili). Myoklonus için serotonin antagonisti metizejid kullanýlýr. Levodopanýn kontrendikasyonlarý: Psikoz, aktif peptik ülser, dar açýlý glokom ve malign melanomda kontrendikedir. Ýlaç etkileþimleri: Piridoksin: Dopa dekarboksilazýn kofaktörüdür, levodopanýn santral etkisini azaltýr. Rezerpin: Dopamin depolarýný boþaltmasý nedeniyle evodopa’nýn etkinliðini azaltýr. Nöroleptikler: Dopamin reseptörlerini bloke ederek levodopa’nýn etkisini azaltýr. Antikolinerjikler: Mide boþalmasýný geciktirerek, levodopanýn biyoyaralanýmýný düþürebilir. MAO inhibitörleri ve metildopa: Levodopanýn etkinliðini artýrýr, hipertansif krizlere neden olabilir. MAO inhibitörleri en erken 2 hafta sonra L-dopa kullanýlabilir. BROMOKRÝPTÝN - Tip 2 dopaminerjik reseptör agonistidir. L-dopaya cevap vermeyen olgularda kullanýlýr. Genelde levodopa ile beraber uygulanýr. Prolaktin salgýlanmasýný inhibe etmesi nedeniyle hiperprolaktinemiye baðlý galaktore ve amenore olgularýnda tercih edilir. Kontrendikasyonlarý: Periferik damar hastalýklarý bulunanlarda spazma neden olur, peptik ülser, psikoz ve myokard infarktusunde kullanýlmaz. LÝZURÝD - Postsinaptik D2 reseptörlerinin parsiyel agonistidir. D1, 5-HT1 ve 5-HT2 reseptörleri üzerinde de uyarýcý etkisi vardýr. Hiperprolaktinemi tedavisinde de kullanýlýr. PERGOLÝD - Yarý sentetik bir ergot türevidir. D2 ve D1 reseptörlerini uyarýr. Periferik yan etkilerini azaltmak için domperidon (dopamin reseptör blokörü) kullanýlýr. AMANTADÝN - Dopaminerjik sinir uçlarýnda dopamin sentezini artýran ve dopamin uptake’ini inhibe eden antiviral etkili bir ilaçtýr. Etkinliði levodopaya göre düþüktür ancak yan etkisinin az olmasý bir avantajdýr. 86 FARMAKOLOJİ - Hasta levodopa’ya cevap vermiyorsa amantadine de vermez. Yan etkileri: Periferik ödem, konjestif kalp yetmezliði ve livedo retikülaris SELEJÝLÝN - - Beyindeki monoaminoksidaz B (MAO B) enziminin selektif ve irreversibl inhibitörüdür. Antioksidan özelliði de olmasý tedavide yararlýdýr. Hastalýðýn baþlangýcýnda tek baþýna veya ilerlemiþ olgularda diðer ilaçlarla beraber kullanýlabilir. Mide mukozasýndaki MAO A enzimi üzerinde bir etkisi olmadýðýndan, tiraminden zengin gýdalarla alýndýðýnda hipertansif krize neden olmaz. SANTRAL ETKÝLÝ ANTÝKOLÝNERJÝKLER (triheksifenidil, biperiden, difenhidramin) - Hafif olgularda ilk tercih edilen ilaçlardýr. Özellikle tremor üzerine olumlu etkileri vardýr. Difenhidramin antihistaminik olmasýna raðmen santral antikolinerjik etkisi olmasý nedeniyle kullanýlabilir. TOLKAPON VE ENTAKAPON - Dopamin’i perifer ve santral sinir sisteminde parçalayan katekol-O-metil transferaz (KOMT)’ýn inhibitörüdürler. Levodopa-benserazid kullanan ve stabilize edilemeyen hastalarda kullanýlýr. Parkinsonizm oluþturan ilaçlar: Rezerpin, fenotiyazinler, haloperidol, oksotremorin SANTRAL SİNİR SİSTEMİ STİMÜLANLARI A. KONVÜLZÝYON OLUÞTURAN MADDELER (ANALEPTÝKLER) Düþük dozlarda solunumu uyarmak için kullanýlýrlar. Ýlaçlarýn konvülziyon oluþturan minimum dozlarý ile solunum merkezini uyaran minimum dozlarý arasýndaki orana göre sýralanýrsa (küçükten büyüðe): Striknin, pikrotoksin, pentilentetrazol, niketamid, doksapram. DOKSAPRAM Ýndirekt sempatomimetik etkilidir. En güvenli analeptiktir. STRÝKNÝN SSS’de inhibitör bir nöromediyatör olan glisin’in etkisini antagonize eder. Fare zehiridir. Çok güçlü konvülzan etkisi olan bir maddedir. PÝKROTOKSÝN Allosterik etkiyle GABA’nýn klor kanallarýný açmasýný engelleyerek, GABA’nýn inhibitör etkisini antagonize eder. KOKAÝN - Etki mekanizmasý: Presinaptik sinir ucuna noradrenalin, serotonin ve dopaminin geri alýmýný bloke eder. 87 FARMAKOLOJİ - Sistemik etkileri: Zihinsel uyanýklýk, öfori, halüsinasyon, paranoya. Yüksek dozlarda tremor, konvülziyon, solunum ve dolaþým depresyonuna neden olur. - Konvülziyon oluþan hastalarda diazepam, aritmiler için ise beta-blokörler tercih edilir. Yan etkileri: - Anksiyete (terleme, kan basýncýnda artýþ, taþikardi). Kokaine bağlı gelişen anksiyete tedavisinde Benzodiazepin veya fenotiyazinler. - Depresyon: Uzun süreli kullanýmda görülür. - Burun yoluyla uzun süre kullanýlýrsa, burun damarlarýndaki vazokonstriksiyon sonucu nazal septumda nekroz ve delinmeye neden olabilir. B. PSÝKOSTÝMÜLAN ÝLAÇLAR AMFETAMÝN - - Noradrenalin, serotonin ve dopaminin sitoplazmik uptake’ini inhibe ederek, indirekt sempatomimetik etki gösterir. Zayýf monoaminoksidaz (MAO) inhibitörü etkinliði vardýr. Eksitasyon ve öfori yapar. Kiþi yorgunluðunu duyumsayamaz. Konsantre olabilme yeteneðini ve dikkati artýrýr. Ýþtahý azaltýr, bu etkisine 1-2 hafta içinde tolerans geliþir. Solunumu uyarýr. aadrenerjik reseptörleri uyararak kan basýncýný yükseltici etkisi vardýr. Baðýmlýlýk yapar. Parkinson, petit-mal epilepsi, çocuklarda dikkat yetersizliði sendromunda ve narkolepside kullanýlýr. FENFLURAMÝN - Ýþtah kesici etkisi vardýr ancak pulmoner hipertansiyon oluþturmasý nedeniyle artýk kullanýlmamaktadýr. FENSÝKLÝDÝN - Güçlü halüsinojenik etkilidir (melek tozu). Dopamin, serotonin ve noradrenalinin sinir uçlarýna geri alýmýný önleyerek etki gösterir. Ketamin analoðudur; disosiyatif anestezi oluþturur. NÖROLEPTİKLER Þizofreni baþta olmak üzere psikozlarýn tedavisinde (mani ve deliryum) kullanýlan ve beyindeki nöronlarda dopaminerjik reseptörleri (D2 ve D3) bloke ederek etki gösteren ilaçlardýr SINIFLANDIRMA 1. FENOTÝAZÝNLER 1.A. Alifatik fenotiazinler: klorpromazin, asepromazin, levomepromazin (**ortostatik hipotansiyon en fazla). 88 FARMAKOLOJİ 1.B. Piperazinli fenotiazinler: flufenazin (etki gücü en yüksek olan fenotiyazin), perfenazin, trifluoperazin, karfenazin (***antiemetik etkisi en güçlü). 1.C. Piperidinli fenotiazinler: tiyoridazin, mezoridazin (**aðýz kuruluðu, kabýzlýk gibi antikolinerjik yan etkiler) 2. YAPI OLARAK FENOTÝYAZÝNLERE BENZEYENLER (tiyoksantinler) Klorprotiksen, zuplopentiksol, tiotiksen, loksapin, klozapin. 3. BUTÝROFENONLAR Haloperidol, droperidol, benzperidol, trifluperidol, melperon 4. ATÝPÝK NÖROLEPTÝKLER Bu gruptaki ilaçlarýn çoðunun D 3 reseptörler üzerindeki etkinliði D 2 reseptörlerden fazladýr. Selektif dopamin D2 blokörleri: sulpirid, remoksipirid, raklopirid. *Sulpirid diðer nöroleptiklerden farklý olarak çok yükse dozlarda dahi katalepsi yapmaz. D1 ve D2 blokör etkisi eþit olan D3 , D4 ve serotonin 5-HT2 reseptörleri için güçlü blokör: klozapin, olanzapin, risperidon Difenilbutilpiperidin türevleri: pimozid, penfluridol * Pimozid: Glukozüri yapar. NÖROLEPTÝKLERÝN ETKÝLERÝ a- Antipsikotik etki: Þizofrenide görülen hallüsinasyon ve ajitasyonlarý engeller.Bu etkileri mezolimbik ve mezokortikal yolakta bulunan D2 ve D3 dopaminerjik reseptörleri bloke etmelerine baðlýdýr . D2 reseptörleri bloke edici etkileri D1 ‘den daha güçlüdür ****(Klozapin: D1 = D2) b- Ekstrapiramidal etki: Nigrostriatal dopaminerjik yolaðýn innerve ettiði bazal gangliyon hücrelerindeki D2 reseptörlerin blokajýna baðlýdýr. Kronik tedavide Parkinson belirtileri, distoni, tardif diskinezi (en çok aðýz ve dil bölgesini tutar) gibi bulgulara neden olur. c- Antiemetik etki: ** Piperazin grubu bu açýdan en güçlüdür. Kemoreseptor trigger zone’daki D2 dopaminerjik reseptörlerin blokajýna baðlýdýr. d- Antikolinerjik etki: Tüm nöroleptikler, özellikle tioridazin aðýz kuruluðu, görme bulanýklýðý, kabýzlýk ve idrar retansiyonuna neden olur. e- Alfa- blokaj: Ortostatik hipotansiyona neden olurlar (klorpromazin en güçlü). f- hipotermi g- prolaktin salgýlanmasýnda artýþ (Tuberoinfundibular yol üzerindeki dopaminerjik reseptörlerin blokajýna baðlý) - Atipik nöroleptikler: Þizofreninin negatif semptomlarýnýn (afektif küntleþme, konuþma zorluðu) tedavisinde tercih edilir. Negatif semptom gösterenlerde dopaminerjik sistem normal veya hipoaktif olduðu için klasik nöroleptikler etkili deðildir. 89 FARMAKOLOJİ NÖROLEPTÝKLERÝN YAN ETKÝLERÝ Ekstrapiramidal yan etkiler: Bazal ganglionlardaki dopaminerjik reseptörlerin blokajýna baðlýdýr. 1. Akut distoni: Göz, yüz, dil, aðýz, boyun ve sýrt kaslarýnda kas spazmý, tortikollis, opistotonus görülür. Tedavide santral etkili antikolinerjikler (triheksifenidil, biperiden, difenhidramin) verilir. Tedavinin erken döneminde ortaya çýkar. 2. Parkinsonizm: Tremor, rijidite, bradikinezi, maske yüz, yürüme bozukluðu gibi belirtiler, birkaç hafta içinde ortaya çýkar. Tedavi: Ýlaç dozu azaltýlýr; yeterli olmazsa biperiden veya amantadin verilebilir. 3. Akatasia: Hastada aþýrý derecede hareketlilik göze çarpar. Oturduðunda bacaklarý oynatýr. Tedavi: Ýlacýn dozu azaltýlýr, yeterli olmazsa propranolol veya benzodiazepinler verilir. 4. Tardif diskinezi: En geç ortaya çýkan yan etkidir (3-6 ay sonra). Bazý hastalarda ilaç kesildikten sonra da ortaya çýkabilir. Baþlangýçta yüzde,dilde ve dudakta diskinezi ve tikler ortaya çýkar (bukolingomastikatuvar sendrom). Daha sonra gövde ve ekstremitelerde distoni ortaya çýkar. ***Geri dönüþsüz olabilir. Uzun süre nöroleptik kullanýlmasý sonucunda bazal gangliyonlarda D2 reseptörlerinde up-regülasyon oluþmasýna baðlýdýr. Parkinson sendromunun tam tersidir. **Antikolinerjik kullanýlmasý veya ilacýn kesilmesi tabloyu daha da kötüleþtirir. Tedavi: Fizostigmin, kalsiyum kanal blokörleri ve benzodiazepinler denenmektedir. Önlenebilmesi içinse nöroleptik mümkün olan en düþük dozda ve kýsa sürede kullanýlmalýdýr. Ekstrapiramidal yan etkisi az olan nöroleptikler: Tioridazin, sulpirid, risperidon, olanzapin, klozapin (en az). NÖROLEPTİKLERİN NÖROLOJİK YAN ETKİLERİ ETKi ÖZELLLİKLERİ MAKSİMUM RİSK SÜRESİ MEKANİZMA TEDAVİ Akut distoni Dil, yüz, boyun, sırt kaslarında spazm 1-5 gün Bilinmiyor Difenhidramin ve benztropin gibi antikolinerjik etkili ilaçlar Akatizi İstem dışı hareketlilik 5-60 gün Bilinmiyor İlacın dozu düşürülür veya ilaç değiştirilir. Yeterli olmazsa propranolol veya benzodiazepinler verilir. Parkinsonizm Bradikinezi, rijidite, 5-30 gün tremor, maske yüz Dopaminin etkinliğinde azalma Parkinson tedavisinde kullanılan ilaçlar Tardif diskinezi Oral-fasiyal Tedaviden aylar veya Aşırı dopamin diskinezi, yıllar sonra aktivitesi koreatetoz, distoni Önlenmesi gerekiyor, tedavi yeterli değil. Nöroleptik malign sendrom Katotoni, ateş, kan basıncında düzensizlik, myoglobinemi Nöroleptiğin hemen kesilmesi gerekir. Dantrolen veya bromokriptin yararlıdır. Haftalar, ilaç kesildikten sonra günlerce sürebilir Dopaminin etkinliğinde azalma 90 FARMAKOLOJİ NÖROLEPTİKLER İLAÇLAR Sedatif etki Ekstrapiramidal Etki Hepatotoksik etki Antiemetik etki Ortostatik hipotansiyon +++ ++ +++ ++ +++ ++ +++ ++ +++ + +++ + + + ++ Butirofenonlar (haloperidol, droperidol) + ++++ + ++ + Tiyoksantinler (klorprotiksen, loksapin) + ++ + - + Sulpirid + + + - Pimozid + + + - ++ + - - + Alifatik fenotiyazinler (klorpromazin, asepromazin, levomepromazin) Piperazinli fenotiyazinler (flufenazin, perfenazin, trifluoperazin) Piperidinli fenotiyazinler (tiyoridazin, mezoridazin) Atipik nöroleptikler Klozapin (D4 ve D3blokörü) - Diğerleri: Olanzapin, risperidon ŞİZOFRENİ TİPLERİNDE NÖROLEPTİKLERİN ETKİLERİ Tip 1 sendrom Tip 2 sendrom Akut Nöroleptiklere yanıt iyi Prognoz iyi Kognitif bozukluk yok Dopaminerjik reseptör duyarlılığı veya dopamin düzeyi artmıştır. Pozitif semptomlar (Halüsinasyon, düşünce bozukluğu) Kronik Nöroleptiklere yanıt iyi değil Prognoz kötü Kognitif bozukluk Beyinde dopaminerjik nöron kaybı Negatif semptomlar (Afekt künt, konuşma zorluğu) 91 FARMAKOLOJİ NÖROLEPTÝKLERÝN ÝLAÇ ETKÝLEÞÝMLERÝ - Parkinson tedavisinde kullanýlan ilaçlar (biperiden, triheksifenidil, difenhidramin): Nöroleptiklerin ekstrapiramidal yan etkilerinden bazýlarýný azaltýr. Lityum: Nöroleptiklerin etkinliði artar. Genel anesteziklerin santral depresan etkinliðini artýrýr. Lokal anesteziklerin konvülziyon ve depresyon yapýcý etkilerini azaltýr. ANTİDEPRESANLAR ve MANİ TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR Depresyon ve maninin tedavisinde kullanýlan ilaçlardýr. MAO inhibitörleri dýþýndakiler normal kiþilere verildiðinde ruhsal etkinlikte artýþa neden olmaz. Etki mekanizmasý: Antidepresan ilaçlarýn büyük bölümü beyinde serotonin ve/veya noradrenalin re-uptake’ini inhibe eder. 1. TRISIKLIK ANTIDEPRESANLAR Trisiklik antidepresanlar (TAD) fluoksetin ile beraber verilmez çünkü TAD’ýn plazma düzeyi artar ve zehirlenme tablosu meydana gelebilir. Etkileri - Saðlýklý kiþide sedasyon, depresyon hastalarýnda antidepresif etki yapar. Etkileri tedaviye baþlandýktan yaklaþýk 15 gün sonra ortaya çýkar. Uykuda REM dönemini kýsaltýr; non-REM’i uzatýr. Þartlandýrýlmýþ hayvanlarda sakýnma reaksiyonunu önler ancak kaçma yanýtýný etkilemez (Nöroleptikler gibi) KVS: Ortostatik hipotansiyon (tolerans geliþir) ve refleks taþikardi meydana gelir. Ýmipramin kinidin benzeri antiaritmik etki gösterir. Antikolinerjik etkiler: Muskarinik reseptörleri bloke ederler. Yakýn görme bozukluðu, aðýz ve ciltte kuruluk, kabýzlýk gibi belirtiler ortaya çýkar.** En güçlü antikolinerjik etkiye sahip TAD amitriptilindir (konfüzyon). Analjezik etki: Klomipramin, amitriptilin ve imipramin analjezik etki gösterir ve morfinle beraber verildiðinde analjezik etkinlik artar. Etki mekanizmasý: TAD serotonin, noradrenalin ve dopaminin nöronal reuptake’ini bloke eder, serotoninerjik, a-adrenerjik, muskarinik ve histamin reseptörlerini bloke eder Yan etkileri - Antikolinerjik etkiler (en sýk) Uyuþukluk, sedasyon, yorgunluk, hallüsinasyonlar. Tremor Konvülzan ve prokonvülzan (konvülziyonu kolaylaþtýrýcý) etki. Ortostatik hipotansiyon Libido kaybý, impotens (NA geri alýmýný önleyenler). Allerji 92 FARMAKOLOJİ • NA reuptake’ini en güçlü bloke edenler: • Desipramin ve protriptilin (en güçlüler) , nortriptilin, maprotilin. • Serotonin reuptake’ini inhibe edici etkisi en güçlü olan (TAD içerisinde): • Klomipramin • Selektif olarak NA geri alımını inhibe edenler (SNRI) : • Reboksetin, venlafaksin, mirtazapin • Yarı ömrü en uzun olan: • Protriptilin - Kilo alma: Selektif serotonin re-uptake inhibitörleri dýþýndakiler iþtah artýþýna neden olur. SSRI’lar anorektik etkilidir. Nadiren antidepresan etkilerine karþý tolerans ve zayýf bir fiziksel baðýmlýlýk geliþebilir. Ýlaç etkileþimleri a- TAD etkinliðini artýranlar: - MAO inhibitörleri: TAD’ýn metabolizmasýný yavaþlatýr. Hipertansiyon, konvülziyon görülür. - Alkol ve diðer SSS depresanlarý: Belirgin sedatif etki. b- TAD etkisini azaltanlar: - Barbitüratlar: TAD’ýn metabolizmasýný hýzlandýrarak etkinliðini azaltýr. c- TAD ile beraber alýndýðýnda etkinliði azalan ilaçlar: - Guanetidin: Bu ilacýn adrenerjik sinir ucuna alýnmasýný bloke ederek antihipertansif etkisini azaltýr. - Ýndirekt etkili sempatomimetikler: Bu ilaçlarýn adrenerjik sinir ucuna girmesini engeller ve etkilerini azaltýr. - Klonidinin antihipertansif etkisini bloke ederler. d- TAD ile beraber alýndýðýnda etkinliði azalan ilaçlar: - Tioridazinin kardiyotoksik etkisini artýrýr. Diðer Endikasyonlarý: a- Blumia nervosada kullanýlan: Ýmipramin b- Obsesif kompulsif bozukluklarda 1. Tercih: klomipramin 2. TRİSİKLİK OLMAYAN ANTİDEPRESANLAR 2.A. Selektif serotonin re uptake blokörleri Fluoksetin, fluvoksamin, sertralin, paroksetin, trazodon. Avantajý:TAD’a göre avantajlarý antikolinerjik ve kardiyotoksik etkilerinin daha az olmasýdýr. Ýlaç etkileþimleri: MAO inhibitörleri ile beraber alýnmalarý kontrendikedir, sinapslarda aþýrý miktarda serotonin birikmesine (serotonin sendromu) neden olurlar. En belirgin kesilme sendromuna neden olan, en kýsa etkili ve antikolinerjik etkisi en yüksek olan: Paroksetin Endikasyonlarý: Obsesif-kompulsif bozukluklar ve panik ataklarý. 93 FARMAKOLOJİ Fluoksetin - Eliminasyon yarý ömrü en uzun antidepresandýr (1-3 gün) Karaciðerde aktif metaboliti olan norfluoksetine dönüþür. Bunun yarý ömrü daha da uzundur (7-15 gün) 2.B. Selektif noradrenalin re-uptake inhibitörleri (SNRI): venlafaksin, reboksetin 2.C. Diðerleri Mianserin - Tetrasiklik bir bileþiktir. TAD’dan farklý olarak re-uptake blokörü etkinliði belirgin deðildir; serotonin, histamin ve presinaptik α2-blokörüdür. En önemli yan etkileri aplastik anemi ve agranülositozdur Maprotilin, viloksazin, bupropion ,amineptin, tianeptin (diðer ilaçlardan farký beyindeki serotoninerjik sinapslarda geri alýmý hýzlandýrýr, etkisi çabuk baþlar), 3. MONOAMİNOKSİDAZ (MAO) İNHİBİTÖRLERİ - - MAO, noradrenerjik, dopaminerjik ve serotoninerjik sinir uçlarý, karaciðer, barsak ve akciðerde daha yüksek oranda olmak üzere çeþitli bölgelerde bulunan mitokondriyel bir enzimdir. MAO inhibitörleri beyinde çeþitli nöromediyatörlerin (NA, dopamin, serotonin gibi) etkinliðini artýrýr. Selektif MAO A inhibitörleri: moklobemid, klorjilin. **Moklobemid tercih edilir, etkisi geri dönüþlüdür. MAO A noradrenalin (NA) ve serotonin (5-HT)’nin yýkýmýndan sorumludur. Etkileri 1. Sadece depresif kiþilerde deðil, saðlýklý kiþilerde de stimülasyona (öfori, uykusuzluk) neden olur. 2. Antidepresif etkileri TAD’a göre daha kýsa sürede ortaya çýkar (10 gün). 3. Ýþtahý artýrýr. 4. Amfetamine benzer þekilde SSS’ni uyarýcý etki gösterirler. 5. REM dönemini kýsaltma açýsýndan en güçlü ilaçlardýr. Narkolepside kullanýlýr. 6. Uzun süreli kullanýmlarý sonucu sempatolitik etkileri (ortostatik hipotansiyon) ortaya çýkar. Bunun nedeni adrenerjik sinir uölarýnda birikerek noradrenalinin yerini alan oktapamin adlý yalancý mediatörün birikmesine neden olmalarýdýr. 