Fusarium İnfeksiyonları

FUSARİUM İNFEKSİYONLARI
Dr. Meltem Avcı
İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi
İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, İzmir
GİRİŞ
Fusarium türleri öncelikle bitki patojenidir. İnsanlarda ve hayvanlarda nadir infeksiyon
etkenidirler. İnsanlarda, keratit ve onikomikoz gibi yüzeyel, lokal invasif ya da yaygın
infeksiyonlara neden olurlar. Yaygın infeksiyon hemen daima bağışıklığı baskılanmış hastada
saptanmaktadır. Ayrıca normal konakta allerjik hastalığa yol açabilirler. Bazı Fusarium
türlerinin oluşturduğu toksinler ile kontamine besinlerin alımı sonrası, hem insanlarda hem de
hayvanlarda mikotoksikoz görülmektedir (1).
Yüzden fazla Fusarium türü saptanmasına rağmen, bunlardan çok azı insanlarda hastalık
oluşturmaktadır. İnsanlarda infeksiyon etkeni olarak en sık saptanan türler: F. solani
(olguların yaklaşık %50’si), F. oxysporum (olguların yaklaşık %20’si), F. verticillioidis
(olguların yaklaşık %10’u) ve F. moniliforme (olguların yaklaşık %10’u)’dir. Ayrıca F.
dimerum, F. proliferatum, F. chlamidosporum, F. sacchari, F. nygamai, F. napiforme, F.
antophilum ve F. vasinfectum ile oluşan infeksiyonlar rapor edilmiştir. Fusarium türleri
içerisinde F. solani keratit etkeni olarak, F. oxysporum onikomikoz etkeni olarak sıklıkla
saptanmaktadır (1, 2).
PATOGENEZ
Fusarium türleri, damarsal yayılım gösterirler, tromboz ve doku yıkımına yol açarak invasif
hastalık oluştururlar. Mikotoksini de içeren virulans faktörlerine sahiptirler. Virülans
faktörleri hümoral ve hücresel bağışıklık sistemini baskılar ve allerjik reaksiyonlara yol
açarlar. Fusarium türleri, kontakt lens, kateter gibi prostatik materyellere yapışma özelliği
gösterirler, proteaz ve kollojenaz üretirler. F. solani, en virülan türdür. Bazı Fusarium türleri,
ekinlerde hasara neden olan mikotoksin üretmekte, kontamine tahılların tüketilmesiyle
insanlarda hastalık oluşturabilmektedir (1).
İmmun cevap: Fusarium türlerine karşı savunmada en önemli mekanizma doğal bağışık
yanıttır. Makrofajlar ve nötrofiller Fusarium hiflerinde hasara yol açarlar. Bu etkinin
oluşmasında gamma interferon, granülosit koloni uyarıcı faktör, granülosit makrofaj koloni
uyarıcı faktör ve interlökin (İL)-15 rol oynamaktadır. İnterlökin-15 etkisini, interlökin-8
salınımı ve direk hif hasarı uyarısı ile gerçekleştirmektedir. Son yıllarda mantarların doğal
bağışıklık sistemi tarafından tanınmasında toll-benzeri reseptörlerin rolü tanımlanmıştır.
Fuzariyoz ve toll-benzeri reseptör ilişkisi hakkında oldukça az veri bulunmasına karşın,
olasılıkla bu sistem invazif fuzariyoz patogenezinde önemli rol oynamaktadır (1).
EPİDEMİYOLOJİ
Fusarium türleri tüm dünyada, toprak, bitki, bitki artıkları, hava, su ve su biyofilm
tabakasında bulunurlar. Sıklıkla tropikal ve ılıman bölgelerde saptanırlar. Fusarium türlerinin
yayılmasında rüzgarın ve yağmurun oldukça etkili olduğu bildirilmektedir (3).
1
Mikroorganizma insanlarda yüzeyel, lokal invazif ve yaygın infeksiyonlar oluşturur. Klinik
form, konağın bağışıklık sisteminin durumuna ve patojenin giriş bölgesine göre değişmektedir
(1).
