sklerodermada soğuk stresin sağ ventrikül fonksiyonları üzerine etkisi
advertisement
T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KARDİYOLOJİ ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Yrd. Doç. Dr. Meryem AKTOZ SKLERODERMADA SOĞUK STRESİN SAĞ VENTRİKÜL FONKSİYONLARI ÜZERİNE ETKİSİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Mustafa Adem YILMAZTEPE EDİRNE- 2009 1 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitim dönemim boyunca ve tez çalışmam sırasında değerli fikirleriyle bana yol gösteren, destek ve yardımlarını esirgemeyen hocam Yrd. Doç. Dr. Meryem Aktoz’a, bilgi ve desteğini esirgemeyen Kardiyoloji AD Başkanı Prof. Dr. Armağan ALTUN’a, eğitimim süresince mesleki gelişimime tecrübeleriyle katkıda bulunan bilgi ve Kardiyoloji AD’da görevli tüm hocalarıma, uzman ve asistan arkadaşlarıma, Romatoloji Bilim Dalı öğretim üyesi Doç. Dr. Ömer Nuri Pamuk’a, Kardiyoloji çalışanlarına teşekkür ederim. 2 Kliniği hemşire ve İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ .............................................................................................. 1 GENEL BİLGİLER .........................................................................................................3 SKLERODERMA HASTALIĞININ TANIMI VE SINIFLANDIRMASI ...............3 SKLERODERMA EPİDEMİYOLOJİSİ ....................................................................4 SKLERODERMA PATOFİZYOLOJİSİ .....................................................................6 SKLERODERMADA KALP TUTULUMU ...............................................................8 SKLERODERMA VE PULMONER HİPERTANSİYON .........................................11 SKLERODERMA VE RAYNAUD FENOMENİ ........................................................13 SOĞUK STRES VE KALP ............................................................................................13 GEREÇ VE YÖNTEMLER ..........................................................................................15 BULGULAR .......................................................................................................................21 TARTIŞMA .........................................................................................................................29 SONUÇLAR ........................................................................................................................35 ÖZET .....................................................................................................................................36 SUMMARY .........................................................................................................................38 KAYNAKLAR ...................................................................................................................40 EKLER 3 SİMGE VE KISALTMALAR ACA : Antisentromer antikor ANA : Antinükleer antikorlar Am : Doku Doppler mitral lateral anulus zirve geç diyastolik miyokardiyal hız A’ : Doku Doppler triküspit anulus zirve geç diyastolik miyokardiyal hız CPT : ‘Cold pressor test’ CTGF : Bağ dokusu büyüme faktörü CW : ‘Continuous Wave’ DD : Doku Doppler DDEZ : Doku Doppler görüntülemede ejeksiyon zamanı DDMPİ : Doku Doppler miyokard performans indeksi DKB : Diyastolik kan basıncı DLCO : Karbonmonoksit difüzyon kapasitesi EF : Ejeksiyon fraksiyonu EKG : Elektrokardiyografi Em : Doku Doppler mitral anulus zirve erken diyastolik miyokardiyal hız E’ : Doku Doppler triküspit anulus zirve erken diyastolik miyokardiyal hız FVC : Zorlu vital kapasite IL : İnterlökin İVGZ : Doku Doppler görüntülemede izovolümik gevşeme zamanı İVGZd : Kalp hızına göre düzeltilmiş izovolümik gevşeme zamanı İVKZ : Doku Doppler görüntülemede izovolümik kasılma zamanı 4 İVKZd : Kalp hızına göre düzeltilmiş izovolümik kasılma zamanı LVMPİl : Mitral lateral anulustan ölçülen sol ventrikül miyokard performans indeksi LVMPİs : Mitral septal anulustan ölçülen sol ventrikül miyokard performans indeksi MMP : Matriks metalloproteinaz MPİ : Miyokard performans indeksi NYHA : ‘New York Heart Association’ (New York Kalp Cemiyeti) Pact : Pulmoner akselerasyon zamanı Pactd : Kalp hızına göre düzeltilmiş pulmoner akselerasyon zamanı PAH : Pulmoner hipertansiyon PAB : Pulmoner arter basıncı PDGF : Trombosit kaynaklı büyüme faktörü PW : ‘Pulse Wave’ RA : Sağ atriyum RV : Sağ ventrikül RVD : Sağ ventrikül duvarı RVDSA : Sağ ventrikül diyastol sonu alanı RVDSÇ : Sağ ventrikül diyastol sonu çapı RVEF : Sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu RVFAC : Sağ ventrikül fraksiyonel alan değişimi RVMPİ : Sağ ventrikül miyokard performans indeksi RVSSA : Sağ ventrikül sistol sonu alanı RV-RA : Sağ ventrikül - sağ atriyum SA : Sol atriyum SaO2 : Arteriyel kan oksijen satürasyonu Scl-70 : Antitopoizomeraz-I SKB : Sistolik kan basıncı SSc : Sistemik skleroz, Skleroderma SVDSÇ : Sol ventrikül diyastol sonu çapı SPECT : ‘Single Photon Emission Computed Tomography’ Sm : Doku Doppler mitral lateral anulus zirve sistolik miyokardiyal hız S’ : Doku Doppler triküspit anulus zirve sistolik miyokardiyal hız TAPSE : Triküspit anülüsünün sistolik hareketi TNF-α : Tümör nekrotizan faktör-α VEGF : Vasküler endotelyal büyüme faktörü 5 VKİ : Vücut kitle indeksi 6 GİRİŞ VE AMAÇ Skleroderma (SSc); klinik bulguları, iç organ tutulumu ve sonuçları hastadan hastaya değişen karmaşık, heterojen, kronik bir hastalıktır. Vasküler, immünolojik ve fibrotik süreçler klinik bulgulara, morbidite ve mortaliteye sebep olmaktadır. Ciltte ve iç organlarda kollajen doku birikimi, mikrovasküler damar tıkanıklığı, küçük arterlerin tutulumu ile karakterize, etiyolojisi tam olarak bilinmeyen çok sistemi etkileyen bir hastalıktır (1). Sklerodermanın patogenezi karmaşıktır ve hala tam olarak anlaşılamamıştır. İmmün aktivasyon, vasküler yetmezlik, hücre dışı matriksin aşırı sentezlenmesi, normal kollajen dokunun artması bu hastalığın gelişiminde önemlidir. Patolojik süreç fibrozis, otoimmünite ve vaskülopati ile karakterizedir. Vasküler değişiklikliklerin en belirgini Raynaud fenomenidir. Sınırlı tutulumu olan SSc hastalarının %95’inde Raynaud fenomeni görülmektedir (2,3). Sklerodermada pulmoner tutulum sık görülmektedir. Genellikle pulmoner fibrozise yol açan interstisyel akciğer hastalığı veya pulmoner hipertansiyona (PAH) yol açan pulmoner vasküler hastalık tablosu gözlenir. Soğuk stresin Raynaud fenomeninde olduğu gibi pulmoner vazokonstriksiyona yol açabileceği üzerinde durulmaktadır (pulmoner Raynaud fenomeni). Pulmoner fibrozis nedeni ile gelişen kronik hipoksi de pulmoner vazokonstriksiyona yol açarak PAH’a neden olabilmektedir. Bazı hasta gruplarında iki mekanizmanın bir arada olduğu da gösterilmiştir (4,5). Sklerodermada sağ kalp yetersizliğinin gelişmesi kötü prognoz belirtisidir ve ikincil olarak PAH’a bağlı gelişmektedir. Bununla birlikte, SSc’ye bağlı gelişen PAH’ın prognozu diğerlerinden daha kötüdür; bu bilgi miyokard tutulumunun da eşlik edebileceğini düşündürür. Hastaların çoğunda subklinik sağ kalp tutulumu saptanmıştır (6). Sağ kalp fonksiyolarındaki bozulmaya aralıklı pulmoner hipertansiyona sebep olan pulmoner Raynaud 1 fenomeninin de katkıda bulunabileceği düşünülmektedir. Biz de çalışmamızda, periferik soğuk stresle oluşturulan Raynaud fenomeni sonrasında sağ ventrikül fonksiyonlarını doku Doppler ekokardiyografi ile araştırmayı planladık. 2 GENEL BİLGİLER SKLERODERMA TANIMI VE SINIFLANDIRMASI Sistemik skleroz ya da diğer adıyla skleroderma nadir rastlanılan, etyolojik nedeni tam olarak bilinmeyen, mikrovasküler hasar, deri ve iç organlarda aşırı kollajen depolanmasıyla karakterize bir hastalıktır. 1980 yılında Amerikan Romatizma Birliği çalışmalar sonucunda sınıflandırma kriterlerini geliştirmiştir (7). Sklerodermanın Sınıflandırması I. Majör kriter: Proksimal SSc; parmaklarda ve metakarpofalangeal eklemlerde ya da metatarsofalangeal eklemlerin proksimalinde ciltte simetrik kalınlaşma, sertleşme ve endurasyon bulunmasıdır. Bu değişiklikler ekstremitelerin tümünü, yüz, boyun ve gövdeyi etkileyebilir. II. Minör kriterler: Skleroderma sınıflandırmasında aşağıda belirtildiği gibi 5 minör kriter bulumaktadır. 1: Sklerodaktili, lezyonların parmaklarla sınırlı olmasıdır. 2- Dijital pitting skar ya da pulpa atrofisi, iskemiye bağlı olarak parmak ucu yumuşak dokusunun kaybolmasıdır. 3- Baziler pulmoner fibrozis, akciğer bazallerinde bilateral retiküler tarzda nodüler dansite artışıdır. 4- Raynaud fenomeni, iskemiye veya soğuk uyarana bağlı olarak parmaklarda görülen renk değişiklikleridir. 3 5- Özefajiyal dismotilite, özefagus tutulumuna bağlı olarak yutma güçlüğü ve rahatsızlık hissi olmasıdır. Bir majör ya da iki veya daha fazla minör kriter sınıflandırmada kullanılmaktadır. Serolojik olarak antinükleer antikorlar (ANA), antitopoizomeraz-I (Scl–70), antisentromer antikor (ACA) kullanılmaktadır. Hastalık multisistemik bir tutulum göstermektedir. Ağırlıklı olarak cilt tutulumu olmakla birlikte, iç organları da tutmaktadır. Böbrek, gastrointestinal sistem, genitoüriner sistem, nöromusküler sistem, pulmoner ve kardiyak tutulum da görülmektedir. Skleroderma renal kriz, daha çok yaygın kutanöz hastalıkta görülmektedir. Anjiyotensin dönüştürücü enzim kullanımı ile görülme sıklığı ve mortalitesi azalmıştır. Gastrointestinal tutulum sık görülmekle beraber genelde asemptomatiktir. Kronik reflü ve özefajite sebep olabilir. Pulmoner sistem tutulumunda fibrozis ve vasküler tutulum görülmektedir. Hastaların %75’inde az da olsa fibrozis görülmektedir (3). Klinik Tanımlama 1.Yaygın kutanöz skleroderma: Semptomları değişkendir. Raynaud fenomeni genellikle mevcuttur. Yaygın cilt tutulumu, tendonlarda krepitasyon, pulmoner fibrozis, oligürik renal kriz, pulmoner hipertansiyon, diffüz gastrointestinal tutulum, kalp yetmezliği, kardiak aritmi görülebilir. Genellikle Scl–70 pozitif bulunurken, ACA negatiftir. Yaygın kutanöz sklerodermada tutulum el bileği ve dizin proksimaline taşınmakta ve gövde tutulumu izlenmektedir 2. Sınırlı kutanöz skleroderma: Raynaud fenomeni cilt tutulumundan yıllar önce ortaya çıkar. Sınırlı sklerodermada diz ve el bileğinin distali ile yüz ve boyun derisi tutulurken cilt tutulumu ellerde, yüzde, ayaklarda sınırlıdır. CREST sendromu (kalsinozis, Raynaud fenomeni, özefajial hipomotilite, sklerodaktili, telenjiektazi), geç dönem komplikasyonu olarak pulmoner hipertansiyon görülebilir. Genellikle ACA pozitif bulunurken Scl–70 negatiftir. 3. Sine skleroderma: Kutanöz tutulum olmadan iç organ tutulumu ile karakterize SSc tipidir. Nadir görülür. Raynaud fenomeni sık olarak görülür. SKLERODERMADA EPİDEMİYOLOJİ Skleroderma prevelansı ve insidansı, yapılan çalışmaların kuruluşuna, coğrafi değişikliklere ve SSc tanımlamasındaki farklılıklara göre çok geniş aralıkta bulunmuştur (8). 4 Ülkemizde hastalığın epidemiyolojisine yönelik bir çalışma bulunmamaktadır. 1987–1993, 1993–1998 yılları arasında güney Avustralya’da yapılan 2 çalışmada sırası ile prevalans milyonda 208 ve 233 olarak bulunmuştur (9,10). Japonya’da 1987’de yapılan bir çalışmada da prevalans milyonda 38 olarak bulunmuştur. Fransa’da ve kuzey İngiltere’de yapılan çalışmalarda da milyonda 158 ve 88 olarak saptanmıştır (11-13). Amerika Birleşik Devletleri’nde yapılan çalışmalarda zamanla prevalansın ve insidansın giderek arttığı saptanmıştır. 