7. Ýndirekt etkili sempatomimetiklerin etkisini artýrýr. 8. En önemli yan etkileri selektif olmayan ilaçlarda görülen hepatit ve periferik nöropatidir. 4. LİTYUM KARBONAT Endikasyonlarý: Bipolar hastalýkta en fazla tercih edilen ilaçtýr. Alternatifi: Karbamazepin. Bipolar afektif bozukluklarýn tedavisinde lityum dýþýnda, karbamazepin, valproik asit, lamotrijin, gabapentin, kalsiyum kanal blokörleri, haloperidol ve diazepam gibi ilaçlar kullanýlýr. 94 FARMAKOLOJİ Manik ataklarda tek baþýna ve antidepresanlara iyi yanýt vermeyen depresyonlu hastalarda antidepresanlarla beraber de kullanýlabilir. Farmakokinetik: - 0.5-1 mmol/lt plazma konsantrasyonlarýnda etkili, 1.5 mmol/lt nin üzerindeki plazma konsantrasyonlarýnda toksik etkiler ortaya çýkmaya baþlar. Terapötik indeks dardýr. Plazma yarý ömrü çok uzundur. Aðýzdan alýnan dozun yarýsý 12 saatte, kalan yarýsý ise 1-2 haftada atýlýr. Böbrek hastalýklarý, aþýrý terleme, diyare ve kusma gibi dehidratasyona yol açan durumlar, tiyazid grubu diüretik kullanýmý Li zehirlenmesine eðilimi artýrýr. Ýlaç etkileþimleri: - Tiyoridazin, furosemid, NSAID (aspirin ve parasetamol hariç), tiyazid grubu diüretikler lityum düzeyini artýrýr. Aminofilin: Lityumun renal klerensini artýrýr ve plazma düzeyini düþürür. Nöromuskuler blokörlerin etkinliðini artýrýr. Nöroleptik kullananlarda nöroleptik malign sendrom riski artar. Yan etkileri: - tremor (en sýk), kore, ataksi, disartri, konfüzyon. bulantý, kusma, diare poliüri , ***Böbrek tübül hücrelerinin ADH’ya yanýtýný azaltýr, nefrojenik tipte diabetes insipitus: tedavi tiazid grubu diüretik - susama - tiroid hiperplazisi ve hipotiroidi: tiroid hormon sentezinin inhibisyonuna ve yatkýnlýðý olanlarda antitiroid antkor oluþturmasýna baðlýdýr. - kilo alýmý. - ödem - EKG: T dalgasý düzleþir. Diðer kullaným alanlarý: Lökositoz yapmasý nedeniyle agranülositoz ve aplastik anemi tedavisi ile cluster tipi baþaðrýsýnda denenmektedir. * Mani tedavisinde kullanýlan diðer ilaçlar Karbamazepin, nöroleptikler, verapamil * Depresyon tedavisinde kullanýlan diðer ilaçlar Alprazolam, klonazepam, L-triptofan ANTİEPİLETİK İLAÇLAR FENİTOİN(DİFENİLHİDANTOİN) Sedasyon meydana getirmeden atinepileptik etki oluþturmasý nedeniyle oldukça selektif etkili bir ilaçtýr. Çoðu epilepsi tiplerinde tercih edilir, ***ancak absenste etkisizdir, hatta nöbetleri þiddetlendirebilir. 95 FARMAKOLOJİ İLAÇ ETKİLEŞMELERİ TAD etkinliğini artıranlar TAD ile kullanıdığında etkinliği değişenler Fluoksetin Guanetidin, amfetamin, efedrin (sinir ucuna girmesi önlenen bu ilaçların etkinliği azalacaktır) MAO inhibitörleri Klonidin (antihipertansif etki azalır) Alkol, hipnotikler (belirgin sedasyon) Tiyoridazin (aritmi eğilimi artar) Endikasyonlarý: - Absens dýþýnda tüm epilepsi tipleri Status epileptikus Trigeminal nevralji Aritmi Farmakokinetik özellikleri: - Oral yoldan alýndýðýnda etkinliði iyidir. Plazma proteinlerine %80-90 oranýnda baðlanýr. Salisilatlar, fenilbutazon ve valproik asid, fenitoinin baðlanmasýný kompetetif olarak inhibe eder. Mikrozomal enzimleri indüklemesi nedeniyle oral antikoagülanlar gibi ilaçlarýn metabolizmasýný hýzlandýrýr. Karaciðerde mikrozomal enzimler tarafýndan metabolize edilmesi nedeniyle ilacýn metabolizma hýzý kiþiden kiþiye farklýlýk gösterir. Eliminasyon yarý ömrü ortalama 20 saattir. Eliminasyon doza baðýmlý kinetik gösterir. Doz %50 artýrýldýðýnda kararlý durum plazma konsantrasyonu 4 kata yakýn artýþ gösterir. Dolayýsýyla ilacýn plazma düzeyinin yakýndan izlenmesi gerekir. Yan etkileri: - En sýk görülenler nörolojik belirtilerdir. En erken dönemde ortaya çýkan nörolojik belirti nistagmustur. Ataksi ve disartri görülebilir. Diþ eti hiperplazisi: Ýrreversibldýr., Akciðer fibrozisi. Allerjiye baðlý ciltte morbiliform döküntü: Ýlacýn döküntü ortaya çýktýðýnda kesilmesi gerekir. Folik asit eksikliðine baðlý megaloblastik anemi: Folik asit fenitoini karaciðerde metabolize eden enzimlerin kofaktörüdür (Folik asit eksikliðine neden olan diðer antiepileptikler:Fenobarbital, primidon). D vitamini eksikliðine baðlý osteomalazi veya raþitizm. Hirsutizm Mide irritasyonu Teratojenik etki: Yarýk damak, yarýk dudak (Fötal hidantoin sendromu) SLE ve Steven-Johnson sendromu. KARBAMAZEPİN Trisiklik antidepresan derivesidir. Absens ve myoklonik nöbetler hariç diðer nöbetlerde kullanýlýr. Antimanik ve antidepresan etkinliði de vardýr. 96 FARMAKOLOJİ Diðer endikasyonlarý: - Trigeminal nöralji (fenitoinle beraber) - Diabetik, postherpetik ve üremik nöralji - Kanser aðrýsý - Nörojenik tip diabetes inisipidus (ADH ) Etkinliði fenitoine göre daha düþük olmakla beraber yan etkilerinin az olmasý nedeniyle tercih edilir. Yan etkileri: - GÝS: Bulantý- kusma, iþtahsýzlýk, diare Nörolojik bozukluklar: Uyuþukluk, baþ dönmesi, diplopi, nistagmus Antikolinerjik etkiler: Yapýca imipramine benzediði için aðýz kuruluðu, midriyazis yapabilir. - Kemik iliði depresyonu (lökopeni, agranülozitoz,aplastik anemi) - Mikrozomal enzim indüksiyonu. ***3-4 hafta kullanýldýktan sonra kendisini metabolize eden enzimleri indükler (biyokimyasal tolerans). - Alerjik cilt döküntüleri - Uzun süreli uygulamada ADH salgýlanmasýna ve su tutulumuna neden olarak dilüsyonel hiponatremiye yol açar. - Teratojenik etki: Kraniyofasiyal defektler, týrnak hipoplazisi ve nöral tüp defektine neden olabilir. Okskarbazepin Karbamazepin türevidir, ayný endikasyonlarda kullanýlýr; farký mikrozomal enzimleri indüklememesidir. SODYUM VALPROAT (VALPROİK ASİD) Endikasyonlarý: Absens nöbetlerinde tek baþýna kullanýlýr. **Bu nöbetlerde 1. tercih olan etosüksimidin alternatifidir. Kompleks parsiyel nöbetler Tardif diskinezi Bebeklerde febril konvülziyonda diazepam ve fenobarbitalin alternatifidir. Etki mekanizmasý: GABA transaminaz’ý inhibe ederek GABA’nýn etkinliðini artýrýr. Yan etkileri: - Bulantý, kusma, diyare (**en sýk ) - Ýdiyosinkratik olarak hepatotoksik etki gösterir. Öldürücü hepatite neden olur. - Karaciðerde yað asitlerinin b- oksidasyonunu inhibe ederek ketoasidoza yol açar. - Hiperamnoyemi ve buna baðlý ansefalopati - Teratojenik etki: Spina bifida, nöral tüp defek ETOSÜKSİMİD - ***Absens nöbetlerinde 1. tercihtir. Etki mekanizmasý bilinmemektedir. 97 FARMAKOLOJİ - Yan etkileri: Bulantý, kusma, uyuþukluk, letarji, öfori, allerjik deri döküntüleri, Steven-Johnson sendromu, lupus eritematosus, fatal kemik iliði depresyonu. TRİMETADİON - Diðer ilaçlara dirençli absens olgularýnda ve etosüksimide alerjisi olan hastalarda proflakside kullanýlýr. Yan etkileri: En sýk uyuþukluk, sedasyon ve göz kamaþmasý sonucu görme bulanýklýðý (hemeralopi) Cilt döküntüsü, kemik iliði depresyonu (aplastik anemi), lupus tablosu FENOBARBİTAL Primidonun aktif metabolitidir. Endikasyonlarý: - ***Absens ve infantil spazm dýþýndaki tüm nöbetlerde etkilidir. ***Febril konvülziyonlarda 1. tercihtir. Bebek ve çocuklarda status epileptikusta i.v. yoldan kullanýlýr ve fenitoine tercih edilir. Yan etkileri Sedasyon (en sýk, zamanla tolerans geliþir), çocuklarda huzursuzluk, hiperaktivite Megaloblastik anemi, raþitizm, osteomalazi. Ciltte alerjik döküntüler, lenfadenopati, lökopeni, trombositopeni Mikrozomal enzim indüksiyonu Fenitoine benzer biçimde makrositik anemi, raþitizm, K vit eksikliði **Ýlaç aniden kesilmemelidir. Nöbetlerin sýklaþmasýna neden olur. PRIMIDON - Fenobarbitalin dezoksi türevidir. Vücutta fenobarbitale dönüþür. Primidonun kendisi de antikonvülzif etkilidir. - Fenobarbitalin endike olduðu durumlarda tercih edilir. BENZODİAZEPİNLER DİAZEPAM Etkinliðinin düþük olmasý, antikonvülzan etkinliðinin düþük olmasý ve sedasyon yapmasý nedeniyle sadece status epileptikusta (i.v.) ve febril konvülziyonda kullanýlýr. Klonazepam (absens nöbetleri, myolklonik spazm, infantil spazm, status epileptikus depresyon ve panik ataklarý) ve klorazepat epilepsi tedavisinde kullanýlan diðer benzodiazepin türevleridir. 98 FARMAKOLOJİ ANTİBİYOTİKLER • Kemoterapide temel amaç konakçýda mümkün olan en az hasarý yapan bir kimyasal madde ile organizma üzerine yeterli etki oluþtumaktýr ki bu kavram selektivite olarak tanýmlanýr. Penisilinler en selektif ilaçlardýr. Bakterisid etkinlikleri oldukça iyi olmasýnýn yanýsýra konakçý hücrelerinde toksik etkisi yok denecek kadar azdýr. Buna karþýlýk *tetrasiklinler selektivitesi en düþük antibiyotiklerdir. Bakteriyostatik etkili ilaçlar: - Ýlaçlar için bakteriyostatik etki gücü kültürde saptananan minimum inhibitör konsantrasyon (MÝK) deðeridir. Bu deðer küçüldükçe ilacýn bakteriyostatik etkisi güçlenir. Etambutol, Kloramfenikol, Klindamisin, Makrolidler, Metronidazol, Nitrofurantoin, Novobiosin, Sülfonamidler, Tetrasiklinler, Trimetoprim Bakterisid etkili ilaçlar: - Minimum bakterisid konsantrasyon (MBK): Kültür ortamýnda bakterilerin tamamýný öldüren minimum ilaç konsantrasyonudur. Ýlacýn bakterisid gücünün bir göstergesidir. - Bakterisid etkili ilaçlar: Penisilinler Fluorokinolonlar Sefalosporinler Metronidazol,ornidazol, tinidazol Aminoglikozidler Amfoterisin B Vankomisin Polimiksin B, basitrasin, tirotirisin Rifampin Ýzoniazid, pirazinamid Ýlaçlarýn etki gösterebilmeleri için plazma konsantrasyonlarý MÝK ve MBK'nýn üzerinde olmalýdýr. • Geniþ spektrumlu antibiyotikler (tetrasiklin, imipenem, kloramfenikol gibi) etkenin tam olarak saptanamadýðý infeksiyonlarda tedavide tercih edilir. Ancak bazý önemli sakýncalarý vardýr: - Bakterilerde direnç geliþmesine neden olurlar. - Barsakta florayý bozarak süperinfeksiyon oluþma riskini artýrýrlar (örnek: Candida). Antibiyotiklerin etki mekanizmalarý: 1. Bakterilerin hücre duvarýnýn sentezini inhibe edenler (penisilin, sefalosporin, klavulonik asit, sulbaktam ,imipenem, aztreonam, vankomisin, sikloserin, teikoplanin, fosfomisin, basitrasin): • Bu ilaçlar genellikle bakterisid etkilidir. • Sadece geliþmekte olan bakterilere etkilidir, çünkü geliþmesini tamamlamýþ olanlarda hücre duvarý sentezi de tamamlanmýþtýr. 2. Sitoplazma membranýnýn geçirgenliðini artýrarak etki gösterenler (polimiksinler, siklosporin A, gramisidin, amfoterisin B, nistatin, katyonik deterjanlar): • Bu ilaçlar sitoplazmada bulunan amino asid ve nukleotidler gibi önemli bileþiklerin hücre dýþýna çýkmalarýna neden olur ve bakterisid etki gösterir. 99 FARMAKOLOJİ ÇEŞİTLİ İNFEKSİYONLARDA TERCİH EDİLEN İLAÇLAR İnfeksiyon etkeni 1. tercih I. Gram (+) kokuslar Staph aureus (pen.G’ye duyarlı) Penisilin G Staph aureus (pen.G’ye dirençli) Penisilinaza dirençli penisilin (metisilin) Staph aureus (metisiline dirençli) Vankomisin ± gentamisin Strep. pyogenes (grup A) Penisilin G veya Penisilin V, klindamisin Strep. viridans Penisilin G (65 yaş yukarı) ± gentamisin veya streptomisin (65 yaş aşağı) Strep. agalactiae (grup B) Ampisilin veya penisilin G Strep. pneumoniae *penisiline dirençli Penisilin G Vankomisin veya 3. jenerasyon Enterococcus Endokardit ve diğer ağır infeksiyonlar Üriner infeksiyonlar Penisilin G veya ampisilin + Gentamisin veya streptomisin Ampisilin veya penisilin G II. Gram (-) kokuslar Neisseria meningiditis (meningokok) * menenjit, bakteriemi ** portör * penisilin G ** rifampin Branhamella catarhallis (otit, sinüzit, pnömoni etkeni) kotrimaksazol III. Gram (-) basiller E. coli *üriner infeksiyon ** diğer infeksiyonlar ve bakteriyemi *Kinolonlar, ko-trimaksazol, sülfonamidler, 1. jenerasyon sefalosporin **Sefotaksim, seftizoksim. Klebsiella pneumoni * Üriner sistem infeksiyonu **pnömoni * 3. jenerasyon sefalosporin ** 3.jenerasyon sefalosporin + aminoglikozid Proteus mirabilis Proteus vulgaris Ampisilin veya amoksisilin 3. jenerasyon sefalosporin Salmonella * tifo, paratifo, bakteriemi ** Akut gastroenterit * Fluorokinolonlar, seftriakson, ko-trimaksazol ** Norfloksasin veya siprofloksasin Shigella Fluorokinolonlar Serratia İmipenem, kinolon, kotrimaksazol Sefoksitin, sefotetan Bacterioides fragilis Metronidazol, klindamisin Bacterioides türleri (oral, farengeal) Bacterioides türleri (oral, farengeal) Brucella Doksisiklin + gentamisin veya rifampin Francisella tularensis Streptomisin Hemophilus influenza * otit, sinüzit, bronşit ** epiglottit, pnömoni, menenjit *Ko-trimaksazol ** Kloramfenikol, sefuroksim, seftriakson, sefotaksim Hemophilus ducreyi Seftriakson, azitromisin Leigonella pneumophilia Eritromisin ± rifampin veya klaritromisin Pseudomonas aeruginosa * Üriner infeksiyon ** Pnömoni, bakteriyemi * Karbenisilin, tikarsilin, fluorokinolonlar ** Geniş spektrumlu penisilin (tikarsilin)+ aminoglikozid (tobramisin) 100 FARMAKOLOJİ å DEVAMI Pseudomonas mallei Streptomisin+ tetrasiklin Pseudomonas pseudomallei Seftazidim Vibrio cholerae Doksisiklin Yersinia pestis (veba) Streptomisin ± tetrasiklin Yersinia enterocolitica * sepsis ** yersiniozis * aminoglikozidler ** ko-trimaksazol IV. Gram (+) basiller Bacillus antracis Penisilin G Cl. perfiringens (gazlı gangren) Penisilin G Cl. tetani (tetanus) Penisilin G Cl. difficile (kolit) Metronidazol (oral) Corynbacterium diphteriae * farenjit, pnömoni ** portör * Eritromisin ** Eritromisin Listeria monocytogenes Ampisilin veya penisilin G ± gentamisin V. Aside dayanıklı basiller Mycobacterium tuberculosis İzoniazid + rifampin ± pirazinamid Mycobacterium leprae Dapson + rifampin ± klofazimin VI. Spiroketler Treponema pallidum (sfiliz) Penisilin G Borellia recurrentis Doksisiklin Borellia burgdorferi (Lyme hastalığı) * cilt tutulumu ** nörolojik, kardiyak, artrit *Tetrasiklin ** Penisilin G Leptospira (Weil hastalığı) Penisilin G VII. Aktinomisetler Actinomyces israelii Penisilin G, ampisilin Nocardia Ko-trimaksazol Sülfonamid VIII. Klamidyalar- Riketsiyalar- Diğerleri Chlamydia psittaci (psitakoz) Tetrasiklinler Chlamydia pneumonia Tetrasiklinler VIII. Klamidyalar- Riketsiyalar- Diğerleri Chlamydia psittaci (psitakoz) Tetrasiklinler Chlamydia pneumonia Tetrasiklinler Chlamydia trachomatis * trahom, inklüzyon konjoktiviti ** lenfogranuloma venerum *** nonspesifik üretrit, PID * Doksisiklin (oral), oksitetrasiklin (göze) ** Tetrasiklinler *** Doksisiklin Mycoplasma pneumonia (atipik pnömoni) Tetrasiklin, Eritromisin Pneumocystis carinii Ko-trimaksazol Riketsiya Tetrasiklinler Ureoplasma urealyticum Tetrasiklinler 101 FARMAKOLOJİ 3. Protein sentezini inhibe edenler: Bakterilerin ribozomlarý 70 S ribozomudur ve insanlardaki 80 S ribozomuna göre antibiyotiklere duyarlýlýðý daha fazladýr. 70S ribozomunda 23 S, 16 S ve 5 S proteinleri bulunur ve 70 S protein sentezi sýrasýnda 30 S ve 50 S alt birimlerine ayrýlýr. • 30 S alt ünitesine baðlananlar: Aminoglikozidler, tetrasiklin. • 50 S alt ünitesine baðlananlar: Kloramfenikol, tiamfenikol, eritromisin, azitromisin, spiramisin, klaritromisin klindamisin, linkomisin • Aminoglikozidler dýþýndakiler bakteriyostatiktir. Bu gruptaki ilaçlar memeli hücrelerinin mitokondrilerinde bulunan 55S ribozomlarý aracýlýðýyla meydana gelen protein sentezini inhibe eder (en etkilisi kloramfenikoldür) ancak sitoplazmada bulunan 80S ribozomlarýndaki protein sentezine etkili deðildir. 4. DNA veya mRNA sentezini bozanlar: • Antineoplastikler (mitomisin, aktinomisin, daunorubisin, doksorubisin) • Aktinomisinler ve rifamisinler: DNA’ya baðýmlý RNA polimeraz enzimini inhibe ederek mRNA sentezini (transkripsiyon) önler. • Kinolonlar (nalidiksik asid, fluorokinolonlar): DNA jiraz enzimini inhibe ederek, bakterinin ölümüne neden olurlar. • Mitomisinler: DNA zincirini alkilleyerek DNA moleküllerinin birbirinden ayrýlmasýný önler. Böylece DNA replikasyonu durur. 5. Bakterinin metabolizmasý için gerekli maddelerin sentezini önleyenler: • Sülfonamidler, sülfonlar, trimetoprim, p-aminosalisilik asid, izoniazid. I. BETA LAKTAM ANTİBİYOTİKLER I.A. PENÝSÝLÝNLER • Özellikle penisilin G antibakteriyel gücü en yüksek olan antibiyotiklerdir. Tüm penisilinlerin temel yapýsý 6-aminopenisilanik asid (6-APA) dir. 6-APA tiazolidin halkasýyla bu halkaya baðlý durumdaki dörtlü bir beta-laktam halkasýndan meydana gelmektedir. beta laktamaz • 6-APA ———————— penisiloik asid Penisiloik asidin antibakteriyel etkisi yoktur. Vücutta penisilinlere karþý antikor oluþmasý ve alerjik reaksiyondan sorumludur. Penisiloik asidin bazý peptidlerle yaðyýðý bileþikler cilt testi materyali olarak kullanýlýr. Etki mekanizmasý: Bakterilerde hücre duvarýnýn sentezini inhibe ederek bakterisid etki gösterir. Bu etkilerini iki þekilde oluþturur: 102 FARMAKOLOJİ - - Penisilin ve sefalosporinler asil-D-alanil D-alanin grubunun yapýsal analoðu olduðu için, transpeptidaz enzimi üzerinden hücre duvarý sentezini transpeptidasyon aþamasýnda inhibe ederek hücre duvarýnýn yapýsýna katýlan peptidoglikan sentezini önler. Penisilin ve sefalosporinler bu enzime geri dönüþsüz (kovalent) olarak baðlanýr. Penisilinler tarafýndan inhibe edilen transpeptidazlar da penisilin baðlayan proteinlerin bir alt grubunu oluþturur(PBP 1a ve 1b). Penisilinler genellikle PBP1 ve PBP3’e baðlanýr. Hücre duvarýnda bulunan otolitik enzimleri (murein hidrolazlar) inhibe eden faktörleri inaktive ederek hücre duvarýnýn erimesine neden olurlar. Farmakokinetik Özellikleri: Penisilinlerin çoðu böbrek yoluyla vücuttan atýlýr, nafsilin, oksasilin ve penisilin V safra yoluyla itrah edilir. Özellikle nafsilin safrada çok yüksek konsantrasyonlara ulaþýr. Penisilin Türevleri 1.Penisilin G (benzilpenisilin) 1. tercih olarak kullanýldýðý durumlar: Strep. pneumonia, strep. pyogenes, neisseria meningitidis, Cl. perfiringens, Cl. tetani, bacillus antracis ve treponema pallidum (sfiliz), aktinomikozis, tetanos, leptospirozis, Vincent anjini. Mide asidine duyarlý olmasý nedeniyle sadece parenteral yoldan (i.v. veya i.m.) kullanýlýr. Beta laktamza da duyarlýdýr. Gravimetrik gücü en yüksek penisilin türevidir. Depo preparatlarý: ** Sadece i.m. olarak kullanýlýr. - Prokain penisilin G: Pnömokoksik pnömoni, streptokokal anjin ve gonorede tercih edilir. - Takviyeli prokain-penisilin G (Pronapen, Devapen, Procilin): Kristalize penisilin ile prokain penisilin G (oran 1/3) karýþýmýdýr. - Benzatin penisilin G (Penadur, Pentin LA, Deposilin): Streptokokal anjin, gonore ve romatik ateþ geçirenlerde nüksleri önlemek için kullanýlýr. * En uzun etkili penisilindir. 