Şizofrenide Oksitosin Vazopressin Çalışmaları
advertisement
ŞIZOFRENIDE ENDOFENOTIPLER Dr. Orkun AYDIN Haliç Üniversitesi • hastalığın kendisinden ziyade altta yatan genetik yatkınlığın belirteçleri olan ara (intermediate) fenotiplerdir. • hastalıkla ilişkili olması, • genetik geçiş göstermesi, • hastaların sağlıklı akrabalarında genel popülasyona kıyasla daha yaygın olması gerekir • genetik çalışmaların ne yönde ilerlemesi Endofenotip -Biyobelirteç gerektiğine ışık tutar • hastalığın daha iyi tanımlanması ve sınıflandırılmasında yol gösterici • İlaç araştırmalarında hedef belirleyici • işitsel olaya bağlı potansiyellerdeki p50 supresyonu paradigması, • 2-geri testi sırasındaki fonksiyonel manyetik rezonans görüntülemelerde gözlenen aktivasyon, • Süreklilik performans testi(CPT) ve ertelenmiş okülomotor yanıt (Cohen’s d etki gücü > 1.5) • Etki gücü küçük (Cohen’s d etki gücü > 1) olanlar ise • sözel geri çağırma (California Sözel Öğrenme Testi-2), • çalışma belleği (Harf Sayı Dizisi testi (LNS); Wisconsin perseveratif yanıtlar), • uyumsuzluk negatifliği (MMN) • P300a amplitüdlerinde azalma • akustik irkilmenin ön uyaran aracılı inhibisyonu (PPI), • N100 olaya ilişkin potansiyel amplitüdü, • düzgün göz hareketi takipleri (SPEM) ve antisakkadik göz hareketleri gibi bozukluklar • *****mevcut biyolojik belirteçler yetersiz kalmakta ve yeni belirteçlere ihtiyaç • Psikozda duyusal kapılamada anormallik inhibitör nöron disfonksiyonu ile ilişkilendirilmiş • p50 supresyonu yetersizliği-bir endofenotip • Hayvan modellerinde CHRNA7 ve alfa7 nikotinik asetilkolin reseptörünün işin içinde olabileceği gösterilmiştir. • Genetik bağlantı çalışmaları Freedman ve ark. tarafından 1997 de başlatılıyor. • Greenwood 2011’de ön uyaran aracılı inhibisyon ile CHRNA7 genini ilişkilendiriyor. • Ross ve ark. 2013’te yeni doğanlarda alfa 7 nikotinik asetil kolin reseptörü ile p50 arasındaki ilişkiyi açığa çıkarıyor. • 15q13 delesyonuna bağlı azalmış CHRNA7 ekspresyonu; • şizofreni• otizm spektrum bozukluğu ve • DEHB’de gösterilmiş. • P50 supresyonu algılamanın işitsel alt yapısında geçerli ve işitsel halüsinasyon klinik bir semptom, hastalığın en sık belirtilerinden birisi ancak herkeste olmalı diye bir özellik yok. • Şizofreni tanısı koydurmaz. • Hayvan modellerinde doğrudan örneklemesi yapılabilir. • Yenidoğanlarda araştırılması gereken bir bozukluktur. • İlaç modellerinde hedef olabilir. Endofenotipe bağlı ilaç geliştirilebilir mi? • Spesifik alfa 7 nikotinik agonist şizofrenide nikotinin kognitif iyileştirici etkisini sağlayabilir mi? • DMXB-A • Kısa yarı ömürlü, zayıf parsiyel agonist • Özellikle dikkati arttırdığı ve genel kognitif yetilerde düzelme sağladığı görülmüş • Kısa süreli kognitif fonksiyonları iyileştirmiş • Ancak, uzun salınımlı IR formu p50 duyusal kapılamada ve bilişsel yetilerde etkisini yitirmiş. • P50 supresyonu endofenotipi böylelikle yeni bir ilaçta hedef gösterdiği gibi, • İlacın hangi formunun işe yarayıp yaramadığı konusunda araştırmacılara veri sağlamıştır. Yenidoğan cephesinde neler var? • Anne ya da babasında psikoz öyküsü olanlarda p50 üzerindeki inhibisyon yetersiz • Şizofreni nörogelişimsel bir hastalık ise, daha da geriye gidilmeli, • In utero çalışmalarda, p50 duyusal kapılamaya temel oluşturan CHRNA7 mRNA ekspresyonuna bakılmış • Fetal dönemden doğuma kadar düşüyor ve sonra çok az dalgalanma mevcut • NRG-1, CHRNA7 ile etkileşiyor, • CHRNA7 ----alfa 7 nikotinik AcH reseptörlerini aktive ediyor, • NOS-1 ile GABA salınımını sağlıyor, • Potasyum-klor transporter sayısı artıyor ve klor ortama salınıyor • GABA-inhibitör reseptörlere • Glutamat yavaş NMDA’dan –hızlı AMPA reseptörlere