Normal konak: Normal konakta en sık saptanan Fusarium infeksiyonları keratit ve
onikomikozdur. Daha az sıklıkla yara ya da yanık gibi deri bütünlüğünün bozulduğu
durumlarda ya da kontakt lens gibi yabancı cisim varlığında oluşan infeksiyonlarda
bildirilmektedir. Keratit Fusarium’la kontamine toprak veya bitkilerin travmayla girişi ya da
yumuşak kontrakt lens kullanıcılarının hijyen kurallarına dikkat etmemesi sonucu
oluşmaktadır (1). Özellikle kontant lens kullanıcılarında bu mikroorganizmayla oluşan bir çok
keratit salgını bildirilmiştir (1, 3). Fusarium türlerinin oluşturduğu keratit insidansı iklim
özelliklerine göre değişmekte ve hastalık en sık olarak tropikal ve subtropikal bölgelerde
görülmektedir (4). Normal konakta Fusarium türlerinin etken olduğu onikomikoz olguları son
yıllarda artan oranda rapor edilmektedir. Onikomikoz olgularının %2-8’inden Fusarium
türlerinin sorumlu olduğu belirtilmektedir (5, 6). Ayrıca devamlı ambulatuvar periton diyalizi
alan hastalarda Fusarium türlerinin etken olduğu peritonit olguları rapor edilmiştir. Normal
konakta daha nadir olarak bildirilen diğer infeksiyonlar; sinüzit, pnömoni, tromboflebit, organ
tutulumuyla birlikte olan fungemi, izole fungemi, endoftalmit, septik artrit, osteomiyelit,
mikotoksikoz, allerjik bronkopulmoner fuzariyoz, yaygın hastalıktır (1)
Bağışıklığı baskılanmış konak: Hematolojik kanser, allojenik kemik iliği ya da kök hücre
nakli hastalarında ve solid organ transplant alıcılarında, Aspergillus türlerinden sonra ikinci
sıklıkla saptanan küf mantarları Fusarium türleridir. Normal konağın aksine, infeksiyon tipik
olarak invazif ve yaygındır. İnvazif fuzariyoz hem toplum hem de hastane kaynaklı olabilir.
İnfeksiyonun ana bulaş yolları; hava yolu ya da Fusarium’la kontamine materyelin deri ve
diğer vücut bölgelerine direk inokülasyonudur. Deri hasarı ya da onikomikoz varlığı,
mikroorganizmanın vücuda direk girişini kolaylaştırmaktadır. Hava kaynaklı infeksiyonlar,
Fusarium türleri tarafından oluşturulan konidiyumların inhalasyonu sonucunda gelişmektedir.
Ayrıca hastane su sistemlerine kolonize olmuş patojenik Fusarium türleri ile ilişkilendirilen
fuzariyoz olguları bildirilmiştir. Hasta ile su izolatları arasında moleküler bağ saptanmıştır (1,
7).
Bağışıklığı baskılanmış konakta fuzariyoz gelişimi için en önemli hazırlayıcı faktörler; uzun
süreli ve derin nötropeni ve/veya ciddi T hücre bağışıklık yetmezliğidir. Fuzariyoz sıklıkla
akut lösemili (olguların %70-80’i) ve uzun süreli nötropenisi olan (olguların %90’ından
fazlası) hastalardan bildirilmiştir. Kırküç hastanın incelendiği bir çalışmadaortalama nötropeni
süresi üç haftadan daha fazla olarak saptanmıştır (8). Allojenik kök hücre nakilli olgularda
infeksiyon üç farklı dönemde saptanır. Birinci pik transplantasyonu takiben ilk 30 gün içinde
oluşmakta ve nötropeni ile ilişkilendirilmektedir. İkinci pik transplantasyondan ortalama 70
gün sonra oluşur. Bu dönemde major risk faktörü ciddi T hücre bağışıklık yetmezliğidir.
Hastalık akut graft versus host hastalığı (GVHD) nedeniyle glukokortikoid tedavisi almakta
olan olgularda görülür. Üçüncü pik kronik GVHD tedavisi sırasında transplantasyondan bir
yıl sonra gözlenmektedir (1, 9). Kök hücre alıcılarında fuzariyoz genel insidansı her 1000
hastada yaklaşık 6 olgu olarak bildirilmektedir. En düşük insidans otolog alıcılarda (1,52/1000 hasta), en yüksek insidans doku uyumsuz bir donörden yapılan allojenik kök hücre
nakilli olgularda (20/1000 hasta) saptanmaktadır (9). Fuzariyoz solid organ transplantlılarda,
kemik iliği nakli alıcılarına göre daha az sıklıkla saptanmaktadır. Solid organ transplantlılarda
Fusarium infeksiyonları tipik olarak geç dönemde görülmekte ve sıklıkla lokal invasif
infeksiyonlar şeklinde seyretmektedir (1).
