İskemik Kalp Hastalığında ve Kardiyopulmoner Bypass Esnasında
advertisement
İskemik Kalp Hastalığında ve Kardiyopulmoner Bypass Esnasında Miyokardiyal Metabolizma ve Fonksiyonda LKarnitin'in ve Türevlerinin Etkisi Özet: Son yıllardaki yapılan çalışmalarda karnitin ve türevlerinin kardiyak metabolizmayı koruduğu ve iskemik kalp hastalığında ve miyokardiyal iskeminin diğer klinik durumlarında fonksiyonel olduğu gösterilmiştir. Bu etkinin potansiyel mekanizmaları, glikoz metabolizmasında artış, miyositlerde açil KoA ve uzun zincirli açil karnitinin toksik etkilerinde azalma, koroner kan akımı ve anti-aritmik etkide artışı içermektedir. Propiyonil-LKarnitin'in, karnitin'e göre miyositlere daha hızlı penetre olduğu ve serbest radikal üretiminin inhibe edilmesinde daha fazla etkili olduğu da gösterildi. Karnitin alımının kronik dolaşım bozukluğu, kardiyojenik şok, akut kardiyak iskemi, ekstrakorporeal kan dolaşımı, karnitin ilişkili kardiyomiyopati gibi çeşitli klinik durumlarda olumlu katkıları olduğu bildirilmiştir. Ancak iskemik kalp hastalığında veya kardiyopulmoner bypass öncesinde rutin prosedür olarak karnitin kullanımı için daha fazla çalışma gereklidir. Giriş: L-Karnitin (ß-hidroksi-ɣ-trimetil-amino bütirik asit), aktive edilmiş yağ asitlerinin mitokondriyal membran boyunca transportunda önemli bir komponenttir. Karnitin, uzun zincirli yağ asitlerinin oksidasyonunu kolaylaştırır, KoA ve KoA-SH'nin oranını düzenler ve peroksizomlardan mitokondriye açil kalıntılarını tutma/ toplama rolü oynar. Karnitin, dallanmış zincirli amino asitlerin metabolizmasında yer alır ve hücresel membranı stabilize eder. Karnitin, aynı zamanda serbest radikal temizleyicidir ve çekirdek transkripsiyonunun kontrolünde görev alır. 6-N-trimetilolizinden karnitin sentezinin öncül bölgeleri karaciğer ve böbreklerdir. Bununla beraber düşük oranlarda beyinden de sentezlenir. Karnitin sentezi için Vitamin B6, C ve demirin varlığı önemlidir ayrıca diyette bulunan lizin ve metiyonin karnitin sentezi için vazgeçilmez substratlardır. Ancak, diyet karnitin yönünden eksikse plazma konsantrasyonunda kısa sürede düşüş meydana gelir. Vücut depolarındaki karnitin düzeyini korumak için diyette alınan minimum karnitin takviyesi günde 8-11 mg arası bir orandadır. Karnitinin en zengin kaynağı kırmızı ettir. Dokuda yaklaşık 5,5 µmol/g kadar içerir, bitki orijinli ürünlerden-baklagiller (0,72 µmol/g) ve avokado da karnitin içerir. İnsan vücudunda karnitin total içeriği yaklaşık 100 mmol (16g) dır fakat bu miktar diyet, kas kütlesi ve yaşa bağlıdır. Karaciğer ve diğer dokularda karnitinin %0,5-1,5 bulunurken, kaslar karnitinin total oranının %98'ini içerir. Plazmadaki karnitinin total konsantrasyonu genelde 42-85 µmol/l oranındadır ve serbest karnitin oranı 35-70 µmol/l dır. Kalpteki karnitin konsantrasyonu dokuda yaklaşık 4,2 µmol/g'dır. Bu oran çizgili kaslardan (1,26 µmol/g) 3 kat daha fazlasıdır, karaciğerden (0,94 µmol/g) 4 kat daha fazlasıdır, böbreklerden (0,52 µmol/g) 8 kat daha fazlasıdır. İskelet ve kalp kası, karnitin sentezinde düşük potansiyele sahiptir. Kalpteki karnitinin plazma aktif karnitin konsantrasyonundan 60 kat fazla olması kardiyak fonksiyonları rahatlatır. Karaciğer haricinde, miyokardiyum ve iskelet kasındaki karnitin konsantrasyonu kısmen geçici alınan takviyeden bağımsızdır. Sindirilen karnitinin %95'inden fazlası insanlarda idrarla dışarı atılır. Serbest karnitinin temizlenmesi açil karnitinden (1,1ml/dk ve 4,8 ml) 4 kat daha yavaştır. Na+ bağımlı sistemin ATP hidrolizinden elde edilen enerji ile yürütüldüğüne dair kanıt mevcuttur. Bu sistem kas