ve eşgüdümlü bir halde gerçekleşmesi için hücreye yardımcı olmak

ve eşgüdümlü bir halde gerçekleşmesi için hücreye yardımcı olmak üzere özelleşmiş olan
reseptör, aynı anda birden fazla sinyal aktarım yolunu tetikleme yeteneğindedir.
İyon Kanalı Reseptörleri
Hücre membranlarında her durumda açık olan pasif kanallarla birlikte, elektriksel veya
cevredeki kimyasal değisikliklerle acılıp kapanan aktif kanallar bulunur. Membran
sukun potansiyeli ve pasif membran direnci (rm) pasif kanallar nedeniyle meydana gelir.
Birim yuzeydeki pasif kanal sayısı membranın sızıntı iletkenliğini olusturur. Pasif kanallardan
genellikle K+ ve Cl- iyonları geçebilmektedir. Aktif kanallara kapılı kanallar adı da verilir.
Çünkü bu kanallar belirli uyaranlarla açılıp kapanan kapı ile kontrol edilirler. Sinyalleri alan
bazı zar reseptörleri ligant varlığında açılıp kapanan iyon kanallarıdır (ligant kapılı iyon
kanalları). Bu kanallar kimyasal bir sinyale karşı cevap olarak açılan ya da kapanan,
hücre zarında yer alan ve proteinlerle çevrili olan porlardır. Bu porların açılıp
kapanması, Na+ ya da Ca+2 gibi iyonların geçişine izin verir ya da bunların geçişini
engeller.
ŞEKİL 8.7 Ligant bağlı kanal
İyon kanaları integral proteinlerden oluşur. İyon kanallarının çeperlerinde polar gruplar
bulunur. Bu tür kanallar bir yerinde geçirgen olduğu iyonun boyutlarına kadar daralır ve
proteinlerden meydana gelen bir kapı ile kontrol edilir. Kanallar yarı açık ya da kapalı halde
bulunurlar. Kapının açılıp kapanması icin gerekli şekil değisiklikleri yüklü veya dipolar
yapıdaki voltaj sensorunu etkileyen elektriksel kuvvetlerle veya nörötransmiter
molekullerinin bağlanmasından doğan kimyasal kuvvetlerle yönetilir. Aksiyon potansiyelinin
yayılması ile ilgili en önemli kanallar Na+ kanalları, K+ kanalları ve Ca2+ kanallarıdır. Bir
hücrede aynı iyona geçirgen farklı özelliklerde kanallar da bulunabilmektedir. Bir nörönun farklı
bolgelerinde kanalların dağılımı farklılıklar gösterebilir. Boylece nörönun farklı bölgeleri farklı
görevler üstlenebilmektedir. Örneğin Ca2+ kanalları sinir sonlama yerlerinde çok yoğundur.
Bu kanallardan Ca2+ girişi ile nörötransmiter salınımı gerceklesir.
393
Potasyum iyon kanalı en dar
yeri 3 Å çapında olup
potasyum iyonun geçmesine
izin verirken diğer maddelerin
geçmesine izin vermez(Lityum
hariç)
ŞEKİL 8.8 Potasyum iyon kanalı
Kanal proteininde ortaya çıkan biçim değişikliği hemen belirli bir iyonun hücre içi
derişiminin değişmesine yol açar. Bu değişiklik genellikle hücrenin işleyişini doğrudan
doğruya etkiler. Örneğin, sinir hücreleri arasındaki sinapslarda ortaya çıkan bu tip bir
değişiklik, elektriksel bir sinyali tetikler. Bu elektriksel sinyal, alıcı hücre boyunca ilerler.
Ligant varlığında açılıp kapanan iyon kanalları sinir sisteminde çok önemlidir.
İkincil haberciler
Hücrede bulunan ikincil haberciler: cAMP, cGMP, DAG, IP3 ve Ca+2 ’dur Adenilat siklazcAMP yolunda reseptörün, birinci habercinin bağlanması sonucu etkinleşmesi, bu örnekte
Gs olarak bilinen (s=uyarıcı) protein ile olmaktadır. Bu da Gs’nin α alt birimi adenilat
siklaz enziminin etkinleşmesini sağlar. Böylece ATP cAMP’ye (3’-5’ adenozin
monofosfat) dönüşür. cAMP burada ikinci haberci olarak işlev görür.
Hücrenin birinci haberciye karşı asıl yanıtını oluşturacak olaylar dizisini tetiklemek üzere,
hücre içinde yayılır. cAMP fosfodiesteraz enzimi ile AMP’ye dönüştürülerek etkisi
sonlandırılır. Bazı hastalıklarda cAMP düzeyleri aşırı artmıştır. Örneğin kolera hastalığında
Gs aktivasyonu çok fazla olduğundan su emilimi azalır ve aşırı sulu ishal görülür.
cAMP’nin çok arttığı diğer patolojik durumda Mc Cune-Albright Sendromudur. Ayrıca çay,
kahve gibi içeceklerdeki kafein ve teofilin fosfodiesterazı inhibe ederek cAMP artışına
yol açarak diüretik etki yaparlar.
cAMP’nin hücre içindeki asıl görevi: sitoplazmik yerleşimli olan cAMP-bağımlı
protein kinaz (yani protein kinaz A) denen enzime bağlanmak ve onu
etkinleştirmektir. cAMP-bağımlı protein kinazlar - tıpkı diğer protein kinazlar gibi diğer proteinlere (sıklıkla enzimleri) bir fosfat grubu ekleyerek fosforile ederler ve
hücrenin yanıtını (salgı, kasılma vs) ortaya çıkarırlar. Adenilat siklazın aktivasyonu ile
çağlayan bir etki görülmektedir. Örneğin karaciğerde adrenalin hormonu 108 glikoz
molekülü oluşmasını sağlayabilir. Ayrıca cAMP ile etkinleştirilmiş protein kinaz A,
hücre çekirdeğine difüze olabilir, birinci proteini fosforile edip, onun belirli genlerin özgül
düzenleyici bölgelerine bağlanmasına yol açabilir. Böylesi genlere cAMP’ye yanıt veren
genler denilmektedir. cAMP bağımlı protein kinazlar birçok proteini fosforilleyerek
bunların uyarılmasına veya baskılanmasına yol açar. Bu sistemi kullanan hormonlar ise
şunlardır: Sekretin, Somatostatin, Vazopressin (V2 reseptörü, epitel hücreleri),
glukagon, kalsitonin, LH, FSH, HCG, PTH, ACTH, MSH, ADH, CRH, TSH ve
394
katekolaminler (β reseptörlerini)dir . Fosfolipaz C, diaçilgliserol ve inozitol trifosfat
sisteminde(IP3) ligandı tarafından uyarılmış reseptörün eşleştiği ilgili G proteininin (Gq
da denilir) α alt birimi, fosfolipaz C adı verilen bir plazma zarı efektör enzimini
etkinleştirir. Bu enzim plazma zarı fosfolipidi olan fosfotidilinozitol bifosfatın (PIP2)-->
diaçilgliserol (DAG) ve inozitol trifosfata (IP3) yıkılımını katalizler. Sonra da IP3 ve
DAG, ikisi de ikincil haberci olarak ancak birbirinden çok farklı biçimde işlev görürler.
IP3'e yolu:
Diaçilgliserol plazma membranı ile bağlantılı olacak ise, PIP2 bölünme, IP3, tarafından
üretilen diğer ikinci mesajcı o) hücre içi Ca2+ depolarından salımını sinyallemek için
hareket sitosol içine salınır zıt küçük bir moleküldür. Ca2+ konsantrasyonu, aktif
sitosolik Ca2+ hücreden sürekli olarak atıldığı için yani aktif Ca2+ pompalanmasının bir
sonucu olarak son derece düşük bir seviyede (yaklaşık 0.1 uM) muhafaza edilmektedir. Ca2+
plazma zarından aktif olarak atılması yanında, hücre içi Ca2+ deposu olarak görev yapan,
endoplazmik retikulum, içinede pompalanır. IP3 ligand-kapılı Ca2+ kanallarını
395
reseptörlerine bağlanarak endoplazmik retikulumdan sitozole Ca2+serbest şekilde hareket
etmesine neden olur. Bunun bir sonucu olarak, sitosolik Ca2+ seviyesi, protein kinazlar ve
fosfatazlar dahil olmak üzere, hedef proteinlerin çeşitli aktivitelerini etki yaklaşık 1
uM, yükselecektir. Örneğin, protein kinase C ailesinin bazı üyeleri, aktivasyon için
Ca2+yanında diasilgliserol gerektirir, bu nedenle, bu protein kinazlarda, PIP2 sinyal
verme yolunun, her iki kol ile birlikte düzenlenir.
DAG Yolu:
PIP2 hidrolizi ile üretilen diasilgliserol, hücre büyümesi ve farklılaşmasının kontrolünde
önemli bir rol oynar ki çoğu, protein kinaz C, protein ailesine ait olan serin / treonin
kinazlan aktive eder. Protein kinaz C'nin bu rolü iyi bir örneği bu hayvanlarda tümör
büyümesini desteklemek için yoğun bir şekilde araştırılmıştır. Forbol esterleri tümör
arttırıcı aktivitesi diaçilgliserol analogları olarak hareket eden protein kinaz C uyarabilme
yeteneğine dayanır. Protein kinaz C, sonra da transkripsiyon faktörü fosforilasyon, gen
ekspresyonunda değişiklikler, hücre çoğalması ve uyarılmasına yol MAP kinaz yolu
olarak da bilinen bir protein kinazlar kaskadı dahil olmak üzere başka hücre içi hedeflerin
aktive eder. PKC aktive ek olarak, diasilgliserol hücredeki diğer işlevleri vardır:
• prostaglandinler için bir kaynak olarak
• endokanabinoid 2-araşidonoilgliserolün ön maddesi olarak
• trpC (Geçici Reseptör Potansiyeli kanonik) katyon kanalları, TRPC3 / 6/7 bir
subfamilyası aktivatörü olarak.
DAG, topluca protein kinaz C adı verilen belirli bir protein kinaz sınıfına etkilidir. Bu
enzimlerin etkinleşmesiyle çok sayıda diğer protein de fosforillenir ve hücresel yanıt oluşur.
IP3 DAG’ın aksine ikincil haberci rolünü bir protein kinazı doğrudan etkinleştirme
yoluyla yapmaz. Tersine, sitozole girdikten sonra, IP3 mitokondri ve endoplazmik
retikulumun (ER) dış zarındaki kalsiyum kanallarına bağlanır ve onları açar.
Mitokondri ve ER içindeki kalsiyum yoğunluğu sitozole göre çok yüksek olduğundan,
kalsiyum bu organellerden dışarıya yayılır ve sitozolik kalsiyum yoğunluğu artar. Bu
yüksek kalsiyum düzeyi, hücrenin birincil habercisine vereceği asıl yanıt (kas kasılması,
salgılama vs) oluşana dek ortaya çıkacak olaylar dizisini başlatır. Ayrıca kalsiyumun
etkilerinden biri de bazı protein kinaz C (C kalsiyum anlamındadır) biçimlerini
etkinleştirmektir.
396
Fosfolipaz C ikinci haberci sistemini kullanan bazı hormonlarda şunlardır:
Anjiyotensin II (damar düz kası), Katekolaminler (α reseptörleri), GnRH, GHRH,
Oksitosin, TRH, Vazopresin (V1 reseptör, damar düz kası) dir.
Kalsiyum iyonu (Ca+2 ), hem kimyasal (birinci haberci) hem de elektriksel uyaranlara
hücrenin oluşturduğu çok çeşitli yanıtlarda ikinci haberci olarak işlev görmektedir. Burdaki
ilginç bir mekanizma: voltaj kapılı kanallar üzerinden etkili elektriksel uyaranlara karşı
da ikinci haberci gibi etkileyebilmesidir. Bu kanallardan içeri giren kalsiyum, belirli
hücrelerde ER üzerindeki kanallara bağlanır ve bunları açar. Böylelikle bol miktarda
kalsiyum sitozole salınır. Buna “kalsiyumla oluşturulan kalsiyum salınımı” adı verilir.
Böylece, hücre ve sinyale (birinci haberci veya elektriksel dürtü) bağımlı olarak ER’dan
kalsiyum salınımına yol açan temel ikinci haberci, ya IP3 ya da kalsiyumun kendisi
olacaktır.
Kalsiyum ve kalmodülin:
Ca2+ 'nın etkilerinin birçoğu Ca2+ bağlama Ca+2 ile aktive edilir bağlayıcı protein
kalmodulin, + aracılık ettiği zaman, yaklaşık 0.5 uM sitosolik Ca2+ konsantrasyonu
artar. Kalmodulin (CAM) (kalsiyum ile modüle edilmiş bir protein için kullanılan bir
kısaltma) tüm ökaryotik hücrelerde eksprese edilen bir kalsiyum-bağlayıcı
proteindir. CaM, enflamasyon, metabolizma, apoptoz, kas kasılması, hücre içi hareket, kısa
vadeli ve uzun süreli bellek, sinir büyüme ve bağışıklık yanıtı olarak süreçleri aracılık
eder. Bu sayede daha sonra, protein kinazlar dahil, hedef proteinlerin çeşitli bağlanan pek
çok farklı hücre functions. Ca2+ / kalmodulin etkileyen bağlanan ve farklı protein hedefleri
bir dizi düzenleyebilir. Böyle bir Ca2+/ kalmodulin bağımlı protein kinazın bir örneği,
miyosin hafif zincirlerin birini fosforilleyerek, aktin-miyosin daralma sinyal hafif zincir
kinazın, miyosin edilir. Ca2+ + / kalmodulin tarafından etkin hale diğer protein kinazlar
metabolik enzimler, iyon kanalları ve transkripsiyon faktörleri de dahil olmak üzere
farklı protein, bir dizi fosforile CaM kinaz ailesinin üyelerini içerir. CaM kinazın bir formu,
sentez ve nörotransmitter salımını regüle sinir sisteminde, özellikle bol miktarda bulunur.