2. Aside dayanýklý penisilinler (penisilin V, azidosilin, propisilin, fenetisilin, propisilin) Oral yoldan kullanýlabilirler. 3. Beta-laktamazlara dayanýklý penisilinler Sadece penisilin G’ye dirençli Staph. aerus ve Staph. epidermidis infeksiyonlarýnda kullanýlýrlar. Metisiline dirençli staph.aerus infeksiyonlarýnda vankomisin tercih edilir. Oral yoldan kullanýlanlar: Kloksasilin, dikloksasilin, fluoksasilin ( bu grupta en uzun etkili ve biyoyararlanýmý en yüksek- Floksin) ** 103 FARMAKOLOJİ Parenteral yoldan kullanýlanlar: Metisilin, nafsilin, oksasilin, temosilin Temosilin beta-laktamaz üreten bakterilerden sadece gram-negatif olanlara etkilidir. 4. Etki spektrumu geniþçe olan penisilinler-aminopenisilinler (Amoksisilin, ampisilin, bakampisilin, siklasilin, pivampisilin) Ampisilin (Alfasilin, Ampisina, Topsilin) - Bakteriyel menenjit olgularýnda etken belli deðilse tek baþýna veya kloramfenikolle birlikte kullanýlýr. Eðer menenjit etkeni menengokok veya pnömokok ise penisilin G tercih edilir. Yan etki: Ýnfeksiyoz mononükleozlu hastalarda, KLL, böbrek yetmezliði ve hiperürisemi olgularýnda makülopapüler döküntüye neden olmaktadýr. ****Psödomembranöz kolite yol açar Amoksisilin (Alfoxil, Amoksina) Bakampisilin (Penbak) - Ön ilaçtýr, vücutta ampisiline dönüþerek etkinlik gösterir. 5. Geniþ spektrumlu (antipsödomanal) penisilinler • Ampisilin ve amoksisiline üstünlükleri P. aeruginosa, Serratia, Ýndolpozitif proteus türleri, Klebsiella (mezlosilin ve piperasilin etkili) ve Bacterioides fragilis’e karþý etkili olmalarýdýr. Ýki grupta incelenirler: a) Karboksipenisilinler: Karbenisilin (Geopen), tikarsilin, karindasilin, karfesilin b) Asilüreidopenisilinler: Azlosilin, mezlosilin (Baypen), piperasilin (Pipraks): karboksipenisilinlere göre beta laktamazlara daha duyarlýdýr. • i.v. veya i.m. yoldan kullanýlýrlar, sadece karindasilin ve karfesilin oral yoldan kullanýlabilir • **Psödomanaslara karþý etkinliði en düþük olan: karbenisilin • **Psödomanaslara karþý etkinliði en güçlü olanlar: azlosilin ve piperasilin • ***Ayný bakterilere etkili aminoglikozidlerle beraber uygulanacaklarý zaman ayný sývý içerisinde verilmemelidir, çökmeye neden olurlar (farmasötik etkileþme için bir örnektir) Penisilinlerin yan etkileri: • Penisilin kullanan bir hastada en sýk görülen yan etki aþýrý duyarlýlýk reaksiyonlarýdýr • Anaflaktik reaksiyonlar prokain-penisilin alanlarda diðer penisilin türevi ilaçlarý kullananlara göre daha sýktýr. • Diðer yan etkileri: Nörolojik bulgular (baþ dönmesi, görme ve duyma bozukluðu): prokainpenislin G 104 FARMAKOLOJİ Diare: Ampisilin Hepatit: oksasilin, karbenisilin Ýnterstisiyel nefrit: metisilin, oksasilins Nötropeni: nafsilin Antiagregan etki: karbenisilin, tikarsilin, piperasilin, penisilin G. Vaskülit, trombositopeni, Coombs testi (+) leþmesi Hipernatremi ve hipopotasemi: karbenisilin, tikarsilin I. B. BETA-LAKTAMAZ ÝNHÝBÝTÖRLERÝ (KLAVULANIK ASID, SULBAKTAM, TAZOBAKTAM) • Klavulanik asid, sulbaktam, tozabaktam enzime irreversibl olarak baðlanýr. Kendi baþlarýna antibakteriyel etkinlikleri az olduðu için penisilin türevleri ile kombine preparatlar halinde kullanýlýr. I. C. SEFALOSPORÝNLER Etki mekanizmasý: Transpeptidaz enzimlerini inhibe ederek peptidoglikan çapraz baðýnýn oluþmasýný inhibe eder.**Temel yapýsý 7 aminosefalosporanik asit (7 ASA)tir. Gram (+) koklara (staph. aerus, staph. epidermidis, strep. pnömonia, anaerob streptokoklar) ve enterobakterlere (klebsiella, E.coli, proteus KEP) etkilidir. • ***Sefazolin cerrahide proflaksi amacýyla tercih edilen sefalosporindir. 2. jenerasyon Oral kullanýlanlar: Sefaklor (Ceclor, Kefsid) Seftibuten Sefiksim (Fiksoral, Suprax) Sefprozil (Serozil) Lorakarbef (Lorabid) Parenteral kullanýlanlar: Sefamandol Oral ve parenteral Sefuroksim (BOS’a geçer)(Zinnat, Cefatin) Sefetamet Sefoksitin (Mefoxin) Sefotetan Sefonisid Sefmetazol Sefotiam • 1. jenerasyondan farklarý H. Ýnfluenza, Enterobakter aerogenes ve gram (-) koklar (Neisseria HEN) türlerinde de etkili olmalarýdýr. Tüm 2. jenerasyon sefalosporinlerin gram (+)’lere etkinliði 1. jenerasyona göre daha düþüktür. H.influenzaya etkili olanlar: Sefuroksim, sefaklor, sefamandol, sefonisid. Penisiline dirençli H. influenza ve Klebsiella infeksiyonlarýnda özellikle sefuroksim tercih edilir. Sefoksitin beta laktam antibiyotikler arasýnda bacteroides fragilis’e en fazla etkinlik gösteren ilaçtýr. Beta laktamazlara dirençli tek 2.jenerasyon sefalosporindir. (B. Fragilise etkili diðer sefalosporinler: Sefmetazol, sefotetan). 3. jenerasyon Parenteral uygulananlar: Seftazidim (Fortum, Seftaz), sefoperazon (Sefobid, Primasef), sefsulodin, sefotaksim (Claforan, Sefoksim), seftizoksim (Cefizox), seftriakson (Rocephin, Uracefin), moksalaktam, sefpirom, sefmenoksim, sefozidim. Oral uygulananlar: Sefprozil, sefpodoksim proksetil 105 FARMAKOLOJİ Penisiline dirençli N.gonorrhoeae olgularýnda seftriakson ve sefiksim kullanýlýr. Asinetobakter’e karþý sefotaksim, Serratia’ya karþý seftizoksim en güçlü etkiyi gösterir. Antipsödomonal etkililer: Seftazidim (psödomanaslara karþý en güçlü, beta laktamaza en dirençli 3. jen) Sefsulodin Sefaperazon 4. jenerasyon: Sefepim Sefepim (Sefepim) • Özellikle hastane infeksiyonlarýnýn tedavisinde kullanýlýr. Sefalosporinlerin Genel Özellikleri • • • • • Branhamella catarrhalis’e etkili olanlar: Sefaklor, sefuroksim H. influenza’ya baðlý otitis media: Sefaklor Salmonella infeksiyonlarýnda kullanýlan: Seftriakson Nefrotoksik etkisi olmayan: Sefalotin Cerrahi giriþimlerden önce proflaktik olarak kullanýlanlar: Sefazolin, sefoksitin. FARMAKOKÝNETÝK - Plazma proteinlerine yüksek oranda baðlananlar: **Sefazolin (en fazla), sefoperazon, seftriakson, sefoksitin. Dokulara geçiþ özelliði en yüksek olan (sanal daðýlým hacmi en yüksek olan): Sefpirom Sefazolin: Kemik dokusuna geçiþi iyidir ve stap.aerusa karþý etkilidir. Enterohepatik siklusa giren, böbrekle atýlmayan, safrada birikme özelliði olan ve bu nedenle safra yolu infeksiyonlarýnda tercih edilen: sefaperazon En uzun etkili sefalosporin: Seftriakson Safra yoluyla itrah edilmeleri nedeniyle böbrek yetmezliði olgularýnda tercih edilenler: Sefiksim, seftibuten, sefaperazon, seftriakson. Sefalosporinlerin Yan Etkileri • Alerjik reaksiyonlar: **En sýk görülen yan etkilerdir. Makülopapüler döküntü, eozinofili ve ürtiker þeklinde görülür. Penisilinlere çapraz alerji görülür. Penisilinlere duyarlý kiþilerde görülen reaksiyon çok þiddetli deðilse, sefalosporin verilebilir. • **Alkol alanlarda disülfiram benzeri reaksiyon: Moksalaktam, sefamandol, sefaperazon • Hipoprotrombinemi ve kanama: Moksalaktam (Toksik etkileri nedeniyle kullanýlmýyor), sefaperazon, sefamandol, sefotetan, sefmetazol. Bu ilaçlarý kullanacaklara K vitamini proflaksisi uygulanýr. • GÝS bozukluklarý: ** En fazla diyare yapan seftriaksondur. • Nefrotoksik (sefaloridin) ve hepatotoksik etki görülür. 106 FARMAKOLOJİ 1. jenerasyon Oral kullanılanlar: Sefaleksin (Maksipor, Sef) Sefaloglisin Sefadroksil (Atacef, Cefradur) Parenteral kullanılanlar: Sefalotin (Keflin) Sefazolin (Cefozin, Cezol) Sefasetril (Celospor) Sefapirin Oral ve parenteral kullanılan: Sefradin (Cefra, Sefril) ÇEŞİTLİ BETA-LAKTAM ANTİBİYOTİKELRİN BETA-LAKTAMAZLARI İNDÜKLEME GÜÇLERİ Hafif Orta Yüksek Piperasilin Sefsulodin Karbenisilin Sefotaksim Sefuroksim İmipenem Klavulonik asid Moksalaktam Sefamandol Sefoksitin Seftazidim • Safra kesesinde çökelti (psödolitiazis, safra çamuru) yapan: Seftriakson ve seftazidim • Süperinfeksiyon • Sefaklor: Serum hastalýðý benzeri tabloya neden olur.. • i.m. uygulama lokal irritasyon ve aðrýya (sefazolin ile bu durum görülmez), i.v. uygulama tromboflebite neden olabilir. Penisilin ve sefalosporinler antibiyotikler içerisinde en çok ilaca baðlý ateþin en sýk görüldüðü gruptur. 1. D. KARBAPENEMLER Ýmipenem (Tienam) Etki spektrumu en geniþ beta laktam antibiyotikdir. Ýmipenem dihidropeptidaz enzimi tarafýndan metabolize edildiðinden, etkinliðini artýrmak için bu enzimi inhibe eden silastatin ile beraber kullanýlýr. Meropenem(Meronem) Dihidropeptidaza dayanýklýdýr. Etki spektrumu benzer süresi daha uzundur. Febril nötropenide kullanýlýr. 1.E. MONOBAKTAMLAR (AZTREONAM-(AZACTAM) Parenteral yolla kullanýlýr. Anaerob ve gram (+)’lere etkisizdir, gram (-)’lere karþý kullanýlýr. Beta laktamazlara dayanýklýdýr. Diðer beta laktam antibiyotiklere çapraz alerji geliþtirme potansiyeli azdýr. 107 FARMAKOLOJİ II.MAKROLİDLER(eritromisin,klaritromisin,azitromisin, spiramisin, diritromisin, roksitromisin) ERITROMİSİN (ERİTROCİN) • Etki mekanizmasý: Bakterilerin ribozomlarýnýn 50 S alt birimine geri dönüþsüz baðlanarak buraya aminoasil tRNA molekülünün polipeptid zincirine baðlanmasýný, protein zincirinin uzamasýný ve protein sentezini inhibe eder (bakteriyostatik etki). • Kloramfenikol ve linkozamidler eritromisinin bu bölgeye baðlanmasýný kompetetif olarak inhibe ettiði için bu üç ilaç birlikte kullanýlmamalýdýr. • Diðer makrolidlerle arasýnda çapraz direnç söz konusudur. Linkozamid ve benzer etki mekanizmasýna sahip olan Streptotogramin B’ye de çapraz direnç görülür (MLS tipi rezistans) En kýsa yarý ömürlü makrolid antibiyotikdir. Eliminasyon yarý ömrü 1-3 saattir. 1. tercih olduðu durumlar - Lejyoner hastalýðý (Legionella pneumophila pnömonisi, tek baþýna veya rifampin ile beraber) Difteri, difteri portörü tedavisi Mycoplazma’nýn meydana getirdiði atipik pnömoni (mycoplasma pneumonia’nýn hücre duvarý yoktur). Boðmaca Bebeklerde klamidya pnömonisi, gebelikte klamidyalarýn oluþturduðu pelvik infeksiyon Penisiline dirençli staphylococcus, streptococcus ve pnemococcus infeksiyonlarý. Proflaktik olarak verildiði durumlar - Kalýn barsaða uygulanacak cerrahi giriþimlerden önce neomisin ile beraber. - Romatik ateþ geçiren veya kalp kapakçýk bozukluðu olan penisiline alerjisi olan kiþilerde diþ çekimi ve benzeri cerrahi giriþimlerden önce bakteriyel endokardit geliþimini önlemek amacýyla. KİNOLONLARIN FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ İlaç Yarı ömür (saat) Oral biyoyararlanım Atılım yolu Enoksasin 3-6 90 Böbrek Levofloksasin 5-7 95 Böbrek Lomefloksasin 8 95 Böbrek Norfloksasin 3.5-5 80 Böbrek Ofloksasin 5-7 95 Böbrek Sparfloksasin 18 92 %50 renal %50 fekal 108 FARMAKOLOJİ Ýlaç etkileþimleri Karaciðerde mikrozomal enzim inhibisyonu yapmasý nedeniyle çeþitli ilaçlarýn (teofilin, karbamazepin, siklosporin, azatiopürin) plazma düzeylerini yükseltir. Böbrek yetmezliði olan hastalarda rahatlýkla kullanýlýr. Yan etkileri Kolestatik hepatit, reversibl iþitme kaybý, ateþ, eozinofili, i.v. uygulamada tromboflebit, süperenfeksiyona baðlý enterokolit. Eritromisin gastrointestinal düz kaslarda motilin reseptörlerini uyarýr ve motiliteyi artýrýr. Klaritromisin (Klacid) Eritromisinden farký M.avium intercellülare, M.leprae, H.pylori ve toksoplazmozis infeksiyonlarýnda etkili olmasýdýr. Streptokok ve stafilokoklara karþý da eritromisinden daha etkilidir. Eritromisine benzer biçimde fagositler içine giriþi iyidir. Aktif metaboliti 14hidroksiklaritromisin dir. AZİTROMİSİN(ZİTROMAX) Eritromisin ve klaritromisinden farklarý Klamidya, H.influenzae, Leigonella enfeksiyonlarýnda oldukça etkili olmasý ve mikrozomal enzimleri inhibe etmemesidir. SPİRAMİSİN (ROVAMYCINE, AZACID, AZITRO) En uzun yarý ömürlü makroliddir. Gram (+) kokuslara etkilidir. ROKSİTROMİSİN Antibakteriyel spektrumu eritromisine benzer. Hücre içine giriþi diðer makrolidlere göre daha iyidir. Yarý ömrü 11 saattir. III. LİNKOZAMİDLER (Linkomisin (Lincocin, İncosilin), Klindamisin (Klindan,Cleocin) Etki mekanizmasý Bakterilerin ribozomlarýnýn 50 S alt birimine baðlanarak protein sentezini durdurur (bakteriyostatik). Etki spektrumu Gram (+) bakterilerin çoðuna ve gram (-) anaerob bakterilerin bazýlarýna karþý etkilidir. Klindamisin özellikle Bacteroides fragilise karþý oldukça etkilidir ve buna baðlý karýn ve pelvis içi infeksiyonlarda kullanýlýr. Dar spektrumlu antibiyotiklerdir. Yan etkileri - Bulantý, diyare, kusma (en sýk bu üç belirti) 109 FARMAKOLOJİ - Psödomembranöz kolit. Sýk olarak psödomembranöz kolit yapan diðer antibiyotikler ampisilin ve sefalosporinlerdir. Hastalarda sulu, bazen mukuslu ve kanlý diyare, kolik tarzda karýn aðrýsý, ateþ, lökositoz gibi belirti ve bulgulara rastlanýr. Enterotoksijenik Cl. difficile’nin salgýladýðý toksine baðlý olarak geliþen bir tablodur. Tedavide metronidazol ilk tercihtir. IV. TETRASİKLİNLER ETKİ MEKANİZMASI Bakteri hücresinde ribozomlarýn 30S alt ünitesine baðlanarak, ribozomlarýn 50 S alt birminin akseptör noktasýna aminoaçil t RNA’nýn baðlanmasýný önler (bakteriyostatik). Protein sentezini inhibe eden antibiyotikler içerisinde ise selektivitesi en düþük olanlardýr. Ýnsan hücrelerindeki ribozomlarda da protein sentezini inhbe edip azot dengesini negatifleþtirebilir. 1. tercih olarak kullanýldýðý durumlar: - Brucella (rifampisin veya streptomisin ile) Ureoplasma uretriti Vibrio cholera Pseudommonas mallei Klamidya (psitakoz, trahom, lenfogranuloma venorum) Pseudomonas pseudomallei Riketsiya (tifus, Q ateþi) Granuloma inguinale (calymmatobacterium granulomatis) B. recurrentis Whipple hastalýðý (intestinal lipodistrofi) Veba (Streptomisin, gentamisin veya rifampin ile birlikte kullanýlýr) Ýnflamatuar nitelikte akne vulgaris olgularýnda aðýzdan kullanýlýr. Diðer tercihler eritromisin, klindamisin. - Plasmodium falciparum sýtmasýnda kinin sülfatla kombine olarak akut ataklar sýrasýnda kullanýlýr. Demeklosiklin özellikle anaeroblara baðlý enfeksiyonlarda tercih edilir. Etki sürelerine göre sýnýflama • Kýsa etkililer: tetrasiklin (Tetralet, Tetra), oksitetrasiklin (Terramycin, Geotril), klortetrasikilin • Orta etkililer: demetilklortetrasiklin, metasiklin • Uzun etkililer: doksisiklin (Tetradox, Monodoks, Doksin), minosiklin Ýlaç etkileþimleri Tetrasiklinlerin emilimini azaltanlar: • Besinler içerisinde bulunan metal bileþikleri (aluminyum, magnezyum, kalsiyum, çinko, demir) GÝS’te tetrasiklinlerle çelat yaparak bu ilaçlarýn emilimini azaltýr. Uzun etkili penisilinlerin (minosiklin, doksisiklin) emilimi gýda alýmýyla deðiþmez. 110 FARMAKOLOJİ • Antiasid ilaçlar (sodyum bikarbonat hariç). • Demir preparatlarý Yýkýmýný hýzlandýranlar: Karbamazepin, fenitoin, barbitüratlar. Nefrotoksik etkiyi artýranlar: Metoksifluran, furosemid. *Tetrasiklinler oral kontraseptif ve penisilinlerin etkinliðini azaltabilir. Kontrendikasyonlarý Tetrasiklinler, gebelerde 4. aydan sonra, bebeklerde ve 8 yaþýn altýndaki çocuklara verilmemelidir. Yan etkileri - Bulantý, kusma, anoreksi, ishal Aðýzda hoþ olmayan tat Barsak florasýnýn bozulmasýna baðlý olarak enterokolit, stomatit (oral kandidiyazis), vulvovajinit gibi süperinfeksiyonlar. - Diþ ve kemiklerde renk bozukluðu, diþlerde mine tabakasýnda hipoplazi, kemik geliþmesinde bozukluk. Ultaviyole ýþýðý altýnda diþlerde fluoresans görülür. - Nefrotoksik etki: Demeklosiklin: Reversibl nefrojenik diabetes insipidusa neden olur. Uygunsuz ADH salýným sendromunun tedavisinde kullanýlýr. - Doksisiklin: Böbrek yetmezliði olanlarda kullanýlabilecek tek preparattýr. Safra ile atýlýr. - Allerji - Fotosensitivite: Güneþ ýþýnlarýna aþýrý duyarlýlýk geliþtirirler. En fazla fotosentiviteye yol açan demeklosiklindir. - Yeni doðan ve bebeklerde kullanýldýðýnda pseudotumor cerebri’ye yol açabilir. - Fanconi sendromu (böbrekte proksimal tübül disfonksiyonu) - i.v yoldan uygulandýðýnda tromboflebit geliþir. - Barsak florasýný bozarak K vitamini sentezini azaltýr ve oral antikoagülanlarýn etkinliðini artýrýr. Minosiklin: Kan beyin bariyerini geçebilen tek tetrasiklin. Vestibüler bozukluk: Denge bozukluðu, baþ dönmesi, kulak çýnlamasý, ataksi. V. AMFENİKOLLER KLORAMFENIKOL (Kemicetine, Armicetine) Etki mekanizmasý Bakteri ribozomlarýnýn 50 S alt birimine baðlanarak peptidil transferaz enzimini ve peptid baðý oluþumunu ve protein sentezini inhibe eder, bakteriyostatik etkilidir. Tetrasiklinler gibi geniþ spektrumludur. 