Ailevi Over Kanseri, BRCA Genleri ve Over Kanseri Tarama

Türk Jinekolojik Onkoloji Dergisi
Haziran 2004, Cilt 7, Say› 2, Sayfa 53-58
Ailevi Over Kanseri, BRCA Genleri ve Over Kanseri
Tarama Programlar›
Macit Arvas, MD; Altay Gezer, MD.
ÖZET
Epitelyal over kanserlerinin %90’› sporadik olarak ortaya ç›kmaktad›r, ancak %10’u ailesel özelliktedir. Ailevi over kanseri,
ailede iki ve daha fazla over kanseri olmas› olarak tan›mlanabilir.
Over kanser riski ailesinde over kanseri olanlarda yaßam boyu %
5-7 olarak öngörülmektedir. Ailevi over kanserlerinin %90’›n›n
bölge özgün (site-specific) over kanseri sendromu ve meme-over
kanseri sendromunun bir parças› olarak BRCA gen mutasyonlar›
ile ilißkili oldu¤u hesaplanmaktad›r. Over kanserlerinin %5.7’sinin BRCA1 ile ve %3.8’inin BRCA2 ile ilißkili oldu¤u ileri sürülmektedir. BRCA mutasyonuna rastlanma olas›l›¤›n› art›ran durumlar, soygeçmißte, erken baßlang›ç yaßl› meme kanseri, bilateral meme kanseri, over kanseri ve erkekte meme kanseri varl›¤›d›r. Ço¤u araßt›r›c› öncelikle ailede kanserli olan olgular›n taranmas› taraftar›d›rlar. E¤er gen mutasyonu hastal›kl› bireyde saptan›rsa, di¤er bireylerin taranmas› uygun olabilir.
Anaahtaar Kelimeeler: Ailevi Over Kanseri, herediter over kanseri, BRCA mutasyonu
ABSTRACT
Ninety percent of epithelial ovarian cancers appear sporadically, while 10% has a familial origin. Familial ovarian cancer is
defined as the appearance of two or more ovarian cancer cases in
the same family. The lifetime ovarian cancer risk increases to 57% in the cases having one relative with ovarian cancer. Familial
ovarian cancers related to site-specific ovarian cancer syndrome
and breast-ovary cancer syndrome, is supposed to be a result of
BRCA germ line mutations. BRCA1 and BRCA2 germ line mutation are calculated to be responsible of 5.7% and 3.8% of ovarian cancer cases respectively. The possibility of BRCA germ line mutation increases if there is a case of breast cancer or ovarian cancer with an onset at younger ages, bilateral breast cancer
and breast cancer in the male in the family history. Many authors
propose to search BRCA germ line mutation in the affected case
first. If mutation is diagnosed, the relatives of the case are suggested for an investigation of the specific mutation.
Keey Wordss: Familial ovarian cancer, hereditary ovarian cancer, BRCA mutations.
G‹R‹Þ
Over kanseri, kanser ölümleri aras›nda kad›nlarda
4. s›ray› almakla birlikte, en fatal gidißli jinekolojik
kanserdir. Genellikle ileri evrelerde, intrapoeritoneal
yay›l›m sonras› tan› almaktad›r ve bu yüzden agresif
kemoterapi ve cerrahiye karß›n 5-y›ll›k sa¤kal›m
oranlar› ancak %30 civar›nda kalmaktad›r (1).
Epitelyal over kanserlerinin %90’› sporadik olarak
ortaya ç›kmaktad›r, ancak %10’u ailesel özelliktedir.
Ailevi over kanseri tan›s› için en az üç kußa¤› içeren
aile soya¤ac› ç›kar›lmal›d›r. Ailevi over kanserlerinin
bir k›sm›nda herediter genetik defekt belirlenebilmektedir. Herediter özellikteki over kanseri, otozomal dominant genetik geçiß özelli¤i göstermektedir.
Birden fazla generasyonda, pek çok aile üyesi over
kanserine yakalanmaktad›r.
