Hipertansiyon Patogenezi Doç. Dr. Sabri Seyis İstinye Ünv. Tıp Fakültesi Kardiyoloji ABD 2020 HİPERTANSİYON • Dünya genelinde 1,4 milyar HT hastası • Her 8 ölümden 1’i hipertansiyon nedeniyle gerçekleşmektedir. • Türk Hipertansiyon Prevelans Çalışmasında 18 yaş üstü nüfusun % 31.8’inde hipertansiyon saptanmıştır. • Hipertansiyon yeterince kontrol altına alında değildir • Gelişmiş ülkelerde kontrol edilme oranı 25%’ lerin altındadır • Gelişmekte olan ülkelerde ise 10%’un altındadır Hipertansiyon Prevelansı Hipertansiyonun Tanımı • Hipertansiyon hemodinamik bir bozukluktur. • G Rose, 1980: Hipertansiyonun fiili tanımı, düşürmenin yararlarının düşürmemeninin yararlarından fazla olmaya başladığı seviyedir. • 2013 yılından beri hipertansiyon için sınır değer 140/90 mm Hg • 2017 yılında ilk kez farklı sınır değerler ortaya konuldu •Yeni kılavuzun sonucunda ne oldu? • Hipertansif popülasyonda artış (%32 %46) • Yüksek kan basıncına sahip popülasyonda artış • Daha erken evreden itibaren antihipertansif ilaç tedavisi ihtiyacında artış Kan Basıncını Oluşturan Faktörler Ortalama KB= Kardiyak Output x Periferik Vasküler Direnç HT’ da hemodinamik pattern CO = Atım hacmi x Kalp hızı Gençlerde : BP = CO X TPR Yaşlılarda : BP = CO X TPR • Arteryal kan basıncını oluşturan faktörler, kalp debisi ve sistemik damar direncidir • HT’ den sorumlu mekanizma ne olursa olsun, bu iki faktörden biri veya her ikisinde artış olmalıdır • Kalp debisini, atım hacmi ile kalp hızının çarpımı belirlerken, sistemik damar direncini, damar çapı, damar duvarının yapısı ve damar duvar düz kaslarının tonüsü gibi faktörler belirler • Atım hacmini ön yük, art yük ve kalbin kasılma gücü etkilerken, damar düz kaslarının tonüsünü nörojenik, humoral, miyojenik ve lokal damar faktörleri tayin eder Hipertansiyon Etyolojisi A) Esansiyel veya Primer HT (95%) A. Yaş B. Genetik • • İki ebeveyn (45%) Tek ebeveyn (25%) C. Çevresel • Diet • Obezite • Fiziksel inaktivite • Stres • Sigara D. Hormonal Yağ Tuz Alkol Hipertansiyon Etyolojisi B) Sekonder HT (5%) A. Renal (80%) • B. Endokrin • • • • AGN CGN, CPN, Polikistik Böbrek Hastalığı • Adrenal • Primer aldosteronism • Cushing sendromu • Feokromasitoma • Akromegali • Exojen hormon • • Hipotiroidizm & Hiperparatiroidizm Renal Arter Stenozu • Oral kontraseptif • Glukosteroidler Hipertansiyon Etyolojisi C) Diğer ▪ Aort koarktasyonu ▪ Gebeliğin indüklediği HT (Pre-eklampsi) ▪ Uyku Apnesi Aşırı Sodyum Alımı • Tuz tüketimi yüksek olan toplumlarda HT sıklığının fazla olması, tuz kısıtlaması ile kan basıncı değerlerinde düşüş görülmesi ve tuzdan fakir diyetle beslenen ilkel toplumların diyetlerindeki tuz artırıldığında HT sıklığının artması, HT etiyolojisindeki tuz faktörünü ortaya koyan bilgilerimizdir. • Günlük 1.15 gr’dan daha az sodyum tüketen topluluklarda hipertansiyon az veya yoktur. Dahası yaşla artması beklenen kan basıncı artışı da görülmemektedir. • Geleneksel bilgilerimize göre, aşırı sodyum alınması sıvı hacmini ve ön yükü artırıp bu yoldan kalp debisini yükseltir ve sonucunda yüksek kan basıncı ortaya çıkar. Fakat sodyumun yüksek kan