111 FARMAKOLOJİ Endikasyonlarý - Salmonella typhi infeksiyonudur (tifo). H. influenza menenjitinde ampisilin ile beraber kullanýlýr. Neisseria veya strep. pneumoniae’ya baðlý menenjitlerde penisilin G’ye alerjisi olanlarda kullanýlýr. Riketsiya infeksiyonlarýnda gebelik, 8 yaþýn altýndaki çocuklar gibi tetrasiklinin kontrendike olduðu durumlarda tercih edilir. Bacteroides fragilis’in oluþturduðu beyin abselerinde tek baþýna, gram (-) bakterilerle rol oynadýðý karýn veya pelvis içi infeksiyonlarda bir aminoglikozid ile beraber kullanýlýr. Göz infeksiyonlarýnda sistemik olarak kullanýlýr. Yersinia enterocolitica sepsisi Aplastik anemi riski nedeniyle proflaksi amacýyla kullanýlmasý tercih edilmez. Farmakokinetik özellikleri Lipid çözünürlüðü en yüksek olan ve kan-beyin bariyerini en rahat geçen antibiyotiktir. Dokulara ve vücut sývýlarýna (örn. Göz içi sývýsý) çok rahat geçer. Kloramfenikol, Strep. pneumonia ve H. influenza’ya karþý bakterisid etki gösterir. Yan etkileri - Kemik iliði depresyonu: Ýki þekilde meydana gelir: a) Doza baðýmlý olarak ortaya çýkar, reversibldir, anemi, serum demir düzeyi ve demir baðlama kapasitesinde artma þeklinde kendini gösterir. Kemik iliðinde kan hücrelerinin yapýmýyla ilgili ana hücrelerin ribozomlarýnda protein sentezinin inhibisyonuna baðlýdýr. b) Aplastik anemi: Duyarlý kiþilerde ilk dozdan sonra bile ortaya çýkabilir. Ýrreversibldir. Göze lokal uygulamadan sonra da ortaya çýkabilir. Aplastik aneminin arkasýndan lösemi geliþebilir. - Gri sendrom: Prematüre ve yeni doðanlarda görülen hipotermi, cildin gri renk almasý, solunum ve dolaþým depresyonu ile karakterli bir tablodur. Bu nedenlerle prematürelerde ve iki haftalýktan küçük bebeklerde kloramfenikol kontrendikedir. - Nörotoksik etki: Baþaðrýsý, depresyon. - GÝS bozukluklarý: iritasyon ve süperinfeksiyon görülebilir. - Herxheimer reaksiyonu: Tifoda yüksek dozda kloramfenikolün etkisiyle tifo basillerinden ortaya çýkan endotoksine baðlý olarak geliþen dolaþým yetmezliði tablosudur. Tedavide glukokortikoid uygulanýr. - Aþýya karþý immün cevabý azaltýr. Ýlaç Etkileþimleri Kloramfenikol mikrozomal enzimleri inhibe ederek tolbutamid, fenitoin ve varfarinin etkinliðini artýrýr. Asetaminofen kloramfenikolün inaktivasyonunu yavaþlatýr. 112 FARMAKOLOJİ VI. AMİNOGLİKOZİDLER: Gentamisin (Genta, Gentamin), streptomisin, kanamisin (Kanamycin), tobramisinamikasin(Amiklin,Mikasin),sisomisin,netilmisin(Netromycine), neomisin (Cebemyxine, Neosporin, Thiocilline),paromomisin, viomisin, netilmisin) • Lipofilik özellikleri en az olan, mide-barsak kanalýndan emilimi çok az olan ve bu nedenle çoðunlukla parenteral olarak uygulanan antibiyotiklerdir. Bazik özellik gösterir. Farmakokinetik özellikleri BOS’a geçemezler. Plazma proteinlerine hiç baðlanmazlar. Streptomisin dýþýndakiler safra içerisine geçemez. Sadece ekstraselüler sývýda daðýlýr. Etki mekanizmasý Ribozomlarda 30S alt ünitesine irreversibl olarak baðlanýr ve bakterisid etki gösterir. Bu þekilde mRNA’nýn 30 S alt ünitesine baðlanmasý bozulur ve bakterisid etki gösterirler. Streptomisin dýþýndaki aminoglikozidler 50 S e de baðlanýr. Endikasyonlarý: a b) • • • • • • • En fazla gram (-) aerobik basillere etkilidir. Bunlar: - Enterobacteriaceae türleri: E.coli, proteus, klebsiella, shigella, erratia, salmonella. - Pseudomonas aeruginosa - Brucella - Yersinia tularensis (tularemi), yersinia pestis (veba), haemophilus influenza Mycobacterium tuberculosisde de oldukça etkilidir. (streptomisin) - En geniþ spektrumlu olan ve aminoglikozidlere dirençli olgularda kullanýlan: Amikasin (Hastane infeksiyonlarýnýn tedavisinide kullanýlýr). Spektinomisin: Penisiline dirençli N. gonorrhoae olgularýnda kullanýlýr. E. histolytica ve tenyalara karþý etkili olan tek aminoglikozid: paramomisin Brucella, yersinia, m. tuberculosis’e en fazla etkili olan: streptomisin Pseudomonas aeruginosa’ya en güçlü etki gösterenler amikasin, tobramisin ve gentamisindir. Bu ilaçlar antipsödomonal penisilinlerle (karbenisilin) beraber kullanýlýr. Birlikte kullanýldýklarýnda beta laktam antibiyotiklerin etkinliðini artýrýr. Hepatik ansefalopatide barsakta amonyak yapýmýný azaltarak hepatik komayý önlemek için kullanýlan: Neomisin. Kolorektal cerrahi öncesinde proflaksi için: eritromisin + neomisin Brucella ve veba: streptomisin tedavide ilk tercihtir. Gerekirse tetrasiklinle kombine kullanýlýr. 113 FARMAKOLOJİ Yan etkileri 1. Reversibl nefrotoksisite: Proksimal tübül hasarýna neden olur. Akut tübüler nekrozu taklit eden bir klinik tablo oluþturur. - en az nefrotoksik etki gösteren: streptomisin - en güçlü nefrotoksik: neomisin. Nefrotoksik etkisi güçlü olan diðer ilaçlar: tobramisin, gentamisin. - Sefalosporinler, metoksifluran, polimiksin B, ve vankomisin aminoglikozidlerin nefrotoksik etkisini artýrýr. - Ýdrarda N-asetil-b-glukozaminidaz bulunmasý nefrotoksisitenin habercisidir. 2. Nöromuskuler blok: - Tedavi: i.v. kalsiyum glukonat, kolinesteraz inhibitörleri (fizostigmin) - en güçlü nöromuskuler blok: neomisin - en zayýf nöromuskuler blok: gentamisin ve tobramisin 3. Ototoksik etki: - Bazen irrerversibldýr. - Ýþitme ve denge bozukluðu yapabilir. - en güçlü ototoksik: neomisin. Diðerleri: kanamisin, amikasin. - en zayýf ototoksik: netilmisin - vestibülotoksik etkisi en güçlü olanlar: streptomisin, gentamisin. Postantibiyotik Etki Antibiyotiðin ortamda olmamasýna ya da konsantrasyonunun yetersiz olmasýna karþýn bakterinin çoðalmasý hala inhibe olmaktadýr. Aminoglikozidlerin postantibiyotik etkisi çok uzundur. Bu nedenle günde 1 veya 2 kez verilebilir. VII. FLUOROKİNOLONLAR − - Ofloksazin (Tarivid, Girasid) Fleroksasin Enoksasin (Comprecin) Nalidiksik asid Norfloksasin (Noroxin) Pefloksasin (Peflacine) Dikloksasin Levofloksazin (Cravid) Siprofloksasin (Ciproxin) Amifloksasin Pipedimik asid 114 FARMAKOLOJİ Etki mekanizmasý Bakterilerde DNA jiraz (topoizomeraz II) enzimini inhibe ederek, DNA replikasyonunu ve transkripsiyonunu bozar. Bakterisid etkilidir. Farmakokinetik - Yarý ömrü en kýsa olan: Siprofloksasin Yarý ömrü en uzun olan: Rufloksasin Etkinliði en düþük olan: Norfloksazin Etkinliði en yüksek olan: Sparfloksazin 1. tercih olduðu durumlar: • Salmonella ve shigella enteriti ile bakteriyel gastroenteriti olan hastalarda etken saptanana kadar kullanýlýr. • Gram (-) bakterilere baðlý idrar yolu infeksiyonlarýnda tercih edilir (Norfloksasin ve orfloksasin). • Nadiren direnç geliþmesi avantajlarýdýr. • Penisiline dirençli N. gonorrhoeae, N. meningiditis, Vibrio cholera, Chlamydia trachomatis, • Mycoplasma pneumonia ve Mycobacterium tuberculosis’de etkilidir. • Levofloksazin Gram (+) lere etkili olmasý nedeniyle en geniþ etki spektrumuna sahip olan fluorokinolondur. • Fluorokinolonlar anaeroblara karþý etkisizdir. Yan etkileri • • • • • GIS belirtileri (en sýk): bulantý,kusma, iþtahsýzlýk, diyare, karýn aðrýsý. Cildin ýþýða duyarlýlýðýný artýrýr (fotosensitivite). Aðýzda metalik tat býrakýr. Candida infeksiyonu geliþebilir Eklem harabiyeti (12 yaþýn altýndakiler, gebeler ve emziren kadýnlarda kontrendike). • Konvülziyon görülebilir. Ýlaç etkileþimleri - Teofilin ve kafeinin metabolizmasýný yavaþlatýr ve toksisitesini artýrýr. - Antasid ve demirle beraber alýndýgýnda etkinliði azalýr. - Simetidinle beraber alýndýðýnda etkinlik artar. Novobiosin: Asidik bir antibiyotikdir. DNA jirazýn B alt ünitesini inhibe eder. Klinikte kullanýlmaz. VIII. SULFONAMİDLER Ýlk kullanýma giren antibiyotiklerdir. dihidropteorat sentetaz dihidrofolat dihidrofolat sentetaz redüktaz PABA+pteridin——Dihidropteorik asid——Dihidrofolik asid——Tetrahidrofolik asid. 115 FARMAKOLOJİ Etki mekanizmasý Bakterilerde dihidropteorat sentetaz enzimini inhibe ederek Para amino benzoik asit (PABA) ten folik asid sentezini bozar (bakteriyostatik). Memeli hücrelerinde bu enzim bulunmadýðýndan, sulfonamidler selektif etki gösterir. Farmakokinetik Sülfonamidler karaciðerde n-asetilasyon yoluyla metabolize edildiði için etkinlikleri kiþiden kiþiye farklýlýk gösterir. Bazý depo sulfonamidler asetillenmenin dýþýnda glukroink asidle konjugasyona da uðrayabilir. 1. Kýsa ve orta etkili sülfonamidler (Sulfadiazin, Sulfizoksazol, Sulfametoksazol) • Üriner sistem infeksiyonlarýnýn tedavisinde tercih edilir. Bu ilçlar metdana gelebilecek kristalüriyi önlemek için hastalarýn bol su içmesi önerilir. • BOS içine en fazla geçen sulfadiazindir. • Sistemik infeksiyonlarýn ve idrar yolu infeksiyonlarýnýn tedavisinde en çok tercih edilen sulfonamid: Sulfizoksazol. 2. Uzun etkili (depo) sulfonamidler • Genellikle kullanýlmazlar, sadece sulfadoksin (en uzun etkili) klorokine dirençli falciparum sýtmasýnda tercih edilir (pirimetamin ile kombine uygulanýr). 3. Lokal kullanýlanlar • Yanýk tedavisinde: Gümüþ sulfodiazin, Mafenid (***diðerlerinden farký etkisinin PABA tarafýndan antagonize edilmemesidir; en önemli yan etkisi metabolik asidozdur). • Ülseratif kolit, Crohn hastalýðý, romatoid artrit tedavisinde: Sulfasalazin (5-aminosalisilat ile sulfapiridine metabolize olur.- Salazoprin tablet). • Sulfapiridin dermatitis herpetiformis e karþý etkili tek ilaçtýr. • Sülfonamidler Nocardia infeksiyonlarýnda sýklýkla tercih edilir. Trahom ve inklüzyon konjuktivitinde tetrasiklinin alternatifidir. Yan etkileri 1. Allerjik reaksiyonlar: Ürtiker, makülopapüler döküntü, Steven-Johnson sendromu, hepatit, interstisiyel nefrit., myokard bozukluðu. 2. Ýdrar yollarýnda çökme: Kristalüri, hematüri. Sulfonamidler böbrek yetmezliði olgularýnda kullanýlmamalýdýr. 3. Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliðine baðlý hemolitik anemi 4. Kemik iliði depresyonu: lökopeni, agranülositoz. 5. Duyarlý kiþilerde methemoglobinemi 6. Doðuma yakýn dönemde alýndýðýnda kernikterus riskini artýrýr. ** Doðumdan soraki ilk 2 ay bebeklerin ve emziren annelerin sulfonamid kullanmasý sakýncalýdýr. 7. Baþ aðrýsý, baþ dönmesi. 116 FARMAKOLOJİ KO-TRÝMAKSAZOL (BACTRIM, KEMOPRIM, SEPTRIN) • Trimetoprim-sulfametoksazol (1/5) kombinasyonudur. Bu kombinasyon bakterisid etkilidir. Endikasyonlarý - Ýmmünsupresif hastalarda görülen Pneumocystis carinii infeksiyonunda 1. tercihtir. - Turist diyaresinin proflaksi ve tedavisinde kullanýlýr. - Shigella flexneri gastroenteritinde fluorokinolonlar ile beraber en fazla tercih edilen ilaçtýr. - Kronik rekurrent idrar yolu infeksiyonlarý Sulfonamidlere dirençli bakteriler Ko-trimoksazole duyarlý olabilir. A grubu streptokoklar ile oluþan farenjit ve tonsillitte kontrendikedir. Penisilinlere ve eritromisine göre etkisi daha geç ortaya çýkabilir veya etkisiz kalabilir. Pseudomonas aeruginosa, anaerob bakteriler ve Treponema pallidum kotrimoksazole karþý dirençlidir. Yan etkileri - En sýk görülen yan etkisi deri lezyonlarýdýr (kaþýntý, makülopapüler döküntü). Folik asit eksikliðine baðlý megaloblastik anemidir. Tedavi sýrasýnda bu etkiyi önlemek için folinik asid verilebilir. IV. DAR SPEKTRUMLU ANTİSTAFİLOKOKAL İLAÇLAR: Vankomisin (Vancocin) Etki mekanizmasý Bakteri hücre duvarýnda fosfolipidlerin sentezini ve asil-D-alanil-D-alanin e baðlanarak peptidoglikan polimerizasyonunu bozarak bakterisid etki gösterir. Endikasyonlarý: Dar spektrumlu bir antibiyotikdir. - Psödomembranöz kolit (metronidazolün alternatifidir) - Stafilokoklara baðlý kolit - Aðýz içerisine cerrahi giriþim uygulanacak olgular Oral yoldan verildiðinde emilimi olmadýðý için sadece Cl.difficile kolitinin tedavisinde oral yoldan kullanýlýr. Yan etkileri - Ýþitme kaybý (irreversibl olabilir) - Nefrotoksik etkisi vardýr. - i.v. uygulama sonrasý yüzde, boyunda kýzarma (red-neck sendromu) - ilaç ateþi. 117 FARMAKOLOJİ Teikoplanin (Targocid) • Etki spektrumu ve mekanizmasý vankomisine benzer. Gram (+) bakterilere etkilidir, gram (-) leri etkilemez. • Eliminasyon yarý ömrü çok uzundur. Mupirosin (Bactroban) • Etki mekanizmasý: Ýzolözil tRNA sentetaz enzimini inhibe eder. • Metisiline duyarlý veya dirençli S aureus ve streptokok infeksiyonlarýnda (ekzema, impetigo) topikal uygulanýr. Fusidik asid (Fucidine) - Steroid yapýsýndaki tek antibiyotiktir. X. POLİPEPTİD YAPILI ANTİBİYOTİKLER (Polimiksin B, basitrasin, tirotrisin, kolistin- Polimiksin E) • Katyonik (bazik) deterjan özelliðindeki bu maddeler, bakteri hücresinin sitoplazmik membranýnýn permeabilitesini artýrarak bakterisid etki gösterir. POLIMIKSIN B • Toksisitesi en düþük olan polipeptid antibiyotiktir. • Yan etkileri: Görme bozukluðu, nöromuskuler blok, hematüri, proteinüri. XI. ANAEROBİK BAKTERİLERE ETKİLİ İLAÇLAR METRONIDAZOL (FLAGYL, NIDAZOL) • Bakterisid etkilidir. Etki mekanizmalarý: a) DNA sentezinin inhibisyonu: 5-nitroimidazol grubu ilaçlara duyarlý hücrelerin özelliði anaerobik olamalarý ve elektron taþýyýcý protein içermeleridir. Bu proteinler nitroimidazol grubu ilaçlarý indirgeyerek onlarý etkin ara metabolitlere ve serbest radikallere dönüþtürürler. Bu radikaller DNA sentezini inhibe ederek hücre ölümüne neden olur. b) Hücrede elektron transport zincirini bozarak NADH ve NADPH eksikliðine neden olurlar. Endikasyonlarý: Bacterioides, Clostridium perfiringens (gazlý gangren), Fusobacterium türleri (Vincent anjini) T.vaginalis, E. histolytica BOS’ a rahat geçer (Beyin absesi ve B. fragilis menenjitinde tercih edilir). Cl. diffisile’nin neden olduðu psödomembranöz kolitte ilk tercihtir 118 FARMAKOLOJİ Metronidazolün yan etkileri: • • • • • • • **GÝS belirtileri (en sýk): bulantý, kusma. Aðýzda metalik tat. Oral Candida infeksiyonu, glossit, stomatit Periferik nöropati, ensefalopati Ýdrarda renk deðiþikliði Reversibl nötropeni Tinidazol ve metronidazol alkol kullananlarýn bazýlarýnda disülfiram benzeri reaksiyon görülür (Ornidazol bu etkiyi oluþturmaz). TINIDAZOL (FASİGYN) • BOS’a geçiþi metronidazole göre daha iyidir. XII. ÜRİNER SİSTEM ANTİSEPTİKLERİ Metenamin, nitrofurantoin: Sistit ve pyelonefrit gibi üriner sistem infeksiyonlarýnda kullanýlýr. METENAMİN (HELPA, PURINOL) • Ýdrar pH’sý 5.5’in altýna indiðinde antibakteriyel bir madde olan formaldehite dönüþür. • Proteus idrarý alkalileþtirdiði için bu ilaca karþý dirençlidir. NİTROFURANTOİN (PIYELOSEPTIL, FURACIN) • Asit idrarda etkinliði daha fazladýr. • Bir kür 14 günden fazla sürmemeli ve kürler arasýnda 4 hafta býrakýlmalýdýr. 119 FARMAKOLOJİ XIII. ANTİBİYOTİKLERE KARŞI DİRENÇ GELİŞME MEKANİZMALARI İLAÇ MEKANİZMALAR Sulfonamidler a) b) c) Bakterinin ilaca geçirgenliğinde azalma Enzimin ilaca olan afinitesinde azalma Bakterilerde PABA sentezinde artış. Trimetoprim a) Gram (-) bakterilerin dihidrofolat redüktaz enzimlerinin ilaca afinitesinde azalma Penisilin, sefalosporin. a) b) c) Beta-laktamaz aktivitesi Bakteri hücre membranının penisiline geçirgenliğinde azalma Transpeptidazların ve hedef bakteri çeperindeki penisilin bağlayan proteinlerin ilaca afinitesinin azalması Vankomisin a) Vankomisinin hücrelere bağlanmasında azalma Tetrasiklin a) b) c) İlacın hücre içerisinde birikiminin engellenmesi (dışarı pompalanır) Enzimatik inaktivasyon Ribozoma bağlanmada azalma Aminoglikozidler a) b) Aminoglikozidlerin ribozomun 30S alt ünitesine afinitesinde azalma İlacın hücre içine girişini sağlayan aktif transport mekanizmasında bozulma. Enzimatik inaktivasyon (asetiltransferaz v.b.) c) Eritromisin a) b) c) İlacın hücre içine girişinde azalma Metilaz enziminin salgılanması: ribozomal bağlanma yerinin modifikasyonuna neden olur. Esteraz enziminin salgılanması ile makrolidlerin hidrolizi. Kloramfenikol a) Enzimatik inaktivasyon (asetil Co A transferaz) b) Membran geçirgenliğinde azalma Klindamisin a) b) Ribozomal reseptörlerde mutasyon Metilaz enziminin salgılanması : reseptör modifikasyonuna neden olur. Kinolonlar a) b) DNA girazın kinolonlara afinitesinde azalma İlacın bakteriye girişinde ve hücrede birikiminde azalma. Yan etkileri - Ýþtahsýzlýk, bulantý, kusma Sinir liflerinde demyelinizasyon ve dejenerasyon yapar buna baðlý polinörit oluþabilir. Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliðinde hemolitik anemi yapar. Böbrek yetmezliðinde kontrendikedir. NÖROMUSKULER BLOKAJA YOL AÇAN ANTİBİYOTİKLER - Aminoglikozidler Tetrasiklinler Polimiksin B Linkomisin 120 FARMAKOLOJİ TÜBERKÜLOZ TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR 1. seçenek Tbc ilaçlarý: Ýzoniasid (INAH), rifampisin, pirazinamid, morfazinamid, streptomisin, etambutol. 2. seçenek Tbc ilaçlarý: PAS (paraaminosalisilik asid), etionamid, sikloserin, kapreomisin, kanamisin, amikasin, kinolonlar, klofazimin. *** Bu ilaçlar 1. Seçenek ilaçlara dirençli olgularda 4-5’li kombinasyonlar þeklinde uygulanýr. M. avium kompleksi (MAC) türü bakterilere etkili ilaçlar: Rifabutin, klaritromisin, azitromisin, siprofloksazin, amikasin, klofazimin. Bu ilaçlar AIDS olgularýnda dissemine atipik tüberküloz oluþumundan sorumlu olan MAC türü mikobakterilere karþý kullanýlýr. Primer direnç: En az etambutol ve rifampin kullananlarda görülür. Sekonder direnç: Ýzoniazid en az sekonder direnç geliþen ilaçtýr. Kaviter lezyonlarda: Streptomisin en güçlü etkiyi gösterir. Makrofaj içerisinde: En etkili ilaç pirazinamiddir. Kazeöz lezyonlarda: Ýzoniazid, rifampin ve pirazinamid etkilidir. I. SEÇENEK İLAÇLAR ÝzonÝazÝd (INH) (Tibinazin) Etki mekanizmasý Bakteri hücre duvarýnda mikolik asit sentezini inhibe eder. Hýzlý çoðalan bakterilere karþý bakterisid etkilidir. Bir ön-ilaçtýr. Tbc proflaksisinde tek baþýna kullanýlýr. Farmakokinetik özellikleri • Karaciðerde N- asetilasyon ve kýsmen izonikotinik aside dönüþerek metabolize olur ve bu olay genetik polimorfizm gösterir. Yan etkileri: Ø Cilt döküntüsü, ateþ, sarýlýk Ø Hepatotoksisite Ø Periferik nöropati Ø SLE benzeri nefrit (Diðer ilaçlar: Asebutolol, hidralazin, penisilamin, prokainamid, fenitoin, metildopa, sülfonamidler) Ø Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliðinde hemolitik anemi (Diðer ilaçlar: Sýtma ilaçlarý (kinidin, mepakrin, primakin), sülfonamidler, nitrofurantoin, dimerkaprol, kloramfenikol, probenesid, PAS, dapson). Ø Histaminaz ve monoaminoksidaz inhibisyonu Ø Pellegra. Ø Mikrozomal enzim inhibisyonu: Varfarin, fenitoin, karbamazepin, teofilin, ketokonazol gibi ilaçlarýn etkinliðini artýrýr. Ø Aðýz kuruluðu, idrar retansiyonu. 