1947 yılında insidans 0.6/milyon/yıl iken 1991’de 19/milyon/yıl olmuştur. Prevalans da aynı oranda artmış ve 100.000’de 67–265 arasında bulunmuştur (14,15). Son çalışmalarda saptanan skleroderma insidansı ve prevalansındaki artış, erken tanıya ve organa özgül tedavilerin gelişmesine bağlanmaktadır (16). Birçok çalışma hastalığın siyah ırkta beyaz ırka göre daha sık görüldüğünü, daha ciddi seyrettiğini ve daha erken yaşta görüldüğünü göstermiştir. Laing ve ark. (17)’nın Michigan’da yaptığı çalşmada insidans siyah bayanlarda 22.5/yıl, beyazlarda 12.8/yıl olarak bulunmuştur. Yaygın hastalık da siyahlarda beyazlara göre daha sık (%50’ye %25) saptanmıştır. Hastalığın başlangıç yaşı cinsiyete ve etnik kökene göre değişmekte, hastalık siyahlarda daha erken yaşta başlamaktadır. Çocukluk çağında seyrek görülmekle birlikte, 5. dekadda insidansın en fazla olduğu saptanmıştır. Çoğu çalışma sklerodermanın kadınlarda daha fazla görülüğünü ve daha erken yaşta ortaya çıktığını göstermektedir (8). Yunanistan’da ortalama teşhis yaşı erkeklerde 58.9±13.5 kadınlarda 49.2±15.7 bulunmuştur (12). Çalışmalarda cinsiyetler arasında oranlar (kadın/erkek oranı) farklı bulunmakla beraber (1/1, 14/1), kadınlarda daha fazla görüldüğü kesindir. Steen ve ark. (18)’nın yaptığı çalışma, cinsiyetler arasındaki farkın, çocuk büyütme çağındaki yaşlarda daha belirgin olduğunu (15-44 yaşlarda oran 3.4/1) ve postmenopozal dönemde daha az olduğunu (2.4 /1) göstermiştir. Sklerodermada aile hikayesi önemli bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Ailesel yatkınlıkla ilgili çeşitli çalışmalar yayınlanmıştır (19). Ancak son dönemde monozigotik ve dizigotik ikizlerde yapılan bir çalışmada her iki grup arasında oranlar benzer bulunmuştur. Bu bilgi de genetik yatkınlıktan çok çevresel faktörlerin etkili olduğunu desteklemektedir (20). Çevresel etmenlerin otoantikorların oluşumunda rol aldığına dair yayınlar vardır. Uzun süreli silikaya maruziyet sonucunda mikrovasüler endotel hücreleri periferik mononükleer hücreler ve dermal fibroblastlar aktive olmakta ve sklerodermaya sebep olabilmektedir (21). Mayes ve ark. (15)’nın 1989–1991 yılları arasında Detroit ve çevresinde yaptığı bir araştırmada 706 sklerodermalı hasta incelenmiş; hastalığın prevalansı her 1 milyon erişkin için 246 vaka (%95 güven aralığı), kadın erkek oranı 4.6/1.0, yaş ortalaması ise her iki cins 5 için de 46±15.8 olarak bulunmuştur. Cinsiyet ve ırka göre yapılan hesaplamalarda kadınlarda erkeklere, siyahlarda ise beyazlara göre daha çok görüldüğü ve siyahların beyazlara göre daha genç yaşta skleroderma olduğu tespit edilmiştir. Ortalama yaşam süresi ise 11 yıl bulunmakla beraber tanı alan hastaların %77.9’u 5 yıl, %55.1’i 10 yıl, %37.4’ü 15 yıl, %26.8’i 20 yıl yaşamıştır. Kadınların yaşam sürelerinin erkeklere göre daha uzun olduğu gözlenmiştir. Bu yüksek mortalitenin en büyük sebebi PAH ve ona bağlı gelişen sağ kalp yetersizliğidir. PAH’ın mortalitesi, akciğer fibrozisi birlikteliğinden bağımsız olarak yüksektir, bu nedenle SSc hastalarında PAH taraması amacıyla yıllık Doppler ekokardiyografi önerilmektedir (4, 22). Sklerodermada PAH genellikle geç komplikasyonlardan biridir, özellikle sınırlı tutulumu olan hastalarda PAH ve izole sağ ventrikül fonksiyon bozukluğu daha sık görülmektedir (23). SKLERODERMANIN PATOFİZYOLOJİSİ Skleroderma; ciltte ve iç organlarda kollajen doku birikimi, mikrovasküler damar tıkanıklığı ve küçük arterlerin tutulumu ile karakterize, etyolojisi tam olarak bilinmeyen multisistem bir hastalıktır (24). SSc patogenezi kompleks ve tam olarak anlaşılamamıştır, yaygın fibrozis, vasküler değişiklikler, çeşitli hücresel antijenlere karşı otoantikorların bulunması hastalığın başlıca özelliklerindendir (1). SSc patogenezinin 3 ana öğesi vardır. Fonksiyonel ve yapısal vaskülopati patogenezin en temel unsurudur. Bu klinik olarak Raynaud fenomenine yol açmakta, patolojik olarak da endotel hücre hasarına ve hastalığın diğer belirtilerinin ortaya çıkmasına sebep olmaktadır. Patogenezin 2. ana öğesi inflamasyondur, ve bu evrede perivasküler monositik/makrofaj infiltrasyonu gelişmektedir. SSc’de mortalite ve morbiditeye en çok patogenezin 3. öğesi olan fibrozis sebep olmaktadır. Hücre dışı matriks bileşenlerinin fazla birikimi ve normal hücre yapımının bozulması, organ ve doku fonksiyon bozukluğunun nedenidir (25). Skleroderma Patogenezinde Epitelin Rolü Epitel tüm vücutta yaygın şekilde bulunur (derinin dış örtüsü, iç organların ve boşlukların yüzeyi gibi); salgı, geri emilim, koruma, hücreler arası taşıma, algılama, seçici geçirgenlik ve doku hasarı sonrası yaraların iyileşmesinde önemli rolü vardır. SSc’de bu yenilenmenin bozulduğunu destekleyen kanıtlar vardır (21). Birçok epitelyal kaynaklı faktör, fibroblastları etkilemektedir. Transforme edici büyüme faktörü ß (TGF-ß) ve endotelin-1 (ET-1) gibi mediyatörlerin profibrotik aktivite gösterdikleri, akciğer fibrozisinde epitelyal-mezenkimal değişiminde etkileri oldukları 6 bilinmektedir (26,27). Bu değişim akciğer fibrozisinde epitelin önemli olduğunu göstermektedir. Skleroderma Patogenezinde Fibroblastların Rolü Fibroblastlar, bağ dokusunun yapısal bütünlüğünü oluşturmakta, fibriller prokollejen, ve fibronektin salgılamaktadırlar. Kollejenaz gibi proteazlar yolu ile de hücredışı matriks bileşenlerinin düzenlenmesini sağlamaktadırlar. Doku hasarı sonrasında yara iyileşmesi ve inflamasyon sürecinde fibroblastlar aktive olmakta, granulasyon dokusu ve provizyonel matriks oluşturmaktadırlar. SSc gibi hastalıklarda bu süreç doğru şekilde sonlanmamakta ve fazla skar oluşumu gerçekleşmektedir (21,28). Fibrozisten, hücredışı matriks moleküllerinin birikiminden, kollejenin aşırı üretilmesinden ve kollejen modifiye eden enzimlerin artışından da aktive fibroblastlar sorumludurlar (29). Skleroderma Patogenezinde İmmünolojik Mediyatölerin Rolü Skleroderma patofizyolojisinde immün sistemin de önemli rolü vardır. Aktive lenfositler ve otoantikorlar skleroderma hastalarında tespit edilmiştir. TGF-ß’nın, bağ dokusu büyüme faktörünün (CTGF), vasküler endotelyal büyüme fakörünün (VEGF), interlökinlerin (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-13), kemokinlerin, sitokinlern, tümör nekrotizan faktör-α’nın (TNF-α) arttığı görülmüştür. SSc hastalarında aktive T lenfositler hem dolaşımda hem de etkilenen organlarda mevcuttur. Dolaşımdaki IL-2 reseptör seviyeleri deri fibrozisinin yaygınlığı ile uyumlu çıkmıştır. Hastaların deri biyopsileri incelendiğinde etkilenen deriye B hücre infiltrasyonu olduğu gösterilmiştir (21,30). Skleroderma hastalarının çoğunun dolaşımında yüksek seviyede otoantikorlar mevcuttur. Bir grup otoantikorlar (topoizomeraz, RNA polimeraz) nükleer antijenlere karşıdır, diğerlerinin de patojenik rolü vardır (apopitozize neden olan endotelyal hücre antikorları hastaların %44-88’inde pozitiftir). Anti-fibrillin-1 antikorları hastaların %50’sinde tespit edilmekte ve fibrobastların aktive olmasına ve TGF-ß salınmasına sebep olmaktadır. Matriks metalloproteinaz 1 (MMP) ve MMP-3’e karşı olan otoantikorlar yüksek oranda görülmekte ve kollajen yıkımını önlemektedirler. Trombosit kaynaklı büyüme faktörü (AntiPDGF) antikorları da saptanmaktadır. Bütün bu antikorlar fibroblast aktivasyonunda rol almakta, reaktif oksijen partiküllerinin ve kollajen-1 kaskadının oluşmasına ve de fibroblastların miyofibroblastlara dönüşmesine sebep olmaktadırlar (31,32). 7 Sklerodermada Vaskülopati Sklerodermada vasküler yeniden şekillenme bozulmuştur. Bu hastalarda vaskülopati; endotel hasarı sonrası, bozulmuş veya uygunsuz iyileşme nedeniyle gelişmektedir. Vazokonstriktif, trombojenik, mitojenik ve proinflamatuar faktörlerde artış, vazodilatatör, antimitojenik ve antitrombojenik faktörlerde azalma görülür. Bunların sonucunda vazokonstriksiyon, adventisyal ve intimal proliferasyon, inflamasyon ve tromboz ile karakterize vaskülopati gelişir (21). Fibrotik intimal hiperplazi ile karakterize olan vaskülopati damar duvarının tüm katmanlarını tutmaktadır. Sonuçta damarlar elastikiyetlerini kaybetmekte ve daralmaktadır, zamanla arteryel intimada kalınlaşma olup, küçük arterlerin tıkanması in situ tromboza yol açmaktadır. Vaskülopatinin genelde organa özgü özellikleri olmasına rağmen bir takım benzerlikler de bulunmaktadır. Fibrozis tipik olarak orta büyüklükte arterlerin medyasında başlamakta intima ve adventisyaya yayılarak elastikiyeti bozmaktadır. Skleroderma patogenezi; endoteli, epiteli, fibroblastları, immünolojik mediyatörleri içermekte ve vaskülopatiye yol açmaktadır. PAH, dijital ülser, SSc renal krizler gibi değişik organların vaskülopatilerinde benzerlik vardır ve ET-1 önemli bir medyatördür. ET-1 üretimi sklerodermada artmıştır ve hastalığın ciddiyeti ile plazma konsantrasyonları arasında ilişki saptanmıştır. Bu yüzden ET-1 tedavide önemli bir moleküler hedeftir (33). SKLERODERMADA KALP TUTULUMU Sklerodermada kalp tutulumu farklı şekillerde ortaya çıkabilmektedir. Göreceli olarak yakın zamanda tanınmasına rağmen hastalarda kalp tutulumunun olması kötü prognoz göstergelerinden biri olduğu saptanmıştır. Kalp tutulumu direkt miyokardial tutulum ve diğer organ tutulumlarına bağlı gelişen kalp tutulumu olarak ikiye ayırılabilir. Direkt miyokardial tutuluma miyosit, kalp yetersizliği, koroner arter hastalığı, ileti sistemi bozuklukları ve perikardiyal hastalıkları örnek olarak verebiliriz (34). Sklerodermada kalp tutulumu ilk olarak 1926’da saptanmış olup fibrozise bağlı kalp yetersizliği düşünülmüştür. Daha sonraki çalışmalarda, miyokard, koroner arterler, perikard ve ileti sisteminin de etkilenebildiği saptanmıştır (34). Herhangi bir kalp hastalığında olduğu gibi hastaların semptomları değişkenlik gösterebilmektedir. Sol ventrikül fonksiyon bozukluğu gelişen hastalar nefes darlığı, efor kapasitesinde azalma, paroksismal nokturnal dispne, ortopne ile, kronik dönemde ise asit ve alt ekstremite ödemi ile başvurabilirler. PAH ve beraberinde sağ kalp yetersizliği olan hastalar giderek artan nefes darlığı, ödem, asit, 8 konjestif hepatomegali ile başvururlar. İleri derecede PAH’ı olanlarda senkop ve ani kardiyak ölüm gelişebilir. Aritmisi olanlar çarpıntı ile, iskemisi olanlar ise tipik veya atipik göğüs ağrısı ile başvurabilirler (35-37). Çalışmalarda değişik metodların kullanılmasına bağlı olarak kalp tutulumu prevelansı farklı çıkmakta, bu da sklerodermada kalp tutulumunun göz ardı edilmesine sebep olmaktadır. Birçok organ tutulumu olması nedeni ile semptomlar pulmoner, iskelet-kas ve özefagiyal gibi diğer organ tutulumlarına bağlanabilmektedir. Yakın zamanlarda yapılan araştırmalar %20-25 oranında kalp tutulumu olduğunu göstermiştir (36,38,39). Talyum sintigrafi ve manyetik rezonans (MR) incelemeleri de bu grup hastada yapılmıştır, ancak klinik etkileri kesin saptanamamıştır. Bunlara ek olarak transtorasik ekokardiyografi asemptomatik hastaları tarama amacı ile kullanılmıştır (40-42). Ekokardiyografi ile hastaların %69’unda anormallik saptanmıştır. En sık sağ ventrikül sistolik basıncında ve sağ ventrikül çaplarında artış ve de sol ventrikül diyastolik fonksiyon bozukluğu saptanmıştır (43). Yapısal değişikliklere ek olarak 24 saat EKG Holter izlemi ile aritmiler ve ileti sistemi bozuklukları saptanmıştır (6, 44). Sklerodermada klinik olarak kardiyak tutulum olması kötü prognozdur. Medsger ve ark. (45)’nın yaptığı çalışmada kardiyak tutulumu olanlarda 5 yıllık mortalite %70 olarak bulunmuştur. PAH varlığı da kötü prognoz göstergesidir. Sklerodermaya bağlı PAH’da mortalite idiyopatik PAH’dan daha yüksektir (46,47). Genel olarak SSc’de yüksek risk bulguları, sağ kalp yetersizliği, PAH, sağ atriyal basıncın yüksek olması, düşük kardiyak indeks ve belgelenmiş ventriküler taşikardidir. Steen ve ark. (48)’nın yaptığı çalışmada talyum perfüzyon testi skoru klinik kardiyak hastalık gelişimi ve mortalitenin en önemli göstergesi olarak bulunmuştur. Direkt Miyokard Tutulumu Direkt miyokard tutulumu ile ilgili çalışmalar sınırlıdır, yapılan çalışmaların çoğu otopsi çalışmaları olup bu grupta da subklinik tutulumu olanlar değerlendirilememiştir (49). Görüntüleme metodları ile yapılan çalışmalar ise endomiyokardial biyopsi yapılmaması nedeni ile fibrozis ile ilişkilendirilememiştir. Genel olarak fibrozis kalp tutulumunda ana öğe olarak kabul edilmektedir. Fibrozis her iki ventriküle yayılmış olmakla beraber yama tarzında fibrozis görülmektedir. Aterosklerozise bağlı fibrozisden subendokardiyuma yayılması ile ayrılmaktadır (34,36). 9 Sol Ventrikül Sistolik ve Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu Sol ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyon bozukluğu fibrozise bağlı gelişebilmektedir. Normal koroner arterleri olan sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu düşük olan hastalarda immünsüpresif tedavinin arttırılması yararlı olabilmektedir. Radyonüklid ventrikülografi ile yapılan çalışmalarda istirahat halinde hastalarda düşük ejeksiyon fraksiyonu saptanmıştır (34,36,40,41). Yapılan başka bir çalışmada hastaların %46’sında egzersizle düşük ejeksiyon fraksiyonu saptanmış ancak bu hastaların %15’inde istirahat sırasında normal ejeksiyon fraksiyonu bulunmuştur (50). Yakın zamanda yapılan çalışmalarda SSc’de diyastolik fonksiyon bozukluğunun önemi vurgulanmıştır. Armstrong ve ark. (51)’nın yaptığı ekokardiyografi çalışmalarında diyastolik fonksiyon bozukluğu saptanmış ve de hastalık süresi ile ilişkili bulunmuştur. Nakajima ve ark. (52)’nın yaptığı bir çalışmada ‘Gated miyokardiyal SPECT’ analizinde miyokardiyal iskemi olmadan hastaların yarısında diyastolik fonksiyon bozukluğu saptanmıştır. Doku doppler çalışmalarında da benzer bulgular elde edilmiştir. Skleroderma hastalarında diyastolik fonksiyon bozukluğu görülmektedir. Bunun yanı sıra diyastolik fonksiyon bozukluğuna neden olabilecek hipertansiyon, böbrek yetersizliği, uyku solunum bozuklukları, sol ventrikül hipertrofisi gibi eşlik eden diğer hastalıklar unutulmamalıdır. Koroner Dolaşım ve Miyokardial Perfüzyon Bozukluğu Sklerodermada koroner arter hastalığı sıklığında artış saptanmamıştır, ancak koroner arter hastalığı birlikteliğinde vazospazm genel nüfusa göre daha fazla görülmektedir. SSc’de koroner arter tutulumu epikardiyal arterlerden çok, küçük arteriyollerde olmaktadır. Egzersize iskemik yanıt veren hastalarda normal koroner arterler saptanması olayın daha çok mikro dolaşımın bozulmasına bağlı olduğunu düşündürmektedir (34,36,38,48). Perikardiyal Tutulum Fibrinöz perikardit, perikardiyal yapışıklıklar, ve perikardiyal efüzyon sklerodermanın perikard tutulumuna bağlı gelişebilmektedir. Ancak kinik olarak önemli derecede perikard tutulumu %5-16 arasında görülmektedir. Bazen hastalar deri kalınlaşması gelişmeden önce, ilk bulgu olarak perikardiyal efüzyonla başvurabilirler (34,36). 