hücresi membranından karnitin geçişinden sorumludur. Mitokondriye karnitin geçişi, spesifik protein taşıyıcısı tarafından üstlenilir. Uzun zincirli yağ asitleri, mitokondriyumda oksidatif enerji metabolizması için yapısında temel substrat içerir. Hücre membranından geçişin ardından, sitoplazmada veya dış mitokondriyal membranda açil KoA aktivasyonu başlar. Bazı aktive edilmiş yağ asitlerinin trigliseritlere esterleşmesine rağmen, çoğunluğu mitokondride ßoksidasyon için substrat haline gelir. Karnitin, aktive edilmiş yağ asitlerinin sitoplazmadan ßoksidasyonunun gerçekleştiği mitokondriye taşınmasında temel bir role sahiptir. Kısa ve orta zincirli yağ asitleri, süreçte herhangi bir karnitin yardımı olmaksızın mitokondriyal matrikse taşınır. Uzun zincirli yağ asitleri açil grupları, iç mitokondriyal membrandaki transmembran proteininin yapısına katılan karnitin taşıyıcısı translokaz tarafından özel bir şekilde karnitin esterleri olarak taşınırlar. Karnitin sistemi büyük oranda karnitin, karnitin açil transferazlar, translokaz ve plazma membranlarında lokalize transport proteinleri içerir. Dış mitokondriyal membranın iç kısmında yerleşmiş olan karnitin palmitoil transferaz I (CPT1), aktive olmuş uzun zincirli açil kalıntılarını açil KoA'dan karnitine transfer eder. Karnitin translokaz, matriksten iç mitokondriyal membran aracılığıyla açil karnitinle yer değiştirir. İç mitokondriyal membranın iç kısmında yer alan karnitin palmitoil transferaz II (CPT2), açil karnitin ve KoA-SH'nin matriks havuzundan sentezlenen açil KoA'yı katalize eder. (Fig 1) Sonunda açil-KoA, ATP formunda salınan enerji ile mitokondriyal ß- oksidasyonu gerçekleştirir. Açil oksidasyonu veya glukoz metabolizma bozukluğu olan hastalarda birikmiş açil- KoA esterlerinin birikimine bağlı detoksifikasyon sonucu Karnitin, intramitokondriyal açil KoA'dan KoA oluşumunun oranını düşürür. Mitokondriyal ß- oksidasyonun bozuklukları, karnitin eksikliği olan hastalarda geliştiğinde üst mekanizma hasarlanır. Sistemik karnitin eksikliği, genellikle yağ asitlerinin temel enerji substratı olarak yapıya katıldığı iskelet kasları ve myokardiyumun fonksiyon bozukluğu olarak ortaya çıkar. Karnitin eksikliğinin diğer semptomları ise yağ asitlerinin alternatif bir substratı olan glukoz rezervlerinin tükenmesinden dolayı oluşan hipoglisemidir ve bunun dahilinde karaciğer ve kaslarda histopatolojik lipit depolarının oluşumu hiperamonemiyi, hipoketonemiyi, komayı, nöbetleri ve gelişim geriliğini tetikler. Primer karnitin eksikliği spesifik proteinlerin veya karnitin transferazların doğuştan eksikliği sonucu oluşur. L-karnitin eksikliğinin sekonder sebepleri arasında yağ asidi oksidasyonun metabolik bozuklukları, mitokondriyal miyopati, prematürite, diyetle alınan L-karnitin eksikliği, diyaliz terapisi, diyabet ve gastrointestinal kanal absorbsiyon bozukluğu yer almakatadır. Karnitin konsantrasyonu üzerindeki çalışmalar, ya karnitin düzeyinin 20µmol/l'nin altına düştüğünde salt bir eksiklik ya da karnitin estererinin serbest karnitine dönüşüm oranının 0,4'ün altına düşmesine bağlı rölatif eksiklik olarak indirgenebilir. Salt veya rölatif karnitin eksiklikleri kronik kongestif kalp hastalığı, akut miyokardiyal iskemi, periferal kan damarları hastalıkları, diyabet ve lipit metabolizmasının bozukluklarında gelişir. Dolaşım hastalıklarının tedavisinde karnitinin klinik önemi, ilk olarak 1973 yılında yağ kardiyomiyopatisi ve düşük yağ asidi oksidasyonu görülen hastalarda karnitinin eksikliği keşfedildiğinde kanıtlandı. Ek olarak, karnitin alımının, periferal ateroskleroz ve iskemik kardiyomiyopatiyi