121 FARMAKOLOJİ RİFAMPİN (Rİfadİn, Rİfcab) Etki mekanizmasý DNA baðýmlý RNA polimerazý inhibe eder, hücre içi ve dýþýndaki bakterilere karþý bakterisid etkilidir. Endikasyonlarý Tbc, lepra, viral infeksiyonlar, meningogok ve H. influenza infeksiyonlarýnda proflaktik olarak, trahom (clamidia trahomatis). Yan etkileri - Mikrozomal enzim indüksiyonu - Hepatotoksik etki: Transaminazlarda yükselme, bilüribin düzeyinde yükselme. - Kolestatik sarýlýk - Trombositopenik purpura - Ateþ = “Grip-benzeri” sendrom. - Tüm vücut sývýlarý (idrar, ter, göz yaþý, kontak lens) portakal rengine boyanýr. - Tedavi sýrasýnda T lenfosit fonksiyonlarýný ve tüberküline duyarlýlýðý baskýlar, PPD’yi negatifleþtirir. PÝRAZÝNAMÝD (PIRALDINA, PIRAZINID) Monosit ve makrofaj içindeki yavaþ çoðalan mikobakterilere karþý en etkili ilaçtýr. Yan etkileri Hepatotoksisite, Hiperürisemi (akut gut ataðýna neden olabilir.) Ýlaç ateþi ETAMBUTOL (Embutol, Miambutol) • Mikolik asidin mikobakterinin duvarýna katýlmasýný önleyen bakteriyostatik etkili bir ilaçtýr. • Rifampinle beraber primer direncin en az görüldüðü iki ilaçtan biridir. • Yan etkileri: Retrobülber nörit (en sýk), santral skotom, renk körlüðü (çocuklarda kullanýmý kontrendikedir) Hiperürisemi: Gut ataklarýný provake edebilir. STREPTOMÝSÝN Diðer anti-Tbc ilaçlardan farký, özellikle hücre dýþýndaki bakterilere (alkalen ortamda) etkili olmasýdýr. Kaviter lezyonlarda en güçlü etki gösteren ilaçtýr. 2. seçenek ilaçlar PAS (aminosalisilik asit) • Etki mekanizmasý: PABA ve sülfonamidlere yapýca benzeyen bu ilaç folik asid sentezini bozar; bakteriyostatiktir. 122 FARMAKOLOJİ • Yan etkileri: G6PD eksikliðinde hemoliz, hepatotoksisite, INAH ile beraber verildiðinde bu ilacýn asetilasyonunu inhibe ederek plazma konsantrasyonunu artýrýr, rifampinin etkinliðini azaltýr. Sikloserin (Seromycin) • Etki mekanizmasý: L-alaninin D-alanine dönüþümünü saðlayan alanin rasemaz ile D-alanin molekülünden D-alanil-D-alanin oluþmasýný saðlayan dipeptidil sentetaz enzimlerini inhibe ederek hücre duvarýnýn sentezini bloke eden bakteriyostatik etkili bir ilaçtýr. Alaninin antimetabolitidir. • Yan etkileri: Periferik nöropati, depresyon, psikotik reaksiyon, epilepsi nöbetleri. TBC tedavisi prensipleri: 1) En az 4 ilaçla tedavi (INAH+rifampisin+pirazinamid+ etambutol veya streptomisin) 2) Ýlk 2 ay 4’lü daha sonra 2’li (INAH+rifampisin) tedavi 3) Kesintisiz tedavi 4) En az 6-9 ay tedavi Tedavi rejimi Süre (ay) Ýzoniazid +rifampin+pirazinamid 6 Ýzoniazid+rifampin 9 Rifampin+etambutol 12 Izoniazid+etambutol 8-24 Ø Gebelikte kullanýlabilecek ilaçlar, Izoniazid, rifampin, etambutol ve PAS’týr Ø Ýzoniazid, pirazinamid, etionamid ve sikloserin beyin omurilik sývýsý (BOS)’na rahatlýkla geçer, menenjit olgularýnda kullanýlýr. Diðer ilaçlar sadece inflamasyon sonucu kan-beyin bariyeri’nin geçirgenliðinin arttýðý durumlarda BOS’a geçebilir. Ø Böbrek yetmezliði olan hastalarda izoniazid, rifampin ve etionamid’in dozunu düþürmeye gerek yoktur. Diðer ilaçlarýn dozunun düþürülmesi gerekir. ANTÝNEOPLASTÝK ÝLAÇLAR Nitrozoüre grubu, prokarbazin, 5-fluorourasil, 6-merkaptopürin, siklofosfamid ve epipodofilotoksinler SSS’e geçebilir. Döneme özgü etki gösteren ajanlar 1. Bleomisin G2 ve G0 2. Epipodofilotoksinler (etoposid (VP16), teniposid) G2 3. Antimetabolitler (metotreksat, 5-fluorourasil, floksuridin, sitozin arabinozid, tioguanin, 6-merkaptopurin) S 4. Vinka alkaloidleri (vinkristin, vinblastin) M 5. Paklitaksel G2 6. Hidroksiüre S Döneme özgü etki göstermeyen ajanlar 1. Sisplatin, karboplatin 123 FARMAKOLOJİ 2. Antibiyotikler (Aktinomisin D, daunorubisin, doksorubisin, mitramisin, mitomisin.) 3. Alkilleyici ajanlar (Siklofosfamid, melfalan, dakarbazin, prokarbazin, streptozotosin, BCNU, CCNU) Yan Etkileri 1. Kemik iliði supresyonu: Antineoplastik ilaçlarla tedavide en önemli mortalite nedenidir. Kemik iliðini baskýlayýcý etkileri düþük olan antineoplastikler: Hormonlar Bleomisin Sisplatin Vinkristin Asparaginaz. **Busulfanýn kemik iliði toksisitesi oldukça yüksektir. 2. Bulantý- kusma: • Kemoterapi alan hastalarda en sýk görülen yan etkidir. Sisplatin en güçlü bulantý kusma yapan ajandýr. • Tedavide 5-HT3 antagonistleri (ondansetron, tropisetron), metoklopramid ve fenotiyazin grubu nöroleptikler kullanýlýr. 3. Karsinojenik ve mutajenik etki: Özellikle alkilleyici ajanlar kullananlarda sýklýkla ortaya çýkar. Hodgkin hastalarýnda en sýk görülen iyatrojenik kanser AML (akut myelositik lösemidir). 4. Ýmmünosupresif etki: Bu etkilerini azaltabilmek amacýyla antineoplastikler aralýklarla uygulanýr. 5. Aðýzda, barsaklarda ülser ve stomatit. 6. Alopesi 7. Gonadlar üzerindeki baskýlayýcý etkileri nedeniyle spermatogenez ve oogenezin baskýlanmasý. 8. Teratojenik etki: Kemoterapi alan hastalar gebe kalmamalýdýr. 9. Hiperürisemi: 10. Alerjik reaksiyon: Asparajinaz, sisplatin ve melfalan tedavisi alanlarda sýk görülür. ANTİNEOPLASTİK İLAÇLARIN SINIFLANDIRILMASI 1. Alkilleyici ajanlar: Azotlu hardallar: Siklofosfamid, ifosfamid, mekloretamin, melfalan, klorambusil Nitrozoüreler: Streptozotosin, karmustin (BCNU), lomustin (CCNU) Triazen ve hidrazin türevleri: Dakarbazin, prokarbazin Etileniminler ve metilaminler: Aziridin, altretamin Alkil sülfonatlar: Busulfan. 2. Sisplatin, Karboplatin 124 FARMAKOLOJİ 3. Hormonlar ve hormon antagonistleri: Tamoksifen, androjenler (testosteron, dromostanolon), androjen antagonistleri (flutamid), prednizon. 4. L-Asparaginaz 5. Antibiyotikler: Aktinomisin D, daunorubisin, doksorubisin, bleomisin, mitramisin, mitomisin. 6. Antimetabolitler: • Folik asid antimetabolitleri: Metotreksat • Purin antimetabolitleri: 6-merkaptopurin, tioguanin • Pirimidin antimetabolitleri: 5-fluorourasil, floksuridin, sitozin arabinozid 7.Vinka alkaloidleri: Vinblastin, vinkristin,. 8. Epipodofilotoksinler: Teniposid, etoposid 9. Diðer: Hidroksiüre, prokarbazin, mitotan, IL-2. 1. ALKÝLLEYÝCÝ AJANLAR • Hepsi ön-ilaçtýr, etkilerin karbonyum türevlerine dönüþerek gösterir. Bu moleküller DNA’ya kovalent baðlarla baðlanarak alkiller ve DNA replikasyonu durur. • Bu ilaçlarýn hücrelerde meydana getirdiði deðiþiklikler hücrelerin Xýþýnlarýna maruz kalmasý durumunda ortaya çýkan deðiþikliklere çok benzer. Bu nedenle bu ilaçlara “radyomimetik etkili ilaçlar” da denir. • En kýsa etkili: Siklofosfamid • Kemik iliði toksisitesi en yüksek olanlar: Busulfan (trombositopeni), nitrozoüre • Kemik iliði toksisitesi en düþük olan: Streptozotosin 1. A. Azotlu hardallar: Siklofosfamid, ifosfamid, mekloretamin, melfalan, klorambusil Siklofosfamid • Karaciðerde sitokrom p450 enzim sistemi tarafýndan aktif metaboliti olan 4-hidroksisiklofosfamide dönüþtürülür. • Hodgkin ve Hodgkin-dýþý lenfomalar, akut ve kronik lenfositik lösemi baþta olmak üzere birçok malign hastalýkta kullanýlýr. Güçlü immünsupresif etkinlik gösterir: RA, Behçet ve bazý otoimmün hastalýklarýn tedavisinde kullanýlýr. Yan etkileri En spesifik yan etkisi hemorajik sistittir. (Bu etkisinden sorumlu olan metaboliti akroleindir). Mesane kanserine de neden olabilir. Alopesi Myokard nekrozu Antidotu: Mesna, n-asetilsistein. I. B. Alkil sulfonatlar Busulfan • Endikasyonlarý: KML, polisitemia vera, myelofibrozis 125 FARMAKOLOJİ • Yan etkileri: En önemli yan etkisi akciðer üzerinedir. Hastalarda öksürük ve dispneyle karakterli bir sendrom oluþturur, deri pigmentasyonu, çok güçlü kemik iliði supresyonuna neden olur. I.C. Nitrozoüreler: Streptozotosin, karmustin (BCNU), lomustin (CCNU), semustin (metil CCNU) • Alkilleyici ajanlar arasýnda kemik iliði toksisitesi en fazla olan gruplar busulfan ve nitrozoüre grubudur. Diðer alkilleyicilerden farklý olarak SSS’e geçebilme özelliðine sahiptir bu nedenle SSS tümörlerinde kullanýlýr. Streptozotosin - Pankreas Langerhans adacýk hücreleri tarafýndan selektif olarak alýnýr. - Metastatik pankreas adacýk hücresi tümörlerinin tedavisinde kullanýlýr. - Karsinoid tümör ve insülinoma (1.tercih) tedavisinde kullanýlýr. Triazen ve hidrazin türevleri: Dakarbazin, prokarbazin. Dakarbazin • Pürin, RNA ve protein sentezini inhibe etmelerinin yanýsýra alkilleyici özellikleri de vardýr. • Endikasyonlarý: - Hodgkin hastalýðý (ABVD kombinasyonu ile) - Malign melanom - Yumuþak doku sarkomlarý Prokarbazin • Hodgkin tedavisinde kullanýlýr (MOPP kombinasyonu) • Zayýf MAO inhibitörüdür, alkolle birlikte alýndýðýnda disülfiram benzeri reaksiyon yapabilir. • Doz kýsýtlamasýný gerektiren en önemli yan etkileri kemik iliði supresyonudur. 2. SÝSPLATÝN VE KARBOPLATÝN Sisplatin Over, mesane, prostat, serviks, özofagus kanserleri ve seminom dýþý testis tümörleri gibi solid tümörlerin tedavisinde kullanýlýr. • Etki mekanizmasý: Alkilleyici ajanlar gibi DNA sentezini bloke eder. Yan etkileri: - Akut tübüler nekroz: Bunu önlemek için hastaya bol su ve mannitol beraber uygulanmalýdýr. - Ototoksik etki. - Þiddetli bulantý-kusma. - Hipomagnezemi, hiponatremi. 126 FARMAKOLOJİ 3. HORMONLAR VE HORMON ANTAGONÝSTLERÝ: Tamoksifen sitrat • Östrojen reseptör blokörüdür. Postmenapozal kadýnlarda meme kanserlerinin tedavisinde kullanýlýr. • Özellikle östrojen reseptörü bulunan meme kanserlerinde tedavide daha baþarýlýdýr. • Yan etkileri: Sýcak basmasý, hiperkalsemi, endometrium kanseri riskinde artýþ Gonadotropin salýnverisi hormon (GnRH) analoglarý • Prostat Ca tedavisinde kullanýlýr. • Kullanýmýn ilk haftalarýnda gonadotropin sentezini artýrmalarýna karþýn, daha sonra hipofiz ön lob hücrelerinde etkilerine karþý desensitizasyon geliþtiði için gonadotropin ve testosteron sentezi durur. • Bu amaçla löprolid, goserelin, buserelin gibi preparatlar kullanýlýr. Testosteron reseptör blokörleri • En selektif ve en güçlü blokaj yapan: Nilutamid • Diðerleri: Siproteron asetat, flutamid, bikalutamid • Metastatik prostat kanserinin palyatif tedavisinde kullanýlýr. Bu amaçla GnRH analoglarý ile kombine edilir. Projestinler • Antiöstrojenik etkileri nedeniyle radyoterapiye dirençli metastatik endometrium kanserlerinde kullanýlýr. • Bu amaçla medroksiprogesteron (i.m.) ve megestrol (oral) kullanýlýr. Aminoglutetimid • Etki mekanizmasý: Sürrenal korteksinde hormon sentezini bozar (kimyasal adrenelektomi). • Adrenal korteks tümörlerinde ve meme kanserinin palyatif tedavisinde kullanýlýr. 4. L-ASPARAGÝNAZ ALL tedavisinde kullanýlýr. Etki mekanizmasý: Kanda bulunan ve malign hücrelerin canlýlýklarýný koruyabilmek için gereksinim duyduðu asparajinin aspartik aside dönüþümüne neden olur. Yan etkileri: Doz kýsýtlamasýný gerektiren en önemli yan etki allerjik reaksiyonlardýr. Hiperglisemi, kanama ve hipoalbüminemi görülen diðer yan etkilerdir. 5. ANTÝBÝYOTÝKLER Aktinomisin D (Daktinomisin) • Etki mekanizmasý: DNA çift zincirine intercalation yaparak DNA replikasyonunu ve transkripsiyonu (mRNA sentezini) bozar. • Gebelikte görülen koryokarsinom, Wilms tümörü, testis tümörleri ve sarkomlarda tercih edilir. 127 FARMAKOLOJİ Daunorubisin • Etki mekanizmasý: DNA çift zincirine intercalation yaparak DNA replikasyonunu ve transkripsiyonu bozar. • AML ve ALL tedavisinde kullanýlýr. (**Daunorubisin+sitarabin+tiogua nin en sýk kullanýlan kombinasyondur). • Yan etkileri: - Kardiyotoksik etki: Doza baðýmlý olarak kardiyomyopati ve kalp yetmezliðine neden olur. Genellikle dijitale dirençlidir. Doksorubisin • Etki mekanizmasý: DNA çift zincirine intercalation yaparak DNA replikasyonunu ve transkripsiyonu bozar • Daunorubisin gibi i.v. yoldan kullanýlýr. Yan etkileri daunorubisin’le aynýdýr. • Etkisi döneme özgü deðildir. Bleomisin Etki mekanizmasý: Hücrelerde serbest radikal oluþumuna neden olarak DNA zincirinde kýrýlmalara yol açar. • **En fazla G0 ve G2 dönemindeki hücrelere etkilidir. • Yan etkileri: Akciðer fibrozisi , hiperpigmentasyon. Mitramisin • Etki mekanizmasý: DNA baðýmlý RNA polimerazý inhibe eder. • En önemli yan etkisi kanama diatezidir. Kemiklerde osteoklastik aktiviteyi baskýladýðý için hiperkalsemi tedavisinde kullanýlabilir. Mitomisin • Etki mekanizmasý: DNA sentezini bozar. • Mide kanserinde kullanýlýr.: FAM kombinasyonu (Fluorourasil+adria misin+mitomisin) 6. ANTÝMETABOLÝTLER • Hücrede DNA, RNA, protein ve diðer komponentlerin sentezinin deðiþik aþamalarýnda rol oynayan çeþitli metabolitlerin enzimlere baðlanmalarýný inihibe ederek etki gösterir. Etkisi S dönemine özgüdür. • Folik asid analoglarý: Metotreksat • Purin analoglarý: 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, pentostatin • Pirimidin analoglarý: 5-fluorourasil, floksuridin, sitozin arabinozid Metotreksat Etki mekanizmasý: DNA ve RNA sentezi için gerekli olan pürin bazlarýnýn (adenin, guanin) sentezinde rol oynayan koenzim olan tetrahidrofolat sentezini önler. Bu etkisini dihidrofolat redüktaz enzimini inhibe ederek gösterir. • S dönemindeki hücreler üzerinde sitotoksik etkisi vardýr. Protein sentezini de inhibe ettiði için hücrenin S fazýna geçiþini de yavaþlatýr; böylece kendi etkisini sýnýrlar. 128 FARMAKOLOJİ • Antidotu folinik asit (lökovorin) dir. Kalsiyum folinat þeklinde, metotreksatýn düþük dozlarý ile yapýlan uygulamalarda yan etkileri azaltmak için veya metotreksat zehirlenmesinin tedavisinde kullanýlabilir. Endikasyonlarý: - ALL - Menenjiyal lösemi ve lenfoma - Aðýr psöriyazis. - Koryokarsinom - Osteosarkom, çocukluk lösemileri , Non-Hodgkin lenfoma tedavisinde lökovorin ile beraber. Yan etkileri: Kemik iliði depresyonu, nefrotoksisite, aðýz ve barsak mukozasýnda ülserasyon (mukozit). 6- Merkaptopürin (6-MP) Pürin analoðudur. Etki gösterebilmesi için hipoksantin-guanin-fosforibozil transferaz (HGPRT) tarafýndan nukleotid þekline dönüþtürülmelidir, bir ön-ilaçtýr. Etki mekanizmasý: Kanser hücresinde DNA ve RNA sentezini bozar. Etki S fazýna spesifiktir. Yan etkileri: Hiperürisemi ve hiperürikozüri. 6-MP ksantin oksidaz tarafýndan tioürik aside dönüþtürülerek böbrekten atýlýr. Allopürinol ksantin oksidaz enzimini inhibe ederek 6-MP’nin metabolizmasýný yavaþlatarak etkinliðini artýrýr. Bu nedenle allopürinol ile beraber alýnacaðý zaman 6-MP’nin dozunun düþürülmesi gerekir. • Oral uygulanýr. ALL tedavisinde öncelikle tercih edilir. 5- fluorourasil • Pirimidin analoðudur. Ön ilaçtýr Etki mekanizmasý: Timidilat sentazý inhibe eder. S fazýna spesifiktir. Parenteral yoldan uygulanýr, BOS'a geçer. Kolorektal kanser, meme kanseri ve mide adenokarsinomu baþta olmak üzere birçok solid tümörün tedavisinde kullanýlýr. Ciltte bazal hücreli kanserde merhem þeklinde lokal olarak uygulanýr. Yan etkileri - Fotosensitivite - GÝS bozukluklarý (bulantý, kusma, iþtahsýzlýk): en sýk - Kemik iliði supresyonu - Ý.v. infüzyona baþlandýktan sonra koroner spazmý görülebilir. - Serebellar ataksi Sitozin arabinozid (Sitarabin,ara-C) Gözyaþý yoluyla sekrete edildiðinden konjonktivite neden olabilir. 129 FARMAKOLOJİ 7. VÝNKA ALKALOÝDLERÝ (vinkristin, vinblastin, vinerolbin) Etki mekanizmasý: Mikrotübüler proteinlere baðlanarak hücre bölünmesinin metafazda durmasýný saðlar ve hücre ölümüne neden olurlar. **Etkileri M dönemine özgüdür. Bu ilaçlara mitoz zehiri de denir. Vinblastin Endikasyonlarý: - Testis Ca.: Sisplatin ve bleomisin ile kombine olarak kullanýlýr. - Hodgkin (ABVD) ve non-Hodgkin lenfoma. - Meme Ca. - Koryokarsinoma - Neuroblastoma - Mikozis fungoides ve histiositozis X. " En sýk görülen yan etkisi lökopenidir. Trombositopeni ve anemi nadirdir. i.v. olarak uygulanýr. Vinkristin(Oncovin) Endikasyonlarý: - ALL - Hodgkin hastalýðý (MOPP), non-Hogkin lenfoma - Sarkom - Wilms tümörü - Meme ve akciðer Ca. Yan etkileri: En önemli doz kýsýtlamasýný gerektiren yan etki periferik nöropatidir. Uygunsuz ADH salýnýmýna neden olur. Damar dýþýna kaçýrýlmamalýdýr, aksi halde güçlü irritasyona neden olur. Ýlacýn damar dýþýna kaçmasý durumunda antidot olarak hyaluronik asid kullanýlýr. 8- DİÐERLERİ: Hidroksiüre Etki mekanizmasý DNA sentezinde gerekli olan ribonükleotidlerin sentezini saðlayan ribonükleotid redüktaz enzimini inhibe eder.** Etkisi S fazýna spesifiktir. Endikasyonlarý - KML (Busulfana dirençli hastalarda) - Beyin tümörleri Paklitaksel (taxol) Etki mekanizmasý: Mikrotübülleri stabilize ederek Hücrenin G2 (mitoz) fazýný etkileyerek hücre çoðalmasýný durdurur. (vinka alkaloidlerinin tam tersi!!) 