mesanenin ürotelyal karsinomlarında maspin ekspresyonunun
advertisement
T.C. GAZİANTEP ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ MESANENİN ÜROTELYAL KARSİNOMLARINDA MASPİN EKSPRESYONUNUN TÜMÖR DERECE VE EVRESİ İLE İLİŞKİSİ UZMANLIK TEZİ Dr. İbrahim SARI ÜROLOJİ ANABİLİM DALI TEZ DANIŞMANI Yrd. Doç. Dr. Haluk ŞEN Aralık-2015 T.C. GAZİANTEP ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ MESANENİN ÜROTELYAL KARSİNOMLARINDA MASPİN EKSPRESYONUNUN TÜMÖR DERECE VE EVRESİ İLE İLİŞKİSİ UZMANLIK TEZİ Dr. İbrahim SARI ÜROLOJİ ANABİLİM DALI TEZ DANIŞMANI Yrd. Doç. Dr. Haluk ŞEN Aralık-2015 I I. ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimimde bilgi ve deneyimlerinden yaralandığım, yetişmemdeki katkılarından dolayı başta Anabilim Dalı Başkanım sayın Prof. Dr. İlker SEÇKİNER ve değerli hocalarım Prof. Dr. Faruk YAĞCI, Prof. Dr. Ahmet ERBAĞCI, Prof. Dr. M. Sakıp ERTURHAN, Yrd. Doç. Dr. Ömer BAYRAK’a teşekkürlerimi sunarım. Eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerini paylaşan değerli tez danışmanım Yrd. Doç. Dr. Haluk ŞEN’e ayrıca teşekkür ederim. Eğitimim boyunca dostluklarını esirgemeyen sevgili asistan arkadaşlarıma, anabilim dalımızda görev yapan tüm üroloji teknisyenleri, hemşireleri, sekreterleri ve görevli personele ayrıca tez çalışmama katkılarından dolayı Yrd. Doç. Dr. Zehra BOZDAĞ’a teşekkür ederim. Her zaman desteği ile yanımda olan aileme, eşime ve varlığı ile hayatımı anlamlandıran kızım Asmin’e sonsuz teşekkür ederim. Dr. İbrahim SARI Gaziantep 2015 II II. İÇİNDEKİLER I. ÖNSÖZ ............................................................................................................... I II. İÇİNDEKİLER ................................................................................................. II III. ÖZET................................................................................................................ IV IV. ABSTRACT.................................................................................................... V V. KISALTMALAR..........................................................................................…. VI VI. TABLO LİSTESİ............................................................................................. VII VII. ŞEKİL LİSTESİ.............................................................................................. VIII VIII. RESİM LİSTESİ............................................................................................ IX 1. GİRİŞ ve AMAÇ ............................................................................................... 1 2. GENEL BİLGİLER ........................................................................................... 3 2.1. Mesanenin Embriyolojisi ................................................................... 3 2.2. Mesanenin Anatomisi .......................................................................... 5 2.3. Mesanenin Histolojisi ......................................................................... 7 2.3.1. Epitel (ürotelyum) ................................................................ 7 2.3.2. Lamina Propria..................................................................... 8 2.3.3. Muskularis propria................................................................ 8 2.3.4. Seroza ................................................................................... 9 2.4. Mesane Kanseri .................................................................................. 9 2.4.1. Epidemiyoloji...................................................................... 9 2.4.2. Etyopatogenez ...................................................................... 10 2.4.3. Klinik Bulgular..................................................................... 12 2.4.4. Görüntüleme Yöntemleri.................................................... 12 2.4.5. Makroskopik Görünüm........................................................ 12 2.4.6. Mikroskopik Görünüm......................................................... 13 2.5. Ürotelyal Karsinomun Derecelenmesi ............................................... 14 2.6. Ürotelyal Karsinomu Evrelendirilmesi ............................................... 20 2.7. Ürotelyal Karsinomun Histolojik Varyantları ..................................... 24 2.8. İmmünhistokimyasal Özellikler .......................................................... 26 2.9. Prognostik Faktörler ........................................................................... 26 III 2.10. Tedavi ............................................................................................... 29 2.10.1. Kasa İnvaze Olmayan Hastalık........................................... 30 2.10.2. Kasa İnvaze Mesane Kanseri............................................. 30 2.10.2.1. Neoadjuvan Kemoterapi...................................... 30 2.10.2.2. Radikal Sistektomi.............................................. 30 2.10.2.3. Mesane Koruyucu Tedavi................................... 31 2.10.2.4. Adjuvan Kemoterapi............................................ 31 2.10.2.5. Metastatik Hastalık.............................................. 31 2.11. Moleküler ve Genetik Değişiklikler .................................................. 32 2.12. Maspin .............................................................................................. 33 3. GEREÇ VE YÖNTEM....................................................................................... 35 3.1. Olgular ................................................................................................. 35 3.2. İmmünohistokimyasal Boyama Yöntemi............................................ 35 3.3. İstatistiksel Analiz ............................................................................... 36 4. BULGULAR ...................................................................................................... 37 4.1. Klinik ve Histopatolojik Bulgular ...................................................... 37 4.2. İmmünhistokimyasal Bulgular ............................................................ 41 5. TARTIŞMA ...................................................................................................... 52 6. SONUÇLAR....................................................................................................... 58 7. KAYNAKLAR .................................................................................................. 59 IV III. ÖZET MESANENİN ÜROTELYAL KARSİNOMLARINDA MASPİN EKSPRESYONUNUN TÜMÖR DERECE VE EVRESİ İLE İLİŞKİSİ Dr. İbrahim SARI Uzmanlık Tezi, Üroloji Anabilim Dalı Tez Danışmanı: Yrd. Doç. Dr. Haluk ŞEN Aralık 2015, 68 Sayfa Çalışmamızda mesanenin ürotelyal karsinomlarda maspin’nin immünhistokimyasal yöntemle ekspresyon’u araştırılmış, klinikopatolojik parametreler ile ilişkilerinin incelenmesi amaçlanmıştır. Maspin serpin (serin proteaz inhibitörü) ailesinin bir üyesidir ve çeşitli tümör tiplerinde, tümör büyümesi ve anjiyogenez inhibitörü olduğu ve metastazı baskılayıcı olduğu gösterilmiştir. Mesane tümörlerinde prognozu belirleyen en önemli faktörler; tümörün histolojik derecesi ve evresidir. Çalışmaya alınan örnekler, 2005-2011 yılları arasında transüretral rezeksiyonmesane (TUR-M) yapılarak Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı tarafından ürotelyal karsinom tanısı almış 67 vakadan oluşuyordu. Vakalar DSÖ/ISUP 2004 derecelendirme sistemine göre 3’ü DMPPÜN, 25’i DDÜK, 39’ı YDÜK olarak sınıflandırıldı. Patolojik evreleme sistemine göre 35 pTa, 17 pT1, 12 pT2, 1 pT3, 2 pT4 vakadan oluşmakta idi. Çalışmamızda histolojik derece ile invazyon ve pT evre arasında anlamlı derecede bir ilişki bulundu. Histolojik derece arttıkça invazyon ve pT evre anlamlı olarak artış göstermekteydi (p=0,001). Çalışmamızda 57 (%85,1) tümör olgusu maspin pozitifliği gösterdi. Maspin ekspresyon seviyesine göre 4 olgu (%6) +1, 26 olgu (%38.8) +2, 27 olgu (%40.3) +3 olarak dağılım gösterdi. Maspin pozitifliği istatistiksel olarak anlamlı olmasa da noninvaziv ve düşük dereceli olgularda daha fazla idi. Maspin ekspresyon seviyesi dikkate alındığında histolojik derece ve pT evre ile anlamlı ilişkili saptandı (p=0,009, p=0.020). Maspin ekspresyon skoru pT evre ve histolojik derece ile anlamlı negatif korelasyon saptandı (r=-0.283, p=0.020) (r=-0.316, p=0.009). Maspin ekspresyon ile tümör rekürrensi ve tümör nedenli ölüm arasında anlamlı bir korelasyona rastlanmadı (p =0,933,p=0.208). Sonuç olarak bulgularımıza göre mesane ürotelyal karsinomlarında maspin ekspresyonu düşük derece ve evre ile ilişkilidir. Bulgularımız mesane tümörlerinde maspin ekspresyonunun değerlendirilmesinin tümörün davranışının tahmininde yararlı bir prognostik belirleyici olabileceğini düşündürmektedir. Anahtar Kelimeler: Mesane ürotelyal karsinomu, maspin, immünhistokimya V IV. ABSTRACT THE RELATIONSHIP OF MASPIN EXPRESSION WITH TUMOR GRADE AND STAGE IN UROTHELIAL CARCINOMAS OF THE URINARY BLADDER Ibrahim SARI, MD. Residency Thesis, Department of Urology Supervisor: Haluk SEN, Assist. Prof December 2015, 68 pages In this study we aimed to investigate maspin expressions by immunhistochemistry in bladder urothelial carsinomas and to examine the relationship with clinicopathologic parameters. Maspin is a member of the serpin (serine protease inhibitor) family and has been shown to be a suppressor of tumor growth and an inhibitor of angiogenesis as well as metastasis in several types of tumors. The most important factors in determining the prognosis in the urinary bladder tumors are the histological grade and stages. The samples were obtained from the 67 cases underwent transurethral resectionbladder(TUR-B) between the 2005-2011, which diagnosed with urothelial carcinomas at Gaziantep University School of Medicine Department of Pathology. The cases according to the WHO / ISUP 2004 grading system 3 PUNLMP, 25 LGUC, 39 HGUC. They are distributed as 35 pTa, 17 pT1, 12 pT2, 1 pT3, 2 pT4 according to pathologic staging. Histologic grading was significantly related with invasion and pT staging. As the histologic grade was increased, invasion and pT staging were increased significantly (p=0,001). In this study, 57 (%85,1) tumoral cases were positive for maspin. Acording to maspin expression level, the cases were classified as 4 (%6) +1, 26 (%38.8) +2, 27 (%40.3) +3. Although it was not statistically significant, maspin positivity was higher in noninvasive and low grade tumors. Considering maspin expression level, it was significantly associated with histologic grading and pT staging (p=0,009, p=0.020). Maspin expression score was significantly negatively correlated with pT staging and histologic grading (r=-0.283, p=0.020) (r=-0.316, p=0.009). There was no correlation between the maspin expression and tumor recurrence and tumor-related death (p =0,933,p=0.208). According to our results, maspin expression seems to be related with lower histologic grade and stage in bladder urothelial carsinomas. Our findings suggested that the evaluation of maspin expression in bladder tumors is useful prognostic marker for predicting the tumor behavior. Keywords: Bladder urothelial carsinomas, Maspin, Immunohistochemistry VI V. KISALTMALAR DİZİNİ BCG : Bacillus Calmette-Guerin Bcl-2 : B hücreli lenfoma-2 BT : Bigisyarlı Tomografi CDKN2A : Siklin bağımlı kinaz inhibitörü 2A DDPÜK : Düşük dereceli papiller ürotelyal karsinom DSÖ : Dünya Sağlık Örgütü DMA : Doku mikroarray DMPPÜN : Düşük malignite potansiyelli papiller ürotelyal neoplazm FGFR3 : Fibroblast büyüme faktör reseptör 3 FISH : Floresan in situ hibridizasyon EGF : Epidermal büyüme faktör GADD45 : Büyümenin durması DNA hasarı (Growth Arrest and DNA Damage 45) HA : Hyalüronik asit HMWK : Yüksek molekül ağırlıklı sitokeratin LOH : Heterozigotluğun kaybı (loss of heterozygosity) MAP kinaz : Mitojeni aktive eden proteinkinaz MDM2/HDM2 : Murine double minute 2 MR : Manyetik rezonans PIK3CA : Fosfotidil inositil kinaz 3 katelitik alfa polipeptit RB : Retinoblastom pRB : Retinoblastom-protein TNM : Primer tümör, bölgesel lenf nodu, uzak metastaz TSC1 : Tuberoskleroz gen1 YDPÜK : Yüksek dereceli papiller ürotelyal karsinom VEGF : Vasküler endotelyal büyüme faktörü H&E : Hematoksilen&Eozin Maspin : Meme serin proteaz inhibitör TUR : Transüretral Rezeksiyon UK :Ürotelyal karsinom rMaspin : Rekombinant maspin VII VI. TABLO LİSTESİ Tablo 1. DSÖ 1973 ve daha sonraki sınıflamaların karşılaştırılması ……….…… 15 Tablo 2. Mesane tumorlerinin WHO/ISUP sınıflaması ………………………… 16 Tablo 3. WHO/ISUP’a göre ürotelyal karsinomların sınıflandırması…………… 17 Tablo 4. Ürotelyal papiller lezyonların histolojik özellikleri……………………. 20 Tablo 5. Hastaların demografik özellikleri ………………………………..…… 38 Tablo 6. Olguların klinikopatolojik özellikleri….………….…………………… 38 Tablo 7. Ürotelyal karsinomlarda cinsiyet ile histopatolojik parametrelerin ilişkisi……….………………………………………………………… 40 Tablo 8. DSÖ 2004 dereceleme sistemi ile invazyon arasındaki ilişki….……… 41 Tablo 9. Histolojik dereceleme sistemi ile pT evreleme arasındaki ilişki……… 41 Tablo 10. Çalışılan tüm olgularda derece ve evrenin maspin ile ilişkisi………… 42 Tablo 11. Ürotelyal karsinomlarda maspin ekspresyonu ile histopatolojik parametrelerin ilişkisi …………………………………………….….… 44 Tablo 12. Ürotelyal karsinomlarda cinsiyet ile maspin ekspresyon skorunun İlişkisi………………………………………………………………….. 44 Tablo 13. Ürotelyal karsinomlarda histolojik derece ile maspin ekspresyon skorunun ilişkisi …………………………………………………..…… 45 Tablo 14. Ürotelyal karsinomlarda invazyon ile maspin ekspresyon skorunun ilişkisi …………………………………………………………………… 45 Tablo 15. Ürotelyal karsinomlarda pT evreleme ile maspin ekspresyon skorunun ilişkisi…………………………………………………………………… 46 Tablo 16. Ürotelyal karsinomlarda pT evreleme ile rekürrens ilişkisi…………… 46 Tablo 17. Ürotelyal karsinomlarda pT evreleme ile tümör nedeniyle ölüm arasındaki ilişki ………….……………………………………………… 47 VIII VII. ŞEKİL LİSTESİ Şekil 1. Kloakanın ürogenital sinüs ve rektuma bölünmesi görülmektedir……… 4 Şekil 2. Erkeklerde mesanenin anatomik pozisyonu ……………………….…… 5 Şekil 3. Kadınlarda mesanenin anatomik pozisyonu …………………………… 6 Şekil 4. Mesane tümörlerinde morfolojik paternler ……………………..……… 13 Şekil 5. Mesane karsinomunda TNM Evreleme sistemi………………..…….… 22 IX VIII. RESİMLER LİSTESİ Resim 1. Düşük dereceli invaziv ürotelyal karsinomda maspin ile yaygın sitoplazmik ve yer yer nükleer pozitifliği (DAB X 400)………………… 47 Resim 2. Düşük dereceli noninvaziv ürotelyal karsinomda maspin ile yaygın sitoplazmik ve arada nükleer pozitifliği (DAB X 400)……………………48 Resim 3. Düşük dereceli noninvaziv ürotelyal karsinomda maspin ile +1 pozitif boyanma ………………………………………………………… 48 Resim 4. Düşük dereceli noninvaziv ürotelyal karsinomda maspin ile +2 pozitif boyanma ………………………………………………………… 49 Resim 5. Düşük dereceli noninvaziv ürotelyal karsinomda maspin ile +3 pozitif boyanma ………………………………………………..…….… 49 Resim 6. Yüksek dereceli noninvaziv ürotelyal karsinomda maspin ile negatif boyanma ………………………………………………………………… 50 Resim 7. Yüksek dereceli noninvaziv ürotelyal karsinomda maspin ile +1 pozitif boyanma ……………….……………………………………… 50 Resim 8. Yüksek dereceli noninvaziv ürotelyal karsinomda maspin ile +2 pozitif boyanma ………………………………………………….…… 51 Resim 9. Yüksek dereceli noninvaziv ürotelyal karsinomda maspin ile +3 pozitif boyanma ………………………………………………….