Ailevi Over Kanseri
Ailevi over kanseri, ailede iki ve daha fazla over
kanseri olmas› olarak tan›mlanabilir (Birinci derece
veya birinci ve ikinci derece akrabalar aras›nda).
Over kanser riski normal populasyonda %1.4 (1:70)
Geliß tarihi: 12.06.2004
Kabul tarihi: 05.08.2004
‹stanbul Üniversitesi Cerrahpaßa T›p Fakültesi Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um Anabilim Dal›, ‹STANBUL
‹letißim adresi: Prof. Dr. Macit Arvas, ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpaßa T›p Fakültesi Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um Anabilim Dal›, ‹STANBUL
53
ARVAS ve GEZER
54
olarak hesaplan›rken, ailesinde over kanseri olanlarda
%5-7 olarak öngörülmektedir. Over kanseri riski, bir
birinci derece yak›n›nda over kanseri olanlarda 3.6
kat, bir ikinci derece yak›n›nda over kanseri olan olgularda 2.9 kat, annesinde over kanseri olan olgularda 4.3 kat artmaktad›r (2).
Ailevi over kanseri sendromunda, artmݧ kanser
riskine ilißkin BRCA genlerinin belirlenmesi öncesi
yap›lan çal›ßmalar genellikle soya¤ac› bilgilerine dayanmaktad›r.
Houlston ve ark. ailesinde over kanseri olmas› nedeniyle tarama için baßvuran 391 olguyu incelemißlerdir. 290 (%74) olguda belirgin bir kal›t›m özelli¤i
saptanmam›ßt›r. Ailevi kanser sendromu olabilecek
82 (%21) olgu belirlenmißtir. Bu olgularda over kanseri rölatif riski (RR) yaklaß›k 6 olarak hesaplanm›ßt›r. Bir baßka deyißle, bu olgularda 16 olgudan 1 tanesinin over kanserine yakalanmas› olas›d›r. Bölge özgün over kanseri olabilecek 19 ailede, over kanserine
yakalanma rölatif riski 9’dur. Bir baßka deyißle 2 olgudan 1 tanesini over kanserine yakalanmas› olas›d›r
(3).
Bourne ve ark. aile öyküsüne dayanarak 1601 olgu belirlemißlerdir. Bunlar›n 1156’s›nda aile öyküsü
sporadik kanserlere uymaktad›r. ‹kiyüz seksensekiz
olguda, farkl› odakl› ailevi kanser öyküsü mevcutken,
3 over kanseri saptanm›ßt›r. Bunlar›n ikisi düßük malignite potansiyellidir (%1.04). Bu verilerle yazarlar,
aile öyküsünün 157 kanser olgusundan 1’sini belirleyebildi¤i sonucuna ulaßm›ßlard›r (4).
Claus ve ark. otozomal dominant geçiß özelli¤ine
uyan bir genetik model ile, “Cancer and Steroid Hor-
mone” çal›ßmas›ndaki 4730 meme kanseri olgusu ve
4688 kontrol olgusunu de¤erlendirmißlerdir.
Over kanserli olgular›n ancak %10’unun memeover kanseri geni taß›yabilece¤i sonucuna ulaßm›ßlard›r. Otuzlu yaßlarda tan› alan olgularda gen prevalans›n›n %14 ve 50’li yaßlarda ise %7 olabilece¤ini bildirmißlerdir. Gen taß›y›c›lar›n›n 15 kat fazla over kanseri riski taß›d›klar›n› vurgulam›ßlard›r (5).
Herediter Over Kanseri Sendromlar›
Genetik geçiß özellikleri belirlenebilen herediter
over kanserleri, üç sendrom içerisinde incelenmektedir (6):
• Bölge özgün (site-spesifik) ailevi over kanseri
–BRCA1 ve BRCA2 gen mutasyonlar› ile ilgilidir.
• Meme-Over kanseri sendromu–BRCA1 ve
BRCA2 gen mutasyonlar› ile ilgilidir.
