Epigenetik - Ankara Üniversitesi Açık Ders Malzemeleri

Epigenetik
Doç. Dr. Bengi ÇINAR KUL
Ankara Üniversitesi Veteriner Fakültesi
Genetik Anabilim Dalı
(Orijinal metin) Hurley, D. (2013).Trait vs. fate.Discover 34(4) p. 48-55
Darwin ve Freud bir gün bir birahaneye gitmişler. Birahanenin bir
köşesinde bir anne fare ile oğlu dertli dertli içki içiyormuş. Anne,
kapıdan içeri giren Darwin ve Freud’u görünce çok sevinmiş, hemen
yanlarına gitmiş ve
-Ey dahiler sizi gördüğüme çok sevindim, oğlumun büyük bir derdi
var bu derdin ne olduğunu ancak siz bilebilirsiniz. demiş.
Darwin ve Freud merakla –Oğlunuzun neyi var? diye sormuş.
Anne - oğlumun ruh hali çok bozuk, hiç mutlu olamıyor, sürekli
kötümser, hep kötü şeyler düşünüyor, hep kavga çıkartıyor.
Darwin hiç düşünmeden hemen -Sorun Genetik. demiş.
Freud -Hayır sorun anneden kaynaklanıyor. demiş.
Anne şaşkınlıkla bir Darwin’e bir de Freud’a bakmış ve
-Hanginiz doğru söylüyor? diye çaresizce sormuş.
Tam o sırada tesadüfen içeriye giren Conrad Waddington sorunun
cevabını vermiş;
-ikisi de doğru söylüyor, sorun Epigenetik“ demiş.
• DNA’da baz diziliminde bir değişiklik olmaksızın
şeker-fosfat iskeleti üzerindeki değişimlerle genin
ifade edilmesinde gerçekleşen değişiklikleri içerir.
Çok hücreli organizmalarda aynı genomdan köken
aldığı halde hücrelerin fonksiyon ve hatta hücre
yapısında farklılaştıkları görülmektedir.
Genomda yer alan her gen, her dokuda dolayısıyla
her hücrede protein kodlamaz yani aktif değildir.
GEN İFADESİNİN TEMELLERİ
• Organizma farklı hücre tiplerinde farklı gen
takımlarını çalıştırmaktadır.
• Ökaryotlarda gen ifadesinin düzenlenmesi
birçok aşamada olabilir. Bu aşamalar;
DNA ya da kromatinin yapısal ve kimyasal
modifikasyonu,
Transkripsiyonel kontrol,
 Transkripsiyon sonrası kontroldür.
GEN İFADESİNİN TEMELERİ
• Genler belirli hücrelerde
belirli zamanlarda ifade
edilmelidir.
• Hücrelerin gen
ifadesindeki bu
kontrolünü
sağlayabilmek için
kromatinin yeniden
şekillenmesi gerekir.
DNA MODİFİKASYONLARI
• Gen ifadesinde görülen
değişiklikler, DNA’nın seçici
olarak farklı epigenetik
durumlarda bulunan farklı
kromatin yapılarına
paketlenmesiyle ortaya
çıkmaktadır.
• Kromatin yapı sıkışıp
yoğunlaştığında genler
inaktif olur. Kromatin yapısı
gevşeyerek açıldığında ise
genler aktif olarak ifade
edilir.
DNA MODİFİKASYONLARI
Epigenetik değişiklikler;
• DNA metilasyonu
• Histon modifikasyonları
• RNA aracılı gen susturmaları
Olarak üç temel grupta toplanır.
DNA METİLASYONU
• DNA üzerindeki genler
metile ve demetile
olarak, o hücrenin
görevini yerine
getirmesini sağlarlar.
• Hücre farklılaşmasıyla
beraber farklı dokularda
farklı genlerin ifade
olmasının temelinde bu
düzenleme yatmaktadır.
Genom Damgalanması İçin DNA Metillenmesi
Gerekir
• Genin ifadesi anneden mi
babadan mı kalıtıldığına
bağlı olarak değişir. Buna
genom damgalanması denir.
• Germ hücrelerinin oluşumu
sırasında,
damgalanacak
genler, yumurta ya da
spermde
bulunmalarına
bağlı olarak metillenerek
işaretlenir.
GENOM DAMGALANMASI
• Bazı genlerin ifadeleri anne
ya da baba genomunda
baskılanmış olup,
karşılıklarının diğer
genomdan alınması gerekir
(imprinting). Bunun
eksikliğinde normal embriyo
gelişimi gerçekleşemez.
• Alellerden birisi
damgalandığında, o genin
fonksiyonu normal olacak
iken, bu damgalanma
olmazsa genin normal
fonksiyonu da bozulur.