…… 51 1. GİRİŞ VE AMAÇ Mesane kanseri üriner sistemin en sık görülen ikinci malign hastalığıdır (1). Mesane kanseri erkeklerde kadınlara oranla 3 kat daha fazla görülür (2). Bunun nedeni olarak, erkeklerin mesane karsinomuna neden olan endüstriyel maddelere meslek olarak daha fazla maruz kalmasına ve sigara içiminin erkeklerde daha fazla olmasına bağlanmaktadır (3). Mesane kanserinin %90-95’i ürotelyal karsinom olup, ilk tanı anında hastaların %70-80’ i kas invaziv olmayan kanserlerdir. Ancak %20-30’u invaziv hale gelir. Kasa invaze olmayan mesane kanserlerinin yaklaşık %70’i Ta, % 20’ si T1 tümör ve %10’ u karsinoma in situ’dur (CIS)(4). Yüzeyel kanserler (evre Ta ve T1) TUR veya intravezikal kemoterapi ve immünoterapi kombinasyonu ile başarılı bir şekilde tedavi edilebilmekte. Yüzeyel kanserlerin ilk TUR işleminden sonra %70’inden fazlası rekürrens ve bunların yaklaşık %10’u ise kas invaziv kansere progresyon göstermektedir. Bu da sık takipleri zorunlu kılmaktadır (5). Günümüzde mesane ÜK’larında, histolojik derece evre ile birlikte mesane tümörlerinin prognozunu belirleyen temel parametrelerden biri sayılmaktadır (6-10). Yüzeyel mesane tümörlerinin, prognoz ve tedavisini tanı sırasında belirlemek bazen zor olabilmekte. UK’lar histolojik grade ve evre artmadan, tekrarlama veya kas invazyonu ve metastaz riski taşırlar (11). Bu nedenle, bu tümörlerin davranışlarının önceden tahminine ve dolayısıyla olguların daha iyi ve doğru tedavi edilebilmesine katkıda bulunabilecek bazı moleküler belirteçlere ihtiyaç duyulmaktadır. Maspin (serpin B5) ilk kez insan meme kanser hücrelerinde tümör süpresör kaybı olarak tanımlanmış, serin proteaz inhibitörü ailesinin tümör süpresör aktiviteye sahip bir üyesidir. İn vitro ve hayvan deneylerinde maspinin tümör hücre motilitesi ve invazyonunu azalttığı gösterilmiştir. Çalışmalar maspinin pro-apoptotik, anti-anjiogenik ve antimetastatik fonksiyonlara sahip olduğunu ortaya koymuştur. Maspinin in vivo çalışmalarda neovaskülarizasyonu etkili bir şekilde durdurduğu ve tümör ilişkili mikrodamar yoğunluğunu azalttığı saptanmıştır (12). 2 Maspin ekspresyonunda downregülasyonun progresyon ve metastaz ile korelasyonu meme, prostat, kolon ve oral kanserler gibi kanser tiplerinde gösterilmiştir (13-15). Küçük hücreli olmayan akciğer kanserlerinde ise sitoplazmik maspin overekspresyonunun kötü prognozu ve tümör progresyonu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (16). Mesane tümörlerinde maspin ekspresyonunun incelendiği çok az çalışma bulunmakta olup, bu çalışmalarda maspinin prognostik rolü ile ilgili farklı sonuçlar saptanmıştır. Mesane kanserlerinde maspinin işlevlerini aydınlatacak daha fazla çalışma yapılmasına ihtiyaç vardır ( 17,18). Bu çalışmada mesane tümörlü farklı derece ve evredeki tanı almış olgularda, maspin ekspresyonunun immünhistokimyasal yöntemle belirlenmesi ve tümör prognozunda önemli göstergeler olan derece ve evre ile ve birbirleri ile olabilecek ilişkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Mesanenin Embriyolojisi Embriyolojik gelişimin 4 ve 7. haftaları arasında kloaka olarak isimlendirilen embriyonun kaudal ucu ürorektal septum tarafından arkada anorektal kanala, önde primitif ürogenital sinüs olmak üzere ikiye bölünür (19,20) (Şekil 1). Ürorektal septum primitif anal kanalla ürogenital sinüs arasında yer alan mezodermal bir dokudur. Bu septumun en uç noktası perineal cismi oluşturur. Primitif ürogenital sinüs üç kısımdan meydana gelmiştir. En üstteki ve en büyük parça mesanedir. Başlangıçta mesane allantois ile devam eder. Allantoisin oblitere olmasının ardından geride mesanenin tepesini göbeğe bağlayan urakus adı verilen fibröz bir kordon kalır. Erişkinde bu median umblikal ligaman olarak adlandırılır (19). Ortadaki ikinci parça, erkeklerde üretranın prostatik ve membranöz parçalarının geliştiği ürogenital sinüsün pelvik parçasıdır. Son parça ürogenital sinüsün fallik parçasıdır ve bu kalıcı ürogenital sinüstür. Bu parça dışta ürogenital membranla ayrılan yassılaşmış bir yapıdır (19). 4 Şekil 1. Kloakanın ürogenital sinüs ve rektuma bölünmesi görülmektedir (20). Mesane epiteli ürogenital sinüsün endoderminden köken almaktadır. Mesane duvarının diğer tabakaları olan lamina propria, muskülaris propria ve adventisya ise splanknik mezenşimden meydana gelmektedir. Mesane büyüdükçe mezonefrik kanallar organın duvarına dahil olurlar ve üreterler mesaneye ayrı olarak açılırlar. Böbreklerin yukarı doğru yükselmesi ile üreterlerin açılma yeri yukarı ve yanlara kayarak mesaneye oblik hale gelirler. Mezonefrik kanalların ağızları birbirine yaklaşır ve bu kanalların kaudal sonları ejekulatuvar kanallara dönüşerek üretranın prostatik parçasına girerler. Kadınlarda ise mezonefrik kanalın distal uçları regrese olmaktadır (19,20). 5 2.2. Mesanenin Anatomisi Mesane, pelviste pubis kemiklerinin hemen arkasında yer alır. Mesane aşırı genişleme yeteneğine sahip güçlü kas yapısında duvarı bulunan bir organdır. İdrarın biriktirildiği bir depodur ve erişkindeki hacmi 400-500 ml kadardır. Geçici olarak içerdiği idrar miktarı ve komşu olduğu organların durumuna göre boyut, şekil, pozisyonu ve komşulukları değişir (21). Doğumda karın ön duvarının alt kesimlerinde ekstraperitoneal yerleşimli iken beş altı yaş civarında yavaş yavaş minör pelvis bölgesine inerek buraya tamamen yerleşmesi pubertede gerçekleşir (19,21). Erişkin mesanesi boşken pelvis minörde os pubisin hafifçe üst ve arka tarafında yer almaktadır. Peritonun altında ve pelvis döşemesinin üzerinde bulunur (19)(Şekil 23). Mesane tepesi önde ve yukarda, tabanıda arkada ve aşağıda olan üçgen bir piramit şeklindedir ve apeks, korpus, fundus, kollum ve uvuladan oluşan bölümleri vardır (21,22). Şekil 2. Erkeklerde mesanenin anatomik pozisyonu (21). 6 Şekil 3. Kadınlarda mesanenin anatomik pozisyonu (21). Mesane kubbesi olan üst yüzey pelvik pariyetal peritonla örtülüdür. Posterior yüzey mesane tabanı olarak adlandırılır. Kadınlarda posterior yüzey, uterus serviksi ve vajina üst kısmı ile komşudur. Erkeklerde rektumla aralarında vas deferensin ampullaları ve vezika seminalisler bulunur. Mesane tümörlerinde bu anatomik yapıların tutulumu prognozu etkilemesinden dolayı posterior yüzeyin anatomik ilişkileri klinik açıdan önemlidir. Mesanenin her iki inferolateral yüzeyi obturator interna ve levator ani kası ile komşuluk gösterir. Mesane apeksi üst yüzey ile inferolateral yüzeylerin birleşim yeridir ve median umblikal ligamentin başlangıç noktası olup urakal karsinomlar buradan gelişmektedir. Trigon mesane tabanına lokalize olup mesane boynunun arkasına uzanır. Bu bölgede üreterler mesaneye oblik olarak girerler. Bu bölgenin kompleks anatomik yapısı mesane dolunca bir kapak vazifesi görerek idrarın tekrar 7 üretere geçişini engeller. Mesanenin en distal parçası mesane boynu olup erkeklerde prostat glandı ile birleşir (23,24). Mesanenin kanlanmasını sağlayan arterler arteria iliaka internanın dalları olan a. vezikalis superior ve inferiordur (25). Mesanenin venleri vena iliaka internaya drene olur. Lenfatik drenej ise internal ve eksternal iliak lenf düğümleri yoluyla olur (25). Mesane hem sempatik hemde parasempatik sinirlerden uyarı alır. Sempatik lifler torakal 11-12 ve lumbal 1-2 sinirlerinden kaynaklanır. Parasempatik sinirler sakral 2-4 segmentlerinden kaynaklanır. Sempatik sinirler mesanenin ağrı, dokunma, ısı hissini taşırken parasempatik lifler muskularis propriadaki kas lifleri ile ilişkili olup gerilme ve dolgunluk hissini taşırlar (23). 2.3. Mesanenin Histolojisi Mesane duvarı dört tabakadan oluşmaktadır a) Epitel (ürotelyum) b) Lamina propria c) Muskularis propria d) Adventisya / seroza 2.3.1. Epitel (ürotelyum) Mesane, üreterler ve renal pelvis transizyonel epitel ile döşelidir (23). Epitelin histolojik görünümünün non-keratinize skuamöz ve pseudostratifiye kolumnar epitel arasında olması nedeniyle bu isim seçilmiştir. Değişici epitel terimi kadın genital sistemi, sinonazal kavite ve anorektal bölgedeki bazı lezyonları belirlemek için de kullanılır, nonspesifiktir. Bu nedenle Dünya Sağlık Örgütü/ Uluslararası Ürolojik Patoloji Grubu (WHO/ISUP) 1998 toplantısında çoğunluğun önerisiyle “transizyonel hücre” terminolojisinin “ürotelyal hücre” olarak değiştirilmesi önerilmiş ancak “transizyonel hücre” teriminin de sinonim olarak kullanılabileceği kabul edilmiştir (26). Ürotelyum kalınlığı gerilmenin derecesi ve anatomik lokalizasyona bağlı olarak değişiklik göstermektedir. Minör kalikslerde epitel 2 veya 3 hücre kalınlığında olurken kasılmış mesanede 6-7 hücre ve üreterlerde ise 3-5 hücre kalınlığında olmaktadır. Dolu mesanede ürotelyum 2-3 hücre kalınlığındadır ve bazal membranın uzun eksenine 8 horizontal uzanarak düzenlenmiştir. Epitelde yüzeyel, intermedier ve bazal hücreler olmak üzere 3 hücre tabakası bulunur (23). Yüzeyel hücreler üriner boşluk ile ilişkili olup, büyük, eliptik ve şemsiye benzeri görünümdedirler. İntermedier hücrelerden daha küçük olan bu hücreler iki nukleus ile bol eozinofilik sitoplazmaya sahiptirler (23). Kontrakte mesanede intermedier hücre tabakası 5 hücre kalınlığındadır ve bazal membranın uzun eksenine dik olarak dizilirler. Nukleusları yuvarlak olup ince granüler kromatine sahiptir. Nukleol küçük veya yoktur, sitoplazmaları geniştir ve vakuol içerebilir. Bu hücreler desmozomlar ile birbiriyle bağlantılı olup sitoplazmik membranları seçilebilmektedir. Gerilmiş bölgelerde ise bu tabaka seçilmeyebilir veya sadece bir hücre kalınlığında ve düzleşmiş olarak görülür (23). Bazal tabaka sadece kasılmış mesanede bulunan, kuboidal hücrelerden oluşan ince bir tabaka halinde uzanır (23 ). 2.3.2. Lamina Propria Lamina propria zengin vasküler ağ, lenfatik kanalları az sayıda elastik lifleri içeren gevşek bağ dokusundan meydana gelir. Bazal membran ile muskularis propria arasında uzanır. Lamina proprianın orta kısmında arter ve venler bulunur ve lamina propriayı iç ve dış zona ayırır. Bu damar yapılarıyla ilişkili olarak, sıklıkla izole bantlar halinde bazen devamlılık göstermeyen ince bir tabaka halinde veya nadiren devamlılık gösteren düz kas hücreleri bulunur (Muskularis mukoza). Rezeksiyon ve biyopsi materyallerinde muskularis mukozanın kas lifleri ile muskularis propriayı ayırt etmek tümörün evre ve tedavisini etkilemesi açısından çok önemlidir (23). 2.3.3. Muskularis Propria Muskularis propria, içte ve dışta longutidinal ortada sirküler üç tabaka halinde düz kas demetlerinden oluşmakta. Gerçekte bu tabakalar sadece mesane boynunda devamlılık göstermekte. Diğer bölgelerde bu longutidinal ve sirküler tabakalar birbirine karışır ve uzanımları belirsizdir. Erkeklerde mesane boynunda muskularis propria demetleri, prostatın fibromuskuler dokusuna kadar devam ederken, kadınlarda üretra duvarı içinde kas fibrilleri ile devam etmektedir. Muskularis proprianın kalınlığı diğer 9 tabakalarda olduğu gibi kişiden kişiye, yaşa ve gerilmenin derecesine bağlı olarak farklılık gösterir (23). Muskularis propria evrelemede, yüzeyel ve derin olmak üzere iki tabakada incelenir. Bu tabakaların ayrımında kullanılan belirli bir anotomik belirteç yoktur (23). 2.3.4. Seroza Mesanenin en dış tabakası olan adventisya damar ve sinirden zengin bağ dokusundan oluşur ve çevre bağ dokusu ile devam eder. Sadece mesanenin üst kısmı paryetal periton ile temas halindedir ve bundan dolayı bir serozaya sahiptir (23). 2.4. Mesane Kanseri 2.4.1. Epidemiyoloji Tüm malign tümörler arasında mesane karsinomları %3-7 oranında bildirilmektedir ve üriner sistemin en sık izlenen tümörleridir. Tüm organ tümörleri arasında erkeklerde dördüncü kadınlarda ise sekizinci sırada yer alır (27-29). Mesane tümörlerinin görülme sıklığı ülkelere göre değişiklik gösterir. Ayrıca ülkelerin şehirleri ve kırsal kesimleri arasında farklılık gösterir. Mesane kanseri gelişiminde sosyal, mesleki, diyet ve çevresel faktörler etkilidir (27). En sık Batı Avrupa ve ABD’de görülürken Japonlarda daha az görülür (30). ABD’de 2007 yılında 67160 yeni olgu tanımlanmış olup, mesane tümöründen ölümler ise 13750 olgu olarak rapor edilmiştir (30). Mesane kanserlerinin çevresel karsinogenezler ve endüstrileşmenin etkisiyle insidansı her yıl artmaya devam etmektedir. ABD’de 1985-2000 yılları arasında teşhis edilen mesane kanseri sayısı %33 artış göstermiştir ve şaşırtıcı olarak bu artış kadın ve erkeklerde yaklaşık olarak eşit oranda saptanmıştır (29). Mesane tümörlerinin yaklaşık %98’i epitelyal orjinli olup bunların %90’ı ürotelyal karsinomlardır. Bu tümörler ilk saptandığında %75’i yüzeyel tümör olup %20’si invaziv, %5’i metastaz yapmıştır. Skuamöz hücreli karsinom %5-7 oranında görülür ve sıklıkla schistosomiazis parazitinin endemik olarak görüldüğü Orta Doğu ve Afrika’da Nil vadisi boyunca görülür (27). Ülkelere göre ürotelyal karsinomlar değişiklik göstermekle birlikte erkeklerde kadınlara oranla 3-4 kat fazla görülmektedir (27-29). Bunun sebebi muhtemelen sigara 10 alışkanlığı ve mesleki maruziyetten doğan farklılıklardandır (27). Mesane adenokarsinomunda kadın: erkek oranı 1: 2,7 iken skuamöz hücreli karsinomda hemen hemen eşit oranda görülür (31). Mesane tümörleri sıklıkla 50 yaş üstünde görülür ancak genç erişkin ve çocuklarda da görülmektedir. Gençlerde görüldüğünde genellikle daha düşük dereceli ve daha iyi prognoz gösterme eğiliminde olmakla birlikte, aşırı agresif tümörlerde bu yaş grubunda rapor edilmiştir (32). Otuz yaşın altındaki kişilerde tümörlerin daha iyi prognoza sahip oldukları ancak 31-40 yaş arasındakilerin daha yaşlı bireylerden prognoz açısından bir farkı olmadığı düşünülmektedir (33). 2.4.2. Etyopatogenez Sigara içimi: Sigara içimi mesane kanseri gelişiminde en önemli risk faktörüdür. Erkeklerde mesane kanserlerinin %50-66’sının ve kadınlarda %25’inin sigaranın etkisiyle oluştuğuna inanılmaktadır (33). Genel popülasyona göre risk 2-4 kat artmaktadır (27,34). Sigaranın miktarına ve kullanım miktarına bağlı olarak risk artar. Artmış riskten sorumlu tutulan en olası faktör sigaranın içerdiği aromatik aminlerdir (31,33). Sigara içimi ile sadece ürotelyal karsinom değil aynı zamanda skuamöz hücreli karsinom ve adenokarsinomda da artmış risk söz konusudur. Sigaranın bırakılmasıyla mesane kanser riski azalır. Bu azalma 15 yıllık sürede içmeyenlerle eşitlenir (31). Mesleki maruziyet: Mesane kanserlerinin gelişiminde sigaradan sonra en önemli risk faktörü endüstride kullanılan maddelerdir (27). Tüm mesane tümörlerinin yaklaşık %25’inden endüstriyel karsinojenler sorumlu tutulmaktadır (33). Bu maddelerin en önemlisi olarak aromatik aminler; özellikle 2-naftilamin ve benzidindir. Özellikle boya, lastik, deri, alimünyum, petrokimya, tekstil sanayiinde risk artışı söz konusudur (31,34,35). Schistosoma Haematobium: Farklı yapılan çalışmalarda Schistosoma haematobium enfeksiyonu ile mesane karsinomu arasındaki ilişki gösterilmiş, özellikle bu parazitin endemik olduğu Nil nehri boyunca, Mısır’da ve Afrika’nın bazı bölgelerinde artmış skuamöz hücreli karsinom 11 oranının yüksek olduğu izlenmiştir (31,33). Bu parazitin yumurtaları mesane duvarına yerleşerek granülomatöz bir inflamasyona neden olmaktadır. Ardından fibrozis ve kalsifikasyon ile birlikte skuamöz ve glandüler metaplazi meydana gelir. Metaplazinin yanısıra displazi ve bazı olgularda neoplazi oluşumuna neden olur (31,36). Parazitin neden olduğu tümörlerin %75’i skuamöz hücreli karsinom, %6’ sı adenokarsinom diğerleri ürotelyal ya da indiferansiye karsinomdur (31). İlaçlar: Uzun süreli fenasetin kullanımı ve kemoteröpatik ajanlardan siklofosfamid kullanımı mesane kanseri riskini arttırmaktadır (34,32). Diyet: Mesane karsinogenezinde önemli olan faktörlerden biri de diyettir. Özellikle antioksidan içeren sebze ve meyvelerden zengin diyetin mesane kanserini azalttığına inanılmaktadır (34). Yapay tatlandırıcılar ve kahve tüketiminin mesane kanseri riskini arttırdığını destekleyen yayınlar olmakla birlikte, veriler bu konuda yetersiz ve tartışmalıdır (27,34). Bol miktarda sıvı tüketimi miksiyon sıklığını arttırarak mesane epiteli ile karsinojen maddelerin temasını azaltarak mesane kanseri riskini azaltır. İçme sularındaki klor ve arseniğin mesane kanserini arttırdığını öne süren bazı yayınlar mevcuttur (34). Genetik yatkınlık: Aromatik aminleri detoksifiye eden N-asetiltransferaz enzimini kodlayan genlerdeki N-asetiltransferaz 1 ve 2 (NAT1, NAT2) genetik polimorfizmin glutatyon Stransferaz M1 (GSTM1) enzimini kodlayan genlerdeki fonksiyonel alelin yokluğu mesane kanser riskini arttırdığı düşünülmektedir (34). Kronik sistit ve diğer enfeksiyonlar: Kalıcı kateter ya da tas varlığında, kronik sistitin, mesane skuamoz hucreli karsinomundaki artışla iliskili olduğu saptanmıştır (37,38). Uzun süre kalıcı kateterle takip edilen hastalarda, % 2-10 oranında mesane kanseri gelişmektedir ve bunların %80'i skuamoz hücreli karsinomalardır (39). 