10 İleti Sistemi Bozuklukları İleti sistemi bozuklukları da SSc’de sık görülmektedir. Fibrozise veya ileti sisteminin iskemisine bağlı geliştiği düşünülmektedir. Ventriküler ektopik atımlar ve ventriküler taşikardi de görülebilmektedir (53). Paradiseo ve ark. (54)’nın sinyal ortalamalı EKG ile yaptığı çalışmada sklerodermalı olguların %46’sında geç ventriküler potansiyeller saptanmıştır. Kapak Bozuklukları Göreceli olarak hafif kapak tutulumunda artış görülmüştür. Mitral yaprakçıklarda nodüler kalınlaşma, otopsi çalışmalarında saptanmıştır (34). Sağ Kalp Tutulumu Sağ kalp yetersizliği sıklıkla pulmoner hipertansiyona bağlı gelişmektedir. PAH SSc’nin sık belirtilerinden biri olup kötü prognoz işaretidir. Sağ ventrikülün artan iş yüküne karşı çalışabilme kapasitesi, semptomların ciddiyetini ve sağkalımı etkilemektedir. Sağ kalp yetersizliği geliştikten sonra mortalite yüksektir. Sklerodermaya bağlı pulmoner hipertansiyonun mortalitesi aynı basınç yükünde olan idiyopatik pulmoner hipertansiyonlu hastalardan daha yüksektir (46). Bu da sağ kalbin primer tutulum nedeniyle artan iş yükünü karşılayamamasına bağlanabilir. Hemodinami çalışmalarında düşük kardiyak indeks ve yüksek ortalama pulmoner arter basıncı düşük sağkalımla ilişkili bulunmuştur. Sağ atriyal alan indeksi, diyastolik eksantrisite indeksi, ve perikardiyal efüzyon bulunması da kötü prognoz işaretidir (55). Bu bulguların hepsi sağ kalp yetersizliğinin belirtisidir ama önemli olan sağ kalp yetersizliği gelişmeden subklinik kalp tutulumu olan hastaların saptanması ve tedavisidir. SKLERODERMA VE PULMONER HİPERTANSİYON Pulmoner hipertansiyon, ortalama pulmoner arter basıncının sağ kalp kateterizasyonu ile 25 mmHg’nın üstünde saptandığı hemodinamik ve patofizyolojik durumdur (56). 2008 yılında 4. Dünya Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumunda PAH sınıflaması güncellenmiştir (57) . Bu sınıflamada bağ dokusu hastalıkları pulmoner hipertansiyonla ilişkili hastalıklarda ilk sırayı almaktadır. SSc’ye bağlı PAH’da; ekzojen veya endojen kaynaklı hasar, miyofibrolastların aktive olmasına sebep olmakta, beraberinde endotelin gibi güçlü 11 vazokonstriktörlerde artışa; nitrik oksit ve prostasiklin gibi vazodilatatörlerde azalmaya, vasküler düz kas proliferasyonuna ve hipertrofiye sebep olmaktadır. Bu sürecin sonunda küçük ve orta büyüklükteki pulmoner arterlerde inflamasyon ve adventisyal fibrozis gelişmektedir (58). Pulmoner arter hipertansiyonu SSc’nin en önemli komplikasyonlarından biri olmakla beraber çeşitli çalışmalar sonucunda ölçüm yollarının ve tanımlama kriterlerinin farklılığına bağlı olarak prevalansı farklı bulunmuştur (%5-50). Tanıda altın standart sağ kalp kateterizasyonudur. Ancak girişimsel işlem olması ve az da olsa risk içermesi nedeni ile kateterizasyon sadece Doppler Ekokardiyografi ile tahmini pulmoner arter basıncı yüksek olan hastalarda PAH tanısını kesinleştirmek için yapılmaktadır (56). Sklerodermada PAH varlığı mortalite ve morbiditenin en önemli nedenlerinden biridir. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin kullanımı ile azalan böbrek tutulumuna bağlı mortalitenin aksine, SSc’ye bağlı PAH mortalitesi hala yüksektir. 2 yıllık sağ kalım %4550’dir. Hastaların yaklaşık %50’sinin PAH veya pulmoner fibrozis nedeniyle öldüğü tahmin edilmektedir (59). Son yıllarda idiyopatik PAH tedavisindeki gelişmeler, SSc’ye bağlı PAH’ın erken saptanmasıyla aynı yararın sağlanabileceği umudunu yükseltmiştir. PAH için risk faktörlerinin saptanması ile bu hastaların taranması veya daha erken tedaviye başlanması sağlanabilir. Plastiras ve ark. (60,61)’nın yaptığı çalışmalarda deri bulgularından en az 3 yıl önce Raynaud fenomeninin olması, zorlu vital kapasitenin (FVC) <%80 olması ve akciğer fibrozisi olması sklerodermaya bağlı PAH için bağımsız risk faktörleri olarak gösterilmiştir. Sklerodermada PAH’ı tarama amacıyla solunum fonksiyon testleri ve Doppler ekokardiyografi kullanılmaktadır. Solunum fonksiyon testlerinde normal akciğer hacimlerinde, karbonmonoksit difüzyon kapasitesinin (DLCO) %55’in altında olması veya değerinin giderek bozulması, PAH geliştiğini gösterir. FVC/DLCO>1,4 olması da PAH geliştiğini tahmin ettirmektedir (58). Doppler ekokardiyografi ile sistolik pulmoner arter basıncının ölçülmesi triküspit yetersizliği akım hızından hesaplanmaktadır. Yapılan bir çalışmada tirküspit yetersizlik akımının hastaların %26’sında görülmediği belirtilmiştir (62). Pulmoner akselerasyon zamanı (Pact) ve interventriküler septumun paradoks hareketi ve çalışmamızda araştırılan doku Doppler ölçümleri de pulmoner arter basıncı hakkında bilgi vermektedir (56,58,63). 12 SKLERODERMA VE RAYNAUD FENOMENİ Raynaud fenomeni, özellikle el ve ayak parmaklarında soğuk veya emosyonel stres ile tetiklenen küçük arterlerin ve arteriyollerin geri dönebilir vazospazmı sonucu oluşur. Tipik olarak vücüdun akral bölgelerinde deride iki ya da üç renkli değişiklik olur. İlk önce ani solukluk (beyaz iskemi), sonrasında tekrar ısınma ile reaktif hiperemi (kırmızı hiperemi), ciddi ataklarda da iskemi sonrasında kanın deoksijenizasyonu nedeni ile hiperemi öncesi siyanoz görülür. Ağrı ve his kusuru da renk değişikliklerine eşlik eder (64). Sklerodermada sekonder Raynaud fenomeni hastaların %90’ında başlangıç semptomudur. Le Roy’un (65) vasküler hipotezine göre artmış vasküler geçirgenliğe bağlı fonksiyon bozukluğu ve damar düz kasının kontrolsuz kasılma yanıtı SSc’de skleroza yol açan başlangıç olaydır. Bu patolojik süreç deride Raynaud fenomenine yol açmakta ve diğer organları da etkilemektedir. SSc’de PAH en önemli vasküler komplikasyon olmakla birlikte dijital ülser ve iskemi de sık görülmektedir (64). SOĞUK STRES VE KALP Soğuk stresin kardiyovasküler sistem üzerine etkilerini belirlemek için birçok araştırma yapılmıştır. Cold pressor testi (CPT) ile yapılan bu çalışmalarda hastaların bir ekstremitelerine soğuk uygulama yapılmıştır. Çalışmalarda kullanılan su sıcaklığı farklı olup genelde 0-4 santigrad derece arasında buzlu su, 1-6 dakika arasında uygulanmıştır (66,67). Soğuk stres sempatik sistem aktivasyonuna yol açmakta ve dolaşım sisteminde adrenerjik sistemin etkileri görülmektedir. Soğuk uygulama sonrası norepinefrin, endotelin, anjiyotensin II ve prostaglandinler gibi birçok nörohormon salındığı gösterilmiştir (68). CPT sağlıklı bireylerde adrenerjik sistem aktivasyonu ile periferik arterlerde vazokonstriksiyona ve kan basıncında artışa yol açmaktadır. Kalp hızında ise, çalışmaların çoğunda sempatik aktivasyona bağlı olarak, artış görülmüştür. Mourot ve ark. (69)’nın yaptığı bir çalışmada ise bifazik yanıt olabildiği, başlangıçta kalp hızının arttığı ancak sonrasında normale dönebildiği gösterilmiştir. Koroner dolaşımda, artmış adrenerjik aktiviteye rağmen, oksijen ihtiyacının artması nedeni ile vazodilatasyon görülmektedir (70). Yapılan çalışmalarda normal populasyonda koroner arterlerde vazodilatasyon geliştiği ancak endotel disfonksiyonu olan hastaların koroner arterlerinde, soğuk stresle vazokonstriksiyon geliştiği görülmüştür (70,71). Sol ventrikül balonlaşma sendromu olan hastalarda yapılan bir çalışmada CPT ile periferik katekolamin miktarında artış sağlanmış, artmış sempatik aktiviteye karşı koroner 13 vazodilatasyon kapasitesinde ve sol ventrikül fonksiyonlarında patolojik cevap gelişmiştir (72). Hipertansiyonu olan ve sağlıklı bireylerin karşılaştırıldığı bir çalışmada; sağlıklı bireylerde CPT sonrasında kalp hızında ve kan basıncında artış saptanmış ancak pulmoner arter basıncında, pulmoner kapiller kama basıncında değişiklik saptanmamıştır (73). Yapılan çalışmalar göstermiştir ki soğuk stres normal kişilerde kalp hızında ve kan basıncında artışa yol açmakta ve nitrik oksit yolu ile koroner vazodilatasyona sebep olmaktadır. Pulmoner kan basıncı ile ilgili hasta grupları ile yapılan çalışmalarda sağlıklı bireylerde farklılık saptanmamıştır. Raynaud fenomeni de soğuk veya emosyonel stres ile ortaya çıkan artmış vazokonstriktif yanıt nedeniyle olmaktadır. Sınırlı tutulumu olan SSc’lilerin %90’ında görülmektedir. Raynaud fenomeni; koroner vazospazm, pulmoner hipertansiyon gibi SSc’de görülen vaskülopatinin bir parçasıdır (74). SSc’lilerde soğuk ve kalp tutulumunu araştırmak amacıyla CPT ile çalışmalar yapılmıştır. SSc’lilerde soğuk stresin koroner dolaşım ve iskemi üzerine etkisini araştırmak için yapılan çalışmalarda sonuçlar; endotel disfonksiyonunun olduğu hipertansiyon, diyabetes mellitus gibi diğer hastalıklara benzerdir. Soğuk stres ile ekokardiyografi ve talyum sintigrafisi incelemelerinde duvar hareket bozukluğu ve iskemi gelişmiştir. Soğuk ile gelişen miyokard fonksiyon bozukluğunun koroner vazospazma bağlı olabileceği belirtilmiştir (75,76). Yamauchi ve ark. (77)’nın yaptığı çalışmada SSc’li hastalarda soğuk sonrası pulmoner kan akımı araştırılmıştır. 7 santigrad derece su ile yapılan çalışmada pulmoner kan akımında azalma saptanmış ve bu sonuç pulmoner vasküler tonusta artışa bağlanmıştır. Soğuk sonrasında kan akımının bazı hastalarda hemen geri dönmediği ve 1-2 dakikalık soğuğa maruz kaldıkları halde vazospazmın daha uzun sürebileceği belirtilmiştir. 14 GEREÇ VE YÖNTEMLER Skleroderma nedeni ile Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı’ndan takipli hastalarda soğuk stresle sağ kalp fonksiyonlarının ekokardiyografik tekniklerle değerlendirilmesini amaçlayan çalışmamız Trakya Üniversitesi Yerel Etik Kurulu tarafından onaylandı (Ek-1). Çalışma finansal açıdan, TÜBAP (Trakya Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projesi) tarafından 2009-90 numaralı proje çalışması kapsamında desteklendi (Ek-2). Tüm olgular çalışma hakkında sözlü ve yazılı olarak bilgilendirilerek yazılı onamları alındı (Ek-3). Çalışmamız, Trakya Üniversitesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı Polikliniğinden ve Kardiyoloji Ana Bilim Dalı Ekokardiyografi Laboratuvarından ayaktan takip edilmekte olan 26 (24 kadın, 2 erkek) sklerodermalı olgu ve 24 (22 kadın, 2 erkek) sağlıklı bireyde uygulandı. Kontrol Grubu Kontrol grubu, bilinen akut veya kronik hastalığı, herhangi bir nedenle düzenli ilaç kullanım öyküsü olmayan, fizik muayene bulgularında patoloji saptanmayan, yaşları 22-57 (ortalama 44) arasında değişen, efor kapasitesi sınıf 1-2 olan, egzersiz stres testi ile koroner arter hastalığı dışlanmış olan; 22’si kadın, 2’si erkek toplam 24 sağlıklı gönüllüden oluşturuldu. Skleroderma Grubu Amerikan Romatoloji Birliği kriterlerine göre SSc tanısı alan 24’ü kadın, 2’si erkek hasta çalışmaya alındı. 21 hastanın sınırlı kutanöz, 4 hastanın yaygın kutanöz tutulumu mevcuttu. 1 hasta ise sine SSc grubundaydı. 15 Çalışmadan Dışlanma Kriterleri 1. Sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğu olanlar (Ejeksiyon Fraksiyonu<%55) 2. Koroner arter hastalığı olanlar 3. Orta-ileri derecede kapak bozukluğu olanlar 4. Kronik böbrek yetersizliği olanlar 5. Orta-ileri perikardiyal efüzyonu olanlar 6. New York Kalp Cemiyeti (NYHA) sınıf 3-4 kalp yetersizliği olanlar 7. Aktif dijital ülseri olanlar 8. Elektrokardiyografide sinüs dışı ritm olanlar 9. Pulmoner emboli hikayesi olanlar 10. Elektrokardiyografide QRS süresi >120 ms olanlar 11. Pulmoner arter basıncını etkileyecek tedavi alan hastalar (kalsiyum kanal blokerleri, ET-1 antagonistleri, prostasiklin analogları, fosfodiesteraz inibitörleri) çalışmaya dahil edilmedi. Hastaların hepsine tam fizik muayene yapıldı ve elektrokardiyografi (EKG) (Nihon Kohden Cardiofax Gem 9020 cihazı) çekildi. EKOKARDİYOGRAFİK ÖLÇÜMLER Tüm hastalardan ve kontrol grubundan transtorasik ekokardiyografik kayıtları alındı. 