HİSTON MODİFİKASYONLARI
Kromatin yapısını değiştirme
işlemlerinden bir diğeri de
Histon modifikasyonudur.
Bu modifikasyonlar arasında;
• Fosforilasyon,
• HAT
(histone asetil transferaz)’lar
tarafından asetillenme
• HMT
(histon metil transferaz)’lar
tarafından metillenme yer
almaktadır.
HİSTON MODİFİKASYONLARI
• Bir genin ifade edilip
edilmeyeceğini o geni açık
veya kapalı duruma getiren
bu modifikasyonlar belirler.
• Histonlar üzerinde yapılan
bu değişiklikler, kromatin
yapısını gevşek ya da sıkı
olma durumunu etkileyerek
gen ifadesinde düzenleyici
rol oynar.
TRANSKRİPSİYON DÜZEYİNDE DÜZENLEME
• Bazal
ya
da
genel
transkripsiyon faktörleri adı
verilen bir seri protein,
transkripsiyon
etkinliğini
arttıracak pozitif faktörler ya
da transkripsiyon etkinliğini
azaltarak negatif faktörler
olarak rol oynarlar.
• Bu proteinler genlerin ne
zaman ve nerede ifade
olacağını ve transkripsiyon
oranını kontrol ederler.
GEN İFADESİNİN TRANSKRİPSİYON SONRASI
DÜZENLENMESİ
• Post-transkripsiyonel
gen sessizleştirilmesi,
mRNA üzerinden
protein sentezinin
engellenmesiyle
sağlanır. Bu
mekanizmaya RNA
interferansı (RNAi)
denir.
MODEL ORGANİZMALAR
• Solucan, sinek ve insan gibi birbirinden son
derece farklı hayvan türlerinde, gelişimi
denetleyen protein kümeleri şaşırtıcı biçimde
benzerdir. Vücut planlarındaki farklılıklar,
önemli ölçüde, her genle ilgili düzenleyici
DNA’daki farklılıklardan kaynaklanmaktadır.
Drosophila melanogaster
Embriyo gelişimini kontrol
eden genlerin 3 ana sınıfı
vardır.
Bunlar,
• Maternal genler,
• Segmentasyon genleri
• Homeotik genlerdir
Drosophila’da Maternal Genler
• Embriyonik gelişim maternal etkili gen
ürünlerinin oluşturduğu tabakalanma
tarafından başlatılır.
• Embriyonun ön ve arka ekseni boyunca oluşan
moleküler tabakalanmada yer alan bilgiler
segmentasyon genleri ve homeotik genlerden
oluşan zigotik gen seti tarafından yönlendirilir.
Drosophila’da Segmentasyon Genleri
• Segmentasyon genleri,
döllenmeden sonra transkribe
edilirler ve vücut
segmentlerinin sayısını
belirlerler.
• Embriyonun kendi genomunun
ürettiği ilk bileşenlerdir. Bu
sebeple zigotik genler olarak
adlandırılırlar.
• Segmentasyon genlerinin en az
üç alt sınıfı vardır, bunlar;
 Boşluk (gap) genleri,
 Çift-Kural( pair-rule) genleri
 Segment polarite genleridir
HOMEOTİK GENLER
• Homeotik genlerin ifadesi,
hangi vücut segmentinden
hangi ergin yapıların
oluşacağını belirler.
• Homeobox genleri ilk
olarak Drosophila’da
bulunmalarına karşılık,
zebra balığı, tavuklar, fareler
ve insan da dâhil olmak
üzere segmentli vücut planı
olan birçok ökaryot
genomunda bulunmaktadır.
HOX GENLERİ
• Hox genleri, embriyo
hücrelerinde vücutta hangi
yapıların nerede
bulunacaklarını ve bu nedenle
de neye dönüşeceklerini
belirleyen genlerdir.
• Bu genler, tüm hayvanlarda,
yapı ve işlev bakımından
çarpıcı şekilde benzerlik
gösterir. Bu nedenle de,
hayvanların vücutlarının belirli
planlara göre oluşumunun
mimarları olarak kabul edilirler.
HOX GENLERİ
Çok hücreli organizmalarda gelişim, farklı gen
ifadesi profillerine dayanmaktadır. Genom
hücreden hücreye sabit olmasına karşın gen
ifade profili hücrenin içinde bulunduğu koşullara
göre hızla değişebilen yapıdadır.
Gen ifadesinin analizi, genlerin fonksiyonlarının
anlaşılması ve genetik hastalıkların tanı ve
sağaltımında önemli yer tutmaktadır.
Gen dizisinin saptanmasıyla, genin protein
ürününü tanımlamak, nasıl çalıştığını araştırmak
ve genin ifade edilmesini denetleyen düzenleyici
DNA analizlerine başlamak mümkün
olabilmektedir.