• Herediter nonpoliposis kolorektal kanser sendromu/HNPCC –Lynch II – MSH2 ve MLH1 gen
mutasyonlar› ile ilgilidir.
Herediter over kanserlerinin %90’›n›n bölge özgün over kanseri sendromu ve meme-over kanseri
sendromunun bir parças› olarak BRCA gen mutasyonlar› ile ilißkili oldu¤u hesaplanmaktad›r (6). %3
kadar›n›n da herediter nonpoliposis kolorektal kanser
sendromu ile ba¤lant›l›d›r. Herediter over kanserli olgular›n %60’› BRCA1 ve %30’u BRCA2 gen mutasyonlar› ile ilißkilendirilebilir. Herediter over kanseri
sendromuna neden olan gen mutasyonlar› Tablo 1’de
sunulmußtur.
Tablo 1: Herediter over kanseri sendromuna neden olan gen mutasyonlar›.
Gen Mutasyonu
Sendrom
Herediter over kanserleri içindeki pay›
BRCA 1
BRCA 2
MLH1,MSH2,MSH6,
PMS1, PMS2
STK11
PTEN
PTC
(HBOC)
(HBOC)
%60
%30
(HNPCC)
(Peutz-Jeghers)
(Cowden Hast.)
(Gorlin send.)
%3
%1
%1
%1
AİLEVİ OVER KANSERİ, BRCA GENLERİ VE OVER KANSERİ TARAMA PROGRAMLARI
Bu konuda yap›lm›ß en güncel sistematik gözden
geçirme çal›ßmas›nda, epitelyal over kanserlerini inceleyen 6 çal›ßmada over kanserlerinin %5.7’sinin
(70/1236) BRCA1 ile ilißkili saptand›¤› hesaplanm›ßt›r (6). Yine epitelyal over kanserleri üzerinde yap›lan
4 çal›ßmada ise, over kanserlerinin %3.8’inin
(28/738) BRCA2 ile ilißkili oldu¤u ileri sürülmüßtür.
Bu da over kanserleri içerisinde kabaca toplam %
9.5’unun BRCA gen mutasyonlar› ile ilgili oldu¤u sonucuna ulaßmam›z› sa¤lamaktad›r.
BRCA Genleri ve BRCA Gen Mutasyonlar›
BRCA1 geni, 1994’de klonlanm›ß ve BRCA2 geni ise 1995’de klonlanm›ßt›r (6). BRCA1,17q21’da
yer al›r; 5.6 kb-1863 aminoasitten olußan protein kodlar. BRCA2 ise, 13q12’de yer al›r ve BRCA2 10.2
kb-3418 aminoasitten olußan protein kodlar (6). Her
iki gen bölgesi de di¤er gen bölgeleri ile oranland›¤›nda büyük gen bölgeleri say›labilir.
BRCA genleri, tümör süpresör genlerdir. DNA
sentezinde transkripsiyonel regulasyonu sa¤layan
multiprotein komplekslerinin sentezi ve baz› DNA
zararlanmalar›n›n-özellikle çift sarmal k›r›klar›- farkedilmesi ve düzeltilmesi ile ilgilidirler. Wild-type allelin kayb› olursa kanser gelißmektedir. BRCA geninin fonksiyonel eksikli¤inde DNA onar›m› bozulur
ve p53-ba¤›ml› DNA-y›k›m noktas› aktive olarak
hücre siklusunun apopitozisinin durmas›na neden
olur.
BRCA genlerinin fonksiyonel eksikli¤i, BRCA1
ve BRCA2 genlerindeki “germline” mutasyonlarla ilgilidir. (Germline: Korunarak generasyonlar aras›nda
genetik geçiß gösteren mutasyonlar). DNA onar›m
genlerinde mutasyonlar, DNA sentezinde defektlerle
sonuçlanmaktad›r. Bunlar›n, %80’i frameshift(kayma)-nonsense mutasyonlard›r; ço¤unlukla nokta mutasyonlar› ya da küçük delesyonlar/insersiyonlar sonucunda ortaya ç›karlar.
