Dr. HAKAN SARIKAYA
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Aile Hekimliği Aile hekimliği koordinatör: Doç. Dr. ORHAN ÜNAL SIK TEKRARLAYAN ENFEKSİYONLA BAŞVURAN 1-6 YAŞ GRUBU ÇOCUKLARDA İMMÜNGLOBULİN A EKSİKLİĞİ Tez Danışmanı: Uz. Dr. GÜLAY ÇİLER ERDAĞ (Uzmanlık Tezi) Dr. HAKAN SARIKAYA İSTANBUL– 2008 ÖNSÖZ Bize huzurlu, modern ve demokratik bir çalışma ortamı sunduğu için hastanemiz başhekimi Prof. Dr. Yusuf ÖZERTÜRK’ e şükranlarımı sunuyorum. Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi’ ndeki ihtisas sürem içinde, bilgi ve becerilerimin gelişmesinde emeği geçen değerli hocalarım, en başta Aile Hekimligi Koordinatörü ve1. Kadın ve Doğum Hastalıkları Şefi Doç. Dr. Orhan Ünal, 2. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Şefi Doç. Dr. Gülnur Tokuç’a, 1.Çocuk Klinik Şef Vekili Uzm. Dr. Yasemin Akın’a, 2. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Şefi Doç. Dr. Cem Turan’a, 2.Genel Cerrahi Kliniği Şef Vekili Op. Dr. Nejdet Bildik’e 1. İç Hastalıkları Klinik Şefi Dr. Ali Yayla’ya, Erenköy Eğitim ve Araştırma Hastanesi Psikiyatri Kliniği Şefi Doc. Dr. Mustafa Bilici ve tezimin hazırlanmasında yardımlarını esirgemeyen 1. Çocuk Kliniği başasistanı Uz. Dr. Gülay Çiler Erdağ’a en içten şükranlarımı sunarım. Çocuk Hastalıkları rotasyonum boyunca bilgilerinden ve teçrübelerinden yararlandığım ve tezin planlanması aşamasında katkılarını esirgemiyen Prof. Dr. Ayça VİTRİNEL teşekkürlerimi sunarım. Aile hekimligi koordinatör yardımcısı Doç. Dr. Mehmet Sargın, Doç. Dr. Ekrem Orbay, Uz. Dr. M. Reşat Dabak, Uz. Dr. İsmet Tamer’e içten şükranlarımı sunarım. Rotasyon yaptığım kliniklerdeki tüm şef yardımcılarına, başasistanlara ve uzmanlarıma; asistanlık süremin acı tatlı günlerini birlikte paylaştığım tüm asistan arkadaşlarıma teşekkür ederim. Beni hayatımın her anında destekleyen ve sevgisini bana hissettiren eşim Sabiha, annem, babam, kızım Şevval, oğlum Ali Eren’e minnetlerimi iletmeyi bir borç bilirim. Dr. Hakan Sarıkaya İÇİNDEKİLER KISALTMALAR…………………………………………………………………………………………..1 GİRİŞ VE AMAÇ………………………………………………………………………………………….2 GENEL BİLGİLER………………………………………………………………………………………...4 T ve B hücre yetmezliği………………………………………………………………………………….10-11 İmmünoglobinler…………………………………………………………………………………………..11 Primer bağışıklık yetmezliği………………………………………………………………………………....15 IgA ve Iga reseptörü………………………………………………………………………………….............18 IgA eksikliği; tanımı ,prevalansı İmmünpatogenezi………………………………………………………………………………………….19 IgA eksikliği nde genetik…………………………………………………………………………………………………….20 IgA eksikliğinde enfeksiyon……………………………………………………………………………………...………….22 IgA eksikliği nde otoimmünite…………………………………………………………………………………............................22 IgA eksikliği nde allerji……………………………………………………………………………………...23 IgA eksikliği nde maliginite……………………………………………………………………………...…………………...24 IgA eksikliği nde tedavi………………………………………………………………………...…….…..24-25 Sekonder bağışıklık yetmezliği…………………………………………………………………………...28-29 MATERYAL VE METOD……………………………………………………………………………….30 BULGULAR………………………………………………………………………………………….31-40 TARTIŞMA..………………………………………………………………………………………….41-43 ÖZET ……. …………………………………………… ……………………………………………….44 KAYNAKLAR……………………………………………………………………………………….46-53 KISALTMALAR IFN : İnterferon IL : İnterlokin GMCSF : Granulosit monosit koloni stimule edici faktor TNF : Tümör nekroz faktörü NK : Dogal üldürücü hücre FcaRI : IgA reseptorü MHC : Major histokompabilite DM : Diabetes Mellitus JRA : Juvenil Romatoid Artrit SLE : Sistemik Lupus eritemetozis RAD : Reaktif Havayolu Hastahgi Ig E : Immünglobulin E Ig A : Immünglobulin A Ig G : Immünglobulin G Ig M : Immünglobulin M CVID : Değişken immun yetersizlik PWM : Pokeweed mitojen Ig M + B : Yuzeyinde Ig M tasiyan B hucreleri 1 GİRİŞ ve AMAÇ Çocukluk yaş grubunda yineleyen enfeksiyonlar ve özellikle akut solunum yolu enfeksiyonları önemli mortalite ve morbidite nedenidir. Her yıl tüm dünyada yaklaşık 4 milyon çocuk alt solunum yolu enfeksiyonları nedeniyle kaybedilmektedir. Beş yaş altı çocuk ölümlerinin %28'inden alt solunum yolu enfeksiyonlarının sorumlu olduğu bildirilmektedir. Gelişmiş olan ülkelerde, antibiyotik reçetelerinin %75'i solunum yolu enfeksiyonlarnın tedavisinde verilmektedir. Yineleyen enfeksiyonlar ayrıca okuldan kayba ve anne baba iş kaybına neden olarak, sosyal sorunlara da yol açabilmektedir. Çocukluk yaş grubunda yineleyen enfeksiyonların varlığında; özellikle bu enfeksiyonlar beklenenden ağır seyrediyor; antibiyotik tedavileri ile tam düzelme olmuyor; uzamış antibiyotik tedavilerine gereksinim gösteriyor ve kronikleşiyor ise immun sistem fonksiyonlarının değerlendirilmesi önem kazanmaktadır. Primer immün yetmezlik hastalıkları, primer ya da doğumsal immün yetmezlik bozuklukları sonucunda gelişen kronik ve/ veya yineleyen bakteriyel, fungal, protozoal ve viral enfeksiyonlarla seyreden hastalıklar grubudur (1). Gelişmiş ülkelerde toplumda olası görülme oranı 1/10.000 ile 1/100.000 arasında değişmektedir (2, 3, 4, 5). Akraba evliliğinin sık görüldüğü ülkemizde tam insidansı bilinmemekle birlikte, özellikle otozomal resesif geçiş gösterenlerin daha sık görülmesi beklenmektedir. Doğumsal hastalıklar genellikle erken çocukluk döneminde başlayıp, morbidite ve mortaliteye yol açmaktadır. Bu nedenle erken tanı yaşam kurtarıcı olabileceği gibi, uzun erimde yaşam kalitesinin artırılmasını, genetik danışma ya da prenatal tanıyı olanaklı kılmaktadır. Primer immün yetmezlik hastalıklarının ayırıcı tanıda daha sıklıkla düşünülmesi ve immünolojik değerlendirmenin öncelikli yapılması, bu hastaların erken dönemde tanı almasını sağlamaktadır (110). Moleküler genetik'teki teknolojik gelişmeler klinisyenlere primer immün yetersizlik tanısı koydurma kolaylığı sağlamıştır. Primer immün yetersizlik tanısını hızlandıran teknolojik labratuvarların yaygınlasması, hekimlerin immun yetersizlik konusunda daha iyi eğitilmeleri, hastaların tanı oranını artırarak, toplumda en sık rastlanan Izole IgA eksikliklerine dikkati çekmiştir. Bruton 'un 1952 'de Doğumsal Agammaglobulinemili hastayı tanımlamasından bu yana 2000 'e yakın primer immün yetersizlik olgusu bildirilmiştir( 1, 2, 3, 4). Antikor eksikliğine bağlı sendromların, primer immün yetersizliklerin %50'sini oluşturduğu bilinmektedir (2,13,14). Serumda IgA, Grabar ve Williams tarafindan 1953 yılında belirlenmiş, daha sonra tükrük, anne sütü gibi salgılarda varlığı saptanmış (5, 6, 7) ve izole IgA eksikliğine ait klinik bulgular 1974'de Heremans tarafindan tanımlanmıştır (8). İki tip IgA eksikliği vardir: 2 serum IgG ve IgM düzeyi normal olan bireylerde serum IgA düzeyi 5 mg/dl'den düşük ise 'Komplet Form'da IgA eksikliği, serum değeri IgA 5 mg/dl'den yüksek fakat yaşa özgü ortalama değerin 2 standard deviasyon altında ise 'Parsiyel IgA eksikliği' olarak tarif edilmektedir (15, 16, 17 18). Olguların %50’ sini parsiyel IgA eksikligi olusturmakta ve bunların da yarısı 'geçici klinik form' olarak kabul edilmektedir ( 19,20). IgA eksikliğine özgü bir hastalık tablosu bulunmamaktadır. IgA eksikligi olan çoçukların %90’nın asemptomatik olduğu bilinmektedir; başka hastalıklar nedeniyle taranırken tesadüfen belirtildiği: Yineleyen tonsillit, sinuzit ve otit gibi üst solunum yolu enfeksiyonları, en sık yakınmalardır. Bu çalışmada, tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyonu olan 1-6 yaş grubu çocuklarda, tekrarlayan enfeksiyonların IgA eksikliği ile ilişkisinin araştırılması amaçlanmıştır. 3 GENEL BİLGİLER BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ Bağışıklık sistemi, devamlı birbiri ile etkileşim içinde olan özgül veya özgül olmayan kontrol ve dengelerden oluşan, en önemli işlevi "kendinden olan" kavramını geliştiren ve “kendinden olmayan” kavramını etkisiz kılan bir ağ sistemidır. Özgül olmayan bağışıklık, karşılaşılabilen tüm antijenlere benzer tepki verir. En önemli hücre bileşeni fagositik sistem olup bu sistemin işlevi, invaze mikroorganizmaların yutulması ve sindirilmesidir. Tüm vücutta bulunan makrofajlar, alveolar makrofajlar (akciğerlerde), Kupffer hücreleri (KC sinozoidlerinde), sinovyal hücreler (eklem aralıklarında), perivasküler mikroglia hücreleri (beyinde) olacak şekilde stratejik olarak organ veya dokuların kan ile ilişkili oldukları bölgeler veya boşluklarda yerleşmişlerdir. Fagositik hücrelerin hücresel bileşiğini oluşturduğu bu doğal bağıkşıklık sisteminin eriyik komponentini, kompleman proteinleri sağlar. Akut faz reaktanları ve sitokininler doğal bağışıklıklığın diğer eriyik bileşenleridir (21). Özgül bağışıklık tıpkı doğuştan var olan bağışıklık gibi hücresel ve eriyik bileşenlerinden oluşur. Ancak özgül bağışıklık sistemi öğrenme, uyum sağlama ve bellek özellikleri özgül olmayan bağışıklıktan çok farklı bir yapıdadır. Özgül bağışıklığın hücresel bileşenlerinin çeşitli görevler için özelleşmiş lenfositler ve immünoglobulinler oluşturur (22). Lenfositler, timustan kaynaklananlar (T hücreleri), kemik iliğinden kaynaklananlar (B hücreleri) ve doğal öldürücüler (NK hücreleri) içeren bir gruptur. Bu hücreler öğrenme, uyum ve bellek yetenekleriyle antijen genlerinin (Ag) kombinasyonu ile görevlerini yaparlar (23). B hücreleri üzerindeki Ag reseptörlerinin işlevleri yüzey immünoglobülinleri (sIg) ile olur. B hücresi kendine özgü olmayan bir antijen ile bağlanınca, o antijene özgü olan Ig yapısında antikorları (Ab) üretir. T hücrelerinde sIg bulunmaz; ancak T hücrelerinde antijenleri tanımaya yarayan T hücre reseptörleri (TCR) bulunur. Bunlar rekombinasyona elverişlidirler. TCR, sIg’lerden farklı olarak hücre yüzeyinde serbest değil, CD3 molekülü ile ilişkilidir. TCR-D3 kompleksi TCR’nin çeşitli antijenlere göre rekombinasyonu ve CD3’ün lenfosit membranından aktivasyon sinyalinin iletimini sağlayan bir yapıdadır. Lenfositler farklılaşma kümeleri (CD) olarak adlandırılan yüzey işaretleri ile alt gruplar gösterir. 78 adet CD tanımlanmıştır (24). Tablo I’ de insan CD4 ve CD8 lenfosit alt grupları gösterilmiştir. 4 TabloI: insan CD4 ve CD8 lenfosit alt grupları (4). B hücreler direkt antijene yanıt verebilir. T hücreleri ise nadiren bunu yaparken, daha çok Ag-MHC’ ye yanıt verir. Antijen önce MHC ile T hücrelerin tanıyacağı yapıya kavuşturulur. T hücreleri ve monositler yanıtlarını sitokininler aracılığı ile sağlarlar. Sitokininler; özgül antijen, özgül olmayan bir antijen ya da özgül olmayan bir eriyik (endotoksin gibi) uyarısına yanıt olarak monosit ve lenfositlerden sağlanan, Ig yapıda olmayan, iltihabi ve bağışıklık yanıtının büyüklüğünü düzenleyen polipeptidlerdir (27). Tablo II’ de sitokininler gösterilmiştir. 5 Tablo II:Sitokinler (7). 