içeren karnitin eksikliği olarak karakterize edilen diğer hastalıklarda klinik olarak faydalı olduğu kanıtlandı. Karnitin alımının pozitif klinik etkileri, sinir sistemi dejeneratif hastalıklarında, beyin iskemisinde, kronik yorgunluk sendromunda, Alzheimer hastalığında ve AIDS'de de gözlemlendi. Uzun süreli L-Karnitin kullanımının hemodiyaliz hastalarında eritrosit fonksiyonları için faydalı olduğu gösterilmiştir. Karnitin terapisinin pozitif sonuçları, yağ asitlerinin oksidasyonu, kas glikojen rezervlerinin korunması ile bağlantılı süreçten sorumludur. Karnitin ve türevlerinin terapötik etkileri hücresel membranların elementlerinin etkileşimi ile meydana gelir. Karnitin alımından sonra kas kan miktarındaki bazı iyileşmeler, vazodilatasyonla ilişkilendirilmiştir. Diyabette, L-karnitin uygulanması, glikolizin, piruvat oksidasyonunun ve nöronal transmisyonun artmasını sağlar. Ayrıca çok uzun zincirli karnitin esterlerinin organizmadan uzaklaştırılmasını sağlar, serbest yağ asitlerinin hücresel alımını azaltır ve trigliserit sentezini düşürür. 2. Deneysel data - miyokardiyal işlevin ve karnitin metabolizmasının bozuklukları Karnitin, iskemik miyokardiyumdan salınır ve koroner sinüsteki konsantrasyonu laktatın konsantrasyonuna orantılıdır. Bu değişiklikler kalpte serbest karnitinin karnitin esterlerine dönüşümünün oranındaki değişikliklere yansır. Miyokardiyal iskemiden kaynaklanan anoksinin, karnitin rezervlerinin tükenmesiyle ve sıkıştırılmış yağ asitlerinin mitokondriyal ßoksidasyonu sonucu yağ asitlerinin esterifikasyonunun toksik metabolitlerinin birikimiyle ilişkili olduğu deneysel olarak kanıtlanmıştır. Sonuç olarak kalpte ATP konsantrasyonu düşer. İskemiden sadece birkaç dakika sonrasında serbest yağ asitleri, uzun zincirli açil KoA esterleri ve açil karnitin, kontrol düzeyinin ciddi oranda birkaç katına çıkar ve iskemiden yarım saat sonrasında serbest karnitinin kalpteki dozajı yarıya iner. Uzun zincirli açil-karnitin esterleri lipofiliktir. Membran lipidlerine ve özellikle membrana bağlı enzimatik proteinlere zarar verebilir. Membran akıcılığındaki artış membran iyon transportunu etkiler. Sarkolemmada Na-K ATPaz'ın inhibisyonu, membran dinlenme potansiyelinin düşüşüyle sonuçlanır. Bu nedenle spontan aksiyon potansiyeli, aksiyon potansiyelinin gecikmiş depolarizasyonuyla kendini gösterir. Silverman ve arkadaşlarının karnitin alımı ile ilgili yaptıkları çalışmalarda, ventrikül kompliyasın korunması ve iskemik kalp kasında kasılmayı koruması üzerinde doza bağımlı pozitif etki gösterdiği, iskeminin tetiklediği ATP konsantrasyonunda azalmaya henüz herhangi bi etki göstermediği ileri sürülmüştür. Yapılan bir diğer çalışmada, karnitin eksikliği düzenlenmediği müddetçe, oksijenlenmiş kan takviyesi yapıldığında lipid oksidasyonuna geri dönüşüm olmadığı gözlemlendi. Liedtke ve ark.larına göre, miyokardiyumda karnitin rezervlerinin azalması kalp metabolizmasında serbest yağ asitlerinin ve lipidlerin negatif etkini güçlendirmektedir. Akut miyokardiyal iskemide görülen pozitif karnitin etkisi, yüksek enerji fosfatlarında düşüşün kısıtlanması ve glukoz oksidasyonunda ve laktat ekstrasyonunda bazı iyileşmelerle açıklanır. İskemik reperfüzyon esnasında karnitin takviyesinin temel metabolik etkileri ve önerilen klinik etkileri Fig 2'de sunulmuştur. Karnitin alımını takiben, sıçan kalbinde yükleme sonrasında rahatlama gözlemlenmiştir. Ancak, izole tavşan kalpleri çalışıldığında kasılmada, kalp atışında ve raporlanmış koroner perfüzyon basıncında bir iyileşme gözlenmemiştir. Broderick ve ark., iskemi öncesi karnitinle zenginleştirilmiş