BRCA1 için 600’den fazla ve BRCA2 için yaklaß›k 450 mutasyon bildirilmißtir (6). Mutasyonlardaki
pleomorfizm nedeniyle, belirli bir mutasyon kal›b›
için risk hesaplamalar› oldukça güçtür. Ço¤u mutasyon özgündür. Öyleki her ailenin “kendi” mutasyonundan sözedilebilir.
BRCA gen mutasyonlar›, meme ve over kanseri
risk art›ß› ile ilißkilidir. Bunun d›ß›nda erkekte prostat
ve meme kanseri ile ilßkili oldu¤u da saptanm›ßt›r
(Tablo 2).
BRCA1’in ekson 13’ünün proksimalindeki mutasyonlar›n over kanseri ile ilgili olabilece¤i iddia edilmißtir (7) ve BRCA2 genini ekson 11’inde OCCR
(ovarian cancer cluster region) saptanm›ßt›r (7). Bu
bölgedeki mutasyonlarda over kanseri riskinin
%19.5, bu bölge d›ß›nda ise %10.9 oldu¤u iddia edilmektedir.
Tablo 2: BRCA mutasyonu taß›y›c›lar›nda kanser riski öngörüleri
Gen Mutasyonu
Bölge
BRCA1
Over
Meme
Kontrlateral meme
BRCA2
Kolon
Prostat
Over
Meme
Kontrlateral meme
Prostat
Erkek meme
Pankreas
55
Kanser Riski
% 16-44 (70 yaß)
% 56-87 (70 yaß)
%33-50 (50 yaß)
%64 (70 yaß)
%25 (5 y›l içinde)
3.3 kat risk art›ß›
3 kat risk art›ß›
%27 (70 yaß)
% 56-87 (70 yaß)
%33-50 (50 yaß)
% 64 (70 yaߛnda)
% 25 (5 y›l içerisinde)
3 kat risk art›ß›
%6
Artmݧ
56
ARVAS ve GEZER
BRCA gen mutasyonlar›n›n geçißinde herediter ve
çevresel etkenlerin rol oynad›¤› kabul edilmektedir.
Ancak günümüze de¤in BRCA geçißini ve over kanseri riskini artt›rd›¤› ileri sürülen tek genetik düzenleyici mutasyon HRAS1-VNTR (variable number tandem repeat)’d›r (8).
BRCA gen mutasyonu taß›y›c›lar›nda yaßamboyu
over kanseri riski, 5 büyük çal›ßman›n sonucuna göre
%16-63 olarak hesaplanmaktad›r (9-14). BRCA1 mutasyonu, bireye 70 yaß›nda kümülatif %28-63;
BRCA2 mutasyonu ise 70 yaß›nda kümülatif %16-30
over kanseri riski yüklemektedir (13-16). Veri birikimi artt›kça bu riskin daha düßük oldu¤u kan›s› artmaktad›r. Günümüzde ortak kan›, BRCA1 gen mutasyonu taß›y›c›lar›n›n %40-50 yaßamboyu over kanseri
riski taß›d›¤›d›r. Ayn› risk BRCA2 gen mutasyonu taß›y›c›lar›nda ise %20-30 olarak kabul edilmektedir.
BRCA mutasyon taß›y›c›s› olma frekans›, genel
populasyonda over kanseri görülme riski (0.014-1/70)
üzerinden hesapland›¤›nda, yaklaß›k olarak 1/700 olmal›d›r. Ancak, mutant BRCA allelinin geçiß oran›
0.4(0.16-0.63) olarak kabul edildi¤inde, 1/280
(1/112-441) olarak heasaplanmaktad›r. Baz› populasyonlarda gen taß›y›c›l›¤› oranlar› daha yüksektir.
Özellikle Askenazi yahudilerinde, gen taß›y›c›s› olma
frekans› 1/40 olarak kabul edilmektedir (17).