Buna ek olarak CaM, kinazlar, transkripsiyon faktörlerini fosforile gen ekspresyonunu
düzenler. İlginç bir şekilde, CaM kinaz tarafından fosforlu olan transkripsiyon
faktörlerinin bir (daha önce anlatıldığı gibi) CREB Bu fosforilasyon, Ca2+ve cAMP
397
sinyali yollar arasında birçok kesişme birini göstermektedir protein kinaz A tarafından
aynı bölgede fosforile edilir CREB vardır. Diğer örnekler, Ca2+ / kalmodülin ile adenilat
siklaz ve fosfodiesterazların düzenleme, cAMP ile Ca2+ kanallarının regülasyonu ve her iki
protein kinaz A ve Ca2 + / kalmodulin bağımlı protein kinazlar tarafından, hedef bir
dizi protein fosforilasyonunu kapsar. CAMP ve Ca2+ sinyal yolları dolayısıyla birçok hücresel
yanıtları düzenleyen koordineli çalışır.
Artmış sitozolik kalsiyum yoğunluğunun etkilerinin ortak paydası, onun çeşitli sitozolik
proteinlere bağlanma kapasitesidir. Böylece o proteinlerin 3 boyutlu yapısını ve işlevlerini
değiştirmiş olur. Bu proteinlerin en önemlilerinden birisi, hemen tüm hücrelerde
bulunan kalmodulindir. Kalsiyum ile bağlanınca, kalmodulin biçim değiştirir ve
kalsiyum-kalmodulinin, çok çeşitli enzimlerin ve çoğu proteinlerin uyarılmasını
veya baskılanmasını sağlar.
Kalmodüline bağımlı protein kinazların uyarılması veya kenetlenmesi, fosforilasyon
üzerinden, hücrenin birinci haberciye karşı geliştirdiği asıl yanıtında rol alan
proteinlerin etkinleştirilmesi veya baskılanmasına neden olur. Kalsiyuma bağlanmak
yoluyla etkilenen tek hücre içi protein kalmodülin değildir. Örneğin, kalsiyum, troponin C
denen ve düz kas tiplerinde bulunan proteine bağlanarak, kasılma sürecini başlatır.
ŞEKİL 8.8 Kalmodüline bağlı protein kinaz katif hale gelmesi.
Hücrede Ca2+ son derece yaygın bir ikinci haberci moleküldür. Bu nedenle
endoplazmik retikulum içinde tutulan Ca2+ IP3'e aracılığıyla sitoplamaya serbest Ca2+
bırakılarak, hücre içi Ca2+ konsantrasyonu artabilir. Alternatif bir yolda, plazma
membranında + Ca2+ kanalları aracılığıyla hücre dışı Ca2+ girişini yapılmasıdır. Birçok
hücrelerinde, IP3'ün üretiminden kaynaklanan hücre içi Ca2+ 'nın geçici artış, hücre dışı Ca2+
girdisi kaynaklanan daha uzun süreli bir artış takip etmektedir. Hücre dışı Ca2+ 'nın girişi
plazma membranında voltaj kontrollü Ca2+ kanalları) membran depolarizasyonuna ile
sinir iletimi ile yapılabilir. Hücre içi Ca2+ 'in artışı riyanodin reseptörleri ile Ca2+
kanallarını aktive edilmesine neden olabilir Hücre içi Ca2+ miktarınun nöronlarda artışı
sinir sisteminde kimyasal sinyallerin elektriksel sinyallere dönüştürülmesinde önemli bir rol
oynar, yani sinir ileticilerin(nörotransmiter maddelerin) salıverilmesini tetikler. Kas
hücrelerinde, Ca2+ membran potansiyeli değişikliklere yanıt olarak riyanodin
reseptörlerinin açılmasına ve bunun sonunda Sarkoplazmik retikulum, saklanana
Ca2+ sitoplazamaya verilmesine neden olur. Depolanmış Ca2+ bu durumda, kas
kasılmasını tetiklemek için sitosolik Ca2+ miktarında büyük artışa, yol açar. Hücrede bu
398
farklı fonksiyonu olan kalsiyum hücre içi Ca2+ seviyeleri kontrol edilmesi için çeşitli
mekanizmalar kullanır.
Protein Kinaz - C:
Protein kinaz C ('PKC' EC 2.7.11.13) yaklaşık 10 izozimlerinin oluşan protein kinazlar ailesi
proteinidir. Protein kinaz C ikinci haberci ihtiyaçlarına göre üç alt gruba ayrılır. Tüm
PROTEİN KİNAZ C'ler yapısı düzenleyici etki alanı ve bir menteşe bölgesi ile birlikte
kırıklı bir katalitik etki bölgesinden oluşur.
Fonksiyon:
Protein Kinaz C aktivitesinin- düz kas kasılmasında, spermlerin boşaltılmasında, mide
suyu salgısın üretilmeside, trombosit agregasyonunda, CSF salgılamasını H +
salgılanmasında , Na emiliminde ve bronkokonstriksiyonda önemlidir.
CaM kinazlar:
Ca2+ / kalmodulin bağımlı protein kinazları ya da diğer adıyla CAM kinazlar (EC
2.7.11.17), serin / treonin protein kinazın spesifik etkisi öncelikle Ca2+ / kalmodülin ile
düzenlenir.
CaM kinaz iki tipi vardır:
o
Özel CaM kinazlar. Örneğin kasların kasılmasına neden miyozini fosforile eden
miyozin hafif zincir kinaz (MLCK) 'dir.
o
Çok fonksiyonlu CaM kinazlar. Nörotransmitter salgılanmasının, transkripsiyon
faktörü düzenlenmesi ve glikojen metabolizma gibi bir çok işlemle, rol oynar . CaM
kinaz II olarak adlandırılır. Beyindeki proteinlerin % 1- % 2 kısmı CaM kinaz II
proteidir.
CaM kinaz bir N-terminal katalitik alanı, düzenleyici bir etki alanı ve diğer bir üniteden
oluşur.
Miyoazin kinaz , düz kas kasılma mekanizmasında önemlidir. Düz kas içine kalsiyum akını
sarkoplazmik retikulumdan yapılamaz, hücre dışı sıvıdan, düz kas liflerine kalsiyım girişi
olmak zorundadır. Bu durumda ilk olarak, kalsiyum kalmoduline bağlanır. Bu durum
myozinin aktin filament bağlanrak ve kontraksiyon(kasılmasına) (CrossBridge döngüsü
boyunca) neden olur . Bu amaçla miyosin hafif zincir fosforile edilir. Miyoazin
fosforalması MLCK, ile yapılır. Düz kas, çizgili kasta olduğu gibi, troponin gibi kompleks
olmadığı için Miyoazin kinaz mekanizması, düz kas kasılması düzenlenmesi için ana
yoldur.
399
ŞEKİL 8.8 Triozin kinaz G proteinleri ve iyon kanalları ile hücre haberleşmesi..
Protein Fosforilasyonu
Hücre zarındaki bir reseptöre, ona özgü bir sinyal molekülün bağlanması, sinyal aktarım
yolundaki ilk basamağı tetikler ve hücrenin belirli bir yanıt vermesine yol açar. Sinyal ile aktive
olmuş reseptör bir başka molekülü aktive eder. Bu molekül de başka bir molekülü aktive eder;
bu süreç, hücresel yanıtı oluşturacak molekül aktive oluncaya kadar sürer. Aktarım molekülleri
denen bu moleküller çoğunlukla proteinlerdir. Hücre haberleşmesindeki temel işleyiş aslında
proteinlerin etkileşmesidir. Protein etkileşmesi proteindeki konformasyonal değişikliktir.
Konformasyonal değişiklik ise çoğunlukla fosforilasyon aracılığı ile ortaya çıkarılır. Gerçekten
de protein fosforilasyonu, protein aktivitesini düzenlemek için kullanılan çok yaygın bir
hücresel mekanizmadır. ATP’den bir proteine fosfat grupları aktaran bir enzimin genel
adı protein kinaz’dır. Reseptör olan tirozin kinazların aksine, sitoplazmik protein
kinazların çoğu kendi üzerlerine etki etmeyip, diğer substrat proteinler üzerine etki eder.
Bunların birçoğu kendi substratlarını serin ya da treonin amino asitlerinden birisinden
fosforile eder. Bu gibi serin/treonin kinazlar hayvan, bitki ve funguslardaki sinyal
yollarında çok yaygın olarak bulunur. Sinyal aktarımındaki protein etkileşimleri
“fosforilasyon şelalesi (silsilesi) (kaskadı)” olarak nitelendirilir. Fosforilasyon şelaleleri bir
sinyalin (ve dolayısıyla yanıtın) çoğaltılmasını sağlar. Sinyalin çoğaltılması sonucunda, örneğin
karaciğer ya da kas hücresinin yüzeyindeki reseptörlere bağlanmış olan az sayıdaki epinefrin
molekülü, glikojenden yüz milyonlarca glukoz molekülü oluşturulmasına yol açar.
Protein kinazların canlılarda önemli rol oynar. Genlerimizin %1 kadarı protein kinazları
kodlar. Tek bir hücrede yüzlerce farklı protein kinaz bulunur ve bunların her biri farklı bir
protein substrata özgüldür. Bu proteinler arasında hücre çoğalmasını düzenleyenler
çoğunluktadır. Bu tip bir kinazın aktivitesindeki anormallik, anormal hücre çoğalmasına
(tümör) ve kanser (kötü huylu tümör) oluşumuna neden olur.
400
Hücre İçi Reseptörler
Sinyal reseptörlerinin tümü zar proteini değildir. Bunların bir kısmı hedef hücrelerin sitozolü ya
da çekirdeği içinde çözünmüş durumdadır. Bir sinyal molekülünün böyle bir reseptöre
ulaşabilmesi için, hedef hücrenin hücre zarından geçebilmesi gerekir; bunun için de hidrofobik
olmalıdır. Hücre içi reseptöre sahip tüm uyarıcılar hücre zarında kolaylık(basit difüzyonla)
geçebilmelidir.
ŞEKİL 8.9 Hücre içi reseptörler
Hidrofobik sinyal molekülleri arasında steroit hormonlar ve tiroit hormonları bulunur. Hücre
içi reseptöre sahip bir başka kimyasal haberci, bir gaz olan nitrik oksit (NO)’tir. Çok küçük olan
bu molekül zar fosfolipitleri arasından kolayca geçebilir. Testosteron steroit hormonlara bir
örnektir. Testis hücrelerinden salgılanan bu hormon kan yoluyla taşınır ve tüm vücuttaki
hücrelerin içine girer. Bu hormon hedef hücrelerin sitozolündeki reseptör proteine
(testosteron reseptörü) bağlanarak, onu aktive eder. Hormona bağlanarak aktif forma
dönüşmüş olan reseptör bu haliyle çekirdeğe girer ve erkek cinsiyet özelliklerini kontrol eden
özgül genleri etkin hale getirir: Etkin hale gelen gene ait elçi RNA (mRNA) çekirdekten çıkar
ve sitoplazmadaki ribozomlar tarafından özgül proteine çevrilir. Aktive edilmiş testosteron
reseptörü bazı özgül genleri kontrol eden bir transkripsiyon faktörüdür. (Transkripsiyon
faktörleri adı verilen özgül proteinler belirli bir hücrede, belirli bir anda hangi genlerin etkin hale
getirileceğini -yani hangi genlerin mRNA oluşturmak üzere transkribe olacağını- kontrol eder.)
Hücre içi reseptörlerin birçoğu sinyal molekülleri onlara ulaşmadan önce çekirdeğin içindedir
(örneğin östrojen reseptörleri). Hücre içi reseptör proteinlerin çoğu yapısal olarak benzerdir.
Bu benzerlik bu proteinler arasında evrimsel akrabalık olduğunu gösterir.
401
ŞEKİL 8.10 Steroin hormonun etki mekanizması
Etki
Endokrin
Etki Yeri
Uzak hedef dokuya
Örnek
Ön hipofiz hormonları
Somatostatinin pankreas hücrelerine
etkisi
Parakrin
Komşu hedef dokuya
Otokrin
Salgılandığı hücreye
Somatostatinin kendi salgısına etkisi
Jukstakrin
Doğrudan bitişik hücreye
Epidermal büyüme faktörünün
komşu hücreye etkisi
GIS lümenine salınıp farklı
uzaklıklardaki mukoza hücrelerine
Nöronlardan salınıp uzaktaki
Nöroendokrin
dokuya
Ekzokrin
ŞEKİL 8.11 Nörokrin, parakrin, nedokrin haberleşme modelleri
402
Gastrinin mide asit salgısına etkisi
Norepinefrinin kalbe etkisi
403
Hormon
Endokrin sistem sinir sistemi ile birlikte homeostasiyi korur. İç ortamın istikrarı korumak için
uzakta hedef hücreler üzerinde etkili özel kimyasallar (hormonların) kan yolu ile taşınması
gerekir. Hormon bezleri (=endokrin bezler) tarafından hücreler arası sıvıya salgılandıktan sonra
kan ile uzak dokulara taşınıp, kendileri için özgün reseptörler üzerinden hedef doku (=
target doku) veya organların çalışmasını düzenleyen kimyasal habercilerdir. Dolaşıma
salgılana bir hormon vücudun bütün bölgelerine gidebilir. Ancak hormonlar etkilerini sadece
belirli hücrelerde ve dokularda gösterir. Bu hücrelere ve organlara hedef hücre veya organ
denir. Hormonların salgılanmasında temel olarak iki kontrol mekanızması vardır, 1) sinir sistemi
ile 2) negatif ve pozitif feedback mekanizmalar ile kontrol. Hormonlar etkilerini hücre
membranı yüzeyindeki, yada sitoplazmanın veya çekirdeğin içindeki reseptörleri
aracılığıyla gösterir. Hormonal sekresyonlar genellikle negatif feedback sistemler ile normal
seviyede tutulur.
ŞEKİL 8.12 Hormon kanla taşınması
Hormonlar kan dolaşımına verilen uzak hedef dokuda çok düşük konsantrasyonlarda (10-9-10-12
molar seviyesinde) etki gösteren kimyasal habercilerdir. Çok az miktarda sentezlenen
hormonlar genel olarak üç ana sınıfa ayrılırlar:
(1) Protein ve polipeptidler: Ön ve arka hipofiz bezi hormonları, pankreastan (insülin ve
glukagon), paratiroid bezinden (paratiroid hormon) salgılanan hormonlar ve diğerleri.
