Leptin

İŞTAH HORMONLARI
Müge seren SÜSLÜ
Açlık ve tokluk beslenme alışkanlıklarını belirleyen günlük yaşanan durumlardır. Vücuttaki açlık
ve tokluk hissi, tamamen vücut içerisindeki enerji, su ve diğer besinsel elementlere duyulan
ihtiyaç ile ilgilidir. Vücuda alınacak besin miktarını ve iştahı düzenleyen en önemli sinirsel
merkezler, hipotamalus'da bulunur. Hipotalamusun orta çizgiye yakın ve aşağı bölgesinde bir
“tokluk merkezi” (ventromedial hipotalamus), kenara yakın bir bölgesinde de “açlık
merkezi”(lateral hipotalamus) bulunur ve bunların birbirini karşılıklı olarak engellediği
söylenebilir (Mayer 1953, Kök ve Tunalı 1992, Flier ve Maratos-Flier 1998).
Gıda alımını düzenleyen peptidler
kökenlerine göre, merkezi sinir
sistemin de üretilen merkezi
peptidler ve sindirim kanalında
üretilen perifer peptidler olarak
sınıflandırılırken, beslenme
davranışları üzerindeki etkilerine
göre ise orexigenik ve anorexigenik
peptidler olarak
gruplandırılmaktadırlar (Hagan ve
ark 2000). Orexigenik peptidler açlık
hissinin başlatılmasıyla gıda alımını
uyarırlarken, anorexigenikler ise
doyma hissinin oluşturulmasıyla
gıda alımını durduran peptidlerdir
(Li ve ark 2003).
ANOREKSİJENİKLER
Leptin : Leptin, adipoz dokuda sentezlenenip kana salınan 167 amino asit içeren bir
proteindir. Plazmadaki leptin hipotalamusta ki reseptörleri üzerinden besin alımını
azaltır ve leptin geninin mutasyonları ya da leptinin komple yetmezliği şiddetli obezite
ile sonuçlanır (Parker 1999). Kandaki leptin düzeyleri ne kadar düşükse o derece
kuvvetli bir açlık hissi ortaya çıkar. Ancak bu olgu sadece normal kilolu bireyler için
geçerlidir. Obezlerin sadece % 5-10’luk kısmında leptin seviyelerinin düşük olduğu ve
leptin ve leptin reseptör geninde mutasyonların oldukça nadir olduğunun gösterilmesi
asıl sorunun leptin yetmezliğinden çok leptin direnci ile ilişkili olduğunu
düşündürmüştür (Chiesi ve ark 2001).
Kortikotropin Releasing Faktör (CRF)
Katabolik etkili hipotalamik bir nöropeptid olan CRF etkisini CRF1 reseptörleri
üzerinden gösterirken, CRF benzeri bir nöropeptid olan ürokortin de CRF2 reseptörleri
aracılığıyla etkisini göstermekte ve üstelik ürokortin CRF’ den daha güçlü bir şekilde
beslenmeyi baskıladığı bildirilmektedir. Ayrıca iştahsızlığa neden olan birçok
sitokininde CRF salınımını uyardığı gösterilmiştir (Chiesi ve ark 2001).
α-Melanosit Uyarıcı Hormon (α-MSH)
Melanokortininde içinde yer aldığı β-MSH, γ-MSH ve ACTH gibi peptidlerin
ortak ön maddesi olan proopiomelanokortin (POMC)’in ekspresyonunun
leptin tarafından uyarıldığı ve hücre içi etkilerinin Gproteinine bağlı 5 ayrı
rezeptör üzerinden (MC1-MC5) oluşturulduğu bildirilmektedir (Adan ve
Gispen 1997). Gıda alımını MC4 reseptörü üzerinden güçlü bir şekilde
baskılayan melanokortin reseptörünün hipotalamusun birçok bölgesinde
ekspresyonunun yapıldığı, MC4 reseptör genindeki mutasyonların ya da
reseptör yokluğunun obeziteye yol açtığı bildirilmiştir (Parker1999).