kanla perfüze olmuş sıçan kalp preparatlarındaki reperfüzyon ve iskemiden sonra glukoz metabolizmasında 2 kattan fazla artış kanıtlandı. İskemi-reperfüzyon esnasında miyokardiyal metabolizmada karnitinin pozitif etkileri, miyokardiyumda artan ATP konsantrasyonu tarafından desteklenir. Bir diğer çalışma, soğuk kardiyoplejiye ek olarak, aort akış hızında, miyokardiyumda ATP'nin depolarında ve reperfüzyon sonrası sıçan kalplerinde mitokondrinin durumunda karnitinin faydalı etkisini kanıtladı. L -karnitin takviyesi ATP konsantrasyonundaki artış sebep olmasının yanında, toksik esterlerin düşük oranıyla ve diyabetik sıçan kalplerinde sistolik ve diastolik fonksiyonun iyileştirilmesiyle ilişkilidir. Benzer terapi diyabet olmayan sıçan gruplarında uygulanmıştır fakat kalp fonksiyonunda herhangi bir değişiklik görülmemiştir. Deneysel çalışmalar, kısa süreli karnitin alınması bile diyabetik sıçanlarda, iskemi-reperfüzyon sonrası miyokardiyal kasılmanın iyileşmesine sebep olduğunu kanıtlamıştır. İskemi ve reperfüzyon öncelikli olan diyabetik sıçanlara propiyonil -L karnitin alımı, reperfüzyon sonrası kasılmanın iyileşmesiyle sonuçlandı. Öncül miyokardiyal iskemisi olmayan köpeklerde yüksek karnitin dozajı takviyesi, koroner kan akımında (%60-%100) artışla bağlantılıdır. Aynı çalışmada sol ventrikülde atım hacmi ve dP/dt artışı bildirildi. Miyokart infarksiyonu olan köpeklerle çalışıldığında karnitin iskemiden sonra verilince ECG'de %50 daha düşük ST düzeyi gözlemlendi. L-karnitin bakımından zengin ortamdaki kalp endotelyum hücrelerinin inkübasyonu, iskemi sonrası reoksijenasyon esnasında hücrelerin uygun fonksiyonlarının tekrar geri getirilmesine sebep olur. Hücre membranlarının ve özellikle membran enzimlerinin korunması, elektrofizyolojik değişikliklerin ve karnitinin antiaritmik etkisinin muhtemel sebebidir. Köpeklerde min 40 ve 80 mg/kg dozajlarında L-karnitin verilerek yapılan çalışmalarda kalp atım hızında yaklaşık %17 - %30 oranında düşüş meydana gelmiştir. İskemide köpek kalp preparasyonlarında, karnitinin, ventriküler fibrilasyonu da içeren ventriküler aritminin frekansını düşürdüğü gözlemlendi. Otörler bunun sebebinin direkt anti aritmik aksiyon yerine nekrotik bölgenin kısıtlanmasından kaynaklanabileceğini ileri sürüyorlar. Karnitin takviyesinin köpeklerde serbest yağ asitlerinin yüksek konsantrasyonundan gelen kalp ritim bozukluklarını kısıtlamasıyla ilişkili olduğu ispatlandı. Guinea domuzu kalplerinin perfüze olmuş izole preparasyonlarına karnitin uygulanması, iskemi ve reperfüzyondan kaynaklanan aritminin sıklığını ciddi düzeyde düşürdü. Propiyonil-L-karnitin'in Gine domuz kalplerinin izole preparatlarında iskemi sonrası yeniden oksijenlenme esnasında ventrikül fibrilasyonunun sıklığını azalttığı ispatlanmıştır. Deneysel kalp yetmezliğinde karnitin ile tedavinin pozitif sonuçları gözlemlendi. Corynebacterium diphteria toksini uygulanan hem Gine domuzları hem de köpeklerde sol ventrikül işlevinde ve L-karnitin ile tedavi olan grupların hayatta kalma süresinde iyileşme gözlemlenmiştir. Sıçan kalplerine propiyonil-L-karnitin uygulanması, oksijen tüketiminde eş zamanlı artış olmaksızın ventrikül fonksiyonunda iyileşme ile ilişkilidir. Schonekoss ve ark., hipertrofi olmuş miyokardiyumun fonksiyonunda ve propiyonil-L-karnitin tedavisi yapılmış sıçanların karbohidrat oksidasyonunda artış ve iyileşme birdirmişlerdir. Diğer bir çalışmada, karnitin ile tedavi gören kardiyomiyopatili hamsterların ölüm oranında düşüş bildirildi. Aynı zamanda iskemik sıçan kalplerine endojen karnitin sentezi inhibisyonunun pozitif etkilerini sunan tartışmalı raporlar da mevcuttur. Özetle, rölatif miyokardiyal karnitin eksikliği, iskemi esnasında ve iskeminin negatif metabolik ve biyolojik etkilerini ileri süren birçok deneysel datada gözlemlenmiştir. Bunun yanında, kalp yetmezliği karnitin takviyesi sayesinde hafifletilmiştir. 