YBMD Sunumu

Disclosure Statement
• These slides are the copyright of Bayer HealthCare Pharmaceuticals
• Use of these slides is permitted for scientific and educational
presentations only
• Bayer HealthCare Pharmaceuticals shall not have any liability with
respect to any damages caused by the use of these slides or parts
thereof
• Bayer HealthCare Pharmaceuticals does not accept responsibility
and shall have no liability for miscommunication of these data if they
are changed in any way
• Statements of fact and opinions expressed are those of the speaker
and do not necessarily reflect the opinions or position of Bayer
HealthCare
Yaşa Bağlı Makula
Dejenerasyonu (YBMD)
1
Yaşa Bağlı Makula Dejenerasyonu
 YBMD = Yaşa Bağlı Makula Dejenerasyonu
 Age Related Macular Degeneration = AMD
 Primer olarak retinanın keskin görmeden sorumlu merkezi alanı
olan makulayı etkiler.
YBMD'nin İki Formu
Kuru Tip YBMD
Yaş Tip YBMD
YBMD'nin Patogenezi: Makula
 Normal
— Makula fizyolojisi son derece komplekstir.
— Beslenme ve atık uzaklaştırma diğer bir dokudan (koroid)
difüzyonla sağlanır.
— Makuladaki ışık maruziyeti son derece yüksektir.
— Çok yüksek O2 konsantrasyonu (yüksek metabolizma)
 Yaşlanma
— Bruch membranında kalınlaşma (geçirgenliğin azalması)
— Koroidde incelme (perfüzyonun azalması)
 YBMD
— Aşırı oksijen radikali birikimi
— Bruch membranında patolojik ekstraselüler birikim (drusen)
Fletcher Chapter 10 Retina General Ophthalmology 2008
Yaşlanma ve YBMD
 Fotoreseptörlerin yoğunluğu ve dağılımı azalır.
 Pigment epitelinin alt yapısında yaşlanma
 Bazal laminada birikimler
 Koryokapilaris ile ilgili progresif değişiklikler
Makula delikleri (ok) yaşlanmayla ilgilidir ve genellikle 60
yaş üzeri grupta görülür. Makula deliği merkezi görmenin
bulanıklaşmasına ve distorsiyona neden olabilir. (OKT
görüntüsü RCSC'den alınmış, izin istenmiştir)
AMD, Sec 12, Chap 4, AAO BCSC, 2001.
4
YBMD'nin Patogenezi
Tam olarak
anlaşılamamıştır.
Retina pigment epitelinde
dejenerasyon
Bruch membranında
değişiklikler
Hipoksi, büyüme faktörleri
ve sitokinlerin salınmasına
yol açar.
Subretinal boşlukta yeni
koroidal damarlar gelişir.
Sıvı ve/veya kan sızıntısı
[Modifiye edilen görüntü: Christine Gralapp, BCSC, AAO, izin istenmiştir]
Fletcher, Chap 10, Retina, General Ophthalmology, 2008.
5
Drusen Oluşumu ve YBMD Patogenezi
•
Drusen başlıca RPE ile Bruch membranı
arasındaki alanda biriken ve ekstraselüler
lipitten zengin materyal içeren soluk sarı
renkli alanlardır.
•
Drusen oluşumu YBMD'nin kuru ve yaş
tiplerinin erken klinik özelliklerinden biridir.
•
Yaşla birlikte RPE fonksiyonu ve Bruch
membranının geçirgenliği azalmakta ve
lipofuskin ile diğer materyallerin birikmesi
drusen oluşumuna neden olmaktadır.
•
Birçok kişide yaşlanmayla birlikte çok
sayıda küçük, sert drusen oluşmaktadır
ancak sayıca daha fazla, daha büyük veya
'daha yumuşak' drusen varlığı YBMD'ye
işaret eden erken bulgulardır.
•
Drusen özellikleri tipik olarak YBMD
tanısının belirlenmesinde kullanılmaktadır.
6
YBMD patofizyolojisinde lipofuskin
•
•
Lipofuskin, çeşitli dokularda bulunan ve oto-oksidatif doku hasarıyla ilişkilendirilen bir grup
lipid/protein birikintisine verilen isimdir.
Lipofuskinin RPE'den uzaklaştırılmasını vasküler koryokapilaris sağlamakta ancak bu süreç
etkisini yitirdikçe lipofuskin birikiminin yanı sıra lipid-proteinden zengin materyal de birikmekte
ve drusen oluşumuna yol açmaktadır.
7
YBMD patofizyolojisine ilişkin
basitleştirilmiş akış çizelgesi
8
Retinanın Histolojik Görünümü
Normal retina ve intakt Bruch membranı
Yaş tip YBMD'de Bruch membranında kanama
9
Drusen boyuta göre kategorize
edilebilmektedir
(A) Erken evre YBMD’nin göstergelerinden biri olan bitişik yumuşak drusen (siyah
oklarla gösterilmiştir) bulunan makula.
(B) Yumuşak drusen (siyah oklar) ve bölgesel atrofi (beyaz oklar) ile kuru tip YBMD
bulunan makula.
10
Farklı Drusen Tipleri
11
YBMD'nin Progresyonu
12
YBMD Tipleri
 Kuru tip makula dejenerasyonu
— Tüm olguların yaklaşık %90'unu oluşturur.
— Yavaş progresyon olasılığı yüksektir.
 Yaş tip makula dejenerasyonu (yaş tip YBMD)
— Olguların yaklaşık %10'unu, YBMD'ye bağlı körlüğün ise %90'ını
oluşturur.
— Makula altında anormal kan damarları gelişir.
— Bu damarlardan makulaya kan ve sıvı sızıntısı olur ve fotoreseptörler
hasar görür.
— Hızla progresyon gelişir ve merkezi görmeye şiddetli şekilde zarar
verebilir.
— Son dönem yaş tip YBMD diskiform skardır.
Normal Retina
Fovea
Fotoreseptörler
RPE
Koroid
Makula
YBMD Progresyonu:
Drusen Gelişimi
Fotoreseptörler
RPE
Koroid
Normal retina
Fovea
Makula
Bruch membranı kalınlaşır
ve drusen gelişir.
YBMD Progresyonu
Koroidal Neovaskülarizasyon (CNV)
Yeni anormal kan damarları Bruch
membranına penetre olur.