Kokain ve Amfetamin Regulated Transcript (CART)
Prekürsör proteinin parçalanması sonucu oluşan 102 amino asitli CART’in
merkezi sinir sistemine uygulanması besin alımını belirgin olarak azaltırken,
anti-CART antikorları beslenmeyi uyarmaktadır (Spiess ve ark 1981). Leptin
tarafından uyarılan CART nöronları, nucleus arcuatus’ta bulunur ve
hipotalamustaki bazı CART nöronlarının nöropeptid Y (NPY) sinirleri ile sinaps
yaparak vücut ağırlığının düzenlenmesinde önemli rolü olabileceği
düşünülmüştür (Lambert ve ark 1998)
Bombesin
İnsanlardaki homologu gastrin salıcı peptit olan bombesin bir barsak
hormonudur ve insanlarda ve hayvanlarda besin alımını azalttığı ileri
sürülmektedir (Halford ve Blundell 2000)
Serotonin
Tokluğu uyararak, şişmanlığa karşı kullanılan bir dizi ilacın ana hedeflerinden birisidir.
Sibutramin, fenfluramin ve deksfenfluramin gibi ilaçların etkisiyle sinapslarda yükselen
serotonin düzeyleri gıda alımının engeller ve vücut ağırlığını azalttığı bildirilmiştir (Sahu ve
ark 2001).
Kolesistokinin (CCK)
Sindirim kanalına ulaşan yağ ve proteinlerce oluşturulan uyarımlarla duodenumdan salınan,
peptid yapılı bir hormon olan CCK’nin insanlarda tokluğa benzer etkilerle birlikte kötü koku
algılanmasına ve anksiyete’ye yol açmasıyla potansiyel tokluk ajanı olarak tanımlanmıştır
(Halford ve Blundell 2000, Wilding 2002).
İnsülin
İnsülin, pankreasın langerhans adacıklarının β hücrelerinden salınan ve beslenmenin
düzenlenmesinde rol alan en önemli hormonlardan biridir. Gıda alımı, glikozun kullanılması,
lipit ve protein sentezinin artırılması üzerinden metabolizmayı etkilediği, gıda alımını
izleyerek gelişen insülin salınımı artışının doğrudan oluşan metobolik etkileri yanı sıra insülin
benzeri faktörlerin biyolojik etkilerini artırarak büyümeyi dolaylı yoldan etkileyebilmektedir
(Li ve ark 2003).
OREKSİJENİKLER:
Ghrelin
Kojima ve arkadaşları tarafından tanımlanan 28 amino asit içeren lipofilik bir peptiddir
(Kojima ve ark 2001). Ghrelin güçlü bir endojen büyüme hormonu salgılatıcısı olmasının
yanısıra, büyüme hormonundan bağımsız etkilere de sahiptir. Ghrelin oreksijenik etkisi
molar bazda NPY’nin etkisine yakındır. İnsanda ghrelin seviyeleri her öğün öncesi bir pik
yapar ve beslenmeyi takiben geriler. Ghrelinin besin alımı ve tokluğun önemli bir
düzenleyicisidir. Şişman kişilerde aşırı beslenmeye yanıt olarak ghrelin seviyesi azaldığı
yapılan çalışmalarla gösterilmiştir (Gale ve ark 2003). Gıda alınımını uyarması, karbonhidrat
kullanımının arttırılması, yağ kullanımının azaltılması gibi leptinin etkilerine zıt etkileriyle
enerji kazanımı ve enerji depolanmasını sağladığı büyüme hormonu gibi kullanılabileceği
öne sürülmüştür (Wren ve ark 2000).
Nöropeptid Y (NPY)
Beyinde ve periferal sinir sisteminde yaygın olarak bulunan ve 36 amino asit
içeren peptid yapıdaki nöropeptid Y’nin merkezi sinir sistemine verilmesi gıda
alımını artırken, endojen NPY düzeylerindeki düşmelerde ise gıda alımını
azaltmaktadır (Parker 1999). NPY1- NPY6 olmak üzere 6 reseptörü tanımlanan ve
beslenme davranışına aracılık eden reseptörlerinin NPY1 ve NPY5 olduğu
gösterilmiştir (Kokot ve Ficek 1999).
Melanosit Konsantre Edici Hormon (MCH)
Yapısında 19 amino asit içeren siklik yapıda bir nöropeptid olan ve hücre zarında
yer alan Gi proteini ile eşleşen MCH reseptörleri genelde lateral hipotalamusta
bulunurlar ve daha üst beyin bölgelerine doğruda yayılırlar. Son zamanlarda MCH
mRNA’sının açlıkta ve leptin yetmezliklerinde yeterince kontrol edilemediği,
MCH’nın intra cranio ventricüler yolla uygulanmasında gıda alımını arttırdığı
gösterilmiştir (Chiesi ve ark. 2001).