(2) Steroidler: Adrenal korteksten (kortizol ve aldosteron), överlerden (östrojen ve
progesteron),testislerden (testosteron) ve plasentadan (östrojen ve progesteron) salgılanırlar.
404
(3) Trozin amino asidi türevleri : Tiroid bezinden (tiroksin ve triiyodotironin) ve adrenal
medulladan (epinefrin ve norepinefıin) salgılanırlar. Polisakkarid veya nukleik asit yapısında
hormon bilinmemektedir.
Daha ayrıntılı bakıldığında hücre haberleşme molekülleri:
Peptitler ve proteinler: Hipotalamus, hipofiz, paratiroit, pankreas, mide-bağırsak sistemi
ve bazı plasenta hormonları
Steroidler: Adrenal korteks ve gonadlardan salgılanan hormonlar ile bazı plasenta
hormonları
Amino asit türevi hormonlar:
Adrenal medülla hormonları: Katekolaminler
Tiroit hormonları
Eikozanoidler: Çoklu doymamış yağ asitlerinden elde edilirler. Prostaglandinler
(PG), prostasiklinler ,Tromboksan A2, lökotrienler .
Retinoidler Retanol
NO Nitrik oksit
Hormonlar kimyasal yapılarına göre 3 grupta incelenirler. Yağda eriyebilen steroid kaynaklı,
steroid hormonlar, Amino asit kaynaklı hormonlar ve Suda eriyen protein yapılı
hormonlar.
Vücuttaki hormonların çoğu poli peptid ve protein yapısındadır. Bu hormonlar üç adet
aminoasitten oluşabilecek kadar küçük (tirotropin-salgılatıcı hormon) veya 200 aminoasitten
oluşacak kadar uzun (büyüme hormonu ve prolaktin) olabilirler. Genelde, 100 veya daha
405
fazla sayıda aminoasitten oluşan polipeptidler protein olarak adlandırılır ve 100 ’den daha az
sayıda aminoasitten oluşanlar oligopeptid olarak bilinirler. Protein ve peptid hormonlar,
diğer proteinlerde olduğu gibi endokrin hücrelerin granüllü endoplazmik retikulum(GER)
tarafından sentezlenirler. Peptid yada proetin yapısında olan hormonlar Önce belirli bir genin
mRNA halinde ifadesi olarak preprohormone adı verilen bir protein öncüsünün olarak üretilir.
Preprohormones sıklıkla, post-translasyonel karbonhidrat içerirler ve ER (glikosilasyonla)
tarafında değiştirilirler. Preprohormones sinyal sekansı prohormon oluşturmak üzere kaldırılır Bu
işlem golgi tarafından gerçekleşir. Prohormon aktif hormon olarak işlenir ve salgı vesiküleri
halinde paketlenir. Polipeptid ve Protein Yapısındaki Hormonlar Gerektikleri Süreye Kadar
Sekretuvar Veziküllerde Depolanırlar. Peptid / protein hormonları Salgı keseleri harekete
geçiren bir sinyal ile plazma zarına gelir. Sonra ekzositozla ve kan içine salgılanır. Bazı
durumda prohormon salgılanan ve aktif hormonuna dönüştürülmesi hücre dışı sıvıda olur.
Örneğin, anjiyotensin I böbrek ve akciğer tarafından salgılanan enzimlerle tarafından Anjiotensin
II dönüştürülmesi ve aktif hale geçmesi. Protein yapısında olan başlıca hormonlar hipotalamus,
hipofiz, paratiroit, pankreas, mide-bağırsak sistemi ve bazı plasenta hormonlarıdır.
Steroid Hormonlar Tüm steroid hormonları kolesterol türetilen ve siklopentil halka yapısı
ve yan zincir bakımından farklılık vardır. Steroid hormonları depolanmazlar. Tüm steroid
hormonları lipidte çözünür. Steroid hormonların kimyasal yapısı kolesterole benzer ve pekçok
durumda kolesterolden sentezlenirler. Lipidde çözünürler ve üç sikloheksil halkasından ve bir
siklopentil halkasından oluşurlar(Strean yapısı). Endokrin hücrelerde çok az miktarda hormon
depolanmakla birlikte, sitoplazma vakuollerinde depolanan büyük miktardaki kolesterol esterleri
uyarı sonucu steroid sentezi için hızla mobilize olur.
406
ŞEKİL 8.13 Steroid hormone sentezi ve steroid hormonlar
Steroid sentezleyen hücrelerdeki kolesterolün büyük kısmı plazmadan gelir ancak kolesterol
sentezi hücrelerde de gerçekleşir. Steroidleıin lipidde çözünürlükleri oldukça fazladır. Bu nedenle,
salgılanır salgılanmaz hücre membranından kolayca difüze olurlar, interstisyel sıvıya oradan da
kana geçerler. Steroid hormonları suda çözülmez olmaları nedeniyle steroid hormonları
kendilerine has bağlanma bölgeleri taşıyan kan globülinleri ile kompleks yaparak taşınır.
Steroidler hedef hücrede aktif steroid dönüştürülebilir.
ŞEKİL 8.13 Farklı hedef hücrelerde steroidlerin farklı etkileri .
Amin Yapısındaki Hormonlar Tirozinden amino asidinden sentezlenir. Tirozinden
kaynaklanan iki grup hormon, tiroid ve adrenal medulla hormonlarının her ikisi de salgı
hücrelerinin sitoplazmasmdaki enzimlerin etkisiyle oluşurlar. Amin yapıdaki hormonlar ya da
amin türevi hormonlar katekolaminler, triptofan türevleri ve tirozin türevi hormonlardır. Amin
yapısındaki proteinler suda çözünürler. Bu hormonlar salgı ve veziküllerde depolanırlar.
Suda eriyen hormonlar (amino asit ve protein yapılı hormonlar) hücresel olayları membrana
yerleşmiş reseptörleri aracılığıyla düzenlerler. Bu mekanizmaya göre hormon (1. haberci) hücre
yüzeyindeki reseptörüne bağlanınca siklik AMP (cAMP)(ikinci haberci) oluşur. İkinci haberci
olan cAMP hücre içine diffüze olarak hücrenin farklı fonksiyonlarının gerçekleştirilmesini sağlar.
Gaz fazında bir parakrin haberci: NO Nitrik Oksit : periferal vasküler düz kas üretilen güçlü
bir gevşetici olarak 1979 tarif edilmiştir. Bir sinyal molekülü olarak tüm vücut tarafından kullanılır.
Vücut sistemine bağlı olarak farklı işlevler hizmet verir: yani nörotransmitter, damar genişletici,
bakterisit oarak görev yapar. Ayrıca ekosistemde çevre Kirleticisi olarak bilinir. Bilinen ilk gaz
biyolojik haberci molekülüdür. Nitrik oksit, bir azot atomu ve bir oksijen atomundan oluşan bir
iki atomlu serbest radikaldir . Lipitlerde Çözülebilir ve hücre zarlarının kolayca geçebilir. Biyolojik
membranları hızla geçer (26 cm/sn hızıyla). Düz kaslarda ve diğer hücrelerde bulunan guanilil
siklazı, Fe2+ grubuna bağlanarak aktive eder. Bunun sonucu olarak sGMP düzeyini artırır.
sGMP miyozin hafif zincirinin defosforilasyonuna neden olarak düz kas gevşemesi yapar.
NO’in antitrombositik, antimitojenik, sitotoksik vd etkilerine sGMP’nin aracılık ettiği
anlaşılmıştır. Diğer taraftan NO, ETZ’nin son kompleksi olan sitokrom oksidazı (kompleks
IV), fizyolojik konsantrasyonlarda, inhibe eder. Kısa sürede bozulur (genelikle birkaç saniye
içinde). Nitrik Oksit Sentezi hücre içinde yapılır. Nitrik oksit L-argininden sentezlenir. Bu
tepkime, nitrik oksit sentaz(NOS ile 1294 AA) enzimi tarafından katalize edilir. NOS bir
flavoproteindir. NADPH ve O2 ye bağımlı oksijenasyonu katalize eder. Bu enzimin
kofaktörler(NADPH; FAD; FMN; tetrahidrobiopterin, hem, kalmodün. NO çabuk yıkılır.
Eliminasyon yarıömrü 6-50 sn dir. NO super oksit anyonu (serbest oksijen radikalleri) etkileşip
407
peroksinitrit oluşur. Bu olay; Makrofajlar, polimorfonükleer lökositler, mezanjial hücreler ve
endotel hücrelerinde gerçekleşir. Peroksinitrit; direkt veya indirekt olarak lipit peroksidasyonunu
aktive eder. Dolayısıyla hem infeksiyon etkeni hücrelerde hemde vücut hücrelerinde sitotoksik
etki oluşturur. Bu etkiler ortama superoksid dismutaz katılması NO nun inaktivasyonunu
yavaşlatır (serbest oksijen radikallerini nötralize ederek). Hücre içindeki NOS Glutamat NMDA
nörotransmitter reseptörleri bağlanır ve Ca2+ kanalları açarak hücre içine kalsiyum girişine neden
olur.
Ayrıca NO, K+ kanallarını da açarak hiperpolarizasyona neden olabilir. NO, sonuç olarak
intrasellüler Ca2+ düzeyini düşürür. NO’ nun metabolizması genellikle ortamda bulunan
süperoksid (O2-) anyonları tarafından düzenlenir. NO, tiyollü (-SH) bileşiklere bağlanabilir.
Nitekim S-nitrotoziyollerin NO’nun hücresel depoları olduğu ileri sürülmektedir. Ayrıca kanda
NO, albumin proteinindeki tiyollü aminoasitlere bağlanarak bir yerden başka bir yere taşınabilir.
NOS aktivasyonuna bağlı olarak kalmodülin aktivasyon ve buna bağlı etki gözlenir. NO sentezi,
endotel hücreleri, akciğer hücreleri ve nöronal hücrelerce yapılır. Farklı dokularda tanımlanmış
NOS enziminin de 3 farklı izoformu vardır.
1. Sinir ve bazı dokularda (akciğer, pankreas, mide ve uterus) bulunan nöronal NOS (nNOS)
2. İmmünolojik uyaranlarla indüklenen ve bütün çekirdekli hücrelerde bulunan indüklenebilir
NOS (iNOS)
3. Endotel hücrelerde bulunan endotelyal NOS (eNOS) nNOS ve eNOS’a yapısal NOS (yNOS)
adı verilmektedir.
İnsan vücudunda Nitrik Oksit fonksiyonu beş kategoride özetlenebilir. Sinir sisteminde , dolaşım
sisteminde, kas sistemi, bağışıklık sisteminde, sindirim sisteminde, nitrik oksit görev alıır.
Bir nörotransmitter olarak nitrik oksit : NO bir nörotransmitter sinyal molekülü olarak işlev
görür. Düz kas kasılması, adaptif gevşeme ve lokal vazodilasyonun NO sinyalleri yapılır. Ayrıca
Nitrik oksit, uzun süreli hafızada bir rol oynadığına inanılmaktadır. Önerilen Hafıza
mekanizma nöronların uzun süreli potensiyalizasyon (bellek) kolaylaştıran bir retrograd
haberci Ca / kalmodulin ilgili sentez mekanizması NOS I aktive olan Guanil siklaz aktive olur.
Bu NO tarafından uyarılan sinir aksiyon potansiyellerinin bir döngü başlatır. İnme sonrası en
beyin hasarı nedeni olarak aşırı NO salınımı olur.
ŞEKİL 8.14 NO bağlı düz kas gevşemesi .
408
NO bi nörotransmitter olarak vücut hizmet verebilir, fakat, vücut içinde yaygın olarak kullanılan
diğer nörotransmiterler arasında kesin farklar vardır. NO sabit miktrda sentezlenmez talep
üzerine sentezlenir. NO veziküllerinde depolamaz buna karşın hücrelerin dışına yayılır ve
Ekzositoz tarafından ortama verilir. Reseptörler yüzeye bağlanmaz bunun yerine, sitoplazma
girer, hedef hücre sitoplazmasında etki gösterir ve hücre içi guanil siklazı etkiler. Nöro
transmiterlere benzer bazı özelliklere sahiptir. Presinaptik terminal bulunur. Dolaşım Sistemi
Nitrik Oksit damar genişletici olarak hizmet vermektedir . Yüksek kan akış hızına yanıt
olarak salınan ve sinyal molekülleri (ACH ve bradikinin) son derece lokalize ve etkileri kısa
olan NO sentezini, inhibe eder. NO aynı zamanda EDRF (endotel kaynaklı gevşeme faktörü)
olarakta bilinir. Ca +2 NOS aktive damar lümeni salınır. NO vasküler endotel hücrelerinde NOS
III sentezlenir . Bu durum, guanil siklazı aktive olarak cGMP'nin üretimine neden olur . CGMP
bir artış Ca +2 pomplarının çalışarak klasiyumu hücre dışına atmasına , böylece hücreye Ca +2
konsantrasyonunun azaltılması, son olarak düz kas gevşemesi neden olur. Bağışıklık
Sistemininde Nitrik Oksit görev alır NOS II konak savunma reaksiyonlarında kullanılır.
NO sentezini katalize NOS II aktivasyonu hücreye Ca2+ bağımsızdır. NO sentezi, özellikle
makrofajlar olur . NO Viral replikasyonun güçlü bir inhibitörüdür. NO, antibakteril ajandır. Diş
eti yakın gıda ekstre nitrat oluşturulur. NO vücut için zararlı olabilir ağız içindeki bakterileri
öldürür. Sindirim Sisteminde Nitrik Oksit daptif gevşemede kullanılır. NO midenin dolmasına
yanıt olarak mide gerilmesi teşvik etmektedir. Mide dolu olunca, gerilim reseptörleri NO salan
nöronlar aracılığıyla düz kas gevşemesi tetikleyebilir. Nitrik
Hormon reseptörleri
Hormon reseptörlerin hücre zarından geçebilmesine göre reseptörler ya hücre zarının dış
kısmında yada hücre içinde bulunabilir. Hücre zarında reseptörü olan tüm hormonların
etkileri ikincil haberciler ile gerçekleşirken hormona bağlı olarak metabolik bir faaliyet
kontrol edilir. Buna karşın reseptörleri hücre sitoplazmasında ya çekirdek olan hormonlarıın
temel işelvi DNA transkipsiyonun yada DNA mRNA sentezin düzenlemesidir.