Gilda Radner Ailevi Over Kanseri Veritaban›
1981’de ‘Ailevi Over Kanseri Veritaban›’ kayd›na
Roswell Park Kanser Enstitüsünde baßland›. ‹lk y›l
yaln›z 76 aile baßvurarak kay›t yapt›rd›. ‹zleyen 19811989 aras›nda y›lda ancak 11-23 ailenin kayd› yap›labildi. 20 May›s 1989’da komedi aktrisi Gilda RADNER over kanserinden ölünce, Washington Post gazetesinde aktrisin ölümü ile ilgili ç›kan bir yaz› toplumun ilgisinin bu konu üzerinde toplanmas›n› sa¤lad›.
‹zleyen 2 y›l içerisinde 450 aile, veritaban›na kay›t
yapt›rd›. 2000 y›l›na ulaß›ld›¤›nda, veritaban›n›n kay›tlar›nda 1616 aile yer almaktad›r. Bu ailevi over
kanseri ile ilgili bilinen en geniß veritaban›d›r (18).
Bu veritaban›ndaki ailelerin 2/3’ünden fazlas›nda
meme kanseri olmadan over kanseri mevcuttur. Bu
durum bölge özgün over kanseri ile uyumludur
(1171/1616) (18,19). Over kanserleri ortama 53.5 yaß›nda tan› almaktad›r (genel populasyonda 60.8 yaß).
Birbirini izleyen kußaklarda over kanserine tan› konulma yaß› giderek küçülmektedir (19). Genel populasyonla k›yasland›¤›nda seröz adenokarsinomlar belirgin olarak daha fazlad›r (~40%’a karß›l›k ~25%).
Müsinöz tümörler (~3%) ve borderline tümörlerin ise
oran› belirgin olarak düßüktür (18).
BRCA genlerinin klonlanmas›n› izleyerek yap›lan
çal›ßmalarda ise, gen mutasyonu taß›y›c›lar›n›n kanser
riskleri üzerinde odaklan›ld›¤›n› izlemekteyiz.
Struewing ve ark. 5318 yahudi olgudan 120
BRCA1 ve BRCA2 mutasyon taß›y›s› belirlenmißtir.
Bu olgularda 50 yaß›nda over kanseri gelißme riski %2 ve 70 yaß›nda %16’d›r. Taß›y›c› olmayanlarda
bu oranlar s›ras›yla %0.4 ve 1.6 olarak hesaplanmaktad›r (20).
Frank ve ark. 50 yaß öncesi meme kanseri olan ya
da herhangi bir yaßta over kanseri olan en az bir birinci derece ya da ikinci derece akrabas› olan 283 kad›n›
incelemißlerdir. BRCA1 ve BRCA2 gen mutasyon
analizlerinde ailelerinde over kanseri öyküsü olan olgularda %50 ve ailesinde over kanseri öyküsü olmayan olgularda %29 oran›nda BRCA1 ve 2 mutasyonlar›na rastlam›ßlard›r (21). Meme kanseri olan olgularda, BRCA 1 ya da 2 mutasyonu varl›¤› over kanseri riskini 10 kat art›rmaktad›r. Over kanseri olan olgularda mutasyonlara %63 oran›nda rastlanm›ßt›r. Bu
çal›ßmada Askenazi yahudisi olma ile BRCA gen mutasyonlar› aras›nda ba¤›nt› gösterilememißtir.
Gen Mutasyonu ‹çin Kimler Araßt›r›lmal›?
BRCA mutasyonuna rastlanma olas›l›¤›n› art›ran
durumlar, soygeçmißte, erken baßlang›ç yaßl› meme
kanseri, bilateral meme kanseri, over kanseri ve erkekte meme kanseri varl›¤›d›r (6).
