Kırım Kongo Kanamalı Ateşi

Kırım Kongo Kanamalı Ateşi
Yrd Doç Dr. Aynur Engin
Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi
İnfeksiyon Hst. Ve Kln. Mikrobiyoloji A.B.D, Sivas
• Viral Hemorajik Ateş, insanlarda farklı viruslar
tarafından oluşturulan, ateş ve kanama ile
karakterli bir klinik sendromdur
Hemorajik Ateş Virüsleri
•
Filoviridae
-Marburg virus
•
-Ebola virus
Arenaviridae
-Lassa virus
-Sabia
•
-Junin
-Machupo
-Guanarito virus
Bunyaviridae
-Crimean-Congo hemorrhagic fever virus [CCHFV]
-Rift Valley fever virus
•
Flaviviridae
-Yellow fever virus -Dengue virus
-Hantavirus
Kırım Kongo Kanamalı Ateşi
• RNA virüsü
• Dış ortama nispeten dayanıksız
• Konak dışında uzun süre yaşayamaz
• Ultraviyole ile hızla ölür
• 56°C’de 30 dakikada inaktive olur
• %1 hipoklorit ve %2 glutaraldehide duyarlı
Tarihçe-1
• II. Dünya Savaşı yıllarında kene ile infekte bölgeler tarıma açılmış.
KKKA virüsünün neden olduğu hastalık ilk kez II. Dünya Savaşı
yıllarında, 1944 ve 1945 yılı yaz aylarında Batı Kırım’da çoğunlukla
ürün toplamaya yardım eden Sovyet askerleri arasında görülmüş ve
200’ den fazla kişiyi etkilemiş
• O zamanlar Kırım Kanamalı Ateşi adı verilmiş
Tarihçe-2
• Kongo virus, 1956 yılında Zaire’ de ateşli
bir hastadan izole edildi
• 1969 yılında Kongo virus ve Kırım
Kanamalı Ateş viruslarının aynı virus
olduğu gösterildi
KKKA Bulaşma
1.
2.
3.
İnsanlara bulaş başlıca 3 yolla olur:
insanlara başlıca vektör olan Hyalomma cinsi keneler
ile bulaşır
Viremik hayvanların kesilmesi sırasında hayvana ait
kan ve dokulara temastan sonra
İnfekte hastalardan (Nozokomiyal)
-Direkt temas
-İnfekte doku ve kan teması ile
-Laboratuvardan
KKKA Bulaşma
• Günümüzde yaklaşık 850 tür kene var, bunların 30 kadarı
KKKA bulaşında rol oynar
• Virus, Hyalomma truncatum, Hyalomma marginatum
rufipes, Hyalomma impeltatum, Hyalomma impressum,
Amblyomma variegatum ve Boophilus decolaratus gibi
kenelerden izole edildi
• Virus, aynı şekilde sığır, koyun, keçi, yabani tavşan ve
tilki gibi hayvanlardan da izole edildi
Larva
Nimf
Erkek erişkin
kene
Erkek erişkin
Hyalomma
Dişi erişkin
kene
Dişi erişkin
Hyalomma
Nimf (deriye yapışmış)
Dişi erişkin
Hyalomma kan emmiş
KKKA Bulaşma
• Virus, vektör kenelerin tüm formlarında izole edilebilir
• İnfekte keneler arasında trans-ovariyal geçiş var
• Virus, sığır ve koyun gibi büyük memeli ve tavşan ve
kirpi gibi küçük memelilerde belirtisiz infeksiyon ve bir
hafta kadar süren geçici viremi yapar
•
İnsanlarda KKKA hastalığını oluşturur
KKKA Bulaşma
•
Erişkin keneler, kan emdiği sırada virusu infekte
hayvanlardan aldıktan sonra;
-Virus 36 saat içinde replike olmaya başlar
-3-5 gün sonunda virus maksimuma ulaşır
-Virus titresi azalarak aylarca devam eder
•
İnfekte kene aylarca virus bulaştırabilir
Risk Grupları
• Tarım çalışanları
• Hayvancılık yapanlar
-Çiftlik çalışanları
-Çobanlar
-Kasaplar
-Mezbaha çalışanları
-Et ürünleri market işçileri
•
•
•
•
•
Veterinerler ve hasta hayvan ile teması olanlar
Endemik bölgelerde görev yapan sağlık personeli
Askerler
Kamp yapanlar
Deri fabrikası çalışanları RİSK ALTINDA
İnkubasyon süresi
• Bulaş yolu ile ilişkili
– Kene ısırığı ile ortalama 1-3 gün (2-12)
– İnfekte kan 4-13 gün
Patogenez
• Patogenez halen tam olarak bilinmiyor
• Mononükleer hücreler, endotel ve karaciğer
hücreleri hedef hücrelerdir
• Etkilenen MNH den kemokin ve sitokinler
salgılanır, bunlar endoteli dolaylı olarak etkiler
• Virüs endotel ve kc hücresini direkt olarak da
etkileyerek harap edebilir
Başlangıç semptomları
• Sıklıkla ani başlayan, nonspesifik semptomlar:
–
–
–
–
–
–
Ateş, üşüme-titreme
Baş ağrısı
Aşırı halsizlik, yorgunluk
Kas ağrıları
Bulantı, kusma, ishal
Duygu –durum değişikliği
Klinik
• Başlangıç bulgularını takiben kanamalar
ortaya çıkar:
– Deri altına kanama (peteşi, ekimoz)
– Burun, dişeti kanamaları
– Hemoptizi
– Melena, hematüri, metroraji
– İç organlarda kanama
Klinik
• Ağır seyreden hastalarda, hastalığın