1. Hormon reseptörleri hücre membranının içinde veya yüzeyinde bulunabilir. Membran
reseptörleri daha çok protein, peptid ve katekolamin (epinefrin ve norepinefrin)
hormonlarına özgüldür.
2. Hormon reseptörleri hücre sitoplazmasında bulabilir. Çeşitli steroid hormonların
reseptörlerinin hemen hemen hepsi sitoplâzmada bulunur.
3. Hormon reseptörlerin hücre çekirdeğinde bulunabilir. Tiroid hormonlarının reseptörleri
çekirdekte bulunur. Bu reseptörlerin bir veya birden fazla kromozom ile direkt ilişkide olacak
şekilde yerleştiğine inanılmaktadır.
Hormon Etki Mekanizmaları
Suda eriyen hormonlar (amino asit ve protein yapılı hormonlar) hücresel olayları membrana
yerleşmiş reseptörleri aracılığıyla düzenlerler. Bu mekanizmaya göre hormon (1. haberci) hücre
yüzeyindeki reseptörüne bağlanınca siklik AMP(cAMP)(ikinci haberci) oluşur. İkinci haberci
olan cAMP hücre içine diffüze olarak hücrenin farklı fonksiyonlarının gerçekleştirilmesini sağlar.
Yağda eriyen hormonlar steroid yapılı hormonlardır ve kolesterolden sentezlenirler. Kortizol,
progesteron, östrojen, testeron ve tiroksin hareketli reseptör mekanizması ile etki gösterirler,
bu hormonların özel reseptörleri çekirdektedir. Bu mekanizma ile çalışan hormonlar hücre
fonksiyonlarını etkileyen proteinleri sentezleyerek görevlerini yerine getirirler.
409
Hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanan hormonlar
i. Adenilat siklaz aktivasyonu veya inaktivasyonu yapan hormonlar (cAMP)
ii. Guanilat siklaz aktivasyonu yapan hormonlar(cGTP)
iii. Fosfolipaz C aktivasyonu yapan ve/veya sitozolik Ca2+ konsantrasyonunu artıran
hormonlar
iv. Tirozinkinaz aktivasyonu yapan hormonlar
ŞEKİL 8.14 Hücre içi ikincil haberciler
Adenilat siklaz mekanizması kullanan hormonlar (cAMP) Glukagon, Kalsitonin, LH,
HCG, FSH, PTH, ACTH, MSH, ADH, CRH, TSH, HCG, Katekolaminler
İnositol trifosfat (IP3) mekanizması kullanan hormonlar Gq proteini fosfolipaz C’yi aktive
eder. Bu da membran fosfolipidlerini parçalayarak diaçil gliserol (DAG) ve IP3 olusturur. IP3
endoplazmik retikulumdan kalsiyum salınımına neden olur. DAG protein kinaz C’yi aktive
eder. Protein kinaz C bazı proteinleri fosforilleyerek hormonun fizyolojik etkilerini ortaya
çıkarır. IP3 sistemini kullanan hormonlar: Oksitosin, GnRH, TRH, ADH, GHRH,
Anjiotensin 2, Katekolaminler (Alfa 1 Reseptörü), İyon kanalı, G proteinleri,
ŞEKİL 8.15 IP3 ikinci haberci sistemin
410
Biyolojik sinyalizasyonda diasilgliserol ikincil mesajcı olarak çalışır. Fosfolipaz C (PLC) enzimi
tarafından fosfatidil inositol-bisfosfat (PIP2) adlı fosfolipitin hidroliz ürünüdür. Hücre zarına
bağlı olan bu enzim aynı reaksiyon ile inositol trifosfat (IP3) üretir. İnositol trifosfat sitozola
dağılmasına karşın, diasilgliserol (DAG), hidrofobik olması nedeniyle plazma zarında
kalır. IP3 düz endoplazmik retikulumdan kalsiyum iyonlarının salınmasına neden olur,
DAG ise protein kinaz C (PKC)'nin fizyolojik aktivatörüdür. Membranda DAG oluşumu,
PKC'nin hücre zarından sitozola yer değiştirmesini (translokasyonunu) kolaylaştırır.
Diasilgliserolun fizyolojik etkileri tümör destekçisi (promoter) forbol esterler
tarafındanda gösterilir.
Tirozinkinazlar Hormon Reseptörleri: Hormonlar etkilerini hücre membranı yüzeyindeki,
yada sitoplazmanın veya çekirdeğin içindeki reseptörleri aracılığıyla gösterir. İnsülin, İGF-1 ve
büyüme Faktörleri
Steroyit ve Tiroyit Hormonların Etki Mekanizması: Steroyit hormon hücre sitoplazmasına
diffüze olur ve buradaki spesifik reseptörüne bağlanır. Bunun sonucunda reseptörde DNA’ya
bağlanan domain ortaya çıkar. (reseptör steroid hormon ortamda yok iken HSP-90 (Isı soku
proteini) ile örtülüdür. Hormon reseptöre bağlandığında HSP aktif domain kısmından ayrılır)
Hormon-reseptör kompleksi çekirdeğe geçer ve çekirdekte spesifik DNA bölgesinin
regülatör bölgesi ile etkileşir. Transkripsiyon olur ve mRNA sentezlenir, bu mRNA
sitoplazmada fizyolojik etkiyi yapacak proteine translasyone olur. Steroid hormonların ve
progesteronun reseptörü sitoplazmada bulunur. Östrojen, androjen ve tiroid hormon
reseptörleri ise çekirdekte DNA üzerinde bulunurlar.
Hormonların görevlerini yaptıktan sonra yok edilmeli gereklidir. Peptit/protein yapılı
hormonların büyük bölümü reseptör aracılı endositoz ile hücre içine alındıktan sonra
lizozomlarda hidroliz edilmektedir. Oksitosin ve anjiotensin gibi küçük molekül ağırlıklı
bazı peptit hormonların proteolizi plazmada olur. Katekolaminler, steroidler ve tiroid
hormonları, özgül enzimatik değişiklikler ile inaktive edilmektedirler.
411
ŞEKİL 8.15 Nöral ve hormonal kontrol mekanizmaları
412
Endokrin Bezler
Endokrin bezler vucud içinde farklı doku ve organlarda yer alırlar. Tüm endokrin bezler
salgılarını kan bırakır. Kanda ya tek başlarına yada özel taşıma proetinlerine bağlı olarak
hormonlar taşınır. Endokrin sistem ve sinir sistemi ile birlikte bir takım mesajlar iletir,
Hedef organlar üzerinde kontrol sağlar ve homeostazda rol oynar.
o
o
o
o
o
o
o
Hipofiz bezi-Hipotalamus
Tiroid bezi
Paratiroid bezi
Böbrek üstü bezleri
Gonadlar-cinsiyet bezleri
Pankreas
Diğerleri(Kalp, Plasenta)
ŞEKİL 8.16 Endokrin bezler
Hormonlar, kanalsız endokrin bezlerde üretilen ve kana salınarak hedef hücrelerde
metabolik faaliyetleri düzenleyen steroid veya protein yapılı kimyasal mesajcı
moleküllerdir. Metabolizmanın düzenlenmesi için düşük düzeyleri (pikomol - nmol)
yeterlidir. Bir hücreden diğerine mesaj taşıyan sinyal molekülleridir. Hücre düzeyinde
hormon etkisi hormonun reseptörü ile bağlanması ile başlar. Hormonlar sentezlendikleri yere
göre tanımlabilir. Tüm hormonların sentezini düzenleyen hipotalamus ve çok sayıda
farklı etkiye sahip hipofiz en fazla hormon üreten endokrin bezlerdir.
o
Hipotalamus
hormonları
Hormon
salgılayan dokulara
göre:
1. Hipotalamus
o Hipofiz hormonları
hormonları
2. Hipofiz
hormonları Ön lop hormonları
o
3. Gonadotrop
hormonlar
dokuları(testisler ovaryum salgılanan hormonlar)
o
Ortaüreme
lop hormonu
4. Doku
hormonları:
Sindirim
kanalında
yapılırlar (mide, ince bağırsak).Yapıldıkları yer ile etki
o
Arka lop hormonları
gösterdikleri
yerler
birbirine
yakın
veya
uzaktır.
Gastrin, Pankreosymin, Sekretin, Gip,Vip
o Tiroit hormonları T3, T4
5. Mediatör hormonlar: Organlarda veya kanda yapılırlar. Yapıldıkları yer ile etki gösterdikleri
o Paratiroit hormonu parathormon
yerler birbirine yakın veya uzaktır Angiotensinogen, angiotensin, kinine, histamin,
o Pankreas kormonları İnsülin glokugon
seratonin,
prostaglandinler, neurotransmitter.
o Böbrek
üstü bezi
hormonları
6. Glandüler
hormonlar:
Endokrin
bezlerde yapılırlar (hypophyse ön lobu, böbrek üstü bezi,
o
Adrenal
korteks
tiroit bezi, epiphyse, thymus). Dolaşımahormonları
salgılana birAldesteron
hormon vücudun bütün bölgelerine
o
Adrenal
medülla
hormonları
epinefrin,
gidebilir. Ancak hormonlar etkilerini sadece belirli hücrelerde
ve dokularda gösterir. Bu hücrelere
o Cinsiyet
hormonları
ve organlara
hedef bezleri
hücre veya
organ denir.
Hipotamus
o
Erkek cinsiyet hormonları
Hipotalamus,
beyinde talamusun
altında
bulunan ve üçüncü ventrikülün tabanını oluşturan
o
Dişi cinsiyet
hormonları
önbeyin
bölgesidir. Hipotalamusta
çok sayıda
küçük nukleus
Hipotalamusun
enVip)
önemli
o Gastrointestinal,
diğer doku
hormonları
(Gastrin, vardır
pankreosymin,
sekretin, Gip,
görevlerinden birisi hipofiz bezi aracılığı ile beyin ve endokrin sistem arasındaki bağlantıyı
sağlamaktır. Tüm omurgalılarda bulunur. İnsanda, kabaca bir badem şeklindedir. Memelilerde
413
beyin merkezleri arasında ilinti sağlar. Vücut sıcaklığı mekanizmasını, sempatik sinir
sistemini ve hipofizin çalışmasını denetler. Susama, acıkma hislerinin merkezi olup vücut
ısısını ve kan basıncını ayarlar. Ayrıca ürettiği RF maddesi ile hipofizi uyarır. İç denge
hipotalamus ile korunur. Karbonhidrat-yağ-protein metabolizmasını dengeler. Hipofiz, alt uç
kısmında küçük bir yuvarlak durumundadır. Hipofiz arka lobunun salgıladığı antidiüretik
hormon ile oksitosin denen madde hipotalamusta yapılıp hipofize aktarılmaktadır.
Duyguların fiziksel temeli de hipotalamus tarafından oluşturulmaktadır.
Hipofiz Hipotalamus İlişkisi
Hipofiz bezi kan damarları ve sinir lifleri ile hipotalamusla bağlantılıdır. Sinir sistemi ile
endokrin sistem arasındaki direkt bir bağlantıdır. Hipotalamus ile adenohipfiz arasındaki bağlantı
hipotalamik-hipofiziel portal sistem adı verilen damar sistemi ile sağlanır. Hipotalamus ile
nörohipofiz arasındaki bağlantı ise sinirler aracılığıyla gerçekleştirilir. Hipofiz Bezi,
Beyinde hipotalamusun hemen altında bulunur. İki ayrı lobtan oluşmuştur; Anterior lob
(adenohipofiz) ve Posterior lob (nörohipofiz). Adenohipofiz gerçek bir endokrin bezdir ve
salgı hücreleri ihtiva eder. Nörohipofiz ise hipotalamustan köken alan pek çok sinir ucunun
sonlandığı bölümdür.
ŞEKİL 8.17 Hipofiz ile hipotalamus arasındaki bağlantıi ve ekzokrin, endokrin kanal farklığı
Hipotalamus hormonları
Peptiderjik nöronlardan salgılanan, adenohipofiz hormonlarının sekresyonunu düzenleyen
hormonlardır Hipotalamus hormonları( ön hipofizi düzenlerler). Hipofizer hormonların
salınımı en az bir hipotalamik hormonun kontrolü altındadır. Hipotalamik hormonlar,
hipofiz sapındaki hipotalamik – hipofizer sistem kapillerinin çevresinde sonlanan,
hipotalamik sinir uçlarından salınır ve hipotalamus ile ön lobu birbirine bağlayan özgül bir portal
sistem yoluyla ön loba ulaşır. Tümü peptid ve protein yapılı olan hipotalamik hormonlar
ritmik biçimde salınırlar. Hipotalamik hormonların dolaşımdaki miktarları hipotalamikhipofiz-hedef bez sisteminin etkileşimiyle düzenlenir. Örneğin GnRH, LH ve FSH salınmasını
uyarırken dolaşımda yer alan ve hipotalamusa ulaşan gonad hormonlarının düzeylerinin artması
GnRH’da negatif feed-back ile inhibisyona yol açar.
CRH (Kortikotropin Salıcı Hormon) : Hipotalamustan salınır, hipofizden ACTH salgısını
düzenler, hedef bezden ise hidrokortizon salgısını düzenler.
TRH (Tirotropin Salıcı Hormon): Hipotalamustan salınır, hipofizden TSH salgısını
düzenler, hedef bezden ise T3 ve T4 salgısını düzenler.
GnRH ( Gonadotropin Salıcı Hormon): Hipotalamustan salınır, hipofizden LH, FSH
salgısını düzenler, hedef bezden ise androjen, östrojen, progestin salgısını düzenler.
414
GHRH (Büyüme Hormonu Salıcı Hormon): Hipotalamustan salınır, hipofizden GH
salgısını düzenler, hedef bezden ise IGF-1 salgısını düzenler.
GHRIH/SRIH (Büyüme Hormonu Salınımını İnhibe Eden Hormon; Somatostatin;
Somatotropin Salınımını İnhibe Edici Hormon): Hipotalamustan salınır, hipofizden GH
salgısını düzenler, hedef bezden ise IGF-1 ile T3-T4 salgısını düzenler
Hipofiz hormonları(trofik hormonlar)
Hipofiz veya diğer adıyla Pitürter bez bir fasülye tanesi büyüklüğünde yaklaşık 0,5 gram
ağırlığında bir endokrin bezdir. Beyin tabanında, hipotalamusun altında bir çıkıntı şeklinde
uzanır. Beyni örten dura mater (sert zar) ile çevrilmiştir.