Yeni kan damarları
kan ve sıvı sızıntısı
İleri evre yaş tip YBMD
Fibrovasküler Skar
YBMD'nin şiddetli formlarına kıyasla
normal makula
(A) Normal makula.
(B) Erken evre YBMD’nin
göstergelerinden biri olan
bitişik yumuşak drusen
(siyah oklarla
gösterilmiştir) bulunan
makula.
(C) Yumuşak drusen (siyah
oklar) ve bölgesel atrofi
(beyaz oklar) ile kuru tip
YBMD bulunan makula.
(D) Subretinal kanama (siyah
oklar) ile yaş tip YBMD
veya koroidal
neovaskülarizasyon (CNV)
bulunan makula.
18
Geç evre YBMD'nin özellikleri:
Kuru ve yaş formlar
19
YBMD'nin kuru ve yaş formları
 (A) Geç evre YBMD’nin en yaygın formu olan kuru tip YBMD’de makulanın
fotosensitif hücreleri yıkıma uğrar. Drusen (oklarla gösterilmiştir) retinanın altında,
retinayı destekleyen Bruch membranı ile RPE tabakası arasında birikir.
 (B) Yaş tip YBMD’de tipik olarak çok sayıda yumuşak drusen alanı ve büyük bir
subretinal kanama alanı oluşur (ok). Kuru tip YBMD’de ortaya çıkan drusenin daha da
büyüyüp, daha yumuşak ve daha bitişik duruma gelmesi, yaş tip YBMD gelişmesine
ilişkin riski artırır.
20
YBMD'nin iki formu: Kuru Tip ve Yaş Tip
Kuru Tip
YBMD
Coğrafik
Atrofi
Görme
yetisi
Kaybı
Drusen
Oluşumu
Yaş Tip
YBMD
Fletcher, Chap 10, Retina, General Ophthalmology, 2008.
AMD, Sect 12, Chap 4, AAO BCSC, 2001.
Diskiform
Skar
21
Kuru Tip (Neovasküler Olmayan) YBMD Nedir?
Sert/yumuşak drusen,
retina pigment epiteli (RPE)
ile ilgili değişiklikler ve atrofi
ABD'de 1,6 milyon yeni
olgu/yıl
Erken veya orta dereceli
YBMD olarak sınıflanır.
Neovasküler YBMD'ye
progresyon olabilir.
— Erken dönem YBMD bulunan
hastalarda 5 yıllık risk %1,3
— Orta dereceli YBMD bulunan
hastalarda 5 yıllık risk %18
Fletcher, Chap 10, Retina, General Ophthalmology, 2008.
AMD, Sect 12, Chap 4, AAO BCSC, 2001.
22
Kuru Tip YBMD: En Yaygın Form
Işık
Fotoreseptörler
Retina pigment
epitel (RPE)
Bruch membranı
Koroid
Fletcher, Chap 10, Retina, General Ophthalmology, 2008.
AMD, Sect 12, Chap 4, AAO BCSC, 2001.
23
Yaş Tip (Neovasküler) YBMD Nedir?
Koroidal
neovaskülarizasyon
(CNV)
Vasküler sızıntı
Merkezi görme yetisinin
progresif kaybı
Amerika Birleşik
Devletlerinde her yıl
200.000 yeni tanı
Fletcher Chapter 10 Retina General Ophthalmology 2008
AMD Section 12 Chapter 4 AAO BCSC 2001
24
Yaş Tip YBMD Daha Yaygındır
ancak Daha Fazla Zarar Verir
 Olguların ~%10'u, ancak
YBMD'ye bağlı körlüğün
~%90'ı
 Makula altında anormal kan
damarları gelişir.
 Bu damarlardan makulaya kan
ve sıvı sızıntısı olur,
fotoreseptörler hasar görür.
 Hızla progresyon gelişir ve
merkezi görmeye şiddetli
şekilde zarar verebilir.
 Son dönem yaş tip YBMD
skarlanmaya/merkezi görme
kaybına neden olur.
Fletcher, Chap 10, Retina, General Ophthalmology, 2008.
AMD, Sect 12, Chap 4, AAO BCSC, 2001.
YBMD Tanısı
26
Yaş Tip YBMD
Tanısı
İndosiyanin yeşili
anjiyografisi
Standart Görme Kartı
Makula
Optik Koherens
Tomografisi (OKT)
Retinal
İnceleme
Amsler Grid
Floresan
anjiyografi
27
Anjiyografi
Normal
YBMD
Oftalmoskopik Muayene: Kuru Tip YBMD
Küçük, parlak sarı drusen
görülmektedir.
Parlak sarı drusen birleşmekte olup,
makulada büyük bir atrofi alanı
mevcuttur (ok).
Retina altında pigmentli beneklenme
olan bir alan görülmektedir (ok).
29
(A) floresan anjiyografi (B) oftalmoskopik
görüntü ile gösterilen kuru tip YBMD
30
Oftalmoskopik Muayene: Yaş Tip YBMD
Geniş bir subretinal kanama
alanı olduğu görülmektedir.
Büyük bir diskiform skar
ile kan damarı sızıntısı olan
alanlar mevcuttur
(ok).
31
Kuru Tip YBMD ve Yaş Tip YBMD
Drusen
Pigmentli beneklenme
Kuru Tip YBMD
Diskiform skar
Kanama
Yaş Tip YBMD
YBMD’de OKT Görüntüleri
Normal
Yaş tip YBMD’de Alt Gruplar
34
Yaş tip YBMD’de CNV’lar
 Yaş tip YBMD'de klasik ('sınırları
belirgin') CNV lezyonları FA'da tipik olarak
parlak, tek tip hiperfloresan olarak
görülmektedir..
 Yeni yaş tip YBMD tanısı alan hastaların
yaklaşık %12'sinde klasik lezyon
bulunmaktadır.
 Klasik CNV lezyonlarında yeni damar
yapısı RPE'yi aşarak retina dokusuna
ulaşmaktadır.
Yaş tip YBMD'de klasik CNV lezyonları
 Okült ('sınırları belirgin olmayan') CNV
lezyonları yaş tip YBMD'de en sık
görülen lezyon tipi olup, yeni tanı alan
hastaların %85'inden fazlasını
etkilemektedir
Yaş tip YBMD'de okült CNV lezyonları
1.Oliver SCN, Ciardella AP, Ferrara DC, Slakter JS, Yannuzzi LA. Indocyanine green angiography in age-related macular degeneration. In: Lim J, ed. Age- related Macular Degeneration.