6 7 8 Hücre dışı mikroorganizmaları elimine etme stratejisi opsonizasyon (mikroorganizmaların antikor ve/veya kompleman ürünleriyle kaplanması) ile kolaylaştırılmış fagositoz yoluna yöneliktir. Antikorlar B hücreleri tarafından yapılır, B hücreleri T hücrelerinden yardım görür ya da baskılanır. Ek olarak fagositik hücreler, bazıları T hücreleri 9 tarafından yapılan kemotaktik faktörlerle desteklenir (28). Fagositleri infekte eden bazı hücre içi mikroorganizmaların elimine edilme stratejisi, konak hücrelerin aktive olmasıyla ve bu organizmanın özgül olmayan bir yolla öldürülebilmesinden ibarettir. T LENFOSİTLER T hücreleri timusta olgunlaşır, işlevsel özellik kazanır. Timus pozitif seçicilik ile MHC Ag’ lerini tanıyan T hücre klonlarının çoğalmasını, olgunlaşmasını sağlarken, negatif seçicilik ile T hücrelerinin kendi vücut hücrelerini yok eden otoreaktif klonlarını yok eder ve çoğalmalarını önler. Böylece vücuda zarar verecek klonlar ortadan kalkarken diğer klonlar çoğalır (29). Fetal evrede kemik iliğinde üreyen hücreler T- kök hücrelerine göçer. T- kök timusta CD7’yi sunacak yetenekte gelir ve çoğu anlaşılamamış yollarda çeşitli CD türlerini kazanmakaybetme dönemlerini geçirir ve perifere sunulur. Olgun T Hücresi Altgrupları T Yardımcı Hücresi (Th): Timusta CD4 + karakter alan T hücreleri genellikle Th hücreleri olarak adlandırılırlar ve salgıladıkları sitokininler ve yanıtlarına göre Th1 ve Th2 olarak iki gruba ayrılırlar. Her ikiside B hücresinin çoğalmasını ve poliklinal Ig salgılamasına yardımcı olurlar. Th2 sadece IgE sekresyonunda yardımcıdır. Th1, geç tip aşırı duyarlılık ve MHC ile sınırlı sitotoksik T lenfoasitleri indüklemeye yardımcı olabilir. Th1, IL-2, TNF- beta ve IFNalfa salgılar; Th2 ise IL4, IL5, IL6 salgılar; her iki alt grupta IL-3, GM-CSF, TNF-alfa salgılar (30). T Baskılayıcı/Sitotoksik Hücre Altgrupları (Ts/Tc): CD8 ile daha ilişkili alt gruptur. CD8 Tc/T8 hücreleri antijeni sınıf 1 MCH ile tanır. Sitotoksik T lenfositler (CTL) sadece, yabancı MHC ürününü eksprese eden hücrelere karşı veya virüs infeksiyonları ya da kimyasal haptenlerle modifiye olmuş otolog hücrelere karşı özgül duyarlamadan sonra oluşturulan öldürücü hücrelerdir. Bütünlüğü tam olan hücreler, CTL oluşması için etkili uyarıcılardır, eriyik antijenler etkisizdirler. Doğal öldürücü (NK) hücreler, CTL’den farklı olarak öldürme işlevlerini yapabilmek için duyarlılaşma gerektirmez, yani; MHC ile sınırlı olmayan hücrelerdir. NK hücreler normal periferik kan lenfositlerinin %2-10 kadarını oluştururlar. NK hücrelerine ek olarak, diğer bir alt grup T hücresi de TCR-alfa beta’dır. T hücrelerinin yaklaşık %95’i TCR-alfabeta zincirine sahiptir. T hücrelerinin %30’unda CD8, %60’ında CD4 vardır. Sağlıklı bir kişide CD4/CD8 oranı 2:1 gibidir. CD4 Th hücreler antijeni sadece 2 MCH ile birlikte tanıyabilir (31). 10 B LENFOSİTLER Dolaşan lenfosit nüfusunun %10-20 kadarını oluşturan B hücreler, Ig oluşturan plazma hücrelerine gelişir. B hücreleri kemik iliği kaynaklı kök hücrelerinden pro-B hücresi pre-B hücresi devresi ile devam eden ve olgun B hücresi (sIgM ve sIgD’ye sahip) ile sonuçlanan bir gelişim evresi izler (32). Periferik dokulardaki B hücreleri sınırlı sayıda Ag’lere yanıt vermeye şartlanmıştır. İlk Ag-B hücresi etkileşimi "birincil bağışıklık yanıtı" olarak bilinir ve B hücreleri bu Ag’ e yanıt vererek farklılaşma ve klonal proliferasyona uğrar. B hücrelerinin bir kısmı "bellek hücrelerine" dönüşürken, diğerleri Ab sentezleyen "plazma hücresine" farklılaşır. Birincil bağışıklık yanıtının başlıca özellikleri; 1-Ab’ler oluşmadan önce latent bir dönem olması, 2- Sadece az miktarda Ab üretimi, 3-Başlangıçta IgM daha sonra IgG, IgA ya da IgE oluşumudur. Birincil bağışıklık evresinde pekçok bellek hücresi oluşur (33). İkincil bağışık yanıt ise Ag ile sonraki karşılaşmada olur. Başlıca özelliği, B hücrelerinin hızla çoğalması, hızla olgun plazma hücrelerine farklılaşması ve Ag ile etkileşen çoğu IgG olan Ab üretimidir. Ab, Ag ile bağlanabilen ve özgül bağışıklık yanıtı oluşturan bir maddedir. Ab molekülleri, yüksek molekül ağırlıklı moleküllerin geniş yüzeyinde bulunan antijenik birleşme bölgelerini tanır. Böylece en az bir epitonun (antijenik birleşme bölgesi) varlığı bir molekülü antijen yapar. Eğer bağışıklı sistemi antijenik belirleyicileri yabancı olarak tanıma yetisine sahip ve maddenin molekül ağırlığı yeterince büyükse bu maddeler immünolojik özelliktedir. Hapten ise Ab ile özgül olarak reaksiyona girebilen molekül ağırlığı antijenden daha düşük olan maddelerdir, fakat genellikle protein olan başka taşıyıcı bir moleküle bağlanmadıkça antikor oluşumunu uyaramazlar (34). İMMÜNOGLOBULÜNLER B hücrelerinin ürünleri olan immünoglobulinler belirgin şekilde heterojen, neredeyse sınırsız antijen bağlama kapasiteli moleküllerdir. Her molekül ikişer ağır ve ikişer hafif zincir olmak üzere dört polipeptit zincirinden oluşmuştur. 11 Ağır zincirlerden her biri yaklaşık olarak 50.000 Dalton ve hafif zincirlerden her biri yaklaşık olarak 23.000 Dalton molekül ağırlığındadır. Zincirler disülfit bağlarıyla birleşir ve Y konfigürasyonunda kalır. Y şekilli Ig molekülü değişken (V) ve sabit (C) bölgelerine sahiptir. C bölgesi için her Ig sınıfı için ayırıcı olan, nispeten sabit aminoasit dizilimine sahiptir (35). Ig, antijen bağlayan Fab ve kristalize olabilen Fc parçalarından oluşur. Fab hafif zincir ve bir parça ağır zincirlerden oluşur ve Ig’nin V bölgesini içerir. Fc ise C bölgesinin çoğuna sahiptir ve bu bölge kompleman aktivasyonundan sorumludur. IgG, IgM, IgA, IgD, IgE’ de sırası ile mü, gama, alfa, delta, epsilon ağır zincirleri bulunur. İnsandaki bu beş Ig sınıfında kappa ve lambda olmak üzere sadece iki tip hafif zincir bulunur. Böylece on farklı tip Ig molekülü oluşabilir. IgG, IgD, IgE sadece monomerik yapıda bulunur. IgM pentamerik ya da monomerik bulunabilir. IgA monomer, dimer ve trimer şekilde bulunabilir. Salgısal komponent (SC) epitel hücrelerinde üretilir ve Ig sentezinden sonra Ig molekülüne eklenir (36). Tablo 3’ de immunoglobulinlerin özellikleri gösterilmiştir. Tablo III: İmmünglobulin özellikleri (17). 12 IgG Kanda bulunan antikor moleküllerinin %70-80 kadarını oluşturur. Plasentadan geçebilen tek antikordur. IgG’nin Görevleri: 1-Klasik yoldan kompleman fiksasyonu sağlar. 2-Antibakteriyel lizisi sağlayabilir. 3-Antiviral, antitoksik aktiviteye sahiptir. 4-Etkili bir opsonindir. İşlev için komplemana ihtiyacı yoktur. Vücutta günde yaklaşık olarak 35mg/kg IgG yapılır. Yüksek IgG düzeylerinde katabolizma yüksek, düşük düzeylerde ise düşüktür. Fc reseptörleri IgG için makrofajlarda, nötrofillerde, trombosit ve lenfositlerde vardır. IgG2 Fc reseptörleri trombosit ve lenfositlerde; IgG3 Fc reseptörleri makrofajlarda, nötrofillerde, trombosit ve lenfositlerde; IgG4 Fc reseptörleri trombosit ve lenfositlerde bulunur (38). IgM: Normal serum reseptörlerinin % 10 kadarını oluşturur. Sentezi IgG ve IgA’ ya oranla daha azdır. Pentamer şeklinde bulunur. Yarı ömrü 5 gündür. IgM’nin Görevleri: 1-Komplemanı klasik yolla fikse ederler. 2-Mukoza yüzeylerinde koruyucu görev yapar. 3-IgM plasentadan geçmez. IgD: Yapısı monomerdir. Özellikle fetus ve yenidoğanB lenfositlerinin yüzeyinde IgM ile birlikte en fazla bulunan immunoglobulinlerdir. Yarı ömrü 3 gündür. Hızla katabolize olurlar. Komplemanı alterne yolla aktive edebilirler. IgE: Serum immunoglobulinlerinin %0.004’ünü oluşturur. Yalnızca monomerik yapıda bulunur. Yarı ömrü 2 gündür. Bazofiller üzerinde Fc reseptörleri bulunur (38). IgE’nin Görevleri: 1-Allerjik reaksiyonlarda görev alır. 2- Solunum ve sindirim mukozlarının dış yüzeyinde bulunur. 3-Komplemanı alterne yolla aktive eder. 13 KOMPLEMAN SİSTEMİ On sekiz’den fazla proteinin bir sistem içerisinde çeşitli biyolojik olaylara neden olduğu kompleman sisteminin proteinlerinin çoğu serumda, inaktif şekilde bulunan enzimlerdir. Kompleman proteinleri serum proteinlerinin %10 kadarını oluşturur (39). Kompleman sistemi inaktivasyon yoluna göre, klasik ve alternatif olmak üzere 2’ye ayrılır. Her iki yoldada amaç; C3’ü parçalamaktır. Son ortak yol membran atak kompleksidir (MAC). Kompleman sisteminin tam aktivasyonu, iltihabi reaksiyonda aktif olan kemotaktik faktörler gibi çeşitli eriyebilir mediyatörleri saklamak ve hedef hücresinin erimesi ve ölmesini sağlamaktır. Klasik yol Ag-Ab kompleksleri ile aktive olur. Klasik yol komponentleri C ve bir numara ile kodlanır (C1, C2, C3). Alternatif yol komponentleri ise harflerle kodlanır ( B, P ve D). İmmünolojik aktivasyon, komplemanın ilk komponenti olan C1’in IgG ve IgM molekülü üzerindeki Fc bölümündeki bağlanma bölgesine bağlanmasıyla başlar. Klasik yolda işlev gören komponentler; C1q, C1r, C1s, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 dur (40 ). Bir kez Ig C1’ e bağlanınca akitve olur ve oluşan C1s (C1 esteraz) C4’ü aktive eder. Alternatif yol C1, C4 ya da C2 içermez. Alternatif yol komponentleri; Proberdin, Faktör A, Faktör B, Faktör D, Faktör E’ dir. Alterne yolu aktive edenler, kompleks polisakkaritler, lipopolisakkaritler, IgA, IgG4 içeren immün kompleksler ile mantarların, eritrositlerin, lenfositlerin hücre yüzeylerinde bulunan bazı bileşiklerdir. Sistemin çalışması için antikora ihtiyacı yoktur. Her iki yol sonucunda C3, C3a ve C3b’ye parçalanır. Kompleman Aktiviteleri (40). 1) Hücre erimesi 2) Kompleman reseptör aktiviteleri 3) Opsonizasyon 4) Anafilotoksin aktivitesi 5) Kemotaksi 6) Nötrofil ve monosit aktivitele 7) Bağışık kompleksin temizlenmesi 8) Damar geçirgenliğinin artışı 9) Düz kas kasılmas 10) Tümör Hücrelerinin Parçalanması 11) Bazofil ve Mast Hücrelerinin Histamin Salgılaması 12) Silier Diskenezi 14 BAĞIŞIKLIK YETMEZLİĞİ HASTALIKLARI PRİMER BAĞIŞIKLIK YETMEZLİKLERİ Bağışıklık sistemi, şu ana kadar anlattığımız gibi, kendinden olanı yaşatma, kendinden olmayanı ise bertaraf etmek gibi basit bir temelde çalışan; çok sayıda elemanın karışık bir yapı içinde çalıştığı bir bütündür. Bu bütünün herhangi bir aşamasındaki bir aksaklık, bağışklık yetmezliği hastalıkları olarak karşımıza çıkar (41). Genel bir tanımlama yapmak gerekirse; aralıklı, olağan dışı mikroorganizmalarla oluşan, ağır ve dirençli enfeksiyonların geliştiği kişilerde bağışıklık yetmezliği düşünülür. Bağışıklık yetmezliği primer veya sekonder olabilir. 15 Tablo IV: primer bağışıklık yetersizliği (41). 