20 dakika istirahat sonrasında istirahat ekokardiyografi görüntüleri alındı ve kayıt edildi. Sonrasında sağ elleri bileklerine kadar 5-10 santigrad derece su içerisine koyuldu. Hastalara ağrıları olana dek veya en fazla 10 dakika kadar ellerini suda tutmaları belirtildi. Ellerini sudan çıkarmadan hemen önce sağ ventrikül fonksiyonları kaydedildi. Ekokardiyografik inceleme, sol lateral dekübitis pozisyonda "Vingmed System GE ultrasound, Horten, Norway " ekokardiyografi cihazı 2.5-3.5 MHz transdüser kullanılarak, parasternal uzun eksen, parasternal kısa eksen, apikal dört boşluk ve subkostal görüntülerden yapıldı. Hastalara sırasıyla M-mod ekokardiyografik, iki boyutlu ekokardiyografik, PW, CW Doppler, renkli Doppler, PW ve renkli doku Doppler ekokardiyografik incelemeleri yapıldı. Kalp boşluklarına ve büyük damarlara ait çap ölçümü ve duvar kalınlıgı ölçümleri Amerikan Ekokardiyografi Dernegi'nin ve Amerikan Ekokardiyografi Birligi, Avrupa Ekokardiyografi Birligi, Amerikan Kalp Birligi ve Amerikan Kardiyoloji Koleji Ekokardiyografi Komitesi’nin ortak hazırladıgı boşluk kantifikasyonu kılavuzuna göre yapıldı (78). Konvansiyonel Doppler ölçümleri Amerikan Ekokardiyografi Cemiyeti Doppler ekokardiyografi kılavuzuna göre yapıldı (79). 16 Sol Kalp Ölçümleri Parasternal uzun pencereden sol ventrikül, sol atriyum ve aortanın birlikte görüldüğü ve aort kapağın net olarak izlendigi görüntüde, M-mod (mitral kordal seviyede, ventrikülün uzun aksına dik) ile sol ventrikül diyastol sonu çapı, sol ventrikül sistol sonu çapı, interventriküler septum kalınlığı, arka duvar kalınlığı kaydedildi. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu, apikal dört boşluk pencerede modifiye Simpson kuralı ile hesaplandı. Parasternal uzun aksta aort kapağı ve sol atriyum üzerinden geçen kesitten alınan M-mod kayıtlarından sol atriyum ön-arka çapı ölçüldü (80,81). Nabız dalgalı Doppler ekokardiyografi ölçümleri apikal dört boşluk kesitinde mitral kapak uçlarına örnek volüm konularak sol ventrikül doluş değişkenleri ölçüldü. Elde edilen bu kayıtlar üzerinden sol ventrikül diyastolik erken (E) ve geç (A) dalgaların akım zirve hızları ve bu dalgaların oranları (E/A) ölçülerek sol ventrikül diyastolik işlevi değerlendirildi (79). Nabız dalgalı doku Doppler incelemesi yapılırken duvar filtresi en düşük düzey, yansıma ayarı ise en yüksek düzeyde tutuldu. Nyquist limit 15-20 cm/s’ye getirilerek örnekleme volüm genişliği 3-5 mm olarak ayarlandı. Doku Doppler görüntüleri 100 m/s hızla kayıt edildi. Ultrasonografik ışınların lateral mitral anülüse paralel olmasına özen gösterildi. Nabız dalgalı doku Doppler ile miyokard hareketlerini gösteren zirve sistolik hız (Sm), negatif erken diyastolik hız (Em) ve negatif geç diyastolik hızlar (Am) elde edildi. Sol ventrikül sistolik işlevini değerlendirmek için sol ventrikül ejeksiyon süresine ait Sm , diyastolik işlevi değerlendirmek için de diyastol süresine ait Em. E/Em oranı da doluş basıncının göstergesi olarak ölçüldü. Sol ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyonlarını gösteren miyokard performans indeksi doku Doppler ile ölçüldü. Lateral ve septal mitral anulustan doku Doppler yöntemi ile septal mitral anülüstan ölçülen sol ventrikül miyokard performan indeksi ( LVMPİs ), lateral mitral anülüstan ölçülen sol ventrikül miyokard performans indeksi ( LVMPİl ) ölçümleri, aşağıdaki formülle hesaplanarak alındı (82,83). LVMPİ= İzovolümik gevşeme zamanı(İVGZ)+İzovolümik kasılma zamanı (İVKZ) Ejeksiyon zamanı (ET) Sağ Kalp Ölçümleri Apikal dört boşluk görüntüsünde; sağ atriyumun sistol sonu çapı ölçüldü. Apikal dört boşluk görüntüsünde; sağ ventrikül diyastol sonu ve sistol sonu çapları ölçüldü. Aynı pozisyonda M-mode kürsörü, triküspit kapak anülüsünün sağ ventrikül serbest duvarı ile birleştigi yere konarak sağ ventrikül tabanının hareketi incelendi. Sağ ventrikül tabanının sistolde ve diyastoldeki yer degişikligi arasındaki fark, triküspit anülüsünün sistolik hareketi 17 (TAPSE) olarak tanımlandı (84,85). Subkostal pencerede, triküspit korda tendineaları hizasında sağ ventrikül duvar kalınlığı ölçüldü. Apikal dört boşluk pencerede, sağ ventrikül boşluk boyutunun en fazla olduğu diyastol sonunda sağ ventrikül diyastol sonu alan (RVDSA) ve boşluk boyutunun en küçük olduğu sistol sonunda sistol sonu alanı (RVSSA) ölçüldü ve aşağıdaki formülle fraksiyonel alan değişimi (RVFAC) hesaplandı (86). RVFAC = [ (RVDSA - RVSSA) / RVDSA] X 100 Parasternal kısa aks görüntüsünde, pulmoner kapak yaprakçıklarının ortasına örnek pulse Doppler volümünün konması ile pulmoner arter akım hızı elde edildi. Akımın başlangıcından sonuna kadar geçen süre “ejeksiyon zamanı” (EZ) olarak tanımlandı. Pulmoner akselerasyon zamanı (Pact), pulmoner arter akımının üzerinden, akım başlangıcından zirve akım hızına ulaşılmasına kadar geçen süre olarak tanımlandı. Pact süreyi göstermesi nedeni ile kalp hızına göre düzeltilmiş değerleri de karşılaştırıldı. Mahan denklemi (Ortalama PAB (mmHg) = 790.45×Pact) kullanılarak Pact≤120ms olanlarda ortalama PAB≥ 25 mmHg olarak kabul edildi (87,88). Apikal dört boşluk görüntüsünde, renkli Doppler kullanılarak mitral ve triküspit kapak yetersizlikleri değerlendirildi. ‘Continuous Wave’ (CW) Doppler tekniği kullanılarak, zirve triküspit yetersizlik akım hızı elde edildi ve modifiye Bernoulli denklemi (89) yardımıyla sağ ventrikül-sağ atriyum (RV-RA) zirve basınç gradiyenti hesaplandı. İnferiyor vena kava çapı incelendi ve inspiriyumda %50’nin üzerinde veya altında çap değisikligi varlığına göre, tahmini sağ atriyum (RA) basıncı hesaplandı (90). RV-RA zirve basınç gradiyentine tahmini RA basıncı eklenerek sistolik PAB elde edildi. Apikal dört boşluk görüntüsünde, yüksek frekanslı sinyalleri hesaba katmayan ayarlar yapıldıktan sonra triküspit anülüs seviyesindeki doku Doppler (DD) görüntüleri elde edildi. 5 mm’lik örnek volüm, lateral triküspit anülüs seviyesine yerleştirilerek takip eden üç kalp siklusu boyunca aşağıdaki hızlar ölçüldü ve mesafeler hesaplandı (91,92). 1- Zirve sistolik hız (S’), 2- Zirve erken diyastolik hız (E’), 3- Zirve geç diyastolik hız (A’), 4- A’ dalgasının sonundan S’ dalgasının başına kadar geçen süre olan izovolümik kasılma zamanı (İVKZ), 5- Ejeksiyon süresinin basından sonuna dek geçen zamanı ifade eden ejeksiyon zamanı (DDEZ), 6- S’ dalgasının sonundan E’ dalgasının başına kadar geçen süre olan izovolümik gevseme zamanı (İVGZ). 18 7- İVKZ ve İVGZ süreleri kalp hızı ile ilişkili olması nedeni ile kalp hızına göre düzeltilmiş değerleri de hesaplandı. İVKZ düzeltilmiş (İVKZd)=İVKZ/√R-R olarak, İVGZ düzeltilmiş (İVGZd)= İVGZ/√R-R olarak hesaplandı. 8- İVKZ ve İVGZ toplamının DDEZ’na bölünmesiyle “Doku Doppler Miyokard Performans indeksi” (DDMPİ) hesaplandı (93). EGZERSİZ STRES TESTİ VE 6 DAKİKA YÜRÜME TESTİ Hastaların fonksiyonel kapasitelerini ve koroner arter hastalığını dışlamak amacıyla hastalara 6 dakika yürüme testi ve efor testi yapıldı. Skleroderma gurubundan 4 hasta ortopedik problem nedeni ile 6 dakika yürüme testini ve efor testinin gerçekleştiremedi. Efor Testi Hastanemiz egzersiz stres testi laboratuvarında bulunan ‘GE Marquette series 2000 treadmill’ cihazı ile yapıldı. İstirahat EKG’si ve kan basıncı kaydı alındıktan sonra teste başlandı. Test Bruce protokolünde yapıldı. Efor boyunca her üç dakikada bir ve istirahat 1., 3. ve 5. dakikada kan basıncı ve 12 derivasyonlu EKG kayıtları alındı. Testi sonlandırma kriteri olarak Amerikan Kalp Derneği’nin belirlediği tanım esas alındı. Hastalar egzersiz testi sonucuna göre pozitif ve negatif olarak iki gruba ayrıldı. Pozitif efor testi: İstirahat EKG’sine göre birbiriyle ilişkili en az iki derivasyonda, peşpeşe en az üç atımda görülen J noktasından 80 ms sonra, 1 mm ve üstündeki horizontal, downsloping veya 1.5 mm’den fazla yavaş upsloping ST segment depresyonu veya Q dalgasız derivasyonlarda 1 mm ST elevasyonu görülmesi ve tipik angina pektoris tanımlaması pozitif test olarak kabul edildi. Yaşa göre egzersiz kapasiteleri hesaplandı (94,95). Egzersiz kapastiesi (%) = Hastanın test sırasında ulaştığı Metabolik Eşdeğer (MET ) X 100 18-0.15 X hastanın yaşı Altı Dakika Yürüme Testi Hastalara egzersiz kapasitelerini belirleyebilmek amacıyla 6 dakika yürüme testi (6DYT) yapıldı. 26 SSc’li hastadan 4’ü ortopedik problemler nedeni ile yürüyemedi. 22 SSc’li hasta ve 22 kontrol grubu uzunluğu bilinen bir koridorda oda havasında 6 dakika boyunca tempolu bir şekilde yürütüldü. Test öncesinde ve sonrasında satürasyon probu ile (Mindray PM-50 nabız oksimetre cihazı) parmaktan oksijen satürasyonlarına bakıldı. Altı dakika yürüme testi; boy, kilo, yaş, cinsiyet gibi pek çok değişkenden etkilenmektedir ve bu nedenle her insan için 6 dakika sürede yürünmesi gereken mesafenin 19 normal değeri farklı olmaktadır. PAH konusunda daha önce yapılmış olan çalışmalarda 380 m altında yürüyen hastalarda mortalitenin daha yüksek olduğu bulunmuş ve 380 m genellikle eşik olarak kullanılmıştır. Bu nedenle bizim çalışmamızda da 380 m eşik değer olarak alındı ve 380 m’nin altında yürüyen, desatüre olan (saturasyonda %4’ten fazla azalma olan) hastaların fonksiyonel durumları kötü olarak kabul edildi (96,97). Soğuk Stres Uygulama Hastalara istrihat halinde ekokardiyografi yapıldıktan sonra Raynaud fenomeni sırasındaki sağ ventrikül fonksiyonlarını değerlendirmek için periferik soğuk uygulama yapıldı. Sklerodermalı hastalarda Raynaud ve kalp fonksiyonları üzerine yapılan çalışmalarda ise bir el, bileğe kadar 5-15 santigrad derecede su içerisine 2 dakika süresince konularak uygulama yapılmıştır (77,98). Çalışmamızda sağ el, bileğe kadar 5-10 santigrad derece su içerisine konularak soğuk stres uygulandı. 10 dakika boyunca ya da dayanabildikleri kadar hastaların elleri suyun içerisinde tutuldu. Şiddetli ağrı veya siyanoz varlığında testin erken sonlandırılması planlandı. Soğuk uygulama ile aynı anda ekokardiyografik değerlendirmeler yapıldı. İSTATİSTİKSEL ANALİZLER Sağlıklı kontrol ve hasta grubunun verileri bilgisayar ortamına kaydedildi. Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik ve Tıp Bilişimi Anabilim Dalı’nda MINITAB INC. (seri numarası:WCP1331.00197) paket programı kullanılarak istatistiksel inceleme yapıldı. Öncelikle, nicel verilerin normal dağılıma uygunluğu Kolmogorov Smirnov testi ile incelendi. Normal dağılıma uygun olan verilerin analizinde sağlıklı kontrol ve skleroderma grupları arasındaki karşılaştırmalar için bağımsız gruplarda t testi kullanıldı ve tanımlayıcı istatistikler ortalama±standart sapma olarak gösterildi. Normal dağılıma uygun olmayan nicel değişkenler için gruplar arası karşılaştırmalarda Mann Whitney U testi kullanıldı ve tanımlayıcı istatistikler medyan (%25-75 persantil) biçiminde gösterildi. Ayrıca istirahat ve soğuk stres sonrası değerlerinin karşılaştırılmasında nicel verilerin dağılım yapısına göre bağımlı gruplarda t testi ya da Wilcoxon T testi ile analizler gerçekleştirildi. Tanımlayıcı istatistikler yine verinin dağılım yapısına göre ortalama±standart sapma ya da medyan (%25-75 persantil) biçiminde gösterildi. Nitel verinin istatistiksel analizinde Ki-kare testi kullanıldı. p<0.05 olan değerler anlamlı olarak kabul edildi. 20 BULGULAR SAĞLIKLI KONTROL GRUBU VE SKLERODERMA HASTALIĞI OLAN OLGULARIN DEMOGRAFİK VERİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI Her iki grubun demografik verileri Tablo 1’de verilmiştir. Sağlıklı kontrol ve hasta grubu arasında cinsiyet bakımından fark saptanmadı (p=0.933). Sağlıklı kontrollerin yaş ortalaması 44.05±8 yıl, SSc’li olguların yaş ortalaması 47.23±12 yıl olarak bulundu (p=0.312). Kontrol grubundakilerin ortalama SKB’si 123±9 mmHg, SSc’li olguların ortalama SKB’si 125±8 mmHg olarak ölçüldü. İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0.254). Kontrol grubundakilerin ortalama DKB’si 68±6 mmHg, SSc’li olguların ortalama DKB’si 70±7 mmHg olarak bulundu (p=0.197). Sağlıklı kontrollerin ortalama VKİ 27.0±5.3 kg/m2, SSc’li olguların ortalama VKİ 26.9±4.8 kg/m2 olarak saptandı (p=0.985). Tablo 1. Sklerodemalı ve sağlıklı kontrol grubunun demografik verileri Veriler Kontrol (n=24) Skleroderma (n=26) Yaş (yıl) Cinsiyet ( K/E) SKB (mmHg) DKB (mmHg) Kalp Hızı (atım/dk) VKİ (kg/m2) Raynaud süresi (yıl) 44.05±8 22/2 123±9 68±6 80±11 27.0±5.3 - 47.23±12 24/2 125±8 70±7 80±9 26.9±4.8 7±5 P 0.312 0.933 0.254 0.197 0.886 0.985 - VKİ: Vücud kitle indeksi, SKB: Sistolik kan basıncı, DKB: Diyastolik kan basıncı, K/E: Kadın / Erkek. Veriler ortalama±standart sapma olarak gösterildi. 21 Hastalara, egzersiz kapasitelerini belirleyebilmek ve koroner arter hastalığını dışlayabilmek amacıyla yürüyüş bandında egzersiz testi ve 6 dakika yürüyüş testi yapıldı. Tablo 2’de egzersiz kapasiteleri ve 6 dakika yürüme mesafeleri belirtilmiştir. Hiçbir hastada iskemik belirti, hipotansif yanıt ve EKG değişikliği gelişmedi. SSc gurubundan 4 hasta ortopedik problem nedeni ile 6 dakika yürüme testini ve efor testini gerçekleştiremedi. Kontrol grubunun ortalama egzersiz kapasitesi %73±14, SSc’li olguların ortalama egzersiz kapasitesi %75±14 olarak bulundu. İki grubunun ortalama egzersiz kapasiteleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p=0.605). Kontrol grubunun 6 dakika yürüyüş mesafesi 510 (490-527) m, SSc’li olguların 6 dakika yürüyüş mesafesi 504 (489-572) m olarak bulundu. Her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p= 0.725) (Tablo 2). 