12 2.4.3. Klinik Bulgular Mesane tümörlerinin en önemli belirtisi ağrısız aralıklı hematüridir (40). Bu bazen tek klinik bulgu olabilir. Hastaların yaklaşık %85’inde vardır (40-42). Makroskopik veya mikroskopik hematüri şeklinde olabilmektedir. İleri yaş erkek hastada ağrısız hematüri olması öncelikle akla mesane tümörünü getirmelidir. Bunun yanında disüri ve sık idrara çıkma hematüriye eşlik edebilir (40,43). 2.4.4. Görüntüleme Yöntemleri Mesane tümörleri çeşitli sayıda görüntüleme yöntemleri ile saptanmasına rağmen mesane tümörünün varlığı sistoskopi ve biyopsi ile kanıtlanabilir. Mesane kanserli hastalarda tedavi planını belirlemek için dikkatli bir evreleme yapmak önemlidir. Bu evrelemede radyolojik görüntülemenin önemli bir yeri vardır. Radyolojik yöntemler içinde ulaşılması en kolay ve en ucuz olan ultrasonografinin yanında klinik evreleme içinde kullanılabilecek bilgisayarlı tomografi (BT), manyetik rezonans (MR), volumetrik MR veya BT temelinde mesanenin 3 boyutlu görüntüsünün elde edildiği sanal sistoskopi ve pozitron emisyon tomografisi (PET/CT) vardır ( 44,45). Sistoüretroskopi ve tümör rezeksiyonu; Mesane tümörlerinin tanısı ve başlangıç evrelendirilmesi sistoskopi ve transüretral rezeksiyon (TUR) ile yapılır. Yüzeyel ve düşük dereceli tümörler genellikle tek ve çoğul papiller lezyonlar halinde görülmektedirler. Yüksek dereceli lezyonlar daha büyük ve daha geniş tabanlıdırlar. Karsinoma in situ düz eritomatöz alanlar ve mukozal düzensizlikler şeklinde görülebilir. Tümör görüntüleniyor ve tümörden kuşkulanılıyor ise TUR yapılır. TUR ile mesane duvarının tutulumunun derecesi belirlenebilir ve tedavi edilebilen düşük evreli lezyonları tam olarak çıkarılabilir (41). 2.4.5. Makroskopik Görünüm Mesanenin infiltratif tümörleri makroskopik olarak ekzofitik ve endofitik büyüme göstermektedirler. Tümör ekzofitik büyüme paternininde papiller, endofitik büyüme paterninde ise solid gelişim gösterir (32). Bunun yanısıra ülseratif, transmural ve diffüz de gelişebilirler (41). Papiller lezyonlar 1 santimetreden küçük 5 13 santimetreden büyük değişken boyutta kırmızı kabarık lezyonlar şeklinde görülürler (40) (Şekil 4). Şekil 4. Mesane tümörlerinde morfolojik paternler (40). 2.4.6. Mikroskopik Görünüm İnvaziv mesanenin tümörleri için lamina propria invazyonun olup olmadığı tanımlanmalıdır. Lamina propria invazyonu gösteren tümörler (pT1) genelde papiller özellik göstermekte olup düşük derecelidirler. Muskülaris propria veya daha derine invazyon gösteren tümörler (pT2-pT4) yüksek dereceli tümörlerdir (41). İnvaziv ürotelyal karsinomda mikroskopik olarak orta veya belirgin amfofilik sitoplazmalı, büyük hiperkromatik nukleuslu hücrelerin oluşturduğu infiltratif koheziv adalar izlenir. Büyük yuvalanmalar ve etrafında palizatlaşan nukleuslar görülebilir. Nukleus genellikle pleomorfik ve düzensiz kontürlüdür. Nükleoller oldukça değişken görünümlere sahip olup, bazıları küçük nükleol içerirken, diğerleri büyük ve eozinofilik nükleol içermektedirler. Bizar ve multinükleer tümör hücreleri içeren alanlar gözlenebilir. Mitoz sıktır, anormal mitozlar görülebilir. İnvaziv yuvalar genelde desmoplastik stromal reaksiyon oluşturabilir ve malign iğsi komponent izlenimi oluşturabilirler. Bu özellik psödosarkomatöz stromal reaksiyon olarak bilinir (41). Birçok olguda stroma değişik 14 sayıda plazma hücresi ile birlikte lenfositik infiltrasyon içermektedir nadiren nötrofil ve eozinofiller baskındır (40,41). Tümör hücrelerinin çevresinde retraksiyon artefaktları sıklıkla bulunur ve vasküler invazyonla karışabilmektedir (40). 2.5. Ürotelyal Karsinomun Derecelenmesi Mesane kanseri için histolojik sınıflama önemli bir prognostik faktördür (46). Mesane tümörleri için farklı derecelendirme sistemleri kullanılmıştır. Albert C. Broders 1925’de Broders Sınıflaması ile 1’den 4’e kadar derecelendirme yapmıştır (47). 1940 yılında Ash tarafından yeni bir derecelendirme sistemi kullanılmıştır. 1960’da ise Mostofi iyi diferansiye papiller tümörleri ve papillomu tanımlamıştır (32). Geniş çaplı ilk kabul edilmiş papiller ürotelyal neoplazm sınıflandırması DSÖ(Dünya sağlık örgütü)’nün 1973’de kabul ettiği sınıflamadır (46). Tümörler bu sınıflama ile dört kategoriye ayrılır; papillom, derece 1, derece 2 ve derece 3 karsinomlardır. Histolojik sınıflandırma hücresel anaplazinin derecesine göre yapılmıştır. Anaplazi, nükleer kalabalıklaşma, artmış hücresellik, hücresel polaritede azalma tabandan yüzeye diferansiyasyon kusuru, hücresel boyutta düzensizlik, nükleer şekil değişiklikleri, nükleer pleomorfizim, anormal mitotik şekil ve dev hücreler olarak tarif edilmiş (46). Papillom; Histopatolojik olarak, ince fibrovasküler bir sap etrafında, minimal dallanmalar gösteren, basit ekzofitik papiller yapılardır. Epitelde atipi yoktur, şemsiye hücreler bulunur. Mitoz genellikle yoktur, varsa bazalde lokalize olup atipik değildirler (46). Bazı vakalarda epitelde odaksal kohezyon kaybı ve yüzeyel hücrelerde nükleer irileşme, geniş eozinofilik sitoplazma, sitoplazmik vakuolizasyonlar ve dejeneratif değişiklikler izlenebilir. Yüzeyel hücrelerde izlenebilen bu değişiklikler dışındaki saptanan her türlü atipi bulgusu papillom tanısından uzaklaştırmalıdır (46). Derece 1; ürotelyal hücrelerde, papillaları düzgün organize olmuş, minimum nükleer atipi ve minimum hücresel anormallikler izlenir. Bunun yanı sıra nükleer grooveler da izlenebilir. Mitotik figürler çok az ya da hiç yoktur. Derece 1 tümörlerin benign yapıda bir ürotelyal lezyon olan ürotelyal papillomdan ayırıcı tanısı yapılmalıdır. Derece 1 tümörler %69 oranında üreter orifisinde yerleşim göstermektedir. Bu tümörlerin rekürrens riski yüksektir (46). 15 Derece 2; Grade 1 tümörlere benzer. Derece 2 tümörler hücresel polaritede orta derecede azalma, orta derecede nükleer kalabalıklaşma, nükleer hiperkromazi içerir. Derece 2 tümörlerin rekürrens riski %45-67’ dir (46). Derece 3; Papiller ürotelyal tümörler içinde en fazla nükleer anormallikler içerendir. Hücresel anaplazi, nükleer kalabalıklaşma, artmış sellülarite, nükleer pleomorfizim, artmış mitotik aktivite ve neoplastik dev hücreler ile karekterizedir. Lamina propria invazyonlu hastalarda cerrahi tedaviyi takiben % 46-71 rekürrens görülmektedir. Bu hastalarda agresif tedaviye gereksinim vardır (46). DSÖ’nün 1973’ te kabul ettiği bu sınıflama diğer sınıflamalara göre en başarılı olanıdır. Sınıflamanın basit ve prognoz tahminindeki yüksek başarısı ürologlar tarafından kabul edilmesine ve uygulanacak tedavinin belirlenmesinde kullanılmaktadır (46). Papiller ürotelyal neoplazm ile ilgili ilk derecelendirme 1973’de yapılmakla birlikte, 1998 yılında “The Bladder Consensus Conference Committee” ürologlar, patologlar ve onkologlar tarafından efektif olarak kullanılabilecek mesane neoplazileri için kabul edilebilir evrensel ortak bir terminoloji geliştirmek amacı ile mesanenin noninvaziv papiller ürotelyal neoplazileri için DSÖ/ISUP (The World Health Organization / International Society of Urologic Pathology Consensus Classification) yeni bir sınıflama geliştirdi. 2004’de bu sınıflama kabul edilerek DSÖ’nün mavi kitapları serisinde “Pathology and Genetics of Tumors of the Urinary System and Male Genital Organs’da yayınlandı. Bu yeni sistem noninvaziv papiller ürotelyal neoplazmları dört katogoriye ayırmıştır. 1) papillom, 2) Düşük malignite potansiyelli papiller ürotelyal neoplazi, 3) Düşük dereceli karsinom, 4) Yüksek dereceli karsinom (Tablo 1-3). Tablo 1. DSÖ 1973 ve daha sonraki sınıflamaların karşılaştırılması (47). DSÖ/ISUP 1998 Papillom Papillom Derece 1 Karsinom DMPPÜN Derece 2 Karsinom DDPÜK Derece 3 Karsinom YDPÜK DSÖ 1973 DSÖ 1999 Papillom DMPPÜN Düşük Dereceli Karsinom (DSÖ1) Yüksek Dereceli Karsinom (DSÖ2) Yüksek Dereceli Karsinom (DSÖ3) DSÖ /ISUP 2004 Papillom DMPPÜN DDPÜK YDPÜK 16 Tablo 2. Mesane tumorlerinin WHO/ISUP sınıflaması (41). Ürotelyal tümörler İnfiltratif ürotelyal karsinom Skuamoz diferansiyasyonlu Glandüler diferansiyasyonlu Trofoblastik diferansiyasyonlu Nested Mikrokistik Mikropapiller Lenfoepitelyoma benzeri Lenfoma benzeri Plazmasitoid Sarkomatoid Dev hücreli İndiferansiye Nöroendokrin tümörler Küçük hücreli karsinom Karsinoid Paraganglioma Melanositik tümörler Malign melanom Nevüs Mezenkimal tümörler Rabdomyosarkom Leiomyosarkom Anjiosarkom Osteosarkom Malign fibroz histiositom Leiomyom Hemanjiom Diğer Non-invaziv urothelial neoplazmlar Hematopoetik ve lenfoid tumorler Ürotelyal karsinoma in situ Lenfoma Non-invaziv papiller ürotelyal Plazmasitom karsinoma, high grade Non-invaziv papiller ürotelyal karsinoma, low grade Glanduler neoplaziler Adenokarsinom Düşük malign potansiyelli nonEnterik invaziv papiller ürotelyal neoplazm Musinoz Ürotelyal papillom Taşlı yüzük hücreli İnverted ürotelyal papillom Berrak hücreli Villöz adenom Skuamoz neoplaziler Skuamöz hücreli karsinom Verrüköz karsinom Skuamöz hücreli papillom 17 Tablo 3. WHO/ISUP’a göre ürotelyal karsinomların sınıflandırması NORMAL ÜROTELYUM NON-İNVAZİV ÜROTELYAL NEOPLAZİ A-FLAT(DÜZ) ÜROTELYAL LEZYONLAR Düz (flat) ürotelyal hiperplazi Reaktif ürotelyal hiperplazi Önemi kestirilemeyen ürotelyal atipi Displazi Carcinoma in situ (CIS) B-PAPİLLER ÜROTELYAL LEZYONLAR Papiller hiperplazi Ürotelyal papillom Ürotelyal papillom (inverted type) Düşük malign potansiyelli papiller ürotelyal neoplazm (DMPPÜN) Düşük dereceli papiller ürotelyal karsinom Yüksek dereceli papiller ürotelyal karsinom İNVAZİV ÜROTELYAL NEOPLAZİ Lamina propria invazyonu Muskularis propria invazyonu Ürotelyal karsinoma in situ Karsinoma in situ (CIS), ürotelyal epitel içerisindeki sitolojik olarak malign hücrelerin oluşturduğu non-papiller lezyonlardır. CIS’ nun morfolojik tanısı, anaplazi ve sitolojik atipinin olmasını gerektirir. Epiteli tam kat tutması gerekmez ancak genellikle tam kat tutulumu gözlenir. Tümöral hücreler pleomorfik ve iri olup, geniş sitoplazmaya sahiptir. Ancak bazen nukleus/sitoplazma oranı artmış küçük hücreler gözlenir. Kromatin yoğun, kaba ve kümelenmiştir. Nukleolus genellikle büyük, belirgin ve bazen çok sayıdadır. Mitotik figürler genellikle atipiktir ve üst tabakalarda gözlenir (32,41,48,49). CIS’ nun içerisinde geniş bir sitolojik atipi spekturumu mevcut olup, grade’e göre CIS alt sınıflamaya tabi tutulmamalı. Çünkü bütün CIS’lar yüksek grade’li lezyonlardır. Geçmişte tam kat tutulumun olması gerekliliği düşünülerek orta derecede displazi olarak tanımlanmıştır. Fakat CIS tanısı için tam kat tutulum gerekmemektedir (32,41,48,49). 18 Primer CIS ürotelyal neoplazmların %1-3 ünü oluşturur ve en sık mesanede gözlenir. CIS’lu hastaların %50 sinden fazlasında, hematüri ve irritatif semptomlar gözlenir. Endoskopik incelemede mukoza eritemli ve ödemlidir. Normal olarak da görülebilir (32,41,48). Primer CIS, sekonder olanlara göre daha fazla invazyon ve progresyon gösterme eğilimindedir. Prognozu yaygın lezyonu olanlarda kötüdür (41). Ürotelyal papillom Papillomlar WHO/ISUP(2004) sınıflamasına göre normal ürotelyal epitelle döşeli ekzofitik papiller lezyonlardır. Genellikle küçük çaplı, tek lezyonlar olarak görülürler. Büyük çaplı ve multifokal de olabilirler. İnsidansı %1-4 arasındadır. Erkek/kadın oranı 1.9/1 dir. Gençlerde görülme eğiliminde olup çocuklarda da görülebilirler. Ortalama görülme yaşı 46’dır. Transüretral rezeksiyon tedavi edici olup, rekürrens düşüktür (32,41). Papillomlar tekrarlayabilir fakat progresyon göstermezler (48). Histopatolojik olarak, ince fibrovasküler bir sap etrafında, minimal dallanmalar gösteren, basit ekzofitik papiller yapılardır (Tablo 4). Stroma ödemli ve inflamatuar hücre kümeleri içerebilir. Epitelde atipi yoktur, şemsiye hücreler bulunur. Mitoz genellikle yoktur, varsa bazalde lokalize olup atipik değildirler (48). Bazı vakalarda epitelde odaksal kohezyon kaybı ve yüzeyel hücrelerde nükleer irileşme, geniş eozinofilik sitoplazma, sitoplazmik vakuolizasyonlar ve dejeneratif değişiklikler izlenebilir. Yüzeyel hücrelerde izlenebilen bu değişiklikler dışındaki saptanan her türlü atipi bulgusu papillom tanısından uzaklaştırmalıdır (48). İnverted papillom Mesane tümörlerinin % 1 inden daha azını oluşturan bu lezyonlar, yüzeyden kabarık, soliter, bazen saplı olabilen polipoid görünümlü, 3-8 cm çaplı kitleler şeklindedir. En sık 60-70 yaşlarda gözlenir. Erkek kadın oranı 4-5/1 dir. Sıklıkla mesane trigonunda yerleşmektedirler. Histopatolojik olarak lamina propriaya invajinasyon gösteren, ancak kas tabakasını tutmayan, hücre kordonları ve trabeküllerinden oluşur (41,48) (Tablo 4). 