Kanserde Terapötik Hedef Saptama GENETİK Ajlan Tükün Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı 24.03.2010 FARMAKOGENOMİKS FARMAKO GENETİK ilaç Farmakodinamik Hedef Etki yolağı Emilim Dağılım Metabolizma Atılım Farmakokinetik Farmakolojik Etki Etkinlik Toksisite Tanısal değeri olan genetik değişikliklerin saptanması İzlem değeri olan genetik değişikliklerin saptanması MRD izleminde genetik yaklaşım Tedaviyi belirleyen genetik değişikliklerin saptanması Farmakogenetik uygulamalar Tamoxifen Kompetetif ER antagonisti E ESR1 E2 ESR2 Tamoxifen Kompetetif ER antagonisti >%50 meme Ca ER(+) östrojen reseptörüne bağlanarak, reseptör aracılı etkileri engellemektedir Trastuzumab (Herceptin) monoklonal antikor HER2 amplifikasyonu: primer meme kanserli olguların %15’inde metastatik kanserlerin %25-30’unda HER2’ye yüksek özgüllüğü olan rekombinant insan monoklonal antikorudur Meme kanseri materyali (invaziv alan) FISH HER2 gen kopya sayısı >6 Amplifikasyon pozitif HER2 gen kopya sayısı 4-6 Şüpheli Amplifikasyon HER2 gen kopya sayısı <4 Amplifikasyon negatif Imatinib mesylat (STI571) 2-fenilaminopirimidin BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörü Moleküler etyolojiyi hedef alan ilk tedavi İlk oral kullanılan sinyal iletimi inhibitörü İnaktif TK ATP P Parsiyel aktivite P P P Aktif TK P P substrat Imatinib FIP1L1/PDGFRA- HES BCR/PDGFRA-aKML PDGFRB-CML,CMML,AML,CEL,MPD (T681I) KIT- Mast hücreli, (D816X) AML (CBFB mutasyonları taşıyanlarda sık ve dirençli) CSF1R/FMS- MDS, AML ABL2 Onkojenik TK mutasyonları Füzyon Kromozomal translokasyonlar (BCR/ABL, ETV6/PDGFRB) Delesyonlar (FIP1L1/PDGFRA) Artmış ekspresyon Amplifikasyon (NUP214/ABL) İntragenik mutasyonlar Reseptör dimerizasyonunun bozulması İnhibitör bölge mutasyonlar (JAK2 V617F) Kinaz bölgesi mutasyonları (KIT D816V) Tedavi Hedefleri Monoklonal antikorlar (-mab) Reseptör tirozin kinaz ERBB HER1/EGFR (Cetuximab, Panitumumab) HER2/neu (Trastuzumab) Diğer (Solid tümörler) EpCAM VEGF-A Diğer (lösemi/lenfoma) Lenfoid CD20 CD52 Myeloid CD33 Reseptör tirozin kinaz ERBB HER1/EGFR HER1 ve HER2 RTK clasIII CKIT ve PGFR FLT3 VEGFR Reseptör olmayan tirozin kinaz BCR/ABL SRC JAK2 Tirozin kinaz inhibitörleri (-nib) füzyon protein VEGF (Bevacizumab) (Ibritumomab, Ofatumumab, Rituximab, Tositumomab), (Alemtuzumab) (Gemtuzumab) (Erlotinib, Gefitinib, Vandetanib) (BIBW 2992, Lapatinib, Neratinib) (Axitinib, Pazopanib, Sunitinib, Sorafenib, Toceranib) (Lestaurtinib) (Axitinib,Cediranib,Pazopanib,Regorafenib,Semaxanib,Sorafenib,Sunitin Toceranib, Vandetanib) (Dasatinib, Imatinib, Nilotinib) (Bosutinib) (Lestaurtinib) F (Aflibercept) Diğer IL2 ekzotoksin (Denileukin e diftitox) TK inhibitörü Hedef TK İmatinib ABL,ABL2,KIT,PDGFRA,PDGFRB,CSF1R AMN107 ABL,KIT,PDGFR Dasatinib ABL, SRC kinazlar, KIT D816X, PDGFR Lestaurtinib FLT3 Semaxanib FLT3, VEGFR2,KIT CNS-9 ABL,SRC ONO12380 ABl VX-680 Aurora kinaz, ABL AP 23464, AP23848 ve PPI ABL, SRC, KIT D816X CGP76030, SKI-606 ABL, SRC PD180970 ABL,KIT PD166326 ABL CHIR-258 FLT3, FGFR SU11657 PDGFR,VEGFR1/2,KIT,FLT3 MLN518 KIT D816X,FLT3 Ki23819,PKC412,CEP701,SU11248 FLT3 GNF-2 BCR/ABL İnhibitör Hedef TK Hastalık Farnesyl transferaz inhibitörleri R115777,SCH66336 Ras AML, yüksek risk MDS, imatinibe dirençli KML, MM Staurosporin derivativleri UCN-O1,CGP41251,PKC412 PKC,MAP kinaz PD098059,PD184352,UO126 MEK Perifosine Akt MM Rapamycin mTOR AML Temsirolimus mTOR Mantle cell lenfoma Everolimus mTOR Hodgkin/NonHodgkin, MM Wortmannin PI3-K İmatinib direnci Primer direnç Erken kronik fazda %2 hastada hematolojik yanıt alınamaz %8-13 hastada majör veya komplet sitogenetik yanıt alınamaz Sekonder direnç BCR-ABL füzyon geninde tek nükloeotid yer değişimi ile kinaz reaktivasyonu Dirençe yol açan değişiklikler İmatinib: 128 gen(apopitoz, DNA tamiri, oksidatif stressi azaltan, sentrozom) BCR-ABL bağımlı Gen mutasyonu Gen amplifikasyonu İlaç Atılımı-düşük intra sellüler konsantrasyon Plazmada bağlayan protein artışı/ polimorfizm: α1-acid glycoprotein (A <F1-S) P-glycoprotein (ABCB1) BCR-ABL bağımsız Klonal gelişim Farklı genlerin etkileri (FIP1L1-PDGFRA füzyonu, cKIT ve PDGFRA geni mutasyonları, vb) c-BCR c-ABL SH3 SH2 Tyr kinase NLS DNA BD actin BD cgcaacaagcccactgtctatggtgtgtcccccaactacgacaagtgggagatggaacgcacggac M244V L248V G250E Y253F atcaccatgaagcacaagctgggcgggggccagtacggggaggtgtacgagggcgtgtggaaga Q252H E255K aatacagcctgacggtggccgtgaagaccttgaaggaggacaccatggaggtggaagagttcttga aagaagctgcagtcatgaaagagatcaaacaccctaacctggtgcagctccttggggtctgcacccg F311L T315I F317L G321E ggagcccccgttctatatcatcactgagttcatgacctacgggaacctcctggactacctgagggagtg caaccggcaggaggtgaacgccgtggtgctgctgtacatggccactcagatctcgtcagccatggagt M351T E355G gcacctggagaagaaaacttcatccacagagatcttgctgcccgaaactgcctggtaggggagaacc F359V acttggtgaaggtagctgattttggcctgagcaggttgatgacaggggacacctacacagcccatgctg gagccaagttccccatcaaatggactgcacccgagagcctggcctacaacaagttctccatcaagtcc S417Y gacgtctgggcatttggagtattgctttgggaaattgctacctatggcatgtccccttacccgggaattgac ctgtcccaggtgtatgagctgctagagaaggactaccgcatggagcgcccagaaggctgcccagag E459K aaggtctatgaactcatgcgagcatgttggcagtggaatccctctgaccggccctcctttgctgaaatcc F486S accaagcctttgaaacaatgttccaggaatccagtatctcagacgaagtgga Direnç nedeni olan genetik değişiklikler İlaç IMATINIB Tümör Gastrointestinal Stromal Tümör (GIST) Direnç mutasyonu cKIT geni EKZON 9, 11, 13 ve 17 mutasyonları PDGFRA geni EKZON 12 ve 18 mutasyonları GEFITINIB Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC) EGFR geni EKZON 18-21 mutasyonları TRASTUZUMAB Meme kanseri PTEN kaybı RITUKXIMAB B-hücreli non-Hodgkin lenfoma (NHL) FCGR3A DOXORUBİCİN Meme kanseri DOXORUBİCİN Pleomorfik Liposarkom MRD1 C3435T Uzun telomer Tedavi Pulmoner AdenoCa EGFR mutasyon/amplifikasyonu HER2 mutasyonu KRAS mutasyonu HER2 inhibitörü gefitinib erlotinib Edinilmiş gefitinib/erlotinib direnci T790M MET amplifikasyonu İrreversible MET inhibitörü + EGFR-TKI EGFR-TKI D761Y ? ? MEK inhibitörü BRAF mutasyonu PIC3CA mutasyonu FGFR4 mutasyonu HER4 mutasyonu ????? ? Temozolomide Temozolomid MTIC CH3 CH3 Oligodendroglioma Astrositoma %60-70 %30-50 t(1;19)(q10;p10) %69-80 %7 Temozolomid yanıtı ↑ ↓ MGMT promotor metilasyon EPİGENETİK TEDAVİ HEDEFLERİ DMTi: 5-azacytidine AZA İleri solid tumorlerde erlotinib-mediated etkiyi arttırır HDACi SB939 CRC HDACi SNDX-275 HER2-overexpressing meme Ca hücrelerinde herceptin-mediated etkiyi arttırır HDACi SB203580 hematolojik tümör hücrelerinde MAP kinazı indükler Füzyon gen olan AML hücreleri HDACi hypomethylating ajan SGI-110 Hematolojik ve solid tümörler anti-HER3 mAb AMG 888 HER2+ ve HER2- meme Ca p21-activated kinase 4 (PAK4) inhibitor PF-3758309 CRC non-peptid topomimetik targeting galectin-1 PTX-008 epitelial Ca SMAC mimetik TL32711 Meme Ca Pankreas Ca IAP ailesi üyeleri? Abl kinase myristate-site inhibitor GNF-2 T315I mutant BCR/ABL Aurora B Kinase Inhibitor AZD1152HQPA FLT3-ITD (+) AML CDK Inhibitor PHA-848125 RasG12D NSCLC STAT3 Inhibitor Sorafenib Pankreas Ca multitargeted small-molecule inhibitor ABT-869 Ewing Sarkomada PDGFRβ ve CKIT fosforilasyonu EORTC-NCI-AACR Molecular Targets and Cancer Therapeutics November 16-19, 2010 Berlin, Germany tesekkür ederim