2
KLİNİK
Fusarium türleri ile oluşan infeksiyonlarda klinik görünüm, infeksiyonun giriş bölgesine,
immünsüpresyonun yoğunluğuna ve süresine bağlı olarak değişir. Normal konakta sıklıkla
lokal infeksiyonlar görülürken, bağışıklığı ciddi olarak baskılanmış hastada tipik olarak
yaygın hastalık saptanır (1).
Endoftalmit: Normal konakta Fusarium türleri ile oluşan endoftalmit genellikle ilerlemiş
keratit ya da katarakt operasyonu gibi göz cerrahisinin komplikasyonu olarak karşımıza
çıkmaktadır. Bağışıklığı baskılanmış hastada sıklıkla yaygın hastalıkla birlikte, kan yoluyla
yayılım sonucunda oluşmaktadır (1).
Sinüzit: Fusarium türleri ile oluşan sinüzit normal konakta allerjik, kronik invazif ya da
kronik invazif olmayan sinüzit şeklinde görülürken, bağışıklığı baskılanmış hastada hemen
daima invazifdir. Fuzariyoz olgularının %18’inde sinüs tutulumu saptanmaktadır. Bu
olguların çoğunluğunu akut lösemili, derin ve uzun süreli nötropenisi olan hastalar
oluşturmaktadır. Sinüs tutulumu sıklıkla yaygın hastalık ile birliktedir. Aspergillus türlerinin
etken olduğu sinüzit kliniği ile Fusarium türleri ile oluşan sinüzit kliniği benzerlik gösterir.
Hastalarda nazal akıntı ve obstrüksiyona ait belirti ve bulgular görülür. Anjioinvazif mikoz
infeksiyonlarında görülen mukoza nekrozu saptanır. Periorbital ve paranazal selülit
bulunabilir (1).
Pnömoni: İnvazif fuzariyozlu olguların %40’ında akciğer tutulumu gözlenir. Pnömoni hemen
daima yaygın hastalığı olan bağışıklığı baskılanmış hastalarda saptanmaktadır. İzole pnömoni
çoğunluğu bağışıklığı baskılanmış hasta olmak üzere toplam 14 hastada rapor edilmiştir.
Hastalarda kuru öksürük, plöretik gögüs ağrısı ve nefes darlığı gibi belirtiler görülür.
Radyolojik görüntülemede; alveolar ya da interstisyel infiltratlar, nodüller, halo belirtisi ile
birlikte olan nodüller, kaviter lezyonlar saptanır. Akciğer tutulumu olan invasif fuzariyozlu
olgularda immün sistemdeki sorunlar kontrol altına alınsa bile, mortalite oranı oldukça yüksek
olarak bildirilmektedir (1, 10).
Deri lezyonları: Fuzariyozlu olguların %70’inde deri tutulumu gözlenir. Deri tutulumu büyük
oranda bağışıklığı baskılanmış hastalarda görülür. Deri lezyonları lokalize ya da yaygın
olabilir. Lokalize lezyonlar, genellikle selülit şeklinde görülür. Hastalarda travma ya da
onikomikoz öyküsü bulunmaktadır. Lenfanjitik yayılım oluşabilir. Deride oluşan infeksiyon
yaygın forma dönüşebilir. Yaygın hastalığı olan olgularda tipik olarak multipl eritamatöz
papüler ya da nodüler ağrılı lezyonlar gelişir. Sıklıkla lezyonların merkezinde oluşan nekroz,
lezyona ektima gangrenozum benzeri görüntü verir. Papül ya da nodüler lezyonları çevreleyen
1-3 santimetre çapında ince kenarlı eritem olarak tanımlanan hedef lezyonlar fuzariyoz
olgularının %10’unda saptanmıştr. Büller çok nadiren görülmektedir. Metastatik deri
lezyonları vücudun herhangi bir bölgesinde saptanabilir. Ancak sıklıkla ekstremitelerde
gözlenir. Yaygın hastalıkla birlikte deri lezyonları olan olguların üçte birinde papül, nodül ve
nekrotik lezyonlar aynı zamanda saptanmaktadır. Kas tutulumunu düşündüren myalji,
olguların %15’inde görülmektedir (1).