16 B HÜCRE YETERSİZLİKLERİ Ig’lerin azalmasından tamamen yok olmasına kadar çeşitli hastalıklar vardır. Yaşa uygun Ig düzeylerine göre tanı konulur Eğer Ig düzeyleri düşükse, B hücre sayısı, yüzey membran Ig’leri, floresanlı, anti- immünoglobülin antiserumları veya B hücresine özgü monoklonal antikorlar kullanılarak saptanır. Normalde periferik kan lenfositlerinin %4-10 kadarında yüzey membran Ig bulunur. Tablo V’de yaşa uygun Ig düzeyleri verilmiştir (42). Tablo V: Yaşa göre uygun immünglobulin düzeyleri (42). X’e Bağlı Agamaglobülinemi /Bruton Hastalığı: Erkek çocuklarda görülen IgG<200 mg/dl diğer immünoglobülinlerin azlığı ya da yokluğu, sağlam hücresel bağışıklık ve enfeksıyonların anneden gelen antikorların tükendiği 6. aydan sonra başlaması ile kendini belli eden panhipoamaglobülinemidir. İlk kez Bruton tarafından bir erkek çocukta tanımlanmıştır (43). Pre B hücrelerin bu çocuklarda var olduğu, ama gelişim bozukluğu sonucu Ig üretemedikleri bilinmektedir. Hastalık tekrarlayan otitis media, bronşit, pnömoni, dermatit, menenjit, artrit, malabsorbsiyon ile kendini belli eder. En 17 sık Streptococcus Pneumonıa ve Hemophilus İnfluenza etkendir. Tekrarlayan infeksiyonlara karşı çocukta lenfodenopati ve splenomegalinin olmayışı, önemlidir. Barsak veya lenf biopsisi tanı koymayı sağlar. Barsakta lamina propia’da plazma hücreleri izlemez. Periferik kanda B hücresi yok, T hücresi normal veya artmıştır. Hastalık uzamış fizyolojik hipoamaglobülinemi ile karşılanabilir. Tedavide ömür boyu Ig uygulanır. IVIG 300-400 mg/kg/ay veya 0.2 –0.4 ng/doz/ay verilir. Her infeksiyonda yeterli antibiyotik verilmelidir. Tüm bunlara rağmen birçok hastada kronik AC hastalığı, sinüzit gelişir. Lösemi ve lenfoma gibi tümörlere eğilim artmıştır (44) Süt Çocuğunun Geçici Hipogamaglobülinemisi: 3-6 aylarda başlayan, her iki cinstede görülebilen, kendi kendini sınırlayan bir antikor yetmezliğidir. IgA Mukozal ortamda işlevini yerine getirmesiyle diğer immünoglobülinlerden ayrılır. IgA yapımı, mukozadaki antijenlerin dolaşan plazmositleri uyarmasıyla başlar (13, 14, 19, 46, 47, 48). Bursal sisteme eşdeğer B lenfositleri prolifere olup olgunlaşır. Olgunlaşmanın sonunda plazmosit gelişerek, IgA ve polipeptit yapısındaki J zincirini yapar; bunlar beraberce ‘Salgısal komponentin’ bulunduğu epitel hücresine girer. İki IgA monomeri J zinciri ile birbirine bağlanır ve bu dimerik yapının etrafı, antikoru enzimatik etkilerden koruyan ‘Salgısal komponent’ tarafından sarılır. (IgA’ nın mukozal yüzeylere taşınmasını sağlayan ve IgA’ nın proteolitik sindirimine karşı olan direncini artıran, salgısal komponentle karşılıklı olarak etkileşme yeteneği en önemli özelliklerden birisidir). Organizmanın savunmasında IgA’nın işlevleri şu şekildedir: 1-Mikroorganizmların pilileri ile mukozaya adezyonunu önler. 2-Antijen aglütinasyonuna yol açar. 3-İmmün kompleksleri dolaşımdan uzaklaştırır. 4-Hücre içi virüslerin nötralizasyonunu sağlar. 5-Toksinleri nötralıze eder. 6-Salgısal IgA’ nın antijen ile bağlanması enflamasyona yol açmaz, yani nonenflamatuvar bir antikordur. 18 IgA’nın yapısında 13 aminoasit hinge bölgesi var ise IgA1; yok ise IgA2 olarak tanımlanmaktadır. Bu bölge O- bağımlı glikolizasyon bölgesi taşımaktadır. Bakteriyel proteazların hedef bağlanma bölegesidir. IgA2’de 13 aminasit hinge bölgesi bulunmaz. Proteolizise dirençli 2 N-bağımlı karbonhidrat zinciri taşır. IgA2 asialoglikoprotein aracılığıyla hepatosit üzerindeki reseptörler ile daha çabuk temizlenmektedir. IgA Reseptörü; Fc AlfaRI (CD89): Fcalfa RI; nötrofil, monosit, makrofaj ve eozinofil gibi myeloid seri hücrelerin yüzeyinde bulunur. IgA; reseptörün hücre dışı ilk büklümüne bağlanır. Kompleks IgA’a sıkı, monomerik IgA’ya geçici bağlanır (49). İmmünoglobülin reseptör gen ailesinden bir transmembran reseptörüdür. IgA Eksikliklerinin Nedenleri IgA ile ilgili yapılan çalışmalarda birden fazla ve farklı derecelerde B, T veya her iki hücre tipine özgü anormallikler nedeniyle olduğunu göstermektedir. İzole IgA eksikliği immmünopatogenezini anlamak için hücre karışım çalışmaları önemli bulgular sağlamasına rağmen bu çalışmaların bazı eksikliklerinden söz etmek gerekir. Öncelikle, IgA eksikliği olan hastaların B hücrelerinin bu sistemde (normal allojenik T hücreleri bulunsa bile) IgA üretememeleri kesin kez intrinsik B hücre defektini göstermemektedir. B hücrelerinin erken kritik gelişim evrelerinde uygun T hücre uyarısı almamaları olasıdır (mukozal lenfoid dokuda matürasyonun ilk aşamalarında olabilir). İn vitro PWM stimulasyonu ile bu hücreler IgA salgılayan plazma hücrelerine dönüşemeyebilirler. İkinci olarak, T hücrelerinin IgA yapımına supresyonu “primer mi yoksa sekonder mi? ” sorusuna yanıt vermek gerekir. Bruton tipi agammmaglobülinemisi olan hastalarda ve bursektomize tavuklarda yapılan çalışmalar, T hücresinin antikor üretimini baskılanmasının sekonder bir olay olduğunu göstermektedir. Son olarak, hücre karışım çalışmaları allojenik hücre karışımları ve tek bitki lektin (PWM) den oluşmaktadır. Bu in vitro stimulasyon tekniğinin B hücre dönüşümünü başlatan gerçek antijenik uyarı ile ilgisi açık değildir. Anneden fetusa geçen Anti- IgA antikorlarının bazı IgA eksikliği olgularında patojenik rolü olabileceği düşünülmüştür. IgA eksikliği hastalarının %20-40’ ında IgA’ya karşı dolaşan IgG tipinde antikorları vardır (60). Bu antikorlar gestasyon döneminde plasentayı geçebilirler, IgA eksikliği olan annelerin bebeklerinin kordon kanında gösterilebilirler (61). IgA eksikliğinin ailesel olduğu Durumlarda, anne - çocuk kalıtımını baba – çocuk kalıtımından daha sık olduğu gözlenmiştir. Bu bulgular ve normal B hücrelerinden IgA sentezinin Anti- IgA antikorları tarafından baskılanması, bazı koşullarda 19 maternal Anti- IgA antikorlarının plasentaya geçerek fetal IgA+B hücre dönüşümünü baskılayıp IgA eksikliğine yol açtıklarını göstermektedir. Buna karşın, Anti- IgA antikorlarının hastalık patogenesinde çok az rol oynadığını gösteren verilerde bulunmaktadır. Annelerinden transplasental olarak Anti-IgA antikorları aldıkları ispatlanan 2 çocuğun birinin sağlıklı olduğu halde, diğerinde IgA eksikliği bildirilmiştir (62). Özetle, IgA eksikliğinin bir çok nedeni olabilir. Bunlar arasında intrinsik B hücre defekti, supressör veya helper T hücre defekti ve Anti-IgA antikorlarını sayabiliriz. Supressor T hücre işlevindeki bozukluk ve Anti-IgA antikorları primerden değil, sekonder bir fenomendir. Gerçekte IgA+B hücrelerinin dönüşümü için gereken anahtar lenfokinlerin üretiminden, birincil olarak T hücre defekti sorumludur. Bu son varsayım çeşitli zeminlerde destek bulmuştur. IgA eksikliği olan hastaların B hücreleri yüzeylerinde IgM ve IgA taşır, sınıf dönüşümünün tamamlanmasından hemen önce B hücreleri blok olursa bu hastalar böyle B hücrelerine sahip olurlar. İkincil olarak, sınıf dönüşümündeki defekt, aynı genomda ve arka arkaya bulunan IgG ve IgA alt gruplarına ait genlerin sekansını bir şekilde etkilediğini göstererek, IgG2 ve IgG4 eksiklikleri ile IgA eksiklikleri arasındaki ilişkiyi açıklamaktır (63, 64). Üçüncü ve son olarak, IgA eksikliği ve değişken (Common Variable, CVID) immün yetersizlik arasında ilişki olduğu yönünde klinik ve genetik bulgular vardır. Her iki hastalığın bazı MHC genleri ile ilişkili olduğu ve IgA eksikliğinin panhipogammaglobülinemiye ilerlediği bilinmektedir. CVID’e ilişkin çalışmalarda, bu hastalığın sıklıkla T hücre lenfokin üretimindeki defektlerle birlikte olduğunun gösterilmesi ortak patogenez ilişkisini düşünmektedir (65). IgA Eksikliğinde Genetik Faktörler IgA eksikliğinin ilk tanımlandığından beri kısmen genetik bir hastalık olduğu bilinmektedir. IgA eksikliğinin, IgA eksikliği olan kan donörlerinin birinci derece akrabalarında % 7.5 olduğu yani normal kan donörlerinin akrabalarından 38 kat fazla olması kanıt olarak gösterilmektedir (66). Buna ek olarak üyelerinde IgA eksikliği ve /veya tiroidit, diabetes mellitus, pernisyoz anemide gluten sensitif enteropati gibi çeşitli otoimmün hastalık olan pekçok aile bildirilmiştir. Bu aileler, IgA eksikliğinin sadece genetik kanıtı değil aynı zamanda belli otoimmün hastalıklar ile genetik birlikteliğinin de göstergesidir. IgA eksikliğinde genetik anormallik olasılığı, dikkatleri ağır zinciri kodlayan kromozom 14 üzerindeki yapısal defektlere toplamıştır. Ancak, IgA eksikliği olan hastaların B hücrelerinin yüzeyinde IgA taşımaları ve serumda ölçülebilir düzeyde IgA bulunması bu varsayımı 20 geçersiz kılmıştır. Ayrıca IgA eksikliği olan hastaların ağır zincir analizleri sonucunda delesyon olmadığını belirlemiştir. Çeşitli genetik bulgular ve araştırmalara dayanarak IgA eksikliğinden sorumlu genin bir MHC supratipi ile bağlantılı olduğu ve supratipteki yerinin MHC sınıf III, veya kompleman genine en yakın olduğunu ortaya çıkarmıştır. IgA eksikliği hem dominant, hem resesif kalıtımsal geçiş göstermektedir. IgA eksikliği ile MHC supratiplerinin ilişkisinin tanınması üzerine yapılan yeni analizler, hastalığın resesif kalıtım şekline dair güçlü bir kanıt oluşturmaktadır. Ancak, MHC ile ilişkili hastalık genini baskın olabilmesi için değişken penetrans ve/veya başka bir kolaylaştırıcı çevresel faktöre ihtiyacı vardır. Diğer kromozomlardaki genlerin (özellikle kromozom 18) IgA düzeyini etkilediğine dair kanıtlar, IgA düzeyinin muhtemelen geniş alana yayılmış birçok gen tarafından düzenlendiğini düşündürmektedir. IgA Eksikliğinde Çevresel Faktörler - Geçici IgA Eksikliği Geçici IgA eksikliğinden (spontan remisyona giren IgA eksikliğinde), son 20 yılda birçok kere bahsedilmiştir. Plebani ve arkadaşları, parsiyel IgA eksikliği olan hastalarda, yani 5 mg/dl’den fazla IgA düzeyi olup yaşa göre ortalamalarının 2 SD altında IgA düzeyi olan bazı hastalarda normal düzeye çıktığını gözlemlemişlerdir (20). Bu araştırmacıların sunduğu IgA eksikliği hastalarının ½’si parsiyel IgA eksikliği idi ve bu hastalar izlendiğinde , ½’sinin IgA düzeyleri normale dönmüştür. Buna karşın komplet IgA eksikliği olan hastaların hiçbiri aynı zaman zarfında normale dönememiştir. Geçici IgA eksikliği olan hastalar komplet IgA eksikliği olan hastalarından farklı olma eğilimindedirler. Komplet IgA eksikliğindeki ölçülemeyen değerlerin tersine geçici eksiklikte, sekretuar IgA düzeyleri ölçülebilir. Ancak, bazı yazarlar normale dönen komplet IgA eksikliği olguları veya parsiyel IgA eksikliği olarak başlayıp komplet eksikliğe ilerleyen hastalar bildirmişlerdir. Bu yüzden komplet ve parsiyel IgA eksiklikleri arasında açık ve kesin bir fark yoktur, IgA düzeyi bu konuda gösterge olamaz. Komplet IgA eksikliğinden ziyade parsiyel IgA eksikliğinden çevresel faktörler sorumludur. Bazı vakalarda IgA eksikliğine IgM, IgE ve IgG konsantrasyonlarındaki hafif ve orta düşüşler eşlik edebilir. İlaca bağlı IgA eksikliği, tekrarlayan enfeksiyonlar sözkonusu olduğunda ilaç tedavisinin kesilmesini gerektirir. Splenektomi (rüpture dalak) veya kemik iliği transpalntasyonu (lösemi tedavisi için yapılan) gibi lenfoid sistemi etkileyen tıbbi 21 işlemler IgA eksikliğine sebep olabilir. Bu bulgular, IgA eksikliğinin immün sisteme zarar verebilen birçok nedenden herhangi birine bağlı olduğunu göstermektedir. İlaç alımı veya herhangi bir başka çevresel faktör tarafından oluşturulan geçici IgA eksikliğinin patofizyolojik mekanizması, henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. IgA Eksikliğinde Enfeksiyonlar Solunum sistemi başta olmak üzere gastrointestinal kanal ve diğer bölgeleri de etkileyen enfeksiyonlar IgA eksikliğinin başlıca nedenleri arasındadır. Pnömoni, bronşektazi ve menejit gibi organ tutulumu gösteren enfeksiyonlar sadece komplet IgA eksikliğinde ÜSYE ve GİS enfeksiyonları hem komplet hem de parsiyel IgA eksikliğinde ortaya çıkabilmektedir. IgA eksikliğinde görülen ÜSYE ve GİS enfeksiyonları, değişken immün yetersizlikli hastaların enfeksiyonlarına çok benzer. Genel olarak etkenler, ağır T hücresi bozukluklarında bulunan fırsatçı patojenler değil virülan ekstraselülar patojenlerdir. IgA eksikliği ayrıca ince bağırsak florasında hafif kalitatif ve kantitatif değişikliklere sebep olarak kronik diyare oluşturmalarıyla da CVID’ a benzerlik gösterirler. IgA eksikliği; GİS epitel komponentlerine karşı gelişen antikorlarla “ otoimmün “ villus atrofisinine yol açabilen hastalık ile ilişkilidir. IgA eksikliğinde tekrarlayan enfeksiyonların oluşmasını