130 FARMAKOLOJİ Endikasyonlarý: Metastatik meme ve over kanserleri, malign melanom, küçük hücreli dýþýndaki akciðer tümörleri, baþ boyun kanserleri. Yan etkileri: Kemik iliði supresyonu, saç dökülmesi . Amsakrin - AML tedavisinde kullanýlýr Altretamin - Ýlerlemiþ over kanserlerinin tedavisinde kullanýlýr. Pentostatin - Hairy cell lösemi'de tercih edilir. Ýzotretionin - Akut promyelositik lösemi'de kullanýlýr. Ýrinotekan ve topotekan - Topoizomeraz I enziminin inhibitörleridir. Ýrinotekan metastatik kolorektal kanserlerin, topotekan ise metastatik over kanserlerinin tedavisinde tercih edilir. TABLO 10. ÇEŞİTLİ ANTİNEOPLASTİKLER VE KULLANIM ŞEKİLLERİ Mekloretamin IV Klorambusil Oral Siklofosfamid Oral, IV Melfalan Oral Tiotepa IV Busulfan Oral Karmustin IV Lomustin Oral Semustin Oral Dakarbazin IV Prokarbazin Oral Sisplatin IV Karboplatin IV Sitozinarabinozid IV infüzyon veya SC Fluorourasil IV Merkaptopurin Oral Metotreksat Oral , intratekal Tioguanin Oral Fludarabin IV Gemsitabin IV 131 FARMAKOLOJİ ÝMMÜNOTERAPÝ BCG AÞISI - En baþarýlý olduðu tümörler: Cilt melanomu (lezyon içine uygulanýr), transizyonel hücreli mesane kanseri (mesane içine uygulanýr). Malign melanom, ALL, AML, KML, meme Ca., baþ-boyun kanserleri ve kolon kanserinde de kullanýlýr. ÝNTERFERON - Hairy cell lösemi ve condylomata acuminata tedavisinde tercih edilir. IL-2 (aldeslökin) - Melanom ve böbrek tümörlerinde tek baþýna veya diðer antineoplastiklerle beraber kullanýlýr. Bazý antineoplastikler ve önemli yan etkileri: - Nefrotoksik etki: Sisplatin, streptozosin, metotreksat - Periferik nöropati: Vinkristin, vinblastin, sisplatin - Kardiyomyopati: Doksorubisin, daunorubisin. - Myokard nekrozu: Siklofosfamid - Hepatotoksisite: Metoreksat, fluorourasil, sitarabin, asparajinaz, merkaptopurin - Akciðer toksisitesi: Bleomisin,busulfan, mitomisin, siklofosfamid - Karsinojenik etki ve kýsýrlýk: Prokarbazin, alkilleyici ajanlar (Klorambusil, siklofosfamid) - Ülser: Metotreksat, fluorourasil, daktinomisin, doksorubisin, bleomisin, vinkristin. - Mukozit: Metotreksat ANTİPROTOZOAL İLAÇLAR SITMA TEDAVÝSÝ Ýlaçlarýn etkileri: • Doku þizontosidi: Primakin: Karaciðerdeki parazitlere karþý etkilidir. Gametositler üzerindeki öldürücü etkisi nedeniyle bulaþmayý da önler. • Kan þizontosidleri: Klorokin, kinin, meflokin, primetamin: ***Akut ataklarýn tedavisinde ve proflakside kullanýlýr. • Gametosidosid etkililer: Kandaki gametositleri yok eder anofellerin enfekte olmasýný ve hastalýðýn yayýlmasýný önler. Örnek: Primakin: P. falciparum / Klorokin: P. vivax, P. malariae, P. ovale. • Sporontosid etkili ilaçlar: Anofellerde gametositleri etkisiz hale getirerek hastalýðýn bulaþmasýný önleyen ilaçlardýr. Primetamin, proguanil. Primakin - Egzoeritrositer döneme sahip olan pl. vivax ve pl. ovalede radikal küratif etki gösteren tek antimalaryaldir. Gametosidler üzerindeki etkinliði nedeniyle hastalýðýn bulaþmasýný önler. 132 FARMAKOLOJİ Yan etkileri: - Glukoz 6-fosfat dehidrogenaz eksikliðinde hemolitik anemi. - Klorokinle beraber kullanýldýðýnda karýn aðrýsý - Methemoglobinemi. - Siyanoz - Aritmi, hipertansiyon Klorokin Etki mekanizmasý Eritrositlerde polimeraz enzimini inhibe ederek hem birikimine neden olur; bu durumda parazit ölür. Parazitin DNA’sýnda baz çiftleri arasýna baðlanarak (interkalasyon) çoðalmayý da önler. Endikasyonlarý - Falciparum sýtmasýnda ve proflaksisinde: Direnç çok yaygýndýr. Bu olgularda primetamin-dapson kombinasyonuyla beraber kullanýlýr. Pl. vivax , pl.ovale infeksiyonlarý Sistemik amibiazis Romatoid artrit. Yan etkileri - Bulantý, kusma, baþaðrýsý. - Cilt döküntüsü, pruritus, saçta depigmentasyon - Ýrreversible retinopati, ototoksisite, myopati. - Yüksek dozlarda konvülziyon - Baþ aðrýsý - Psöriazis ve porfirialý hastalarda semptomlarý þiddetlendirir. - Eritrositlerde glukoz 6 fosfat dehidrogenaz enzimi eksik olanlarda hemolitik anemiye neden olur. • Klorokin tüm malarya tiplerinde proflakside ilk tercihtir. Kinin Etki mekanizmasý DNA replikasyonunu önler. Yan etkileri Kinidin gibi kýnakýna türü aðaçlarýn kabuðunda bulana bir alkaloid olduðundan yan etkileri kinidine benzer. - Çinkonizm (Bulantý-kusma, cilt döküntüsü, ateþ, dispne, kulak çýnlamasý, vertigo, bulanýk görme) - Oksitosik ve çizgili kas gevþetici etki - Görme bozukluðu - Deliryum ve halusinasyon - Coombs testi (+), hemolitik anemi - Duyarlý kiþilerde Karasu ateþi (intravasküler hemoliz) Meflokin Klorokine dirençli falciparum sýtmasýnda ve dirençli bölgelerde kemoproflaksi için en fazla tercih edilen ilaçtýr. Yarý ömrü çok uzundur (13-33 gün) 133 FARMAKOLOJİ Pirimetamin Etki mekanizmasý Dihidrofolat redüktaz enzimini inhibe ederek pürin ve pirimidin sentezinde rol oynayan tetrahidrofolatýn sentezini önler. Endikasyonlarý - Klorokine dirençli pl.falciparum ataklarýnýn tedavisinde (primetamin +sulfadiazin+kinin) tedavisine ek olarak kullanýlýr. - Klorokine dirençli pl.falciparum ve pl. vivax proflaksisinde (primetamin+sulfadiazin) klorokinle beraber uygulanýr. ANTÝAMÝBÝK ÝLAÇLAR Tedavide kullanýlan ilaçlar ve etki yerleri: Luminal amibisidler (barsak lümenindeki amiplere etkili) Diloksanid furoatAntibiyotikler: Tetrasiklin, paramomisin Halojenli hidroksikinolinler: Ýyodokinol (diiyodohidroksikin), kliokinol (iyodoklorhidroksikin) Sistemik amibisidler (barsak duvarý ve karaciðerdeki amiplere etkili) Emetin, dehidroemetinKlorokin: Sadece karaciðerde etkilidir. Amibik abse tedavisinde kullanýlýr. Karma amibisid (hem lümende hem sistemik etkili) Nitroimidazol grubu: Metronidazol, ornidazol, tinidazol, seknidazol. Klinik durumlar ve tedavi seçenekleri: Asemptomatik intestinal infeksiyon (portör): En sýk görülen infeksiyon þeklidir. 1. tercih: Diloksanid furoat. Alternatif: iyodokinol Hafif - orta dereceli intestinal infeksiyon (non-dizanterik kolit): nitroimidazol grubu + luminal amebisid (diloksanid furoat veye iyodokinol). Aðýr intestinal infeksiyon (dizanteri): nitroimidazol grubu + luminal amebisid (diloksanid furoat veye iyodokinol). Hepatik abse: Metronidazol + iyodokinol veya Dehidroemetin + klorokin. Metronidazol Etki mekanizmasý: Ýlacýn parazitler veya anaerob bakteriler içinde ferredoksin tarafýndan indirgenmesi sonucu oluþan sitotoksik bileþikler DNA hasarýna neden olur. Endikasyonlarý 1. tercih olarak kullanýldýðý durumlar: • E. histolytica (intestinal ve ekstraintestinal amebiasis) • Trichomanas vaginalis • Beyin absesi • Cl. diffisile’nin neden olduðu psödomembranöz kolit Yan etkileri - GÝS belirtileri (en sýk): bulantý, kusma. - Ýdrar renginde deðiþiklik. - Aðýzda metalik tat, oral Candida infeksiyonu 134 FARMAKOLOJİ - Periferik nöropati, ensefalopati Alkol kullananlarda disülfiram benzeri reaksiyon görülür: Ýlk dozdan önceki 24 saat süresince, tedavi boyunca ve son dozdan sonra 48 saat süreyle alkol alýnmamalýdýr. Ornidazol, Tinidazol Ýnvazif amibiyazis olgularýnda güçlü etkinlik gösterir. Oral yoldan alýndýklarýnda metronidazol göre daha yüksek plazma konsantrasyonlarýna ulaþýr. Seknidazol En uzun etki süreli nitroimidazol türevidir. Tek doz kullanýlabilmesi en önemli avantajýdýr. Diloksanid Furoat Amibisid etkilidir, etki mekanizmasý bilinmemektedir. Ýntestinal amebiyazisde ve asemptomatik taþýyýcýlardaki kistlerin tedavisinde kullanýlýr. Paramomisin Aminoglikozid yapýsýndadýr. Luminal formlara etkilidir, cryptosporidiozis tedavisinde de kullanýlýr. Klorokin • Metronidazol ve diloksanid furoat ile birlikte karaciðer amip absesinde tedavi ve proflakside kullanýlýr. • Alternatifleri: Emetin (toksik etkileri nedeniyle kullanýmý kýsýtlýdýr: Kardiyotoksisite, çizgili kaslarda güçsüzlük, baþ dönmesi) ve dehidroemetin. Bu ilaçlar aðýr vakalarda tercih edilir. Emetin Etki mekanizmasý Protein sentezini inhibe eder. Amibik hepatit, karaciðer absesi ve amibik kolitin akut alevlenmelerinin tedavisinde kullanýlýr. Yan etkileri • Kardiyotoksisite:Taþikardi, atrial ve ventriküler aritmiler, kardiyak dilatasyon, hipotansiyon • EKG: T düzleþmesi, PR ve QRS te uzama • Bulantý, kusma, diare. • Kas güçsüzlüðü. • Nörit HALOJENLÝ 8- HÝDROKSÝKÝNOLÝNLER Ýyodokinol (diiyodohidroksikin) ♦ Blastocystis hominis olgularýnda 1. tercihtir. ♦ Yan etkileri: Optik sinir atrofisi, görme kaybý, periferik nöropati, iyodizm (ürtiker, kaþýntý, ateþ) 135 FARMAKOLOJİ Kliokinol (iyodoklorhidroksikin) ♦ Ýyod içeriði daha düþük olan bu ilaç genel özellikleri açýsýndan iyodokinole benzer. ♦ Yan etki: subakut myelo-optik nöropati (SMON) LEISHMANIASIS TEDAVÝSÝ Bu hastalýðýn üç tipi vardýr: Kutanöz, mukokutanöz ve visseral (karaciðer ve dalak tutulur). Hastalýðýn bütün formlarýnda ilk tercih sodyum stiboglukonattýr (5 deðerli antimony bileþiði). TOKSOPLASMOSÝS TEDAVÝSÝ Primetamin + Sulfodiazin Yan etkiler Sulfonamidlerin nefrotoksik etkisini önleyebilmek için hastalara sodyum bikarbonat verilerek idrar alkalileþtirilir. Primetamin folik asit eksikliði, baþaðrýsý ve GÝS semptomlarýna yol açar. Folinik asid (lökovorin) ile beraber uygulanmalýdýr. GÝARDÝASÝS TEDAVÝSÝ Tedavi 1. tercih: Mepakrin veya kinakrin TRICHOMONAS VAGINALIS: Tedavide metronidazol tercih edilmektedir. Eþler de tedavi edilmelidir. DİÐER PROTOZOALARA BAÐLI İNFEKSIYONLARDA İLK TERCİHLER: - P. carini: Trimetoprim-sulfometaksazol. Alternatif: Pentamidin. Tripanosoma kruzi (Chagas hastalýðý): Nifurtimoks. 2. tercih: Benznidazol Tripanosoma brucei gambiense veya rhodesiense (Afrika uyku hastalýðý): a) Erken dönemde: Suramin. 2. Tercih: pentamidin. b) SSS tutulumu varsa: Melarsoprol 136 FARMAKOLOJİ ENDOKRİN SİSTEM FARMAKOLOJİSİ GONADOTROPİN SALIVERİCİ HORMON (GNRH-LHRH) - Hipofizden FSH ve LH salýverilmesinden sorumludur. Fizyolojik siklusa uygun þekilde verilirse gonadotropin salýverilmesini uyarýr. Hipogonadizme baðlý infertilite tedavisindeki uygulama þekli budur. Löprolid, goserelin gibi analoglarý sürekli yüksek dozda verildiðinde oluþan desensitizasyon nedeniyle gonadotropin salýverilmesini baskýlar Prostat kanseri, endometriozis, polikistik over sendromu, puberte prekoks tedavisinde bu þekilde uygulanýr. SOMATOSTATİN - Büyüme hormonu, glukagon, insülin ve gastrinin salýverilmesini inhibe eder. Vazokonstiksiyon oluþturur, antitümöral ve antiproliferatif etkinliði vardýr. Oktreotid sentetik bir somatostatin analogudur, karsinoid tümör, akromegali, gastrinoma tedavisinde kullanýlýr. OKSİTOSİN - Doðum indüksiyonu (i.v.) veya laktasyonu uyarmak (nasal) amacýyla kullanýlýr. Vazopressine göre vazokonstriktör ve antidiüretik etkinliði daha düþüktür. VAZOPRESSİN (ADH) Etkileri - Vazopressin adenilat siklazý aktive ederek cAMP düzeyini artýrýr. Böbreklerde toplayýcý kanaldaki V2 reseptörlerine baðlanarak toplayýcý kanallardan suyun geri emilimini artýrýr. Böbrek dýþý V2-benzeri reseptörler faktör VIII ve von Willebrand faktörü sentezini uyarýr. V1 reseptörleri damar düz kasýnda ve karaciðerde bulunur ve glikojenoliz ve vazokonstriksiyondan sorumludur. Diðer etkileri - Bronkokonstriksiyon Uterus düz kasýnda kasýlma Portal basýnçta düþme ACTH salýverilmesinde artýþ. Endikasyonlarý - Nörojenik tipte diabetes insipidus, özofagus varisine baðlý kanamalar ve enürezis nokturna tedavisinde kullanýlýr. Bu endikasyonlarda ADH'ya göre daha uzun etkili olan ve vazokonstriksiyon oluþturmayan vazopressin analoðu desmopressin intranasal yoldan kullanýlýr. Desmopressin pýhtýlaþma faktörlerinin (faktör 8) sentezini de artýrdýðý için hemofili tedavisinde de kulanýlýr. En önemli yan etkisi hiponatremidir. 137 FARMAKOLOJİ TİROİD BEZİ FONKSİYON BOZUKLUKLARINDA KULLANILAN İLAÇLAR TİROİD HORMONLARININ ETKİLERİ - - - Dokularda oksijen tüketimini artýrýr (kalorijenik etki). Kalorijenik etkileri membranda bulunan sodyum pompasýný (Na+, K+-ATPaz) indüklemesine baðlýdýr. Bazal metabolizmayý hýzlandýrýr (kalorijenik etki), iþtahý artýrýr, vücut ýsýsýný artýrýr, kilo kaybýna yol açar. Soðuða toleransý artýrýr, sýcaða toleransý azaltýr. Düþük dozlarda insülinin etkisini artýrýrken, yüksek dozlarda glukagonun etkisini artýrýr. Düþük dozlarda protein, trigliserid ve karbonhidrat sentezini artýrýr (anabolik etki), yüksek dozda veya hipertiroidi olgularýnda ise glukojenolizi ve glukoneogenezi stimule ederek hiperglisemiye, lipit yýkýmýný uyararak serbest yað asidi sentezinde ve protein yýkýmýnda artýþa neden olur (katabolik etki). Myokardda Beta1-adrenerjik reseptör sýklýðýný artýrýr. Vücuda dýþarýdan uygulandýðýnda kardiak outputu ve kalp hýzýný artýrýr. Somatik ve mental geliþimde rol oynar. Hipertiroidi olgularýnda suda çözünen tiamin, riboflavin, B12 ve C vitamini gibi vitaminlerin tüketimi artar. A vitaminine gereksinim artar. Eritrosit yapýmýný uyarýr Glomerüler filtrasyon hýzýný artýrýr. Yüksek dozlarda gastrointestinal sistemin motilitesini artýrýr. Kemik oluþumunu ve yýkýmýný hýzlandýrýr (TURNOVER artar). TİROİD HORMONLARININ ETKİ MEKANİZMALARI a) Tiroid hormon reseptörlerinin büyük bölümü hücre çekirdeðinde yerleþmiþ durumdadýr. Steroid reseptörlerinden farký ortamda hormon yokken de çekirdeðe baðlý durumda bulunmalarýdýr. Bu reseptörlerin uyarýlmasý hücrelerde gen transkripsiyonunu uyarýr. b) Etkilerinin bir kýsmýnda ise mitokondrilerdeki reseptörler rol oynamaktadýr. Bu reseptörlerin uyarýlmasý hedef hücrelerin mitokondrilerinde oksijen tüketimini, oksidatif fosforilasyonu ve ATP oluþumunu artýrýr. c) Ayrýca hücre membranýnda sodyum pompasýný (Na+, K+-ATPaz) indükler. Bu durum hücrelerde ATP kullanýmýný artýrýr. HİPERTİROİDİ (TİROTOKSİKOZ) TEDAVİSİ I. Antitiroid ilaçlar (Tiyoüre grubu) Propiltiyourasil (PTU), Metimazol, Karbimazol Etki mekanizmasý Peroksidaz enzimini, iyodun tirozine baðlanmasýný ve MIT ve DIT'ýn birbirleriyle birleþmesini önleyerek T3 ve T4 sentezini de önler. TSH düzeyini artýrýr. 138 FARMAKOLOJİ - Propiltiyourasil, metimazol, propranolol, amiadaron ve radyokontrast maddeler periferde T4'ün T3'e dönüþümünü saðlayan iyodotironin 5'-deiyodinaz (Tip I) enzimini de inhibe eder. Hastalarýn bir bölümünde TSH stimülasyonuna baðlý olarak tiroid bezinde büyüme meydana getirirler bu nedenle "guatrojen ilaçlar" da denir. Diðer guatrojen ilaçlar: Lityum, amiodaron, barbitüratlar, sulfonamidler. Yan etkileri Raþ þeklinde cilt döküntüsü (en sýk) , agranülositoz (görülme þansý en düþük olan metimazol), baþ aðrýsý, sarýlýk. II. Ýyodür - Etki mekanizmasý: Tiroid hormon sentezini baskýlar (Wolf-Chaikoff etkisi), tiroidde vaskülarizasyonu azaltýr. Bu amaçla potasyum iyodür veya lugol solüsyonu kullanýlýr. Yan etkileri: Hipersensitivite reaksiyonu (anijoödem, cilt kanamalarý, serum hastalýðý), akne benzeri döküntüler, muköz membran ülserasyonlarý, konjuktivit, ilaç ateþi, aðýzda metalik tad. Tiyoüre türevlerine göre en önemli avantajý etkinin çabuk baþlamasýdýr. Bu nedenle tirotoksikoz krizinde ve hipertiroidik hastalarý ameliyata hazýrlamak için preoperatif dönemde kullanýlýr. III. Radyoaktif iyod (I131) - Etki mekanizmasý: Yaydýðý ýþýnlarý ile tiroid folikülleri içerisine girerek harabiyete neden olur. En önemli yan etkisi tiroid bezindeki hasar nedeniyle meydana gelen hipotiroidizmdir. Radyasyon tiroiditi (tiroid bezinde þiþme, aðrý) diðer bir yan etkisidir. Özellikle toksik nodüler guatr ve tiroid kanserinde tercih edilir. IV. Beta blokörler - V. Tremor, anksiyete ve çarpýntý gibi bulgularý düzeltmek için kullanýlýr. Hasta ötiroidik olduðunda kesilmelidir. Tiyosiyanat,Perklorat - Ýyodun tiroid bezine alýnmasýný bloke eder. Aplastik anemi oluþturabilmeleri ve etkinliklerinin düþük olmasý nedeniyle nadir olarak kullanýlýr. HIPOTIROIDI TEDAVISI Acil durumlar dýþýnda T4 (Levotiroksin) kullanýlýr. Miksödem komasý gibi acil durumlarda T3 (liotironin) tercih edilir. Tiroid hormonlarýnýn yan etkileri: Aritmi, kalp yetmezliði, anjina semptomlarý, hipertiroidi benzeri belirtiler. ADRENAL KORTÝKOSTEROÝDLER Kortikosteroid sentezini veya reseptörlerini bloke eden antagonistler: 139 FARMAKOLOJİ a) Spiranolakton: Aldosteron reseptörlerinin kompetetif antagonistidir. b) Metirapon: 11- hidroksilaz enzimini inhibe ederek ACTH düzeyini refleks olarak artýrýr. c) Aminoglutetimid: Kolesterolden pregnanolon oluþumunu önler. Metirapona benzer amaçla kullanýlýr. Adrenal korteks tümörlerinde kimyasal adrenelektomi amacýyla kullanýlýr. d) Mitotan: Kortikosteroid sentezini direkt olarak inhibe eder. e) Amfenon B: 21 - 11 - ve 17 - hidroksilaz inhibitörüdür. f) Mifepriston (RU 486): Progesteron reseptör antagonistidir, abortus amacýyla kulanýlýr, ayný zamanda glukokortikoid reseptörlerini de bloke eder. g) Ketokonazol: Yüksek dozlarda adrenal bezde ve gonadlarda steroid sentezini inhibe eder. Karaciðerde P450 enzimlerini inhibe etmektedir. h) Trilostan: Pregnonolonu progesterone dönüþtüren 3 -hidroksisteroid dehidrogenaz inhibitörüdür. GLUKOKORTÝKOÝDLERÝN ETKÝLERÝ 1. Metabolik etkiler: Glukoneogenezi uyarýr hiperglisemi. Karaciðerde glukojen sentaz aktivitesi. Protein yýkýmýný artýrýr Lipolizi artýrýr Çizgili kaslarda erime, osteoporoz, ciltte incelme. 2. Antiinflamatuar etki: Hedef hücrelerin sitoplazmasýnda bulunan makrokortin (lipokortin) moleküllerinin sentezini uyarýr. Makrokortin fosfolipaz A2 enzimini inhibe ederek PG ve LT sentezini azaltýr. Ýnflamatuar hücrelerde COX II ekspresyonunu azaltýr. 3. Ýmmünosupresif etki: Hücresel immün yanýtý önler. Yüksek dozlarda antikor yapýmýný baskýlar. Steroid tedavisi infeksiyona eðilimi artýrýr. 4. Kan tablosu: Lökositoz, trombositoz, eritrositoz. Monosit ve lenfosit sayýsýnda azalma (Hücrelerin kandan lenfoid dokuya geçiþini artýrýr). Hiperkoagübilite 140 FARMAKOLOJİ 5. Böbrek: Kortizol, mineralokortikoid etkisiyle su-tuz tutulumunu artýrýrak hipertansiyona neden olur. 6. Göz: Göziçi basýncýný artýrýr, kornea ülserlerine neden olabilir. 7. Tüberküloz enfeksiyonunu aktive edebilir. Tbc geçirmiþ hastaya INAH ile beraber verilmelidir. 8. Kafa içi basýncýný düþürür. 9. Uzun süreli kullanýmda büyümeyi yavaþlatýr 10. Mide asit salgýsýnda artýþ. 11. Yara iyileþmesinde gecikme. 