Second Edition. Informa Healthcare; 2007:159–170.
2.Emerson MV, Lauer AK. Current and emerging therapies for the treatment of age-related macular degeneration. Clin Ophthalmol. 2008;2(2):377–388.
35
Yaş tip YBMD’de İlişkili Durumlar
 CNV ayrıca ICGA kullanılarak diğer kriterlere göre de
sınıflandırılabilmektedir:
• Sınırları belirgin neovaskülarizasyon ile fokal veya 'sıcak
nokta' CNV
• Büyük bir neovaskülarizasyon alanı görülen plak CNV
 Polipoidal koroidal vaskülopati (PCV) ve retinal anjiyomatöz
proliferasyon (RAP), CNV'nin tipik olarak ICGA bazlı
sınıflandırmalarla belirlenen varyant formlarıdır. PCV'de fokal
(‘sıcak nokta’) CNV alanları görülürken, RAP'de diffüz (‘plak’)
form okült CNV gelişmektedir.
1.Freund KB, Zweifel SA, Engelbert M. Do we need a new classification for choroidal neovascularization in age-related macular degeneration? Retina (Philadelphia, Pa.). 2010;30(9):1333–1349.
2.Yannuzzi LA, Sorenson J, Spaide RF, Lipson B. Idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy (IPCV). Retina (Philadelphia, Pa.). 1990;10(1):1–8.
3.Oliver SCN, Ciardella AP, Ferrara DC, Slakter JS, Yannuzzi LA. Indocyanine green angiography in age-related macular degeneration. In: Lim J, ed. Age- related Macular Degeneration. Second Edition.
Informa Healthcare; 2007:159–170.
4.Liu Y, Wen F, Huang S, et al. Subtype lesions of neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2007;245(10):1441–1445.
5.Maruko I, Iida T, Saito M, Nagayama D, Saito K. Clinical characteristics of exudative age-related macular degeneration in Japanese patients. Am J Ophthalmol. 2007;144(1):15–22.
6.Truong SN, Alam S, Zawadzki RJ, et al. High resolution Fourier-domain optical coherence tomography of retinal angiomatous proliferation. Retina (Philadelphia, Pa.). 2007;27(7):915–925.
7.Yannuzzi LA, Negrão S, Iida T, et al. Retinal angiomatous proliferation in age- related macular degeneration. 2001. Retina (Philadelphia, Pa.). 2012;32 Suppl 1:416–434.
36
Polipoidal Koroidal Vaskülopati (PCV)
 Klinik açıdan YBMD'den farklı olan PCV'de koroiddeki bir damar ağı
oftalmoskopik muayenede kırmızı-turuncu küre olarak görülen çıkıntı
benzeri bir anevrizmayla sonuçlanmakta ve çok sayıda PED ile
ilişkilendirilmektedir.
 PCV; Afrika, Japonya ve Çin popülasyonlarında nispeten daha
yaygındır.
1.Freund KB, Zweifel SA, Engelbert M. Do we need a new classification for choroidal neovascularization in age-related macular degeneration? Retina (Philadelphia, Pa.). 2010;30(9):1333–1349.
2.Yannuzzi LA, Sorenson J, Spaide RF, Lipson B. Idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy (IPCV). Retina (Philadelphia, Pa.). 1990;10(1):1–8.
3.Oliver SCN, Ciardella AP, Ferrara DC, Slakter JS, Yannuzzi LA. Indocyanine green angiography in age-related macular degeneration. In: Lim J, ed. Age- related Macular Degeneration. Second Edition.
Informa Healthcare; 2007:159–170.
4.Liu Y, Wen F, Huang S, et al. Subtype lesions of neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2007;245(10):1441–1445.
5.Maruko I, Iida T, Saito M, Nagayama D, Saito K. Clinical characteristics of exudative age-related macular degeneration in Japanese patients. Am J Ophthalmol. 2007;144(1):15–22.
6.Truong SN, Alam S, Zawadzki RJ, et al. High resolution Fourier-domain optical coherence tomography of retinal angiomatous proliferation. Retina (Philadelphia, Pa.). 2007;27(7):915–925.
7.Yannuzzi LA, Negrão S, Iida T, et al. Retinal angiomatous proliferation in age- related macular degeneration. 2001. Retina (Philadelphia, Pa.). 2012;32 Suppl 1:416–434.
37
Retinal Anjiyomatöz Proliferasyon (RAP)
 RAP'de retinal ve koroidal dolaşım sistemleri arasında tipik bir bağlantı oluşmaktadır. RAP klinik
açıdan intraretinal vasküler lezyonla karakterizedir, bu lezyon retinal anjiyomatöz lezyon, derin
retinal vasküler anomalöz kompleks veya retinal koroidal anastomoz olarak adlandırılmaktadır. Yeni
damar gelişiminin kaynağı derin retina tabakalarından başlayıp gözün posteriyor bölümüne
uzanmakta ve RPE ile anastomoz yapmaktadır.
 RAP varlığında, her iki gözün birden etkilenme riski daha yüksektir.
 OKT görüntüleme ile elde edilen bulgular temelinde RAP üç evrede progresyon göstermekte,
intraretinal neovaskülarizasyondan subretinal neovaskülarizasyona ve sub-RPE
neovaskülarizasyona ilerlemektedir.
1.Freund KB, Zweifel SA, Engelbert M. Do we need a new classification for choroidal neovascularization in age-related macular degeneration? Retina (Philadelphia, Pa.). 2010;30(9):1333–1349.
2.Yannuzzi LA, Sorenson J, Spaide RF, Lipson B. Idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy (IPCV). Retina (Philadelphia, Pa.). 1990;10(1):1–8.
3.Oliver SCN, Ciardella AP, Ferrara DC, Slakter JS, Yannuzzi LA. Indocyanine green angiography in age-related macular degeneration. In: Lim J, ed. Age- related Macular Degeneration. Second Edition.
Informa Healthcare; 2007:159–170.
4.Liu Y, Wen F, Huang S, et al. Subtype lesions of neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2007;245(10):1441–1445.