ilerleyen döneminde:
– Şok
– SSS fonksiyon bozukluğu
– Koma
– Karaciğer, böbrek, solunum yetmezliği
– DIC
Fizik muayene
•
•
•
•
•
•
Ateş
Hepatomegali, lenfadenopati
Splenomegali
Konfüzyon
Konjonktivada, yüz ve gövdede hiperemi
Peteşi, ekimoz gibi kanama bulguları
Laboratuvar
•
•
•
•
•
Trombositopeni
Lökopeni
AST, ALT yüksekliği
LDH, CPK yüksekliği
PT, aPTT uzaması
Prognoz
• Hafif ve orta derecede klinik seyir
gösterenler yaklaşık 9-10 günde iyileşir
• İyileşen olgularda sekel görülmez
• Mortalite oranı ortalama %30(%8-80)
• Ölüm klinik bulguların 2. haftasında
görülür
Tanı-1
•
Kan örneklerinden virüsün saptanması
RT- PCR
Virüs kültürü
•
Serumdan antikorların tespiti
ELİSA ile veya IFA ile IgM ve G tespiti
Tanı-2
• Viremi 10-12 gün devam eder, PCR ile virüs 16.
güne kadar saptanabilir
• Ig M ve Ig G hastalığın başlangıcından 6.
günden itibaren belirlenir
• Ig M türü antikorlar 4 aya kadar belirlenebilir
• Ig G antikorları ise 5 yıla kadar devam eder
Ayırıcı tanı
•
•
•
•
•
•
•
Sıtma
Hepatit
Tifo
Sepsis
Brucella
Riketsiyal infeksiyonlar
Hematolojik malignite ve hastalıklar
Tedavi
• Destek Tedavisi
• Etkene yönelik (spesifik) tedavi
Destek Tedavisi-1
• Tedavinin temelini oluşturur
• Aspirin ve diğer pıhtılaşmayı bozabilecek ilaçlar
hastaya verilmemeli
• Sekonder infeksiyonların tedavisi
• Eşlik eden diğer hastalıkların tedavisi
• Gerekmediği sürece invaziv işlemlerden
kaçınılmalı
Destek Tedavisi-2
• Kan komponentlerinin izlenmesi ve gerekirse
replasmanı (taze donmuş plazma ile faktör,
trombosit süsp. ile trombosit verilmesi)
• Kanama takibi ve gerekirse tam kan replasmanı
• Sıvı elektrolit dengesinin izlenmesi ve gerekirse
replasmanı
Etkene yönelik tedavi-1
• Antiserum kullanılması
• Ribavirin kullanılması
Etkene yönelik tedavi-2
ANTİSERUM
• İyileşen hastalardan elde edilen bağışık serum bazı
hastalarda kullanılmış ancak yararı gösterilememiş
RİBAVİRİN
• İn vitro olarak viral replikasyonu inhibe ettiği gösterilmiş
• Randomize, kontrollü çalışma olmamakla beraber yararlı
olduğunu bildiren yayınlar var (Pakistan, İran)
Korunma
• Sağlık çalışanlarına nozokomiyal geçiş
bildirilmiştir (Pakistan, Dubai, Güney Afrika ve
Irak)
• Özellikle infekte hasta kanı ve diğer vücut sıvıları
ile temas bulaşmada önemli
• Hava yolu ile bulaş öne sürülmüş ancak
kanıtlanmamış
Korunma
• KKKA vaka tanımlarına uyan hastalar izolasyon
odalarına alınmalı
• İzolasyon odası yoksa servisin uzak bir köşesinde
tuvaleti olan tek kişilik bir oda
• KKKA konusunda, hastane çalışanlarının eğitimi ve
enfeksiyon kontrolü için bir ekip oluşturulmalı
• Hasta odalarının, malzemelerin ve hastaya ait dışkı, idrar
ve vücut sıvılarının uygun dezenfeksiyon ve atılımı
sağlanmalı
Bariyer Önlemleri
El yıkama
Eldiven giyme
Maske takma
Gözlük (invaziv işlemde)
Koruyucu giysi
KKKA aşısı
• KKKA’ne karşı fare beyninden izole edilen
virusun formalin ile inaktivasyonuyla elde edilmiş
bir aşı var
• Doğu Avrupa’da (Bulgaristan) kullanılmış
olmasına rağmen etkinliği ve emniyeti tartışmalı
• Günümüzde kullanılabilir etkin bir aşı mevcut
değil
KKKA Sivas Vaka sayısı
Yıl
Olası vaka
Kesin vaka Ölüm
2004
92
81
4
2005
104
73
5
2006
124
87
7
2007
175
144
12
385
28
Toplam
SİVAS'TA 2002 - 2006 YILLARI ARASINDA GÖRÜLEN
KKKA (KIRIM KONGO KANAMALI ATEŞİ) VAKALARINI DAĞILIMI
MERKEZ
2002 - 2003
2004
2005
2006*
2
3
5
3
1
1
AKINCILAR
ALTINYAYLA
DİVRİĞİ
DOĞANŞAR
2
1
1
4
3
GEMEREK
GÖLOVA
GÜRÜN
HAFİK
2
2
İMRANLI
1
1
KOYULHİSAR
1
2
10
SUŞEHRİ
1
2
8
1
ŞARKIŞLA
2
8
4
2
1
KANGAL
ULAŞ
2
YILDIZELİ
8
5
5
ZARA
1
5
3
29
31
36
TOPLAM
* 2006 YILI VERİLERİ OCAK - 15 HAZİRAN TARİHLERİ ARASINI KAPSAMAKTADIR
19
Türkiye’de KKKA olgu sayısı
• Sağlık Bakanlığı verilerine göre 2002-2008
yılları arasında 3135 KKKA vakası olmuş
(2002-2003 yıllarında 150, 2004 yılında
249, 2005’yılında 266, 2006 yılında 438 ve
2007 yılında 717 olgu, 2008 yılında 1315
olgu var)
• 155 ölüm
• %5 mortalite
Neler bulduk 1?