açıklayan pekçok çalışmalar mümkündür. Bunlardan bir tanesi de total serum IgA ve IgG seviyelerinin normal olmasına rağmen bazı IgA eksikliği olan hastalarda invivo immünizasyona IgG ve IgM cevabının düşük olmasıdır. Diğer bir açıklama ise tek başına IgA eksikliğinin tekrarlayan enfeksiyonlarda yeterli bir neden olduğudur. IgA Eksikliğinde Otoantikorlar ve Otoimmünite IgA eksikliğinin diğer klinik olarak önemli özelliği ise bu hastaların uygun olamayan immün cevapları oluşturmalarıdır. Bireyin çeşitli intrasellüler ve ekstrasellüler kendi komponentlerine ve gıda protenilerine karşı otoantikor üretmesiyle kendisini gösterir. Bunu yanında bazı durumlarda bariz bir otoimmün hastalık (Sjögen sendromu, pernisiyöz anemi, hemolitik anemi ) olarak da kendini gösterir (20, 51). IgA eksikliğinin bu hastalıkların patojenitesinde etiyolojik bir faktör olduğu kabul edilebilir. Cassidy ve arkadaşları RA ve SLE'li hasta grubunda küçük de olsa, belli bir oranda IgA eksikliği olduğunu bildirmişlerdir 22 (70). Bundan yola çıkarak, IgA eksikliğinin bu hastalıkların patojenitesinde etiyolojik bir faktör olduğu kabul edilir. IgA Eksikliğinde Alerji Birçok araştırmacı, atopinin (allerjik rinit, astım) IgA eksikliğinde yüksek sıklığına dikkati çekerek, hastaların 1/3 ile 1/2 'sinde atopik hastalığın bulunduğunu belirtmişlerdir (71, 72). Buna ek olarak, allerjisi olan hastalarda daha sık olarak düşük IgA seviyeli kişilere rastlanmakta ve IgA eksikliği tesadüfen belirlenmiş kan bankası donörlerindeki allerji sıklığı normal kişilere göre yüksek ( %20'ye karşılık %10 ) bulunmuştur (73, 74). Diğer tarftan IgA eksikliğinin mutlak allerjiye yol açtığı yargısına varılmamalıdır. Çünkü, bazı hastalarda IgA eksikliğinden de allerjiden koruyacak bazı kompansatuvar mekanizmalar mevcuttur. IgA eksikliğinde artmış allerji sıklığını araştırmak için geliştirilmiş patofizyolojik mekanizma, otoimmünite sıklığının açıklamasındaki mekanizmaya benzer. Sağlam bir IgA cevabı olmadığı zaman genel çevresel antijenlerin (ve allerjenlerin) sistemik immün sisteme ulaşmalarını sınırlandırmada başarısız kalmakta ve böylece kişi allerjiye sebep olacak IgE yanıtını vermektedir. Bu bilgiyi destekleyecek veriler oldukça sınırlıdır ve daha önce de belirtilen IgA eksikliği ile gıda antijenlerine karşı verilen uygun olmayan cevabı kapsamaktadır. IgA eksikliği ve allerji ilişkisini açıklayacak bir diğer olası açıklama ise; IgA antikorlarının normalde medyatör salınımını baskıladığı ve böylece Plotts-Mills'in allerjik hastalarda, allerjenlere karşı IgA ( ve IgG ) antikorlarının üretiminin, allerjik olmayanlarla aynı olduğunu gösteren çalışmasıyla çürütülmüştür. Yukarıdaki kavramların bazılarının bir uzantısı olarak, Soothill ve arkadaşları erken çocukluktaki 1 yaşından küçük geçici IgA eksikliğinin bazı allerjiye yatkın çocuklarda allerjenlere karşı sensitizasyona neden olabileceği teorisini ortaya koymuşlardır (75, 76 ). IgE seviyeleri genel olarak IgA eksikliği ve allerjisi olan kişilerde yüksektir fakat IgA eksikliği olmayan allerjik hastaların IgE değerlerine göre düşüktür (77, 78). Ek olarak, nörolojik ve immünolojik hastalığın (Ataksi- telanjiektazi) eşlik ettiği IgA eksikliklerinde IgE seviyeleri azalmıştır. Bu bize IgA ve IgE sentezlerinin belli bir oranda koordineli olarak düzenlendiğini düşündürebilir. İlginç olarak, IgA ve IgE eksikliğinde beraber görüldüğü hastalarda IgA'sı düşük ve IgE’si normal olan hastalara nazaran daha az solunum yolu enfeksiyonu geçirirler. Belki de bazı patojenler enfeksiyona eğilimi arttıracak dengesiz izotip cevabını uyararak bu durumu oluştururlar. 23 IgA Eksikliği Ve Malignite Malignite ve bazı immün yetersizlikler arasındaki birliktelik çok iyi gösterilmiş fakat pek iyi anlaşılamamıştır. Bu tip bir birlikteliğin IgA eksikliğinde de olabileceğini düşündüren; IgA eksikliğinde malignitlerin oluştuğu vaka raporları ve immün yetersizlik kanser kayıtlarında kayıtlı olan 13 malignite vakası bildiriliştir (79). Cunnigham ve arkadaşları, bu soruna kanserle ilgilenen bir hastanedeki IgA eksikliği insidansını ölçerek değişik bir yönden yaklaşmışlardır (80). Bu çalışmalarda kanser yüzünden hastanede yatan hastaların 1/273'ünde IgA değerleri 10mg/dl’nin altında seyretmiştir. Sonuç olarak kanserli hastalarda IgA eksikliği diğer gruplarla karşılaştırıldığında artmıştır. Diğer çalışmalarda olduğu gibi bu çalışmada da neoplazilerin 2/3'ünü retiküloendotelial ve gastrointestinal tümörler oluşturmaktadır. Bu durum bu anatomik bölgelerin risk altında olduğunu düşündürmüştür. Sonuç olarak, tüm bu veriler IgA eksikliğinde malignite riskinin genel populasyona oranla 2 kat daha fazla olduğunu göstermektedir. Bu sonucu doğrulamak ve kuvvetlendirmek için, IgA’ sı eksik ve normal hasta popülasyonunun karşılaştırılmasıyla yapılan prospektif çalışmalara daha çok sayıda ihtiyaç vardır. IgA Eksikliğinin Tedavisi Yakın zamana kadar bilim adamları IgA eksiklik tedavisi için eksikliğin altında yatan nedenlerinden biri olan immün yetersizliklerden çok, hastalığın bulgularını tedavi etmeye odaklanmıştı (tekrarlayan enfeksiyonlar). İmmünoglobulin preparatlarının, mukozal yüzeylere efektif olarak taşıyamayan monomerik IgA’ lardan yapılmış olması nedeniyle, immünoglobulin replasman tedavisine uygun olmayacağı düşünülüyordu (81). Son yıllarda IgA eksikliğine IgG eksikliğininde eşlik ettiği ve bunun da hastalarda enfeksiyona eğilimi arttırdığı bilinmektedir. Bu gözlem, immünoglobulin replasman tedavisinin, IgG altgrup eksikliğinde gelişen IgA eksikliği olan hastaların tedavisinde, potansiyel uygun olabileceği görüşünü doğurmuştur. Olası problemler anlaşıldıktan sonra kontrol altında uygulanmak koşuluyla (82). IgA eksikliğindeki immünoglobulin replasman tedavisindeki komplikasyonlar ilk kez Stroker (83) ve Vyas (84) tarafından keşfedildi. IgA eksikliği olan kişiler, anaflaktik reaksiyonlara neden olabilecek Anti - IgA antikorları üretebilmekteydi. Gerçekte, IgA eksikliği 24 olan hastaların en az 1/3' ünde ve kombine IgA ve IgG subklas eksikliği ve / veya ciddi IgA eksikliği olan hastaların daha da büyük kısmında çok iyi tanımlanmaktadır (85). Bu durumlarda bulunan IgA antikorları her iki IgA subklasına veya IgA1 ve IgA 2 subklas determinantlarına uygun olabilirler. Özellikle hamile IgA eksikliği olan kadınlarda IgA2 spesifik olanın prevalansı azdır (83). Çoğunlukla Anti-IgA antikorları IgG tipinde olsada IgM IgD ve IgE tipinde sıklıkla Anti- IgA 'lar bulunur (85 ), herhangi bir hastada Anti- IgA 'ların kaynağı belli olmasa da, bu antikorların ekzojen immünoglobulinlerine hamilelik veya transfüzyon esnasında maruz kalınması neticesinde oluştuğu açıktır. Ayrıca, besinlerde bulunan hayvan kaynaklı IgA’lara karşı çapraz duyarlanma neticesinde Anti - IgA antikorları oluşabilir. Anaflaktik reaksiyonlarda Anti - IgA 'nın olası rolü en açık şekilde CVID hastalarında görülür. Bu hastalarda, IgA eksikliği olan hastalarla ortak olarak, yüksek (%20) Anti - IgA antikor düzeyleri sıktır (85, 86). Bu hasta grubunda görülen reaksiyonların büyük çoğunluğunun, Anti - IgA antikor nedeni ile olmadığı ve hastaların Anti - IgA titresinden bağımsız olarak bu reaksiyonlardan zarar görebileceği ihtimalide kuvvetlenmiştir. IgA eksikliğinde Anti - IgA antikorları yapma kapasitesi daha yüksek ve gerçekte hastaların daha yüksek oranda (%30) Anti - IgA antikorları olduğu gösterilmiştir (85). Buna rağmen, IgA eksikliğinde IgE Anti - IgA'dan dolayı anaflaktik reaksiyon rapor edilmemiş ve sorun, gerçek olmaktan çok potansiyel olarak kalmıştır. Herhangi bir vakada, immünoglobulin replasman tedavisi IgA eksikliği olan hastalarda büyük dikkatle ve düşük içerikli (1 mmg/dl) immünoglobulin kullanılarak verilmesi gerektiği açıktır. İlaveten, önlem olarak Anti-IgA monitorize edilmesi, sürekli bir artış durumunda tedavi kesilmelidir. İmmünoglobulin replasman tedavisi, sık tekrarlayan alt solunum yolu enfeksiyonu olan ve eşlik eden IgG subklas eksiklikli ve/veya verilen antijenlere immün yanıtlı düşük IgA yetersizlikli hastalarla sınırlı tutulmalıdır. IgA eksiklikli hastalara, ayrıca kan transfüzyonlarında anaflaktik reaksiyonlar gösterilebilir (19, 20, 84). Bu tip reaksiyonlar nadir ve genellikle Anti - IgA antikorlarının varlığıyla birliktedir. IgA eksikliği olan bütün hastalara kan ürünleri ve plazma infüzyonu çok az ml olsa bile ciddi transfüzyon reaksiyonları olabileceği uyarısı yapılmalıdır. IgA eksikliği olan hastlara herhangi bir kan ürünü verilmeden önce Anti - IgA antikoru bakılmalıdır. Eğer antikor tespit edilirse kan ürünlerinin inflüzyon öncesi serum fizyolojik ile yıkanması gerekir. Eğer Anti - IgA titreleri bilnimiyorsa yalnızca yıkanmış kan ürünleri kullanılmalıdır. 25 Hiperimmünoglobulinemi E (Job Sendromu) : Kemotaksi bozukluğu ile birlikte kronik dermatit, egzema, tekrarlayan stafilakok apseleriyle seyreder. Serun IgE düzeyi 2000 IU/ML’ nin altındadır. Thücrelerinin IgE sentezini baskılamak için yeteri kadar gamma interferon yapamadığı saptanmıştır (86). IgG Altsınıflarının Selektif Yetersizliği: Normalde serum IgG ' sinin %70 'i IgG1 , %20 'si IgG2 , %6 ' sı IgG3 ve %4 'ü IgG4’lerden oluşur. Protein antijenlere karşı antikor yanıtı IgG1 ve IgG3 karbonhidrat antijenlerine karşı olan antikorları ise IgG2 alt grubundadır. IgG2 eksikliğinde polisakkarit kapsülü olan bakterilerle ( pnömokok, meningokok, H.influenza) infeksiyonlar oluşur. IgG1 ve IgG3 eksikliğinde ağır bakteriyel infeksiyonlar varsa IVIG tedavisi yapılamlıdır (87) T HÜCRE YETERSİZLİĞİ Total T hücresi (CD3) sayısının <500 hücre/ml olması T hücresi bağışıklık yetmezliği olasılığını ; <200 hücre/ml olması ise belirgin T hücre yetmezliği olduğunu gösterir. CD4/CD8 yardımcı baskılayıcı hücre oranı >1.0 olmalıdır. Bu oranın ters dönmesi de T hücre bağışıklık yetmezliğini gösterir. T hücre sayısı ve alt gruplarını inceleyen testlerin yanısıra yenidoğanın PA/AC grafisinde timik gölgenin olmaması, gecikmiş aşırı duyarlılık testleri de T hücre hastalığı tanısında önemlidir. DiGeorge ( Konjenital Timus Aplazisi ) : Klinik olarak hipokalsemik tetani, doğumsal kalp hastalığı, karakteristik yüz ve infeksiyonlara duyarlılığın artması; patolojik olarak timus ve paratiroid bezlerinin hipoplazisi veya olmaması; ve immünolojik olarak kısmi ya da T hücre bağışıklık yetmezliği fakat normal ya da normale yakın B hücre bağışıklığı ile karakterize bir doğumsal bağışıklık yetmezliğidir (88). Etkilenen bebeklerde düşük kulak, yüzün orta hattında yarıklar, küçük çene, hipertelorizm ve kısa filtrum görülür. Tetaninin başlaması yaşamın ilk 24-48 saati içinde olmaktadır. Her iki cins eşit olarak etkilenmektedir. Tedavide kemik iliği nakli başarılıdır. Gerçek prognozu, kalp hastalığının ağırlığı belirler. DiGeorge Sendrom’lu yenidoğanda, fetal timus nakli ile T hücre yetersizliği kalıcı olarak düzelir (88). Kronik Mukokutanöz Kandidiyazis: Mukoz membranların, saçlı derinin ve tırnağın kalıcı kandida infeksiyonları ile kendini belli eden bir hücresel bağışıklık yetmezliğidir ve sıklıkla hipotiroidizm olmak üzere bir endokrinopati ile beraberdir. Başlangıç kalıcı 26 pamukçuğun varlığı ile bebeklik döneminde