5.Maruko I, Iida T, Saito M, Nagayama D, Saito K. Clinical characteristics of exudative age-related macular degeneration in Japanese patients. Am J Ophthalmol. 2007;144(1):15–22.
6.Truong SN, Alam S, Zawadzki RJ, et al. High resolution Fourier-domain optical coherence tomography of retinal angiomatous proliferation. Retina (Philadelphia, Pa.). 2007;27(7):915–925.
7.Yannuzzi LA, Negrão S, Iida T, et al. Retinal angiomatous proliferation in age- related macular degeneration. 2001. Retina (Philadelphia, Pa.). 2012;32 Suppl 1:416–434.
38
Risk Faktörleri
39
YBMD ile İlgili Risk Faktörleri
Açık Renkli İris
Hipertansiyon
Hiperopi
Hiperkolesterolemi
Sigara İçme
Aile Öyküsü
Kadın Cinsiyet
YBMD
Risk
Faktörleri
AMD, Sect 12, Chap 4, AAO BCSC, 2001.
Kardiyovasküler
Hastalık
40
YBMD Prevalansı ve
İnsidansı
41
YBMD
50 yaş üzeri grupta
şiddetli merkezi görme
keskinliği kaybının önde
gelen nedeni
Kuzey Amerika'da 15
milyon YBMD olgusu
— %85–%90'ı eksüdatif
olmayan (kuru tip) YBMD
— %10–%15'i neovasküler
(yaş tip) YBMD
Amerikalılar 60 yıldan
fazla yaşadığı için
prevalans artmaktadır.
AMD, Sec 12, Chap 4, AAO BCSC, 2001
42
YBMD Prevalansı Yaşa Bağlıdır
YBMD riski yaşla birlikte
artar.
— 65–74 yaş: %6,4
Hasta Yüzdesi (%)
— 75 yaş ve üstü: %19,7
— 80 yaş üzeri prevalans 60–
64 yaşına kıyasla 6 kat
yüksektir.
Popülasyon yaşlandıkça
etki artacaktır.
Yaş 65-74
_Yaş >75
AMD Sec 12 Chap 4 AAO BCSC 2001
43
Yaş Tip YBMD Prevalansı Yaşla Birlikte Artar
Yaş Tip YBMD'li Popülasyon Oranı (%)
Yaş
50–54
55–59
65–69
Kaynak: WHO, vision gain 2008, Decision Resources
70–74
75+
YBMD Prevalansı Artmaktadır
15 milyon YBMD olgusu
Tahmini
2020 yılına kadar %60
artış
Milyon
Artan ihtiyaç:
— Uzmanlar
— Etkili tedaviler
Etki:
— Sağlık hizmeti maliyetleri
— Hasta ve ailesi üzerindeki
yük
— Sosyal destek sistemleri
45
Global Prevalans ve İnsidans
Yıllık insidans (2012)
Yıllık yeni tanı alan yaş tip YBMD
hastaları (bin)
Toplam prevalans (2012)
Yaş tip YBMD'li hastalar (bin)
*
*
*
214
276
*
*
*
148
*
332
*
*
1229
~4m
39
25
32
*
348
*
49
*
332
*
*
*
422
*
34
*
300
120
20
37
167
*
>500B
Kaynak: Yıllık insidans: NICE (%0,14)
46
YBMD'nin Etkisi
47
YBMD'nin Hasta Üzerindeki Etkisi
Hastanın hastalıkla ilgili algısı
Görme fonksiyonu
Hastanın iyilik hali
Kör olma korkusu
İş kaybı
Aile üzerindeki etkisi
48
Yaş Tip YBMD'nin Sosyal Etkisi
 ABD ve Avrupa'da 50 yaş üzeri grupta yasal körlüğün önde
gelen nedenidir.
 Yaklaşık 2 milyon kişiyi etkiler.
— ABD'de her yıl 200.000'den fazla yeni yaş tip YBMD tanısı
— Popülasyon yaşlandıkça bu sayı artacaktır.
 Prevalans yaşla birlikte hızla artmaktadır.
— 50 yaş altı grupta yaş tip YBMD nadiren görülür.
— 70 yaşındakilerin ~%1'inde yaş tip YBMD vardır.
— 80 yaş üzeri grubun ~%10'unda yaş tip YBMD vardır (ABD
tahminleri).
 ABD'de yaş tip YBMD 5 milyar dolardan fazla maaş kaybına
neden olmaktadır. Diğer maliyetler (ulaşım, bakımla yükümlü
kişiler, yaralanmalar) YBMD'ye bağlı genel ekonomik yükün
yüksek olmasına yol açmaktadır.
Fletcher, Chap 10, Retina, General Ophthalmology, 2008.
AMD, Sect 12, Chap 4, AAO BCSC, 2001.
49
Toplumdaki Yükü
Üretkenlik kaybı
Sosyal güvenlik hizmetleri
Körlükle ilgili hizmetler
Tedavi maliyeti (yılda 20.000 ABD doları, iki göz
için toplam maliyet yıllık 50.000 ABD dolarına
ulaşabilir)
Fletcher, Chap 10, Retina, General Ophthalmology, 2008.
AMD, Sect 12, Chap 4, AAO BCSC, 2001.
50
Büyüme Faktörleri
51
Büyüme Faktörleri = Growth Factors
 Polipeptid yapısında sinyal ajanlarıdır.
 Gelişim sırasında ve sonrasında
spesifik reseptörlere bağlanır.
— Fonksiyonları stimüle eder.
— Fonksiyonları inhibe eder.
 Plazma veya dokularda çok düşük
konsantrasyonda bulunur.
 Hücresel fonksiyonların temel efektör
elemanları:
— Hücre proliferasyonu
— Matriks sentezi
— Doku farklılaşması
Gupta R et al. Chapter 1 in CURRENT Diagnosis & Treatment in Orthopedics, 2006
52
Büyüme Faktörleri
 Kemik morfogenetik proteinleri (BMP'ler)
 Epidermal büyüme faktörü (EGF)
 Eritropoietin (EPO)
 Fibroblast büyüme faktörü (FGF)
 Granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF)
Büyüme
Faktörleri
 Granülosit makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF)
 İnsülin benzeri büyüme faktörü (IGF)
 Sinir büyüme faktörü (NGF)
 Platelet kaynaklı büyüme faktörü
 Tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α)
 Plasental büyüme faktörü (PlGF)
 Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF)
Gupta R et al. Chapter 1 in CURRENT Diagnosis &
Treatment in Orthopedics, 2006
53
Reseptörlere bağlanan büyüme faktörleri
Büyüme Faktörleri: Nasıl Çalışırlar?