6 dakika yürüyüş testi başlangıcında ve sonrasında bütün hastalara nabız oksimetre ile oksijen saturasyonu ölçümü yapıldı. Bütün hastaların oksijen saturasyonu başlangıçta ve test sonrasında >%97 olarak ölçüldü. Tablo 2. Sklerodemalı ve kontrol grubunun egzersiz kapasiteleri Veriler 6 dk yürüme mesafesi (m) Egzersiz kapasitesi (%) Kontrol (n=24) Skleroderma (n=22) p 510 ( 490-527 ) 504 ( 489-572 ) 0.725 73±14 75±14 0.605 Veriler ortalama±standart sapma ya da medyan (%25-75 persantil) olarak gösterildi. KONTROL GRUBU İLE SKLERODERMA GRUBUNUN İSTİRAHAT EKOKARDİYOGRAFİK ÖLÇÜMLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI Tablo 3’te SSc olgu grubu ve kontrol grubunun istirahat sol ventrikül ekokardiyografi ölçümleri ve karşılaştırılması verilmiştir. 2 boyutlu ekokardiyografi ile ölçülen SVEF, SVDSÇ, SA, İVS ve PD açısından gruplar arasında fark saptanmadı. Nabız dalga doku Doppler yöntemi ile sol ventrikül lateral ve mitral anulus MPI hesaplandı. Kontrol grubunun LVMPIs ve LVMPIl değerleri sırası ile 0.35(0.31-0.37) ve 0.34(0.32-0.36), SSc grubunun LVMPIs ve LVMPIl değerleri ise sırası ile 0.41(0.38-0.43) ve 0.43(0.39-0.45) ölçüldü. SSc grubunda LVMPİs ve LVMPİl kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek bulundu (p<0.001). 22 Tablo 3. Grupların istirahat sol ventrikül ekokardiyografi ölçümleri Veriler Kontrol (n=24) Skleroderma (n=26) p SVEF (%) 66.3±4.8 64.6± 4.2 0.197 SA (mm) 37.0 ( 33-38 ) 37.5 ( 33-41 ) 0.262 SVDSÇ (mm) 46.5±3.0 45.1±3.6 0.149 İVS (mm) 9 ( 9-10 ) 10 ( 9-10 ) 0.058 PD (mm) 9 ( 8-9 ) 9 ( 8-10 ) 0.110 Em (cm/s) 12.5(11-16) 12.5(9.75-14.5) 0.328 1.12(0.96-1.37) 1.14(0.89-1.5) 0.756 5.4 (4.4-7.8) 5.9(5.2-7.9) 0.049 8(7-9.8) 9(7-10) 0.327 LVMPIsep 0.35(0.31-0.37) 0.41(0.38-0.43) <0.001 LVMPIlat 0.34(0.32-0.36) 0.43(0.39-0.45) <0.001 E/A mitral E/Em Sm (cm/s) SVEF: Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu, SVDSÇ: Sol ventrikül diyastol sonu çapı, SA: Sol atriyum, İVS: İntraventriküler septum, PD: Sol venrtikül arka duvarı, Em: Doku Doppler görüntülemede sol ventrikül zirve erken diyastolik miyokardiyal hız, E/Em: Nabız Doppler mitral erken diyastolik akım hızının, nabız doku Doppler erken diyastolik akım hızına oranı, Sm: Doku Doppler görüntülemede sol ventrikül zirve sistolik miyokardiyal hız, E/A: Nabız Doppler ile mitral erken diyastolik akımın geç diyastolik akıma oranı, LVMPIs: Doku Doppler ile septal mitral anulustan alınan miyokard performans indeksi, LVMPIl: Doku Doppler ile lateral mitral anulustan alınan miyokard performans indeksi. Veriler ortalama±standart sapma ya da medyan (%25-75 persantil) olarak gösterildi. Tablo 4’te SSc olgu grubu ve kontrol grubunun istirahat sol ventrikül ekokardiyografi ölçümleri ve karşılaştırılması verilmiştir. CW Doppler ile triküspit yetersizlik akımı hastaların %35’inde elde edilemediği için CW Doppler’e göre hesaplanan PAB istatistiksel olarak incelenmedi. Kontrol grubunun ortalama sağ ventrikül duvar (RVD) kalınlığı 3.5±0.5 mm, SSc’li olguların ortalama RVD kalınlığı değeri 4.6±0.7 mm olarak ölçüldü. SSc olgu grubunda RVD kalınlığı anlamlı olarak daha yüksek saptandı (p<0.001). Kontrol grubunda ortalama RVFAC %49±4.8, SSc’li olgularda ortalama RVFAC %46±5.9 olarak ölçüldü. SSc olgu grubunda RVFAC daha düşük saptandı (p= 0.045). Sağ ventrikül M-mod incelemesi ile TAPSE değeri ölçüldü. Kontrol grubunun ortalama TAPSE değeri 26±3 mm, SSc’li olguların ortalama TAPSE değeri 22±3 mm idi. SSc’li olgu grubunda TAPSE, kontrol grubuna göre 23 istatistiksel olarak anlamlı derecede daha düşük saptandı (p<0.001). Sağ ventrikül serbest duvar anulus seviyesinden doku Doppler ölçümleri alındı. Kontrol grubunun ortalama S’ değeri 15 (14-16) cm/s, SSc’li olguların ortalama S’ değeri 13 (12-14) cm/s olarak ölçüldü. SSc’li olgu grubunda S’, kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha düşük saptandı (p< 0.001). Kontrol grubunun ortalama İVKZ ve İVKZd değerleri sırası ile 48 (4450) ms ve 54 (50-59) ms, SSc’li olguların İVKZ ve İVKZd değerleri sırası ile 57 (55-63) ms ve 65 (62-74) ms olarak ölçüldü. SSc’li olgu grubunda İVKZ ve İVKZd kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede artmış bulundu (p<0.001). Doku Doppler yöntemi ile sağ ventrikül miyokard perfomans indeksi (RVMPİ) ölçüldü. Kontrol grubunun ortalama RVMPİ değeri 0.31±0.04, SSc’li olguların ortalama RVMPİ değeri 0.41±0.04 olarak ölçüldü. SSc’li olgu grubunda RVMPİ, kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek saptandı (p<0.001). Kontrol grubunun ortalama İVGZ ve İVGZd değerleri sırası ile 41 (39-44) ms ve 48 (45-48) ms, SSc’li olguların İVGZ ve İVGZd değerleri sırası ile 59 (53-63) ms ve 67 (61-74) ms olarak ölçüldü. SSc’li olgu grubunda İVGZ ve İVGZd kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede artmış bulundu (p<0.001). Kontrol grubunda ortalama Pact 142±13 ms, SSc’lı olgularında ortalama Pact 115±15 ms olarak ölçüldü. SSc’li grubunda Pact, kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha kısa saptandı (p<0.001). SSc’lilerde Pactd da kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha düşük bulundu (p<0.001). Tablo 4. Grupların istirahat sağ ventrikül ekokardiyografi ölçümleri Veriler Kontrol (n=24) Skleroderma (n=26) p (mm) 29±2 30±3 0.254 RVDSÇ (mm) 32±2 32±3 0.558 3.5±0.5 4.6±0.7 <0.001 E’ (cm/s) 14±5 14±4 0.712 A’ (cm/s) 17±5 17±4 0.717 RVFAC (%) 49±4.8 46±5.9 0.045 TAPSE (mm) 26±3 22±3 <0.001 RA RVD (mm) RA: Sağ atriyum, RVDSÇ: Sağ ventrikül diyastol sonu çapı, RVD: Sağ ventrikül duvarı, E’: Doku Doppler görüntülemede sağ ventrikül zirve erken diyastolik miyokardiyal hız, A’: Doku Doppler görüntülemede sağ ventrikül zirve geç diyastolik miyokardiyal hız, S’: Doku Doppler görüntülemede sağ ventrikül zirve sistolik miyokardiyal hız, RVFAC: Sağ ventrikül fraksiyonel alan değişimi, TAPSE: Triküspit anülüsünün sistolik hareketi. Veriler ortalama±standart sapma ya da medyan (%25-75 persantil) olarak gösterildi. 24 Tablo 4 (Devamı). Grupların istirahat sağ ventrikül ekokardiyografi ölçümleri İVKZ (ms) 48(44-50) 57(55-63) <0.001 54(50-59) 65(62-74) <0.001 15(14-16) 13(12-14) 0.001 0.31±0.04 0.41±0.04 <0.001 41(39-44) 59(53-63) <0.001 48(45-48) 67(61-74) <0.001 Pact (ms) 142±13 115±15 <0.001 Pactd (ms) 163±15 133±17 <0.001 İVKZd (ms) S’ (cm/s) RVMPİ İVGZ (ms) İVGZd.(ms) İVKZ: İzovolümik kasılma zamanı, İVKZd: Düzeltilmiş izovolümik kasılma zamanı, İVGZ: İzovolümik gevşeme zamanı, İVGZd: Düzeltilmiş izovolümik gevşeme zamanı, RVMPİ: Sağ ventrikül miyokard performans indeksi Pact: Pulmoner akselerasyon süresi, Pactd: Kalp hızına göre düzeltilmiş pulmoner akselerasyonu süresi, Em: Doku Doppler görüntülemede sol ventrikül zirve erken diyastolik miyokardiyal hız, E/Em: Nabız Doppler mitral erken diyastolik akım hızının, nabız doku Doppler erken diyastolik akım hızına oranı, Sm: Doku Doppler görüntülemede sol ventrikül zirve sistolik miyokardiyal hız, E/A: Nabız Doppler ile mitral erken diyastolik akımın geç diyastolik akıma oranı, LVMPIs: Doku Doppler ile septal mitral anulustan alınan miyokard performans indeksi, LVMPIl: Doku Doppler ile lateral mitral anulustan alınan miyokard performans indeksi. Veriler ortalama±standart sapma ya da medyan (%25-75 persantil) olarak gösterildi. KONTROL GRUBU İLE SKLERODERMA GRUBUNUN İSTİRAHAT VE SOĞUK UYGULAMA SIRASINDAKİ EKOKARDİYOGRAFİK ÖLÇÜMLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI Kontrol grubuna ve sklerodermalı hasta grubuna periferik soğuk uygulama yapıldı. SSc grubuna ortalama 9(7.7-10) dk kontrol grubuna 9(7.2-10) dk soğuk stres uygulandı. (p=0.831). Tablo 5’te veriler ayrıntılı olarak gösterildi. Sağlıklı kontrol grubunun istirahat sırasında ortalama RVFAC değeri %49(45-54), soğuk stres sırasında ortalama RVFAC %51 (44-54) ölçüldü (p=0.667). SSc’li olguların istirahat sırasında ortalama RVFAC değeri %47 (41-52), soğuk stres sırasında ortalama RVFAC %45(39-48) ölçüldü. SSc’li olgu grubunda RVFAC soğuk uygulama sırasında istirahate göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha düşük bulundu (p=0.005). Kontrol grubunun istirahat sırasında ortalama TAPSE değeri 26(23-28) mm, soğuk stres sırasında ortalama TAPSE değeri 26(23-28) mm ölçüldü. İstatistiksel olarak anlamlı fark 25 saptanmadı (p=0.909). SSc’li olguların istirahat sırasında ortalama TAPSE değeri 23(22-24) mm, soğuk stres sırasında ortalama TAPSE değeri 22(20-23) mm ölçüldü. SSc’li olgu grubunda TAPSE soğuk uygulama sırasında istirahate göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha düşük bulundu (p<0.001). Kontrol grubunun istirahat sırasında ortalama İVKZ ve İVKZd değerleri sırası ile 47.0±4.6 ms ve 54.5 (50.2-59.7) ms, soğuk stres sırasında ortalama İVKZ ve İVKZd değerleri sırası ile 48.5±4.0 ms ve 54 (51.0-60.7) ms olarak ölçüldü. Soğuk uygulama sırasında ölçülen İVKZ istirahat sırasında ölçülen İVKZ değerine göre anlamlı olarak daha uzun saptandı (p=0.017). İVKZd değerleri arasında anlamlı fark saptanmadı (p= 0.110). SSc’li olgu grubunun istirahat sırasında ortalama İVKZ ve İVKZd değerleri sırası ile 58.9±7.0 ms ve 65.5 (62.0-74.2) ms, soğuk stres sırasında ortalama İVKZ ve İVKZd değerleri sırası ile 61.8±7.7 ms ve 66 (63.5-75.5) ms olarak ölçüldü. Soğuk uygulama sırasında ölçülen İVKZ istirahat sırasında ölçülen İVKZ değerine göre anlamlı olarak daha uzun saptandı (p=0.006). İVKZd değerleri arasında anlamlı fark saptanmadı (p=0.231). Kontrol grubunun istirahat sırasında ortalama RVMPİ değeri 0.31 (0.29-0.33), soğuk stres sırasında ortalama RVMPİ değeri 0.32 (0.30-0.33) ölçüldü (p=0.016). SSc’li olguların istirahat sırasında ortalama RVMPİ değeri 0.42 (0.40-0.44), soğuk stres sırasında ortalama RVMPİ değeri 0.43 (0.39-0.45) ölçüldü (p=0.085). Kontrol grubunun istirahat sırasında ortalama S’ değeri 15 (14-16) cm/s, soğuk stres sırasında ortalama S’ değeri 15 (14-16) cm/s ölçüldü (p=0.512). SSc’li olguların istirahat sırasında ortalama S’ değeri 13 (12-14) cm/s, soğuk stres sırasında ortalama S’ değeri 13 (1214) cm/s ölçüldü (p=0.171). Kontrol grubunda istirahat sırasında ortalama Pact 142±13 ms, soğuk stres sırasında ortalama Pact 141±15 ms ölçüldü (p=0.512). SSc’li olgularda istirahat sırasında ortalama Pact 115±15 ms, soğuk stres sırasında ortalama Pact 108±16 ms ölçüldü (p<0.001). SSc grubunda, Pactd değerlerinde de Pact'a benzer şekilde azalma görüldü (p<0.001). Skleroderma grubundakiler ile kontrol grubunun istirahat ve soğuk stres sırasındaki sol ventrikül fonksiyonları da karşılaştırıldı. Her iki grubun soğuk stres sırasındaki sol ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyonlarında istirahate göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık gelişmedi (tablo 5). 26 Tablo 5. Sklerodemalı ve kontrol grubunun istirahat ve ve soğuk stres sonrası sol ve sağ ventrikül ekokardiyografik ölçümleri Kontrol (n=24) Skleroderma (n=26) p p Veriler istirahat soğuk istirahat Soğuk Kalp hızı 80±11 82±11 0.003 80±9 82±9 0.026 (atım/dk) RVFAC (%) 49(45-54) 51(44-54) 0.667 47(41-52) 45(39-48) 0.005 TAPSE (mm) 26(23-28) 26(23-28) 0.909 23(22-24) 22(20-23) <0.001 İVKZ (ms) 48.5±4.0 54.0 (51.0-60.7) 0.012 İVKZ d (ms) 47.0±4.6 54,5 (50,2-59,7) S’ 15(14-16) 15(14-16) 0.31 (0.29-0.33) (cm/s) RVMPİ İVGZ (ms) İVGZ d. (ms) 58.9±7.0 65.5 (62.0-74.2) 61.8±7.7 66 (63.5-75.5) 0.003 0.512 13(12-14) 13(12-14) 0.171 0.32 (0.30 -0.33) 0.016 0.42 (0,40-0.44) 0.43 (0.39-0.45) 0.085 41(39-44) 42(38-44) 0.074 59(53-63) 59(53-63) 0.401 48(45-48) 47(45-48) 0.629 67(61-74) 67(61-71) 0.842 0.110 0.231 Pact (ms) 142±13 141±15 0.382 115±15 108±16 <0.001 Pactd (ms) 163±15 161±18 0.175 133±17 125±18 <0.001 E/A mitral 1.12 (0.96-1.37) 1.14 (0.95-1.24) 0.867 1.13 (0.90-1.49) 0.345 Em 11(12.5-16) 12(11-15.5) 0.320 11(10-14) 0.885 5.4(4.4-7.8) 5.6(4.7-6.3) 0.886 1.14 (0.89-1.5) 12.5 (9.75-14.5) 5.9(5.2-7.9) 6.2(5.5-7.3) 0.732 8(7-9.8) 0.35 (0.31-0.37) 0.34 (0.32-0.36) 9(8-10) 0.35 (0.33-0.36) 0.35 (0.33-0.36) 0.051 9(7-10) 0.41 (0.38-0.43) 0.43 (0.39-0.45) 8(7.75-10) 0.42 (0.38-0.45) 0.43 (0.39-0.45) 0.381 (cm/s) E/Em Sm (cm/s) LVMPIs LVMPIl 0.514 0.635 0.046 0.480 S’: Doku Doppler görüntülemede zirve sistolik miyokardiyal hız, RVFAC: Sağ ventrikül fraksiyonel alan değişimi, TAPSE: Triküspit anülüsünün sistolik hareketi, İVKZ: İzovolümik kasılma zamanı, İVKZd: Düzeltilmiş izovolümik kasılma zamanı, İVGZ: İzovolümik gevşeme zamanı, İVGZd: Düzeltilmiş izovolümik gevşeme zamanı, RVMPİ: Sağ ventrikül miyokard performans indeksi, Pact: Pulmoner akselerasyon süresi, Pactd: Kalp hızına göre düzeltilmiş pulmoner akselerasyon süresi, E/A mitral: Nabız Doppler ile mitral erken diyastolik akımın geç diyastolik akıma oranı, Em: Doku Doppler görüntülemede sol ventrikül zirve erken diyastolik miyokardiyal hız, E/Em: Nabız Doppler mitral erken diyastolik akım hızının, nabız doku Doppler erken diyastolik akım hızına oranı, Sm: Doku Doppler görüntülemede sol ventrikül zirve sistolik miyokardiyal hız, LVMPIs: Doku Doppler ile septal mitral anulustan alınan miyokard performans indeksi, LVMPIl: Doku Doppler ile lateral mitral anulustan alınan miyokard performans indeksi. Veriler ortalama±standart sapma ya da medyan (%25-75 persantil) olarak gösterildi. 