ŞEKİL 8.18 Hipofiz hormonları ve hedef organları
Hipofiz hormon üretip salgılayarak homeostasiyi (iç dengenin sabit kalmasını) düzenler.
Bunu bütün iç salgı bezlerini denetleyerek yapar. Bu anlamda hipofiz, endokrin ve sinir
sistemi arasındaki en büyük organizasyon ağını kontrol eder. Hipotalamusun salgısı olan RF,
kan yoluyla hipofizi uyarır ve hipofizin hedef organının uyarılmasını sağlayan hormonu
üretmesini sağlar. Hipofiz bezi ön, orta ve arka lop olmak üzere üç parçalıdır.
415
ŞEKİL 8.19 Hipotalamus vehipofiz konumu
Hipofizzin ön lobu epitel doku, arka lobu sinir hücrelerinden oluşmuştur. Ön hipofizden
(Adenohipofizden) salgılanan hormonların salgılanmasını düzenleyen salgılatıcı
(releasing) ve salgıyı durdurucu (inhibiting) hormonlar salgılar. Bu hormonlar kan yoluyla
hipofize gelir. Antidiüretik hormon (ADH) ve oksitosin hormonlarını sentezler, depolar ve
nörohipofizden salgılatır. Bu hormonlar sinirin aksonu aracılığıyla hipofize gelir.
Antidiüretik Hormon (ADH)
Beynin hipotalamus bölümündeki Supraoptik çekirdekte özel sinir hücreleri tarafından sentez
edilir. Bu hücrelerin uzantıları “Hipofiz Sapı” içinde ilerledikten sonra nörohipofize gelirler ve
hipotalamustan taşıdıkları ADH’ yi buradaki özel hücrelere verirler. Nörohipofizdeki bu özel hücrelere “Pituisit” denir. Pituisitler, ADH’ı depo ederler ve emir aldıklarında bu hormonu
kan dolaşımına verirler. Antidiüretik hormon salgılandığı zaman böbreklerde hazırlanan idrar
miktarındabir düşme olur ve bunun sonucu olarak da vücuttaki su miktarı artar. ADH diğer
adıyla vazopressinin ana görevi vücut sıvı dengesinin düzenlenmesine katkıda bulunmaktır.
ADH nın hedef organı böbreklerdir. Böbreklerden su geri emilimini artırarak, idrar yoluyla su
atılımını azaltır.
416
ŞEKİL 8.20 ADH moleküler yapısıi
Oksitosin
Beyinde hipotalamusta paraventriküler çekirdekte sentezlene hormonudur. Arka
hipofizden (nörohipofizden) salınır. Özellikle doğum esnasındaki ve doğum sonrasındaki
rolü önemlidir. Doğum esnasında serviks ve uterusun gerilmesi ile çok miktarlarda salınır, rahim
kaslarının kasılmasını uyarır ve doğumu kolaylaştırır. Doğumdan sonra ise meme başı
uyarısı ile sütün salınımını sağlayarak emzirmeye yardımcı olur. Oksitosin salgılanmasındaki
yetersizlik sosyopati, psikopati, narsisizm ve genel manipülasyon eğilimi ile ilişkili
bulunmuştur.
ŞEKİL 8.21 Oksitoksin ve ADH hipotalamustan hipofize taşınarak sagılanması
Ön hipofiz hormonları
Opiyomelanokortin ailesi hormonlar
Kortikotropin (ACTH): Adrenokortikotropik hormon (ACTH) hipofizin ön
lobunda üretilen polipeptid yapıda bir hormondur. 39 aa’li tek zincirli
417
polipeptiddir. Adrenal kortekste etksini gösterir. Büyüme fonksiyonunu
düzenler. Kolesterolün pregnanolona dönüşümünü arttırarak steroid
yapımını uyarır. Plazma membranındaki reseptöre bağlanarak adenil siklaz
aktivitesi ve cAMP yapımını arttırır. Hipotalamus-hipofiz-adrenal aksın önemli
bir öğesidir. Genelde biyolojik strese karşılık olarak üretilir. (hipotalamustan
CRH (kortikotropin releasing hormon ya da kortikotropin salgılattırıcı
hormon) ile birlikte) En önemli etkisi, adrenal korteksten kortikosteroid
hormonların ve kortizolün salgılanmasını uyarıcı etkisidi
Melanosit stimüle edici hormon (MSH): Derideki melanositlerin melanin
sentezini stimüle ederek cildin koyulaşmasını ve güneşte koruyuculuk
yapmasını sağlar.
ŞEKİL 8.22 Kurbağada melanosit uyarıcı hormona bağlı renk değişim mekanizması
β-endorfin: Hipofîz bezinde oluşan, beyin, pankreas ve plasentada bulunan,
morfin reseptörlerine bağlanarak davranış değişikliğine yol açan, otuz bir
amino asitlik bir polipeptit. Ağrı duymayı bastırma yani analjezik etkisi vardır.
Ancak endorfinlerin analjezik etkisi morfinden yaklaşık 30 kat daha fazladır.
Bu nedenle bunlara ‘iç morfin’ anlamında endorfin denmektedir. Yoğun
fiziksel aktiviteler endorfin düzeyini yükseltir.
Glikoprotein ailesi hormonlar
Tirotropin (TSH): Tiroid Uyarıcı Hormon veya Tiroid Simule Edici
Hormon hipofiz bezinin ön lobundan(adenohipofizden) üretilen ve salgılanan,
Tiroid bezinin çalışmasını düzenleyen peptid yapıda bir hormondur.
418
ŞEKİL 8.23 Troid sentezi ve kontrolü proteini
Gonadotropinler
Hipofizin ön lobundan salgılanan ve gonadların faaliyetini uyaran çeşitli
hormonlar. Folikül uyarıcı hormon (FSH), lütein hormonu (LH), plâsenta
tarafından çıkarılan koryon gonadotropini gibi.
Luteinizan hormon (LH): Beynin ön hipofiz bölgesinden salgılanır.
Erkekte : sperm yapımı ve testesteron salgılanmasını sağlar, kadında :
kadınlık hormonlarının üretimi ve yumurta olgunlaşmasını sağlar.
Follikül stimüle edici hormon (FSH) erkekte Testilerin tubuli
konkorti seminiferi epitelini olgunlaştırarak spermatogenezin oluşmasını
sağlar. Kadında FSH sürekli salgılanmaz, gelişen folikülden salgılanan
östrojenin düzeyiyle ilişkilidir. Östrojen kanda yükselince negatif
feedback ile FSH düşer. Siklusun birinci günü FSH yüksek östrojen
düşüktür, 14. günde östrojen yüksek FSH düşüktür. FSH siklusun
25. günü yeni bir siklusu düzenlemek için tekrar yükselir.
Somatomammotropin ailesi hormonları
Somatotrop hormon (Büyüme hormonu, GH): Ön hipofizden salgılanan,
peptit yapılı, insanlarda ve hayvanlarda büyüme, hücre üretimi ve yenilenmesini
uyaran hormondur. Ön hipofizin somatotropik (asidofilik) hücrelerinde 191
aminoasitlik tek bir polipeptit zincir şeklinde üretilmektedir. GH sentez ve
salınımı, hipotalamustan salgılanan GH-releasing hormon (Gh-RH) tarafından
419
kontrol altında tutulmaktadır. Somatostatin, GH salınımını azaltır. Bunun
yanında insülin, glukagon, TSH, FSH, ACTH gibi hormonlar da salınımını
baskılamaktadır. Egzersiz, stres ve uykunun derin döneminde artış gösterir. GH
dokuları doğrudan etkilemez. Etkilerini somatomedin denilen peptitler,
özellikle somatomedin C (İnsülin-like growth faktör-I; IGF-I) aracılığı ile
gösterir. GH kıkırdak yapımını arttırmakta ve uzun kemiklerde büyümeyi
sağlamaktadır. Bu yüzden çocukluk döneminde büyük önem arz etmektedir.
Eksikliği büyümede yetersizliğe yol açar ve değişik tipte cücelikler görülür.
Büyüme hormonu aşırı salınımı (genellikle hipofiz tümörüne bağlı) uzun
kemik uçlarındaki epifiz plaklarının kapanmasından önce orantılı olarak aşırı
büyümeye (gigantizm), epifiz plaklarının kapanmasından sonra ise akromegali
hastalığına neden olur.
ŞEKİL 8.24 GH Büyüme hormona ve bağlı olarak karaciğerde salgılana IGF-1 faktörü.
Prolaktin (PRL): Prolaktinin kadınlarda iki görevi vardır; Östrojen (dişi cinsiyet
hormonu) ile birlikte gebelikte meme bezlerinde meme kanallarının
gelişimini uyarır. Doğumdan sonra meme dokusunda süt üretimini uyarır.
Opiyomelanokortin ailesi ön hipofiz hormonları (POMC)
Pro-Opiyomelanokortin (POMC) Peptid Ailesi: POMC ailesi hormonlar (ACTH, LPH,
MSH) hormon gibi davranan veya nörotransmiter veya nöromodülatör (endorfinler) gibi
davranan peptidlerden oluşur. POMC yaklaşık 285 amino asitlik bir peptid zinciri olarak
sentezlenir ve hipofizin farklı yerlerinde farklı şekilde işlenir. Adrenokortikotrop Hormon
(ACTH): adrenal korteksin gelişme işlevini düzenleyen ACTH 39 amino asitten oluşan tek
zincirli bir polipeptiddir. Salınımı, hipotalamustan salınan CRH’ın etkisi altındadır ve proopiomelanokortin’in (POMC) hidrolizi sonucu sentezlenir. ACTH kolesterolün pregnenolona
çevirimini arttırarak adrenal steroidlerinin yapım ve salınmasını arttırır. Pregnenolon adrenal
steroidlerinin tümünün öncülüdür ve uzun süreli ACTH uyarılması glukokortikoidler,
mineralokortikoidler ve dehidroepiandrosteronun (bir androjen öncülüdür) aşırı
üretilmesine neden olur. Öte yandan, fizyolojik koşullarda ACTH’ın glukokortikoidler ve
mineralokortikoidler üzerine etkisi çok azdır. Temel olarak böbrek üstü bezlerinde zona
fasikülataya etki ederek kortizol salınımını ve sentezini uyarır. ACTH, protein ve RNA
sentezini arttırarak adrenal kortikal büyümeyi(tropik etki) sağlar. Adrenal kortekse
kolesterol girişini artırır, kolesterol esterlerinin hidrolize olup, steroid sentezine girmesini
sağlar, kolesterolün mitokondriye taşınması hızlanır, hız kısıtlayıcı enzim aktivasyonu ile steroid
sentezini hızlandırır. ACTH, bütün peptid hormonlar gibi bir plazma zarındaki
reseptörlerine bağlanır ve birkaç saniye içinde hücre içi cAMP düzeylerini arttırır.
420
Pineal bez (Epifiz) hormonu (melatonin)
Pineal bez, beyin yarımkürelerinin arasında, diencephalonun tavanında yerleşmiş, konik-çam
kozalağı şeklinde küçük bir organdır. 7x5x4 mm boyutlarında. 100–180 mg ağırlığındadır.
Pineal bez, karmaşık bir polinöronal yol izleyerek-retina üzerine düşen çevresel ışığa ait
bilgileri alıpbuna cevap vermektedir. Işıkla ilgili sinyalleri endokrin sinyallere
dönüştüren nöroendokrin transduser olarak kabul edilir. Epifiz bezindeki pinealositler
tarafından salgılanan melatonin ve seratonin adenohipofiz, nörohipofiz, endokrin
pankreas, adrenal korteks, adrenal medulla, paratiroid ve gonadlarüzennde
genellikle inhibitor
etki
yapar.
Karanlık pineal
bezde aktivite
artırıcı
rol
oynarken, .aydınlık azaltıcı rol oynamaktadır. Pineal bezdeki aktivite artışı, etkilediği iç salgılı
bezlerde aktivite azalmasına neden olur.
ŞEKİL 8.24 Epifiz bezinin ışık ile kontrol edilmesine bağlı melatonin sentezi
Pineal bezin ayrıca uyku periodu, vücut ısısının ayarlanması, metabolizma, immün
sistem, tümör büyümesi (inhibisyon), lokomotor aktivite, beyin transmitter
metabolizması vb. daha birçok fonksiyonda rol oynadığı ileri sürülmektedir.
Melatonin epifiz bezinin pineolasit adı verilen hücrelerinden salgılanır. Biyoritmi
(sirkadyan ritm) belirler ya da biyoritm üzerinde etkilidir. Hayvanlarda fizyolojik ve
davranışsal özelliklerin çoğu ritmik sikluslar içinde dalgalanmalar gösterir. Bu siklusların
çoğu sirkadyan ritmi izlerken bazıları daha kısa bir ritim (ultradian ritim) izler. Sirkadyan
ritim Üç özelliğe sahiptir: Ritmin osilasyonları yaklaşık 24 saatte bir tekrarlanır. Ritim
gözden beyne gelen ışık sinyalleri ile kendini yıl içerisindeki gece gündüz
farklılıklarına adapte edebilir. Bu salınım lokomotor aktiviteden uyku-uyanıklığa kadar bir
çok davranışı kontrol eder. Memelilerde sirkadyan ritim suprakiazmatik nukleus tarafından
kontrol edilir. Pineolasit hücreleri ışığa duyarlıdır. Elektromanyetik dalga yoğunluğu
arttıkça melatonin salgılanması azalır. Melatonin bir tür etanoamiddir. Melatonin,
kişiden kişiye değişse de yaklaşık olarak 23:00 ile 05:00 saatleri arasında salgılanan bir
hormondur. Hormonun temel görevi vücudun biyolojik saatini koruyup ritmini
ayarlamaktır. Bunun haricinde melatoninin güçlü salgılanmasının kansere karşı koruyucu
etkisi vardır. Bu nedenle lösemi ve diğer kansere yakalananların kesinlikle karanlık
ortamlarda yatırılmaları istenmektedir. Yapılan son araştırmalara göre hormonun
yaşlanmayı geciktirici etkisi de vardır.