Sinyal iletimi (transdüksiyon) kaskadı
 Büyüme faktörlerinin
hücre biyolojisini
değiştirdiği örnek bir
yolak.
 Büyüme faktörü, söz
konusu büyüme
faktörüne özgü hücre
yüzeyi reseptörüne
bağlanır ve hücrenin
spesifik bir fonksiyonu
yerine getirmesini
sağlayan bir sinyal iletimi
kaskadını başlatır.
1. Fedi P, Kimmelman A, Aaronson SA. Growth factor signal transduction in cancer. In: Bast RC Jr, Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum
RR, Holland JF, Frei E III, eds. Holland-Frei Cancer Medicine. 5th ed. Hamilton, ON: BC Decker; 2000.
VEGF'ye Genel Bakış
56
VEGF
VEGF = Vascular Endothelial Growth Factor
Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü
57
VEGF ve Reseptörleri
 VEGF; vücutta doğal olarak bulunan, büyüme ve onarım için yeni
kan damarlarının gelişimini uyaran bir protein ailesidir.
 Endotel hücreleri, monositler ve diğer bağışıklık sistemi hücreleri
dahil çeşitli hücre tiplerini hedef almaktadır.
 VEGF, belli birtakım hücre tiplerinde bulunan reseptörleriyle
reaksiyona girdiğinde bir sinyal iletimi kaskadı devreye girmekte ve
yeni kan damarlarının oluşumuyla sonuçlanmakta: Anjiyogenez
 Oftalmolojik bozukluklarda anormal VEGF ekspresyonu,
anjiyogenezin uygunsuz olmasıyla ilişkilendirilmektedir. Bu durum
gözün arka bölümünde geliştiğinde, vasküler geçirgenliğin artması
sıklıkla kanama ve ödeme neden olmaktadır.
 Anjiyogenezin uygun şekilde gelişmemesi gözün ön bölümünde de
ortaya çıkabilmekte ve neovasküler glokoma yol açabilmektedir.
1.Folkman J, Klagsbrun M. Angiogenic factors. Science 1987;235(4787):442-447.
2.Carmeliet P. Angiogenesis in life, disease and medicine. Nature 2005;438:932–936.
3.Barleon B, Sozzani S, Zhou D, et al. Blood. 1996;87:3336–3343.
4.Clauss M, Gerlach M, Gerlach H, et al. Vascular permeability factor: A tumor- derived polypeptide that induces endothelial cell and monocyte procoagulant activity, and
promotes monocyte migration. J Exp Med. 1990;172:1535–1545.
5.Rudge JS, Ioffe E, Cao J, et al. Clinical development of VEGF trap biology of VEGF and its receptors. In: Figg WD, Folkman J, eds. Angiogenesis: An Integrative Approach
from Science to Medicine. New York, NY: Springer; 2008:415–420.
58
VEGF'ye genel bakış
1.Folkman J, Klagsbrun M. Angiogenic factors. Science 1987;235(4787):442-447.
2.Carmeliet P. Angiogenesis in life, disease and medicine. Nature 2005;438:932–936.
3.Barleon B, Sozzani S, Zhou D, et al. Blood. 1996;87:3336–3343.
4.Clauss M, Gerlach M, Gerlach H, et al. Vascular permeability factor: A tumor- derived polypeptide that induces endothelial cell and monocyte procoagulant activity, and
promotes monocyte migration. J Exp Med. 1990;172:1535–1545.
5.Rudge JS, Ioffe E, Cao J, et al. Clinical development of VEGF trap biology of VEGF and its receptors. In: Figg WD, Folkman J, eds. Angiogenesis: An Integrative Approach
from Science to Medicine. New York, NY: Springer; 2008:415–420.
VEGF'nin normal kan basıncını
korumadaki rolü
 VEGF anjiyogenik fonksiyonuna ek olarak akut hemodinamik
etkiler de göstermektedir.
 VEGF infüzyonları muhtemelen VEGF-R2 (reseptör 2) aracılı
nitrik oksit ve vazodilatasyon yapan prostanoid salınımına bağlı
olarak vazodilatasyona ve hipotansiyona neden olmaktadır.
 Öte yandan, VEGF inhibitörüyle sistemik tedavi uygulanan
hayvan modellerinde yaygın olarak kan basıncının arttığı
gözlenmiştir.
1.Yang R, Thomas GR, Bunting S, et al. Effects of vascular endothelial growth factor on hemodynamics and cardiac performance. J Cardiovasc Pharmacol. 1996;27(6):838–
844.
2.Facemire CS, Nixon AB, Griffiths R, Hurwitz H, Coffman TM. Vascular endothelial growth factor receptor 2 controls blood pressure by regulating nitric oxide synthase
expression. Hypertension. 2009;54(3):652–658.
60
VEGF ve Kanser
 Çeşitli malignitelerde VEGF ekspresyonu yapılır:
— Multipl miyelom
— T hücreli lenfoma
— Akut lenfoblastik lösemi
— Burkitt lenfoma
— Histiositik lenfoma
— Kronik miyelositik lösemi
 Bazı lösemi hücre soylarında her iki VEGF reseptörünün
ekspresyonu saptanmıştır.
 VEGF inhibitörleri hematolojik malignitelerin tedavisinde kullanılır
ve sıklıkla diğer ilaçlarla birlikte uygulanır.
Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669.
61
VEGF: Öykü
1980'lerde keşfedilmiştir.
Fizyolojik ve patolojik
anjiyogenezde rol oynar.
VEGF ve VEGF
sinyalizasyonunu bloke
etmeye yönelik çok
sayıda yaklaşım
— Küçük tirozin kinaz
inhibitörleri
— Protein bazlı tedaviler
— RNA bazlı tedaviler
62
VEGF'nin keşfine ilişkin zaman çizelgesi
VEGF, anjiyogenez için kullanılan temel
sinyaldir.