27 SKLERODERMA GRUBUNDA PULMONER AKSELERASYON SÜRESİ ≤ 120 ms OLANLAR İLE >120ms OLANLARIN İSTİRAHAT VE SOĞUK UYGULAMA SIRASINDAKİ EKOKARDİYOGRAFİK ÖLÇÜMLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI Sklerodermalı hastaların 17 tanesinde Pact ≤120 ms idi. RVMPİ, RVFAC ve İVKZ’de Pact>120ms olanlarda soğuk uygulama ile anlamlı fark yokken Pact ≤120 ms olanlarda bu değerlerde anlamlı olarak fark saptandı. Tüm Scc grubundaki RVFAC ve İVKZ’deki anlamlılık Pact ≤120 ms olan hastalardan kaynaklamaktaydı. Ayrıca tüm SSc grubundan farklı olarak RVMPİ değeri, Pact ≤120 ms olan grupta düşük düzeyde anlamlı derecede soğuk stres ile kötüleşti (p=0.042). Her iki grubun tüm demografik bilgileri ve çalışma bulguları Tablo 6 ve 7 olarak ekte (Ek-4) CD’de verilmiştir Tablo 5. Sklerodemalılarda pulmoner aksererasyon süresi ≤ 120ms olanlar ile > 120ms olanların istirahat ve soğuk stres sonrası sağ ventrikül ekokardiyografik ölçümleri Veriler Pact ≤120ms (n=17) istirahat soğuk RVFAC (%) 47(43-52) 45(39-49) 0.002 42(41-51) 44(40-50) 0.523 TAPSE (mm) 22(21-24) 21(20-23) 0.001 24(23-26) 23(22-24) 0.020 İVKZ (ms) 59(55-63) 59(56-67) 0.003 55(55-63) 55(55-67) 0.397 İVKZ d (ms) 66(63-77) 67(64-81) 0.057 61(65-70) 61(64-71) 0.722 59(54-63) 58(54-65) 0.312 59(54-65) 59(54-65) 0.932 68(61-77) 67(61-72) 0.752 67(62-74) 69(63-72) 0.952 13(11,5-14) 12(11.5-13.5) 0.653 14(13-15.5) 14(12-14.5) 0.167 0.42 (0.40-0.45) 0.44 (0.41-0.45) 0.042 0.41 (0.39-0.43) 0.42 (0.39-0.44) 0.734 İVGZ (ms) İVGZ d. (ms) S’ (cm/s) RVMPİ p Pact >120ms (n=9) istirahat Soğuk p Pact (ms) 107±14 101±16 0.002 130±5 121±8 0.013 Pactd (ms) 126±16 119±18 0.010 148±9 137±10 0.014 S’: Doku Doppler görüntülemede zirve sistolik miyokardiyal hız, RVFAC: Sağ ventrikül fraksiyonel alan değişimi, TAPSE: Triküspit anülüsünün sistolik hareketi, İVKZ: İzovolümik kasılma zamanı, İVKZd: Düzeltilmiş izovolümik kasılma zamanı, İVGZ: İzovolümik gevşeme zamanı, İVGZd: Düzeltilmiş izovolümik gevşeme zamanı, RVMPİ: Sağ ventrikül miyokard performans indeksi, Pact: Pulmoner akselerasyon süresi, Pactd: Kalp hızına göre düzeltilmiş pulmoner akselerasyon süresi. Veriler ortalama±standart sapma ya da medyan (%25-75 persantil) olarak gösterildi. 28 TARTIŞMA Sklerodermada sağ kalp tutulumu mortalite ve morbiditenin önemli belirleyicilerindendir. SSc’de kalp tutulumunun nedeni tam olarak anlaşılamamış olup, her iki ventrikülü etkileyen miyokardiyal fibrozis, koroner vazospazm ve PAH olası etiyolojik mekanizmalardır. SSc hastalarında sağ ventrikül yetersizliğinin erken tespitinin klinik önemi büyüktür. En sık PAH’a ikincil sağ kalp yetersizliği gözlenmektedir. SSc’de görülen PAH’ın fizyopatolojisinde artmış vazokonstriktif yanıt bulunmaktadır. Soğuğun pulmoner arterlerde vazospazma neden olabileceği düşünülmektedir. Bu çalışmada biz SSc hastalarında, soğuk uygulamanın sağ ventrikül fonksiyonları üzerine olan etkisini doku Doppler ekokardiyografi ile değerlendirdik. Çalışmamızda kontrol ve SSc olgularının istirahat ekokardiyografi bulguları karşılaştırıldığında sağ ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyonlarında SSc grubunda kontrol grubuna göre anlamlı derecede azalma saptandı. Aynı zamanda Pact ve RVD kalınlığı arasında anlamlı fark bulundu. Sağ ventrikül sistolik fonksiyonları TAPSE, S’, İVKZ, İVKZd ve RVFAC ile değerlendirildi. Triküspit anülüsünün sistolik hareketi bölgesel olarak sağ ventrikül sistolik fonksiyonunu gösteren bir ekokardiyografik parametredir. PAH’ı olan hastalarda yapılan bir çalışmada TAPSE<18 mm olması sağ ventrikül fonksiyon bozukluğunun daha ileri olduğunu göstermiştir (47). Ueti ve ark. (84)’nın yaptığı çalışmada radyonükleoid anjiyografi ile ölçülen sağ ventrikül EF ile TAPSE, ve S’ uyumlu bulunmuştur. Lee ve ark. (99)’nın SSc’lilerde yaptığı çalışmada TAPSE<19,6 mm olmasının RVEF<%40 olduğunu gösterebileceği belirtilmiştir. Bizim çalışmamızda da TAPSE SSc grubunda daha düşük bulundu. 29 Sağ ventrikül fraksiyonel alan değişimi de sağ ventrikül sistolik fonksiyonunun göstergelerinden biridir. RVFAC %30-60 arası normal olarak değerlendirilmektedir. Sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonunu göstermede manyetik rezonans incelemeleri ile ilişkili bulunmuştur (100). Çalışmamızda SSc grubunda kontrol grubuna göre RVFAC daha düşük bulduk. Doku Doppler ile ölçülen sağ ventrikül S’ de sistolik fonksiyonu göstermektedir. Buna ilişkin Hsiao ve ark. (101)’nın SSc’lilerde yaptığı çalışmada S’ değerinin 11cm/s altında olması RVEF<%40 olması ile ilişkili bulunmuştur. Biz de çalışmamızda SSc hastalarında kontrol grubuna göre S’nde azalma tespit ettik. İzovolümik kasılma zamanı da S’ gibi RVEF ilişkili bulunmuştur. Dağdeviren ve ark. (102)’nın yaptığı çalışmada RVEF<%40 olanlar da İVKZ daha uzun saptanmıştır. Çalışmamızda İVKZ ve kalp hızına göre düzeltimiş İVKZ değerlerini kontrol grubuna göre belirgin uzun bulduk. Pulmoner hipertansiyonun ekokardiyografik olarak değerlendirilmesinde en sık kullanılan yöntem triküspit yetersizlik akım hızına göre basınç farkının hesaplanması ve buna tahmini sağ atriyum basıncının eklenmesi ile olur. Diğer bir yöntem de Pact değerlendirilmesidir. Pact’ın <120 ms olması tahmini ortalama pulmoner arter basıncının 25 mmHg’dan yüksek olduğunu gösterir (87). Dabestani ve ark. (87)’nın yaptığı çalışmada Pact’ın 100 ms’in altında olması %78 duyarlılıkla ve %100 özgüllükle artmış PAB’ı göstermiştir. SSc’lilerde sağ ventrikül diyastolik fonksiyonların incelendiği bir çalışmada Pact’ın kontrol grubuna göre belirgin kısa olduğu gösterilmiştir (103). Biz çalışmamızda daha önceki çalışmaların sonuçlarıyla benzer olarak Pact’ı kısa bulduk. Doku Doppler İVGZ ile yapılan çalışmalarda, İVGZ ve kalp hızına göre düzeltilmiş İVGZ, invaziv PAB, ekokardiyografik PAB, ve plazma endotelin seviyesi ile uyumlu bulunmuştur (104-106). Triküspit yetersizliği saptanmadığında pulmoner arter basıncını ölçmek için alternatif olarak kullanabilineceği belirtilmiştir (104-106). Güllülü ve ark. (107)’nın SSc’lilerde doku Doppler ile yaptığı çalışmada İVGZ kontrol grubuna göre daha uzun bulunmuş ve sağ ventrikül diyastolik fonksiyonlarının SSc’lilerde bozulduğu belirtilmiştir. SSc’lilerde yapılan başka çalışmalarda da İVGZ, kontrol grubuna göre artmış olarak bulunmuştur (101,103). Biz de çalışmamızda daha önceki çalışmalarla uyumlu olarak İVGZ ve İVGZd değerlerini SSc grubunda kontrol grubuna göre daha uzun olarak saptadık. Doku Doppler RVMPİ genel olarak hem sistolik hem de diyastolik fonksiyonlar hakkında bilgi vermektedir, çalışmalarda 0.28-0.32 arası normal aralık olarak belirtilmiştir 30 (100). Yapılan çalışmalar doku Doppler S’ ve MPİ’nin MR ile ölçülen sağ ventrikül EF ile uyumlu bulunmuştur (108). SSc’li hastalarda RVMPİ’nin kontrol grubuna göre daha yüksek olduğu gösterilmiştir (101). Nükleer ventrikülografi ile ölçülen sağ ventrikül fonksiyonları ile belirgin ilişki saptanmıştır (109). Biz çalışmamızda sağ ventrikül diyastolik ve sistolik fonksiyonlarının her ikisinde de kontrol grubuna göre bozulma saptadık. RVMPİ’yi, SSc grubunda kontrol grubuna göre yüksek bulduk. Bu da bize subklinik sağ ventrikül tutulumunu göstermektedir. Sol ventrikül fonksiyonu, sistolik ve diyastolik fonksiyonu genel olarak yansıtan doku Doppler MPI ile değerlendirildi (83,110). Biz SSc grubunda lateral ve septal anulustan ölçülen MPİ değerlerinin kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulduk. Daha önce yapılan çalışmalarda da benzer olarak sol ventrikül MPİ yüksek olarak saptanmıştır (107). Ayrıca çalışmamızda sol ventrikül sistolik fonksiyonu SVEF ve doku Doppler Sm ile (111), diyastolik fonksiyon ise E/A, E/Em ve Em ile değerlendirildi (112,113). Biz çalışmamızda sol ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyonlarını ayrı ayrı gösteren bu parametrelerde bir fark bulmadık. Can ve ark (114)’nın SSc’lilerde yaptığı doku Doppler çalışmasında sol ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyonlarında ve sağ ventrikül diyastolik fonksiyonlarında kontrol grubuna göre bozulma saptanmıştır. Meune ve ark.(115)’nın SSc’lilerde yaptığı çalışmada da doku Doppler ile sol ventrikül Em, Sm ile sağ ventrikül S’ değerleri azalmış bulunmuş ve primer miyokard tutulumu olduğu belirtilmiştir. Bu parametrelere göre subklinik kalp tutulumunu göstermişlerdir. Biz de önyük ve ardyükten etkilemeyen ve sol ventrikül fonksiyonunu genel olarak yansıtan MPİ değerinindeki farktan dolayı subklinik sol kalp tutulumunu söyleyebiliriz. İstirahat ve soğuk stres sırasında yapılan transtorasik ekokardiyografi ile sağ ve sol ventrikül fonksiyonları değerlendirildi. Soğuk uygulama ile SSc grubunda PAB’ın ekokardiyografik göstergelerinden biri olan Pact’ta kısalma görüldü. Aynı zamanda TAPSE ve RVFAC ile değerlendirilen sağ ventrikül sistolik fonksiyonunda da soğuk ile azalma olduğu gözlendi. Sol ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyonlarında ise soğuk ile istirahate göre farklılık görülmedi. Pulmoner akselerasyon zamanı 120 ms’nin altında olanlar yeniden değerlendirildiğinde RVMPİ, RVFAC ve İVKZ Pact >120ms olanlardan anlamlı olarak farklıydı. Bu da bize tüm SSc grubundaki RVFAC ve İVKZ’deki farkın PAB daha yüksek olan hasta grubundan kaynaklandığını göstermektedir. 31 Pulmoner hipertansiyon vaskülopatinin bir parçasıdır ve patogenezinde artmış vazokonstriktif ve azalmış vazodilatatör yanıt bulunmaktadır. SSc hastalarının %95’inde görülen Raynaud fenomeninde de soğuk veya emosyonel strese bağlı el ve ayak parmaklarının küçük arteriyollerinde vazospazm gelişmektedir. Pulmoner Raynaud fenomeninin PAB üzerine etkisini araştırmak için Mukerjee ark. (98) 2 dakika periferik ve santral soğuk uygulama sonrası sağ kalp kateterizasyonu ile sağ ventrikül fonksiyonlarını değerlendirmişler ve sonuçta PAB’da kontrol grubuna göre fark saptayamamışlardır. Bunun yanısıra Sakamoto ve ark. (116)’nın 14 Raynaud fenomeni olan hasta ile yaptıkları çalışmada periferik soğuk uygulama sonrası 5 hastada kateterizasyonla ölçülen ortalama PAB’da artış görülmüş ve bu hastalarda tromboksan A2 ve prostaglandin I2 oranlarında bozulma saptanmıştır. Fahey ve ark. (117) Raynaud atağı sırasında DLCO’da azalma gözlemişlerdir ve bu azalmanın soğuğa bağlı pulmoner arterlerde vazospazma bağlı olabileceğini düşünmüşlerdir. Daha sonra Lampert ve ark. (118)’nın 1996 yılında primer ve sekonder Raynaud hastalarında DLCO’yu değerlendirdikleri çalışmada sekonder Raynaud olanlarda kontrol grubu ile fark saptanmamış, primer Raynaud hastalarınında soğuk stres sonrası DLCO’da azalma saptanmıştır. Biz de çalışmamızda soğuk uygulama ile, PAB’ın ve sağ ventrikül diyastolik fonksiyonunun göstergesi olan Pact’ta kısalma saptadık. Lindqvist ve ark. (103)’ın 2005 yılında yaptığı bir çalışmada, SSc’li hastalarda sağ ventrikül diyastolik fonksiyon bozukluğu saptanmış ve bunun pulmoner Raynaud fenomenine bağlı olabileceği belirtilmiştir. Pulmoner vasküler direnci gösteren pulmoner akselerayon zamanında kısalma, sağ ventrikül ardyükünün arttığı fikrini desteklemektedir. Aralıklı pulmoner hipertansiyonun, ardyükü arttırarak sistolik fonksiyon bozulmadan önce erken dönemde diyastolik fonksiyonu bozabileceği üzerinde durulmuştur (103). Huez ve ark. (119)’ın 2007 yılında yaptığı çalışmada sklerodermalı ve sağlıklı bireylerde doku Doppler ekokardiyogafi ile istirahat ve egzersiz sonrası sağ ventrikül fonksiyonları karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada kontrol grubuna göre İVGZ’de artış ve Pact’ta kısalma saptanmıştır. Daha önce soğuk stres ile pulmoner Raynaud kavramını araştıran çeşitli çalışmalarda sağ ventrikül fonksiyonu ile ilgili farklı sonuçlar elde edilmiştir. Bizim çalışmamızda periferik soğuk uygulama sonrasında sağ ventrikül sistolik fonksiyonlarını gösteren RVFAC ve TAPSE’de istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı. Soğuk uygulama sonrasında sistolik fonksiyonlarda azalmanın olası mekanizması SSc’de gelişen yaygın fibrozis ve mikrovasküler hastalık nedeniyle artan pulmoner ardyüke yeterli uyum sağlanamamasıdır (46). Forfia ve ark. (47) sağ ventrikül sistolik fonksiyonları