3. Karnitin ve propiyonil-L karnitin alımının biyolojik etkileri Karnitin eksikliğinden kaynaklanan metabolik bozukluğun tedavisi sadece L-karnitin ile değil aynı zamanda karnitinin türevi olan propiyonil-L-karnitin ile de sağlanabilir. Propiyonil-Lkarnitinin bazı biyolojik özellikleri L-karnitine göre karşılaştırıldığında iyileştirilebilir faydalı klinik etkilere sahiptir. Propiyonil-L-karnitin plazma membranı transport sistemine bağlanmada yüksek afiniteye sahiptir. Daha lipofiliktir ve miyositlere L-karnitinden daha hızlı penetre olur. Üstelik propiyonil-L-karnitinin propiyonil kalıntıları, sitrik asit döngüsünün bir substratı olan süksinata metabolize olabilir. Propiyonil-L-karnitin ayrıca kan damarları için koruyucu bir özelliğe sahiptir ve iskemik çizgili kasların enerji rezervlerini koruyucu özelliğe sahiptir. L-karnitin ve propiyonil-L-karnitin'in, stunning (duygusal şok veya bilişsel kayıp) olarak bilinen post-iskemik miyokardiyal bozukluğa sebep olan temel mekanizmalardan biri olan oksidatif strese karşı iskemik miyokardiyumu koruduğu gösterilmiştir. Ferrari ve ark., iskemi öncesi propiyonil-L-karnitin ile tedavi edilmiş tavşan kalplerinin reperfüzyonu esnasında mitokondriye kalsiyum iyonu akışınının engellenmesi ve oksidatif fosforilasyonun korunması üzerine ilginç bir çalışma yayınladılar. Karnitin ve özellikle propiyonil-L-karnitin olmak üzere karnitin türevlerinin iskemi öncesi alımından sonra reperfüzyon esnasında kalbi oksidatif strese karşı koruduğu kanıtlandı. Propiyonil-L-karnitin, serbest hidroksi radikallerinin üretimini inhibe etme potansiyeline sahiptir. Endotelyal hücresel membranlar, Fe+2 ve Fe+3 iyonlarının indüklediği peroksit üretimine karşı propiyonil-L-karnitin tarafından korunur ve bu korumanın muhtemel nedeni iyon şelatlarıdır. Perfüze edilmiş sıçan kalplerinde propiyonil-L-karnitinin koruyucu etkisi doz bağımlıdır ve alım zamanına bağlıdır. Post iskemik reperfüzyon başlamadan önce alımı koruma sağlar. Çalışmada önerildiği gibi, propiyonil-L-karnitin'in plazma membranlarını stabilize etmede ve perfüze olmuş sıçan kalbinden pürin salınımını düşürmede rolü vardır. Toplanan verilerden şöyle bir sonuç çıkarılabilir: propiyonil-L-karnitin alımının ardından gözlemlenen pozitif biyolojik etkiler, L-karnitin alımının ardından gözlemlenenlere göre daha belirgindir. Miyositlere daha iyi penetrasyon ve sitrik asit döngüsü için substrat yardımı, kısa süreli takviyede bu gözlemi açıklayabilir. Serbest radikal oluşumunun inhibisyonu ve plazma membranlarının stabilizasyonu diğer katkı sağlayıcı faktörler olabilir. 4. Karnitin ve dolaşım hastalıkları- klinik çalışmalar 4.1. İskemik kalp hastalığı Miyokart enfarktüsünden ölen hastalarda, kalpte karnitin konsantrasyonunun düşük olduğu gözlemlendi. Akut miyokart enfarktüslü hastalarda, serbest karnitin eliminasyonunda 4 kat artış gözlemlendi ve böbrekler tarafından kısa zincirli karnitin esterlerinin eliminasyonunda neredeyse 2 kat artış gözlemlendi. Arsenian ve ark., glukoz, insulin, potasyum ve magnezyum solüsyonu ile birlikte 3g karnitin alan akut miyokart enfarktüslü hasta gruplarında dolaşım yetmezliğinin sıklığında ve ölümlerde azalma olduğunu ispatladı. 