Fungemi: Aspergilloz ve diğer küf mantar infeksiyonlarının aksine, bağışıklığı baskılanmış
hastada oluşan fuzariyozda karakteristik olarak göze çarpan özellik kan kültür pozitifliğinin
yüksek oranlarda saptanmasıdır. Fungemi tipik olarak yaygın hastalık varlığında oluşmasına
rağmen, nadiren organ tutulumunun olmadığı fungemi olguları bildirilmiş ve bu olguların
bazıları santral venöz kateterlerle ilişkilendirilmiştir (1) .
3
Yaygın hastalık: Bağışıklığı baskılanmış fuzariyozlu olgularda en sık saptanan klinik form
%70 oranıyla yaygın hastalıktır. Deri lezyonları ile birlikte kan kültüründe poziflik ve/veya
sinüsler, akciğerler gibi diğer bölgelerde tutulum sıklıkla saptanır. Yaygın fuzariyoz
kliniğindeki saptanan tipik bulgular; antibiyotiklere cevap vermeyen devamlı ateş, uzun süreli
(> 10 gün) ve derin ( > 100 hücre/ mm³) nötropeni ile birlikte karakteristik deri lezyonları ve
kan kültüründe küf tipi mantar üremesidir. Yaygın fuzariyozda mortalite oranı yüksek olup,
%60-80 arasında bildirilmektedir (1).
TANI
Genel olarak tanı, etkilenen infeksiyon bölgesinden alınan materyellerde Fusarium türlerinin
kültürde izolasyonu ile konulmaktadır. Onikomikozda tırnak kazıntı kültürü, keratitte korneal
kazıntı kültürü, metastatik deri lezyonlarından deri biyopsi kültürü, sinüzitte sinüs aspirat
kültürü, pnömonide solunum sekresyonlarının kültürü, fungemi/yaygın hastalıkta kan
kültürleri alınmalıdır. İnvazif hastalık tanısını doku biyopsi kültürü ve histopatoloji
kesinleştirmektedir (11).
Bağışıklığı baskılanmış invasif fuzariyozlu hastalarda tanısal yaklaşım: Ciddi bağışıklık
yetmezliği olan hastalarda, deri lezyonları (selülit ya da metastatik lezyonlar) ve kan
kültüründe küf tipi mantar üremesi yaygın fuzariyozu akla getirmelidir. Şüpheli deri
lezyonlarından mutlaka deri biyopsisi yapılmalı ve örnek hem histopatolojik hem de
mikrobiyolojik incelemeler için ilgili birimlere gönderilmelidir. Birlikte kan kültürleri
mutlaka alınmalıdır. Akciğer tutulumu olan olgularda balgam örneğinin, mantar boyaması,
mantar kültürü ve diğer mikrobiyolojik tetkikleri istenmelidir. Tanı deri biyopsisi, kan kültürü
ya da balgam mantar boyaması, mantar kültürü ile konulamazsa, hastaya öncelikle bronkospi
ile bronkoalveolar lavaj yapılmalıdır. Eğer mümkünse, akciğer biyopsisi yapılmalıdır. Klinik
ve radyolojik verilerin birlikte değerlendirilmesi ile hastalık yaygınlığı saptanmalıdır.
Paranazal sinüs bilgisayarlı tomografi (BT) ve akciğer BT çektirilmelidir (11).
Kan kültürleri: Yaygın fuzariyozda rutin kan kültür pozitiflik oranları yüksek olup, %40 ile
%60 arasında bildirilmektedir. Fusarium türleri maya benzeri yapılar (rastlantısal sporlanma)
oluşturmaktadır. Bu yapıların yayılmayı ve kanda üremeyi kolaylaştırdığı düşünülmektedir (1,
11, 12).
Kültürlerde üreme: Fusarium türleri siklohekzimid içermeyen besi yerlerinde hızla
çoğalırlar. Patatesli dektroz agarda, türe bağlı olarak beyaz, eflatun, pembe, gri veya samon
balığı renginde yüzeyi kadifemsi ya da yünümsü koloniler üretirler. Kültürlerde
makrokonidiyum (hyalin, çok hücreli, bazalde ayak hücreleri içeren muz benzeri kümeler) ve
mikrokonidiyumlerın ( hyalin, tek hücreli, oval-silindirsel) birlikte üretimi Fusarium genusu
için karakteristiktir ve tür identifasyonun için önemlidir. Farklı örneklerde Fusarium türlerinin
üremesinin yorumu birçok değişkenle açıklanabilir. Ancak üremenin etken kabul edilmesinde
en önemli tek faktör hastanın immün durumudur. Örneğin ciddi bağışıklık yetmezliği olan
hastalarda etkenin sinüs aspirat kültürlerinde ya da solunum sekresyonu kültürlerinde üremesi
fuzariyoz tanısını düşündürmelidir. Tersine normal konaktan alınan deri kazıntı kültüründe
üreme kolonizasyon ya da kontaminasyon olabilir (1, 11).