19 Trabeküllerin periferi bazal hücrelerden, santrali ise matür hücrelerden oluşur. Trabeküler ve glandüler iki ayrı tip tanımlanmıştır. Ürotelyal hücreler normal görünümde olmakla birlikte nadiren minimal atipi gözlenebilir. Mitoz oldukça nadir ya da yoktur. Vakaların az bir kısmında, aynı anda ya da inverted papillomu takiben ürotelyal karsinom gözlenebilir. Vakaların % 1 inden daha azında rekürrensler bildirilmiştir (41,48). Düşük malignite potansiyelli papiller ürotelyal neoplazi (DMPPÜN) Normal ürotelyal hücre kalınlığında sıralanma artışı olan ekzofitik ürotelyal papilloma benzeyen noninvaziv papiller bir neoplazmdır (41,48). Histolojik olarak hücre yoğunluğunun artmış olduğu ve polaritenin korunduğu, bazal katmanlarda palizatlanma olup buralarda mitoz izlenebildiği görülmektedir (41,47,48) (Tablo 4). Bu lezyonların neoplazi olduğu fakat ürotelyal karsinom olmadığı belirtilmiştir (47). Klinik olarak erkeklerde daha sık (E/K:3/1) görülmektedir. Sistoskopik olarak lezyonlar 1-2 cm çapa ulaşabilmekte ve mesane yan duvarlarında veya üreteral orifislerin yakınında yerleşim gösterirler (50). Çalışmalar düşük malign potansiyelli papiller ürotelyal neoplazmların benign tümörler olmadığını, rekürrens açısından önemli bir risk taşıdıklarını göstermektedir. Bu hastalarda uzun süreli takip önerilmektedir. Düşük dereceli papiller ürotelyal karsinom (DDPÜK) Genel olarak düzenli bir görünüme sahip olup küçük büyütmelerle bile çok rahat tanınabilen minimal yapısal ve sitolojik özellikler görülür (41). Histolojik olarak dallanmalar gösteren papiller yapılar, kromatin dağılımında düzensizlik, nükleer polarite şekil ve boyut farklılıkları görülür (Tablo 4). Hücre katmanlarında herhangi bir yerde mitoz görülebilir ancak daha çok bazal tabakadadır (40,41). Yüksek dereceli papiller ürotelyal karsinom (YDPÜK) Küçük büyütmede bile kolayca görülebilen belirgin sitolojik ve yapısal düzensizlik içeren görüntüyle karakterize tümörlerdir (47). Histolojik olarak kromatinde kabalaşma, nukleuslarda polarite kaybı, nükleol belirginliği ve pleomorfizim görülür (41,48) (Tablo 4). Ürotelyumun her seviyesinde tipik ve atipik mitozlar izlenir. Farklı 20 diferansiyasyon alanları içeren yüksek dereceli papiller ürotelyal karsinomda ise derecelendirme en yüksek dereceli alana göre yapılmaktadır (41). Bu tümörler endoskopik olarak papiller, nodüler veya solid olabilirler. Tek veya mültipl tümörlerdir. Tablo 4. Ürotelyal papiller lezyonların histolojik özellikleri (51). Papilom Papiller yapı İnce Hücrelerin İnce organizasyonu DMPPÜN DDPÜK YDPÜK Birleşmiş Dallanmış, Birleşmiş İnce yapışmış ve dallanmış Normal polarite herhangi bir kalınlıkta Minimal kalabalıklaşma, polarite kaybı Hücrelerde kalabalıklaşma, belirgin polarite kaybı Çeşitli büyüklüklerde, genişlemiş nuklelus Çeşitli büyüklüklerde genişlemiş nukleus Sitoloji; Nükleus büyüklüğü Çoğunlukla Uniform normal genişlemiş Nükleus Normale yakın Genişlemeiş yuvarlak oval uniform Yuvarlak oval Yoğun, belirgin pleomorfik Nükleer kromatin İnce İnce İnce kromatinli Belirgin kaba kromatinli Nükleolus Yok Yok ya da Genellikle belirsiz genellikle belirsiz Çok sayıda belirgin nukleolus Mitoz Yok Nadir, bazalde Aralarda herhangi bir düzeyde Genellikle herhangi bir düzeyde mitoz Şemsiye hücreleri Uniform bir Var şekilde var Genellikle var Olmayabilir 2.6. Ürotelyal Karsinomu Evrelendirilmesi Evrelendirme mesane karsinomlarında tedavi ve prognozun değerlendirilmesinde önemli bir faktördür (52,46). Evrelendirme ürotelyal karsinomun stromal invazyon yapıp yapmamasına ve invazyonun derinliğine göre yapılmaktadır (32). pTa; Papiller gelişim paterni gösteren noninvaziv tümör, pT1;lamina propria invazyonu yapanlar, pT2; muskülaris propria invazyonu yapanlar, pT3; perivezikal yağ dokusu invazyonu yapanlar, pT4;Prostat, uterus, pelvik veya karın duvar invazyonu yapanlar olarak evrelendirilmekte (1,40,41,43) (Şekil 5). American Joint Committe on 21 Cancer/Tumor Metastasis Nodes Classification (AJCC/TMN) yüzeyel tümörlerin (Ta, T1) prognozunun derin invaziv tümörlere göre daha da iyi prognoza sahip olduklarını bildirmektedir (52). Birçok araştırmacı kas invaziv tümörler ile noninvaziv ve lamina propria invazyonu olan tümörler arasında yaşam süresi olarak istatistiksel olarak anlamlı derecede farklılıklar olduğunu bulmuşlardır (1,32). Noninvaziv ürotelyal tümörler TUR ve intravezikal kemoterapi ile tedavi edilirken kas invazyonu olan tümörlerde ise radikal sistektomi yapılmaktadır. Bu nedenle tümörün invazyon derinliğini doğru saptamak çok önemlidir (1,53). Noninvaziv tümörlerde bazal membran sınırları düzenlidir, bazal membrana paralel prolifere damar yapılarının olması karekteristiktir ve invaziv tümörlerde bu özellik görülmez (53). Stromaya bakıldığında ise noninvaziv tümörlerde miksoid değişiklikler, fibroblastik stromal proliferasyon, fibroblastlarda proliferasyon ve stromal sellülaritede görülebilirken invaziv tümörlerde tümör etrafında inflamatuar bir reaksiyon ve kollojen içeren dezmoplastik bir reaksiyon olabilir (52,53). Ürotelyal karsinom düz kas demetlerini invaze ettiğinde muskülaris propria invazyonu tanısı konur. TUR materyallerinde muskülaris mukoza ve muskülaris propria invazyon ayrımı zor olabilmektedir (53). 22 Şekil 5. Mesane karsinomunda TNM Evreleme sistemi (46). Mesane kanserinde 2010 TNM evrelemesi (54). T- Primer Tümör TX Primer tümör değerlendirilemiyor T0 Primer tümör bulgusu yok Ta Noninvaziv papiller karsinom Tis Karsinoma in situ “flat tümör” T1 Tümör subepitelyal bağ dokuya invaze T2 Kas invaziv tümör T2a Tümör yüzeyel kas tabakasına invaze (iç yarısı) T2b Tümör derin kas tabakasına invaze (dış yarısı) T3 Tümör perivezikal yağ dokusuna invaze T3a Mikroskopik perivezikal yağ dokusuna invaze T3b Makroskopik perivezikal yağ dokusuna invaze (ekstravezikal kitle) 23 T4 Prostat stroması, veziküla seminalis, uterus, vajina, pelvik duvar veya karın duvarlarından herhangi birine invaze T4a Tümör prostat stroması, veziküla seminalis, uterus veya vajina invazyonu T4b Tümör pelvik duvar ve karın duvarına invaze N- Bölgesel lenf nodları NX Bölgesel lenf nodları değerlendirilemiyor N0 Bölgesel lenf nodları metastazı yok N1 Gerçek pelviste tek bir lenf nodu metastazı (hipogastrik, obturator, eksternal iliak veya presakral) N2 Gerçek pelviste multıbl lenf noduna metastaz (hipogastrik, obturator, eksternal iliak veya presakral) N3 Kammon iliak lenf nodlarına metastaz M- Uzak metastaz M0 Uzak metastaz yok M1Uzak metastaz var (54). G-Histopatolojik derecelendirme GX Diferansiyasyonun derecesi değerlendirilemiyor G1 İyi diferansiye G2 Orta derecede diferansiye G3-4 Kötü diferansiye/undiferansiye (54). Tümörde T Evre TNM sınıflaması klasifikasyonunda karsinomlarda dışlanmıştır. Tümörün uygulanır. histolojik Papillom ve mesanenin sitolojik bu tanımlanması yapılmıştır (54). Mesane kanserinin tedavisi ve prognozunda patolojik evreleme en önemli belirleyicidir. Tanı anındaki yayılım sahası ile beraber total kanser yükü tanımlanmalıdır ve hastalar tedavi planı için prognostik gruplara ayrılabilmelidir (55). Mesane tümörlerinde invazyon derinliğini (pT1, pT2 tümörlerde) doğru değerlendirmek için TUR-M yapmak gereklidir (41). Yüzeyel mesane kanseri terimi 24 muskülaris propriaya invaze olmamış tüm tümörleri kapsamaktadır (pTa, pTis, pT1). Evre pT0 biyopside ya da TUR’da tümör tanısı almış sistektomide rezidüsü bulunmayan tümörlere denir. Evre pTa karsinomlar noninvaziv papiller karsinom olarak belirtilmektedir. Lamina propria invaziv olan pT1 kanserlerden ayrılmalıdır (55). Lamina propriaya invaze tümörlerde invazyon tespiti oldukça zordur. Muskülaris propria invazyonu içerisinde tümör görmek her zaman yeterli değildir. Çünkü muskülaris mukozada küçük kas liflerileri ile karışabilmektedir (32,41,46,48). Normalde mesane tabakaları arasında yağ dokusu olabilmesi nedeniyle tümörün mesane yağ dokusu invazyonu kesin ekstravezikal invazyon olduğunu göstermez (42). Tümörde N Evre Lenf nodu metastazı hasta sağkalımında bağımsız bir prognostik faktördür. Stein ve ark.(56) yapmış olduğu çalışmada pozitif lenf nodunun toplam lenf nodu sayısına oranının sağkalım için prediktif bir faktör olarak bulmuştur. Tümörde M Evre Kas invaziv tümörler akciğer karaciğer ve kemik tutulumları tespiti için çeşitli yöntemlerle taranmalıdır. Semptomatik olgularda kemik sintigrafisi yapılmalıdır (41). 2.7. Ürotelyal Karsinomun Histolojik Varyantları Skuamöz diferansiyasyon gösteren infiltratif ürotelyal karsinom Bu varyant hücreler arası köprüler ve keratinizasyon ile tanısı konur (41). Derece ve evreye bağlı olarak sıklığı artmaktadır. Ürotelyal karsinomlarının %21’inde bu diferansiyasyon görülebilmektedir. Skuamöz diferansiyasyon ürotelyal karsinomlarda kötü bir prognostik faktördür (41). Glandüler diferansiyasyon gösteren infiltratif ürotelyal karsinom Glandüler diferansiyasyon ürotelyal karsinomlarda %6 oranda görülür. Glandüler diferansiyasyonda tümör içinde tübüler ya da müsin sekrete eden enterik glandlar şeklinde glandüler yapılar izlenmektedir (41,46). 25 Yuvalanmalar yapan varyant Bu varyant 50’den az vakada bildirilmiştir. Erkeklerde daha sık görülür ve vakaların %70’i tanıdan 4-40 ay sonra kaybedilmektedir. Lamina propridada yuvalanmalar yapan Brunn adaları ile bu varyant karışabilir (46). Mikrokistik varyant Bu varyantta mikroskopik boyuttan 2 cm’ye kadar değişen makrokistik veya mikrokistik yapılar ya da kistler, tubüler yapılar ile karekterizedir. Ürotelyal karsinomun bu varyantının sistitis sistika, sistitis glandülaris, nefrojenik metaplazi gibi benign proliferatif lezyonlardan ayırıcı tanısının yapılması gerekmektedir (46). Mikropapiller varyant Ürotelyal karsinomun mikropapiller varyantı, overin seröz papiller karsinomu ile benzerlik göstermektedir. Litaratürlerde 60 vaka bildirilmiştir 6. ve 7. dekatta erkeklerde daha sık görülmektedir. Morfolojik olarak tümör yüzeyinde bulunan santral korlu ince papiller ve filiform yapılar vardır. Mikropapiller varyant yüksek derece ve evreye sahip tümörlerdir (41). Lenfoepitelyoma benzeri ürotelyal karsinom Bu varyant 40 vakadan az sayıda olguda bildirilmiş olup nazofarinksin lenfoepitelyomasına benzer. Bu tümör histolojik olarak yuvalanmalar, tabakalar ve kordonlar yapan, büyük nükleuslu, belirgin nükleollü indiferansiye hücrelerden oluşmaktadır (41,46). Lenfoma benzeri ve plazmositoid varyant Bu varyant malign lenfoma veya plazmositomaya benzer, 10’dan az vakada bildirilmiştir (41). Sarkomatoid varyant Sarkomatoid varyantı iğsi hücreler içeren yani morfolojik ve immünhistokimyasal olarak epitelyal ve mezankimal diferansiyasyon gösteren bifazik malign bir tümördür (41,46,57). 26 Berrak hücreli varyant Glikojenden zengin sitoplazmalı berrak hücre paternine sahiptirler. Bu varyant böbreğin ve prostatın berrak hücreli metastatik karsinomu ile karışmaktadır (46). Trofoblastik diferansiyasyon gösteren ürotelyal karsinom Mesanenin ürotelyal karsinomları human koryonik gonadotropin (HCG) ve çeşitli plesantal laktojenler salgılayabilirler, bunlar immünhistokimyasal düzeyde olabilir ve bir araya gelmiş sinsityotrofoblastik dev hücreler de içerebilmektedirler (41). 2.8. İmmünhistokimyasal Özellikler Ürotelyumun farklı tabakalarındaki epitelyal hücreler farklı belirleyiciler eksprese etmektedirler ve bunların içinde kan grubu antijenleri, p63, üroplakinler, sitokeratinler vardır. Ürotelyal diferansiyasyonun son zamanlarda derideki epidermisin diferansiyasyon paterni ile benzerlik gösterdiği düşünülmektedir. Bu organda bazal epitel hücreleri progenitör hücreler olarak tanımlanıp erken diferansiyasyon hücreleri olarak düşünülmekte (58). Bunların matüre hali intermedier hücreler olup en matür formu yüzeyel hücrelerdir. Ürotelyal tabakaların tümünü homojen CK7 eksprese eder (59). Yüksek molekül ağırlıklı sitokeratin (HMWK (CK5, CK14, CK10) ürotelyumun bazal ve/veya intermedier tabakalarında eksprese olmakta iken yüzeyel hücrelerinde eksprese olmaz. CK18, CK20 sadece yüzeyel hücrelerde çok azda intermedier hücrelerde eksprese edilirler (60,61). Matür A ve B kan grubu antijenleri bazal intermedier hücrelerde eksprese olurken yüzeyel hücrelerde eksprese olmazlar. Lewis X proteini yüzeyel hücrelerde pozitif boyanırken, intermedier ve bazal hücrelerde pozitif boyanma olmaz (62). P63 ve p53 homologlarının farklı ekspresyonu tanımlanmıştır. p63 hem bazal hem de intermedier hücrelerde pozitif boyanırken yüzeyel hücrelerde negatiftir. Ki67 sadece bazal tabakada değil her üç tabakada da pozitif eksprese edilir (62). 2.9. Prognostik Faktörler 1. Evre: Jewett ve ark.(63) yaptığı çalışmalara göre en önemli prognostik faktördür. Kas dokusuna invazyon ile beraber yaşam süresindeki belirgin azalma, 27 muhtemelen tümörün buradaki yoğun vaskülarizasyonu sonucu meydana gelmektedir. Bu özelliğin öneminden dolayı, patologların; biyopsilerde kasın alınıp alınmadığına, alınmış ise invazyonun olup olmadığına dikkat etmeleri gerekmektedir. Beş yıllık yaşam oranı yüzeyel tümörlede %90’ın üstünde iken derin invaziv tümörlerde bu oran %45-55 arasındadır (63). 2. Lenf nodu tutulumu: Lenf nodu tutulumu, evrelemenin bir parçası olmakla beraber kötü prognoz işaretidir. Bu hastalarda özellikle de çok sayıda lenf nodu tutulmuşsa uzun süreli yaşam oranı neredeyse sıfır’a yakındır (63). 3. Mikroskopik derece: Bu evre ile ilişkilidir. Derece 1 ve 2 tümörlerinin çoğu yüzeyel olma, derece 3 ve 4 tümörler derin invazyon eğilimi gösterirler. Fakat derece evreden bağımsız prognostik bir öneme sahiptir. Çoğunluğu düşük dereceli olan yüzeyel mesane neoplazmlarında yapılan 1012 olguluk bir çalısmada, invaziv karsinom riski 5,10 ve 15 yıllık dönemler için sırasıyla %7,% 1 ve %16 bulunmuştur (63). 4. Hastanın yaşı: Hayatın ilk iki dekatında ortaya çıkan bazı tümörler sıklıkla iyi diferansiye ve noninvazivdirler ve bu yüzden mükemmel bir prognoza sahiptirler (63). 5. Lokalizasyon: Mesane boynundaki tümörler kötü prognoza sahiptir. Mesane tavanında yerleşen tümörler yüksek dereceli, üreter orifisleri ve yan duvarda yerleşenler düşük dereceli olma eğilimindedir (63). 6. Tümör dışı kalan mukozal anormallikler: Esas tümör kitlesinin dışındaki mukozada küçük bağımsız tümörler veya displastik değişiklikler yüksek nüks oranı ile ilişkilidir (63). Karsinoma in situ, tümörün derecesi ve evresinin artışı ile ile ilişkili olarak daha sıktır ve mikroinvazyon ile karsinoma in situ, agresif davranış olasılığını artırmaktadır (41). 7. Vasküler invazyon: Kan damarlarında yada lenfatik damarlarda mikroskopik invazyonun görülmesi artan nüks oranı ile ilişkilidir (29). Lenfatik ve vasküler invazyon kötü prognoz göstergesidir. Yüzeyel tümörlerde vasküler invazyon insidansı %2,5-7’dir. Lenfatik invazyon varsa TUR yeterli olmaz bu yüzden daha agresif tedavi yapılmalıdır (64). 8. Tümör çevresinin tipi ve inflamatuar yanıt: Lenfositik reaksiyonla ilişkili itici tarzda sınırları olan tümörlerde prognoz daha da iyidir (63). 28 9. Tümör büyüklüğü: Evre II tümörlerde, tümör büyüklüğü derin kas invazyonu yapan tümörler ile karşılaştırıldığında metastaz yapma riski ve hayatta kalma olasılığı daha iyidir. Küçük tümörler daha az rekürrens ve progresyon gösterme eğilimindedirler. 4 cm’den büyük tümörlerde nüks riski %100’dür (63,64). 10. Tümörü infiltre eden lenfositler: Ta ve T1 tümörlerde tümörü infiltre eden lenfositlerin yoğunluğu, tümörün grade ve progresyonu ile ilişkilidir, fakat birçok analizde önemi gösterilememiştir (63). 11. Mikrovasküler yoğunluk: Bu özelliğin bağımsız bir prognostik faktör olduğu iddia edilmekte. Yüzeyel tümörlerde damar yoğunluğunun derece ile ilişkili olduğu, invaziv tümörlerde ise prognostik bir gosterge olabileceği belirtilmektedir (10,63). 12. Kan grubu antijenlerinin durumu: ABH ve Lewis antijenlerinin normal ürotelyumdan salgılandığı gösterilmiştir, fakat kan grubu antijenleri, özellikle yüksek dereceli tümörlerde belirgin olarak azalır veya hiç izlenmeyebilir. Bunların tespiti immunhistokimyasal olarak ve kan grubu testleri ile gösterilebilir. Bu durum agresif klinik gidiş, rekürrens yüksekliği ve invaziv özelliklerle korelasyon göstermektedir. Kan grupları sekretuar olgularda önemlidir. Lewis-x antijen neoekspresyonu %85 oranında gözlenmektedir. Epidermal büyüme faktörü reseptörünün yüksek ekspresyonu ile ABO kaybı ilişkilidir. ABO kaybı Ta ve T1 tümörlerde progresyon göstergesidir. Eğer kayıp yoksa progresyon riski daha düşüktür (10,63). 13. DNA ploidisi: Derece ve evre ile ilşkilidir. Nüks ve progresyonu belirlemede önemli olduğu belirtilmekte. Flow sitometri veya statik tekniklerle tanımlanan bu parametre, özellikle derece 2 mesane tümörlerinde prognostik bir öneme sahiptir. DNA ploidi ile mikroskopik derece ve klinik gidişi arasında yüksek bir ilişki bulunmakta (10,63). 14. Hücre proliferasyonu: Hücre proliferasyon markırları tümör derecesi ile koreledir fakat evre ile korele değildir (63). 