geçiş yapıyor. GABA ve Glutamat akışları şizofreni hastalarında meydana gelmiyor!!! Ne yapılabilir? • Alfa-7 nikotinik reseptörler aktive edilmeli… • Nasıl? • Asetil kolin-kolin • Annelere, 3600 mg sabah+2700 mg akşam fosfatidil kolin replasmanı • Günde 900 mg koline eş değer ya da günde 3 xl yumurtaya eş değer • Hem plasebo grubu hem de kolin grubu düzenli prenatal bakım ve diyete tabi tutuluyor, ortam koşullarıyla ilgili değişkenleri kontrol etmek amacıyla • Dikkat ve sosyal geri çekilmede gözlenen olumlu sonuçlar üzerine Amerikan Tıp Birliği , • Günde 450 mg kolin verilmesini rutin prenatal vitamin desteği programına ekliyor. Oksitosin ve Vazopressin Çalışmaları • Oksitosin, hipotalamusun supraoptik ve paraventrikuler çekirdeklerinden salgılanan bir hormon • Hem şizofreni hastalarıyla, hem de sağlıklı insanlarla yapılan çalışmalarda bu hormonun sosyal girişkenliği artırdığı, anti-anksiyete etkisinin olduğu, sosyal bilişsel kapasite ve yürütücü işlev performansını artırabildiği gösterilmiş • Bu açıdan bakıldığında OT hormonunun, endofenotip olarak kabul edilen bilişsel yetilerle birlikte değerlendirilmesi, mevcut endofenotiplerin daha da özgülleşmesini sağlayarak, gelecek endofenotip araştırmalarında daha net verilerin ortaya konmasına öncülük edebilir. • Literatürde OT hormonunun endofenotip olarak ele alındığı çalışmalar? • 1974 oksitosin ile antipsikotik özellikler çalışılmaya başlandı devam çalışmalarında kanıtlanamadı • Hayvan çalışmalarında birçok etki gösterildi • Sosyal bilişsel kapasite ile etkisi hem sağlıklılarda hem hastalarda kabul gördü • Özellikle yüz tanıma ve duygu tanımlamada körelme ile oksitosin arasında bağlantı bulundu • Şizofrenide İntranasal oksitosin verilmesinin sosyal bilişe etkisi gösterildi • İsrail örnekleminde 18 otizm spektrum bozukluk hastası ile etkilenmemiş kardeş ve annelerinde oksitosin geninde tek nükleotid polimorfizmi saptanmış. • Oksitosin endofenotip olabilir mi? • Çalışmamızda hasta, sağlıklı kardeş ve sağlıklı kontrolü karşılaştırdık.(sırayla n=24,24,27) • Sosyal biliş, nörobiliş ve plazma oksitosin düzeylerine baktık. • Sosyal biliş ve nörobiliş açısından hastalar en kötü performansı gösterdi. Sağlıklı kontroller ise en iyi puanlamaya sahipti. Hasta kardeşi ile sağlıklılar arasında fark yok. • Plazma oksitosinleri ise üç grup arasında da farklı değildi. • Başka bir çalışmada şizofreni hastalarını sağlıklı kontroller ile karşılaştırdık.(sırayla, n=34,31) • Plazma oksitosin ve vazopressin düzeyine ve bunların sosyal biliş, nörobiliş ve metabilişe olan katkısının bulunup bulunmadığını değerlendirdik. • Plazma oksitosin hastalarda daha düşük • Plazma vazopressinde fark yok. • Bilişsel kapasitede oksitosin yalnızca metabiliş ile ilişkili. • Şizofreni hastalarının psikiyatrik hastalığı olmayan bakımverenleri ile sağlıklı kontrol karşılaştırması(sırayla n=34,31) • Sosyal biliş, nörobiliş ve plazma oksitosin • Bakımverenlerde plazma oksitosin daha düşük • Sosyal biliş ve nörobiliş farklı değil • Bakımverenler ile sağlıklı kontrolü plazma oksitosin %64 oranında ayırabiliyor Neden birçok farklı sonuç? • Periferik vs santral ölçüm farklılıkları • Cinsiyet, yaş, ırk, kültür • Nöroendokrin anormallikler, farklı antipsikotik kullanımları, farklı hastalık evreleri • Oksitosin kısa yarı ömrü ve sirkadiyen ritm duyarlılığı • Farklı ölçüm kiti kullanımı ve farklı istatistiksel metodlar Endofenotip mi? Değil mi? • Biyolojik göstergelerde standardizasyon zor • Bulguların desteklenmesi için geniş örneklem grupları gerekli • Meta-analizlerde sonuçlar çelişkili • Tanıya yardımcı olmaktan çok ilaç geliştirilmesinde yardımcı olabilir. • Genetik çalışmalar