olabilir ya da erişkin döneme kadar gecikebilir. Hastalık kadınlarda biraz daha sıktır (89). Hastalığın ağırlığı tek tırnağın tutulmasından yaygın muköz membranlar, deri ve tırnak tutulumu, yüz ve saçlı deride granüler lezyonların belirmesine kadar değişebilir (89). Tedavide lokal ya da sistemik antifungal ilaçlar kullanılır. IVIG ve gen tedavisi yapılabilir. KOMBİNE HÜCRE YETMEZLİĞİ Aynı kök hücrelere dayanan B ve T hücrelerinin her ikisinin yetersizliğine bağlı durumlardır. Ağır Kombine İmmün Yetmezliği: Hem B hem T hücresi sistemlerinde, doğumsal ve genellikle kalıtsal yetmezlik, lenfoid aplazi ve timik displazi ile kendini belli eden bir grup bozukluktur. Hastların çoğunda pamukçuk, diyare ve pnömoni şeklinde infeksiyonların başlangıcı erken (3 ay içinde) dönemdedir ve tedavi edilmezse 2 yaşından önce ilerleyen öldürücü bir gidiş vardır. Çoğu hastada B hücreleri ve immünoglobulinlerde belirgin bir yetmezlik vardır. Çoğu karakteristik olarak lenfopeni, T hücresi sayısında azalma veya olmama, mitojenlere zayıf çoğalma yanıtı, kutanöz anerji, timik gölgenin olmaması ve azalmış lenfoid doku vardır (90). Olguları % 50 ' sinde X' e bağlı veya otozomal resesif geçiş tespit edilmiştir. Otozomal resesif geçiş gösteren hastaların yarısında, adenozin ve deoksiadenozin’ i inozin ve deoksiinozin'e çeviren pürin yolunda bir enzim olan adenozin deaminaz (ADA) yetmezliği vardır. Tedavide immünoglobulin ve antibiyotikler gereklidir, ancak asıl tedavi, kemik iliği naklidir. ADA yetmezliği, olan hastalar polietilen glikol ile konjuge sığrı ADA 'sı kullanılarak başarı ile tedavi edilmiştir. Hem nörolojik belirtiler hem de bağışıklık yetmezliği belirtileri başlangıçta değişkendir. Ataksi genellikle çocuk yürümeye başladığı zaman gelişir, fakat 4 yaşına kadar gecikebilir. İlerlemesi ağır yetersizliğe yol açar. Konuşma geveleme halini alır, koreatetoid hareketler ve oftalmopleji meydana gelir; kas güçsüzlüğü kas atrofisine gider. Telenjiektaziler 1-6 yaş civarında meydan çıkar. Bağışıklık yetmezliği sonucu tekrarlayan sinopulmoner infeksiyonlar, tekrarlayan, pnomonilere, bronşiektaziye ve kronik obstruktif ve restriktif akciğer hastalığına yol açar (90). Wiskott-Aldrich Sendromu: Egzema, trombositopeni ve tekrarlayan infeksiyonlarla kendini belli eden erkek bebeklerin X ' e bağlı resesif bir bozukluğudur. İlk belirtileri sıklıkla 27 hemorajidir (genellikle kanlı diare). Bunu, tekrarlayan solunum sistemi infeksiyonlarının gelişmesi izler. On yaşını aşmış olanlarda malignite gelişimi (özellikle lenfoma ve akut lenfoblastik lösem) sıktır. Polisakkarit antijenlere kötü antikor cevabı, kutanöz anerji, kısmi T hücresi bağışıklık yetmezliği, IgE ve IgA' nın yükselmiş düzeyleri, düşük düzeyde IgM, IgG' nin hiperkatabolizması fakat normal IgG düzeyleri karakteristik bağışıklık bozuklukları arasındadır. B ve T hücresi işlevlerindeki kombine yetmezlik nedeni ile piyojen bakteriler, virüsler, mantarlar ve P. carini ile infeksiyonlar meydana gelir. Tedavide splenektomi, sürekli antibiyotikler, IVIG ve kemik iliği nakli kullanılır (93). FAGOSİTİK BOZUKLUKLAR Kronik Granülomatöz Hastalık: Deri, akciğer ve lenf bezlerinin yaygın granülomatöz lezyonları, hipergammaglobulinemi, anemi, lökositoz ve bazı bakteri ve mantarların öldürülmesinde defekt ile kendini belli eden lökositlerin bakterisidal işlevleriyle ilgili bir bozukluktur. X ' e bağlı resesif bir kalıtıma bağlı olarak hastaların çoğu erkektir(94). Klinik olarak süpüratif lenfadenit, hepatosplenomegali, pnömoni ve kronik enfeksiyonun hematolojik bulguları vardır. Ayrıca kalıcı rinit, dermatit, diyare, perianal abse, stomatit osteomyelit, beyin absesi ve gecikmiş büyüme görülebilir (95). SEKONDER İMMÜN YETMEZLİKLER Daha önce normal olan kişide, bir hastalık sonucu bağışıklık sisteminin bozulması durumu, sekonder bağışıklık yetmezliği olarak tanımlanır ve altında yatan nedenin düzeltilmesi ile bağışıklık sistemi düzeltilebilir (94). Sekonder bağışıklık yetmezliği tablosu primer nedenlere oranla belirgin sıklıkta görülür. Temelde uzamış her hastalık sonucu oluşabilen sekonder bağışıklık yetmezliklerine neden olan bazı durumlar Tablo VI’ da belirtilmiştir. 28 Tablo VI Sekonder immün Yetmezlikleri(94). 29 MATERYAL VE METOD Bu çalışma prospektif olarak planlanmış; 2006- 2008 tarihleri arasında Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Polikliniklerine, sık tekrarlayan enfeksiyon nedeniyle getirilen, 1-6 yaş arasındaki 409 çocuk çalışma grubunu oluşturmuştur. Çalışmaya dahil edilme koşulu olarak, yılda en az 7 veya daha fazla tonsillo-farenjit geçirilmesi; geçen son 2 yıl içerisinde her yılda en az 5 enfeksiyon geçirilmesi veya geçen 3 yıl içerisinde her yıl başına en az 3 veya daha fazla enfeksiyon geçirilmesi (Paradise kriterleri), (108) gözetilmiştir. Bilinen kronik ve/veya oto immün hastağı olan; astımı olan, antikonvulsif ilaç kullanan ve 6 yaşından büyük olan hastalar calışma dışı bırakılmıştır. Tüm olguların Ig (IgA, IgM, IgG, IgE), hemogram, üre, kreatin, AST, ALT, CRP değerlerine bakıldı. Hastaların IgA, IgM, IgG, immünoloji labratuvarında (Simens İmmulite 2000 cihazı) immunoturbidimetrik, IgE ise kemilüminesons immünometrik yöntemi ile ölçülmüştür. Hemogram (Sysmex XT 200 İ cihazı) lazer flowstrometrik, kolorometrik, DC shead metodu ile ölçüm yapılmıştır. Biyokimya (Roche Mizachi Modular cihazı) fotometrik, kolorometrik, enzimatik kolorometrik, CRP (B II Simens cihazı) nefolometrik metodu ile değerlendirilmiştir. IgA IgM, IgG, IgE eksikiği; serum immünglobulin düzeyinin yaşa göre geomatrik ortalamasının serum 2 standart deviasyon altında olması olarak tanımlanmıştır. Hong ve Amman tanımına göre, IgG ve IgM değerleri normal ve yüksek ancak serum IgA düzeyleri 5 mg/dl veya 0.5g/L’ nın altında olan hastalar ‘Selektif IgA eksikliği’ ve IgA düzeyleri 5 mg /dl’den fazla, fakat yaşa göre ortalama düzeyin 2 derivasyon altında hastalar ise ‘Parsiyel IgA eksikliği’ olarak tanımlanmıştır. Bu çalışmada istatistiksel analizler NCSS 2007 paket programı ile yapılmıştır. Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama,standart sapma) yanı sıra gruplar arası karşılaştırmalarda tek yönlü varyans analizi; alt grup karşılaştırmalar. rı Tukey çoklu karşılaştırma testi; ikili grupların karşılaştırmasında bağımsız testi, nitel verilerin karşılaştırmalarında ki-kare testi kullanılmıştır. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde,%95 lik güven aralığında değerlendirilmiştir. 30 BULGULAR 2006- 2008 tarihleri arasında Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Çocuk Polikliniklerine başvuran, sık tekrarlayan enfeksiyonu olduğu belirlenen; 255 (%62,3)’i erkek, 154 (%37,65)’ si kız olmak üzere toplam 409 hasta çalışmaya alınmıştır (Grafik 1). Hastaların yaşları 1 yaş ve 6 yaş arasında değişmekte olup, yaş ortalaması 4,2±1,94 yıl olarak saptanmıştır. Kız çocukların yaş ortalaması 4,26±1,95 erkek çocukların yaş ortalaması ise 4,17±1,93 bulunmuştur. Kız ve erkek çocukların yaş ortalamaları arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (p=0,646) (Tablo VII). Cinsiyet Dağılımı Kız; 154; 37,65% Erkek; 255; 62,35% Grafik 1: Hastaların Cinsiyet Dağılım Grafiği Tabl o VII: Kız ve erkek çocukların yaş Yaş ortalaması karşılaştırması Erkek n:255 Kız n:154 t p 4,17±1,93 4,26±1,95 -0,46 0,646 Tüm hastalar hemoglobin, lökosit, trombosit, CRP, açlık kan şekeri (AKŞ), üre, kreatinin, ALT, AST sonuçları açısından değerlendirilmiş ve elde elden bulgular Tablo VIII’ de özetlenmiştir. Yapılan değerlendirme sonucunda kız ve erkek çocukların hemoglobin (p=0,399), lökosit (p=0,154), trombosit (p=0,137), CRP(p=0,125), AKŞ (p=0,854), üre (p=0,055), kreatinin (p=0,811), ALT (p=0,855), AST( p=0,644) ortalamaları arasında 31 istatistiksel farklılık gözlenmemiştir. Tablo VIII: .Kız ve erkek çocukların biyokimyasal değer karşılaştırmaları Genel Erkek n:255 Kız n:154 t p 9970,33±8368,99 13010,34±32241,23 -1,43 0,154 Hemoglobin.(g/dl ) 11,31±1,59 11,43±0,92 -0,85 0,399 Trombosit.(K/mm3) 351888,63±114048,27 334740,26±110583,3 1,49 0,137 CRP.(mg/L) 6,91±14,15 9,86±24,72 -1,54 0,125 Açlık Kan Şekeri.(mg86,31±8,28 86,15±8,42 0,18 0,854 Üre.( mg/dL) 21,32±4,33 1,92 0,055 Kreatinin .mg/ dL.() 0,3±0,09 0,3±0,10 -0,24 0,811 ALT.(IU/L) 18,18±7,92 18,6±10,48 -0,46 0,644 AST.()IU/L) 28,82±7,44 28,99±11,09 -0,18 0,855 Lökosit.(K/mm3) 22,29±5,32 Ortalama 11115±20870,78 11,35±1,38 345430±112927 8,02±18,86 86,25±8,33 21,93±4,99 0,3±0,09 18,34±8,96 28,88±8,98 Tüm hastaların IgG, IgM, IgA ve IgE sonuçları değerlendirilmiş ve elde elden bulgular Tablo IX’da gösterilmiştir. Hastaların IgG ortalaması 938,92±313,18mg/dL,(Min:1Mak:2759mg/dL); IgM ortalaması 117,17±70,92mg/dL (Min:1- Mak:1200 mg/dL); IgA ortalaması 100,24±108,53mg/dL (Min:0,1-Mak:1863 mg/dL) ve IgE ortalaması da 184,14±345,05 mg/dL (Min:0,1- Mak:2500 mg/dL) olarak bulunmuştur. Tabl o IX: Tüm hastalara ait değişkenlerin Ortalama, Standart sapma ve Min-Max değerleri N Min.( mg/dL) Max. mg/dL Ort±SS.(.mg/dL) IgG 409 1 2759 938,92±313,18 IgM 409 1 1200 117,17±70,92 IgA 409 0,1 1863 100,24±108,53 IgE 409 0,1 2500 184,14±345,05 Kız ve erkek çocukların IgG ortalamaları (p=0,371), IgA ortalamaları (p=0,962) ve IgE ortalamaları(p=0,843), arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir. Ancak kız çocukların IgM ortalamaları, erkek çocuklardan istatiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,008), (Tablo X ve Grafik 2). 32 Tablo X: Kız ve erkek olguların İmmünglobulin değer karşılaştırmaları Erkek olgular (n) :255 Kız olgular (n):154 t p IgG 928,14±320,92 956,77±300,08 -0,90 0,371 IgM 109,91±40,26 129,18±102,41 -2,68 0,008 IgA 100,04±68,68 100,57±153,55 -0,05 0,962 IgE 181,51±336,09 188,49±360,46 -0,20 0,843 Erkek 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 IgG IgM Kız IgA IgE Grafik 2: Kız ve erkek çocukların IgG IgM, IgA, IgE ortalamaları ortalamalar Olgular her yaş için 1 yaş, 2 yaş, 3 yaş, 4 yaş, 5 yaş ve 6 yaş olmak üzere ayrı gruplara bölünmüş ve yaş gruplarına göre IgG, IgM, IgA, IgE alt ve üst sınırlaryla, ortalama değerleri incelenmiştir. Elde edilen sonuçlar TABLO X’ da özetlenmiştir. Yine her yaş grubu için persantil dağılım değerleri elde edilmiştir. Bu değerler Tablo XI’ de gösterilmiştir. 33 Tabl o XI: Yaş gruplarına göre IgG, IgM, IgA, IgE ortalama, standart sapma ve %95 güven aralığı değerleri IgG IgM IgA IgE %95 GA %95 GA N Ort±SS.