Anjiyogenez
 Yeni kan damarının oluşumu
 Dokunun normal kanlanmasını korur
Anjiyogenez
 Normal fonksiyonlar:
— Yara iyileşmesi
— Korpus luteum
— Yeni endometrium
 Patolojik fonksiyonlar:
— Tümör büyümesini uyarır.
— Retina hastalıklarının patofizyolojisi
65
Vaskülogenez
 Anjiyoblastların oluşturduğu
sızıntılı kapiller (kılcal damar) ağı
 Damarlar kılcal damarlarla
birleşerek düz kas desteği sağlar
Primer damarlanma
Stabil olmayan
immatur damar
 Fark nedir?
— Yetişkinlerde anjiyogenez önceden
var olan damarlardan yeni damar
oluşumudur.
— Vaskülogenez anjiyoblastlardan
yeni damar oluşumudur.
Stabil matur
damar
Yeniden şekillenmiş
damarlanma
Kullanılan Terimler
Anjiyoblastlar: Kan damarı epiteli
olma yeteneği olan hücreler
66
VEGF ve Anjiyogenez
 VEGF (kırmızı), endotel
hücrelerinin yüzeyinde
reseptörlere (sarı) bağlanır.
VEGF
 Reseptörün hücre içindeki
kısmı tirozin kinaz enzimidir
(ATP'den proteine fosfat
aktarır).
 Hücre dışında kalan kısım ise
VEGF'ye bağlanır.
 Sinyalizasyon bölgesi fosfat
gruplarını tanır; anjiyogenez
süreci başlar.
67
VEGF ve Anjiyogenez
Kırmızı kan hücreleri
Endotelyal hücreler
Düz kas
Bazal membran
Fibroblastlar
Anjiyogenez
VEGF
Barrett et al Chapter 32 Medical Physiology 2010
68
Bölüm Özeti
 Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) vücutta doğal olarak
bulunan bir proteindir.
 Normalde rolü, anjiyogenez olarak da adlandırılan yeni kan
damarları oluşumunu tetiklemektir, bu oluşum normal gelişimin bir
parçası olduğunda vaskülogenez de denir.
 VEGF'nin gerek fizyolojik gerekse patolojik anjiyogenezde önemli
rol oynadığı gösterilmiştir.
 Oksijene muhtaç hücrelerin kan damarı gelişimini uyarmak için
kullandığı temel sinyal VEGF'dir.
 Endotel hücrelerinin yüzeyinde bulunan özelleşmiş reseptörlere
bağlanır ve bunları yeni damar oluşturmaya yönlendirir.
69
VEGF Ailesi
70
VEGF Ailesi: Hedefler
Endotel hücreleri
Monositler
VEGF
Ailesi
Kök hücreler
Nöronlar
Rudge et al. Chapter 36 in Angiogenesis: An Integrative
Approach From Science to Medicine 2008
71
VEGF Ailesi
VEGF-A
 Prototipik anjiyogenik faktör olan VEGF-A birçok fizyolojik ve patolojik durumda potent
anjiyogenik etki göstermektedir. ‘VEGF’nin tek başına kullanıldığında VEGF-A anlamına
geldiği unutulmamalıdır.
VEGF-B
 VEGF-B'nin hedefleri henüz tam olarak aydınlatılmamış olmakla birlikte, bu proteinin
anjiyogenez veya vasküler geçirgenlikte rol almadığı düşünülmektedir; ancak, VEGF-B'nin en
azından patolojik koşullarda kan damarlarının sağkalımında rol oynadığına ilişkin kanıtlar elde
edilmiştir.
VEGF-C ve VEGF-D
 Temel olarak lenfanjiyogenezde rol almaktadırlar.
VEGF-E ve VEGF-F
 VEGF-E'nin fonksiyonu tam olarak bilinmemekle birlikte, enfekte olan hücrelerde
damarlanmayı artırarak viral yayılımı artırması söz konusudur. VEGF-F'nin fonksiyonu
değişkenlik göstermekle birlikte, hipotansif bir etki içerme olasılığı bulunmaktadır.
PlGF
 Patolojik anjiyogenezde önemli rol oynadığı düşünülmektedir (Placental Growth Factor=PlGF;
kısaltması P, küçük L, G, F)
1. LI et al. J Clin Invest 2008
72
VEGF-A
Çevresel faktörler
VEGF-A’nın bağlanması ve
VEGF reseptörünün
aktivasyonu
(hipoksi, pH)
Büyüme faktörleri,
hormonlar
(EGF, bFGF, PDGF, IGF1, IL-1α, IL-6, östrojen)
ANJIYOGENEZ
Endotel hücre
aktivasyonu
Endotel hücre aktivasyonu,
proliferasyon, migrasyon
VASKULER
SIZINTI
VEGF-A = vasküler endotelyal büyüme faktörü A; EGF = epidermal büyüme faktörü; bFGF = temel fibroblast
büyüme faktörü; PDGF = platelet kaynaklı büyüme faktörü; lGF = insülin benzeri büyüme faktörü; IL= interlökin.
1. Dvorak HF. J Clin Oncol. 2002;20:4368. 2. Aiello LP, et al. Arch Ophthalmol.
1995;113:1538. 3. Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669. 4. Griffioen AW and
Molema G. Pharmacol Rev. 2000;52:237.
73
Dört temel VEGF-A izoformunun yapısı
 VEGF A’nın 165 izoformu, insanlarda en çok
eksprese edilen formdur.
PIGF
 Plasental büyüme faktörü insanlarda PGF geninin kodladığı bir proteindir.
 VEGF alt ailesinin bir üyesi, özellikle embriyogenez sırasında
anjiyogenez ve vaskülogenezde rol alan önemli bir proteindir.
 Gebelik sırasında PGF'nin temel kaynağı plasental trofoblasttır. Villöz
trofoblast dahil diğer birçok dokuda PGF ekspresyonu yapılır.
 PlGF, VEGFR-1 reseptörüne yüksek afiniteyle bağlanır.
 İnsanlarda aterosklerotik plaklardaki PGF ekspresyonu plak inflamasyonu
ve neovasküler büyümeyle ilişkilendirilmiştir.
Brown Med Ophthalmology. 2005; Maglione et al Oncogene 1993; Khurana et al.
Circulation 2005; Shibuya et al BMB Rep 2008.