15. Kromozomal aberasyon: Y kaybı ve polizomi 1 ve 17 gibi karyotipik aberasyonların farklı söylenmektedir (63). tiplerinin progresyon riskinin artışıyla korele olduğu 29 16. p53 yüksek salınımı: İmmunohistokimyasal ve olası mutasyon indikatorleri ile tespit edilen T1 ve T2a mesane kanseri progresyonu ile p53 nükleer yüksek ekspresyonu arasında istatistiksel olarak yüksek oranda korelasyon bulunmuştur (63). 17. Rb genindeki değişiklikler: Rb proteininin ekspresyonunda azalma gösteren tümörlerin diğerlerinden daha agresif davranışa sahip olduğuna inanılmaktadır fakat bağımsız bir prognostik parametre olup olmadığı açık değildir (63). 18. E-cadherin kaybı: E-cadherin kaybı gösteren mesane tümörlerinin yapılan bir çalışmada daha kötü prognoza sahip oldukları gösterilmiştir (63). 19. CD44 varyant protein kaybı: CD44’un fokal kaybı yüzeyel mesane tümörlerinde kısa sürede meydana gelen nükslerle ilişkilidir (63). 20. p27 (Kip1) ve siklin E kaybı: Bu iki regülatörün kaybı artmış agresif davranış ve azalmış yaşam suresi ile ilişkilidir (63). 21. Sitokeratin 20: Yapılan bir çalışmada; sitokeratin 20 immünreaktivitesi ile anormal patern gösteren tümörlerde, diğerlerine oranla nüks olasılığı daha fazla bulunmuş, fakat istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (63). 22. Protoonkojenler/Onkojenler: Yapılan çalışmalarda EBFR overekspresyonu ile yüksek grade ve yüksek evre arasında pozitif bir ilişki saptanmış olup, bu ilişki EBFR ekspresyonunun ileri mesane kanserli hastalarda bağımsız bir prognostik faktör olduğunu desteklemektedir (65,66). HER-2 proteinin ürotelyal kanserlerde ekspresyon seviyesi ve prognostik önemi yapılan çalışmalar arasında farklılıklar göstermektedir. Bu proteinin prognostik öneminin olmadığını bazı çalışmalar vurgularken, diğer çalışmalarda iyi veya kötü prognozla ilişkili olduğu öne sürülmüştür (67). C-myc overekspresyonu sıklıkla yüksek grade’li tümörlerde bildirilmiş olmasına rağmen, rekürrens, progresyon veya sağkalımla korelasyonu kanıtlanamamıştır (67). 2.10. Tedavi Mesane kanserlerinde tümörün evresi ve davranışı farklılıklar gösterdiği için yapılan tedaviler de çok çeşitlidir. Tümörün klinik ve histopatolojik evresi genelde paralellik gösterdiğinden tedavi planlanırken hastalığın klinik evresi göz önüne alınır (68). 30 2.10.1. Kasa İnvaze Olmayan Hastalık Bu durumda tedavinin amacı kansere bağlı mortaliteyi azaltmak için rekürrensi ve progresyonu önlemektir. TUR sonrası rekürrens riskini azaltmak için intravezikal kemoterapi uygulanmaktadır. Tekrarlayan düşük dereceli Ta tümörü ve yüksek dereceli Ta ve T1 lezyonları olan hastalarda TUR sonrası CIS olan ve adjuvan intravezikal kemoterapi alan hastalarda da rezeksiyon sonrası Bacillus Calmette-Guerin (BCG) ile intravezikal kemoterapi önerilmektedir. 2.10.2. Kasa İnvaze Mesane Kanseri 2.10.2.1. Neoadjuvan Kemoterapi Kasa invazyonu olan mesane kanserli hastalarda standart tedavi radikal sistektomidir. Fakat bu tedavi ile hastaların yaklaşık olarak %50'sine 5 yıllık yaşam sağlanabilmektedir. Bu nedenle neoadjuvan kemoterapi kullanımı gündeme gelmiştir. Bu nedenle kas invazyonu olan mesane kanserli hastalarda mikrometastazları yok etmek, tümörün evresini düşürmek, cerrahi sırasında yayılan hücrelerin ekimini azaltmak ve yaşam süresini uzatmak amacıyla neoadjuvan sistemik kemoterapi araştırılmaktadır. Bazı hastalar için aşırı tedavi olması ve sistektomi zamanını geciktirmesi neoadjuvan kemoterapinin dezavantajıdır. Fakat MVAC(metotreksat, vinblastin, doxorubucin, cisplatin) kemoterapisinin ciddi granülositopeni, bulantı, kusma, stomatit, diyare veya konstipasyon yaptığı gösterilmiştir ve toksik etkilerine bağlı % 3- 4 mortalite oranı bildirilmiştir (2). İçerisinde sisplatin olan neoadjuvan kemoterapi 5 yıllık yaşam süresini % 5-7 oranında arttırmaktadır. Fakat performansı kötü ve renal yetmezliği olan hastalarda önerilmemektedir (69). 2.10.2.2. Radikal Sistektomi Radikal sistektomi sonrası 5 yıllık yaşam tek merkezli geniş serilerde %45-66 olarak rapor edilmiştir. Yakın zamanlı yapılan çalışmalarda radikal sistektomi sonrası mortalite oranı %3 civarında, cerrahiden sonraki ilk 30 gün içindeki komplikasyon oranıda %25 ile %57 arasında bildirilmiştir. Sadece cerrahi uygulanan T2 evreli hastaların %20 30'unda, T3 evreli hastaların %40 – 60'ında ve T4 evreli hastaların %70 – 90'ında uzak metastaz veya lokal rekürrens görülmüştür ve bu hastalarda kansere bağlı ölüm meydana gelmiştir. 5 yıllık ortalama yaşam oranları T2 hastalıkta %66, T3 31 hastalıkta %35 ve T4 hastalıkta %27 olarak belirlenmiştir. Radikal sistektomi endikasyonunu;1) T2-T4a, N0-Nx, M0 evresi olan, 2) Yüksek riskli ve tekrarlayan yüzeyel tümörü olan, 3) BCG tedavisine dirençli CIS olan, 4) Yüksek dereceli T1 tümörü olan ve TUR veya intravezikal tedaviyle kontrol altına alınamayan yaygın tümörü olan hastalar oluşturur (69). 2.10.2.3. Mesane Koruyucu Tedavi Tek başına TUR çoğu hastada küratif tedavi seçeneği olmamakla birlikte, tümörün yüzeyel kas tabakasına sınırlı kaldığı ve tekrarlanan biyopsilerde tümörün görülmediği durumlarda ya da hastanın radikal sistektomiye uygun olmadığı veya kabul etmediği durumlarda bir tedavi seçeneği olabilmektedir. Sistektomiye uygun olmayan hastalarda radyoterapi de bir seçenek olabilir ancak küratif tedaviye göre daha az etkilidir. Seçilmiş hastalarda TUR ile birlikte MVAC gibi sisplatin içeren kemoterapi rejimi uygulaması sistektomi yapmadan uzun yaşam süresi sağlayabilir fakat bu rutin olarak önerilmemektedir. Ayrıca kemoterapi primer tedavi olarak mesaneye lokalize hastalıkta yalnız başına önerilmemektedir. Medikal ya da sosyal nedenlerden dolayı radikal sistektomi uygulanamayan hastalar için bu tedavilerin kombinasyonu bir tedavi seçeneği olabilir (69). 2.10.2.4. Adjuvan Kemoterapi Patolojik evre kesin belirlendikten sonra uygulanması, mikrometastazlar için düşük riski olan hastalarda aşırı tedaviden kaçınılabilmesi, özellikle kemoterapiye yanıtsız hastalarda cerrahi tedavinin geciktirilmiş olmaması adjuvan kemoterapinin avantajlarındandır. Tümörün kemoterapiye in vivo yanıtının değerlendirilememesi ve operasyon sonrası dönemde gelişebilen morbid olaylara bağlı olarak kemoterapinin gecikmesi ya da tolere edilememesi ise dezavantajlarındandır. Hala adjuvan kemoterapi araştırılmaktadır ve rutin kullanımı hakkında yeterli veri yoktur (69). 2.10.2.5. Metastatik Hastalık Mesane kanserli hastaların yaklaşık %30'unda kas invazyonu vardır ve bunların %50’sinde radikal sistektomi sonrası relaps görülmekte. Bu relapsların yaklaşık olarak %30'u lokal olmakla birlikte uzak metastazlar daha sık görülmekte. Tanı anında 32 hastaların %10-15'inde de metastaz vardır. Metastatik hastalıkta prognoz oldukça kötüdür ve ortalama yaşam süresi yaklaşık olarak 12 – 15 aydır. Cisplatin içerikli kemoterapilerin metastatik hastalarda standart tedavilere göre daha etkin olduğu görülmüştür. Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda sisplatin yerine daha az etkili olsa da karboplatin kullanılabilir. Metastatik hastalarda Paklitaksel ve Dosetaksel'in kullanımı da araştırılmaktadır. Sonuç olarak metastatik mesane kanseri mortal seyreden bir hastalık olup mevcut tedaviler yetersiz kalmaktadır. Yeni çalışmalara ve yeni ajanlara ihtiyaç vardır (2). 2.11. Moleküler ve Genetik Değişiklikler Papiller noninvaziv tümörden solid, kas infiltratif, yüksek dereceli tümöre kadar mesane kanseri değişen heterojen hastalıklar gurubudur (70). Bu durum sahip oldukları moleküler genetik değişikliklerden kaynaklanmaktadır. Yüksek dereceli noninvaziv papiller tümörlerin ve T1 tümörlerin moleküler patogenezi tam olarak net değildir (71). Sitogenetik ve moleküler değişiklikler hetorojendir (40). Yapılan çalışmalarda birinci derece akrabalarda 1,5-2 kat artmış risk ile ürotelyal karsinomların ailesel komponenti olabileceği gösterilmiştir. Ürotelyal karsinomlu bir ailede t(5;20) (p15;q11) translokasyonu gösteren tek bir genetik değişiklik gösterilmiştir. Sporadik ürotelyal karsinomlu hastalarda daha yüksek mutajen sensitivitesi gösterirken, herediter mesane kanserli hastalarda sensitivitede artış olmamıştır (41,46,72). Noninvaziv düşük dereceli papiller tümörler üzerinde çok sayıda moleküler çalışma yapılmıştır. Bu tümörlerde en fazla genetik değişiklik kromozom 9 delesyonu, FGFR3 nokta mutasyonları ve PIK3CA2’dır. Kromozom 9 delesyonları sitogenetik olarak mesane kanserlerinde ilk değişikliklerden biridir (71). Fibroblast büyüme faktörü reseptör 3’deki (FGFR3) aktive mutasyonlar mesane tümörlerindeki en sık genetik değişiklikler olarak tanımlanmıştır. Düşük dereceli Ta tümörlerde (%80’den fazla) daha yaygındır. T2-T4 tümörlerde yalnızca %0-34 sıklıkta görülmekte. Mutasyonlar 7, 10 ve 15. ekzonlarda izlenmektedir. En yaygın mutasyonlar S249C ve S375C’dir. FGFR3 aktivasyonu MAP kinaz yolağındaki sinyal iletiminden sorumludur. Ayrıca KRAS mutasyonları da izlenir ve KRAS mutasyon sıklığı %15 civarında görülmekte. Tümörlerin evre ve derecesi ile ilişkilendirilememiştir. Ta tümörlerin %80’den fazlası KRAS ya da FGFR3 gen mutasyonu içermektedir. FGFR3 33 ve KRAS gen mutasyon birlikteliği Ta tümörlerinde çok az izlenirken KRAS mutasyonları Ta ve invaziv grupta eşit sıklıkta görülmekte (71). 2.12. Maspin Maspin veya serpin B5 (meme serin proteaz inhibitörü) tümör süpresör bir gen olup serpin ailesinin bir üyesidir (18,73,74). İntrasellüler olarak rol oynadığı düşünülen serpin ailesinin inhibitör olmayan bir üyesidir (75). 18q21.3 –q23 kromozomunda lokalize 42 kilodaltonluk (376 aminoasite sahip) bir serpindir (18,74,75). Meme, prostat, pankreas, cilt, over ve korneanın stromal hücreleri ile akciğer epitelyum hücreleri gibi çok çeşitli hücrelerde maspin ekspresyonu gösterilmiştir. Maspin hücre tipine bağlı olarak geniş bir lokalizasyon paternine sahiptir. Ancak baskın olarak sitoplazmik lokalizasyon gösterir. Yapılan çalışmalar maspinin pro-apoptotik, anti-anjiogeni, anti-metastatik ve anti inflamatuar fonksiyonlara sahip olduğunu göstermektedir (76). Yapılan ilk çalışmalarda meme ve prostat kanser hücrelerinde maspinin hücre invazyonunu ve metastazı inhibe ettiği gösterilmiştir (77,78). Maspinin anti-metastatik etkilerini ortaya çıkaran mekanizmaları ortaya çıkarmak için çok sayıda çalışma yapılmıştır. Maspin hücrenin integrin profilini değiştirerek hücre invazyonunu düzenlemektedir. Hücresel integrin profilindeki değişiklikler fibronektine aderansı artırırken, fibronektin/jelatin matrikste invazyonu azaltmaktadır. Maspinin hücre integrin profilini değiştirebilme yeteneği ile birlikte, maspin re-ekspresyonu da motilite ve invazyonda rol alan sinyal yolaklarını değişikliğe uğratır (76). Anjiogenez tümör gelişiminde anahtar bir role sahiptir. Yüksek miktarda anjiogenik faktör salgılayan tümörlerin artmış invaziv ve metastatik kapasiteye sahip oldukları bilinmektedir. Yapılan çeşitli araştırmalar maspinin anjiogenez inhibitörü olarak fonksiyon görebileceğini göstermektedir. Maspin ve sekrete edilen maspin kültüre endotelyal hücrelerin migrasyonunu engellemektedir (12). Ayrıca yapılan çalışmalarda maspinin in vivo olarak neovaskülarizasyonu etkili bir şekilde durdurduğu ve tümör ilişkili mikrodamar yoğunluğunu azalttığı gösterilmiştir (12). İn vitro çalışmalar, bir tümör süpresör olarak maspin fonksiyonunun artmış hücre adezyonu ve apoptozis ile azalmış motilite, anjiogenez ve perisellüler proteoliz kombinasyonundan oluştuğunu ortaya koymakta (79). Maspinin kanser progresyonu ve 34 metastazdaki klinik önemiyle ilgili en önemli veriler kanserli hastaların sağkalımı ile ilişkili çalışmalardan elde edilmektedir. Çalışmalara bağlı ilk gözlemler azalmış maspin ekspresyonunun kanser progresyonu yönündeyken, daha sonraki çalışmalar bu korelasyonun daha önce bilinenden çok daha kompleks olduğunu ortaya koymaktadır. Buna katkıda bulunan faktörler olarak genetik zemin, kanserin tipi, kaynak aldığı doku, bu dokunun normalde maspin eksprese edip etmemesi, maspinin subsellüler dağılımı ve kanser tedavisinde sitotoksik ilaçların kullanımı sayılabilmektedir (79). 3. GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmamız Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Etik Kurulunun 11.08.2014 tarihli, 2014/264 karar no’lu izni doğrultusunda gerçekleştirilmiştir. 3.1. Olgular Çalışmaya alınan olgular 2005-2011 yılları arasında Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı’nda mesanenin ürotelyal karsinom tanısı almış vakalardan retrospektif olarak patoloji arşiv materyalinden taranarak seçilmiştir. Buna göre çalışmamıza transüretral rezeksiyon (TUR) materyalinden oluşan 67 mesane tümörü alındı. Olguların yaşı, takip süreleri, tümör boyutu ve soliter ya da mültipl oluşu, rekürrens ve progresyon varlığı durumunda ilk tanıdan ne kadar zaman sonra geliştiği ve tümör nedenli ölüm gibi bilgiler Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı’ndan elde edildi. Tüm vakalar %10’luk tamponlu formaldehitle fikse edilmiş parafin materyali idi. Olgulara ait hematoksilen eozin (H&E) kesitler mikroskopik olarak tekrar değerlendirildi ve DSÖ 2004 sınıflamasına göre tekrar sınıflandırıldı (1). Olgulara TNM sistemine göre patolojik tümör evrelemesi yapıldı (1). Her olgu için tümöre ait özellikleri içeren parafin bloktan 3-4 mikron kalınlığında yeni kesitler alındı. Bu kesitlere maspin ile immünohistokimyasal boyama yapıldı. 3.2. İmmünohistokimyasal Boyama Yöntemi Her olgu için alınan 3-4 mikron kalınlığındaki kesitlere maspin (Novocastra, clone EAW24) monoklonal antikorları ile streptavidin-biotin peroksidaz yöntemi kullanılarak immünohistokimyasal boyama uygulandı. Hazırlanan kesitler 3 kez 5’er dakika ksilenden geçirilerek deparafinize edildi. Daha sonra 1 kez 1 dakika absolü alkol ve 2 kez 1’er dakika %96’lık alkolden geçirilerek hidrate edildi. Deparafinize kesitler 10 dakika %3’lük hidrojen peroksidaz (H2O2) ile inkübe edilip, 30 saniye distile su ile yıkandı. Daha sonra 2 dakika phosphate buffer saline 36 (PBS) (pH:7.4) uygulanıp, 5 dakika blok solüsyonunda bekletildi. Sırasıyla 60 dakika primer antikor (maspin), 2 dakika phosphate buffer saline (PBS) (pH:7.4), 30 dakika link, 2 dakika phosphate buffer saline (PBS) (pH:7.4), 30 dakika streptavidin, 2 dakika phosphate buffer saline (PBS) (pH:7.4), 1-10 dakika chromogen (AEC) uygulandı ve 30 saniye distile su ile yıkandı. Hematoksilen ile 30 saniye zemin boyaması yapıldı. 30 saniye distile su ile yıkandı. Havada kurutulup, Aqueous Mounting Medium ile kapatıldı. Maspin boyamalarında sitoplazmik, nükleer ve hem nükleer hem sitoplazmik boyanma paternleri pozitif olarak değerlendirildi. Pozitif boyanan tümör hücrelerin oranı dikkate alınarak aşağıdaki şekilde gruplandırıldı. Buna göre negatif (0), boyanma olmayan; +1, < %0-4 hücrede pozitiflik; +2, %5-49 hücrede boyanma; +3, >%50 hücrede boyanma olarak skorlandı (17,18,74,80). Değerlendirilmeler tamamen tümör hücrelerinde yapıldı. 3.3. İstatistiksel Analiz İstatistiksel analizler için SPSS for Windows version 22.0 paket programı kullanıldı. Kategorik değişkenler arasındaki ilişkiler ki-kare testi ile sıralı değişkenler arasındaki ilişkiler ise spearman rank korelasyon katsayısı ile test edilmiştir. Tanıtıcı istatistik olarak sayısal değişkenler için ortalama±std.sapma, sözel değişkenler için ise sayı ve % değerleri verilmiştir. P<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. 