( mg/dL) Alt Sınır Üst Sınır 1Yaş 56 706,89±379,54 605,25 808,53 2Yaş 58 798,69±185,37 749,95 847,43 3 Yaş 39 845,44±176,24 788,31 902,57 4 Yaş 34 840,18±153,56 786,60 893,75 5 Yaş 38 992,5±257,64 907,82 1077,18 6 Yaş 184 1080,73±305,53 1036,29 1125,17 1Yaş 56 107,82±63,11 90,92 124,72 2Yaş 58 108,16±41,4 97,27 119,04 3 Yaş 39 126,28±180,18 67,87 184,69 4 Yaş 34 119,91±43,76 104,64 135,18 5 Yaş 38 124,34±43,82 109,94 138,74 6 Yaş 184 118,93±43,83 112,56 125,31 1Yaş 56 54,42±43,86 42,67 66,16 2Yaş 58 54,83±39,96 44,32 65,33 3 Yaş 39 73,16±30,03 63,42 82,89 4 Yaş 34 79,59±30,8 68,84 90,34 5 Yaş 38 116,48±55,55 98,22 134,74 6 Yaş 184 134,71±146,36 113,42 155,99 1Yaş 56 45,98±76,19 25,58 66,39 2Yaş 58 132,25±348,72 40,56 223,94 3 Yaş 39 210,31±324,66 105,06 315,55 4 Yaş 34 226,35±483,04 57,81 394,89 5 Yaş 38 165,88±216,19 94,82 236,94 6 Yaş 184 232,96±377,85 178,00 287,92 34 Tablo XII: Yaş gruplarına göre IgG, IgM, IgA, IgE persantil dağılımları Percentiles IgG IgM IgA IgE 5 10 25 50 75 90 95 1Yaş 133,65 340,6 482 646,5 856,75 1313,5 1474 2Yaş 473,6 555,9 662 799,5 901,75 1066,6 1117,8 3 Yaş 524 646 709 825 952 1067 1110 4 Yaş 562,5 599,5 709 869 951,5 1043 1069,75 5 Yaş 461,45 641 790,75 1020 1169,25 1316,4 1572 6 Yaş 657,75 726 884,25 1050 1227,5 1421,5 1584,5 1Yaş 41,55 51,4 65,75 97,5 127,5 175,5 229 2Yaş 43,7 59,8 83,75 101 130 155,5 204,3 3 Yaş 49 60 71 88 127 169 185 4 Yaş 65,25 70,5 88,25 110 143 188 210,25 5 Yaş 57,85 75,9 100 117 137 189,5 235,75 6 Yaş 47,75 62,5 90 117 144,75 178 198 1Yaş 10,85 14,7 21,25 38,5 69,5 129,5 158 2Yaş 19,155 24,9 30 49,5 63,5 80,4 120,35 3 Yaş 23 35 54 74 91 120 127 4 Yaş 14,75 34 63,5 79,5 97,25 110,5 139 5 Yaş 46,615 50,9 79,75 103 156 197 235,05 6 Yaş 15,25 44,5 82,25 119,5 157,75 232 266 1Yaş 2 2 6,25 20 43 135 259,75 2Yaş 3,95 7,7 26,25 45 90,75 229 639,05 3 Yaş 4 9 36 82 233 634 1108 4 Yaş 4 9,5 22,25 71,5 159,75 658 1663 5 Yaş 4,766 19,6 36 97 196,25 387,5 635,45 6 Yaş 6 11,5 37,5 90 233 691 988 35 Yaş gruplarına göre immün globulin değeri ortalamaları incelendiğinde, tüm yaş gruplarının (1, 2, 3, 4, 5 ve 6 yaş grupları), IgM ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmezken (p=0,686); IgG ortalamaları (p=0,0001), IgA ortalamaları (p=0,0001) ve IgE ortalamaları (p=0,011) arasında istatiksiksel olarak anlamlı farklılık saptanmıştır. Yaş arttıkça IgG, IgA ve IgE ortalamalarının anlamlı şekilde arttığı tespit edilmiştir (Tablo XIII). Tablo XIII: Yaş gruplarına göre IgG, IgM, IgA, IgE ortalamaları IgG IgM IgA IgE 1Yaş 706,89±379,54 107,82±63,11 54,42±43,86 45,98±76,19 2Yaş 798,69±185,37 108,16±41,40 54,83±39,96 132,25±348,72 3 Yaş 845,44±176,24 126,28±180,18 73,16±30,03 210,31±324,66 4 Yaş 840,18±153,56 119,91±43,76 79,59±30,80 226,35±483,04 5 Yaş 992,5±257,64 124,34±43,82 116,48±55,55 165,88±216,19 6 Yaş 1080,73±305,53 118,93±43,83 134,71±146,36 232,96±377,85 F 22,19 0,62 9,55 3,04 p 0,0001 0,686 0,0001 0,011 Çalısmaya dahil edilen olgular arasında toplam 11 cocukta IgA eksikliği tespit edilmiştir. Sık tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyonlar sebebiyle başvuran hastalar arasındaki IgA eksikliği sıklığı %2.7 olarak bulunmuştur. IgA eksikliği saptanan 11 olgunun 5’inin kız (%45,5), 6’sının erkek (%54,5) ve yaş ortalamalarının da 4,45±2,02 yıl olduğu görülmüştür. IgA eksikliği tespit edilen hastaların yaş, cinsiyet ve immünglobulin düzeyleri Tablo XIV’de özetlenmiştir. Olgular yas gruplarına göre gözden geçirildiğinde; 1 yaşında 1 (% 9.10), 2 yaşında 2 (%18.20), 3 yaşında 1 (% 9.10), 5 yaşında 1(%9.10), 6 yaşında 6 (%54,5) olgunun saptandığı; 6 yaş grubunda belirgin bir yüksekliğin olduğu tespit edilmiştir (Grafik 4). 36 TABLO XIV: Selektif IgA eksikliği saptanan olguların yaş, cinsiyet ve immünglobulin düzeyleri cinsiyet Yaş 6 6 5 6 2 6 6 1 6 3 2 E:1 K:2 2 2 1 1 1 2 2 1 1 1 2 IgG 2008 1504 451 1597 965 1354 1599 1 1356 709 802 IgM 156 171 77 96 89 139 191 1 143 79 89 IgA 3 1,8 1,3 0,1 3,1 0,4 1,7 0,4 2,1 1,1 2,9 IgE 276 2 0,32 1,2 8 3 128 0,1 813 4 16 <5 IgA 54,50% 60% 50% 40% 30% 20% 18,20% 9,10% 9,10% 9,10% 10% 0% 1Yaş 2Yaş 3 Yaş 5 Yaş 6 Yaş Grafik 4: Selektif IgA <5 mg/ dL saptanan olguların yaşlara göre yüzde oranları 37 IgA düzeyi 5 mg/dL’ den düşük olan (IgA <5 (mg/dL)(izole IgA eksikliği) olgularla, IgA düzeyi 5’den büyük olan (IgA >5 mg/dL) olguların yaş ortalamaları ve cinsiyet arasında istatistiksel farklılık gözlenmemiştir (p=0,663). (Grafik 5 ve Tablo XV) Erkek Kız 80 70 60 50 40 30 20 10 0 <5 IgA Grafik 5: IgA <5 mg/dl IgA n:11, >5 IgA I gA >5 mg/dl n:398 IgA eksikliği saptanan ve saptanmayan olguların cinsiyet dağılımı Tabl o XV: IgA gruplarının yaş ve cinsiyet dağılımları IgA<5 mg/dl (n:11) IgA>5 mg/dl (n:398) 4,45±2,02 4,2±1,94 Erkek 6 (%54,5) 249 (%62,6) Kız 5 (%45,5) 149 (%37,4) Yaş Cinsiyet p t:0,44 0,663 χ²:0,29 0,588 Selektif IgA eksikliği saptanan olgularla saptanmayan olguların, diğer immunglobulin düzeyleri karşılaştırıldığında, IgM (p=0,803) ve IgE (p=0,494) ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir. Ancak, İzole IgA eksikliği saptanmayan grubun IgG ortalamaları, İzole IgA eksikliği saptanan olgulardan istatistksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuştur (p=0,049). Tablo XVI: Selektif IgA eksiliği saptanan ve saptanmayan olguların diğer immünglobulin ortalamalarının karşılaştırması 38 IgA<5 mg/dl n:11 IgA>5 mg/dl n:398 T p IgG 1122,36±591,37 933,85±301,71 1,98 0,049 IgM 111,91±54,13 117,31±71,37 -0,25 0,803 IgE 113,78±247,28 186,08±347,38 -0,69 0,494 Ek olarak, izole IgA eksikliği saptanan olgularla, saptanmayan olguların lökosit, hemoglobin, CRP, ALT, AST değerleri karşılaştırılmış; gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (sırasıyla: p=0,816, p=0,520, p=0,984, p=0,188, p=0,61). TABLO XVII: İzole IgA eksikliği saptanan ve saptanmayan olguların kan değerlerinin karşılaştırılması IgA < 5mg/dl n:11 IgA >5 mg/dl n:398 t p Lökosit 12560,91±4477,58 11075,02±21144,61 0,23 0,816 Hemoglobin 11,09±0,94 11,36±1,39 -0,64 0,52 Trombosit 326727,3±93238,50 345948,7±113476,20 -0,56 0,578 CRP 7,91±5,92 8,03±19,10 -0,02 0,984 Açlık Kan Şekeri 81,73±7,14 86,37±8,33 -1,83 0,068 Üre 24,91±3,96 23,84±4,99 1,02 0,144 Kreatinin 0,28±0,05 0,30±0,09 -0,76 0,451 ALT 17,00±7,06 18,38±9,01 -0,50 0,616 AST 25,36±5,37 28,98±9,04 -1,32 0,188 Ayrıca IgG değerleri ile IgM, IgA ve IgE değerleri arasında (p=0,0001); IgM değerleri ile IgG, IgA değerleri arasında(p=0,002, p=0,0001); IgA değerleri ile IgG, IgM değerleri arasında (p=0,002, p=0,0001); IgE değerleri ile IgG değerleri arasında(p=0,003); IgE değerleri ile yaş değerleri arasında(p=0,001) pozitif yönde istatistiksel olarak anlamlı korelasyon gözlenmiştir. 39 Tablo XVIII: immünglubilinlerin grupları arasındaki değerlerinin istatiksel karşılaştırması IgG IgG IgM IgA IgE Yaş IgM IgA IgE r 0,247 0,338 0,148 p 0,0001 0,0001 0,003 r 0,247 0,156 0,041 p 0,0001 0,002 0,409 r 0,338 0,156 0,064 p 0,0001 0,002 0,194 r 0,148 0,041 0,064 p 0,003 0,409 0,194 r 0,457 0,057 0,318 0,167 p 0,0001 0,252 0,0001 0,001 40 TARTIŞMA Primer immün yetmezlikler içinde, en sık rastlanan humoral immün yetmezlik, IgA eksikliğidir. Hastalık prevalansı 1/223 ile 1/1000 arasında değişmektedir. Bu hastalar asemptomatik olabildiği gibi, sık tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları ile de karşmıza gelebilir. Çocukluk yaş grubunda yineleyen enfeksiyonlann varlığında, özellikle bu enfeksiyonlar beklenenden ağır seyrediyor; antibiyotik tedavileri ile tarn düzelme olmuyor; uzamış antibiyotik tedavilerine gereksinim gösteriyor ve kronikleşiyor ise immun sistem fonksiyonlarının değerlendirilmesi önem kazanmaktadır. IgA, mukozal immünite için çok önemli bir elamandır. Bazı araştırmalara göre, IgA eksikliği olan hastaların %3’ünde, salgısal IgA’nın normal miktarlarda yapılmakta olduğu belirlenmiştir. Selim ve stabil bir hastalık olarak bilinen ve yıllarca ‘selektif IgA eksikliği’ olarak kullanılan tanımlama, son yıllarda yineleyen otit ve pnömoni hastalıkları ile hastaneye yatırılan ve kötü seyreden olguların saptanması nedeniyle, sadece ‘IgA eksikliği’ olarak kullanılmaya başlanmıştır (19). IgA eksikliği tanımını yaparken en sık kullanılan kriterler, Hong ve Aman’ın kriterleridir (50). IgG ve IgM değerlerinin normal ve/veya yüksek, ancak serum IgA düzeylerinin 5 mg/dl veya 0.5 g/L’ nin altında olması ‘izole IgA eksikliği; IgA düzeylerinin 5mg/dl’den fazla fakat yaşa göre ortalama düzeyin 2 derivasyon altında olması ise ‘parsiyel IgA eksikliği’ olarak tanımlanmıştır (50) . Sağlıklı kan dönürlerinde, IgA eksikliği sıklığı sırasıyla, İspanya’da en yüksek: 1/163, Amerika’da biraz daha düşük 1/328, Çin’de 1/2600, Japonya’da da en düşük (1/18.500) olacak şekilde etnik farklılıklar göstermektedir.(19, 98, 99, 100, 111). Ülkemizde sağlıklı bireyler arasında yapılmış böyle genel bir tarama çalışması bulunmamaktadır. Ancak Ertekin V. ve arkadaşları, Erzurum’da sağlıklı okul çocukları arasında rastgele seçtikleri 96 çocukta IgA düzeylerini incelemişler ve IgAeksiliği olan olgu saptamadıklarını bildirmişlerdir (113). Konuyla ilgili literatür gözden geçirildiğinde, sık tekrarlayan enfeksiyonu tespit edilen, astım ya da immünoloji polikliniklerinden takipli hastalar üzerinde yapılan çalışmaların daha çok olduğu görülmüştür. Litzman J. ve arkadaşları, Cekoslavakya’da yaptıkları bir çalışmada, 5310 sağlıklı kan donöründe IgA eksikliği prevalansını % 0.24 oranında bulurken, sık tekrarlayan enfeksiyonu saptanan hastalarda bu sonucun %1.5 gibi bir değere yükseldiğini saptamışlardır(101). Munoz -Lopez F. ve arkadaşları immün-alerjik servisde 2650 çocuğun serum örneklerini incelendikten sonra 24 selektif IgA eksikilği olgusu saptadıklarını; 41 dolaysıyla IgA eksikliği prevalansını %0.905 oranında hesapladıklarını bildirmişlerdir. Sahni S, Woodford G, ve Chandra R, Kanada’da yaptıkları çalışmalarında, pediatrik immünoloji polikliniğinden takipli çocuklar arasında, bir yıl içinde sık tekrarlayan enfeksiyon tanısıyla izlenen 140 hastanın 21’inde selektif IgA eksikliği saptadıklarını; yani selektif IgA eksikliği sıklığını %15 gibi son derece yüksek bir oranda bulduklarını bildirmişlerdir (112). Ülkemizden yapılan çalışmalara baktığımızda, Güneşer ve arkadaşları, yineleyen solunum yolu enfeksiyonu olan çocukların % 6.5’i gibi yüksek bir kısmında, IgA eksikliği saptamışlardır(103). Camcıoğlu Y’nin tez çalışmasında, 5 yıl içersinde immünoloji polikliniğinden, tekrarlayan enfeksiyonlar nedeniyle takip edilen olgular arasındaki IgA eksikliği sıklığı %1.4 olarak tespit edilmiştir (108). Bizim çalışmamızda da bu oran, Camcıoğlu’nun çalışmasına yakın şekilde %2.7 olarak saptanmıştır. Burgio ve arkadaşları IgA eksikliği saptadıkları 50 çocuğun %70’nin serum IgA düzeyinin 2.5 IU/ml’ den düşük, yani; %30’unun parsiyel IgA eksikliği (serum IgA yaşa göre 10. persentilin altında) olduğunu bildirilmiştir(97) Bucley, Dees ve arkadaşları ise izole IgA eksikliği sınırı olarak serum IgA düzeyinin10 mg/ dl ve altında olmasını tanımlamışlardır (53). Selektif IgA eksikliğinin, erkek cinsiyette ve B Rh – kan gruplu kadınlarda daha sık görüldüğüne dair bilgiler bulunmaktadır (14). Benzer şekilde bizim çalışmamızda da olguların % 62,3’ü gibi daha yüksek bir kısmını erkek cinsiyet oluşturmaktaydı. Morell ve ark. yaptıkları çalışmalarında, IgA eksikliği tespit ettikleri hastalarının %85’inin yineleyen enfeksiyonlar ve özellikle de solunum yolu enfeksiyonları nedeniyle kendilerine başvurduğunu belirtmişlerdir. Tezcan ve ark. da benzer şekilde, IgA eksikliği tespit ettikleri hastalarının %60’ının, hafif ile ağır arasında değişen alt ve üst solumun yolu enfeksiyonları nedeniyle kliniklerine başvurduklarının saptandığını bildirmişlerdir (104). Bizim çalışmamızda ise çalışma grubumuzun tamamı sık tekrarlayan üst ve alt solunum yolu enfeksiyonları nedeniyle polikliniklerimize başvuran hastalardan