12. Santral etkileri: Uyarýcý etkiye sahiptir, hastalarda öfori oluþturabilir. Glukokortikoidler konvülziyon eþiðini düþürür. 13. Strese karþý yanýtý düzenler. DİABETES MELLİTUS TEDAVİSİ Hb A1c (glikozillenmiþ hemoglobin): Son birkaç aydaki plazma glukoz konsantrasyonunun bir göstergesidir. Diabetiklerin kan þekerinin ne derece kontrol altýnda tutulduðunun bir göstergesidir. TÝP 1 DM TEDAVÝSÝ ÝNSÜLÝN Ýnsülinin etkileri Karbonhidrat metabolizmasý: Glikojenolizi inhibe eder, glukoneogenezi azaltýr. a) Glukozun çizgili kas, yað dokusu ve kalp hücrelerine giriþini ve glikojen þeklinde depolanmasýný saðlar. Lipid metabolizmasý - cAMP düzeyini düþürerek hormona duyarlý lipoprotein lipaz enzimini baskýlayarak trigliseridlerin serbest yað asidlerine dönüþümünü (lipolizi inhibe eder) - Yað ve karaciðer hücrelerinde lipoprotein lipazý indükleyerek trigliseridlerin sentezini artýrýr. TG'ler vücuda en fazla enerji veren bileþiklerdir. - Serbest yað asidi miktarý azaldýðýndan keton cisimlerinin oluþumu ve ketoasidoza eðilimi azaltýr. - HMG-Ko A redüktazý stimule ederek kolesterol sentezini artýrýr. Diðer - Protein sentezini yýkýmý , üre sentezini . 141 FARMAKOLOJİ Tip 1 (İnsüline bağımlı diabet- IDDM) Tip 2 (İnsüline bağımlı olmayan diabetNIDDM) Genellikle çocukluk veya pubertede Erişkinlerde Vücut ağırlığı olması gerekenden düşük Obezite Virus enfeksiyonlarına (kabakulak, coxsackie virus) veya beta- hücrelerine karşı antikor gelişimi nedeniyle bu hücrelerde hasar - Beta hücrelerindeki hasar nedeniyle insülin azalır • İnsülin normal veya artar (hedef hücrelerde reseptör sayısında azalma veya direnç) • Pankreas beta hücrelerinde GLUT-2 proteini azalmıştır (GLUT 2=hücreye glukoz girişini sağlayan transportör molekül) Ketoasidoz - Çeşitli HLA tipleri ile ilişkilidir. Genetik yatkınlık %10-20 oranında görülür %80-90 - Membranda bulunan sodyum potasyum ATP'az'ý aktive ederek K+ iyonunun karaciðerde hücre içine giriþini artýrýr. Hiperkalemi tedavisinde kullanýlýr. Mitojenik etkisi vardýr, DNA ve RNA oluþumunu artýrýr. Ýnsülin preparatlarý a) Çok kýsa etkili insülin: Ýnsülin lispro (3-4 saat) b) Kýsa etkili insülin preparatlarý (5-7 saat): Regüler (kristalize) insülin: S.c. veya i.v. uygulanýr. **i.v. uygulanabilen tek insülin preparatýdýr. c) Orta etkili insülin preparatlarý: Semilente insülin: Etkisi çabuk baþlar, ancak uzun sürer. Endikasyonu olmadýðý için üretilmiyor. NPH (izofan) insülin: Sadece s.c. verilir. **i.v. yoldan verilmez, acil durumlarda kullanýlmaz. Lente insülin: %30 semilente ve %70 ultralente (uzun etkili) insülin karýþýmýndan oluþur. Sadece s.c. verilir. d) Uzun etkili insülin preparatlarý: Ultralente insülin Ýnsülinin yan etkileri Hipoglisemi: En sýk görülen yan etkisidir. En sýk görülen nedeni açlýk ve aþýrý egzersizdir. Hipoglisemi aniden geliþtiyse taþikardi, hipertansiyon, anksiyete, terleme ve sinirlilik gibi sempatik aktivite belirtileri ortaya çýkar. Yavaþ geliþen hiperglisemideyse konfüzyon, baþaðrýsý, görme bulanýklýðý, amnezi gibi bulgular görülür. Tedavisinde %50'lik glukoz solüsyonu veya glukagon kullanýlýr. Ýlaca karþý antikor geliþmesi nedeniyle hastalarda görülen direnç ve allerjik reaksiyonlar: Ýnsüline karþý antikor geliþmesine baðlýdýr. Antijenik özelliði düþük olan insan insülini ile tedaviye devam edilir. 142 FARMAKOLOJİ Ýnsülin direncinin tedavisinde glukokortikoidler kullanýlýr. Lipodistrofi: Bu olayý önlemek için enjeksiyon yeri sýkça deðiþtirilmelidir. Görme bozukluðu: Lensin kýrýcýlýðýný deðiþtirir. Kendiliðinden düzelir. Yüzde ve ayakta ödem. Kilo alma TÝP 2 DM TEDAVÝSÝ Ýlaç dýþýnda hastalara diyet, egzersiz ve kilo verilmesi önerilmelidir. Bu önlemlerle 3 ay sure içerisinde kan þekeri kontrol edilemezse tek ilaç tedavisine geçilmelidir. Oral Antidiyabetikler 1. Sülfonilüreler Etki mekanizmalarý: ATP baðýmlý K+ kanallarýný bloke ederek hücrelerinden glukoza yanýt olarak insülin salýverilmesini artýrýr. Ýnsülinin hedef doku ve reseptörlere baðlanmasýný artýrýr. Bunu insülin reseptörlerinin sayýsýný ve insülinin reseptöre afinitesini artýrarak yapar. Serum glukagon düzeylerinde azalmaya neden olur. - En kýsa etkili sulfonilüre: Glipizid (2-4 saat) - En hýzlý emilen oral antidiyabetik: Glipizid. - Etki gücü en yüksek olan sülfonilüre: Gliburid - Antiagregan etkisi olan ve diabetik mikroanjiopatinin ve retinopatinin tedavisinde kullanýlan: Gliklazid. 2. Biguanidler (metformin) Etki mekanizmasý: Glukoneogenezi inhibe eder. - Etki süresi tolbutamide eþittir (8 saat). - Ýnsülin sekresyonunu uyarmaz, hipoglisemi daha nadir görülür. - Kilo kaybýna neden olmasý nedeniyle obez hastalarda tercih edilir. Hiperlipidemiyi önler (LDL'yi düþürür, HDL'yi yükseltir). 3. Akarboz ve Miglitol Etki mekanizmasý: Barsak epitelindeki -glukozidaz enzimini inhibe eder. Böylece laktoz dýþýndaki karbonhidratlarýn emilimini azaltýrlar. Yan etkileri: Þiþkinlik ve gaz (en sýk), diyare. 4. Diðer Ýlaçlar Troglitazon: Hedef hücrelerde insulin etkinliðini artýrýr. Hepatotoksik etkisi kullanýmýný kýsýtlar. Aldoz Redüktaz İnhibitörleri (Tolrestat, sorbinil, alrestatin) Glukozun sorbitole dönüþümünü saðlayan bu enzimi inhibe ederler. 143 FARMAKOLOJİ KALSİYUM DENGESİNİ DÜZENLEYEN HORMONLAR PTH D vitamini Barsak Kalsiyum ve fosfor emiliminde artış (1,25(OH)2D3 sentezini artırarak) Kalsiyum ve fosfor emiliminde artış Böbrek Kalsiyum atılımında azalır Fosfor atılımında artar Kalsiyum ve fosfor atılımında azalır (1,25(OH)2D3 ve 25(OH)D3 aracılığıyla) Kemik Yüksek dozlarda kalsiyum ve fosfor rezorbsiyonu. Düşük dozlarda kemik oluşumunu artırır. Kalsiyum ve fosfor rezorbsiyonu(1,25(OH)2D3 aracılığıyla). Eskimiş kemik dokusundan kemik rezorbsiyonunu artırırken, yeni kemik dokusunda yapımı uyarır. Kemik oluşumu 24, 25(OH)2D3 aracılığıyla artırılabilir. Serumdaki elektrolit değişiklikleri Kalsiyum ↑ Fosfor ↓ Kalsiyum ↑ Fosfor ↑ Tiroiddeki parafolliküler (C) hücrelerinden salgýlanýr. Etkileri: Osteoklast aktivitesini azaltarak kemiklerden kalsiyum açýða çýkmasýný azaltýr. Ýdrarla kalsiyum ve fosfor atýlýmýný hýzlandýrýr: Hipokalsemi **PTH'nýn antagonistidir. BÝFOSFONATLAR (ETIDRONAT, ALENDRONAT, PAMIDRONAT, KLODRO- NAT) Kemik dokusunda hidroksiapatit kristallerine baðlanýrlar ve osteoklastlarýn birfosfonatlarý içeren hidroksiapatit kristallerini fagosite etmesini ve rezorbsiyon yeteneklerini inhibe eder. Endikasyonlarý: Osteoporoz, paget hastalýðý, tumor metastazýna baðlý hiperkalsemi. GLUKOKORTÝKOÝDLER Etkileri Barsaklardan kalsiyum emilimini azaltýr .Ýdrarla kalsiyum atýlýmýný artýrýr. Kemikte kollajen sentezini azaltýr. Kronik kullanýmý osteoporoza neden olur. Hiperkalsemi tedavisinde kullanýlýr. ÖSTROJENLER PTH'nin oluþturduðu kemik rezorbsiyonunu önler. Bu yolla postmenapozal kadýnlarda görülen kemik kaybýný önler. 144 FARMAKOLOJİ GOSSÝPOL Testiste seminifer hücreleri tahrip ederek azospermiye neden olur. Sperm motilitesini bozar. Erkeklerde kontrasepsiyon amacýyla kullanýlýr. Etkisi geri dönüþlüdür. ANDROJEN RESEPTÖR BLOKÖRLERİ Siproteron asetat: Testosteron reseptör antagonistidir. Kadýnlarda hirsutismus tedavisinde kullanýlýr. Flutamid: Testosteron reseptörlerinin antagonistidir. Hirsutismus tedavisinde ve prostat ca. da kullanýlýr. Bicalutamid: Prostat ca. tedavisinde. Spironolakton: Aldosteronun kompetetif antagonistidir.Hedef dokularda androjen reseptörleri için dihidrotestosteron ile yarýþýr. OBESİTE TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR Fenfluramin ve deksfenfluramin Pulmoner hipertansiyon ve kalp kapakçýk defekti nedeniyle kullanýmdan kalkmýþtýr Fluoksetin Antidepresan olarak kullanýlan bu ilaç tedavi baþladýktan birkaç ay sonra kilo kaybettirir. Fentermin Sempatomimetikdir. Rebound olarak kilo alýmýna yol açmasý nedeniyle 12 haftadan daha uzun süreli kullanýlmaz. Sibutramin Sempatomimetik ve 5-HT reseptörleri üzerine etkilidir. Orlistat Barsakta lipid yýkýmýný pankreatik lipazý inhibe ederek önler. Ýnsülotropin Mide boþalmasýný geciktirir ve insülin düzeylerini artýrýr. 145 FARMAKOLOJİ TABLO 1: BAZI MADDELERİN YOKSUNLUK SENDROMU BELİRTİLERİ MADDE YOKSUNLUK SENDROMU BELİRTİLERİ Alkol Alkol arama davranışı, tremor, irritabilite, bulantı, uyku bozuklukları, taşikardi, hipertansiyon, terleme, konvülziyon, deliryum tremens Benzodiazepin Anksiyete, ajitasyon, ışık ve sese karşı artmış duyarlık, parestezi, kas krampları, myoklonik kasılmalar, uyku bozuklukları, sersemlik, konvülziyon, deliryum Nikotin İrritabilite, huzursuzluk, disfori, depresyon, konsantrasyon güçlüğü, bradikardi, iştah artışı, kilo alımı Morfin Pupiller dilatasyon, terleme, piloereksiyon, taşikardi, kusma, daire, hipertansiyon, uykusuzluk, anksiyete Kokain Disfori, depresyon, uykusuzluk, yorgunluk, kompulsif tarzda ilaç arama, bradikardi 146 FARMAKOLOJİ TABLO 2 . YAN ETKİ İNDEKSİ Alopesi Etionamid, Heparin, Antineoplastikler Agranülositoz Altın tuzları, fenilbutazon, fenotiyazinler, indometazin, karbimazol, kloramfenikol, kotrimaksazol, metimazol , oksifenbutazon, propiltiourasil, antineoplastikler, sulfonamidler, tolbutamid, trisiklik, antidepresanlar Ağız kuruluğu Atropin, skopolamin, klonidin, levodopa, metildopa, trisiklik, antidepresanlar, fenotiyazin grubu nöroleptikler Aplastik anemi Altın tuzları, Fenilbutazon, Fenitoin, Kloramfenikol, Mepakrin, Oksifenbutazon, Antineoplastikler, Trimetadion Fotosensitivite Fenotiazinler, furosemid, griseofulvin, klordiazepoksid, nalidiksik asit, oral kontraseptifler, sulfonamidler, sülfonilüreler, tiazidler, demeklosiklin Galaktore Deksamfetamin, fenotiyazin grubu nöroleptikler, metildopa, rezerpin, trisiklik antidepresanlar Glukoz-6 fosfat dehidrogenaz eksikliğinde hemolitik anemi yapan ilaçlar Aminopirin, aspirin, C vitamini, dapson, dimerkaprol, dipiron, fenasetin, fluorokinolon, izoniazid, kinidin, kloramfenikol, kotrimaksazol, K vitamini, nalidiksik asit. nitrofurantoin, p-aminosalisilik asit (PAS)., probenesid, prokainamid, sıtma ilaçları (kinidin, mepakrin, primakin), sülfonamidler Halüsinasyonlar Amantadin, levodopa, meperidin, narkotik analjezikler, pentazosin, propranolol, skopolamin, trisiklik antidepresanlar Hiperglisemi Büyüme hormonu, diazoksid, etakrinik asit, furosemid, klortalidon, kortikosteroidler, oral kontraseptifler, tiazidler Hiperkalemi Amilorid, dijital, lityum, propranolol, spironolakton, süksinilkolin, triamteren Hipokalemi (Dijital Amfoterisin B, B12 vitamini intoksikasyonuna Diüretikler, gentamisin, insülin, karbenoksolon, kortikosteroidler, laksatif eğilimi artıran alışkanlığı, metisilin, nafsilin ilaçlar) Jinekomasti Dijital, östrojenler, etionamid, griseofulvin, izoniazid, metildopa, rezerpin, spironolakton, testosteron Kardiyomyopati Adriamisin, daunorubisin, emetin, fenotiazinler, lityum, sempatomimetikler, sulfonamidler Konvülziyon Amfetaminler, analeptikler, fenotiyazin, fizostigmin, izoniazid, lidokain, lityum, morfin, nalidiksik asid, penisilinler, teofilin, trisiklik antidepresanlar, vinkristin Lökositoz Kortikosteroidler, lityum SLE benzeri tablo (FAMHIPPS) Fenitoin, asebutolol, metildopa, hidralazin, izoniazid, prokainamid, penisilamin, sulfonamidler Nefrojenik tip diabetes insipidus D vitamini, demeklosiklin, lityum, metoksifluran Osteoporoz Heparin, kortikosteroidler, fenitoin, fenobarbital Porfiria nöbetini şiddetlendirenler Alkol, barbitüratlar, östrojenler, fenitoin, griseofulvin, glutetimid, klordiazepoksid, klorpropamid, meprobomat, oral kontraseptifler, rifampin, sulfonamidler Renal tübüler asidoz Amfoterisin B, asetazolamid, tetrasiklin Torades de pointes tipi aritmi Sotalol, amiodaron, grup 1A antiaritmikler, trisiklik antidepresanlar, pimozid, eritromisin, terfenadin, bradikardi, hipokalemi, hipomagnezemi 147 FARMAKOLOJİ TABLO 3. OPİOİD ANALJEZİKLER ADI Oral:Parenteral Güç Oranı Anlajezik etki süresi (saat) Morfin Düşük 4-5 Hidromorfon Düşük 4-5 Oksimorfon Düşük 3-4 Metadon Yüksek 4-6 Meperidin Orta Fentanil Sadece parenteral Sufentanil Sadece parenteral 1-1.5 Alfentanil Sadece parenteral 0.25-0.75 Levorfanol Yüksek 4-5 Kodein Yüksek 3-4 Oksikodon Orta 3-4 Dihidrokodein Orta 3-4 Propoksifen Sadece oral 4-5 Pentazosin Orta 3-4 Nalbufin Sadece parenteral 3-6 Buprenorfin Sadece parenteral 4-8 Butorfanol Sadece parenteral 3-4 2-4 1-1.5 148 FARMAKOLOJİ TABLO 4. İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ İlaç veya İlaç Grubu Beraberinde Alınan ilaç Etkileşim Sonucu Alkol ØAsetaminofen ØHipnotikler ØSefamandol, sefaperazon, moksalaktam, klorpropamid Øİnsülin ØAsetaminofenin toksik metabolitlerinde artış ØAdditif etki sonucu santral sinir sistemi depresyonu ØDisülfiram benzeri reaksiyon ØAkut alkol alımı insülinin hipoglisemik etkisini artırır Allopürinol ØAntikoagülanlar ØAzatiopürin ØMerkaptopürin ØHipotrombinemik etkide artış ØAzatiopürinin metabolizmasında yavaşlama ØMerkaptopürinin metabolizmasında yavaşlama Antasidler ØDidoksin, demir, itrakonazol, ketokonazol, kinolonlar, tetrasiklinler ØSalisilatlar ØGastrointestinal emilimde yavaşlama ve bu ilaçların etkinliğinde azalma ØSalisilatların atılımında artış Antidepresanlar (trisiklik ve heterosiklik) ØBarbitüratlar ØKarbamazepin ØSimetidin ØGuanetidin ØMonoaminoksidaz inhibitörleri ØSelektif serotonin re-uptake inhibitörleri ØAntidepresanların metabolizmasında hızlanma ve etkilerinde azalma ØAntidepresanların metabolizmasında hızlanma ØAntidepresanların metabolizmasında yavaşlama ØGuanetidinin antihipertansif etkisinde azalma ØEksitasyon, hiperpreksi, mani, konvülziyon ØTrisiklik antidepresanların metabolizmasında yavaşlama Antikogülanlar (oral) ØAntikoagülanların etkinliğini artıranlar: amiodaron, kloramfenikol, simetidin, siprofloksazin, klofibrat, danazol, dekstrotiroksin, disülfiram, eritromisin, flukonazol, gemfibrozil, lovastatin, mikonazol, metronidazol, aspirin, fenilbutazon, kinidin, sulfonamidler, trimetoprimsulfametoksazol ØAntikoagülanların etkinliğini azaltanlar: aminoglutetimid, barbitüratlar, glutetimid, karbamazepin, kolestiramin, glutetimid, nafsilin, fenitoin, rifampin Antikolinerjikler ØLevodopa ØLevodopanın barsakta parçalanmasını artırarak etkinliğini azaltır. Barbitüratlar ØBeta adrenerjik reseptör blokörleri, kalsiyum kanal blokörleri, kortikosteroidler, doksisiklin, itrakonazol, ketokonazol, fenotiyazinler, kinidin ØSedatif hipnotikler ØBarbitüratlar bu ilaçların metabolizmasını hızlandırır. ØMetildopa, kinolonlar, tetrasiklinler, tiroid hormonları ØDemir bu ilaçların metabolizmasını yavaşlatır. Demir Dijital Disulfiram ØAdditif sedatif etki ØEtkinliği artıranlar: amiodaron, diltiazem, eritromisin, propafenon, kinidin, verapamil, diüretikler ØEtkinliği azaltanlar: Kaolin-pektin, penisilamin, rifampin, sulfasalazin. ØBenzodiazepinler ØMetronidazol ØKlordiazepoksid ve diazepamın metabolizmasında yavaşlama ØKonfüzyon ve psikoz Fenitoin ØFenitoinle beraber alındığında metabolizması hızlanan ilaçlar: Kortikosteroidler, doksisiklin, metadon, kinidin, teofilin, verapamil ØFenitoinin metabolizmasını yavaşlatan ilaçlar: Amiodaron, kloramfenikol, felbamat, flukonazol, fluoksetin, izoniazid, mikonazol Kalsiyum kanal blokerleri ØKarbamazepin ØSimetidin ØKarbamazepinin metabolizmasında yavaşlama ØKalsiyum kanal blokörlerinin metabolizmasında yavaşlama ØSiklosporinin metabolizmasında yavaşlama ØKalsiyum kanal blokerlerinin metabolizmasında hızlanma ØSiklosporin ØFenitoin, karbamazepin å DEVAMI 149 FARMAKOLOJİ Karbamazepin ØKortikosteroidler, siklosporin, doksisiklin, östrojenler, haloperidol, teofilin ØSimetidin, klaritromisin ØBu ilaçların metabolizmasında hızlanma Kinidin Ø.Asetazolamid ØKinidinin böbrekten atılımında yavaşlama ve serum düzeylerinde yükselme ØSerum kinidin düzeylerinde artış ØSerum kinidin düzeylerinde azalma ØAmiodaron ØRifampin ØKarbamazepinin metabolizmasında yavaşlama Kloramfenikol ØFenitoin, sülfonilüreler ØFenitoin ve sülfonilüre grubu oral antidiabetiklerin metabolizmasında yavaşlama Levodopa ØKlonidin, papaverin, fenotiyazin, feniotin, piridoksin ØMAO inihibitörleri ØLevodopanın etkisinde azalma Lityum ØACE inhibitörleri, NSAID (sulindak hariç) ØTiyazidler ØHaloperidol ØMetildopa ØTeofilin ØLityumun klerensinde azalma Monoaminoksidaz inhibitörleri ØOral antidiabetikler ØGuanetidin ØNarkotik analjezikler ØFenilefrin ØSelektif serotonin reuptake inhibitörleri Øİndirekt etkili sempatomimetikler (efedrin, amfetamin) ØHipoglisemik etkide artış ØGuanetidinin hipotansif etkisinde azalma ØHipertansiyon, rijidite, hiperpreksi ØHipertansiyon ØSerotonin birikimine bağlı olarak serotonin sendromu ortaya çıkar. ØHipertansiyon Non-steroid antiinflamatuar ilaçlar ØACE inhibitörleri ØHidralazin ØFurosemid ØPropranolol ØFenitoin ØAntihipertansif etkide azalma ØAntihipertansif etkide azalma ØDiüretik etkide azalma ØAntihipertansif etkide azalma ØFenitoin metabolizmasında yavaşlama Östrojenler ØAmpisilin ØÖstrojenin enterohepatik siklusa girmesini önledği için oral kontraseptiflerin etkinliğinde azalmaya neden olur. ØÖstrojen, bu ilaçların metabolizmasın yavaşlatarak etkilerini artırır. ØOral kontraseptiflerin etkinliğini azaltır. ØKortikosteroidler, diazepam ØHipertansiyon ØLityumun klerensinde azalma ØNörotoksisite ØLityumun santral sinir sistemi toksisitesinde artış ØLityumun atılımında artış ØFenitoin, rifampin, griseofulvin Probenesid ØKlofibrat ØMetotreksat ØPenisilin, sefalosporin ØAsetilsalisilik asid ØKlofibratın