basıncı etiyolojisindeki rolü bu bilgi ile sınırlandırılamaz. • Normal kişilerde kan basıncı yükseldiğinde böbreklerden sodyum ve su atılması artar, sıvı hacmi azalır ve basınç normale döner (basınç natriürezi). • Bu mekanizmadaki bozukluğun yüksek kan basıncına yol açabileceği düşünülmektedir. Sodyum fazlalığı kan basıncını, damarsal reaktiviteyi etkileyerek de yükseltebilir. • Diyetle sodyum alınması primer hipertansiyon patogenezi ile yakından ilişkilidir, ancak tek başına yeterli olmayan bir faktördür. • Sodyum Duyarlılığı: Batı ülkelerinde hemen herkes sodyum içeriği yüksek bir diyetle beslendiğinden, bu kişilerin yalnızca yarısında hipertansiyon gelişmesi, kan basıncının sodyuma duyarlılığının değişken derecede olduğunu düşündürmektedir. • Sodyum duyarlılığı için birçok mekanizma ileri sürülmüştür. Mekanizması ne olursa olsun sodyum duyarlılığı olasılıkla kalıtsaldır ve sodyum kısıtlamasına kan basıncı yanıtı anne ve çocuklarda birbirine çok benzemektedir. • Böbrekte Sodyum Tutulumu: Beslenme yoluyla gerekenden daha fazla sodyum alınması ve sodyuma duyarlılığın yanı sıra “esansiyel hipertansiyonda, böbreğin sodyum atımında isteksizlik gösterdiği” görüşü de bulunmaktadır. Potasyum • K oranının yüksek olduğu diyetle beslenen ilkel toplumlarda HT daha az görülmekteydi. Modern çağın getirdiği yüksek tuzlu (sodyumlu) diyet HT görülme sıklığını artırmıştır. • Potasyum alımındaki düşüklük de en az aşırı sodyum alımı kadar sorumlu olabilir, ancak kanıtların çoğu sodyum fazlalığının birinci rol oynadığı lehinedir. Nefron Sayısında Azalma • Bu hipotezde hipertansiyonun, nefron sayısında ya da glomerül başına filtrasyon yüzey alanındaki doğumsal bir azalma sonucunda ortaya çıkabileceği öne sürülmektedir. Renin-Anjiyotensin-Aldesteron Sistemi (RAAS): Renin, juxtaglomerüler (JG) hücrelerden prorenin olarak salgılanır. Bu hücreler Henle’nin çıkan bacağında macula densa hücrelerine ve glomerülün göbeğindeki mezangiyal hücrelere yakındırlar ve burada hep birlikte JG aparatı oluştururlar. Böbrek, dolaşıma aktif renin salar. Prorenin böbrek ve böbrek dışı dokular tarafından salınırsa da çevre dolaşımda renine dönüştürülemez. Bundan dolayı plazma renin düzeyi böbrekler tarafından belirlenir. Renin karaciğerden salgılanan anjiyotensinojenin anjiyotensin I’e (AI) dönüşmesini sağlar. AI anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) ile anjiyotensin II’ye (AII) değiştirilir. ADE damar genişletici olan bradikinini ise inaktive eder. ADE bütün organların damar yataklarında ve özellikle akciğer damar yatağında bol olarak bulunur. AII böbrek üstü bezi korteksinden aldesteron salgılatan ve çevresel damar direncini artıran güçlü bir damar daraltıcıdır. Renin salgılanmasını sağlayan 3 faktör vardır: 1. Macula densaya gelen sodyum yoğunluğunun azalması, 2. Glomerul aferent arteriyollerindeki basıncın azalması, 3. β1 sempatik aktivasyon • HT’de, yüksek-normal kan hacmi ve yüksek kan basıncının etkilerine uygun olarak renin salıverilmesinde baskılanma ve dolayısıyla düşük plazma renin düzeyleri beklenir. • Fakat hastaların çoğunda renin düzeyleri normal