oluşmuştu. IgA eksikliği olan bazı kişilerde tekrarlayan enfeksiyonlar görülürken bazılarında görülmemesi, pek çok araştırmacı için çalışma konusu olmuştur. İlk olarak Oxelius (63) ve daha sonra başkaları, çeşitli çalışmalarda, bu durumu, IgA eksikliğine eşlik eden Ig G2, Ig G4 veya daha nadir olarak Ig G3 ve/veya IgGl eksikliği ile açıklamaya çalışmışlardır. Bu 42 çalışmalarda, IgA eksikliginde, eşlik eden IgG alt grup eksikligi insidansi %20-35 dolaylarında bulunmuştur ( 63, 68,106). Ülkemizden yapılan çalışmalarda, Tezcan ve arkadaşları, 11 IgA eksikligi olgusunun 2'sinde Ig G2-G4, l' inde IgG2 ve 2' sinde de Ig G4 eksikligi saptadıklarını bildirmişlerdir (107). Yıldız ve arkadaşlarının çalışmasında da 2 olguda IgG2, 3 olguda IgG3 , 5 olguda IgG4, 2 olguda IgG2-G4, l olguda IgG3-G4 eksikliği birlikte olmak üzere, olgularının %38'inde IgG alt grup eksikliği saptanmış ve bu oran literatür verileri ile uyumlu olarak değerlendirilmiştir (108). Bizim çalışmamızda, IgG subgrupları çalışılamamış ancak çalışılabilen diğer İmmünglobulin düzeylerine bakılarak sadece 1 (% 9) olgumuzda eşlik eden immün yetmzlik hastalığı görülmüştür. Tüm bu tartışmalara rağmen, IgA eksikliğinin, tekrarlayan enfeksiyonlarda tek başına bir neden olabileceği ancak patojenik materyale tekrarlayan enfeksiyonların sıklığında esas belirleyicinin, maruz kalma sıklığı olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle hijyeni kötü olan toplumlarda klinik olarak tekrarlayan enfeksiyonların görülme sıklığının, gelişmiş toplumlara göre daha fazla olduğu tesbiti yapılmıştır. Birçok araştırmacı, atopinin (allerjik rinit, astim) IgA eksikliğinde yüksek sıklığına dikkati çekerek, hastaların 1/3 ila 1/2'si gibi önemli bir kısmında topik hastalığın bulunduğunu belirtmişlerdir(72,73). IgA eksikliğinde kişi, çevresel antijenlerin ve alerjenlerin, sistemik irnmün sisteme ulaşmalarını sınırlandıramamakta ve böylece allerjiye sebep olacak IgE yanıtı vermektedir. Genel olarak IgA eksikliği ve allerjisi olan kişilerde, IgE seviyeleri yüksek olarak saptanmaktadır (79) . Bizim çalışmamızda, IgA eksikliği tespit edilen grupta sadece 1 (%9) olguda IgE düzeyi yüksek bulunmuştur. Bu düşük oranın, başlangıçta hasta seçerken, astım ve atopi tanılı hastaların çalışma grubuna dağil edilmemesine bağlı olabileceği düşünülmüştür. IgA eksikliğinde mukozal antijenler fazla miktarda emilir ve antijnlerin dolaşımdaki düzeyi hızla artar. Mukozal antijenler, immün denetim için gerekli olan mukozal lenfoid dokuları uyaramadan, doğrudan doğurya sistemik lenfoid dokuları uyarmaktadır. Böylece, self antijenlerle çapraz reaksiyona girebilecek antijenlere karşı uygun olmayan immun yanıt gelişebilmekte ve otoimmün hastalıklara da IgA eksikliğinde daha sık rastlanabileceği düşünülektedir. Ancak bu görüşü desteklemeyen çalışmalar da mevcuttur. Kütükçüler N. ve arkadaşları, Ege Tıp Fak.’de yürüttükleri çalışmalarında 2-6 yaş arası IgA ve IgG-subgrup eksikliği saptadıkları 70 çocuk arasında atopi sıklığını %24 olarak saptadıklarını ancak hiç otoimmün hastalık geliştiren olgularının bulunmadığını, bildirmişlerdir (114 ). Bizim çalışmamızda da otoimmün hastalık geliştiren olgu saptanmamıştır. 43 Sonuç olarak baktığımızda, çalışmamızda, tekrarlayan enfeksiyon şikayeti ile başvuran olgulardan seçilen 409 kişilik çalışma grubunda IgA eksikliği sıklığı %2.7 olarak tespit edilmiştir. Bu duruma eşlik eden ek immün yetmezliği olan olgu sayısının sadece 1 (% 9 ) olduğu saptanmıştır. Yani IgA düşüklüğü saptanan olguların % 9’ nin selektif IgA yetmezliği idi. Buradan yola çıkarak, IgA eksikligindeki tekrarlayan enfeksiyonların tek açıklamasının IgA eksikliğiyle beraber olan IgG alt grup eksikliği olmayacağı; tek başına IgA eksikliğinin, tekrarlayan enfeksiyonlarda yeterli bir neden olabileceği düşünüldü. Ayrıca, polikliniklere sık hastalanma şikayeti ile getirilen çocuklara yaklaşımda, IgA eksikliğinin unutulmaması gerektiği vurgulanmak istendi. 44 ÖZET Hastanemizin 1.Çocuk Polikliniklerine, 2006 -2008 yılları arasında, sık tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyonlarla başvuran 1-6 yaş grubu çocuklarda, IgA eksikliği oranının saptanması amaçlandı. Bu amaçla, daha önce tanı almış bilinen kronik ve/veya oto immün hastağı olan; astımı olan, antikonvulsif ilaç kullanan ve 6 yaşından büyük olan hastalar hariç tutulmak üzere, Paradise kriterlerine göre sık tekrarlayan enfeksiyonları saptanmış 409 çocuk çalışmaya dahil edildi. Tüm olguların hemogram, CRP, glikoz, üre, kretinin, ALT, AST, IgA, IgM, IgE, IgG tetkikleri yapıldı. Selektif IgA eksikliği, (Hong ve Amman tanımına göre), IgG ve IgM değerlerinin normal ya da yüksekken; serum IgA düzeyinin 5 mg/dl veya 05g/l’nın altında bulunması olarak tanımlandı. Sık tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyonlarla başvuran 1-6 yaş grubu çocuklarda, IgA eksikliği oranı, %2.7 olarak saptandı. Çalışma grubunun yaş ortalaması 4,2±1,94 idi. Erkek çocuk sayısı 255 (%62,3) kız çocuk sayısı 157(%37,7) olarak bulundu. Kız çocukların yaş ortalaması 4,26±1,95 erkek çocukların yaş ortalaması ise 4,17±1,93 olarak saptandı. Çalışmaya dahil edilen 409 sık tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyonlu çocuk arasında 11 (%2.6) çocukta selektif IgA eksikliği tespit edildi. Selektif IgAeksikliği saptanan olguların 5’i kız (%45,5), 6’sı erkek (%54,5) idi. Yaş ortalaması 4,45±2,02, bulundu Yas gruplarına göre 5 gruba ayrıldı. Olgular 1 yaş arasında 1 (%9,10), 2 yaş 2 (%18,20), 3 yaşında 1 (%9,10) 5 yaşında 1 (%9,10), 6 yaşında ise 6 (%54,5) olgu olduğu görüldü. Olguların aile öykülerinde benzer hastalık öyküsü olmaması ve olguların çoğunun erkek cinsiyette olması dikkat çekici bulundu. Ayrıca, polikliniklere sık hastalanma şikayeti ile getirilen olgulara yaklaşırken, selektif IgA eksikliğinin önemi üzerinde duruldu. 45 KAYNAKLAR 1- Conley me, Stiehm ER: Immunodeficiency Disorders: GENERAL Consideration İn Stiehm ER ( ed ). Immunologıc Dısorders in infant and children. 4th edition. WB Saunders Company, Pennsylvania, 201- 252 , 1996 2- Ochs HD, Winkelstein J: Disorders of the B- cell system İn Stiehm ER ( ed ) ). Immunologıc Dısorders in infant and children. 4th edition. WB Saunders Company, Pennsylvania, 296-338, 1996. 3- Genfald EW. Hayvard AR: Immunodeficiency. In Hay WW, Grroıthus JR, Hayvard AR, Levin MJ ( eds ) Cuurent Pediatric Diagnosis Ane Treatment. 13th ed. Appleton Lange, 804817, 1997. 4- Buckley HR. Primary B- cell diseases. İn Behrman RE, Kliegman R, Artvin AM ( eds ) . Nelson Textbook of Pediatrics. Wb Saunders, Philadelphia. 567- 570, 1996. 5- Grabar P, Wiliams CA. Methode permettant d’ etude conjugee des proprietes electrophoretique et immunochemiques d’un milange de protein: application au serum sanguin. Biochem Biophys Acta 10: 193-194, 1993. 6- Gugler E, Von Muralt G. Über immnuelectrophoretische untersucungen an Fraunmilchproteinen, Schweiz Med Wochenschr 89 : 925-929, 1999. 7- Chodirker WB, Tomasi TB, Gammaglobulins; quantative relationship in human serum and nonvascular fluids. Science 142 ; 1080-1081, 1993. 8- Heremans JF. mmunoglobulin A.In Sela M, ed. The Antigens , Vol. II. London, Academic Press , 365-522, 1994. 9- Kline MW, Sherarer WT: İnfections of the compromised host. In Feigin RD, Cherry JD (eds ). Textbook of Pediatric Infections Diseases, 4th Edition , Philadelphia, WB Saunders , 941-953 , 1998. 10- Hughes W. İnfections in the compromised host. İn Behrman RE, Kliegman R, Artvin AM (eds ). Nelson Textbook of Pediatrics. Wb Saunders, Philadelphia. 733-744, 1996. 11- Amman AJ, Stıehm ER: Antibody(B- cell) immunodeficiency disorders. İn Stites DP, Terr Al, Parslow TG ( eds ). M edical Immunology 9th edition. Appleton Lange, 332-344, 1996. 46 12- Hanson IC. Congenital Immunodeficiencies. In Patrcik CC (ed ) Clinical Managemet of İnfections in İmmunocompromised infants and children, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia , 95-110 , 2001. 13- Mills J: Mechanisms of İmmunity of İnfection in Stites DP, Terr Al, Parslow TG( ed ) .Medical Immunology 9th edition. Appleton- Lnage, 679-683, 1996. 14- Cunningham –Rundles C. Disoreders of the IgA System. İn Stiehm ER (ed ). Immunologic Disorders in infant and children 4th edition. WB Saunders Company, Pennsylvania, 296-338, 1996. 15- Conley ME, Nortarangelo LD, Etzioni A; Diagnostic criteria for Immunodeficiencies. Clin İmmunol 93; 190-197 , 1999. 16- Fasth A; Primary immunodeficiency disorders in Sweden; cases among children, 19741979. Clin İmmunol 2;86-92 ,1982. 17- Rosen FS, Wedgwood RJ, Eibl M , GriscelliC, Seligman M et al. Primary İmmunodficiency diseases. Report of a WHO scientist group. Clin Exp Immunol 1995; (Supl1 ) 1-24. 18- Schafeer FM , Monteiro RC, Volanakis JE, Cooper MD. Selective IgA deficiency. Immunodefic Rev 1991; 3:15-44. 19- Strober W, Sneller MC; IgA deficiency. Ann A llergy 1991; 66; 5; 363-376. 20- Plebani A, Ugazio AG, Monafo V, Burgio GR; Clinical heterogeneity and reversibly of selective immunoglobulın A deficiency in 80 children. Lancet; 829-4.1986. 21- Johnston RB. Recuurent bacterial infeection in children. N Engel J Med 310:1237, 1984 22- Lopez M Fleisher T deShazo RD: use and interpretaion of diognostic immunologgic labotory test. JAMA 268:2970,1996 23- Shonnon DC, Jhonson G, Rosen FS, et al: CelLular reactiviy to Candia Albicans antigen. N Engl J Med 275: 690, 1996 24- Wheeler JG, Steiner D: Evaluation of hamural responsivensivensin children Pediatr Infect Dis J 11:304ç 1991 25- Buckley RH: Breakthrounghs in the understanding and therrapy of primaryİmmunodeficiency. Pediatr Clin North Am 41:665, 1994 26- Burke F, Naylor MS, Davies B, et al: The cytokine wall chart. Immunol Today 14:165,1993 27- Comans-Bittier WM, de Groot R, van den Beemd R, et al: Immunophenotyping f blood Iymaphocytes in childhood. .J Pediatr 130:388,1997 47 28- Haynes Bf, Dennig SM: Lymohopoises. Molecular Basis of Blood Disases 2 ed.Philadelphia, WB Saunfers, 1991, pp 425-462 29- Neolle RJ, Roy M, Shepherd DM; et al: A 39-kDa protein on activate hepler T cells binds CD- 40 and transduces the signal for cognate activation of B cells Proc Natl Acad Sci USA 89:6550, 1992 30- Puck JM: Moleculer and genetic basis of X-Linked immunudeficiency disorders J Clin Immonol 14:81, 1994 31- Schlossman SF, Boumsell L, Gilks W, et al: Leucocyte Typing V: White Cell Diferentiation antigens Oxfort, Oxfort University Pres, 1995 32- WHO Scientific Group: Primary immunodeficiency disaseas: Report of a WHO Scientific Group. Clin Exp Immonol 99:1, 1997 33- Robert Berkov: The Merck manual. Sixteenth.279,1992 34- Ambrisono DM, Black CM, et al: Immunoglobulin G subclass values in healthy black and white children J Pedat 119:875,1991 35- Whiteside TL: Cytokine measurements and interpretation of cytokine assays in human disease. J Clin Exp Immonol 14:327, 1994 36- Hannet I, Erkeller –Yüksel F, Lydyard P, Deneys V, DeBruyere M: Develomental and maturational changes in human bıood lymphocyte subpopulations. Immonol 13: 215, 1992 37- Berger M, Frank MM: The serum complement system. In: Stiehm ER: Immunlogic disorders in Infants and 38- children 4. ed. Philadelphina,WB Saunders, 1996,p 113 Carroll MC, Fischer MB: Complement and the immune response. Curr Opin tmmunol 9:64, 1997. 