15 mg/kg dozunda propiyonil-L-karnitin kullanımının, stabil koroner hastalığı olan hastalarda periferal vasküler dirençte hafif bir düşüşe sebep olduğu fakat eş zamanlı olarak atım hacmi artış olduğu için arterial kan basıncında düşüş olmadığı gözlemlendi. Benzer doz, miyokardiyum tarafından laktat alımında %43 ve atım hacmi%8 artışa kısa süreli (5 dk) sebep olan iskemik kalp hastalarına uygulandı. Diğer bir yandan, stabil koroner kalp hastalığı olan hastalara 40mg/kg şeklinde tek doz L-karnitin alımı, dinlenme veya sistolik/diastolik arteryal basınçta kalp atım hızında herhangi değişikliğe sebep olmadı. Koroner arter sklerozu özellikle diyabetik hastalarda yaygındır. Diyabetik hastalarda miyokardiyal kasılma rahatsızlıkları genellikle bu popülasyonda koroner kalp hastalığının sıklığının daha yüksek olmasıyla ilişkilidir. Ancak çoğu diyabetikler, negatif koronarografik tetkiklere rağmen azalmış miyokardiyal kasılma yaşarlar. Koronarografi tarafından belirgin bir değişiklik sergilemeyen diyabetik hastalarda hasarlı kalp kasılmasının sebepleri, mikroanjiyopati ve metabolik rahatsızlıkları içerir. Diyabetiklerde serbest ve total karnitinde düşük düzey, bununla eş zamanlı olarak uzun zincirli KoA ve uzun zincirli karnitin esterlerinde artış gösterildi. Mitral kapakçık değişiminin ardından hastalarda reperfüzyon esnasında miyokardiyumda uzun zincirli açil karnitin konsantrasyonu ve sol ventriküler kasılma indeksi arasında bazı korelasyonlar kanıtlandı. Bu veri, deneysel çalışmaların sonuçlarının çizgisinde, karnitin ve türevlerinin insan iskemik kalbini oksidatif strese karşı sadece karnitin açil transferaz aktivitesi ve metabolik etkileri aracılığıyla değil, diğer mekanizmalar aracılığıyla da koruduğunu ileri sürer. 4.2. Aritmi Karnitin alımından (30 mg/kg, 3 dk üzerinde) sonra kalp elektrofizyolojisi iletkenlik zamanında veya refraksiyon periyodunda herhangi bir değişiklik göstermedi. Arteriyel kan basıncı değişmeden kalırken, sinüs nodunda döngü süresi %5 oranında azaldı. Kronik böbrek yetersizliğinde hemodiyaliz esnasında ventriküler ve supraventriküler aritminin sıklığının kısıtlandığı gösterildi. Angina pectoris uzun süreli L-karnitin terapisi, ventriküler aritminin frekansında düşüş ile ilişkilidir. Rizzon ve ark., vücut ağırlığının kg başına 100 mg karnitin almış akut miyokardiyal infarktüslü hasta grubunda ventriküler aritminin frekansında istatistiksel olarak önemli bir düşüş kaydetmişlerdir. Çalışılmış grupların küçük olmasına rağmen, iskemik kalp hastalarında L-karnitin alımı, iskeminin tetiklediği aritmide membran dinlenme potansiyelinin onarılması için umut verici terapi olarak gözüküyor. 4.3. Kardiyopulmoner bypass ameliyatı Karnitinin, koroner arter bypass graft operasyonundan 2 gün önce 1 gr oral olarak alınması yüksek ATP konsantrasyonuyla ve atriyal kasta serbest karnitinin uzun zincirli açil karnitine daha uygun dönüşüm oranı ile ilişkilidir. Septum biyopsisinin, hücresel ultrayapının daha iyi korunduğunu açıklamasına rağmen, ekstrakorporeal dolaşıma öncü olarak 3 gün için yüksek doz L-karnitin alımının, hemodinamik parametrelerin iyileşmesiyle bağlantısı bulunamamıştır. Diğer bir yandan, ejeksiyon fraksiyonu düşük olan hastalarda, kardiyoplejiye ek olarak L-karnitinin 360 mg alımının, ekstrakorporeal dolaşımın kesilmesinden sonra atım hacminde hızlıca pozitif etki gösterdiği kanıtlandı. Koroner arteryal bypass graft operasyonu geçirmiş hastalarda L-karnitin takviyesinin, serbest yağ asitlerinin kandaki düşük konsantrasyonuyla ve miyokardiyum tarafından (serbest yağ asitlerinin) alınımında artış ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. 