BRCA gen mutasyon oranlar›n›n %10 ve üzerinde
oldu¤u durumlarda, BRCA gen mutasyonu belirlenmesi için genetik test yap›lmas› gündeme gelmektedir. Bunlar(22);
AİLEVİ OVER KANSERİ, BRCA GENLERİ VE OVER KANSERİ TARAMA PROGRAMLARI
• 50 yaß›ndan önce iki veya daha fazla akrabada meme kanseri
• 50 yaß›ndan önce ailede bir meme kanseri ve bir
veya daha fazla over kanseri
• 50 yaß›ndan sonra bir veya fazla over kanseri ve
ailede iki veya fazla over kanseri
• ‹ki veya daha fazla over kanseri
• Ailede erkek meme kanseri ile birlikte over ve meme kanserlerinin bulunmas›
• Ailede BRCA1-2 mutasyonu olan birey bulunmas›’d›r.
Pratik olarak, BRCA gen mutasyonu için araßt›r›labilecek bireyler, ailesinde birinci derece akrabalar›nda, özellikle 50 yaß öncesi görülen, meme ya da
over kanseri öyküsü olanlar ve Askenazi yahudisi
olanlard›r. Ço¤u araßt›r›c› öncelikle ailede kanserli
olan olgular›n taranmas› taraftar›d›rlar. E¤er gen mutasyonu hastal›kl› bireyde saptan›rsa, o zaman di¤er
bireylerin taranmas› uygun olabilir.
Genetik test uygulanan bireylerin, test öncesi ve
sonras› psikolojik sorunlar›n›n ortaya ç›kmas› do¤ald›r. Bunun yan›s›ra, baz› sosyal ve etik sorunlar da
gündeme gelmektedir (Sa¤l›k sigortalar›n›n isteksizli¤i, kariyerde ay›r›mc›l›k vb) (22).
BRCA gen mutasyonu saptanan olgular›n izlem ve
yönetiminin ne ßekilde yönlendirilece¤i de aç›k de¤ildir.
Ca-125, TvUsg taramalar› yüksek risk taß›yan bu
populasyonlarda etkili de¤ildir. Her iki testin de düßük pozitif prediktif de¤erleri kullan›mlar›n› k›s›tlamaktad›r. Ancak, Cancer Genetics Studies Concortium BRCA gen mutasyonu taß›y›c›lar›nda 25-35 yaßlar› aras›ndan baßlayarak 6 ayda bir TVUsg ve Ca125 ölçümleri önermektedir (6). Buna rektovaginal
muayene de eklenebilir. Bunun d›ß›nda oral kontraseptifler (OC) ya da fertilite tamamland›ktan sonra
(erken yaßlarda) profilaktik ooferektomi bu olgularda
önerilebilecek seçeneklerdir.
BRCA Gen Mutasyonu Taß›y›c›lar›nda Görülen
Over Kanserlerinin Klinik Özellikleri
BRCA1 mutasyonuna ba¤l› over kanserleri daha
erken yaßlarda görülme e¤ilimindedir. Bu genellikle
57
40’l› yaßlar›n sonuna do¤ru olmaktad›r. Buna karß›l›k, BRCA2 mutasyonuna ba¤l› over kanserleri daha
geç yaßlarda görülme e¤ilimindedir (23)(Ortalama 60
yaß civar›nda).
Over kanserli olgular›n prognozlar›na ilßkin multivaryans analizlerinde BRCA mutasyon durumu sürviyi etkileyen ba¤›ms›z de¤ißken konumundad›r. Bununla birlikte kansere tan› konulma yaß› ve primer sitoredüktif cerrahinin sonuçlar› (baßar›s›) da önemli
kriterlerdir.
BRCA gen mutasyonu taß›y›c›lar›nda görülen over
kanserleri, ço¤unlukla yüksek gradeli ve seröz papiller histolojidedir. Kanserin multifokal olma e¤ilimi
yüksektir. ‘Primer peritoneal fenotip’ olarak adland›r›lan bu histoloji BRCA gen mutasyonu taß›y›c›lar›nda daha s›k izlenmektedir (23).