daha kıymetli olabilir? m-RNA çalışmaları • Mesajcı RNA (Messenger RNA) (mRNA), • sentezlenecek bir proteinin amino asit dizisine karşılık gelen kimyasal şifreyi taşıyan bir moleküldür. • mRNA, bir DNA kalıptan transkripsiyon yoluyla sentezlenir ve • protein sentez yeri olan ribozomlara, protein kodlayıcı bilgiyi taşır. • Protein sentezinde başlıca 3 tür RNA'nın etkinliği vardır. Bunlar da mRNA (mesenger RNA), tRNA (transfer RNA) ve rRNA (ribosomal RNA)'dır. • DNA'nın bir iplikçiğinde bulunan genetik bilgilerin şifreler (kodlar), halinde tek iplikçik RNA'ya transferine transkripsiyon ve bu bilgileri taşıyan RNA'ya da messenger RNA adı verilir. • Prokaryotik mRNA çok dayanıksızdır ve translasyon başladıktan hemen sonra 5' -ucundan metabolize olmaya başlar. Ortalama ömrü 1-3 dk. kadardır. Ökaryotik mRNA ise saatlerce dayanır. • Bu 3 RNA için de, genetik bilgileri şifreler halinde taşıyan ve bu nedenle de, DNA gibi, genetik bir karakter gösteren messenger RNA (mRNA)'dır. • Prokaryotiklerde, transkripsiyon ve translasyon sitoplazmada gerçekleşmesine karşın, ökaryotiklerde gerek primer mRNA ve gerekse olgun mRNA'nın sentezi çekirdekte tamamlanır ve olgun mRNA buradan sitoplazmaya geçerek okunur. • Primer mRNA'larda, ekzonlarla birlikte intronlarda bulunmasına karşın, olgun mRNA'da sadece ekzonlar vardır intronlar çıkarılmıştır. Gen ifadesi aşamaları 1. Transcription 2. RNA processing 3. mRNA transport 4. mRNA translation 5. mRNA degradation 6. Protein degradation • Agmatin arginin dekarboksilaz enziminin katalizlediği bir reaksiyonla argininin dekarboksilasyonu sonucu oluşan katyonik bir amindir. • Agmatin biyolojik olarak aktif bir maddedir . • Agmatinin rodentlerde NOS inhibisyonu yapıcı ve NMDA reseptörlerini inhibe edici özellikleri gözlenmiş • Agmatinin NOS inhibisyonu ve NMDA reseptör antagonisti özellikleri ile anksiyete ve epilepsi gibi başka eksitatör nitelikli nöropsikiyatrik hastalıkların tedavisinde kullanılabileceği düşünülmüş • Şizofrenide özellikle negatif belirtilerin glutamat hipofonksiyonu ile ilişkili olabileceğinden hareketle agmatinin NMDA reseptör bloke edici özelliğinin şizofreni oluşumuna katkı sağlayabileceği düşünülmektedir. • Arginin metabolizma yolağının son ürünleri olan spermin ve spermidinin de deney hayvanlarında şizofreni benzeri semptomlar oluşturması agmatinin şizofrenide yeni bir hedef olabileceği hipotezini güç̧lendirmektedir. • Agmatin irkilme refleksinin zayıf bir ön uyaran aracılığı ile önlenmesi (pepulse inhibition of startle reflex, PPI) düzeneğinde sıçanlarda şizofreniyi modelleyen apomorfine benzer etkiler oluşturmuş ve birlikte verildiklerinde apomorfinin etkilerini güçlendirmiştir. Agmatin ile yapılan çalışmalar • Plazma agmatin düzeyi ölçümü • Şizofreni hastaları vs sağlıklı kontrol • Şizofrenide daha yüksek agmatin düzeyleri • Belirti şiddeti ile ilişkili • Plazma agmatinaz ve arjinin dekarboksilaz düzeylerine bakılmış • Şizofreni hastaları vs sağlıklı kontrol • Şizofrenide daha yüksek arjinin dekarboksilaz düzeyleri • Buradan hastalarda agmatin daha yüksek olabilir denmiş Endofenotip çalışması • Şimdiye kadar yapılan çalışmalar? • Şizofreni hastaları/sağlıklı kardeş/sağlıklı kontrol(sırayla, n=18,21,22) • Şizofreni hastalarının anneleri/sağlıklı kontrol(sırayla, n=17,18) • Arjinin dekarboksilaz mRNA ve Agmatinaz mRNA bakıldı • Gruplar arası farklılık yok • Ancak sağlıklı kontroller ile hastalar ve ailesi ayrı ayrı gruplandığında arjinin dekarboksilaz mRNA ile agmatinaz mRNA arasında yalnızca sağlıklı kontrollerde korelasyon mevcut. • Acaba ADC/AGMAT bir belirteç olabilir mi? • Erken yaş izlem çalışmaları? İkiz çalışmaları? Teşekkürler…