4. BULGULAR 4.1. Klinik ve Histopatolojik Bulgular Araştırmaya dahil edilen 67 olgudan 60’ı(%89.5) erkek, 7’si(%10.5) kadın olup, yaşları 68±13.9 (ortalama 68) arasında değişmekteydi. Materyal tipi olarak ürotelyal tümör olgularının hepsi TUR olgularına ait idi. Olguların takip süresi 54±28.4 ay (ortalama 54) idi. Olgular DSÖ /ISUP 2004 Klasifikasyon Sistemine’e göre 3’ü (%4.5) DMPPÜN, 25’i (%37.2) DDÜK,39’u (%58.3) YDÜK özellik göstermekteydi. Olguların 26’sında (%38.8) rekürrens gelişmiştir. Seçilen olguların hiçbirinde progresyon saptanmadı. Tümör nedenli ölüm olguların 6’sında (%8.9) görülmüş olup, olguların 3’ünde(%4.5) ise tümör dışı nedenlerle ölüm görülmüştür. Seçilen olguların 52’si (%77,6) noninvaziv özellikte olup, 15’i (%22,4) invaziv karsinom idi. Patolojik tümör evreleme sistemine göre 35’i (%52.2) pTa, 17’si (%25.4) pT1, 12’si (%17.9) pT2, 1’i (%1.5) pT3, 2’si (%3) pT4 olgularından oluşmakta idi (Tablo 5). 38 Tablo 5. Hastaların demografik özellikleri. Ürotelyal karsinom Yaş (ortalama±S.Sapma) Cinsiyet Erkek Kadın Materyal tipi Radikal sistektomi TUR DSÖ /ISUP 2004 Dereceleme DMPPÜN DDÜK YDÜK İnvazyon Noninvaziv İnvaziv pT Evre pTa pT1 pT2 pT3 pT4 n=67 (%) 68±13.9 60(89.5) 7(10.5) 0(0) 67(100) 3(4.5) 25(37.2) 39(58.3) 52(77,6) 15(22,4) 35(52.2) 17(25.4) 12(17.9) 1(1.5) 2(3) Olguların klinikopatolojik özellikleri Tablo 6’de gösterilmiştir. Tablo 6. Olguların klinikopatolojik özellikleri No Cinsiyet Yaş 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 E E E E E E E K E E E E K E E E E 67 67 57 59 60 64 65 55 57 62 67 74 28 75 77 86 89 Takip Süresi(ay) 45 48 34 50 44 30 88 51 183 36 56 27 32 15 55 48 50 Grade(DSÖ/ ISUP 2004) 2 3 3 2 3 2 2 2 2 2 3 2 2 2 2 2 3 Rekürrens Progresyon Ölüm + + + + + + - - +(TDN) - 39 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 E E E E E E E E E E E E E E E E K E E E E E K E E E K E E E E E K E E E E E E E E K E E E E E E E E 52 88 56 79 54 74 82 78 81 43 39 43 86 87 76 47 88 79 70 67 68 43 74 60 59 53 62 53 80 78 68 84 77 57 73 50 82 76 66 77 62 77 86 86 88 80 72 76 57 61 21 30 53 29 70 10 12 48 39 18 66 64 70 56 108 68 120 75 64 46 47 56 57 52 77 60 108 46 57 60 48 57 45 53 50 62 50 44 36 44 32 42 46 34 72 48 42 146 36 49 2 2 3 2 1 2 2 2 1 2 2 2 2 2 3 1 2 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + - E:Erkek, K:Kadın, TN:Tümör neden, TDN:Tümör dışı neden , +:Var , (-):Yok +(TN) +(TN) +(TDN) +(TDN) +(TN) +(TN) +(TN) +(TN) - 40 Histolojik derece ile cinsiyet arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı (ki-kare, p =0,676). Cinsiyet ile tümör invazyonu karşılaştırıldığında, erkek hastaların 47’si (%78.3) noninvaziv 13’ü (%21.7) invaziv özellikteydi, kadın hastaların 5’i (%71.4) noninvaziv ve 2’si (%28.6) invaziv tümördü. Cinsiyet ile invazivyon arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmadı (ki-kare, p=0.686). Tablo 7’de pT evrelemenin cinsiyete göre dağılımı görülmektedir. Cinsiyet ile pT evreleme arasında istatistiksel anlamlı bir ilişki saptanmamıştır (ki-kare, p =0,868). Tablo 7. Ürotelyal karsinomlarda cinsiyet ile histopatolojik parametrelerin ilişkisi Kadın n= 7 (%) Histolojik derece DMPPÜN DDÜK YDÜK İnvazyon Noninvaziv İnvaziv pT pTa pT1 pT2 pT3 pT4 Erkek n=60 (%) P 0(0) 3(42.8) 4(57.2) 3(5) 22(36.7) 35(58.3) p=0,676 5(71.4) 2(28.6) 47(78.3) 13(21.7) p=0.686 3(42.8) 2(28.6) 2(28.6) 0(0) 0(0) 32(53.3) 15(25) 10(16.7) 1(1.7) 2(3.3) p=0,868 Ürotelyal karsinomlarda DSÖ /ISUP 2004 histolojik derecelendirme ile invaziv ve noninvaziv tümörler karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmıştır (ki-kare, p=0,001). DMPPÜN’lı olguların ve DDÜK’lı olguların tamamı (%100) noninvaziv özellikte iken YDÜK’lı olguların 24’ü (%61.5) noninvaziv ve 15’i (%38.5) invaziv tümörlü olgulardan oluşmakta idi (Tablo 8). 41 Tablo 8. DSÖ 2004 dereceleme sistemi ile invazyon arasındaki ilişki. Histolojik Derece n Noninvaziv Tümörler İnvaziv Tümörler n (%) n (%) DMPPÜN 3 3(100) 0(0) DDÜK 25 25(100) 0(0) YDÜK 39 24(61.5) p p=0,001 15(38.5) Histolojik dereceleme ile pT patolojik evreleme sistemi karşılaştırıldığında 3 (%100) DMPPÜN ve 25 (%100) DDÜK pTa tümörlerdir (Tablo 6). YDÜK’larda ise 7(%17.9) pTa, 16 (%41) pT1, 13 (%33.3) pT2, 1 (%2.5) pT3, 2 (%5.3) pT4 tümör vardır. Histolojik derecelendirme sistemi ile pT evreleme sistemi arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmuştur (ki-kare, p=0,001). Spearman korelasyon testinde histolojik derece ile pT evreleme arasında anlamlı bir pozitif korelasyon saptanmıştır (p=0,001, r=0,667) (Tablo 9). Tablo 9. Histolojik dereceleme sistemi ile pT evreleme arasındaki ilişki. Histolojik Derece DMPPÜN DDÜK YDÜK n 3 25 39 pTa n (%) 3 25 7 pT1 n (%) 0 0 16 pT2 n (%) 0 0 13 pT3 n (%) 0 0 1 pT4 n(%) 0 0 2 p P=0,001 4.2. İmmünhistokimyasal Bulgular Maspin Ekspresyonu Maspin ekspresyonu hücrelerin çoğunluğunda sitoplazmik immünekspresyon olarak saptandı. Maspin ekspresyonu tümör olgularının 10’unda (%14.9) maspin negatif iken, 57’sinde (%85.1) immünpozitiflik tespit edildi (Resim 1,2). Maspin ekspresyonu tümör hücrelerininde %1-90 arasında boyanmada dağılım gösterdi ve boyanma skoruna göre olgular; 9 olgu (%13.4) +1, 24 olgu (%35.8) +2, 24 olgu (%35.8) +3 olarak dağılım gösterdi (Tablo 10). 42 Tablo 10. Çalışılan tüm olgularda derece ve evrenin maspin ile ilişkisi No Cinsiyet Yaş pT 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 67 67 57 59 60 64 65 55 57 62 67 74 28 75 77 86 89 52 88 56 79 54 74 82 78 81 43 39 43 86 87 76 47 88 79 70 67 68 43 74 60 59 53 Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta Ta T2 T2 T2 T1 T1 T4 T1 T2 E E E E E E E K E E E E K E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E K E E E E E K E E E Grade(DSÖ/ ISUP 2004) 2 3 3 2 3 2 2 2 2 2 3 2 2 2 2 2 3 2 2 3 2 1 2 2 2 1 2 2 2 2 2 3 1 2 2 3 3 3 3 3 3 3 3 Maspin(-) Maspin +1 Maspin +2 Maspin +3 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 K E E E E E K E E E E E E E E K E E E E E E E E 62 53 80 78 68 84 77 57 73 50 82 76 66 77 62 77 86 86 88 80 72 76 57 61 T1 T1 T1 T1 T1 T1 T2 T2 T1 T2 T1 T2 T3 T1 T1 T2 T1 T2 T1 T2 T2 T1 T4 T1 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + Ürotelyal karsinomlarda maspin ekspresyonu ile histopatolojik parametreler arasındaki ilişki değerlendirildi (Tablo 11). Maspin ekspresyonu cinsiyete göre incelendiğinde erkeklerin 8’inde (%13.3) ve kadınların 2’sinde (%28.6) maspin negatif iken, erkeklerin 52’sinde (%86.7), kadınların 5’inde (%71.4) maspin pozitif bulunmuştur. Cinsiyet ile maspin ekspresyonu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmadı (ki-kare, p=0.324). Ayrıca maspin ekspresyon skoruna bakıldığında cinsiyet ile maspin skoru arasında da istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadı (kikare, p=0.536) (Tablo 12). 44 Tablo 11. Ürotelyal karsinomlarda maspin ekspresyonu ile histopatolojik parametrelerin ilişkisi. Cinsiyet Erkek Kadın DSÖ /ISUP 2004 DMPPÜN DDÜK YDÜK İnvazyon Noninvaziv İnvaziv pT Evre pTa pT1 pT2 pT3 pT4 N Maspin (-) n (%) Maspin (+) n (%) P 60 7 8(13.3) 2(28.6) 52(86.7) 5(71.4) p=0.324 3 25 39 0(0) 4(16) 6(15.4) 3(100) 21(84) 33(84.6) p =0,607 52 15 8(15.4) 2(13.3) 44(84.6) 13(86.7) p =0.843 35 17 12 1 2 4(11.4) 5(29.4) 1(8.3) 0(0) 0(0) 31(88.6) 12(70.6) 11(91.7) 1(100) 2(100) p =0,391 Tablo 12. Ürotelyal karsinomlarda cinsiyet ile maspin ekspresyon skorunun ilişkisi. Cinsiyet N Erkek Kadın 60 7 Maspin (-) n (%) 8(13.3) 2(28.6) Histolojik Maspin 1+ n (%) 8(13.3) 1(14.3) derecelendirme ile Maspin 2+ n (%) 21(35) 3(42.8) maspin Maspin 3+ n (%) 23(38.4) 1(14.3) ekspresyonu P p=0.536 karşılaştırıldığında; DDÜK’nın 4’ünde (%16), YDÜK’nın 6’sında (%15.4) maspin ekspresyonu yoktu (Resim 6), DMPPÜN’nin 3’ünde (%100), DDÜK’nın 21’inde (%84) ve YDÜK’nın 33’ünde (%84.6) maspin ekspresyonu vardı. DSÖ /ISUP 2004 histolojik dereceleme ile maspin ekspresyonu arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı (ki-kare, p =0,607) (Tablo 11). Maspin ekspresyon skoruna göre DMPPÜN’larda 1 (%33.3) olgu +2, 2 (%66.7) olgu +3; DDÜK’ların 8’inde (%32) +2, 13’ünde (%52) +3 skor izlendi (Resim 4-5). YDÜK’larda ise 9 (%23.1) olgu +1, 15 (%38.4) olgu +2, 9 (%23.1) olgu +3 skor saptandı (Resim 7-8-9). Maspin boyanma skoru ile DSÖ /ISUP 2004 histolojik derece arasından negatif yönde zayıf bir anlamlı korelasyon saptandı (r=-0.316, p=0.009) (Spearman korelasyon katsayısı) (Tablo 13). 45 Tablo 13. Ürotelyal karsinomlarda histolojik derece ile maspin ekspresyon skorunun ilişkisi. Histolojik Derece n Maspin (-) Maspin 1+ Maspin 2+ Maspin 3+ n (%) n (%) n (%) n (%) DMPPÜN 3 0(0) 25 4(16) DDÜK 39 6(15.4) YDÜK 0(0) 0(0) 9(23.1) 1(33.3) 8(32) 15(38.4) 2(66.7) 13(52) 9(23.1) P p =0,009 Maspin ekspresyonu ile invaziv ve noninvaziv tümörlü olgular arasında karşılaştırma yapıldığında; noninvaziv tümörlerin 8’inde (%15.4) maspin negatif, 44’ünde (%84.6) pozitif saptandı. İnvaziv tümörlerin 2’sinde (%13.3) maspin negatif olup 13’ünde (%86.7) pozitif bulundu. İnvaziv ve noninvaziv tümörler arasında maspin ekspresyonu açısından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmadı (ki-kare, p=0.843) (Tablo 11). Ayrıca maspin pozitifliği skoruna göre noninvaziv tümörlü 7 (%13.4) olgu +1 (Resim 3), 15 (%28.9) olgu +2, 22 (%42.4) olgu +3 skoru gösterdi. İnvaziv tümörlü 2 (%13.3) olgu +1, 8 (%53.4) olgu +2 ve 3 (%20) olguda +3 skor izlendi. Maspin boyanma skoru ile invazyon arasında anlamlı ilişki saptanmadı (ki-kare, p =0,162) (Tablo 14). Tablo 14. Ürotelyal karsinomlarda invazyon ile maspin ekspresyon skorunun ilişkisi. Maspin (-) Maspin 1+ Maspin 2+ Maspin 3+ P n (%) n (%) n (%) n (%) 7(13.4) 15(28.9) 22(42.4) p =0,162 Noninvaziv 52 8(15.3) 15 2(13.3) 2(13.3) 8(53.4) 3(20) İnvaziv İnvazyon N Patolojik evreleme ile maspin ekspresyonu arasındaki ilişki incelendiğinde; pTa tümörlerin 4’ü (%11.4), pT1 tümörlerin 5’i (%29.4), pT2 tümörlerin 1’i (%8.3) maspin negatifliği gösterdi. pT evreye göre sırasıyla 35 (%88.6), 17(%70.6), 12 (%83.3), 1 (%100) ve 2 olgu (%100) ise maspin pozitifliği gösterdiler. Maspin ekspresyonu ile pT evreleme sistemi arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır (ki-kare, p =0,391) (Tablo 11). Maspin pozitifliği skoruna göre pTa olgularında 1 (%2.8) olgu +1, 12 (%34.3) olgu +2, 18 (%51.5) olgu +3 skoru gösterdi. pT1 olgularının 6’sında (%35.3) +1, 3’ünde (%17.6) +2, 3’ünde (%17.6) +3 skoru saptandı. pT2 olgularında 1’inde (%8.3) +1, 46 8’inde (%66.7) +2 ve 2’sinde (%16.7) +3 skoru saptandı. pT3 olguların 1’inde (%100) +1 skoru saptandı. pT4 olgularında 1 (%50) olgu +2, 1 (%50) olgu +3 skoru gösterdi. Maspin boyanma skoru ile pT evre arasında negatif yönde zayıf bir anlamlı korelasyon saptandı (r=-0.283, p=0.020) (Spearman korelasyon katsayısı) (Tablo 15). Tablo 15. Ürotelyal karsinomlarda pT evreleme ile maspin ekspresyon skorunun ilişkisi. Patolojik Evre pTa pT1 pT2 pT3 pT4 Maspin (-) n (%) 35 4(11.4) 17 5(29.4) 12 1(8.3) 1 0(0) 2 0(0) N Maspin 1+ Maspin 2+ Maspin 3+ P n (%) n (%) n (%) 1(2.8) 12(34.3) 18(51.5) 6(35.3) 3(17.6) 3(17.6) p=0.020 1(8.3) 8(66.7) 2(16.7) 1(100) 0(0) 0(0) 0(0) 1(50) 1(50) Rekürrens ile maspin ekspresyonu arasındaki ilişki incelendiğinde; pTa tümörlerin 8’i (%22.9), pT1 tümörlerin 11’i (%64.7), pT2 tümörlerin 4’ü (%33.3), pT3 tümörlerin 1’i (%100) ve pT4 tümörlerin 2’si (%100) rekürrens gösterdi. Maspin ekspresyonu ile rekürrens arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmadı (ki-kare, p =0,933) (Tablo 16). Tablo 16. Ürotelyal karsinomlarda pT evreleme ile rekürrens ilişkisi Patolojik Evre pTa pT1 pT2 pT3 pT4 N 35 17 12 1 2 Rekürrens(-) 27(%77.1) 6 (%35.3) 8 (%66.7) 0 (%0) 0 (%0) Rekürrens(+) 8 (%22.9) 11(%64.7) 4 (%33.3) 1 (%100) 2 (%100) P P=0.933 Tümör nedeniyle ölüm ile maspin ekspresyonu arasındaki ilişki incelendiğinde; pTa tümörlerin 2’si (%6), pT1 tümörlerin 1’i (%6), pT2 tümörlerin 2’si (%16.7) ve pT4 tümörlerin 1’i (%50) tümör nedeniyle ölmüştür. Maspin ekspresyonu ile tümör nedeniyle ölüm arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmadı (ki-kare, p =0,208) (Tablo 17). 47 Tablo 17. Ürotelyal karsinomlarda pT evreleme ile tümör nedeniyle ölüm arasındaki ilişki. Patolojik Evre pTa pT1 pT2 pT3 pT4 N 35 17 12 1 2 Tümör nedeniyle ölüm (+) 2 (%6) 1 (%6) 2 (%16.7) 0 (%0) 1 (%50) P P=0.208 Resim 1. Düşük dereceli invaziv ürotelyal karsinomda maspin ile yaygın sitoplazmik ve yer yer nükleer pozitifliği (DAB X 400). 48 Resim 2. Düşük dereceli noninvaziv ürotelyal karsinomda maspin ile yaygın sitoplazmik ve arada nükleer pozitifliği (DAB X 400). Resim 3. Düşük dereceli noninvaziv ürotelyal karsinomda maspin ile +1 pozitif boyanma. 49 Resim 4. Düşük dereceli noninvaziv ürotelyal karsinomda maspin ile +2 pozitif boyanma. Resim 5. Düşük dereceli noninvaziv ürotelyal karsinomda maspin ile +3 pozitif boyanma. 50 Resim 6. Yüksek dereceli noninvaziv ürotelyal karsinomda maspin ile negatif boyanma. Resim 7. Yüksek dereceli noninvaziv ürotelyal karsinomda maspin ile +1 pozitif boyanma. 51 Resim 8. Yüksek dereceli noninvaziv ürotelyal karsinomda maspin ile +2 pozitif boyanma. Resim 9. Yüksek dereceli noninvaziv ürotelyal karsinomda maspin ile +3 pozitif boyanma. 5. TARTIŞMA Mesane kanseri papiller noninvaziv tümörden solid, kas infiltratif, yüksek dereceli tümöre kadar değişkenlik gösterebilen heterojen bir hastalık gurubudur (70). Mesane tümörünün biyolojik davranışının nasıl olacağı bugün için bilinmemektedir. Prognozu önceden tahmin edebilmek için prognostik belirteçlerle ilgili çalışmalar yapılmaktadır. Çalışması yapılan bu prognostik faktörler büyük oranda daha önce tanımlanan ve prognozu belirlemede kısıtlı yarar sağlayan klasik prognostik faktörlerle karşılaştırılmaktadır. Yapılan bu çalışmaların ortak noktası mesane tümörlerinin biyolojik davranışını anlayabilmek, tahmin edebilmek ve buna göre en az morbidite ve mortalite ile uygun tedaviyi hastaya sunabilmektir. Mesane kanserinde olguların çoğunluğu 50 yaş üzerinde ve ortalama olarak 70’li yaşlarda görülmesine rağmen her yaşta görülebilmektedir. Mesane tümörleri genelde erkeklerde 3-4 kat daha sık görülmektedir. Bunun nedeni erkeklerin mesleki olarak mesane karsinomuna neden olan endüstriyel maddelere daha fazla maruz kalmasına ve sigara içiminin erkeklerde daha fazla olmasına bağlanmaktadır (3). Mesane kanseri genel olarak yüzeyel ve invaziv ürotelyal karsinom olarak iki gruba ayrılmakta olup seyri ve tedavi seçenekleri farklıdır. Yüzeyel tümörler endoskopik tedaviyi takiben iyi prognoz gösterirken, invaziv tümörler ise radikal sistektomi, kemoterapi, radyoterapi tedavilerine rağmen kötü prognoz ve yüksek ölüm hızına sahiptirler. Bu nedenle kas invazyonu yapma olasılığı yüksek tümörlerin önceden saptanması son derece önemlidir (28,81). Yaptığımız çalışmada 67 vakanın 60’ı erkek, 7’si kadın hastadan oluşmakta idi. Önceki yapılan çalışmalarla uyumlu olarak çalışmamızda erkek baskınlığı vardı (18,8284). Ayrıca yaptığımız çalışmada diğer çalışmalardaki gibi cinsiyet ile histolojik derece, patolojik evre arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı. Patolojik evre mesane kanserinin prognoz ve tedavisinde en önemli belirleyicidir (85). Mesane kanserinde ilk değerlendirmeden sonra üç ana sorun vardır. Bunlar rekürrens, yüksek evreye progresyon ve metastazlardır (70). Klinik olarak tümörlerin %75-85’i yüzeyel mesane tümörleri, %15-25’i invaziv veya metastatik lezyon olarak 53 tanı alır (47). Yüzeyel mesane tümörlerinden özellikle pT1 tümörler; tanı ve tedavisi oldukça sıkıntılı bir grubu oluştururlar. pT1 tümörler genelde yüksek dereceli tümörlerdir. Sadece transüretral rezeksiyon yapılan ve intravezikal tedavi verilmeyen yüksek dereceli pT1 lezyonların % 80’inde nüks ve % 50’sinde progresyon saptanmaktadır (52). Yapılan bir çalışmada 7 deneyimli patolog üç ayrı değerlendirme yaptıktan sonra lamina propria invaziv tümörün %61’inde fikir birliğine varabilmişlerdir (86). Tosoni ve ark.