metabolizmasında yavaşlama ØMetotreksatın metabolizmasında yavaşlama ØBu ilaçların serum düzeyinde yükselme ØProbenesidin ürikozürik etkinliğinde azalma Salisilatlar ØKarbonik anhidraz inhibitörleri ØGlukokortikoidler ØAsetazolamidin serum düzeylerinde artış ØSalisilatların eliminasyonunda hızlanma, gastrointestinal sistem toksisitesi ØAspirinle beraber heparin alındığında kanama riskinde artış ØSülfinpirazonun ürikozürik etkisinde azalma ØHeparin ØSülfinpirazon Siklosporin Sisaprid ØAminoglikozidler, amfoterisin B ØBarbitüratlar, fenitoin, rifampin, karbamazepin ØAndrojenler, diltiazem, eritromisin, flukonazol ØNefrotoksik etki Ø Klaritromisin, eritromisin, itrakonazol, ketokonazol, selektif serotonin reuptake inhibitörleri Ø ØSiklosporinin etkinliğinde azalma ØSiklosporinin etkinliğinde artma Sisapridin metabolizmasında yavaşlama 150 FARMAKOLOJİ TABLO 8. • KİMYASAL ANTİDOTLAR MADDE ANTiDOT Civa,arsenik, altın Dimerkaprol (i.m.) Parasetamol N-asetilsistein (p.o., i.v.) Demir tuzları Deferoksamin (i.v.) Heparin Protamin sülfat (i.v.) Bakır Penisilamin (p.o.) Siyanür, sodyum nitroprussiyda Hidroksikobalamin (i.v.) Amilnitrit (inhalasyon) Talyum Ditizon (p.o) Kurşun Penisilamin (p.o.) (kronik zehirlenme) Ca Na2 EDTA (i.m.) (akut zehirlenme) • FARMAKOLOJİK ANTİDOTLAR MADDE ANTiDOT Atropin, trisiklik antidepresanlar Fizostigmin Parasempatomimetikler, antikolinesterazlar Atropin Morfin Nalokson • FİZYOLOJİK ANTİDOTLAR MADDE ANTiDOT Beta-blokörler Glukagon Konvülzan maddeler Diazepam, barbitüratlar Vazokonstriktör ilaçlar (ergot bileşikleri) Nitrovazodilatörler İzoniazid Pridoksin • DİĞERLERİ MADDE ANTiDOT Oral antikoagülanlar K vitamini Metotreksat Folinik asid (lökovorin) 5-fluorourasil Timidin Metil alkol Etil alkol Organofosfat bileşikleri Pralidoksim (PAM) 151 FARMAKOLOJİ İNTOKSİKASYONLAR ETKEN MADDE Amfetamin, Kokain § § Arsenik § § § Atropin ve antikolinerjikler (Skopolamin, datura stramonium, trisiklik antidepresanlar, antihistaminikler) Karbon monoksid § Klorlu insektisidler (DDT, Lindan) § § § § § ZEHİRLENMELERDE SEMPTOMDAN TANI VE TEDAVİYE SEMPTOMLAR DESTEKLEYİCİ TEDAVİ SPESİFİK TEDAVİ Anksiyete, taşikardi, hipertansiyon, midriazis, § Havayolu açılmalı § Hipertansiyon için ajitasyon, psikoz, metabolik asidoz. § Konvülziyon tedavi fentolamin, nifedipin Ağır olgularda konvülziyon ve hipertermi edilmeli veya labetalol § Vücut ısısı düşürülmeli uygulanmalı § Aktif kömür uygulanmalı Karın ağrısı, kusma, sulu diare, çizgili kas § Kusturma § Parenteral yoldan krampları. § Gastrik lavaj dimerkaprol Dehidratasyon § Aktif kömür uygulamasının Kronik zehirlenmede periferik sensoral ardından oral yoldan nöropati penisilamin verilmeli Ağız kuruluğu, yurtma güçlüğü, görme § Aktif kömür § Fizostigmin bulanıklığı. uygulanmalı Midriazis, cilt kuruluğu ve kızarıklığı, § Kusturma taşikardi, delirium, ileus, myoklonus. kontrendike!!! § Gastrik lavaj Düşük dozlarda: Baş ve karın ağrısı, bulantı § Yüksek dozlarda: Konfüzyon, dispne, senkop, hipotansiyon, koma, konvülziyon İrritabilite, kas seğirmeleri, konvülziyon, § koma, aritmi. Hepatik ve renal hasar § § § Siyanür § § Demir § § § Başağrısı, sersemlik, bulantı, karın ağrısı, anksiyete İzleyen dönemde konfüzyon, senkop, şok, konvülziyon. Nefeste “acı badem” kokusu Bulantı, diare, hipotansiyon, asidoz Fulminan hepatik yetmezlik § § § § § Kursun § § § LSD ve Diğer hallüsi nojenler(fensiklidin, toluen) § Civa § § Kolik tarzda karin ağrısı, kabızlık, başağrısı, § irritabilite, koma ve konvülziyon § Kronik maruziyet çocuklarda öğrenme güçlüğü ve motor nöropatiye yol açar Mikrositer anemi ve serbest eritrosit protoporfirininde yükselme Flushing, midriyazis, taşikardi, idrar § retansiyonu, halüsinasyonlar, hipertermi Metalik tad, salivasyon, susuzluk hissi, oral mukoz membranlarda renk değişikliği, boğazda yanma hissi Kronik maruziyet: Halsizlik, ataksi, irritabilite Havayolu açılmalı ve solunum desteklenmeli Aktif kömür uygulanmalı Kusturma kontrendike!!! Gastrik lavaj Konvülziyonlar için diazepam Kusturma Gastrik lavaj Aktif kömür § % 100 oksijen § Amilnitrit veya sodyum nitrit Havayolu açılmalı ve solunum desteklenmeli Hipotansiyon için %0.9 luk SF veya ringer laktat solüsyonu Gastrik lavaj Aktif kömür § Parenteral deferoksamin § Kalsiyum disodyum EDTA Dimerkaprol (BAL) § Havayolu açılmalı ve solunum desteklenmeli § § Ajitasyon ve disfori için diazepam, aritmiler için lidokain veya beta blokörler Dimerkaprol 152 FARMAKOLOJİ Zehirlenmelerdeki tipik bulgular ve neden olan maddeler: Koma Antihistaminikler, barbitürat, banzodiazepin, etanol, opioid, fenotiyazinler. Hipotermi Opioidler, etanol, hipoglisemik ajanlar, fenotiazinler, sedatif hipnotikler. Hipotansiyon Antihipertansif ilaçlar, demir, teofilin, fenotiazinler, barbitüratlar, trisiklik antidepresanlar, siyanür, karbon monoksid, arsenik, mantar. Hipertansiyon Amfetamin, antikolinerjikler, kokain, fenilpropanolamin, MAO inhibitörleri (bir baþka ilaçla beraber alýnýrsa). Aritmi Sinüs bradikardisi: Beta blokörler, verapamil, organofosfatlar, digitaller, opioidler, klonidin, sedatif hipnotikler. AV blok: Beta blokörler, verapamil, digitaller, trisiklik antidepresanlar, lityum Sinüs taþikardisi: Teofilin, kafein, kokain, amfetamin, fensiklidin, beta agonistler, demir, antikolinerjikler, trisiklik antidepresanlar, antihistaminikler. QRS geniþlemesi: Trisiklik antidepresanlar, grup 1A ve 1C antiaritmikler, fenotiazinler, hiperkalemi Konvülziyon: Amfetamin, antihistaminikler, kokain, INAH, fensiklidin, feniotiyazinler, teofilin, trisiklik antidepresanlar, hipoksi, hipoglisemi, hiponatremi, kafa travmasý. Hipertermi: Amfetamin, atropin, kokain, fensiklidin, salisilatlar, striknin, trisiklik antidepresanlar, fluoksetin veya sertralinin MAO inhibitörleri ile alýnmasý, nöroleptikler (malign nöroleptik sendrom). 153 FARMAKOLOJİ NARKOTİK OLMAYAN ANALJEZİKLER (NSAİD) Siklooksijenaz izoform 1 (COX-1): Hücrelerde sürekli olarak sentezlenen ve bulunan yapýsal bir enzimdir. Bu enzim tarafýndan sentezlenen prostaglandin ve lökotrienler fizyolojik etkilerden sorumludur. Örneðin mide mukozasýnda COX-1 tarafýndan sentezlenen prostasiklin (PGI2) mukoza bütünlüðünü koruyucu etki gösterir. Siklooksijenaz izoform 2 (COX-2): Ýnflamasyon hücrelerinin sitokinler ve büyüme faktörleri tarafýndan uyarýlmasý sonucu indüklenir. Uyarý yoksa, enzim aktivitesi ve dolayýsýyla sentez olmaz. Proinflamatuar prostaglandinlerin sentezinden sorumludur. SALÝSÝLATLAR Aspirin (Asetil Salisilik Asit) - En kýsa etkili NSAÝD'dir - Cox enzimini irreversible inhibe eder. - Düþük dozda (< 2 gr) ürik asit atýlýmýný azaltýrken yüksek dozlarda (> 5 gr) ürikozürik etkisi vardýr. PARA-AMÝNOFENOL TÜREVLERÝ NSAÝD'LER Asetaminofen - Karaciðerdeki aktif metaboliti N-Asetil-P-benzokinonimindir. - Anti-inflamatuor etkisi yoktur. - Yüksek dozda karaciðerde akut sentrilobuler nekroza neden olur. - Toksisitesinde N-asetil sistein kullanýlýr. PÝRAZOLON TÜREVÝ NSAÝD'LER 3 önemli yan etkileri vardýr. - Kemik iliði depresyonu (Agranülositoz aplantik anemi, trombositopeni) - Peptik ülser - Belirgin su ve tuz retansiyonu Propifenazon ve Aminopirin Dipiron Metabolitleri idrarý kýrmýzýya boyayabilir. Tedavi sýrasýnda kan tablosu yakýndan izlenmelidir. PROFENLER (FENÝL PROPÝONÝK ASÝT TÜREVÝ) NSAÝD'LER Ýbuprofen SLE'li hastalarda septik menenjite neden olabilir. Naproksen Fenil propionik asit türevleri içinde en uzun etkilidir. Trombosit agg. inh. eder. Kanama zamanýný uzatýr. 154 FARMAKOLOJİ FENÝL ASETÝK ASÝT TÜREVÝ Diklofenak Sodyum Nabumeton Relatif olarak COX1 selektif olanlar: Aspirin, indometazin, sulindak, tolmetin COX 1 ve COX2’ye afinitesi eşit olanlar: Relatif olarak COX 2 selektif olanlar: Naproksen, diklofenak Nimesulid, nabumeton, tenoksikam , selekoksib, rofekoksib, etodolak ÝNDOL TÜREVLERÝ Tnolometaziv * Anti-inflamatuar ve analjezik etkisi aspirinden daha yüksektir. * Ýn vitro fosfodiesterazý inhibe eder. cAMP'yi artýrýr. * En sýk görülen yan etkisi baþaðrýsýdýr. * Renin düzeyini azaltýr * Kemik iliðini deprese edebilir Tolmetin * Yapýca indometazine benzer * Juvenil Romatoid Artrit tedavisinde kullanýlýr. Ketorolak tirometamin Analjezik etkisi çok güçlüdür. Sulindak Yapýca indometazine benzer bir ön ilaçtýr. FENAMÝK ASÝD TÜREVLERÝ Mafenamik Asit Analjezik antipiretik ve anti-inflamatuar etkileri vardýr. Gastrointestinal ve nefrotoksik etkisi uzun süreli tedavi belirginleþtiði için bir haftadan uzun süreli kullanýlmasý tavsiye edilmez. UZUN ETKÝLÝ NSAÝD'LER Piroksikam Vücuttan en yavaþ elimine edilen ve en uzun süreli analjeziklerden biridir. Tenoksikam Yarýlanma süresi en uzun NSAÝD'dir (60-75 saat) Oksaprozin Propionik asit derivesidir. Yarýlanma ömrü 50 saattir. Diflunisal GIS irritasyonu aspirine göre daha düþüktür. Antipiretik etkisi yoktur. 155 FARMAKOLOJİ NARKOTÝK (OPÝOÝD) ANALJEZÝKLER Ortak özellikleri: • Güçlü analjezik etkiyle beraber, SSS’de yaygýn depresyon ve narkoz hali meydana getirir. • Antipiretik ve antiinflamatuar etkinliði yoktur. • Kolik, infarktüs, kemik kýrýðý, yaralanma ve yanýk gibi þiddetli aðrý durumlarýnda tercih edilir. • Hepsinde baðýmlýlýk yapma potansiyeli vardýr. • Opioidler arasýnda çapraz baðýmlýlýk ve tolerans söz konusudur. • En güçlü baðýmlýlýk yapan: Diasetilmorfin (eroin). Etki mekanizmasý: Opioid peptidler membrandaki reseptörlerine baðlanarak: 1) K+ kanallarýnýn açýlmasý sonucu hiperpolarizasyona neden olarak nöronlarda inhibisyon yapar. Ancak SSS’deki nöronlarýn bazýlarý inhibitör nöron olmasý nedeniyle bu nöronlarýn inhibisyonu (disinhibisyon) stimülasyona neden olur. Bu nedenle opioid peptidler bazen öforiye neden olur. Narkotik analjezikler: 1. Morfin, kodein ve yarý sentetik opiyatlar (eroin): opiyatlar grubunu oluþturur (opyum alkaloidleri). 2. Sentetik agonistler (Meperidin, fentanil, metadon) 3. Agonist-antagonist (karma) etkili opioidler: Pentazosin Morfin Morfinin bir bölümü karaciðerde aktif metaboliti olan morfin-6-glukuronata dönüþür. Diðer metaboliti morfin-3-glukronatýn aktivitesi yoktur. A. Santral etkileri 1. Analjezi: Kiþinin aðrýya toleransýný artýrýr. Etkisi tamamen santraldýr. Gerek spinal (delta ve kappa reseptörleri) gerekse supraspinal (Mü reseptörleri) düzeyde analjezik etki gösterir. 2. Sedasyon, uyuþukluk, hareketlerde azalma, libido kaybý, bazen anksiyete ve gerginliðin ortadan kalkmasýna baðlý olarak öfori yapabilir. Aðrýsý olmayanlarda ise anksiyete, endiþe ve disfori yapabilir. 3. Konvülzan ilaçlara karþý duyarlýlýðý artýrýr. OPİOİD ANALJEZİKLERİN SİSTEMİK ETKİLERİ VE BUNLARA ARACILIK EDEN RESEPTÖRLER Opiyat reseptörü Etki Mü (µ1) Supraspinal analjezi, öfori, prolaktin salgılanması, katalepsi (µ2) Solunum depresyonu, gastrointestinal motilitenin yavaşlaması Kappa Spinal analjezi, myozis, sedasyon, ADH salgılanmasında azalma Sigma Halüsinasyonlar, disfori, vazomotor uyarı. Delta (&) Spinal analjezi, heyecan, solunum depresyonu, 156 FARMAKOLOJİ OPİOİDLERİN RESEPTÖRLER ÜZERİNDEKİ ETKİLERİ Reseptör Alttipi Madde Mü (µ) Delta (δ) Opioid peptidler Enkefalinler Beta-endorfin Dinorfin Agonist Agonist Zayıf agonist Agonist Agonist Agonistler Kodein Fentanil Meperidin Metadon Morfin Zayıf agonist Agonist Agonist Agonist Agonist Zayıf agonist Agonist-antagonistler Buprenorfin Nalbufin Pentazosin Antagonistler Nalokson Naltrekson Agonist Zayıf agonist Parsiyel agonist Parsiyel agonist Antagonist veya parsiyel agonist Antagonist Antagonist Kappa (κ) Zayıf agonist Agonist Agonist Antagonist Antagonist Antagonist Antagonist 4. Solunum depresyonu yapar. Solunumun hem hýzýný hem de derinliðini azaltýr: − Solunum ileri derecede deprese olduðunda, solunum merkezi hipoksiye baðlý olarak uyarýlan kemoreseptörlerden gelen uyarýlarla çalýþýr. ***Böyle bir hastaya mekanik solunum yaptýrmadan oksijen verilmemelidir, bu durumda hipoksi azalarak solunum durabilir (oksijen apnesi). - Akut zehirlenme sýrasýnda solunum sayýsý dakikada 4-5’e kadar düþer ve düzensizdir (Cheyne-Stokes solunumu) - Solunum depresyonu sonucunda birken karbondioksid beyin damarlarýnda vazodilatasyona ve BOS basýncýnda artmaya neden olur. 5. Öksürük refleksini inhibe eder: 6. Postoperatif idrar retansiyonu, öksürük refleksinin inhibisyonuna baðlý pnömoni yapabilir. Ameliyat sonrasý aðrýsý olan hastalarda düþük dozda kullanýlmalýdýr. 7. Bulantý-kusma 8. Myozis: Mezensefalonda bulunan gözle ilgili parasempatik merkez Edinger-Westfall çekirdeðinin disinhibisyonuna baðlýdýr. 9. Hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon 10. Hipotermi 11. Prolaktin salgýlanmasýný artýrýr; ADH, ACTH ve gonadotropin salýverici hormon (GnRH) salgýlanmasýný inhibe eder . 12. Katekolamin salýverilmesini artýrýr, hiperglisemi yapabilir. 157 FARMAKOLOJİ B. Periferik etkileri: 1. Ýdrar retansiyonu: Detrüssör ve sfinkter tonusunu artýrýr. ADH salgýsýný artýrýr. 2. GÝS: - aðýz kuruluðu - asid salgýsýnda ve mide motilitesinde azalma - mide, ince barsak ve kalýn barsakta spazm - konstipasyon: Ýnce barsak tonusununu artmasý sonucu bu bölgecen suyun geri emiliminin artmasýna ve anal sfinkterin kasýlmasýna baðlýdýr. Antidiareyik olarak kullanýlanlar: difenoksilat, loperamid. - Oddi sfinkteri ve safra kanallarýnda spazma neden olur. *Safra koliðine neden olur. Tedavisi: Nitrogliserin veya nalokson. 3. Histamin açýða çýkarmasý nedeniyle bronþiyal astmalý hastalarda bronkokonsitriksiyona neden olur. 4. Ýmmün sistemi baskýlar. Oral, s.c. i.m. veya epidural uygulanýr. ** Epidural uygulamada en sýk görülen yan etkisi kaþýntýdýr. En hýzlý tolerans geliþen uygulama þekli epidural uygulamadýr. Uzun süreli uygulandýðýnda etkilerine tolerans geliþir. Reseptör duyarlýlýðýnýn azalmasýna baðlýdýr (farmakodinamik tolerans). Myozis, konvülziyon eþiðini düþürücü etki, konstipasyon ve antagonistik etkiye tolerans geliþmez. Morfine tolerans geliþen hastalarda diðer narkotik analjeziklere karþý da tolerans görülür (çapraz tolerans) Yoksunluk sendromu tedavisi: 2 temel yaklaþým vardýr: a. Ýlaç aniden kesilir ve yoksunluk sendromu belirtilerini hafifletebilmek için klonidin (7-21 gün) (locus coreleus’taki a2 reseptörlerin uyarýlmasýna baðlý olarak bu bölgeyi inhibe eder) veya lofeksidin (7 gün) verilir. b- Ýlaç kesildikten sonra metadon (5 - 21gün) verilir. Morfin zehirlenmesi: - Bulantý-kusma - Solunum depresyonu - Koma - Pupillalarda simetrik ve ileri derecede büzülme (toplu iðne baþý gibi pupilla) - Vücut ýsýsýnda düþme - Çizgili kaslarda gevþeme. ** Ölüm solunum durmasýna baðlýdýr. Tedavi: Nalokson (i.v.) verilir. KODEÝN (metilmorfin) • Morfinin metilli türevidir. Morfinin metilasyonu sonucu meydana gelir. Analjezik etkisi karaciðerde demetilasyonu sonucu morfine dönüþmesine baðlýdýr. Antitusif etki gösterdiði düþük dozlarda analjezi oluþturmaz. 158 FARMAKOLOJİ HEROÝN (diasetilmorfin) • En kýsa etkili ve baðýmlýlýk oluþturma gücü en yüksek opiyattýr. • Analjezik etkisi morfine göre daha güçlüdür. MEPERÝDÝN (petidin) • Diðer opiyatlardan farklý olarak antikolinerjik etkisi nedeniyle, ilacý kullanan hastalarda myotik etkisi diðer narkotik analjeziklere göre daha zayýftýr. • Doðum aðrýlarýný uterus kontraksiyonlarýný etkilemeden geçirmesi, doðumdan sonra uterus involüsyonunu geciktirmemesi ve hipnotik etkisinin az olmasý nedeniyle obstetrikte tercih edilir. FENTANÝL, SULFENTANÝL, ALFENTANÝL • En güçlü opioid analjeziklerdir. Morfinden 80 kat daha güçlüdür. • Nörolept analjezi, dengeli anestezi gibi kombinasyon anestezilerinde kullanýlýr DÝFENOKSÝLAT, LOPERAMÝD Antidiyareik olarak kullanýlýr METADON • Difenilpropilamin türevi sentetik bir ilaçtýr. Etkisi morfine göre daha geç baþlar ve uzun sürer. • Morfin ve eroin baðýmlýlarýnýn idame tedavisinde kullanýlýr. • Sedasyon, öfori ve bulantý daha az görülür. • Opiyatlar arasýnda yoksunluk belirtileri en hafif olan ilaçtýr. LEVOMETADÝL • En uzun etkili opioid analjeziktir. Opioid baðýmlýlarýnda metadon yerine kullanýlabilir. DEKSTROMETORFAN • Antitusif etkili bir ilaçtýr. • Analjezik etkisi ve baðýmlýlýk yapma özelliði yoktur. AGONÝST-ANTAGONÝST ETKÝLÝLER PENTAZOSÝN Morfinden farklarý: • Analjezik etkileri daha zayýftýr. • Solunum depresyonu daha azdýr (yüksek dozlarda) • Analjezik etkileri sadece spinal düzeydedir. • Baðýmlýlýk yapma potansiyelleri zayýftýr. • Fiziksel baðýmlýlýk geliþen kiþilere verildiðinde yoksunluk sendromuna yol açar. Yoksunluk sendromuna girmiþ kiþilerde ise semptomlarý hafifletir. Diðerleri: buprenorfin, tramadol, nalorfin. 159 FARMAKOLOJİ NARKOTÝK ANTAGONÝSTLER: NALOKSON • Mü, delta ve kappa reseptörlerinde antagonist etki gösterir ancak en güçlü etkiyi mü reseptörleri üzerinde gösterir. Morfin zehirlenmesinde parenteral olarak uygulanýr. Morfin baðýmlýlarýnýn taranmasý için naloksonla teþhis testi yapýlýr. Baðýmlýya verildiðinde yoksunluk sendromu belirtilerini ortaya çýkarýr. NALTREKSON: Etki süresi ve gücü naloksandan fazladýr. Farký aðýzdan kullanýlabilmesidir. ANALJEZİK ETKİLİ DİĞER MADDELER VE ENDİKASYONLARI MADDE ETKİ MEKANİZMASI ENDİKASYONU YAN ETKİSİ Baklofen GABA B reseptör agonisti Trigeminal nöralji Sedasyon Gabapentin Kalsiyum kanal blokörü Diabetik nöropati Postherpetik nöralji - Klonidin Alfa2-adrenerjik agonist Postoperatif ağrı Nöropatik ağrı Hipotansiyon Topikal kapsaisin Substans P deplesyonu Diabetik nöropati Lokal ağrı