4.4. Dolaşım Bozukluğu İlk verilere göre dolaşım bozukluğu tedavisinde karnitin eksikliği sendromu durumlarında karnitinin uygulanmasıyla ilgili farklı görüşler söz konusudur. Karnitin eksikliği sendromları sistemik ve miyopatik olarak ayrılır. Görünürde hem kaslarda hem de kanda düşük karnitin konsantrasyonu olarak karakterize edilir ve kaslardaki düşük karnitin konsantrasyonunun kanda uygun karnitin konsantrasyonuyla eş zamanlı olarak oluştuğu bilinir. Bu bölünme, eş zamanlı dolaşım bozukluğu tedavisinde karnitin kullanımı için rasyonel bir değerlendirme sağlar. Düşük kan karnitin düzeyi ile birlikte oluşan kardiyomiyopatiler, genel olarak karnitinle iyi bir şekilde tedavi edilebilirler. Uygun kan karnitin konsantrasyonlu miyopatiler ve kardiyomiyopatiler genellikle bazı açil-CoA dehidrogenaz eksikliği veya karnitin transport proteinlerinin fonksiyonel bozuklukları ile ilişkilidir. Ancak, kanda artan karnitin konsantrasyonları, kardiyomiyopatik hastalarda da görülmüştür. Dolaşım bozukluğundan dolayı kalp nakli geçirmiş kardiyomiyopatili hastalarda hem kan hem de miyokardiyumda düşük karnitin konsantrasyonu bulundu. Miyokardiyal karnitin konsantrasyonu römatik kalp hastalığında daha düşüktür. Difterili çocuklarda karnitin alımı, miyokarditisin sıklığını önemli oranda düşürdüğü bulundu. Kongestif kalp yetmezliği olan hastalarda 1 ay boyunca 24 saatte 1,5 gr dozda propiyonil-L-karnitin terapisi, artan ejeksiyon fraksiyonuyla sonuçlanır. Hemodiyaliz hastalarında total karnitin normal konsantrasyonda olmasına rağmen, kanda serbest karnitin konsantrasyonunun daha düşük olduğu gözlemlenmiştir. Aynı hastaların 12 ay boyunca günde 500 mg'lık karnitin terapisinin ardından elektrokardiyografik tetkiklerinde dolaşım fonksiyonları iyileşmiştir. Pugliese ve ark., hepatik sirozu olan hastalarda kg başına 30 mg L-karnitin alımından sonra kalp atış hızında ve pulmoner arteryel basınçta düşüş gözlemlediler. Kongestif kalp rahatsızlığı olan hastalarda hem kısa hem uzun süreli propiyonil-L-karnitin takviyesi, pulmoner arter ve sol ventrikül diametrelerinde basınç düşüşüyle sonuçlandı. Yüksek dozda L-karnitin verilmiş şok hastaları üzerinde yapılan bir çalışmada klinik iyileşme kanıtlanmıştır. Diğer bir raporda ise, şok hastalarında 12 saat asetil karnitin alımının hemodinamik parametrelerde hafif bir iyileşme ile ilişkili olduğu sonucuna varılmıştır. Bu toplanmış sonuçlar ışığında, karnitin uygulaması kalp yetmezliğinde umut vadedici gözüküyor. Ancak, karnitin eksikliği sendromları dışında tam anlamıyla kanıtlanmış değildir. 4.5. Periferal kan damarı hastalıkları Periferal kan damarı hastalığı durumlarında karnitin ve türevlerinin etkileri üzerine olan veriler genellikle deneysel çalışmalardan gelir. Buna göre, propiyonil-L-karnitin sıçan kuyruğunda trombozis inhibisyonu potansiyeline sahiptir. Corsico ve ark., sodyum laurylsulfatla hasarlanmış damarların durumu kadar kasların durumu ve fonksiyonu için de propiyonil-L-karnitin koruyucu özelliklerini gözlemledi. Periferal kan damar hastalığı olan hastalarda, uzun ve kısa zincirli açil karnitin kadar total karnitinin kanda artan konsantrasyonu bulundu. 3 haftalık karnitin terapisini takiben, bu hastalar daha uzun adım atma mesafesine sahip oldu. Periferal kan damarı hastalığında propiyonil-L-karnitin'in faydalı etkileri sadece iskemik kasların iyileşmiş mekanizmasıyla bağlantılı olmayabilir. Aynı zamanda kan damarları üzerindeki endotelinin negatif etkilerini kısıtlamakla veya plazminojen aktivatörünün artan doku konsantrasyonu ile veya eritrositlerin reolojik etkilerini iyileştirmekle bağlantılıdır. Çalışmalar ayrıca propiyonil-L-karnitin'in nitrik oksitten bağımsız prostaglandin aracılı vazodilatif etkisi olduğunu kanıtladı. Artan orandaki veriler iskemik kalp hastalarında ve iskemi bağlantılı aritmide, dolaşım bozukluğunda ve periferal damar hastalığı olan hastalarda karnitinin faydalı etkisinin tezini destekler. Karnitin ve türevlerinin alımının hemodinamik etkileri üzerine yapılan çalışmaların sonuçları, eğer çalışılan gruplar düşük ventriküler fonksiyon ve karnitin eksikliğinin eşzamanlı oluşumunda daha homojenik olurlarsa, muhtemelen daha anlamlı olabilir. 