(87) yaptığı bir çalışmada başlangıçta pT1 tanısı almış tümörlerin %35’i pTa’ya düşürülmüş, %3’ü pT2’den pT4’lere çıkartılmıştır. Günümüzde özellikle pTa ve pT1 tümör gruplarında tedavi kararının verilebilmesinde belirleyici olan prognostik parametrenin tümörün evresi olduğu kabul edilmektedir (26,88-93). Evreleme hataları hastanın tedavi protokolünü değiştirir ve hastaya uygun tedavinin seçilmesinde hatalara neden olabilmekte. Mesane ürotelyal tümörlerinin birçoğu (%70-80) noninvazivdir (pTa), %20-30’u tanı anında lamina propriayı invaze etmiştir (pT1). Evre pTa tümörlerde yüksek rekürrens (%50-70) ve düşük progresyon oranı saptanırken, evre pT1 tümörlerde yüksek progresyon oranı (%30-50) vardır (12). Bizim yaptığımız çalışmada olguların 52’si (%77.6) noninvaziv özellikte, 15’i (%22.4) invaziv karsinom idi. Patolojik tümör evrelemesine göre 35(%52.2)’i pTa, 17(%25.4)’si pT1, 12(%17.9)’si pT2, 1(%1.5)’i pT3, 2(%3)’si pT4 olarak sınıflanmıştır. Histolojik derecelendirme, tümörün biyolojik potansiyelini tahmin etmek için büyüme paterni ve/veya sitolojik özelliklerine göre patolog tarafından yapılır (52). Tümör derecesinin tüm tümör grupları için önemli bir prognostik parametre olduğunu bildiren çok sayıda çalışma vardır (94-100). Doğru derecelendirme hasta takibinde çok önemlidir (28). En çok kullanılan ve bilinen DSÖ/ISUP 2004 sınıflamasıdır. Yaptığımız çalışmada ürotelyal tümör olgularımız DSÖ/ISUP 2004 histolojik derecelendirme sistemine göre 3 (%4.5) olgu DMPPÜN, 25 (%37.3) olgu DDÜK, 39 (%58.2) olgu YDÜK şeklinde dağılım gösterirken, histolojik derece ile invazyon ve pT evreleme arasında anlamlı bir ilişki saptanmıştır. pT tümör evresi histolojik derece arttıkça invazyon olasılığı ile invazyon derinliği anlamlı olarak artış göstermekteydi. DMPPÜN ile DDÜK’ların tamamı ve YDÜK’ların %17.9’u pTa tümörlerdir. Derece arttıkça ürotelyal tümörlerde pT tümör evresi de artış göstermektedir. Sabo ve ark.(101) çalışmasında, 51 adet papiller ürotelyal karsinom olgusu, histolojik olarak, WHO/ISUP 54 sınıflaması kullanılarak düşük ve yüksek derece; evrelendirme ise noninvaziv (Ta) ve invaziv (T1-T2) olarak iki gruba ayrıp incelendi. Çalışma sonucunda; tümör derecesi ile evresi arasında belirgin pozitif ilişki olduğunu ve yüksek dereceli tümörlerin, lamina propria veya kas invazyonu açısından daha fazla risk içerdiğini rapor etti. Bu bulgular histolojik dereceleme ile pT evrelemenin önemini vurgulamaktadır. Mesane kanserini kontrol altına almak için prognostik belirleyicilerin geliştirilmesi gerekmektedir (80). Maspin tümör baskılayıcı işlevi ile serin proteaz inhibitör ailesinin bir üyesidir (17). Maspin apopitoz, anjiogenez, hücre migrasyonu ve invazyonu gibi metastaz ve tümör büyümesini içeren bir kısım antitümör etkilerde rol aldığı düşünülmektedir (18,75).Yapılan çalışmalarda maspinin invivo ve invitro olarak anjiogenezin inhibitörü olduğu tanımlanmıştır (80). Literatürde mesane tümörlerinde maspin ekspresyonunun incelendiği az sayıda çalışma bulunmaktadır (17,74,80,102). Yapılan bu çalışmalarda maspinin prognostik önemi konusunda farklı sonuçlar elde edilmiştir. Normal ürotelyal epitelde, Beecken ve ark.(102) maspin ile bazal ve intermedier hücrelerde orta-kuvvetli derecede boyanma gözlemişler, şemsiye hücrelerinde boyanma izlememişler. Fakat buna karşılık, Blandamura ve ark.(74) normal ürotelyumun maspinle immünreaktivite göstermediğini veya bazal ve suprabazal tabakalarda zayıf sitoplazmik boyanma gösterdiğini bildirmişlerdir. Friedrich ve ark.(80) normal ürotelyumda maspinle negatif veya zayıf boyanma, Sugimoto ve ark.(17) ise negatif boyanma saptamışlardır. Zhang ve ark.(12) doğrudan kültür edilmiş göstermişlerdir. endotel Buna hücrelerine ek olarak etki sıçan ederek kornea mitogenezi modelinde sınırlandırdığını in vivo olarak neovaskülarizasyonu engellediğini ortaya koymuşlardır (12).Friedrich ve ark.(80) çalışmalarında pTa ve pT1 ürotelyal karsinomu içeren 110 TUR materyalinde maspin ekspresyonu incelenmiş, 27 olgu (%24,5) maspin negatif iken, 83 (%75,5) olguda maspin pozitif bulunmuştur (15). Maspin ekspresyonunun seviyesine göre 84 pTa tümörlü olgunun 23’ü (%27,3) maspin negatif, 35’inde (%41,6) maspin (+1) pozitif, 21’inde (%25) maspin (+2) pozitif, 5’inde (%5,9) maspin (+3) pozitif bulunmuştur. Erken mesane kanserinde ve yüzeyel kanseri olan hastaların çoğunluğunda (%66,4) maspin ekspresyonunun olduğu bildirilmiştir. Bu çalışmada normal veya maspin eksprese eden hastalar arasında rekürrens oranı ve hastalıksız sağ kalım açısından bir fark bulunmamıştır. 55 Yaptığımız çalışmada 67 olgunun 10’unda (%14.9) maspin negatif iken, 57’sinde (%85.1) pozitif bulunmuştur. Histolojik derece ile maspin ekspresyonu incelendiğinde DMPPÜN’ın 3’ü (%100), DDÜK’ların 21’i (%84), YDÜK’ların 33’ü (%84.6) maspin pozitif bulundu. İstatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte maspin ekspresyonu histolojik derece arttıkça azalma göstermekteydi. Fakat maspin pozitifliği skoru dikkate alındığında histolojik derece ile maspin skoru arasında negatif yönde zayıf anlamlı bir korelasyon eğilimi saptandı. DMPPÜN’de 1 (%33.3) hastada +2, 2 (%66,7) hastada +3 skor izlendi. DDÜK’da 8 (%32) hastada +2, 13 (%52) hastada +3 skor izlendi. YDÜK’lı 9 (%23.1) hastada +1, 15 (%38.5) hastada +2, 9 (%23.1) hastada +3 skor saptandı. Histolojik derece arttıkça maspin ekspresyonu azalma göstermekte. Fakat tersine düşük dereceli tümörlerde maspin ekspresyon seviyesi daha fazla idi. EL Maqsoud ve ark. (18) ve Sugimoto ve ark. (17) çalışmasındaki gibi cinsiyet, yaş gibi klinik bulgular ile maspin ekspresyonu arasındaki anlamlı bir ilişki bulunmadı. Bizim yaptığımız çalışmayla paralellik arz etmektedir. Blandamura ve ark.(74) DEHK tanısı olan 66 olguyu (evre Ta ve T1) içeren serilerinde maspin immünreaktivitesini maspin pozitif hücre yüzdesi ve boyanma paterni olarak iki farklı şekilde değerlendirmişler. Araştırmacılar normal ürotelyumun boyanma paternini esas alarak olguları dört grupta (negatif boyanma, normal-benzeri patern, epitelin tüm katlarında kuvvetli boyanma, epitelin derin kısımlarında kuvvetli boyanma) sınıflandırmışlardır. Bu değerlendirmedeki en çarpıcı bulgular negatif boyanma ve normal benzeri paternlerin DMPPÜN’lerin, düşük grade’li papiller karsinomların ve evre Ta tümörlerin çoğunda görülmesi, buna karşın diğer iki paternin (kuvvetli boyanma) daha çok yüksek grade’li papiller karsinomlar ve evre T1 tümörlerde gözlenmesidir. Çalışmada maspin paterni ile evre ve histolojik grade arasında istatistiksel ilişki bulunduğu ortaya konulmuştur (p<0.001). Bu çalışmada maspin pozitif hücre yüzdesinin esas alındığı değerlendirmede azalmış maspin ekspresyonunun (<%60), erken rekürrens ve hastalık progresyonu ile ilişkili olduğu ve maspinin DEHK’ların davranışlarının tahmininde yararlı bir belirleyici olabileceği sonucuna varmışlardır. Yaptığımız çalışmada maspin pozitif hücre yüzdesi değerlendirilmiş olup, bizim sonuçlarımız Blandamura ve ark. (74)’larının maspin pozitif hücre yüzdesini esas aldığı değerlendirmenin sonuçlarıyla uyumluluk göstermektedir. 56 Yaptığımız çalışmada maspin ekspresyonu ile invazyon arasında anlamlı bir ilişki saptanmamakla birlikte noninvaziv tümörlerin 8’inde (%15.4) maspin negatif, 44’ünde (%84.6) pozitif saptanırken, invaziv tümörlerin 2’sinde (%13.3) maspin negatif 13’ünde (%86.7) pozitif bulundu. Noninvaziv olgularda anlamlı olmamakla birlikte maspin pozitifliği daha az saptandı. Bu durum olgu sayımızdaki yetersizlikten kaynaklanmış olabileceğini düşündürtmektedir. Sugimoto ve ark.(17) tarafından mesane kanseri olan 65 olgu incelenmiş. Hastaların 22’sine TUR (evre Ta-T2) ve 43’üne radikal sistektomi (evre Ta-T4) uygulanmış olup mesane kanser örneğinde maspin ekspresyonunu araştırmışlardır. Yapılan çalışmada radikal sistektomi uygulanmış olgularda kas invaziv kanser gelişimi ile maspin ekspresyonunun anlamlı derecede arttığı saptanmıştır. Yapılan araştırmada sonuçlarının maspinin tümör süpresif özelliği ile uyumsuzluk gösterdiğini, fakat mesane kanserlerinde maspinin moleküler ve biyolojik mekanizmalarının henüz bilinmediğini vurgulamışlardır. Bu çalışmanın sonuçları bizim yaptığımız çalışmanın sonuçlarına ters düşmektedir. Bizim yaptığımız çalışmada maspin ekspresyon skoru ile histolojik derece ve pT evre arasında negatif yönde zayıf bir anlamlı korelasyon saptanmış, invaziv tümörlerde istatistiksel olarak anlamlı olmasa da maspin pozitifliği azalma eğiliminde olduğu bulunmuştur. Fakat Sugimoto ve ark.(17) bulguları mesane tümörlerinde maspin ekspresyonunun araştırıldığı diğer çalışmaların bulguları ile de uyumsuzluk göstermektedir. Patolojik evreleme ile maspin ekspresyonu arasındaki ilişki incelendiğinde; pTa tümörlerin 4’ü (%11.4), pT1 tümörlerin 5’i (%29.4), pT2 tümörlerin 1’i (%8.3) maspin negatifliği gösterdi. pT evreye göre sırasıyla 31 (%88.6), 12 (%70.6), 11 (%91.7), 1 (%100) ve 2 olgu (%100) ise maspin pozitifliği gösterdiler. Maspin ekspresyonu ile pT evreleme sistemi arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmadı(p=0.391). Fakat maspin pozitifliği skoruna göre pTa olgularında 1 (%2.8) olgu +1, 12 (%34.3) olgu +2, 18 (%51.5) olgu +3 skoru gösterdi. pT1 olgularının 6’sında (%35.3) +1, 3’ünde (%17.6) +2, 3’ünde (%17.6) +3 skoru saptandı. pT2 olgularında 1’inde (%8.3) +1, 8’inde (%66.7) +2, 2’sinde (%16.7) +3 skoru gösterdi. pT3 olgularında 1 (%100) olguda +1 skoru saptandı. pT4 olgularında 1 (%50) olgu +2, 1 (%50) olgu +3 skoru gösterdi. Maspin boyanma skoru ile pT evreleme arasında negatif yönde zayıf bir anlamlı ilişki saptandı. Maspin pozitiflik skoru arttıkça olguların evreleri azalma göstermekteydi. 57 Patolojik evre mesane kanserinin prognoz ve tedavisinde en önemli belirleyicidir (55). Maspin tümör büyümesini, invaziv aktiviteyi, motiliteyi, tümör büyümesini ve metastazı inhibe eden bir tümör baskılayıcı gen olarak bildirilmiştir (17). EL-Maqsoud ve ark.(18) yaptığı bir çalışmada pTa tümörlerin 12’sinde (%25), pT1 tümörlerin 9’unda (%18,8), pT2 tümörlerin 25’inde (%52,1), pT3 tümörlerin 2’sinde (%4,2) maspin pozitif bulunmuş, maspin ekspresyonunun mesane kanserinde daha iyi prognoza işaret edebileceği belirtilmiştir. Blandamura ve ark.(74)’ının yaptıkları başka bir çalışmada 111 pTa/T1 papiller neoplazm ile 14 adet neoplazisiz örnekte maspin boyanma paternlerini değerlendirmiş, maspin boyanma paternlerinin pT evre, histolojik derece ile anlamlı bir ilişki olduğunu bulmuştur. Maspin boyanma paternlerinin papiller ürotelyal neoplazmlarda düşük ve yüksek dereceli tümörleri belirlemede yararlı olabileceği ve bu vakalardaki relapsta, uzun hastalıksız dönem ile ilgili tümör davranışlarında önemli olduğunu bildirmişlerdir (74). Maspin ekspresyonu ile hasta yaşının araştırıldığı az sayıda çalışma mevcut olup, bu çalışmalarda da maspin ekspresyonu ve hasta yaşı arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır (17,74). Yaptığımız çalışmadaki olgu sonuçlarımız, maspin ekspresyonu ile hasta yaşının araştırıldığı bu çalışmaların sonuçları ile uyumluluk göstermektedir. Ayrıca maspin ekspresyonu ile rekürrens ve tümör nedeniyle ölüm arasında bir ilişki bulunmamıştır. Bunun nedeni olgu sayısındaki yetersizlik olabileceğini düşündürtmektedir. 6. SONUÇLAR VE ÖNERİLER Yaptığımız çalışmada istatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte düşük dereceli ve noninvaziv olgularda maspin pozitifliği daha fazla saptandı. Maspin ekspresyon yaygınlığı dikkate alındığında ise, maspin ekspresyon skoru ile pT evre ve histolojik derece arasında negatif yönde zayıf bir anlamlı korelasyon tespit edilmiştir. Çalışmamızda maspin ekspresyon yaygınlığı arttıkça pT evre anlamlı olarak azalmakta ve ayrıca histolojik derece düşük dereceli olma eğilimi göstermekteydi. Maspin pozitifliği, tüm bu bulgulara göre düşük histolojik derece, noninvazyon ve düşük evre ile ilişkili gibi gözükmektedir. Çalışmamızda maspin ekspresyonu ile cinsiyet ve yaş arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Ayrıca maspin ekspresyonu ile rekürrens ve tümör nedeniyle ölüm arasında bir ilişki bulunmamıştır. Çalışmamızdaki bulgular mesane tümörlerinde maspin ekspresyonunun değerlendirilmesinin tümörün davranışının tahmininde yararlı bir prognostik belirleyici olabileceğini düşündürmektedir. Farklı çalışmalarda maspinin mesane tümörlerindeki rolü konusunda birbiriyle çelişen değişik sonuçların elde edilmesi farklı sayım ve kategorilendirme yöntemlerinin kullanılmış olmasından kaynaklanabileceği düşündürmektedir. Standardize edilmiş metodlarla ve geniş serilere dayanan çalışmalarla maspinin mesane kanserlerindeki rolünün daha net anlaşılabileceği düşüncesindeyiz. 7. KAYNAKLAR 1. K. Lindemann-Docter, R. Knüchel-Clarke. Histopathologie des Harnblasenkarzinoms, instıtut für pathologie. Universitat klinikum Achen, Urologe, 2008;47: 627-638 2. Jacobs BL, Lee CT, Montie JE. Bladder cancer in 2010: How far we come? CA Cancer J Clin, 2010;60:244-272. 3. Rauter V.E., Melamed M.R. : The Urothelial Tract. Stemberg S.S (editor). Diagnostic Surgical Pathology, 3rd Ed. Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins.; pp 1853-1892, 1999. 4. Hendricksen K, Witjes JA. Treatment of intermediate-risk non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC). Eur Urol, 2007 supp 6: 800-808. 5. Herr HW. Tumor progression a nd survival of patients with high grade, noninvasive papillary (TaG3) bladder tumors: 15-year outcome. J Urol, 2000; 163:60-2. 6. Bostwick D.G, Mikuz G.: Urothelial papillary (exophytic) neoplasms, Virchows Arch; 441: 109- 116, 2002. 7. Hansen A.B, Bjerregaard B, Ovesen H, Horn T.: AgNOR counts and histological grade in stage pTa bladder tumours: reproducibility and relation to recurrence pattern. Histopathology; 20: 257-262, 1992. 8. Sorensen F.B, Sasaki M, Fukuzawa S.: Qualitative and quantitative histopathology in transitional cell carcinomas of the urinary bladder. An international investigation of intra- and interobserver reproducibility, Lab Invest; 70: 242-254, 1994. 9. Pich A., Chiusa L., Comino A., Navone R.: Cell proliferation indices, morphometry and DNA flow cytometry provide objective criteria for distinguishing low and high grade bladder carcinomas, Virchows Arch; 424: 143-148, 1994. 60 10. Wu T.T., Chen J.H., Lee Y.H., Hang J.K.: The role of bcl-2, p53, and Ki-67 index in predicting tumor recurrence for low grade superficial transitional cell bladder carcinoma, J. Urol, 163: 758-760, 2000. 11. Oge O., Erdem E., Atsu N., Ahin A., Ozen H., Ozen H.: Proposal forchanges in cystoscopic follow-up patients with low-grade pTa bladder tumor, Eur Urol; 37: 271274, 2000. 12. Zhang M, Volpert O, Shi YH, Bouck N. Maspin is an angiogenesis inhibitor. Nat Med 2000; 6: 196-9. 13. Zou Z, Zhang W, Young D, Gleave MG, Rennie P, Connell T, Connelly R, Moul J, Srivastava S, Sesterhenn I. Maspin expression profile in human prostate cancer (CaP) and in vitro induction of Maspin expression by androgen ablation. Clin Cancer Res, 2002; 8: 1172-7. 14. Song SY, Lee SK, Kim DH, Son HJ, Kim HJ, Lim YJ, Lee WY, Chun HK, Rhee JC. Expression of maspin in colon cancers: its relationship with p53 expression and microvessel density. Dig Dis Sci, 2002; 47: 1831-5. 