Histopatoloji: Fuzaryozun tanısı histopatolojik doğrulama gerektirebilir. Mikroskopik olarak,
dokudaki Fusarium hifleri, Aspergillus türleri ve Scedosporium türleri ile benzerlik gösterir.
Hifler, dar (3-8 mikron çapında), hyalin, septalı ve tipik olarak akut açılarda (45°) dallanma
4
gösterirler. Tesadüfi sporlanma (doku ve kanda sporlanma yeteneği) saptanabilir. Yüksek
riskli hastalarda, aynı örnekte hif ve maya-benzeri hücrelerin görülmesi yüksek oranda
fuzariyozu düşündürür. Fuzariyoz ve diğer küf mantar infeksiyonlarının histopatolojisi
benzerlik gösterdiğinden, kesin tanı etkenin üretilmesi ya da parafinli doku örneklerinde insitu hibridizasyon yöntemi kullanılarak tür tayini yapılması ile konur (1, 11).
Biyopsi bölgesi her hastada farlılık göstermektedir. Özellikle birden çok bölgenin tutulduğu
durumlarda, biyopsi için en erişilebilir bölge deri olmaktadır. Deri biyopsileri güvenli,
uygulanılması kolay tanı araçlarıdır. Ayrıca deri biyosileri ile tanı hızla konulmaktadır. Doku
biyopsilerinden hem mikrobiyolojik (direk inceleme ve kültür) hem de histopatolojik
inceleme mutlaka yapılmalıdır (1, 11).
Beta-D- glukan ve galaktomannan antijen testi: İnvazif fungal infeksiyon şüphesi olan
hastalarda bazen 1,3-beta-D- glukan ve Aspergillus galaktomannan antijen testleri
yapılmaktadır. Pozitif 1,3-beta-D- glukan testi invasif fungal infeksiyonunu düşündürse de,
etkenin Fusarium türleri olduğuna dair bilgi vermez. Galaktomannan antijen testi, invasif
aspergilloz tanısı için spesifiktir. Ancak bu testle nadiren Fusarium türleri ile oluşan çapraz
reaksiyonlar rapor edilmiştir (1, 11).
Diğer tanı teknikleri: Fuzariyoz tanısında kullanılan diğer tanı
reaksiyonu (PCR) ve in-situ hibridizasyon yöntemidir. Her
kullanılmaz. Referans laboratuvarlarında tür tayini için
kullanılmaktadır. İn-situ hibridizasyon kültür negatifliğinde
görülmesi durumunda yapılabilir (1, 11).
tetkikleri polimeraz zincir
iki tetkikde rutin olarak
PCR temelli teknikler
histopatolojik olarak hif
TEDAVİ
Genel olarak lokalize infeksiyonlu hastalar cerrahi debridmandan yarar sağlarken, yaygın
infeksiyon varlığı sistemik antifungal ajan ve mümkünse immünoterapi kullanılmasını
gerektirmektedir. Fungemi varlığında santral venöz kateterler çıkartılmalıdır (1).
Lokalize infeksiyon tedavisi
Keratit tedavisinde sıklıkla topikal antifungal ajanlar kullanılır. Seçilecek topikal antifungal
ajan natamisindir. Son zamanlarda topikal ve oral vorikonazol tedavisiyle başarılı sonuçlar
alındığı rapor edilmektedir. Bağışıklığı baskılanmış hastada oluşan lokalize deri lezyonları
dikkatle takip edilmelidir. Deri, yaygın hastalık ve yaşamı tehdit edici fuzariyoz için kaynak
olabileceğinden, immünosupresif tedaviden önce lokal debritman yapılmalı ve topikal
antifungal ajan (natamisin ya da amfoterisin B) uygulanılmalıdır (1).