• Clinical investigation of the transient evoked otoacoustic
emission test in Crimean-Congo hemorrhagic fever: KKKA
infeksiyonunda otoakustik emisyon testi ile cochlear fonksiyonun
bozulduğu
• Crimean-Congo hemorrhagic fever: does it involve the heart?:
EKO ile yapılan araştırmada ağır vakalarda hafif vakalar göre;
–
–
–
–
Ejeksiyon fraksiyonunun daha düşük olduğu
Sistolik pulmoner arter basıncının daha yüksek olduğu
Perikardiyal efüzyonun daha sık görüldüğü saptandı
Sonuç: Ciddi ve ölümcül hastalarda kardiyak fonksiyonlar daha fazla
bozuluyor
Neler bulduk 2?
• Crimean-Congo Hemorrhagic Fever
Virus in High-Risk Population, Turkey:
Tokat ve Sivas illerinde kırsal bölgede
yaşayan 782 kişide yapılan
seroepidemiyolojik araştırmada %12.8
oranında KKKA antikorları saptandı
Neler bulduk 3?
• KKKA hastalarında serum Mannan bağlayan
lektin düzeyi sağlıklı kişilere göre düşük ancak
bu düşüklük ciddiyetle ilişkili değil
• KKKA hastalarında TLR2 ve 4 ün farkı yok, TLR
7 ve 9 da istatistiki olarak anlamlı düzeyde
polimorfizm var. TLR8 de ise polimorfizm fazla
ancak istatistiksel fark yok. Sonuçların hastalık
ciddiyeti ile ilişkileri araştırılacak (proje).
Neler planlanıyor?
• Apopitoz?
• ??
Literatür ve yapılanlar 1
• Proinflamatuar sitokinler (IL6 ve TNF alfa) ölen
hastalarda yaşayanlara kıyasla daha fazla, IL 10
miktarı farklı değil
• Serum neopterin düzeyi ölen KKKA hastalarında
yaşayanlara göre daha yüksek, neopterin düzeyi
mortalite ile ilişkili. Yüksek neopterin düzeyi
monosit/makrofaj aktivasyonunu gösteriyor
• Nitric oxide (NO),doğal immunitenin bir
komponenti olup çeşitli patojenlerin erken
temizlenmesinde rolü var. Bir çalışmaya göre
NO, KKKA virüsünün çoğalmasını azaltır, KKKA
virüsüne karşı önemli bir antiviral etki gösteriyor
Literatür ve yapılanlar 2
• KKKA hastalarında hemofagositoz gösterilmiş. Aktive makrofajlar
kan hücrelerini fagosite ediyor (sitokinlerin etkisi söz konusu olabilir).
Hemofagositoz trombositopeni ve lökopeninin gelişiminde rol
oynayabilir?
• Periferik kanda natural killer (NK) hücreleri ciddi vakalarda daha
fazla. Yükselmiş NK hücre sayısı prognostik bir marker olabilir
• Lenfosit altgrupları araştırılmış. Ölen hastalarda ölmeyenlere göre
CD3+CD8+ T lenfosit düzeyi fazla bulunmuş. Viral yük ve
CD3+CD8+ T lenfosit düzeyi arasında pozitif korelasyon saptanmış
• Hastalık ciddiyeti ile serum ferritin düzeyi arasındaki ilişki
incelenmiş. Serum ferritini hemofagozitozu gösteren markerlerden
biri. Serum ferritin düzeyinin PLT sayısı ile negatif korelasyonu ve
AST, ALT, LDH ile pozitif korelasyonu saptanmış. Artmış serum
ferritin düzeyinin yeni bir ciddiyet kriteri mi?