Agouti-Related Protein (AgRP)
Merkezi sinir sisteminde melanokortin MC4 reseptörlerinin endojen
antagonistidi olan AgRP’in aşırı sentezinin ya da ektopik ekspresyonunun
obezite ile sonuçlandığı, bu etkinin ortaya çıkışında kısmen α-MSH’nin
etkisini engellemesinin rol oynadığı AgRP’nin NPY içeren nöronlarla tamamen
eş-lokalize olması ve buradaki melanokortin nöronlarının NPY Y1 reseptör
ekspresyonuna yol açmasının vücut ağırlığının düzenlenmesinde NPY ve
melanokortin yolaklarının sıkı ilişkisinin kanıtı olabileceği öne sürülmüş ve
AgRP’yi etkisiz hale getiren maddelerin anti-obeziter ilaç olarak kullanılma
potansiyellerinin bulunduğu bildirilmiştir (Wilding 2002).
Nitrik Oksid (NO)
İştahın düzenlenmesinde rolü olduğu düşünülmektedir. NO sentezinin
merkezi yoldan bloke edilmesi besin alımını azaltır, l-arjinin gibi nitrik oksit
donörlerinin uygulanması ise bazı durumlarda besin alımını artırır (Morley ve
Flood 1991).
Glikoz, Triptofan, L-arjinin ve Yağ Asitleri
Glikoz, triptofan, l-arjinin ve yağ asitleri gibi gıda maddelerininde iştahın
yönlendirilmesinde önemli rol oynadıkları saptanmış, ön hipotalamusta glikoza
duyarlı nöronlar bulunduğu ve hatta bazılarının aynı zamanda insüline de duyarlı
olduğu belirlenmiştir. Hipoglisemi sonucu açlık hissinin ortaya çıktığı, kan glikoz
düzeylerindeki küçük değişimlerin bile öğünlerin öne alınmasına yol açacağı
gözlenmiş ve yakın zamanda yapılan glikoza duyarlı bazı nöronların oreksin
içerdiği ileri sürülmüştür (Wilding 2002).
BESİN ALIMINDA İŞTAH HORMONLARININ ROLÜ
Enerji dengesinin kontrolünü¸ yapan açlık ve tokluk merkezlerinin
hipotalamusda olduðu bilinmektedir. Hipotalamusun ventromedial
nukleuslar˝ (VMN, doyma merkezi) ve lateral hipotalamus (LH, açlık merkezi)
merkezleri karşılıklı birbirlerine aktif olduklarında inhibe ederek çalışırlar.
Yapıan hayvan deneylerinde, hipotalamusa mikroenjeksiyon ve oluşturulan
mikrolezyon çalışmalar bu bilgelerin besin alımıyla yakından ilişkili oldudunu
göstermektedir.Çalışma sonuçları doyma merkezinde oluşan tahribatların
obezite riskini arttırdığını bildirmekte.Açlık merkezi bozuklukları ise bireyleri
iştahsızlaştırıp zayıflamalarına yol açmakta.
Hipotalamus
1-bazal metabolizmayı etkileyerek,
2-besin alımını kontrol ederek
3-enerji harcanmasını ve fiziksel aktiviteyi değiştirerek vücut ağırlığını
düzenler.
4-Yemek yemekten zevk alımını sağlar
LEPTİN DİRENCİ
Artmış leptinin, leptin direncinin ve obezitenin nedensel bir faktörü olabileceği ileri
sürülmektedir. Yükselmiş santral leptin bozulmuş hipotalamik leptin reseptör ekspresyonu ve
protein seviyeleri sonucunda ortaya çıkıyor olabilir. Bahsedilmiş olan rAAV-leptin gen terapisi
aracılı kronik leptin artışı öncelikle güçlü anorektik ve enerji kullanımı yanıtları üretmiştir.
Ancak gen terapisinin sürdürülmesi hem leptin transgen ekspresyonuna hem de eksojen
olarak uygulanan leptine karşı yanıtsızlığa neden olmuştur. Leptin direncinin diyetle indükte
obeziteyle artmakta olduğu gözlenmiştir ve obezitenin hem sebebi hem de sonucu olarak
ortaya çıkmaktadır. Genellikle obez hayvanlar ve insanlar zayıf bireylere göre daha yüksek
leptin seviyelerine sahiptir. Bu durum obeziteye leptin direncinin eşlik ettiğini
düşündürmektedir. Tüm gelişmelere rağmen leptin direnci ile ilgili birçok soru yanıtsız
kalmıştır. Bunlardan biri yükselmiş leptin düzeyinin leptin direncine nasıl yol açtığıdır. Bir
down-regülasyon mekanizmasından söz edildiği halde araştırmacılar bu mekanizmanın
oldukça büyük miktarda eksik olan leptin yanıtlarını karşılayamayacağını ileri sürmektedirler.