15. Xia W, Lau YK, Hu MC, Li L, Johnston DA, Sheng S, El-Naggar A, Hung MC. High tumoral maspin expression is associated with improved survival of patients with oral squamous cell carcinoma. Oncogene, 2000; 19: 2398-403. 16. Hirai K, Koizumi K, Haraguchi S, Hirata T, Mikami I, Fukushima M, Yamagishi S, Kawashima T, Okada D, Shimizu K, Kawamoto M. Prognostic significance of the tumor suppressor gene maspin in non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg, 2005;79: 248-53. 17. Sugimoto S, Mass N, Takimoto Y, Sato K, Minei S, Zhang M, Hoshikawa Y, Jünemann K P, Jonat W, Nogasaki K. Expression and regulation of tumor suppressor gene Maspin in human bladder cancer. Cancer Letters, 2004; 203: 209-215. 18. EL-Maqsoud Nehad M.R, Tawfıek Ehab Rıfat. Losss of Maspin Expression in Bladder Cancer: İts Relationship with p53 and Clinicopathological Parameters. Jaurnal of Egyptian Nat. Cancer Inst, 2010; 22: 1-12. 19. Başaklar A.C, Langman Medikal Embiryoloji, 9. Baskı, Bölüm 14, Palme Yayıncılık, Ankara, 2004: 325-326. 61 20. Atilla P, Kaymaz F, Müftüoğlu S, Embiryoloji ve Doğum Defektlerinin Temelleri, 7. Baskı, Bölüm13, Güneş Tıp kitabevi, Ankara, 2004: 168-173. 21. Şahinoğlu K, Kliniğe Yönelik Anatomi, 4. Baskı, Bölüm 3, Nobel Tıp Kitabevi, 2007: 358-363. 22. Başaklar A.C, Skandalakis Cerrahi Anatomi Modern Cerrahinin Embriyolojik ve Anatomik Temelleri II, Bölüm: 24, Palme Yayıncılık, Ankara, 2008:1345-1377. 23. Reuter VE., Urinary Bladder,Ureter,and Renal Pelvis In: Stacey E.M., ed. Histology for Pathologists. 3th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins, 2007;909-921. 24. Arıncı K, Elhan A: Anatomi, 1.cilt, 2. Baskı Ankara: Güneş kitabevi, 1997;401-406. 25. Snell R.S. Clinical Anatomi. YILDIRIM C ( ceviri editoru). Klinik anatomi. 5.baskı, Yuce yayımları, İstanbul. 312-315, 1998. 26. Ebstein JE, Amin MB, Reuter VR, Mostofi FK, The World Healt Organization / International Society of urological pathology consensus clasification urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary bladder. Bladder conferance commitee. Am J Surg Pathol, 1998:22;1435-1448. 27. Reuter VE. The urotelial tract: Renal pelvis, Ureter, Urinary Bladder, and urethra In:Mills S, Carter D, Reuter V, Greenson J, Stoler M, Oberman H. Sternberg’s Diagnostic Surgical Pathology, Philadelphia, Lippincott Williams& Wilkins, 2004;44:2035-2081. 28. Kirkali Z, Cıhan T, Manoharan M, Algaba F, Busch C, Cheng L at al. Bladder cancer:epidomiology, staging and grading and diagnosis. Urology, 2005;66:4-34. 29. Madeb R, Messing EM. Gender, racial and age differences in bladder cancer incidence and mortality. Urol Oncol, 2004;22:86-92. 30. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Thun MJ. Cancer Statistics, CA Cancer J Clin, 2007;57:43-66. 62 31. Johansson SL, Cohen SM, Epidemiology and Etiology of Bladder Cancer. Semin Surg Oncol, 1997;13:291-298. 32. Rosai J. Urinary Tract. In: Rosai J, ed. Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology. 9th ed. New York: Mosby Edinburg, 2004:1317-1359. 33. Pashos LC, Botteman MF, Laskin LB, Redaelli A. Bladder cancer: epidomology, diagnosis, and management. Cancer Pract, 2002;10:311-22. 34. Negri E, La Vecchia C. Epidemiology and prevention of bladder cancer. Eur J Cancer Prev, 2001;10:7-14. 35. Talaksa G, Al-Zoughool M. Aromatik amines and biomarkers of human exposure. J of Environmental science and healt, 2003;21:133-164. 36. Kumar V. Abbas A, Fausto N. Lower Urinary Tract and Male Genital System. In: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 7th ed. Philadelphia: Elsevier, 2005:1023-1058. 37. Kunter A.F., Harlge P., Hoover R.N., Narayana A.S., Sullivan J.W., Fraumeni J.F.:Urinary tract infection and risk of bladder cancer. Am. Epidemiogy, 119: 510515,1984. 38. Locke J.L., Hill D.E., Walzer Y.: Incidence of squamous cell carcinoma in patients with long-term catheter dranage, J UroI, 133: 1034-1035, 1985. 39. Walsh P.C. Campbell’s Urology. Anafarta K., Yaman M.O. (ceviri editorleri) Campbell uroloji. Gunes kitapevi, Ankara. Cilt 4, 2005;2732-2784. 40. Jonathan I. E.The Lower Urinary Tract and Male Genital System in: Robins & Cotran; Patologic Basis of Disease: Vinay Kumar, Abul K Abbas, Nelson Faust Jon Aster; Chapter 21, 8 nd Ed, China, 2010: 986-981. 41. Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn AI; Pathology and Genetics Tumors of the Urinary System and Male Genital Organs. Chapter: 2, Lyon France, 2004: 90-157. 63 42. Caterino M, Giunta S, Finocchi V, Giglio L, Mainiero G, Carpanese L, Crecco M. Primary cancer of the urinary Bladder: CT evaluation of the T parameter with different techniques. Abd Imaging, 2001; 26: 433-8. 43. Creel Patrıcıa. Bladder Cancer: Epıdemıology, Dıagnosıs, and Treatment. Seminer in Oncology Nursing, 2007; (23): 3-10. 44. Lodde M, Lacombe L, Friede J, Morin F, Saourine A, Fradet Y. Evaluation of fluorodeoxyglucose positron-emission tomography with computed tomography for staging of urothelial carcinoma. BJU Int. 2010;106:658-663. 45. Apolo AB, Riches J, Schöder H, Akin O, Trout A, Milowsky MI, Bajorin DF. Clinical value of fluorine-18 2-fluoro-2-deoxy-d-glucose positron emission tomography/computed tomography in bladder cancer. J Clin Oncol, 2010;28:39733978. 46. Bostwick GD, Cheng L. Urologic Surgical Pathology 2 nd Ed. Chapter 6, Mosby Elsevıer, China, 2008: 216-227, 274-275, 287-296. 47. Seitz M, Zaak D, Knüchel-Clarke R, Stief C. Harnblasentumoren Die neu WHOKlassifikation 2004. Urology, 2005; 44: 1073-1086. 48. Montironi R, Lopez-Beltran A, Mazzucchelli R, Bostwick DG. Classification and grading of the non-invasive urothelial neoplasms: Recent advences and contoversies. J Clin Pathol, 2003; 56:91-95. 49. Hartmann A, Moser K, Krigmair M, Hofstetter A, Hofstaedter F, Knuechel R. Frequent genetic alterations in simple urothelial hyperplasias of the bladder in patients with papillary urothelial carcinoma. Am j Pathol, 1999;154:721-727. 50. Cheng L, Lopez-Beltran A, MacLennan GT, Montironi R, Bostwick DG. Neoplasms of the urinary bladder. In: Bostwick DG, Cheng L, editors. Urologic surgical pathology. 2nd ed. China: Mosby Elsevier, 2008. p.259-352. 51. Montironi R, Lopez-Beltran A, Scarpelli M, Mazzucchelli R, Cheng L.Morphological classification and definition of benign preneoplastic and non-invasive neoplastic lesions of the urinary bladder. Histopathology, 2008; 53: 621-633. 64 52. Reuter E. Victor, The pathology of Bladder Cancer. Urology, 2006; (67): 11-18. 53. Sternberg Stephen S, Mills Stacey E, Carter Darryl, Greenson Joel K, Reuter Victor E, Stoler Mark H. Sternberg’s Diagnostic Surgical Pathology Volum II, 4 nd Ed, Chapter: 14, Philadelphia, 2004: 2035-2066. 54. Sobın Leslıe, Gospodarowıcz M, Wıttekınd C. TNM Classifıcation of Malignant Tumours, İnternational Union Against Cancer, 7 nd Ed. Spain, Wıley-Blackwell, 2010: 261-265. 55. Cheng Liang, Montironi R, Davidson DD, Lopez-Beltran A. Staging and reporting of urothelial carcinoma of the urinary bladder. Modern Pathology, 2009; 22: S70-S95. 56. Thalmann George N, Prognostic Markers for Bladder Cancer –Are We There Yet. European Urology, 2007; (51): 591-592. 57. Silverberg GS, De Lellis AR, Frable J.W, Li Volsi AV, Wick RM. Silverberg’s Principles and Practice of Surgical Pathology and Cytopathology, Volume 2, 4nd Ed. Chapter 33, 2006: 1708-1728. 58. Fuchs E, Horsley V. More than one way to skin Genes Dev, 2008; 22: 976-85. 59. Moll R, Divo M, Langbein L, The human keratins: Biology and pathology. Histochem Cell Biol, 2008;129: 705-33. 60. Castillo-Martin M, Domingo-Domenech J, Karni-Schmidt O, Matos T, CordonCardo C. Molecular pathways of urothelial development and bladder tumorigenesis. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations, 2010; 28: 401-408. 61. Romas D, Lopez-Guerrero JA, Ruiz A, Navarro S, Llombart-Bosch A. Prognostic markers in low-grade papillary urothelial neoplasms of the urinary bladder. Current Diagnostic Pathology, 2005; 11: 141-150. 62. Martin M, Domingo-Domenech J, Karni-Schmidt O, Matos T, Cordon-Cardo C. Molecular pathways of urothelial development and bladder tumorigenesis. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations, 2010; 28: 401-408. 65 63. Ordonez G.N., Rosai J.: Urinary Tract. Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology. 9rd. eds. Edinburgh: Mosby, 2004;1163-1359. 64. Heney N.M: Natural history of superficial bladder cancer. Prognostic features and long-term disease course, Urol Clin North Am. 1992;19 (3): 429-433. 65. Neal DE, Marsh C, Bennett MK, Abel PD, Hall RR, Sainsbury JR, Harris AL. Epidermal-growth-factor receptors in human bladder cancer: comparison of invasive and superficial tumours. Lancet. 1985; 1: 366-8. 66. Messing EM. Clinical implications of the expression of epidermal growth factor receptors in human transitional cell carcinoma. Cancer Res. 1990; 50: 2530-7. 67. Habuchi T, Marberger M, Droller MJ, Hemstreet GP 3rd, Grossman HB, Schalken JA, Schmitz-Dräger BJ, Murphy WM, Bono AV, Goebell P, Getzenberg RH, Hautmann SH, Messing E, Fradet Y, Lokeshwar VB. Prognostic markers for bladder cancer: International Consensus Panel on bladder tumor markers. Urology. 2005; 66: 64-74. 68. Anafarta Kadir, Bedük Yaşar, Arıdan Nihat, Temel Üroloji 3,bölüm1, Güneş Kitabevi, 2010: 7-14, 725-740, 680-682. 69. Stenzl A, Witjes JA, Cowan NC, Santis MD, Kuczyk M, Lebret T, Merseburger AS, Ribal MJ, Sherif A. European Association of Urology Guidelines. Bladder cancer muscle invasive and metastatic, 2011;204-19. 70. Diaz De Stahl T, Segersten U, Malmström PU. Molecular genetics of bladder cancer: an update. Minerva Urol Nefrol, 2008; 60(4): 205-16. 71. Knowels Margaret A, Molecular pathogenesis of bladder cancer. Int J Clin Oncol, 2008; 13: 287-297. 72. Kazancı G, Genel Üroloji, 17. Baskı, Bölüm 20, 2009: 308-320. 73. Cao D, Zhang Q, Wu LS, Abruzzese JL, Maitra A, Ho L. Prognestic significance of maspin in pancreatic ductal adenocarcinoma: tissue microarray analysis of 223 Surgically resected cases. Mod Pathol, 2007; 520(5): 570-8. 66 74. Blandamura S, D’Alessandro E, Gıacomellı L, Guzzardo V, Battanello W, Repele M, Nınfo V. Expression of Maspin in Papillary Ta/T1 Bladder Neoplasms. Antıcancer Research, 2008; 28: 471-478. 75. Teoh SYS, Whisstock JC, Brid IP. Maspin (SERPINB5) Is an Obligate Intracellular Serpin. J Biol Chem, 2010; 285(14): 10862-10869. 76. Bailey CM, Khalkhali-Ellis Z, Seftor EA, Hendrix MJ. Biological functions of maspin. J Cell Physiol, 2006; 209: 617-24. 77. Zou Z, Anisowicz A, Hendrix MJ, Thor A, Neveu M, Sheng S, Rafidi K, Seftor E, Sager R. Maspin, a serpin with tumor-suppressing activity in human mammary epithelial cells. Science, 1994; 263: 526-9. 78. Sheng S, Carey J, Seftor EA, Dias L, Hendrix MJ, Sager R. Maspin acts at the cell membrane to inhibit invasion and motility of mammary and prostatic cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA, 1996; 93: 11669-74. 79. Khalkhali-Ellis Z. Maspin: the new frontier. Clin Cancer Res, 2006; 12: 7279- 83. 80. Friedrich GM, Toma IM, Petri S, Cheng CJ, Hammerer P, Erbersdobler A, Huland H. Expression of Maspin in non-muscle invasive bladder carcinoma: correlation with tumor angiogenesis and prognosis. European Urology, 2004; 45: 737-743. 81. Tetsuya I, Kiyoshi K, Yoshio E, Tadao U, Takuma S, Mikio N.Dominant role of Ecadherin in the progression of bladder cancer. The Journal of Urol, 1999;161:692-698. 82. Compérat E, Camparo P, Haus R, Kastler-Chartier E, Bart S, Delcourt A, Houlgatte A, François R, Capron F, Viellefond A. Immunohistochemical expression of p63, p53 and MIB-1 in urinary bladder carcinoma. A tissue microarray study of 158 cases. Virchows Arch, 2006; 448: 319-324. 83. Mhawech P, Greloz V, Oppikofer C, Szalay-Quinodoz I, Herrmann F. Expression of Cell Cycle Proteins in T1a and T1b Urothelial Bladder Carcinoma and Their Value in Predicting Tumor Progression. Cancer, 2004: 2367-2375. 67 84. Maeng H-Y, Eun SY, Huh JS. Expression of Fibroblast Growht Factor Receptor 3 in the Recurrence of Non-Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder. Korean J Urol, 2010; 51: 94-100. 85. Sexton JW, Wiegand RL, Correa J J, Politis C, Dickinson IS, Kang CL. Bladder Cancer: A Review of Non-Muscle Invasive Disease. Cancer Control, 2010; 17: 256268. 86. Pathologists of the French Association of Urology Cancer Committee; Lamina propria microinvasion of bladder tumors, incidence on stage allocation (pTa vs pT1): recommended approach. World J Urol, 1993; 11: 161-164. 87. Tosoni I, Wagner U, Sauter G, et al: Clinical significance of interobserver differences in the staging and grading of superficial bladder cancer. BJU İnt, 2000; 85: 48-53. 88. Reuter VE, Epstein JI, Amin MB, Mostofi FK, the Bladder Consensus Committee: A newly illustrated synopsis of the World Health Organization/International Society of Urological Pathology (WHO/ISUP) Consensus Classification of urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary bladder. J Urol Pathol, 1999; 11:1-27. 89. Reuter VE. Bladder-Risk and prognostic factors-a pathologist’s perspective. Urol Clin North America, 1999; 26(3):481-482. 90. Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T. Cancer statics. CA Cancer J Clin, 2001;51:15-36. 91. Lapham RL, Ro JY, Staerkel G, Ayala AG: Pathology of transitional cell carcinoma of the bladder and its clinical implications. Semin Surg Oncol, 1997; 13:307-318. 92. Bostwick DG, Ramnanez D, Cherry L: Diagnosis and grading of bladder cancer and associated lesions. Urol Clin North America, 1999;26(3):493-507. 93. Gospodarowicz MK. Staging of bladder cancer. Semin Surg Oncol, 1994;10:51-59. 94. Carbin BE, Ekman P, Gustafson H, Christensen Nj, Sandstedt B, Silfversward C. Grading of human urothelial carcinoma based on nuclear atypia and mitotic frequency: Histological description. J Urol, 1991;145:968-971. 68 95. Jakse G, Loidl W, Seeber G, Hofstadter F. Stage 1, grade 3 transitional cell carcinoma of the bladder: an unfavourable tumor. J Urol, 1987;137:39-44. 96. Jordan AM, Weingarten J, Murphy WM. Transitional cell neoplasms of the urinary bladder: can biologic potential be predicted from histologic grading? Cancer, 1987;60:2766-2774. 97. Lipponen PK, Eskelinen MJ, Jauhiainen K, Harju E, Terho R, Haapasalo H. Prognostic factors in nodular transitional cell bladder tumors. Scand J Urol Nephrol, 1993;27:205-210. 98. Murphy WM: ASCP survey on anatomic pathology examination of the urinary bladder. Am J Clin Pathol, 1994;102:715-723. 99. Pauwels RPE, Schapers RFM, Smeets AWGB, Debruyne FM, Geraedts JP. Grading in superficial bladder cancer. Morphological criteria. Br J Urol, 1988;61:129-134. 100. Takashi M, Sakata T, Murase T, Hamajima N, Miyake K. Grade 3 bladder cancer with lamina propria invasion-pT1:characteristics of tumor and clinical course. Nagoya J Med Sci, 1991;53:1-8. 101. Kalantari M, Ahmadnia H. P53 Overexpression in Bladder Urothelial Neoplasms, New Aspect of World Health Organization/International Society of Urological Pathology Classification. Urological J, 2007;(4): 230-233. 102. Beecken WD, Engl T, Engels K, Blumenberg C, Oppermann E, Camphausen K, Shing Y, Reinecke G, Jonas D, Blaheta R. Clinical relevance of maspin expression in bladder cancer. World J Urol, 2006;24: 338-44.