39- Jonhston RB Jr: The complement system in host defense and inflammation: The cutting edges of double edged sword. Pediatr Infect Dis J 12:933, 1993 40- Whaley K, Schwaeble W: Complement and complement deficiencies. Semin Liver Dis 17: 297, 1997. 41- Vetrie D, Vorechovsky I, Sideras P, et al: The gene involved in X-linked agammaglobulinemia is a member of the src family of protein-tyro sine kinases. Nature 361:226, 1993. 42- Tsukada S, Saffran DC, Rawlings DJ, et al: Deficient expression of a b cell Cytoplasmic trosine kinase in human X-linked agammaglobulinemia ce 72:279,1993 43- PuckJM:MoleculerandgeneticbasisofX-linkedimmunodeficiency disorders. J Clin Immunol 14:81, 1994. 48 44- Sayos J, Wu C, Morra M, et al: The X-linked lympnoproliferative -disease gene product SAP regulates signals induced through the co-reseptor SLAM. Nature 395:462, 1998. 45- Joller PW, Buehler AK, Hitzig Wh. Transitory and persistyent IgA deficiency: reevaluation of 19 pediatric patients once found to be IgA deficient. J Clin LabImmunol 6:97101, 1981. 46- Cunningham- Rundles C. Physiology of IgA ans IgA deficiency. J. Clin. Immunol. Sept. 2000 47- Jersild C, Staub-Nielsen L, Svegaard A. HLA and IgA deficiency in blood donors. Tissue Antigens 21:80,1983 48- Johns P, Felix-Davies DD, Hawkins CF. Machintosh P, Shadford MF, Stanworth DR, Thompson RA, Williamson N. IgA deficiency in patients with rheumatiod arthritis with Dpenicillamine or gold (abstract). Ann Rheum Dis. 37:289,1998 49- Van Egmond M, Damen CA, Van Spriel AB, Vidarsson G, Van Garderen E, and Van de Winkel JGJ. IgA and the IgA Fc receptor. Trends in Immunology 22;4;205-213.2001 50- Hong R, Ammann A,; Disorders of the IgA system, in Immunodeficiency disorders of infants and children.:Stiehm ER(ed). 4th edition .WB Saunders Company, Pennsylvania, 329342; 1989 51- Ammann AJ, Hong R; Selective IgA deficiency: Presentation of 30 Cases and Review of the Literature. Medicine :50:223;1991 52- Kanok JM, Steinberg P, Cassidy JT, Petty RE, Bayne NK. Serum IgE levels in patients with selective IgA deficiency. Ann Allergy 41:220-228, 1978 53- Buckley RH. Clinical and immunologic features of selective IgA deficiency. Brith Defects 1975;11:134-41. 54- Mestecky J, McGhee Jr. Immunoglobulin A (Iga): molecular and cellularnteractions involved in IgA biosynthesis and immune response. Adv.Immunol40:153-245, 1987 55- Delespesse G, Gauset PH, Cauchie CH, Govaerts A. Cellular aspects of selectiveIgA deficiency. Clin Exp Immunol 1996; 24:273. 56- Hanson LA. Comperative analysis of human milk and blood plasma by means ofdiffusion in gel methods. Experientia 15:473-474, 1999 57- Hanson LA. Comperative immunological studies f immunoglobulins of humanmilk and serum. Ant Arch Allergy Appl Immunol 18:241-267, 1991 58- Conley MI, Cooper MD; Mature IgA B cells in IgA deficient patients. New Engl JMed305;495;1991 49 59- Atwater JS, Tomasi TB Jr; Supressor cells and IgA deficiency. Clin Immunol lmmunopathol 9; 379; 1998 60- Hammarstrom L,n Persson MAA, Smith C IE.; Anti-lgA in selective IgAdeficiency in vitro effects and lgG subclass pattern of human IgA. Scand J Immunol18;509-513;1983 61- Petty RE, Sherry DD, Johanson J; Anti-lgA bodies in pregnancy. New Engl j Med,313;1620;1985 62- WeemaesC, Van Muster P, Bakkeren J. Immunologic studies in two children of amother with IgA deficiency and anti IgA antibody. Clin Immunol Immunopathol23;145;1082 63- Oxelius VA, Laurell AB, Lindquist B et al; IgG subclasses in selective IgAdeficiency. New Engl J Med 304; 1476; 1991 64- Mellander L, Bjorkander J, Carlson B, Hanson LA. Secrotory antibodies in IgAdeficient and immunosupressed individuals. J Clin Immunol 6;284;1986 65- Sneller MC, Strober W. Abnormalities of lymphokine gene expression in patientswith common variable immunodeficiency. J Immunol 1990. 66- Koistinen J. Selective IgA deficiency in blood donors. Vox Sang 29:192-202,1975 67- Selective IgA deficiency and autoimmunity Ant Arch Allergy Immunol. 1992;99(l):16-27 Review 68- Cunningham-Rundles C, Oxelius V-A, Good RA. lgG2 and IgG3 subclass deficiency in the United States. Birth Defects 1983; 19:173 69- De Graeff PA. The TH, van Munster PJ, et al. The primary immune response in patietnts with selective IgA deficiency. Clin Exp Immunol 1983;54:778 70- Cassidy JT, Petty RE, Sulivan DB. Abnormalities in the distrubition of serum immunoglobulin concentration in juvenile rheumatoid arthritis. Clin. invest 1973;52:1931 71- Buckley RH, Dees SC. Correlation of milk precitipins with IgA deficiency. N Engl J med. 1999;281:465 72- Plebani A, Monafo V, Ugazio AG, et. Al. Comparison of the frequency of atopic diseases in children with severe and partial IgA deficiency. Ant Arch Allergy Appl Immunol 1997;82:485 73- Kaufman HS, Hobbs JR. Immoglobulin deficiencies in an atopic population. Lancet 1990:1061 74- Koskinen Slong-term follow- up of health in blood donors with primary selective IgA deficiency. J Clin Immunol ,1996; 16 ( 3 ): 165-70. 75- Stokes CT, Soothill JF, Turner MW. Immune exlusion is a function of IgA. Nture 1995;225:745. 50 76- Matthew DJ, Taylor B, Norman AP, Turner MW, Soothill . Prevention of eczema. Lancet 1997;321. 77- Goshen E, Livne A, Krupp M, Hammerström L, Dighiero G, Slors H, Shoenfeld Y. A ntinuclear and related autoantivbodies in sera of healthy subjects with IgA deficiency. J A utoimmun 1999;2,51-60. 78- Polmar SH, Waldmann TA, Terry WD. The relationship of IgA and IgE deficiency. Birth Defects Orig Artşc Ser. 1995;11 ( 1 ) : 147-50. 79- Kersey JH, Shapiro RS, Filipovich AH. Relationship of ımmunodeficiency to lymphoid malignanacy. Pediatr Infect Dis J ( suppl ) 7:10-12:1998. 80- Cunnigham –Rundles C, Braindeis WE Safai B, O’Reilly R, Day NK, Good RA. Selective IgA deficiency and cieculating immnue complexes containing bovine proteins in a child with chronic graft vs. hot disease. Am J Med 67:883-889, 1999. 81- Strober W, Blease RM , Waldman TA. The origin of salivary IgA J lab Clin Med. 1990;75;856. 82- Hanson LA, Bjorkander J, Carlson B, Roberton D, Söderström T. The heterogenetiy of IgA deficiency. J Clin Immunol 1998;8: 159-161. 83- Strober W, Wochner RD, Barlow MH, Mcfarlin DE, Waldman TA. Immunoglobulın metabolism in ataxia talangiectasia. Jclin invest 1968;47:1905-1915. 84- Vyas GN, Perkins HA, Fudenberg HH. Anaphloctoid transfusion reactions associated with Anti-IgA Lancet 1998;2;312. 85- Björkander J, Hammarström L, Smıth CL, Buckley RH, Cunnigham –Rundles C, Hanson LA. Immunoglobulin prophlaxis in patients with antibody deficiency syndromes and Anti-IgA antibodies. .J Clin Immunol 1997;7:8. 86- Buckley RH: breakthroughs in the understanding and therapy of primary ımmunodeficiency. Pediatr Clin North Am 41:665,1994 87- Buckley RH, Schiff RI: The use of Immunoglobulin Immunodeficiency disease N Engl Med 325.665,1994 88- Dircoll DA Budarf ML Emanuel BS: A genetic etiolog for DiGeorge Syndrome: Consistent deletions and microdeletionns of 22q11. Am J Genet 50.924,1992 89- Arnaize-Villena A, Timon M, et al: brief report: Immunodeficiency caused by mutations in the gene encoding the CD3 subinit of T Lymphocyte. N Engel Med 327:529,1992 90- Elder ME, Lin D, Clever J, et al: Human severe combinede: Immunodeficiency due to defect in ZAP-70, T cell trosine kinase. Science 264:,199,1996 51 91- Buckley RH, Schiff RI, Schiff SE, et al: Human severe combined immunodeficiency (SCID): Genetic and functional diversity in 108 infants. JPediatr 130:378, 1997 92- Gilad S, Ctaessa L, Khosravi R, et al: Genotype-phenotype relationship in ataxia telangiectasiaand variants. Am J Hum Genet 62:551, 1998. 93- Fischer A, Malissen B: Natural and engineered disorders of lymphocyte development. Science 280 : 237, 1998. 94- Johnston RB Jr: Function and cell biology of neutrophils and mononuclear phagocytes in the newborn infant. Vaccine 16:1363, 1998.Borish L, Rosenwasser LJ: Update on cytokines. J 95- Allergy Clin Immunol 97:719, 1996 96- Behrman: Secondary immunodeficiency. Nelson textbook of pediatrics.^* ed. 13:588,2000. 97- Burgio GR, Duse M, Monafo V, Ascione A, Nespoli L.Selective IgA deficiency: clinical and immunological evaluation of 50 pediatric patients. Eur J Pediatr 1980 Mar;133(2):101-6 98- Sandier SG, Trimble J, Mallory DM.Coexistent IgG2 and IgA deficiencies in blood donors. Transfusion Mar; 36(3):256-8,1996 99- Kanoh T, Mizumoto T, Yasuda N, Koya M, Ohno Y, Uchind H, Yoshimura K, Ohkubo Y, Yamaguchi H. Selective IgA deficiency in Japanese blood donors: Frequency and statistical analysis. Vox Sang 50:81-86,1996 100- Koskinen S.Long-term follow-up of health in blood donors with primary selective IgA deficiency. J Clin Immunol May; 16(3): 165-70,1996 101- Litzman J, Sevcikova I, Stikarovska, Pikulova, Lokaj J; IgA deficiency in Czech healty individuals and selected patient groups. Int Arch Allergy Immunol 2000 102- Munoz-Lopez F, Ballesta Martinez F, Martin Mateos MA. Selective IgAdeficiency. Immunologic and cytogenetic studies. Allergol Immunopathol 1997 Nov-Dec:5 103- Guneser S, Antmen Bi Altintas D, Yilmaz M. The frequency of IgG subclass deficiency in children with recurrent respiratory infections. Turk J Pediatr; 38(2):161-168,1996 104- Morell A, Muehlheim E, Schaad U et al. Susceptibility to infections in children with selective IgA and IgA-IgG subclass deficiency. Eur J Pediatr 1996; 145:199 105- Colm J, O'loughlin MB, MRCP, Jason Taylor BS, Umaprasanna S, Karnam MD, Robert I Goldberg MD. Duedenal nodular lymphoid hyperplasia caiused by giardiasis infection in a patient with selective IgA deficiency. Am J Gastr 2002; 97,:210-211 52 106- Don M, Roberton MD, Colgan T, Ferrante A, Jones C, Mermelstein N, Sennhauser F. IgG sublass concentration in absolute partial and transient IgA deficiency in -childhood. Pediatr Infect Dis J s41-45; 1990 107- Tezcan I, Ersoy F, Sanal O. IgG subclasses in syptomatic IgA deficiency. Turk J Pediatr 34:1-4; 1992 108- Camcıoğlu Y semtomatik IgA eksikiği 2000 109- Zenone T, souquet PJ, Cunningham_Rundles C, Bernard JP Hondgkin’s disase Associated with IgA and IgG subclass deficiency. j intern Med 1996 Aug: 240(2):9, 10 110- Emin Ünüvar.Çocuk Enf Derg 2007; 1: Özel Sayı 1; 43-5) Paradise JL, Bluestone CD, Colborn DK, et al step dergisi • cilt 12 • sayı 7 • 253, 2003 • 111- Chan Yuk-tat, Eric*, Lau Yu-Lung Primary Immunodeficiency - Clinical Suspicion And Laboratory Investigations Hong Kong Practitioner 17 (1) January 12-16,1995. 112- Sahni, M.D,, G. Woodford, M.D. and R.K. Chandra, M.D. : Selective IgA deficiency Indian J Pediat 49 : 371-375, 1982 113- V. Ertekin, M.A. Selimo¨lu, F. KardaÍ and F. Akçaycreening of healthy school children aged 6–17 years old forimmunoglobulin A deficiency in eastern Turkey uropean Journal of Clinical Investigation 34(10), 716, 2004 114- Esen Demir, Remziye Tanaç, Mahmut Çoker, yineleyen üst solunum yolu enf. IgA eksiklği, Türkiye Klinikleri J Pediatr13:238-241, 2004 53 54