ya da yüksek bulunur. • Bu düzeylerin uygunsuz olması, “nefron heterojenitesi” ile izah edilmektedir. • Buna göre normal nefronlarla afferent arteriyollerde daralma nedeniyle iskemik hale gelmiş olan nefronlar birlikte bulunmaktadır. İskemik nefronlardan salınan renin, toplam miktarı uygunsuz biçimde arttırmaktadır Stres ve Aşırı Sempatik Etkinlik • Sempatik sinir sistemi aktivitesinde artış kan basıncını birden bire ve belirgin derecede yükseltir, ayrıca bir çok yüksek kan basınçlıda görülen artmış kalp hızından da sorumlu olabilir. • Aralıklarla yaşanan stresler sonucu adrenal medulladan salgılanan katekolaminler; hem kan basıncında yükselmeyi başlatan presör mekanizma olmaya, hem de kan basıncı yüksekliğini damar hipertrofisi yoluyla sürdüren trofik mekanizma olmaya en iyi adaydır. Periferik Arter Direnci • Periferik dirençteki yükselme, çapı 1mm’nin altında olan distal arteriyolleri ilgilendirir. • Yüksek kan basınçlı kişilerin, deri altı yağ dokularındaki küçük direnç damarlarının, normal kan basınçlılarla karşılaştırılması ile yapılan çalışmalarda, media kalınlığı/iç çap oranında %26-62 arasında değişen artışlar saptanmıştır. Hücre Zarındaki Değişiklikler Yüksek kan basınçlı hayvan ve insanlarda hücre zarlarında birincil değişiklikler olmaktadır. Bu durum, iyonların anormal hareketine olanak tanıyarak, hücre içi koşullarını kasılma ve büyüme lehinde değiştirmektedir: 1. Hücre içi sodyum ölçümlerinin çoğunda, yüksek kan basınçlıların hücrelerindeki yoğunluk normal kan basınçlılardan daha yüksek bulunmuştur. Na-K ATPaz pompası etkinliğinde azalmaya bağlı hücre sodyumunda artış, buna yol açar. 2. Na-H değiştiricisinin güçlenmesi hem damar tonüsünü ve hücre büyümesini uyararak hem de böbrek proksimal tubulus hücrelerinde sodyum geri emilmesini artırarak HT patogenezinde önemli rol oynayabilir. 3. Na-Li kotransportu da yüksek kan basınçlılarda artmıştır. 4. Primer HT’si olan hastaların yaklaşık yarısında, lenfositlerde hücre içi serbest sitozolik kalsiyum yoğunluğunda artma saptanmıştı Atriyal Natriüretik Hormon • Damar genişletici etkisi vardır, dolayısı ile kan basıncını düşürür. • Atriyumlarda hacim genişlemesine cevap olarak sentezlenir. • Sodyum attırıcı etkisi glomeruler filtrasyon hızı (GFH)’ndaki artış sonucudur. Afferent arteriyolü genişletir, efferent arteriyolü daraltır. • Norepinefrin, AII, AVP gibi ajanlar tarafından daha önce daraltılmış damarlarda gevşeme yapar. Renin ve aldesteron salınımlarını baskılar. Vazopressin • Plazma ozmolaritesinin yükselmesine yanıt olarak arka hipofizden salgılanır. Bunun sonucunda sodyum ve su tutulması uyarılır. Endotel İşlev Bozukluğu Endotel, fonksiyonları hakkındaki bilgilerimiz arttıkça, önemi ve üzerindeki araştırma sayısı çok fazla artan bir “organ” dır. Endotel tarafından salgılanan bir çok madde içinde ikisi, kan basıncı için önemlidir. • Nitrik Oksit • Endotelin Nitrik oksit: Argininden nitrik oksit (NO) üretimi pek çok değişken uyarıma bağlı olarak pek çok hücre tipinde meydana gelir. NO endotelyal hücreden, komşu damar düz kaslarına nüfuz eder ve burada cGMP oluşumunu uyararak