421
Böbrek hormonları (Eritropoietin, 1,25 kalsiferol, Renin)
Eritropoietin,
1,25(OH)2D3
(1,25-dihidroksikolekalsiferol),
Prekallikreinler,
Prostaglandinler Renin hormonların sentezini yapar. Böbrekler kemik iliğinde eritrosit
üretimini kontrol eden eritropoetin hormonun yüzde 90 kısmı üretir. Eritropoetinin hangi
hücrelerden salgılandığı bilinmemekle beraber, salgının hipoksi (anemi, arteryel hipoksi,
yetersiz renal kan akımı vs) uyaranıyla başladığı bilinmektedir. Eritropoetin kemik iliğini
uyararak eritrosit üretimini artırır.
ŞEKİL 8.24 Böbreklerin hormonal fonksiyonu
Timus bezi hormonları
Timüs organı bök, tiroid bezinin altında, göğüs boşluğunda ve soluk borusunun önünde
bulunur. Timüs bezi bağ dokusundan yapılmış ince bir kapsülle çevrilmiştir. Kapsül, diğer lenfoit
organlarda olduğu gibi bezin içine girerek onu bölmelere ayırır. Timüs bezinin bölmelerinde,
retiküler hücreler ve lenfositler bulunur. Kan, lenf damarları ve sinirler bağ doku bölmeleri
boyunca uzanır. T lenfositlerinin oluşumu ile ilgili hormon ve maddeler salgılar.
ŞEKİL 8.24 Timus bezi ve trioid bezlerinin konumlarıı
Kalpten salgılanan ANP hormunu
ANP adı verilen bir hormon sentezler, depolar ve salgılar. ANP sıvı-elektrolit dengesi ile
ilişkilidir, aşırı yükselmiş kan basıncını ve kan miktarını düşürür. ANP güçlü bir damar
genişleticidir ve kalp kası hücreleri tarafından salgılanan bir protein (polipeptid) hormondur
Vücut su, sodyum, potasyum ve yağ dokusu homeostatik kontrolüne katılır. Yüksek kan hacmine
yanıt olarak kalp (atriyal miyositler) üst odaları (kulakçıklar) kas hücreleri tarafından salınır.
ANP kan basıncı düşürür ayrıca dolaşım sistemi üzerinde, su, sodyum ve yağ yükleri azaltır.
ŞEKİL 8.24 ANP, BNP ve CNP etkisi
422
Plasenta hormonları Koryonik gonadotropin (hCG)
Plasenta gebelikte fetüsün beslenmesi için gelişen özelleşmiş bir organdır. Koryonik
gonadotropin (hCG), plasentada sentez edilir, hamileliğin ilk 4-6 haftasında korpus luteumun
devamlılığından sorumludur. Plasenta östrojen, progesteron ve human koryonik
gonadotropin hormonlarını salgılar. Bu hormonlar gebeliğin devamlılığına yardım ederler. Bu
hormonların hedef organları overler, meme bezleri ve uterustur.
Şekil 8.24 Blastula tarafından salgılana hCG hormunu etkisi.
Tiroid Bezi hormonları
Tiroid bezi boyunda trakeanın önünde iki lob halinde bulunur. Larinksin hemen altında,
trakeanın önünde iki tarafta yer alan ve erişkinde 15-20 gram ağırlığında olan tiroid bezi,
vücuttaki en büyük endokrin bezlerden biridir. Tiroid bezi, T4 ve T3 olarak adlandırılan
tiroksin ve triiyodotironin hormonlarını salgılar. Bu hormonlar vücutta metabolizma hızını
artırmada önemli rol oynarlar.
ŞEKİL 8.24 Troid bezi
Triod salgılanması için gerekli olan iyot folikül hücrelerince kandan aktif taşıma ile kolloidler
içine pompalanır. TSH hormunu bu pompalama işlemi ile hormon üretimi artırır. Tiroid
hormonlarının oluşumunda gerekli ilk adım daha sonra direkt olarak tirozin amino asidiyle
birleşebilecek iyodür iyonlarının ya yeni oluşan iyot ( 1°) ya da I3şeklinde okside iyoda
dönüşümüdür, iylodinin bu oksidasyonu hidrojen peroksitle birlikte, iyodürleri okside
423
edebilen güçlü bir sistem oluşturan, peroksidaz enzimiyle sağlanır. Tiroid hücrelerinin apikal
yüzeyi kolloidin ufak bir bölümünü içine alan yalancı ayaklar gönderir. Bunlar tiroid hücresinin
apeksinden içeri giren pinositik vezikülleri oluşturur. Daha sonra lizozomlar bu veziküllerle
birleşerek kolloidle karışmış şekilde lizozom sindirim enzimlerini kapsayan, sindirim veziküllerini
oluştururlar. Bu enzimlerden proteinazlar tiroglobulin molekülünü sindirir ve tiroksinle
triiyodotironini salgılar. Bunlar daha sonra difüzyonla tiroid hücresinin tabanından onu
çevreleyen kapillerlere geçer. Böylece tiroid hormonları kana verilmiş olur. Tiroid salgısının tam
yokluğu, genellikle bazal metabolizma hızının normalin yüzde 40-50'si kadar düşmesine ve
tiroid salgısının aşırı fazlalığı bazal metabolizma hızının normalin yüzde 60-100’ü kadar
artmasına yol açar.
ŞEKİL 8.25 T3 ve T4 sentezi
Tiroid salgısı esas olarak ön hipofiz bezi tarafından salgılanan tiroid stimüle edici
hormon (TSH) tarafından kontrol edilir. Tiroid bezinin folliküler hücrelerinden; Tiroksin
(tyroxine)(T4), Tri-iodotironin (triiodothyronine) (T3), Tiroid bezinin parafolliküler
hücrelerinden; Kalsitonin hormonları salgılanır.
ŞEKİL 8.26 T3 ve T4 hormunui
424
Tiroid hormonları TSH tarafından feedback mekanizmalar ile düzenlenir. T4 kanda
düşükse, soğuk, stres ve gebelik gibi durumlar var ise ki bu durumlarda enerji ihtiyacı artar, TSH
salgısı uyarılır, o da tiroid bezini uyarır. Tiroid Bezi Salgısı, % 90 ı tiroksindir (T4). T4 ve T3
tirozin amino asitine iyot bağlanmasıyla oluşur. Hemen hemen tüm hücrelerde
reaksiyonların hızını artırarak, vücut metabolizma hızını yükseltirler.
Tiroid Hormonlarının Etkileri: Vücudun pek çok hücresinde hücresel reaksiyonları hızlandırır.
Bazal metabolizma hızı artar, büyüme hızlanır, hücresel farklaşma ve protein sentezi uyarılır.
karbonhidrat ve yağ metabolizması uyarılır (kalorijenik etki).Tiroid bezi aktivitesinin
artmasına hipertiroidi, azalmasına ise hipotiroidi denir.
Kalsitonin
Kalsitonin kan kalsiyum düzeylerini düşüren bir hormondur. Kemik hücresinde kemik
yıkımını azaltır, kemikten kana kalsiyum geçişini azaltır, kandan kemiğe kalsiyum geçişini artırır,
kan kalsiyumunu düşürür. Bu hormon tiroid bezinin crista neuralis kökenli c hücreleri
tarafından üretilir. 32 amino asitlik tek bir polipepdir zincirden oluşur. Karboksil ucundaki
prolin bir amid grubu ile bloke edilmiştir ve biyolojik aktivite için mutlaka gereklidir. Kalsitonin
salgısının kalsiyum ile kontrolü PTH için söylenenlerin aksi yöndedir. Kalsitonin salgısı
hiperkalsemi ile uyarılır ve hipokalsemi ile inhibe olur. Ayrıca gastrin ve kolesistokinin de
kalsitonin salgısını uyarırlar. Kemik yapımının hızlı olduğu durumlarda kalsitonin plazma
kalsiyumunu hızla düşürür. Kalsitonin primer hipokalsemik etkisini osteoklast aktivitesini
inhibe ederek ve kemik rezorbsiyonunu önleyerek gösterir. Büyüme ve laktasyon gibi stres
durumlarında kalsitonin kemiği koruduğu kabul edilir. Kalsitoninin osteoklastlar üzerindeki
etkisi bir glikoprotein olan spesifik reseptör aracılığı ile olur. Reseptör adenilat siklaz üzerinden
hücre içi cAMP düzeylerini artırarak etki gösterir. Hiperkalsemi, yani kan kalsiyum düzeyinin
yüksekliği klinik bulgular olmaksızın seyreder. Tedavi edilmez ise böbrek taşlarının, böbrek
yetmezliğinin, osteoporoz, kemik kistleri, pankreatit ve koma oluşur. Hiperkalseminin en
önemli nedeni hiperparatiroidizmdir. Bunun dışında hiperkalsemi meme kanseri ve diğer
adenokarsinomlarda da sık gözlenen bir bulgudur. Hipokalsemi genellikle paratiroid
yetmezliği sonucu ortaya çıkar. Hastalarda plazma kalsiyum düzeylerindeki düşklüğe karşın
fosfat düzeyleri yüksektir. Düşük kalsiyum titremelere ve tetaniye neden olur. Kramplar ve
ölüm gelişir.
Kalsiyum ve fosfat (PO4)x metabolizması, birbirleriyle çok yakın bir ilişki içindedir. Hem
kalsiyum hem de fosfat dengesinin düzenlenmesinde, büyük ölçüde dolaşımdaki paratiroid
hormonu (PTH), vitamin D ve bunlar kadar olmasa da kalsitonin hormonunun etkileri
vardır. Kalsiyum; kemik ve dişlerin şekillenmesi, kasların kasılması, kanın pıhtılaşması, sinir
uyarıla- rının iletisi ve hormon salınması gibi, pekçok fizyolojik olayda anahtar rol oynar. Bu
nedenle kalsiyum dengesinin korunması kritik önem taşır. Vücuttaki kalsiyum depoları
(iskelet sistemi) ve plazma kalsiyum konsantrasyonunun korunması; besinlerle kalsiyum
alımına, gastroin- testinal kanaldan kalsiyum emilimine ve böbreklerden kalsiyum
atılımına bağlıdır. Dengeli bir beslenmeyle günde yaklaşık 1000 mg kalsiyum alınır. Bu da sütün
1 litresindeki miktara eşittir. Kalsiyumun esas atılımı dışkı ve idrar ile olmaktadır. Bunun
yanısıra, barsaktan geri emilim de olmaktadır. D vitamini, kalsiyumun barsaklardan emilimini
arttırır. Böbreklerde aktif vitamin D sentezi arttırılarak, barsaktan kalsiyum emilimi arttırılır.
Böbreklerde bir hasar mevcutsa, D vitamini etkisinin büyük bir bölümünü kaybeder ve
barsak emilimi de azalır.
Paratiroid hormonu; kalsiyum ve fosfat’ın barsaklardan reabsorbsiyonunu, böbreklerden
atılmalarını ve ekstrasellüler sıvı ile kemikler arasındaki değişimleri düzenleyen bir
hormondur. Paratiroid salgılığı (bezi) aktivitesinin artması, kemikten kalsiyum tuzlarının hızla
425
rezorbsiyonuna yol açarak, ekstrasellüler sıvıda hiperkalsemi oluşturur. Bunu osteoklast
aktivasyonu ile kemik rezorbsiyonu yani kalsiyumun mobilizasyonu arttırarak yapar. Bunun
aksine, paratiroid salgılıklarının hipofonksiyonu, hipokalsemiye neden olur.
D vitamini, kemik rezobsiyonu (yıkımı) ve kemik depolanması (yapımı) yani
remodelasyon üzerinde önemli etkilere sahiptir. Aşırı miktarda vitamin D fazlalığında,
kemiklerde re- zorbsiyon oluşur. D vitamini eksikliğinde, paratiroid hormonunun kemik
rezorbsiyonu üzerine olan etkisi büyük ölçüde azalır.
Paratiroid Bezi hormonları
Paratiroid bezler, herbir tiroid lobunun arka kenarı üzerinde yerleşmiş, mercimek şeklinde,
toplam 4 adet iç salgılı bezdir. Konumlarına göre üst ve alt paratiroid bezler olarak
adlandırılırlar. Paratiroid bezler, gevşek bir kapsülle sınırlanmış olup, parankimi sinuzoidal
kapillerler arasında yer alan epitel hücre kordonlarından yapılıdır. Hücre kordonlarında, esas
ve oksifil hücrelerbulunur. Esas hücreler kan kalsiyum düzeyini artıran parathormonu salgılarlar.
Parathormon yaşam için mutlak gerekli olan bir hormondur. Parathomonun etkili olabilmesi
için
uygun
miktarda D
vitamini alınması
ile
böbreklerde
üretilen
dihidroksivitamin D3′e ihtiyaç vardır.
Paratiroid bezler tiroid bezinin arkasında bulunan küçük bezlerdir. Parathormon (paratiroid
hormon) (PTH) salgılarlar. PTH kalsitoninin tersi etkilere sahiptir. Kan kalsiyum düzeylerini
artırıp, fosfat düzeylerini azaltır. Kan kalsiyum miktarı azaldığı zaman PTH artar. Kan
kalsiyum düzeylerini artırıp, fosfat düzeylerini azaltır.
ŞEKİL 8.27 Parathormon
Kan kalsiyum miktarı azaldığı zaman PTH artar. Paratiroid bezler tarafından salgılanan
paratiroid hormon (PTH) disülfit bağı içermeyen 84 amino asitlik tek bir polipepdit
zinciri olarak salgılanır. Bazik amino asitlerin yapıya yüksek miktarda katılması proteine
bazik bir karakter kazandırır. İnsülin ve pek çok pepdit hormon gibi prehormon olarak
sentezlenir. PTH plazma kalsiyum düzeylerini artırdığı için düşük kalsiyum düzeyi ile
(hipokalsemi) sentezlenmesi uyarılır. Yüksek kalsiyum düzeyi ile de sentez inhibe olur.
Ayrıca D vitamininin en aktif formu olan 1-25 dihidroksikolekalsiferol PTH sentezini
inhibe eder. Beta adrenerjik ajanlar ve düşük plazma magnezyum düzeyleri de PTH
426
salgısını artırır. PTH hücre zarındaki spesifik reseptörü ile etki gösterir. PTH adenilat
siklazı aktive eder. Yükselen hücre içi cAMP düzeyleri sonuçta böbrek tübüllerinden
kalsiyumun geri emilimini artırır. Böbreklerden kalsiyum atılımı azaltılırken fosfat
atılımı artılrılarak plazma fosfat düzeyleri düşer. Bu durum 25 hidroksikolekalsiferolün
hidroksilasyonunu uyararak D vitaminin aktif formunun yapımını uyarır.