Ortaya çıkan delillere göre leptin sinyali daha çok hipotalamusun arkuat nükleusunda
düşmekte2, ancak leptin reseptörlerinin bulunduğu hipotalamusun ventromedial,
dorsomedial ve/veya premammiller nükleusunda düşmemektedir2 Leptin direncinin nedeni
olabileceği kabul edilen reseptör ve sinyaldeki azalmadan bu bölgelerin hangi mekanizmalar
ile korunduğu, cevabı önemli bir anahtar olabilecek bir soru olarak kalmıştır.
SONUÇ
Beynin vücutla haberleşmesinde merkezi trafo hipotalamustur. Hipotalamus bilinen
hemostaz sistemlerini kontrol ederek gıda alımı ve enerji tüketimini düzenler.
Hipotalamusun ingundibuler kısmında bu regülasyon için özellikle önemli olan Nucleus
Arcuatus ve perifornikal bölgeden oluşan iki önemli yer bulunur ve bu bölgelerin
incelenmesi gıda alımının kontrolüne çok sayıda farklı nöropeptidin katıldığını
göstermiştir. Tüm etkileşim sistemleri leptin, ghrelin ya da kolesistokinin üzerinden
humoral ve nöronal yollar üstünden periferle bağlantılı olduğu saptanmıştır. Açlıkta
bunlara ilave olarak gıda alımı ‘’Reword Sistemi’’(karşılık verici sistem) üzerinden belirgin
bir hedonik (hayatın esasını zevk kabul eden öğreti) his ilede bağlantılıdır. Katılan
parametrelerin çeşitliği nedeniyle bozuklukların oluşumu kaçınılmazdır ve bu bozukluklar
genetik ya da fizyolojik mekanizmalarda hatalı yönlendirilmelerinden kaynaklanabilir.
Açlıkta, açlığın regülasyonuda tokluğun regülasyonunda olduğu gibi hala tamamı
bilinmeyen sayısız faktörün katıldığı çok kompleks bir olaydır
KAYNAKLAR
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Adan RA, Gispen WH. Brain melanocortin receptors: from cloning to function Peptides. 1997; 18(8):1279- 128.
Carola R, Harley JP, Noback CR. Metabolism nutrition and the regulation of body heat in ‘’Human Anatomy and
Physiology ‘’Int. ed, McGraw Hill,Inc.USA.1990;740.
Chiesi M, Huppertz C, Hofbauer KG. Pharmacotherapy of obesity: targets and perspectives. Trends in
Pharmacological Sciences 2001, 22: 247-254.
Daikoku S, Hisano S, Kawano H et al. Immunohistochemical approach to the functional morphology of the
hypothalmic-hypophysial system, Brain Dev.1989; 11, 73-79.
Flier JS, Maratos-Flier E. Obesity and the hypothalamus: novel peptides for new pathways. Cell. 1998;92, 437-440.
Gale SM, Castracane D, Mantzoros CS. Ghrelin and the regulation of energy homeostasis. Clinical Laboratory
İnternational. 2003; 27: 12-14.
Gunion MW, Kauffman GL, Taché Y. Intrahypothalamic microinfusion of corticotropin-releasing factor elevates
gastric bicarbonate secretion and protects against coldstress ulceration, American Journal of Physiology.1990; 258,
152-157.
Hagan MM, Rushing PA, Pritchard LM et al. Long-term orexigenic effects of AgRP-(83-132)-involve mechanisms
other than melanocortin receptor blockade, American Journal of Physiology: Regulatory,Integrative and
Comparative Physiology.2000; 279, 47-52
Halford JCG, Blundell JE. Pharmacology of appetite suppression. Progress in Drug Research .2000;54: 25-58.
Kojima M, Hosoda H, Date Y. Ghreline: discovery of natural endogenous ligand for the growth hormone
secretgogue receptor. Trends Endocrinol Metab.2001; 12: 118-122.
Kokot F, Ficek R. Effects of Neuropeptide Y on Appetite. Mineral and Electrolyte Metabolism. 1999;25,303-305.
Kök AN, Tunalı İ. Açlığın adli tıp yönünden değerlendirilmesi. Adli Tıp Dergisi.1992; 8:1-4,85-91, İstanbul.
Lambert PD, Couceyro PR, McGirr KM. CART peptides in the central control of feeding and interactions with
neuropeptide Y. Synapse.1998; 29: 293-298.
TEŞEKKÜRLER
Müge Seren SÜSLÜ