kan damarlarını genişletir. Esansiyel HT bulunan hastalarda tüm vücut NO üretimi azalmıştır. Azlığında glomerül kapiller basınç artışı, böbrek kan akımının azalması, glomerüler kapiller geçirgenlikte azalma görülür. Sodyum atılımında belirgin düşüş ve sistemik kan basıncında yükselme oluşur. Endotelin: AII ve norepinefrinden daha güçlü bir damar daraltıcıdır. Bilinen üç izoformu vardır. Endotelin I esas olarak endotelde sentezlenir, bilinen depo yeri yoktur. Endotelin etkilerini özgün reseptörleri yoluyla parakrin veya otokrin yolla ortaya koyar. Yüksek kan basınçlılarda katkısı kesin olarak bilinmemekle birlikte, plazma düzeylerinin yüksek olduğu bildirilmiştir Kan Basıncı Ölçümü Hales, S. Haemastatics, 3. baskı s. 1. 1738 8 fit 3 inç kan basıncı Kan basıncını kim ölçmeli? • Klinik • Doktor • Hemşire • Otomatik cihaz • Klinik dışı • Evde kan basıncı takibi • 24 saatlik ambulatuar ölçüm Beyaz Önlük Hipertansiyonu Beyaz önlük hipertansiyonu prevalansı değişkendir ve %10 – 60 arası bir değerde olduğu düşünülmektedir • Aşağıdaki durumlarda beyaz önlük hipertansiyonu sık gözlenir: – Ofis kan basıncı değerleri 140 – 159 mm Hg arasında – Diyastolik kan basıncı 90 - 99 mm Hg arasında – Kadınlarda – İleri yaşlarda – Sigara içmeyenlerde – Yeni tanı hipertansiyon hastalarında – Ofiste yeterli sayıda ölçüm yapılmayan hastalarda – Ekoda sol ventrikül kütlesi normal olan hastalarda Gerçek Dünyada Beyaz Önlük HT’u (Little et al, BMJ 2002; 325: 254) • • 173 hasta (UK) Klinik , self-ölçüm, and ABPM Doktor 19/11 mmHg Hemsire 1 5/8 mmHg Hemşire 2 5/6 mmHg Self-Ölçüm Klinik 10/13 mmHg Self-Ölçüm Ev 5/6 mmHg • Ambulatuar kan basıncı ölçümleri hem günlük aktiviteler hem de uyku süresince kan basıncını izlemeye olanak verir • Hedef organ hasarı konusunda ofis ölçümlerinden daha belirleyicidir • 24 saatlik ambulatuar kan basıncı izleme (AKBM), hipertansiyon için altın standart tanı yöntemidir, ancak klinik uygulamada bazı eksiklikleri vardır. • Klinik ortamlarda genellikle hipertansiyon şüphesi olan tüm hastaları barındıracak yeterli cihaz yoktur. • Maliyet yüksektir ve hastalar için uygulanması kolay değildir Sadece hekimin ofis ölçümüne dayanan HT tanısı artık kullanılmamaktadır • Ölçüm hataları • Az sayıda ölçüm • Günlük aktivitelerin etkisi • Pahalı ve zahmetli • Beyaz önlük etkisi Klinik • Hastaların çoğu asemptomatiktir. Bu yüzden yıllarca tespit edilmeyebilir • Ciddi komplikasyonlar uzun yıllar sonra ortaya çıkabilir. • Belirtisiz dönemde hastaya tedaviyi benimsetmek güç olur. • Sistolik kan basıncı 200mmHg üstüne çıktığında veya ani yükseklik olduğunda enseden başlayan baş ağrısı görülebilir Normal Retina and Hypertensive Retinopathy A B C Normal Retina Hypertensive Retinopathy A: Hemorrhages B: Exudates (Fatty Deposits) C: Cotton Wool Spots (Micro Strokes) Stage III- Hemorrhages (H), Cotton Wool Spots and Exudats (E) H E Hipertansiyon bugün bile üçlü bir paradokstur • Tanısı çok kolaydır ama sıklıkla tanı konulmaz • Tedavisi basittir ama sıklıkla tedavi edilmez • Çok güçlü ve etkin ilaçlar olmasına rağmen tedavi sıklıkla etkin değildir Hipertansif