Parathormonun böbrekler üzerine olan etkisinin toplam sonucu, plazma kalsiyum
düzeyinin artması, plazma fosfat düzeyinin düşmesi ve D vitamini aktivitesinin
artmasıdır. D vitamini kemiklere ve barsaklara etki ederek plazma kalsiyum düzeyini
yükseltir.
Böbrek Üstü Bezleri (Adrenal Bezler) hormonları
Böbreküstü bezleri, anatomik ve fizyolojik yönden dışta korteks (Cortex),
içte medulla olmak üzere iki kısımdan yapılıdır. Korteks, glukokortikoidler (Kortizol
ve kortikosteron),
minerelokortikoidler (Aldosteron) ile seks
hormonları(özellikle
androjenler) salgılar. Medulla ise vücudumuzun en büyük paraganglionu niteliğinde
olup sempatik uyarı ile adrenalin ve noradrenalin salgılar. Böbreküstü bezi, yaşam
için zorunlu olan bir bezdir. Özellikle ekstrasellüler sıvının su ve elektrolit dengesini
ayarlayan aldesteron hormonu ayrı bir öneme sahiptir.
Böbrek üstübezleri diğer adıyla adrenal bezler böbreğin üst ucunda lokalize olmuşlardır. Her
bir adrenal bez iki farklı bezin bileşiminden oluşmuştur. Medülla (iç bölümü), adrenal medulla
kortex (dış bölüm, medullanın çevresi), adrenal kortex. Medulla ve kortex farklı hedef
organları olan farklı hormonlar sentezler.
ŞEKİL 8.28 Böbrek üstü bezleri ve hormonları
Adrenal bezlerin korteks bölgesinde 3 farklı steroid hormon sentezlenir.
Glukokortikoidler (Kortizol ve Kortikosteron)
Mineralokortikoidler (Aldestron) ve
Gonadokortikoidler (Androjen ve östrojenlerdir)
427
Glukokortikoidler
Glukokortikoidler hormonlar 2 tiptir; Kortizol ve Kortikosteron. Bu hormonların etki dereceleri
farklıdır. Glukokortikoid etkinin % 95 i kortizole aittir. Glukortikoidler karbonhidrat, protein
ve yağ metabolizması için gereklidir. Glukoneogenezi (karbonhidrat dışındaki
kaynaklardan karaciğerde glikoz sentezlenmesi) uyarır. Allerjik reaksiyonları ve
inflamatuvar cevapları baskılar. Bu özelliği nedeniyle inflamtuvar giderilmesi, alerjik
reaksyonların engelenmesinde kortizol ve türevleri ilaç olarak kullanılmaktadır.
Mineralokortikoid
En önemli mineralokortikoid aldosterondur. Aldosteron sodyum, potasyum geri emilimi
aracılığıyla mineral dengesini kontrol eder. Mineralokortikoid aktivite; Ter, tükrük, idrar ve
mide salgısı gibi sıvılarda sodyum geri emilimini dolayısıyla da su geri emilimini artırmaktır.
Aldesteronun en önemli görevi böbrek distal tüpülerde Na ve Cl emilimi düzenlenmesidir.
Buna bağlı olarakta suyun miktarı düzenlenir.
Gonadokortikoidler
Gonadokortikoidler cinsiyet organlarını etkilerler, fakat etkileri hafiftir. Bu hormonlar
androjenler ve östrojenlerdir.
Adrenal Medulla: Stres durumunda uyumu sağlayan Epinefrin (adrenalin) ve norepinefrin
(noradrenalin) salgılanır. Medullanın ana salgısı epinefrindir, az miktarda norepinefrin
salgılanır. Bu iki hormon sempatik sinir sistemini stimüle eder. Epinefrin ve norepinefrin
sempatik sinir sitemine benzer etki yaparlar. Hormonal etki daha uzun sürer. Medulla
hormonları stres hormonlarıdır.
Gastrointestinal hormonlar
Gastrin mide mukozasından salınır ve midenin asit salgılamasını uyarır. Sekretin
duedonum mukozasından salınır ve pankreastan bikarbonattan zengin sıvı salgılatarak
mideden gelen içeriğin asiditesinin nötralize edilmesini sağlar. Kolesistokinin de
duedonumdan salgılanır ve safra kesesinin kasılmasını uyarır. Safra keseside yağ
sindiriminde görev alan safrayı salgılanmasına neden olur.
Pankreas hormonları
Pankreas sindirim kanalına enzim salgılayan ekzokrin bir bez ve kana hormon salgılayan endokrin
bir organ olarak işlev görür. Hormonlar pankreasın endokrin bölümündeki pankreatik
adacıklarda sentezlenir, depolanır ve salgılanır.
•
•
•
•
Beta hücreleri (% 68)
Alfa hücreleri (% 20)
Delta hücreleri (% 10)
PP (pankreatik polipeptid
hücreleri (%2)
• Serotonin hücreleri (nadir)
ŞEKİL 8.29 Pankreas hormonları
428
Langerhans adacıklardan; Glukogon (alfa hücreleri), İnsülin (beta hücreleri) , Somatostatin
(delta hücreleri) ve Pankretaik polipeptid (F hücreleri) sentezlenir.
ŞEKİL 8.29 Pankreas insülin salgılan mekanizması
Glukagon
Glikojenin glikoza çevrilmesini (glikojenoliz) uyararak kan glikozunu yükseltir. Yağ
dokusundan yağ asidi ve gliserol salınımını uyararak enerji için yağ kullanımını teşvik eder.
Bu nedenlerle glukagon hiperglisemik bir hormondur. Glukagon pankreasta langerhans
adacıklarının a-hücrelerinde sentez edilir. Bütün memelilerde aynı olan 29 amino asitlik bir
pepdittir. Düşük kan glikoz konsantrasyonuna cevap olarak salınır.
ŞEKİL 8.30 Kanda şeker ayarlanması
Glukagonun primer hedefi karaciğerdir. Öncül etkisi karaciğerde cAMP seviyesini
artırmaktır. Normalde hipoglisemiye yanıt olarak gelişen glukagon artışı ile birlikte insülin
salgısında da bir azalma olur. Stres hormonları olan epinefrin, GH ve kortizol glukagon
salgısını direkt olarak artırırlar. Vazopressin ve beta-endorfin’de glukagon salgısını uyarır.
Somatostatin ise inhibe eder. Glukagon hedef hücre yüzeyindeki spesifik reseptörlerine
429
bağlanarak etki gösterir. Adenilat siklaz üzerinden gelişen cAMP artışı, protein kinaz-A’yı
uyararak pek çok enzimin aktivitesinde değişikliklere neden olacak bir seri fosforilasyona neden
olur. Karaciğerde glukagon glikojen fosforilazın fosforilasyonunu uyarır ve glikojenin, glikoz–1fosfat ve glikoza yıkılmasını artırır. Aynı esnada glikojen sentetaz fosforilasyon ile inaktive
edilir ve glikojen sentezi durur. Bunlardan glukagon, glikoneogenik yollara da etki eder.
Fruktoz–2,6-bifosfatın düzeylerinin azaltılması ile glikoneogenezisin aktive olurken ve
glikoliz inhibe edilir. Sonuçta karaciğerde hem glikogenoliz ve hem de glikoneogenezis
uyarılarak glikoz yapımı artırılır. Glukagon karaciğerde aynı zamanda piruvat kinazın
inhibisyonunu meydana getirir ve fosfoenol piruvatın birikmesine neden olur. Piruvat seviyesi
azalır. Hem fosfoenolpiruvattan sentezi bloke edilmiş, hemde piruvat karboksilaz ve fosfoenol
piruvat karboksikinaz reaksiyonları aracılığı ile PEP’a dönüştürülmesi devam etmektedir.
Fosfoenol piruvatın birikmesi glukoneogenezizi uyarır. Glukagon adipoz dokuda cAMP
düzeyini de artırır ki bu etkisi triacylgliserolün mobilizasyonun uyarılması yönündedir. Glukagon
lipojenezi inhibe ederken ketojenezi artırır. Glikolizin inhibe edilmesi sonucu AsetilCoA
yapımı inhibe edildiğinden yağ asitlerinin özellikle keton cisimlerine yıkımı artar. Yağ asitlerinin
sitoplazmadan mitekondriye transferinde anahtar enzim olan karnitin açil transferaz–I enzim
(CAT-I) yükesk glukagon ile maksimum düzeyde uyarılır. Bu durum mitokondriyal yağ asidi
metabolizmasını hızlandırır. Diabetes mellitus veya açlık gibi insülin yetmezliği durumlarında
yağ asitlerinin fazla ve okzaloasetik asidin yetersizliğine bağlı olarak mitokondrialar AsetilCoA ile
dolar ve ketoasidoz(ketonlara bağlı kan pH düşümesi) gelişir.
İnsülin
İnsülin glukagonun tersi etkilere sahiptir. Dokulara glikoz girişini artırarak kan glikoz düzeylerini
düşürür. Glikozun glikojene çevrilmesini (glikogenez) uyararak depo edilmesini sağlar.
Polipeptid hormon olan insulin bütün türlerde birbirlerine disülfid köprüleri ile bağlı olan iki
amino asit zincirinden kuruludur. Aktif insulin 21 amino asit kapsayan bir A zinciri ile 30
amino asit kapsayan bir B zinciri ihtiva eder. İnsulinin ön habercisi olan proinsulin aktif
insulinde bulunmayan 33 amino asit daha kapsar. Bu birleştirici zincir “B” zincirinin COOH
ucuna ve “A” zincirinin NH2 ucuna bağlıdır. Proinsulin endoplazmik retikulumun üzerinde
sentezlendikten sonra golgi cihazında kıvrılarak disülfid köprüleri ile bağlanır. Disülfid bağlarının
alkali veya indirgeyici bir madde ile kırılması insulini aktive eder. Çeşitli hayvan kaynaklarından
gözlenen insulinin yapısı çeşitlidir.
430
ŞEKİL 8.31 İnsülin sentez basamakları
Ancak domuz pankreasının ki insan insulinine en çok benzeyenidir. İki insulin sadece B
zincirinin terminalindeki amino asitlerin farklı oluşu ile ayrılır. İnsulin hedef dokusunun plazma
membranı üzerinde özel reseptöre kuvvetle bağlanır. Membran reseptörü bir
glikoproteindir. Böylece insulin fonksiyonunu hücreye girmeden yapar. İnsulinin hedef hücre
membranına bağlanması c-AMP’da bir artış meydana getirmemesi bakımından epinefrin ve
glukagondan farklıdır. İnsülin hücre içerisindeki etkisini reseptörünün tirozin kinaz
aktivitesi ile hem kendisini, hem de başka proteinleri tiroziner üzerinden fosforillemesi
ile gösterir. B-altbirimdeki tirozin kinaz, insülin bağlı olmadığı zaman a-altbirim
tarafından inhibe edilir. Bu inhibüsyon insülinin bağlanması ile ortadan kalkar. İnsulin aslında cAMP’de bir azalmaya sebep olmaktadır. İnsulinin yağ hücresi membranındaki reseptöre
bağlandığı zaman c-AMP’de oluşan azalma ile birlikte siklik Guamozin monofosfat
miktarında yükselmenin meydana geldiği tespit edilmiştir. Regülatör bu iki nükleotid (c-AMP,
cGMP) karşılıklı zıt bir münasebet halinde çalışırlar. Bu münasebete “ying-yang” hipotezi
denilir.
431
ŞEKİL 8.32 İnsülin etkisi
İnsulin, glikoz kullanılmasını, glikojen depolanmasının, yağ sentezinin, amino asit alımının
ve protein sentezinin artmasına sebep olarak metabolizmada önemli rol oynayan ve
karaciğer, kas, yağ dokuları üzerine etki eder. Glikoneogenezi inhibe eder. Karaciğerde
albumin gibi pek çok proteinin sentezini artırır. Bazı hücrelerin büyümesi için gereklidir. Bütün
insülin etkileri aynı insülin konsantrasyonlarında oluşmaz. Hatta bazen aynı hücerlerdeki değişik
etkiler bile farklı insülin konsantrasyonları ile oluşmaktadır. Insulin, glikozun aktif transport ile
hücre içine girmesini hızlandırır. İnsülin yokluğunda sadece beyin ve eritrositler glikozu enerji
kaynağı olarak kullanmaktadır. Insülin varlığında ise glikoz hemen bütün hücreler için enerji
kaynağıdır. Bunun için enerji kaynağına ATP’ye gerek duyulur. Glikoz taşıyıcı ile matriks içinde
birleşiyor ve G-C kompleksini oluşturuyor. Membran içinde insulin bu kompleksin hareketini
artırıyor. Hücre içine geçerken glikoz veriliyor. Taşıyıcı molekül membran matriksinde kalıyor.