ile sağ ventrikül ardyükü arasında güçlü ilişki 32 olduğunu ve TAPSE düşük bulunanlarda pulmoner arter basıncının daha yüksek olduğunu göstermişlerdir. Daha önce yapılan çalışmalarda SSc’de sağ ventrikül sistolik fonksiyonlarında bozulma olmadan Pact’ta kısalmanın, bozulmuş pulmoner vasküler yapıdaki bozulmanın erken göstegesi olabileceği belirtilmiştir (103). Soğuk strese bağlı PAB’ın artması nedeniyle Pact’ta kısalma olabileceği düşünülmektedir. Sağ ventrikül sistolik fonksiyonlarında soğuk stres sonrası SSc hastalarında anlamlı fark görüldü, kontrol grubunda da istirahate göre zayıf derecede ancak anlamlı fark vardı. Çalışmamızda soğuk stres ile, sağ kalp fonksiyonundaki kötüleşmeye rağmen sol ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyonlarında farklılık görülmedi. Soğuk stresle oluşan sağ ventrikül fonksiyonlarındaki bozulmanın, pulmoner arterlerde gelişen vazospazma bağlı olabileceğini düşünmekteyiz. Soğuk stres ile sol ventrikül fonksiyonlarında değişiklik olmayıp ve sadece sağ ventrikül fonksiyonlarında bozulma görülmüştür. Bu da bize, SSc’deki sağ kalp tutulumunun, fibrozise ek olarak, soğuk stres nedeniyle tekrarlayan pulmoner arter basıncındaki artışın da sorumlu oladuğunu düşündürdü. Çalışmanın Sınırlayıcıları Çalışmamızın en önemli sınırlayıcısı sağ ventrikül fonksiyonlarını ekokardiyografi ile değerlendirmiş olmamızdır. Sağ ventrikül morfolojisinin ve fonksiyonlarının değerlendirmesinde manyetik rezonans inceleme, radyonüklid ventrikülografi ve sağ kalp kateterizasyonu referans tetkikler olarak gösterilmektedir (56,120-123). Bu tetkiklerin maliyetinin yüksek olması, yatak başı yapılamaması ve riskli olmaları nedeni ile ancak tanıyı kesinleştirmek amacıyla kullanılmaktadırlar. Ekokardiyografi ise, sağ ventrikül değerlendirmesinde bu tekniklere göre tanısal değeri düşük olmakla birlikte kolay ulaşılabilir olması, düşük maliyeti ve uygulama sırasında hastaya ek risk getirmemesi nedeni ile tarama amacıyla tercih edilen bir yöntemdir. Hasta sayısının az olması da çalışmanın bir diğer kısıtlayıcısıdır. 33 SONUÇLAR Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji AD’nda yapılan bu çalışmada, SSc hastalarında sağ ventrikül fonksiyonları ve soğuk stresin sağ ventrikül fonksiyonları üzerine olan etkisi araştırıldı. Sonuç olarak: 1. SSc grubunda doku Doppler sağ ventrikül fonksiyonlarında kontrol grubuna göre bozulma saptadık. Sağ ventrikül duvar kalınlığının da kontrol grubuna göre artmış bulduk. 2. Soğuk stres sırasında yapılan ekokardiyografi ile istirahat verileri karşılaştırıldığında sağ ventrikül diyastolik fonksiyonlarını gösteren pulmoner akselerasyon zamanında, sistolik fonksiyonları gösteren RVFAC ve TAPSE’de istirahate göre kötüleşme saptadık. 3. Skleroderma grubunda sol ventrikül fonksiyonunu gösteren MPİ’de kontrol grubuna göre bozulma saptadık. Ancak soğuk stresle sol ventrikül fonksiyonlarında değişiklik bulmadık. 4. Sklerodermadaki pulmoner hipertansiyon ve sağ kalp yetersizliğinin etiyolojisinde primer miyokard tutulumunun yanısıra soğuk stresin tetiklediği pulmoner vazokonstriksiyonun da katkıda bulunabileceği sonucuna vardık. 5. SSc hastalarının ekokardiyografik değerlendirmesinde doku Doppler tekniklerinin rutin kullanımı ile subklinik kalp tutulumu olan hastaların daha erken dönemde tespit edilebileceği kanaatine vardık. 6. Soğuk stresin prognoz üzerine etkisini tespit edebilmek için daha uzun süre takipli ve daha çok hasta populasyonu ile çalışmaların yapılması gerektiğini düşündük. 34 ÖZET Sklerodermada pulmoner hipertansiyon ve sağ kalp yetersizliği önemli mortalite ve morbidite nedeni olmakla beraber etiyolojisi tam olarak saptanamamıştır. SSc’de soğuk stresin pulmoner vazospazm üzerine etkisi ile ilgili çeşitli çalışmalar yapılmış ancak sonuçlar çelişkili çıkmıştır. Biz de bu çalışma ile skleroderma hastalarında periferik soğuk stresin sağ ventrikül fonksiyonlarına etkisini doku Doppler ekokardiyografik tekniklerle belirleyebilmeyi amaçladık. 26’sı sklerodermalı, 24’ü sağlıklı toplam 50 kişi çalışmaya alındı. Her iki gruba istirahat ve periferik (bir elini bileğine kadar 5-10 ˚C su içerisine 10 dakika ya da tutabildiği kadar) soğuk stres uygulama srasında transtorasik ekokardiyografi uygulandı. İstirahat ve soğuk stres sonrası sol ve sağ ventrikül fonksiyonları karşılaştırıldı. Skleroderma hastalarının istirahat sağ ventrikül fonksiyonlarının kontrol grubuna göre karşılaştırılmasında sistolik ve diyastolik fonksiyonlarında bozulma saptadık (p<0.001).Sol ventrikül fonksiyonlarını genel olarak gösteren miyokard performans indeksi de bozulmuş olarak görüldü (p<0.001). Soğuk stres sırasındaki sağ ventrikül diyastolik fonksiyonunu gösteren pulmoner akselerasyon zamanında istirahate göre belirgin kısalma (p<0.001), sistolik fonksiyonlarını gösteren triküspit anülüsün sistolik hareketinde ve sağ ventrikül fraksiyonel alan değişiminde ise azalma bulduk (p<0.001, p=0.005). Soğuk stres sırasında sol ventrikül fonksiyonlarında değişiklik gözlenmedi. Sonuç olarak skleroderma hastalarında subklinik kalp tutulumu sık olarak görülmektedir. Periferik soğuk stres ile sağ ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyonlarında 35 azalma olması, primer miyokard tutulumuna ek olarak soğuk stresin aralıklı pulmoner arter basıncında artışa neden olarak zamanla sağ ventrikül fonksiyonlarını bozabileceğini düşündürmektedir. Anahtar kelimeler: Skleroderma, periferik soğuk stres, pulmoner hipertansiyon, pulmoner Raynaud fenomeni, doku Doppler ekokardiyografi, sağ kalp fonksiyonları. 36 EFFECT OF COLD STRESS ON THE RIGHT VENTRICULAR FUNCTIONS IN SCLERODERMA SUMMARY Although pulmonary hypertension and right heart failure are significant causes of mortalitiy and morbidity in scleroderma, the etiology isn’t fully understood. The effect of cold stress and pulmonary vasospasm in scleroderma was evaluated in some trials but the results were conflicting. In this trial, our aim was to determine the effect of cold stress on right ventricular functions by tissue Doppler echocardiographic techniques. 26 patients with scleroderma and 24 age and sex matched healthy control group were enrolled to the study. Transthorasic echocardiography was done at resting and after peripheral cold exposure (hand immesion into cold water at 5-10 ˚C for 10 minutes if tolerated). The resting and after cold stress right and left heart functions were compared between groups. We found impairment of right ventricular systolic and diastolic functions in the scleroderma group compared to the control group (p<0.001). Left ventricular myocardial performance, that shows global left ventricular functions, is found impaired in scleroderma patients. In scleroderma group; after cold exposure pulmonary acceleration time, an indicator of right ventricular diastolic function, was found shortened (p<0.001). Systolic motion of the tricuspid anulus and rignt ventricle fractional area change, indicators of right ventricular systolic functions, were also decreased compared to the resting values (p<0.001, p=0.005). After cold exposure left ventricular functions didn’t change. 37 İn conclusion, subclinical heart involvement is seen frequently in scleroderma. After cold exposure, decrease in right heart systolic and diastolic functions were found but the left ventricular functions didn’t change. These results shows us that cold can cause intermitent increase in pulmonary artery pressure leading to right heart failure in time. Key words: Scleroderma, peripheral cold stress, pulmonry hypertension, pulmonary Raynaud phenomenon, tissue Doppler echocardiography, right heart functions. 38 KAYNAKLAR 1. Gabrielli A, Avvedimento EV, and Krieg T. Scleroderma. N Engl J Med 2009; 360(19):1989-2003. 2. Fleming JN and Schwartz SM. The pathology of scleroderma vascular disease. Rheum Dis Clin North Am 2008;34(1):41-55;vi. 3. Steen VD. Clinical manifestations of systemic sclerosis. Semin Cutan Med Surg 1998; 17(1):48-54. 4. Coghlan JG and Mukerjee D. The heart and pulmonary vasculature in scleroderma: clinical features and pathobiology. Curr Opin Rheumatol 2001;13(6):495-9. 5. Zisman DA, Ross DJ, Belperio JA, Saggar R, Lynch JP 3rd, Ardehali A et al. Prediction of pulmonary hypertension in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2007;101(10):2153-9. 6. Clements PJ and Furst DE. Heart involvement in systemic sclerosis. Clin Dermatol 1994;12(2):267-75. 7. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Subcommittee for scleroderma criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Arthritis Rheum 1980;23(5):581-90. 8. Chifflot H, Fautrel B, Sordet C, Chatelus E, Sibilia J. Incidence and prevalence of systemic sclerosis: a systematic literature review. Semin Arthritis Rheum 2008;37(4): 223-35. 39 9. Chandran G, Smith M, Ahern MJ, Roberts-Thomson PJ. A study of scleroderma in South Australia: prevalence, subset characteristics and nailfold capillaroscopy. Aust N Z J Med 1995;25(6):688-94. 10. Roberts-Thomson PJ, Jones M, Hakendorf P, Kencana Dharmapatni AA, Walker JG, MacFarlane JG. Scleroderma in South Australia: epidemiological observations of possible pathogenic significance. Intern Med J 2001;31(4):220-9. 11. Le Guern V, Mahr A, Mouthon L, Jeanneret D, Carzon M, Guillevin L. Prevalence of systemic sclerosis in a French multi-ethnic county. Rheumatology (Oxford) 2004; 43(9):1129-37. 12. Alamanos Y, Tsifetaki N, Voulgari PV, Siozos C, Tsamandouraki K, Alexiou GA et al. Epidemiology of systemic sclerosis in northwest Greece 1981 to 2002. Semin Arthritis Rheum 2005;34(5):714-20. 13. Allcock RJ, Forrest I, Corris PA, Crook PR, Griffiths ID. A study of the prevalence of systemic sclerosis in northeast England. Rheumatology (Oxford) 2004;43(5):596-602. 14. Medsger TA Jr and Masi AT. Epidemiology of systemic sclerosis (scleroderma). Ann Intern Med 1971;74(5):714-21. 15. Mayes MD, Lacey JV Jr, Beebe-Dimmer J, Gillespie BW, Cooper B, Laing TJ et al. Prevalence, incidence, survival, and disease characteristics of systemic sclerosis in a large US population. Arthritis Rheum 2003;48(8):2246-55. 16. Chen K, See A, and Shumack S. Epidemiology and pathogenesis of scleroderma. Australas J Dermatol 2003;44(1):1-7;quiz 8-9. 17. Laing TJ, Gillespie BW, Toth MB, Mayes MD, Gallavan RH Jr, Burns CJ et al Racial differences in scleroderma among women in Michigan. Arthritis Rheum 1997; 40(4):734-42. 18. Steen VD, Oddis CV, Conte CG, Janoski J, Casterline GZ, Medsger TA Jr. Incidence of systemic sclerosis in Allegheny County, Pennsylvania. A twenty-year study of hospital-diagnosed cases, 1963-1982. Arthritis Rheum 1997;40(3):441-5. 19. Herrick AL, and Worthington J. Genetic epidemiology: systemic sclerosis. Arthritis Res 2002;4(3):165-8. 20. Feghali-Bostwick C, Medsger TA Jr, Wright TM. Analysis of systemic sclerosis in twins reveals low concordance for disease and high concordance for the presence of antinuclear antibodies. Arthritis Rheum 2003;48(7):1956-63. 21. Abraham DJ, Krieg T, Distler J, Distler O. Overview of pathogenesis of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2009;48 Suppl 3:iii3-7. 40 22. National Pulmonary Hypertension Centres of the UK and Ireland. Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland. Heart 2008;94 Suppl 1:i1-41. 23. Gonzalez A, Serés L, Ferrer E, Valle V. Isolated right ventricular systolic dysfunction in scleroderma. Rev Esp Cardiol 2008;61(9):990-1. 24. Black CM. The aetiopathogenesis of systemic sclerosis: thick skin--thin hypotheses. The Parkes Weber Lecture 1994. J R Coll Physicians Lond 1995;29(2):119-30. 25. Denton CP, and Black CM. Scleroderma--clinical and pathological advances. Best Pract Res Clin Rheumatol 2004;18(3):271-90. 26. Shi -Wen X, Denton CP, Dashwood MR, Holmes AM, Bou-Gharios G, Pearson JD et al Fibroblast matrix gene expression and connective tissue remodeling: role of endothelin-1. J Invest Dermatol 2001;116(3):417-25. 27. Jain R, Shaul PW, Borok Z, Willis BC. Endothelin-1 induces alveolar epithelialmesenchymal transition through endothelin type A receptor-mediated production of TGF-beta1. Am J Respir Cell Mol Biol 2007;37(1):38-47. 28. Hinz B, Phan SH, Thannickal VJ, Galli A, Bochaton-Piallat ML, Gabbiani G. The myofibroblast: one function, multiple origins. Am J Pathol 2007;170(6):1807-16. 29. Abraham DJ, Eckes B, Rajkumar V, Krieg T. New developments in fibroblast and myofibroblast biology: implications for fibrosis and scleroderma. Curr Rheumatol Rep 2007;9(2):136-43. 30. Steen VD, Engel EE, Charley MR, Medsger TA Jr. Soluble serum interleukin 2 receptors in patients with systemic sclerosis. J Rheumatol 1996;23(4):646-9. 