Hastaların Değerlendirilmesi • • • • • • Doğru tanı konulması HT nedenlerinin araştırılması Uç organ hasarının tespiti Tedaviye cevabın değerlendirilmesi Kardiyovasküler risk faktörleri Eşlik eden hastalıklar Hipertansif Hastaların Değerlendirilmesi • Anamnez • Fizik muayene • Lab: • • • • • • EKG İdrar analizi Böbrek fonksiyon testleri Kan sayımı Glukoz Lipid profili Ortak Hastalıklar Obezite Hipertansiyon SİGARA Uyku ve solunum bozuklukları Diabet Hipertansiyon Tedavisi Tedavi Hedefleri • İlk hedef kardiyovasküler ve renal morbidite ve mortaliteyi azaltmaktır! • Esas odak sistolik kan basıncını düşürmeye yönelik olmalıdır Milimetrelerin önemi… Diastolik kan basıncındaki 2mmHg’ lik düşüş Kardiyovasküler ölüm riskinde %6 İnme riskinde 15% azalmaya yol açar! Kan Basıncını düşürmek neden önemli? Yüksek normal kan basıncının KV hastalık riski üzerine etkisi 130-139/ 85-89 mm Hg Cumulative Incidence (%) 120-129/ 80-84 mm Hg Optimal <120/ 80 mm Hg Time (Years) N Engl J Med. 2001;345:1291-97 Kan Basıncını Düşürmenin Faydaları Ortalama risk azalması İnme 35-40% Kalp krizi 20-25% Kalp yetmezliği 50% 0% -10% -16% -20% -25% -30% -35% -38% -40% -50% -52% -60% CHF Strokes (fatal/nonfatal) LVF CVD Deaths CVD events (fatal/nonfatal) Tedavi Hedefleri HT Tedavisi Yaşam Tarzı Değişikliği HT tedavisinde evrensel aşıdır! 2015 için maximum tuz tüketimi hedefi 6gr 2025 için maximum tuz tüketimi hedefi 3gr Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH Diyeti) Sigaranın Bırakılması Kan basıncı üzerine sigaranın kronik etkisi düşüktür • Sigaranın bırakılması kan basıncını düşürmez • AMA total kardiyovasküler risk sigara ile belirgin olarak artmaktadır. • Bu yüzden sigara içen HT hastaları sigarayı bırakma konusunda motive edilmelidir… Antihipertansif İlaçlar Antihipertansif Seçimi •Hastanın eski ilaç tecrübesi •Maliyet •Eşlik eden hastalıklar •Risk profili, hedef organ hasarı •Hasta seçimi •Hasta uyumunu arttıracak uzun etkili ilaçlar Diüretikler • • • • Hidroklorotiazid Kan hacmini ve kardiyak outputu azaltır Periferik direnci azaltır Yaşlılarda özellikle tercih edilir • Yan etkiler • Hipokalemi • Hiponatremi • Hiperlipidemi • Hiperglisemi • Hiperurisemi • Böbrek ve karaciğer yetmezliğinde güvenli değil Beta Blokerler • • Metoprolol, karvedilol,nebivolol Kalp hızı ve kontraktiliteyi azaltarak CO’ u azaltır • • • • • KKY’ de tercih edilecek ilaç • Yan Etkiler Impotans, bradikardi, letarji Astım ve DM hastalarında güvenli değil Lipid profili üzerine olumsuz etki JNC8 de başlangıç tedavisi olarak önerilmiyor Kalsiyum Kanal Blokerleri Diltiazem, nifedipin, amlodipin • • • • Vasodilatasyon yapıp periferik direnci düşürürler Yaşlı hastalarda ve astım hastalarında tercih edilirler Glukoz ve lipid profili üzerine nötr • • Yan Etkiler Yüzde kızarma, baş ağrısı, ayak bileği ödemi ACE inhibitörleri • • • • Enalapril, ramipril,perindopril Periferik direnci düşürürler Bradikinin seviyesini yükseltirler KAH,DM ve KKY hastalarında tercih edilir • Yan Etkiler • Kuru öksürük(15%) • Hiperkalemi • Anjioödem Angiotensin II Reseptör Blokerleri • • • Valsartan, losartan, kandesartan