İnvazif ve yaygın hastalık tedavisi
Antifungal tedavi: Fuzariyoz tedavisinde kullanılan antifungal ajanların etkinliğinin
karşılaştırıldığı klinik çalışma yoktur. Bu nedenle tedavi kararı sıklıkla ilaç karşılaştırma
çalışmalarının subgrup analizlerinden elde edilen verilere göre alınmaktadır (13). Fusarium
türleri tipik olarak kullanımda olan birçok antifungal ajana dirençlidir. Bununla birlikte farklı
türler, farklı duyarlılık paterni göstermektedir. Örneğin F. solani ve F. verticillioidis sıklıkla
azollere dirençli ve diğer türlere göre daha yüksek amfoterisin B minimal inhibitör
konsantrasyon (MİK) değerlerine sahiptir. F. oxysporum ve F. moniliforme vorikonazol ve
posakonazole duyarlı olabilmektedir (1). En etkili farmakolojik tedaviyi belirlemek amacıyla
5
mümkünse duyarlılık testi yapılmalıdır. Bağışıklığı baskılanmış fuzariyozlu olgularda
prognoz genellikle kötüdür. Duyarlılık testi ya da tür tayini sonucu beklenilmeden, başlangıç
antifungal tedavi kararı alınmalıdır (14). Fuzariyoz tedavisinde başlangıç antifungal terapi için
seçilecek ajan, yüksek doz amfoterisin B (1-1.5 mg/kg/gün) veya lipid formülasyonlu
amfoterisin B (en az 5 mg/kg/gün)’dir. Bağışıklığı baskılanmış fuzariyozlu olguların
tedavisinde lipid formülasyonlu amfoterisin B preparatları tercih edilmelidir (1, 13). İnvazif
fuzariyozlu 84 hematolojik maligniteli olgunun incelendiği bir çalışmada (10) 69 hastaya
deoksikolat amfoterisin B, 13 hastaya lipid formülasyonlu amfoterisin B uygulanılmıştır.
Tedaviye cevap oranı deoksikolat amfoterisin B alanlarda %32, lipid formülasyonlu
amfoterisin B preparatları alanlarda %46 olarak saptanmıştır. Başlangıç tedavide vorikonazol
ya da posakonazol kullanılmasını destekleyen sınırlı sayıda veri bulunmasına rağmen, bazı
araştırmacılar başlangıç tedavisi için amfoterisin B’ye alternatif olarak vorikonazol
kullanılmasını önermektedir. Vorikonazol ve posakonazol bağışıklığı baskılanmış fuzariyozda
kurtarıcı (salvage) tedavide "Food and Drug Administration(FDA)" onayı almışlardır. Her iki
ajanın kurtarıcı tedavide etkin olduğu bildirilmektedir. Fuzariyoz tedavisinde bu
antifungallerle bildirilen tedavi başarı oranları %46 ile %63 arasında değişmektedir (13).
İtrakonazol, albakonazol ve ravuconazol gibi azollerin Fusarium türlerine karşı aktiviteleri
sınırlıdır. İsavukonazol klinik araştırma aşamasında olan bir triazoldir. İsavukonazolün bazı
Fusarium türlerine karşı etkin olduğu rapor edilmektedir (14). Kaspofungin, mikafungin ve
anidulafungin gibi ekinokandinlerin bu türlere karşı etkisi yoktur. Kombinasyon tedavisi,
monoterapinin etkisiz kaldığı durumlar için önerilmektedir (1, 14).
Ek tedaviler: Fuzariyoz tedavisinde başarılı sonuç elde edilebilmesi için immün
rekonstrüksiyonun sağlanması esastır. Bu nedenle mümkünse kullanılan immünosüpresif ilaç
dozları azaltılmalı, granülosit ya da granülosit-makrofaj uyarıcı faktörler, granülosit uyarıcı
faktör ile birlikte granülosit transfüzyonları ya da gamma interferon gibi ek immunoterapi
tedavi rejimleri uygulanılmalıdır. Antifungal tedavi yanında enfekte dokuların ( sinüsler,
yumuşak dokular, pulmoner nodüller gibi) cerrahi debridmanı yapılmalıdır. Kateter ilişkili
fuzariyoz olgularında santral venöz kateterler çıkartılmalıdır (1).