75
VEGF Ailesi: Reseptörler
 VEGF ailesinin memelilerde bulunan üyeleri olan VEGF-A, B, C ve D ile
PlGF; üç reseptör tipine farklı şekilde bağlanırlar, ancak yapısal açıdan
birbiriyle ilişkililerdir:
• VEGF-R1, -R2 ve -R3 (hücre yüzeyi reseptörleri tirozin kinaz ailesinin bir
bölümü [RTK'lar])
• Nöropilin 1 (NP-1)
• Nöropilin 2 (NP-2)
 VEGF-A, VEGF-R1 ve VEGF-R2'ye; VEGF-B ile PlGF sadece VEGFR1'e, VEGF-C ve VEGF-D ise VEGF-R2 ve VEGF-R3'e bağlanmaktadır.
 VEGF, RTK'lara ek olarak bir ko-reseptör ailesi olan nöropilinlerle de
etkileşmektedir. VEGF'nin nöropilinlere bağlanmasının VEGF'lerin VEGFR2'ye sunulmasına yol açtığı ve böylece VEGF-R2 sinyal yolağının
yoğunlaştığı düşünülmektedir.
76
VEGF Ailesi: Reseptörler
77
Krause et al. N Engl J Med 2005 /p172
VEGF Gen Ekspresyonu
Oksijen basıncı
 Oksijen basıncı önemli bir rol oynar.
 Düşük oksijen basıncına maruz kalma VEGF mRNA
ekspresyonunu indükler.
 Hipoksiyle indüklenebilen faktör (HIF)-1 hipoksik yanıtların temel
mediyatörlerinden biridir.
 HIF-1 çeşitli kanser tiplerinde aktifleşir.
 Oksijen, HIF-1'in hidroksilasyonunu uyarır.
Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669.
78
VEGF Gen Ekspresyonu
Büyüme Faktörleri ve Onkogenler
 VEGF gen ekspresyonunda up-regülasyon yapan büyüme
faktörleri
— Epidermal büyüme faktörü
— TGF-α ve TGF-
— Keratinosit büyüme faktörü
— İnsülin benzeri büyüme faktörü-1
— FGF ve platelet kaynaklı büyüme faktörü
 Bu büyüme faktörlerinin salınımı VEGF ekspresyonunun
düzenlenmesinde hipoksiyle birlikte çalışır.
 IL-1 ve IL-6 gibi inflamatuvar sitokinler VEGF ekspresyonunu
indükler.
 Spesifik dönüşüm olayları da VEGF gen ekspresyonunun
indüksiyonuyla sonuçlanır.
Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669.
79
VEGF Reseptörleri
80
VEGFR-1
 VEGFR-1'in kesin fonksiyonu tam olarak
bilinmemektedir.
 Hipoksi, VEGFR-1 ekspresyonu için up-regülasyon
sağlar.
 VEGF-R1 sadece VEGF-A'ya değil, aynı zamanda
büyüme faktörlerinden PlGF ve VEGF-B'ye de
bağlanmaktadır.
 VEGF ve PlGF bağlanma alanının primer olarak ikinci
immünoglobulin benzeri alan olduğu belirlenmiştir.
Reseptör, VEGF yanıtı sırasında zayıf bir tirozin
otofosforilasyona uğramaktadır.
 VEGF-R1'in gerçek bir mitojenik reseptör olmayıp,
bir 'tuzak (decoy) reseptör' olduğu ve vasküler
endotelde VEGF'nin VEGF-R2'ye bağlanmasını
önleyerek VEGF üzerinde negatif düzenlenme etkisi
gösterdiği ileri sürülmüştür.
Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669.
81
VEGFR-2
 VEGFR-2 gelişimsel anjiyogenez
ve hematopoezde önemli rol
oynar.
 Genel olarak VEGF'nin mitojenik,
anjiyogenik ve geçirgenliği artırıcı
özelliklerinin majör bir
mediyatörü olduğu
düşünülmektedir.
 Endotel hücrelerinde programlı
hücre ölümünün bloke olması
için VEGFR-2 gerekir.
Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669.
82
VEGF-R1 ve VEGF-R2’nin bağlanması
İntraselüler VEGF-R1 ve VEGF-R2 sinyal
yolaklarının sonuçları
Endotel hücrelerinde VEGF-R1
ve VEGF-R2 stimülasyonunun
gösterdiği bazı etkiler
Endotel Hücrelerinde VEGFR-1 ve
VEGFR-2'nin Farklı Etkileri
Hasar,
hipoksi
Hepatositler
Karaciğer sinüzoidal
endotel hücresi
HGF, IL-6, CTGF,
HB-EGF salınımı
Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669.
Proliferasyon, migrasyon,
sağkalım, CTGF, HB-EGF
salınımı
Hepatosit
proliferasyonu,
hepatotoksin
aracılı hasardan
koruma
85
Bölüm Özeti
 VEGF ilişkili iki reseptör tirozin kinaz (veya RTK) olan VEGFR-1 ve
VEGFR-2'ye bağlanır.
 Hipoksi, VEGFR-1 ekspresyonu için up-regülasyon sağlar.
 VEGFR-2'nin genellikle VEGF'nin mitojenik, anjiyogenik ve
geçirgenliği artırıcı özelliklerinin majör bir mediyatörü olduğu
düşünülmektedir.
 VEGFR-2 aktivasyonu yalnızca endotel proliferasyonu, göçü ve
sağkalımına aracılık etmekle kalmayıp aynı zamanda gen alt
kümelerinin indüksiyonuna da yol açar.
86
VEGF: Klinik Hususlar
87
VEGF VE RETINA
Retinanın Kanla Beslenmesi
 Retina oksijen ve besin maddesi sağlamak için
zengin bir damar yapısı gerektiren, yüksek
oranda metabolik bir yapıdır. Hipoksi,
neovaskülarizasyona neden olabileceğinden, bu
bölgeye yeterli kan gelmesi sağlığın korunması
açısından da önemlidir.
 Retinaya gelen kanın iki önemli bölümü vardır:
1. Retinal dolaşım: İç sınırlayıcı membrandan iç
çekirdek tabakasına kan tedarik etmektedir.
2. Koroidal dolaşım: Dış pleksiform tabakadan
dışa doğru, retinanın diğer tabakalarına (RPE ve
Bruch membranı) kan tedarik etmektedir.