Periferik direnci düşürürler KAH,DM ve KKY hastalarında tercih edilir • Yan Etkiler • Kuru öksürük(1%) • Hiperkalemi • Anjioödem Alfa blokerler • • • • Doxazosin Periferik direnci ve venöz dönüşü düşürürler Lipidler ve insülin hassasiyeti üzerine olumlu etkileri vardır Prostat hipertrofisi olanlarda tercih edilir • • • • Yan Etkiler Postural hipotansiyon Başlangıç tedavisi olarak önerilmiyor KV olay riskini arttırıyor Aldosterone Antagonistleri • • Spironolakton, eplerenone Dirençli HT hastalarında etkili olabilir • • • • Yan Etkiler Jinekomasti (sadece spironolakton) Impotans Menstrual bozukluklar Dirençli HT • Seyrek değildir : 15-20% • 3 antihipertansif ilaç (diüretik de içeren) kullanılmasına rağmen kan basıncının kontrol edilememesidir • Uygunsuz ölçüm teknikleri, beyaz önlük etkisi vs dışlanmalıdır Dirençli HT - Sebepler • Hasta uyumunun yetersiz olması • Yaşam tarzının değiştirilmemesi (Alkol kullanımı, kilo alınması, aşırı tuz tüketimi vs…) • Kan basıncını yükseltebilecek ilaç kullanımı (NSAID, steroidler vs…) • Obstrüktif Uyku Apnesi • Volüm yüklenmesi Dirençli HT - Tedavi Tanı konulamamış altta yatabilcek sekonder HT nedenlerinin araştırılması • İlaç uyumunun gözden geçirilmesi • Yaşam tarzı değişikliği • Daha fazla antihipertansif ilaç kullanımı • Spironolakton eklenmesi • Renal denervasyon • Sekonder HT- Anamnez İpuçları ◼ Başlangıç: < 30 yaş ( Fibromusküler displazi) veya > 55 yaş (atherosklerotik renal arter stenozu), ani başlangıç (thrombus veya kolesterol embolisi). ◼ Ciddiyeti : Grade II, tedaviye yanıtsız. ◼ Epizodik, baş ağrısı ve göğüs ağrısı/çarpıntı (feokromositoma, tiroid bozuklukları). ◼ Morbid obezite, horlama ve gün içinde uyuyakalma (uyku bozuklukları) Sekonder HT- FM İpuçları ◼Solgunluk, ödem gibi böbrek hastalığı işaretleri ◼Abdominal bruit - diastolic komponent (renovasküler) ◼Trunkal obezite, mor strialar, buffalo hörgücü (hiperkortizolizm) Sekonder HT- FM İpuçları Kreatinin yüksekliği veya anormal idrar tahlili( renovasküler veya parankimal hastalıklar) ◼ Açıklanamayan hipokalemi (hiperaldosteronism) ◼ Bozulmuş kan glukozu (hiperkortizolizm) ◼ Bozulmuş Tiroid fonk testleri (Hipo-/hiperthyroidism) ◼ Renal Parenkimal Hastalık Sekonder HT’ nun sık nedenlerindendir (2-5%) ◼ HT, böbrek hastalığının hem sebepi hem sonucudur ◼ HT’ a yol açan faktörler: Na/su dengesi, vasopressorler/ prostaglandin dengesizliği ◼ Farklı etyolojilere bağlı renal hastalıklar ◼ Renovasküler HT ◼ ◼ ◼ Atherosclerosis 75-90% ( yaşlı hastalarda daha sıktır) Fibromuscular dysplasia 10-25% (gençlerde özellikle kadınlarda daha sıktır) Diğerleri • • • • • Aortic/renal disseksiyon Takayasu’s arteritis Thrombotik/kolesterol embolisi Post transplantasyon stenozu Post radyasyon Fibromuscular Dysplasia, before and after PTRA (percutaneous transluminal renal angioplasty) Safian & Textor. NEJM 344:6; Atherosclerotic RAS before and after stent 32 yaşında kadın yıllardır devam eden dirençli HT şikayeti ile polikliniğe başvuruyor Genç hipertansif U dalgası: hipokalemi Primer Hiperaldosteronizm! Sağlıklı günlerde görüşmek dileğiyle…