5.Yan etkiler Oral alınan karnitin preparasyonları mide yanması ve dispepsiye neden olabilir. 6g dozda intravenöz karnitin ile tedavi edilmiş 2 hastada bulanık görme ve bir kişide baş ağrısı şikayetleri bildirildi. Oral alınan karnitin oldukça yüksek dozları, çürük balık kokusuna benzer istenmeyen vücut kokusu üretebilir. L-karnitin ve türevlerinin sebep olduğu ciddi yan etkiler belirtilmedi ve klinik çalışmaların çoğu istenmeyen etkilerin olmadığını iddia ettiler. Sonuç Bu makalede karnitin ve propiyonil-L-karnitin'in iskemik kalp hastalığında ve kalp yetmezliğinde miyokardiyum üzerinde pozitif metabolik ve fonksiyonel etki uyguladığını belirtti. İskemi ve reperfüzyonda miyokardiyal metabolizmanın genel bilgisinden toplanan veri, deneysel ve klinik çalışmalar bize özellikle karnitin eksikliği olan hastaların klinik sonuçlarını iyileştirmesi konusunda umut vericidir. Ancak, bazı tartışmalı sonuçları iskemik ve reperfüze olmuş miyokardiyum üzerinde karnitin ve türevlerinin etkisi hakkında kesin sonuçlar çizilmesine izin vermez. İyi kontrollü koşullar altında performans gösteren ek çalışmalar, iskemik kalp hastalığında ve kardiyopulmoner bypass ameliyatı öncesinde karnitin alımı için gerekçenin daha fazla aydınlatılmasına ihtiyaç duyar. Metabolik LKarnitin Deneysel Klinik Akut miyokardiyal Artan ATP konsantrasyonu, İskemik köpek kalp kasında ventrikül enfarksiyonda ölümde ve miyokardiyumda uzun zincirli uyumu ve kasılmasının korunmasında dolaşım bozukluğunun oranında yağ asitlerinin azalması pozitif ve doz bağımlı etki düşüş Kardiyoplejik solüsyona eklendiğinde, sıçan miyokardiyumunda reperfüzyon sonrası mitokondriyal fonksiyonu iyileştirdiği gözlemlendi. Diyabetik sıçan kalplerinde sistolik ve Kongestif kalp yetmezliğinde sol diastolik işlevin iyileştirilmesi ventrikülün düşük diyametreleri Yüksek dozlarda- köpeklerde koroner Adım atma mesafesinde artış kan akışında artış İskemi ve reperfüyon sonrası sıçan kalplerinde glukoz metabolizmasında önemli artış İskemi sonrası reperfüzyon esnasında birikmiş yağ asitlerinin oksidasyonu ve lipit metabolizmasının onarımı için gerekli Propiyonil-Lkarnitin* Endotelyumun serbest İskemi öncesi diyabetik sıçanlara radikallere karşı korunması verildiğinde reperfüzyon sonrası kasılmanın daha iyi onarılması Plazmatik membranların stabilizasyonu Hacmi dolu (volume loaded) sıçan kalplerinin ventriküler fonksiyonunun Sitrik asit döngüsü için iyileştirilmesi anaplerotik fonksiyon sağlayan substratlar Sıçanlarda hipertrofik miyokardiyal işlevin iyileştirilmesi Gine domuzu kalplerinde ventriküler fibrilasyon ve iskemi bağımlı aritminin sıklığında düşüş Miyokardiyal iskemili hastalarda atım hacminde artış Kongestif kalp yetmezliğinde ejeksiyon fraksiyonunun artışı Hemodiyaliz hastalarında daha düşük aritmi sıklığı Akut miyokardiyal infarksiyonda daha düşük ventriküler aritmi sıklığı Tablo1: Kardiyovasküler sistem üzerinde propiyonil-L-karnitin ve L-karnitin takviyesinin metabolik, deneysel ve klinik etkileri *Bir L-karnitin türevi. Propiyonil-Lkarnitin, aynı zamanda L-karnitinin metabolizmadaki bütün özelliklerine sahiptir