Tedavi takibi: Fuzariyoz tedavi süresi, infeksiyon bölgesine, infeksiyonun yaygınlığına, altta
yatan hastalığa, hastanın bağışıklık durumuna, immünosupresif ilaç ihtiyacına ve tedavi
yanıtına göre değişmektedir. En önemli prognostik faktör nötropenin düzelmesidir. Genel
olarak antifungal tedaviye, infeksiyona ait tüm belirti-bulgularda düzelme, fungemide
çözülme, radyolojik anormalliklerde düzelme ve bağışıklık sisteminde önemli
rekonstrüksiyon sağlanıncaya kadar devam edilir. Bağışıklığı ciddi olarak baskılanmış bazı
hastalara aylar boyunca antifungal tedavi verildiği rapor edilmiştir. Sinüzit tanısı olan
olgularda nazal endoskopi ile oluşabilecek yeni nekrotik lezyonların takibi yapılmalıdır.
Akciğerler ve sinüslerde aktif olmayan rezidüel lezyonların yorumlanmasında problemler
yaşanabilir. Gerektiğinde inflamasyonu saptayan pozitron emisyon tomografisi ya da indium
işaretli lökosit sintigrafisi gibi görüntüleme yöntemlerine başvurulabilir (1, 14, 15).
PROGNOZ
Bağışıklığı baskılanmış fuzariyozlu olgularda prognoz direk olarak hastanın bağışıklık
durumu ile ilişkilidir. Bağışıklık yetmezliğinin devamlı olduğu hastalarda ölüm oranları
oldukça yüksektir. Yaygın infeksiyonda mortalite oranları %60-80 arasında değişmektedir
(15). Fuzariyozlu 84 hematolojik kanserli hastanın tedavi ve sonuçlarının değerlendirildiği
çalışmada (10) tanıdan sonra 30. ve 90. günlerdeki sağkalım oranları sırasıyla %50 ve %21
olarak bildirilmiştir. Devamlı nötropeni ve yakın zamanda kortikostreoid tedavisi almış olmak
6
kötü prognozla ilişkilendirilmiştir. Gerçek sağkalım oranı, her iki prognostik faktörün bir
arada olduğu olgularda %0, sadece devamlı nötropenin saptandığı olgularda %4 olarak
bulunmuştur. Tersine risk faktörü olmayan ve kortikosteroid tedavisinin risk faktörü olduğu
olgularda gerçek sağkalım oranları sırasıyla, %67 ve %30 olarak saptanmıştır. Hematolojik
kök hücre transplantlılarda yapılan bir çalışmada (9) ise 90. gündeki sağkalım oranı %13
olarak belirlenmiş ve kötü prognostik risk faktörünün devamlı nötropeni olduğu rapor
edilmiştir. İkiyüzdoksandört fuzariyoz olgusunun analizinde hematolojik kök hücre transplant
alıcısı olmak, nötropeni, yaygın hastalık ve akciğer tutulumu mortalite ile ilişkilendirilmiştir
(1).
KORUNMA
Fuzariyozda mortalite oranı yüksektir. Antifungal ajanların duyarlılıkları sınırlıdır. Tüm bu
nedenlerden dolayı infeksiyonun önlenmesi çok önemlidir (1, 15).
Primer profilaksi: İndüksiyon kemoterapisi alan hematolojik kanser hastaları ya da
hematolojik hücre transplant alıcıları gibi invasif fuzariyoz gelişimi için riskli grubu oluşturan
hastalarda aşağıda bahsedilen genel kontrol önlemleri alınmalıdır:





Hastalar deri hasarına yol açabilecek aktivitelerden kaçınmalıdır.
Deri hasarı varlığında, bu bölgelerin musluk suyu ile temasından kaçınılmalıdır.
Kanser tedavisi öncesi, deri ve tırnakların dikkatli ve ayrıntılı incelemesi yapılmalıdır.
Deri lezyonları, onikomikoz ve paronişya yaygın hastalık ve yaşamı tehdit edici
fuzariyoz için kaynak oluşturabilir. Tüm bu lezyonlar immünosupresif tedavi öncesi
tedavi edilmelidir. Deri lezyonlarına lokal debridman yapılmalı ve topikal antifungal
ajan (natamisin ya da amfoterisin B) uygulanılmalıdır.
Mümkünse hasarlı deri bölgeleri iyileşene kadar, ağır immünosupresif tedaviden
kaçınılmalıdır.
Riskli dönemler sırasında hava ve su önlemleri alınmalıdır. Yüksek riskli hastalar
HEPA filtreli, pozitif basınçlı izolasyon odalarına yerleştirilmeli, musluk suyu gibi
Fusarium türlerinin rezervuarları ile temasından kaçındırılmalı ve kullanımdan önce
banyolar temizlenmelidir.