Over Kanserinin Önlenmesi
Over kanseri gelißiminin önlenmesi için uygulanan stratejiler,
1. Tarama Programlar›
2. Cerrahi yaklaߛmlar
3. Kemoprevensiyon, olarak gruplanabilir.
Tarama Programlar›
Son y›llarda, erken tan›ya yönelik tarama programlar›na ilgi giderek artmaktad›r. Ço¤unlukla, fizik
muayene, renkli Doppler inceleme ile birleßtirilmiß ya
da birleßtirilmemiß ultrasonografi ve biyolojik markerler ve bunlar›n de¤ißik kombinasyonlar› denenmektedir. Kullan›lan testlerin ve tarama yap›lan populasyonun niteliklerine göre tarama programlar›n›n
belirleyici de¤erleri ile ilgili çok de¤ißik sonuçlar›n
bildirildi¤ini görmekteyiz. Doksanbin kad›n› kapsayan 25 de¤ißik çal›ßmay› içeren bir sistematik gözden
geçirme çal›ßmas›n›n sonuçlar›n› burada irdelemekte
yarar görmekteyiz (24).
• Ortalama risk grubunda 15,834 kad›n›n ultrasonografi ile taranmas› ile 584 olguya cerrahi uygulanm›ß ve 6 over kanseri saptanm›ßt›r. Bunlardan
4’ü evre I kanserlerdir.
• Ca-125 de¤erleri yüksek olan olgularda ultrasonografi yap›larak yap›lan taramada, normal risk ta-
58
ARVAS ve GEZER
ß›yan 27,560 olguda 43 cerrahi uygulanm›ß ve 13
kanser saptanm›ßt›r. Kanser olgular›ndan 6’s› evre
I olgulard›r.
• Aile öyküsüne göre artm›ß risk grubundaki 3,146
olguda ultrasonografi ile 8 over kanseri saptanm›ßt›r. Her bir over kanseri için 10 olguya cerrahi yap›lmas› gerekmißtir ve bunlardan 2’si evre I olgulard›r.
• 46,847 normal risk grubu olguda negatif taramay›
izleyen bir y›l içerisinde, 16 borderline ve 4 invaziv over kanseri saptanm›ßt›r.
Günümüzde tarama programlar› sa¤l›kl› kad›nlara
uygulanan gereksiz cerrahilerin fazlal›¤› ve taraman›n
olgular üzerinde yaratt›¤› stres nedeniyle rutin klinik
uygulamada önerilmemektedir. Ancak konuya ilißkin
randomize kontrollü çal›ßmalar›n yetersizli¤i nedeniyle kesin bir yarg›ya varmak olas› görünmemektedir.
11.
12.
13.
14.
15.
KAYNAKLAR
1. New directions in the ovarian cancer research: report of the
Strategic planning conference, Dec 8-9, 1997, Bethesda,NCI,
1998.
2. Kerlikowske K, Brown JS, Grady DG. Should women with
familial ovarian cancer undergo prophylactic oophorectomy?
Obstet Gynecol. 1992, 80:700-7.
3. Houlston R, Bourne TH, Davies A, Whitehead MI, Campbell
S, Collins WP, Slack J. Use of family history in a screening
clinic for familial ovarian cancer.Gynecol Oncol. 1992,
47:247-52.
4. Houlston R, Bourne TH, Davies A, Whitehead MI, Campbell
S, Collins WP, Slack J. Use of family history in a screening
clinic for familial ovarian cancer. Gynecol Oncol.
1992;47:247-5.
5. Claus EB, Schwartz PE. Familial ovarian cancer. Update and
clinical
applications.
Cancer. 1995 76:1998-2003.
6. Boyd J. Specific keynote: hereditary ovarian cancer: what we
know. Gynecol Oncol 2003 88(1 Pt 2):S8-10.
7. Narod SA, Boyd J. Current understanding of the epidemiology and clinical implications of BRCA1 and BRCA2 mutations for ovarian cancer. Curr Opin Obstet Gynecol.
2002;14:19-26.