(Taşıyıcı molekül diğer glikozları taşımak için dönüyor). Hücre içindeki glikozun dışarı
çıkmasıda yine aynı mekanizmayı izliyor. İnsulin yokluğunda taşıyıcı mekanizma zayıflıyor. İnsulin
hücrelere glikoz taşınmasının ardından glikolizisi hızlandırarak, glikogenezisi hızlandırarak ve
glukoneogenezisi yavaşlatarak etki eder. İnsulin piruvatkinaz, fosfofruktokinaz ve
glukokinaz sentezini artırarak glikolizisi uyarır. Benzer şekilde, insulin glukoneogenezisi
kontrol eden enzimleri bloke eder. Bunlar: Pruvat karboksilaz, fosfoenol piruvat karboksikinaz,
fruktoz 1,6 difosfotazdır. İnsulin, glikolizisi uyarmakta, glukokinaz aktivitesini artırmakta ve
böylece G-6-P miktarını artırmaktadır. G-6-P’da glikojen sentezi için gerekli glikojen
sentetazı uyarır. İnsulinin de glikojen sentetaz üzerine uyarıcı etkisi vardır. Böylece glikojen
sentezi de artar. Glikoz glikogen şeklinde depolanır. Adipoz dokuda insulin lipid sentezini
uyarma işini, yağ asidi sentezi için gerekli Asetil-CoA ve NADPH yapımını artırarak
sağlar. Adipoz dokuda insulin, glukagon ve epinefrin tarafından başlatılan yağ asitlerinin serbest
bırakılışını azaltır. İnsulinin bu etkisi alfa-gliserofosfatın teşekkül ettiği glikolizisin yolu
üzerindeki rolü ile ilgili olabilir. Böylece insulin etkisiyle yağ asitlerinin triacylgliserol şeklinde
432
depolanması kolaylaşır. İnsulin, glukagon ve epinefrin etkisiyle artan c-AMP artışını
durdurarak lipolizisi azaltır. Böylece lipolizisden sorumlu olan lipazlar defosforile edilerek
inaktif hale geçirilir. Yağ asitlerinin adipoz dokudan serbest bırakılmalarının insulin
tarafından azaltılması çok önemlidir. Çünkü, çeşitli durumlarda fazla miktarlarda yağ
asitlerinin açığa çıkması, glikolizisin çeşitli basamaklarda durdurulması ve glukoneogenezisin
uyarılması ile glikoz metabolizmasının inhibe edilmesine yardım eder. İnsulin protein
sentezini direkt olarak artırır. İnsulin ribozom seviyesinde etki ederek bu organellerin mRNA’dan
haber tercümesi kapasitesini artırır. DNA sentezini hızlandırır ve dolayısıyla büyüme ve gelişmeyi
etkiler. Glikoz, insulin sekresyonunu ve biyosentezini uyarır. Glikozdan başka, mannoz ve
çok az olarak fruktoz insulin sentezini ve salgılanmasını uyarırlar. Insülin salgısı için hem cAMP
ve hem de kalsiyum gereklidir. cAMP; glikoneogenezisi aktive eder ve artan glikoz, insulin
salgılanması uyarılır. Glikogenalizisi artırır. Glukagon, sekretin, kolesistokinin, epinefrin,
somatotropin gibi maddeler de (adenil siklaz) aktivitesini artırarak insulin sekresyonunu
artırırlar. Hipoglisemik etkenler; Ağızdan alındığı zaman etkili olan birçok hipoglisemik ilaç
vardır. (Tolbutamide). Bunlar şeker hastalığının hiperglisemisini kontrol için yararlıdır. Bu ilaçlar
cAMP’nin kırılmasında rol alan difosfo esteraz enzimini inhibe ederek etki sağlarlar.
Diabetes mellitus tedavisinde kullanılan sulfonilüreler ve biguanidler de pankreastan insülin
salgısını artırırlar. Kafein, teofilin de aynı mekanizma ile insulin sekresyonunu uyarırlar.
Norepinefrin gibi a-adrenerjik nörotransimitterler, a2-adrenerjik reseptör aracılığı ile salgıyı inhibe
ederler. Langerhans adacıklarının delta hücrelerinden salgılanan somatostatin de insülin
salgısının güçlü inhibütörüdür.
Diabetes Mellitus
Pankreas beta hücrelerince yeterli miktarda insülin üretilemediği zaman diabetes mellitus adı
verilen hastalık ortaya çıkar. Hiperglisemi: kan glikozunda yükselme ile kendini gösterir.
Fazla insülin hipoglisemiye yol açar. İnsülin ve glukagonun her ikisi de kan glikozu tarafından
kontrol edilir.
1. Tip I diabet, insülin sekresyonu yokluğuna bağlıdır. İnsüline bağımlı diabet adını da alır.
2. Tip II diabet, hedef dokuların insülini metabolik etkilerine duyarlılıklarının azalmasına
bağlı olarak gelişir ve insüline bağımlı olmayan diabet adını alır. Bu azalmış duyarlılığa insülin
rezistansı da denir.
Gonadlar: Cinsiyet bezleri
Gonadlar kadında overler erkekte ise testislerdir. Gonadlar üreme fonksiyonlarını kontrol
eden hormonlar salgılarlar. Erkeklerde ana cinsiyet hormonu testesteron, kadınlarda ise
östrojen, progesteron ve relaxindir. Testesteron, testislerin intersititiel hücrelerinden salgılanır.
Erkekte FSH ve LH ile birlikte spermatogenezi (sperm üretimi) uyarır. Erkek cinsiyet
organlarının gelişimi ve devamlılığı için gereklidir. Testesteron ikincil cinsiyet özelliklerinin
gelişimini uyarır; Yüzde ve pubik bölgede kıllanma Larinkste genişleme Sesin kalınlaşması ve
Kaslılığın artması yol açar.
433
ŞEKİL 8.33 Sertoli hücrelerinde sperm oluşumu.
434
435
ŞEKİL 8.34 Testislerin yapısı
Kadınlarda overler salgılanan Östrojenler kadınlarda menstruel siklus, meme bezlerinin
gelişimi ve ikincil cinsiyet özelliklerinin düzenlenmesine katkıda bulunur. Dişilerde
hipofizden (adenohipofizden) salgılanan Progesteronda meme bezlerinin gelişimini ve
menstruel siklusu düzenler, ayrıca gebelikte plasenta oluşumuna katkıda bulunur.
ŞEKİL 8.35 Sperm yapısı
436
ŞEKİL 8.36 Ovulasyon
Diğer Dokulardan salgılanan Hormonlar
•
•
•
•
•
Kalpten ANP
Böbreklerden Eritropoetin
Yağ dokusundan Leptin
Deriden cholecalciferol (vit. D öncüsü)
Plasentadan Progesterone
437
ANP: Güçlü bir damar genişletici olan ANP , ve protein ( polipeptid ) yapısında olan kalp kası
hücreleri tarafından bir hormondur. Su , sodyum , potasyum ve yağ ( yağ dokusu
)homeostatik kontrol de görev alır . ANP sentez yeri kalp kulakçıklarıdır(Atriumlardır).
ANP yüksek kan akımına karşı(basınçına) salgılanır.
ŞEKİL 8.37 ANP ve Diğer RAAS sistemi ile kan basınçıı ve hacminin ayarlanması
ANP böylece kan basıncının düşürülmesi, Dolaşım sisteminde su, sodyum ve yağ yüklerini
azaltılmasına hizmet eder. ANP tam tersi işlevi böbrek üstü bezlerince salgılanan
aldosteron tarafından sodyum tutulmasıyla yapılır.
Eritropoetin: Eritropoetin (ya da EPO) eritrositler (alyuvar) için sitokin görevi gören bir
glikoprotein hormondur. Hematopoetin ya da hemopoetin olarak da adlandırılır. Böbreklerde,
renal kortekste tübülüsler arasındaki dar interstisyel aralıkta yer alan fibroblast benzeri
hücrelerce üretilir ve eritrosit üretiminin kontrolünden sorumludur. Böbrek tarafından üretilen bir
hormondur. Azalmış oksijene cevap larak EPO seviyesi artar. EPO, kemik iliğini RBC
yapımı için uyarır ve artışına neden olur. Birçok anemi tipinde normalden yüksektir..
Eritropoetin, memeli hücre kültüründe rekombinant DNA teknolojisi ile üretilerek tedavi
amaçlı olarak da kullanılmaktadır. Böbrek yetersizliğine ya da kanser kemoterapisine bağlı
anemilerin (kansızlık) tedavisinde yeri vardır. Ayrıca bisiklet yarışı, triatlon ve maraton koşusu gibi
dayanaklılık gerektiren sporlarda doping amacı ile suistimal edilmektedir.
Leptin: Yağ dokusu tarafından sentezlenen ve salgılanan leptin hormonu , enerji alımı ve
enerji harcanması arasındaki dengeyi düzenleyerek bir tür anti obezite faktörü olarak
fonksiyon görür. Bunun yanı sıra leptin hormonun üreme, sindirim sistemi
fonksiyonların düzenlenmesi, sempatik sinir sistemi aktivasyonunun düzenlenmesi,
kemik yoğunluğunun belirlenmesi,vücut ısısının düzenlenmesi ve beyin gelişimi
gibi birçok fonksiyonda görevi olduğu bilinmektedir. Leptin hormonu kanda serbest ve
proteine bağlı formda bulunmaktadır. Leptin’in aktivitesinden sorumlu olan kısım serbest
formudur. Yapılan son çalışmalarda obez bireylerde serumdaki leptin’in büyük kısmının serbest
formda olduğu tespit edilmiştir. Hem yağları yakan hem tokluk duygumuzu oluşturarak
açlığımızı bastırma, doyduğumuzu beynimize iletme gibi çok önemli görevleri olan Leptin
hormonu ancak 4-5 saatlik uzun öğün aralarında salgılanır . Leptin, 4-5 saat içinde bir şey
438
yenmediği takdirde depo edilmiş olan yağları yakarak enerji ihtiyacımızı
karşılamamızı sağlar. Uzun öğün aralarında yağ yakan Leptin Hormonu en çok gece saat
02 ile 05 arasında salgılanır. Akşam yemeklerimizi geç saatlerde yemezsek , gece yarısı leptin
hormonumuz en yüksek düzeyde salgılanır.
Cholecalciferol : Cholecalciferol bir D3 vitaminidir. D vitamini vücuttaki kalsiyum işleyişi
için kalsiyum emilmesi için önemlidir. Cholecalciferol D vitamini eksikliği tedavi etmek veya
deri ya da kemiklerin D vitamin eksiklerine bağlı durumları neden olduğu birçok durumu
önlemek için kullanılır. D vitamini ikili bir kökeni vardır: Gıda tarafından sağlanan öncül
maddesi ve güneş ışınlarının (ultraviyole ışığı veya deri yoluyla vücut tarafından
sentezlenen fonksiyonel D3 vitamin. D vitamini esas işlevi fosfor ve kalsiyumun
bağırsakta emilmesini düzenlenmesidir ve karşılaştırın kapasitesini artırmak için:
1) Kemik, kıkırdak ve dişlerin dahil Kalsiyum minerallinin dokuların, optimal
mineralizasyon sağlamak;
2) Kalsiyum ve fosfor plazma konsantrasyonlarını korumak.
ŞEKİL 8.38 Cholecalciferol molekülü.
Kaynaklar
Abdurrahman Aktümsek: Anatomi ve Fizyoloji insan Biyolojisi, 4. Baskı, Nobel Yayın
Dağıtım, 2009.
Ali Yavuz Kılıç, Melih Zeytinoğlu: Hayvan Fizyolojisi, 11. Baskı, Anadolu Üniversitesi
yayınları, 2009
Andaç, S.O.: Hücre Fizyolojisi. Hacettepe Universitesi Yayınları. A 20. 1977.
Barrett, K. E.; Barman, S. M.; Boitano, S.; Brooks, H. Ganong’s Review of Medical
Physiology. McGraw-Hill Medical: 2012; Vol. 24th edition.
Berne & Levy Physiology, Eds: Koeppen BN and Stanton BA; 6th Ed., 2010
Boron, W. F.; Boulpaep, E. L. Medical Physiology. 2012; Vol. 2nd edition.
439
Demir ve demir Metabolizması, Güncel Melike Sezgin Evim, Birol Baytan, Adalet Meral
Güneş, Pediatri Dergisi ,102: 63-69.
Guyton, A. C.; Hall., J. E. Tıbbi Fizyoloji. Nobel Tıp Kitabevleri: İstanbul, 2013; Vol. 12.
baskı.
http://bcs.whfreeman.com/thelifewire/content/chp00/00020.html
http://faculty.ccri.edu/kamontgomery/physiology%20cell.htm
http://faculty.dccc.edu/~swindig/DCCC-Unit-VI-Nervous-System.pdf
http://highered.mcgraw-hill.com/sites/0072495855/student_view0/
http://highered.mcgraw-hill.com/sites/dl/free/
http://library.thinkquest.org/C0126536/main.php?currentchap=1&currentsect=neuron
.htm
http://people.eku.edu/ritchisong/301notes1.htm
http://www.biochemj.org/csb/frame.htm
http://www.lionden.com/cell_animations.htm
http://www.medibul.com/files.php?p=pp&cid=31
http://www.sinancanan.net/bilimsel/mss.htm
Insulin Signaling and the Regulation of Glucose Transport, Mol Med. 2004 Jul-Dec;
10(7-12): 65–71. doi: 10.2119/2005-00029.Saltiel, PMCID: PMC1431367
Koeppen, B. M.; Stanton, B. A. Berne & Levy Physiology. Mosby: 2009; Vol. 6th ed.
Noyan, Ahmet. Fizyoloji: Ders kitabı. Anadolu Üniv., 1980.
Preston, R. R.; Wilson, T. E. Physiology (Lippincott's Illustrated Reviews Series).
Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2013; Vol. 1.
Review of Medical Physiology, Ed. Ganong WF, 23rd Ed., 2011.
Samson, W. E.; Scher, A. M. Mechanism of S-T segment alteration during acute
myocardial injury. Circulation research 1960, 8, 780-7.
Sefik DURSUN, hücre Membran Biyofiziği
Vander İnsan Fizyolojisi, Eds: Widmaier EP, Raff H ve Strang KT; Çev Ed: Demirgören
S, 2010.
440
Vardar, S. A.; Kaymak, K.; Altun, A. Kalp kasının kasılmasında kalsiyum ve
sarkoplazmik retikulumun rolü. T Klin Tıp Bilimleri 2002, 22, 630-634.
Widmaier, E. P.; Raff, H.; Strang, K. Vander's Human Physiology: The Mechanisms of
Body Function. McGraw-Hill Science/Engineering/Math: 2013; Vol. 13th ed.
Principles of neural science ER Kandel, JH Schwartz, TM Jessell - 2000 - McGrawHill/Appleton & Lange
http://pathmicro.med.sc.edu/mobile/m.immuno-17.htm
Indeks
background, 26
border, 27
bullet, 26
color, 27
drawing, 27
drop cap, 26
footer, 28
frame, 27
graphic, 27
group, 27
header, 28
help, 28
link, 29
margins, 26
normal view, 26
number, 28
picture, 27, 29
print, 26
re-size, 27
section break, 26
shading, 26
style, 26, 26, 27
symbol, 26
Table of Contents, 28
template, 28, 29
ungroup, 27
Wingdings, 26
}}}}}}}}}}}}}}}}}}
441