 Bu ikili kan akımının bölümleri çakışmamaktadır.
Bu nedenle iki bölümden biri hasar gördüğünde
veya kaybolduğunda kompansasyon olmayacak
olması retinayı hassas hale getirmektedir.
1. Forrester JV, Dick AD, McMenaamin PG, Roberts F. The Eye: Basic Sciences in Practice. Third. Edinburgh: Elsevier; 2008.
89
Retinanın kanla beslenmesi
 Retinal kan damarları kan-beyin bariyerine benzeyen bir kan-retina bariyeri oluşturmaktadır.
 Kan-retina bariyerinin bozulması vasküler geçirgenliği artırabilmekte, bu durum oküler ödem,
fotoreseptör ölümü dahil doku hasarı ve görme fonksiyonuyla ilgili advers etkilere yol
açabilmektedir.
 Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) adı verilen büyüme faktörünün yüksek düzeyde
bulunması, bu tip vasküler geçirgenliğe neden olabilmektedir.
1. Forrester JV, Dick AD, McMenaamin PG, Roberts F. The Eye: Basic Sciences in Practice. Third. Edinburgh: Elsevier; 2008.
VEGF ve
Retinal Gelişim
 VEGF normal retina
fonksiyonunda önemli bir rol
oynar.
 VEGF ekspresyonu yapan
hücreler:
— Retinal gangliyon hücre
tabakası
— İç çekirdek (nükleer) tabakası
— Müller hücreleri
— Retina pigment epiteli
Saint-Geniez et al. PLoS ONE 3: e3554
91
VEGF ve Retinal Neovaskülarizasyon
 Aşağıdaki durumlarda intraoküler
neovaskülarizasyon gelişebilir:
Retinal Neovaskülarizasyon
— Diyabet
— Santral retinal venin oklüzyonu
— Erken doğum ve ardından oksijen
maruziyeti
 Vitreus kanaması, retina
dekolmanı, neovasküler glokom
ve körlük
 Retinal iskemiyle ilişkilidir.
OKT'de Makula Ödemi
Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669.
92
VEGF ve Retinal Neovaskülarizasyon
 VEGF yaş tip YBMD'de de upregülasyona uğrar.
Retinal Neovaskülarizasyon
 RPE hasarı VEGF
ekspresyonunun artmasına
neden olabilir.
 Bruch membranının zarar
görmesinin olası sonuçları:
— Koroidal damarlarda
proliferasyon
— Koroidal damarların subretinal
boşluğa invazyonu
OKT'de Yaş Tip YBMD
Saint-Geniez et al. PLoS ONE 3: e3554
Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669.
93
Retinal neovaskülarizasyon
Görüntü Heidelberg Engineering’e aittir
VEGF ve Retina Hastalığı
 Subretinal boşlukta sıvı birikimi yaygın görülen bir durumdur.
— Yaş Tip YBMD
— Diyabetik retinopati
— Göz ameliyatı veya hasarı.
 VEGF'nin etkileri:
— Retina pigment epitelinin (RPE) bariyer fonksiyonunda bozulma
— Subretinal sıvı uzaklaştırmanın azalması
 Hücre kültürü çalışmaları RPE bariyer fonksiyonunun VEGF ile
indüklenen yıkımına VEGFR-2 reseptörlerinin aktivasyonu aracılık
ettiğin işaret etmektedir.
 Gözdeki VEGF düzeyinin yükselmesi RPE geçirgenliğinin
artmasına neden olur.
Ablonczy et al. Exp Eye Res. 2007
95
Koroidal Neovaskülarizasyon (CNV)
 CNV’da, retinanın makula bölümüyle etkileşen koroidde yeni damar yapısının oluşması
için VEGF up-regulasyonu gerçekleşmektedir. Bu patolojik kan damarları kolaylıkla hasar
görebildiğinden dolayı, koroid tabakası ve makula arasında kan birikebilir ve bu da
merkezi görmeyi engelleyebilmektedir. Koroidal neovaskülarizasyondaki aşırı VEGF
ekspresyonunun nedeni henüz tam olarak bilinmemektedir.
 Koroidal neovaskülarizasyonun yaygın nedenleri arasında aşağıdakiler yer almaktadır:
• Yaş tip YBMD
• Miyopik dejenerasyon
 Yaş tip YBMD'de VEGF ekspresyonunun up-regulasyonu sonucunda gelişen koroidal
kan damarı proliferasyonu, koroid ile RPE arasında bulunan ve sub-RPE boşluğu olarak
da bilinen boşlukta kanamaya yol açarak RPE'nin retinadan ayrılmasına neden
olabilmektedir.
 RPE ve koroid kan damarları ayrıca, Bruch membranının içinde ve üzerinde materyal
birikmesinden, ayrıca yaş tip YBMD'de CNV oluşumundan ya da regresyonundan da
sorumlu olabilmektedir.
1.Medscape Reference. Choroidal Neovascularization. 2012. http://emedicine.medscape.com/article/1190818-overview#a0104. Accessed April 2, 2013.
2.Saint-Geniez M, Maharaj ASR, Walshe TE, et al. Endogenous VEGF is required for visual function: evidence for a survival role on müller cells and photoreceptors. PloS one. 2008;3(11):e3554.
3.Lutty G, Grunwald J, Majji AB, et al. Changes in choriocapillaris and retinal pigment epithelium in age-related macular degeneration. Mol Vis.1999;5:35.
96
Koroidal neovaskülarizasyon ve
kan sızıntısı
Özet
 VEGF normal retina fonksiyonunda önemli bir rol oynar.
 Yetişkin retinasında VEGF ekspresyonu retina pigment epiteli ile
nöronal hücreler tarafından yapılır.
 İntraoküler neovaskülarizasyon diyabet, santral retinal ven
oklüzyonu, oksijen maruziyetinin takip ettiği erken doğum gibi
durumlarda görülebilir.
 Gelişimsel retina vaskülarizasyonundaki rolüne ek olarak, yaş tip
yaşa bağlı makula dejenerasyonuna da VEGF ekspresyonu
yapılır.
 VEGF ve diğer sitokinler, retina pigment epitelinin (RPE) bariyer
fonksiyonundaki bozulmayla ve subretinal sıvı uzaklaştırmanın
azalmasıyla ilişkilendirilmiştir.
98