8. Phelan CM, Rebbeck TR, Weber BL, Devilee P, Ruttledge
MH, Lynch HT, Lenoir GM, Stratton MR, Easton DF, Ponder
BA, Cannon-Albright L, Larsson C, Goldgar DE, Narod SA.
Ovarian cancer risk in BRCA1 carriers is modified by the
HRAS1 variable number of tandem repeat (VNTR) locus. Nat
Genet. 1996 ;12:309-11.
9. Takahashi H, Behbakht K, McGovern PE, Chiu H-C, Couch
FJ, Weber BL, et al. Mutation analysis of the BRCA1 gene in
ovarian cancers. Cancer Res 1995;55:2998-3002.
10. Matsushima M, Kobayashi K, Emi M, Saito H, Saito J, Suzu-
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
mori K, et al. Mutation analysis of the BRCA1 gene in 76 Japanese ovarian cancer patients: four germline mutations, but
no evidence of somatic mutation. Hum Mol Genet
1995;4:1953-6.
Stratton JF, Gayther SA, Russell P, Dearden J, Gore M, Blake P, et al. Contribution of BRCA1 mutations to ovarian cancer. N Engl J Med 1997;336:1125-30.
Berchuck A, Heron KA, Carney ME, Lancaster JM, Fraser
EG, Vinson VL, et al. Frequency of germline and somatic
BRCA1 mutations in ovarian cancer. Clin Cancer Res
1998;4:2433-7.
Khoo US, Ngan HY, Cheung AN, Chan KY, Lu J, Chan VW,
et al. Mutational analysis of BRCA1 and BRCA2 genes in
Chinese ovarian cancer identifies 6 novel germline mutations.
Hum Mutat 2000; 16:88-9.
Risch HA, McLaughlin JR, Cole DEC, Rosen B, Bradley L,
Kwan E, et al. Prevalence and penetrance of germline
BRCA1 and BRCA2 mutations in a population series of 649
women with ovarian cancer. Am J Hum Genet 2001;68:70010.
Takahashi H, Chiu H-C, Bandera CA, Behbakht K, Liu PC,
Couch FJ, et al. Mutations of the BRCA2 gene in ovarian carcinomas. Cancer Res 1996;56:2738-41.
Foster KA, Harrington P, Kerr J, Russell P, DiCioccio RA,
Scott IV, et al. Somatic and germline mutations of the
BRCA2 gene in sporadic ovarian cancer. Cancer Res
1996;56:3622-5.
Ford D, Easton DF, Peto J. Estimates of the gene frequency
of BRCA1 and its contribution to breast and ovarian cancer
incidence. Am J Hum Genet 1995;57:1457-62.
Piver MS. Hereditary ovarian cancer. Lessons from the first
twenty years of the Gilda Radner Familial Ovarian Cancer
Registry.Gynecol Oncol. 2002;85:9-17.
Jishi MF, Itnyre JH, Oakley-Girvan IA, Piver MS, Whittemore AS. Risks of cancer among members of families in the Gilda Radner Familial Ovarian Cancer Registry. Cancer. 1995
15;76:1416-21.
Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, Baker SM, Berlin M,
McAdams M,et al. The risk of cancer associated with specific
mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N
Engl J Med 1997;336:1401-8.
Frank TS, Deffenbaugh AM, Hulick M, Gumpper K. Hereditary susceptibility to breast cancer: significance of age of onset in family history and contribution of BRCA1 and BRCA2.
Dis Markers. 1999 Oct;15(1-3):89-92.
Frank TS. Testing for Hereditary Risk of Ovarian Cancer.
Cancer Control. 1999 Jul;6(4):327-334.
Boyd J, Sonoda Y, Federici MG, Bogomolniy F, Rhei E, Maresco DL, etal. Clinicopathologic features of BRCA-linked
and sporadic ovarian cancer. JAMA 2000;283:2260-5.
Bell R, Petticrew M, Sheldon T: The performance of screening tests for ovarian cancer: results of a systematic review .
Br J Obstet Gynaecol 1998;105:1136-1147.