Sekonder profilaksi: Kemoterapi ya da hematolojik kök hücre nakli sonrası ya da GVHD
tedavisi amacıyla immunosupresyonun arttırıldığı dönemlerde relaps fuzariyoz riski yüksektir.
Bu dönemlerde sekonder profilaksi uygulanır. İnvazif Fusarium infeksiyonu öyküsü olan
hastalarda aşağıda belirtilen önlemler alınmalıdır:
 İmmünosupresif tedavi öncesi rezidüel infeksiyon değerlendirmesi yapılmalıdır. Bu
amaçla kan kültürleri, BT gibi görüntüleme yöntemlerine başvurulmalıdır.
 Önceden izole edilmiş Fusarium türünün duyarlı olduğu antifungal ajana göre
profilaksi yapılmalıdır.
 Mümkünse immünosupresif tedavinin dozu, yoğunluğu azaltılmalıdır.
 Allojeneik hematolojik kök hücre transplantasyonunda donör seçimi çok dikkatli
yapılmalıdır.
 Beklenen nötropeni dönemleri boyunca hastalara granülosit koloni uyarıcı faktör ve
deksametazon desteğinde granülosit transfüzyonları verilmesi düşünülmelidir.
 Graft versus host hastalığı tedavisinde en düşük immünosupresif rejim uygulanmalı ve
glukokortikoid azaltılması dikkatli bir şekilde yapılmalıdır.
7
KAYNAKLAR
1. Nucci M, Anaissie E. Fusarium infections in immmunocompromised patients. Clin
Microbiol Rev 2007; 20: 695-704.
2. Alastruey-Izquierdo A, Cuenca-Estrella M, Monzón A, et al. Antifungal susceptibility
profile of clinical Fusarium spp. isolates identified by molecular methods. J
Antimicrob Chemother 2008; 61: 805-809.
3. 3. Dignani MC, Anaissie E. Human fusariosis. Clin Microbiol Infect 2004;10 (Suppl
1): 67-75.
4. Doczi I, Gyetvai T, Kredics L, Nagy E. Involvement of Fusarium spp. in fungal
keratitis. Clin Microbiol Infect 2004; 10: 773-776.
5. Brilhante RS, Cordeiro RA, Medrano DJ, et al. Onychomycosis in Ceará (Northeast
Brazil): epidemiological and laboratory aspects. Mem Inst Oswaldo Cruz 2005;
100(2): 131-135.
6. Romano C, Papini M, Ghilardi A, et al. Onychomycosis in children: a survey of 46
cases. Mycoses 2005; 48(6): 430-437.
7. Anaissie EJ, Kuchar RT, Rex JH, et al. Fusariosis associated with pathogenic
Fusarium species colonization of a hospital water system: a new paradigm for the
epidemiology of opportunistic mold infections. Clin Infect Dis 2001; 33(11): 18711878.
8. Boutati EI, Anaissie EJ. Fusarium, a significant emerging pathogen in patients with
hematologic malignancy: ten years' experience at a cancer center and implications for
management. Blood. 1997; 90(3): 999-1008.
9. Nucci M, Marr KA, Queiroz-Telles F, et al. Fusarium infection in hematopoietic stem
cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2004; 38(9): 1237-1242.
10. Nucci M, Anaissie EJ, Queiroz-Telles F, et al. Outcome predictors of 84 patients with
hematologic malignancies and Fusarium infection. Cancer 2003; 98(2): 315-319.
11. Nucci M, Anaissie EJ. Clinical manifestations and diagnosis of Fusarium infection.
UpToDate.www.uptodate.com.
12. Kuştimur S. Aspergillus, Fusarium türleri ve diğer küf mantarları. Topçu Willke A,
Söyletir G, Doğanay M (editörler). İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi. 3.
Baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitapevi, 2008: 2458-2468.
13. Chen SC, Playford EG, Sorrell TC. Antifungal therapy in invasive fungal infections.
Curr Opin Pharmacol 2010; 10(5): 522-530.
14. Muhammed M, Coleman JJ, Carneiro HA, Mylonakis E. The challenge of mananging
fusariosis. Virulence 2011; 2(2): 91-96.
15. Nucci M, Anaissie EJ. Treatment and prevention of Fusarium infection.
UpToDate.www.uptodate.com.
8