31. Humbert M, Morrell NW, Archer SL, Stenmark KR, MacLean MR, Lang IM et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43(12 Suppl S):13S-24S. 32. Hill MB, Phipps JL, Cartwright RJ, Milford Ward A, Greaves M, Hughes P. Antibodies to membranes of endothelial cells and fibroblasts in scleroderma. Clin Exp Immunol 1996;106(3):491-7. 33. Abraham DJ, Vancheeswaran R, Dashwood MR, Rajkumar VS, Pantelides P, Xu SW et al. Increased levels of endothelin-1 and differential endothelin type A and B receptor expression in scleroderma-associated fibrotic lung disease. Am J Pathol 1997; 151(3):831-41. 34. Champion HC. The heart in scleroderma. Rheum Dis Clin North Am 2008;34(1):18190;viii. 35. Clements P. Clinical aspects of localized and systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol 1992;4(6):843-50. 41 36. Deswal A. and Follansbee WP. Cardiac involvement in scleroderma. Rheum Dis Clin North Am 1996;22(4):841-60. 37. Ferri C, Bernini L, Bongiorni MG, Levorato D, Viegi G, Bravi P, et al. Noninvasive evaluation of cardiac dysrhythmias, and their relationship with multisystemic symptoms, in progressive systemic sclerosis patients. Arthritis Rheum 1985;28(11): 1259-66. 38. Follansbee WP. The cardiovascular manifestations (scleroderma). Curr Probl Cardiol 1986;11(5):241-98. 39. Follansbee WP, Miller TR, Curtiss EI, Orie JE, Bernstein RL, Kiernan JM. A controlled clinicopathologic study of myocardial fibrosis in systemic sclerosis (scleroderma). J Rheumatol 1990;17(5):656-62. 40. Kahan A, Devaux JY, Amor B, Menkès CJ, Weber S, Nitenberg A et al. Nifedipine and thallium-201 myocardial perfusion in progressive systemic sclerosis. N Engl J Med 1986;314(22):1397-402. 41. Kahan A, Devaux JY, Amor B, Menkès CJ, Weber S, Venot A et al. The effect of captopril on thallium 201 myocardial perfusion in systemic sclerosis. Clin Pharmacol Ther 1990;47(4):483-9. 42. Kahan A, Nitenberg A, Foult JM, Amor B, Menkes CJ, Devaux JY et al. Decreased coronary reserve in primary scleroderma myocardial disease. Arthritis Rheum 1985; 28(6):637-46. 43. Smith JW, Clements PJ, Levisman J, Furst D, Ross M. Echocardiographic features of progressive systemic sclerosis (PSS). Correlation with hemodynamic and postmortem studies. Am J Med 1979;66(1):28-33. 44. Clements PJ. Systemic sclerosis (scleroderma) and related disorders: clinical aspects. Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol 2000;14(1):1-16. 45. Medsger TA Jr, and Masi AT. Survival with scleroderma. II. A life-table analysis of clinical and demographic factors in 358 male U.S. veteran patients. J Chronic Dis 1973;26(10):647-60. 46. Fisher MR, Mathai SC, Champion HC, Girgis RE, Housten-Harris T, Hummers L. Clinical differences between idiopathic and scleroderma-related pulmonary hypertension. Arthritis Rheum 2006;54(9):3043-50. 47. Forfia PR, Fisher MR, Mathai SC, Housten-Harris T, Hemnes AR, Borlaug BA et al. Tricuspid annular displacement predicts survival in pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006;74(9):1034-41. 42 of systemic sclerosis 48. Steen VD, Follansbee WP, Conte CG, Medsger TA Jr. Thallium perfusion defects predict subsequent cardiac dysfunction in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1996;39(4):677-81. 49. Leinwand I, Duryee AW, and Richter MN. Scleroderma; based on a study of over 150 cases. Ann Intern Med 1954;41(5):1003-41. 50. Steen VD, Follansbee WP, Conte CG, Medsger TA Jr. Cardiac and skeletal muscle disease in systemic sclerosis (scleroderma): a high risk association. Am Heart J 1993; 125(1):194-203. 51. Armstrong GP, Whalley GA, Doughty RN, Gamble GD, Flett SM, Tan PL et al. Left ventricular function in scleroderma. Br J Rheumatol 1996;35(10):983-8. 52. Nakajima K, Kawano M, Hasegawa M, Taki J, Fujimoto M, Takehara K et al. Myocardial damages in systemic sclerosis detected by gated myocardial perfusion SPECT and sympathetic imaging. Circ J 2006;70(11):1481-7. 53. Morelli S, Sgreccia A, Ferrante L, Barbieri C, Bernardo ML, Perrone C et al. Relationships between electrocardiographic and echocardiographic findings in systemic sclerosis (scleroderma). Int J Cardiol 1996;57(2):151-60. 54. Paradiso M, Di Franco M, Musca A, Basili S, Riccieri V, Paoletti V et al. Ventricular late potentials in systemic sclerosis: relationship with skin involvement. J Rheumatol 2002;29(7):1388-92. 55. R Ramirez A, Varga J. Pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: clinical manifestations, pathophysiology, evaluation, and management. Treat Respir Med 2004;3(6):339-52. 56. Galiè N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009;Aug 27. 57. Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, Channick RN, Delcroix M, Denton CP et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54(1 Suppl):S43-54. 58. Proudman SM, Stevens WM, Sahhar J, Celermajer D. Pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the need for early detection and treatment. Intern Med J 2007; 37(7):485-94. 59. Trad S, Amoura Z, Beigelman C, Haroche J, Costedoat N, Boutin le TH et al. 43 Pulmonary arterial hypertension is a major mortality factor in diffuse systemic sclerosis, independent of interstitial lung disease. Arthritis Rheum 2006;54(1):184-91. 60. Plastiras SC, Karadimitrakis SP, Kampolis C, Moutsopoulos HM, Tzelepis GE. Determinants of pulmonary arterial hypertension in scleroderma. Semin Arthritis Rheum 2007;36(6):392-6. 61. Plastiras SC, Karadimitrakis SP, Ziakas PD, Vlachoyiannopoulos PG, Moutsopoulos HM, Tzelepis GE. Scleroderma lung: initial forced vital capacity as predictor of pulmonary function decline. Arthritis Rheum 2006;55(4):598-602. 62. Borgeson DD, Seward JB, Miller FA Jr, Oh JK, Tajik AJ. Frequency of Doppler measurable pulmonary artery pressures. J Am Soc Echocardiogr 1996;9(6):832-7. 63. Vonk Noordegraaf A, Naeije R. Right ventricular function in scleroderma-related pulmonary hypertension. Rheumatology (Oxford) 2008;47 Suppl 5:v42-3. 64. LeRoy EC. Systemic sclerosis. A vascular perspective. Rheum Dis Clin North Am 1996;22(4):675-94. 65. LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R, Jablonska S, Krieg T, Medsger TA Jr et al. Scleroderma (systemic sclerosis): classification, subsets and pathogenesis. J Rheumatol 1988;15(2):202-5. 66. Peckerman A, Hurwitz BE, Saab PG, Llabre MM, McCabe PM, Schneiderman N. Stimulus dimensions of the cold pressor test and the associated patterns of cardiovascular response. Psychophysiology 1994 May;31(3):282-90. 67. Uren NG, Crake T, Tousoulis D, Seydoux C, Davies GJ, Maseri A. Impairment of the myocardial vasomotor response to cold pressor stress in collateral dependent myocardium. Heart 1997 Jul;78(1):61-7. 68. Velasco M, Gómez J, Blanco M, Rodriguez I. The cold pressor test: pharmacological and therapeutic aspects. Am J Ther. 1997 Jan;4(1):34-8. 69. Mourot L, Bouhaddi M, Regnard. J. Effects of the cold pressor test on cardiac autonomic control in normal subjects. Physiol Res. 2009;58(1):83-91. 70. Nabel EG, Ganz P, Gordon JB, Alexander RW, Selwyn AP. Dilation of normal and constriction of atherosclerotic coronary arteries caused by the cold pressor test. Circulation 1988 Jan;77(1):43-52. 71. Kjaer A, Meyer C, Nielsen FS, Parving HH, Hesse B. Dipyridamole, cold pressor test, and demonstration of endothelial dysfunction: a PET study of myocardial perfusion in diabetes. J Nucl Med 2003 Jan;44(1):19-23. 44 72. Barletta G, Del Pace S, Boddi M, Del Bene R, Salvadori C, Bellandi B et al. Abnormal coronary reserve and left ventricular wall motion during cold pressor test in patients with previous left ventricular ballooning syndrome. Eur Heart J 2009 Aug 21. 73. Guazzi MD, Riva S, Guazzi M, Dardani M, Berti M, Tosi E et al. The right ventricle and pulmonary circulation in hypertensive patients. Recenti Prog Med. 1990 Apr;81(4):209-14. 74. Hall FC. Cold hands--strained heart? Advances in the management of Raynaud's phenomenon and pulmonary hypertension. Arthritis Res Ther. 2005;7(3):126-8. 75. Alexander EL, Firestein GS, Weiss JL, Heuser RR, Leitl G, Wagner HN Jr et al. Reversible cold-induced abnormalities in myocardial perfusion and function in systemic sclerosis. Ann Intern Med 1986 Nov;105(5):661-8. 76. Siegel RJ, O'Connor B, Mena I, Criley JM. Left ventricular function at rest and during Raynaud's phenomenon in patients with scleroderma. Am Heart J 1984 Dec;108(6):1469-76. 77. Yamauchi K, Arimori S. Alteration in pulmonary blood flow induced by cold exposure to the hand in progressive systemic sclerosis. Jpn J Med 1989 JulAug;28(4):506-9. 78. Lang RM, Bierig M, Devereux RB, Flachskampf FA, Foster E, Pellikka PA et al. Recommendations for chamber quantification. Eur J Echocardiogr 2006;7(2):79-108. 79. Quiñones MA, Otto CM, Stoddard M, Waggoner A, Zoghbi WA.Recommendations for quantification of Doppler echocardiography: a report from the Doppler Quantification Task Force of the Nomenclature and Standards Committee of the American Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 2002;15(2):167-84. 80. Sahn DJ, DeMaria A, Kisslo J, Weyman A. Recommendations regarding quantitation in M-mode echocardiography: results of a survey of echocardiographic measurements. Circulation 1978;58(6):1072-83. 81. Schiller NB, Acquatella H, Ports TA, Drew D, Goerke J, Ringertz H, et al. Left ventricular volume from paired biplane two-dimensional echocardiography. Circulation 1979;60(3):547-55. 82. Tei C, Dujardin KS, Hodge DO, Bailey KR, McGoon MD, Tajik AJ et al. Doppler echocardiographic index for assessment of global right ventricular function. J Am Soc Echocardiogr. 1996 Nov-Dec;9(6):838-47. 83. Tekten T, Onbasili AO, Ceyhan C, Unal S, Discigil B. Novel approach to measure myocardial performance index: pulsed-wave tissue Doppler echocardiography. Echocardiography. 2003 Aug;20(6):503-10. 84. Ueti OM, Camargo EE, Ueti Ade A, de Lima-Filho EC, Nogueira EA. Assessment of right ventricular function with Doppler echocardiographic indices derived from 45 tricuspid annular motion: comparison with radionuclide angiography. Heart 2002; 88(3):244-8. 85. Kaul S, Tei C, Hopkins JM, Shah PM. Assessment of right ventricular function using two-dimensional echocardiography. Am Heart J 1984;107(3):526-31. 86. Anavekar NS, Gerson D, Skali H, Kwong RY, Yucel EK, Solomon SD. Twodimensional assessment of right ventricular function: an echocardiographic-MRI correlative study. Echocardiography 2007;24(5):452-6. 87. Dabestani A, Mahan G, Gardin JM, Takenaka K, Burn C, Allfie A et al. Evaluation of pulmonary artery pressure and resistance by pulsed Doppler echocardiography. Am J Cardiol 1987;59(6):662-8. 88. Kitabatake A, Inoue M, Asao M, Masuyama T, Tanouchi J, Morita T et al. Noninvasive evaluation of pulmonary hypertension by a pulsed Doppler technique. Circulation 1983;68(2):302-9. 89. Y Yock PG, Popp RL. Noninvasive estimation of right ventricular systolic pressure by Doppler ultrasound in patients with tricuspid regurgitation. Circulation 1984;70(4): 657-62. 90. Kircher BJ, Himelman RB, Schiller NB. Noninvasive estimation of right atrial pressure from the inspiratory collapse of the inferior vena cava. Am J Cardiol 1990; 66(4):493-6. 91. Garcia MJ, Rodriguez L, Ares M, Griffin BP, Klein AL, Stewart WJ et al. Myocardial wall velocity assessment by pulsed Doppler tissue imaging: characteristic findings in normal subjects. Am Heart J 1996;132(3):648-56. 92. Meluzín J, Spinarová L, Bakala J, Toman J, Krejcí J, Hude P et al. Pulsed Doppler tissue imaging of the velocity of tricuspid annular systolic motion; a new, rapid, and non-invasive method of evaluating right ventricular systolic function. Eur Heart J 2001;22(4):340-8. 93. Boissiere J, Gautier M, Machet MC, Hanton G, Bonnet P, Eder V. Doppler tissue imaging in assessment of pulmonary hypertension-induced right ventricle dysfunction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;289(6):H2450-5. 94. Gibbons RJ, Balady GJ, Bricker JT, Chaitman BR, Fletcher GF, Froelicher VF et al. ACC/AHA 2002 guideline update for exercise testing: summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1997 Exercise Testing Guidelines). Circulation 2002;106(14):1883-92. 46 95. Morris CK, Myers J, Froelicher VF, Kawaguchi T, Ueshima K, Hideg A. Nomogram based on metabolic equivalents and age for assessing aerobic exercise capacity in men. J Am Coll Cardiol 1993;22(1):175-82. 96. Enright PL. The six-minute walk test. Respir Care 2003;48(8):783-5. 97. Brooks D, Solway S, Gibbons WJ. ATS statement on six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med 2003;167(9):1287. 98. Mukerjee D, Yap LB, Ong V, Denton CP, Howells K, Black CM et al. The myth of pulmonary Raynaud's phenomenon: the contribution of pulmonary arterial vasospasm in patients with systemic sclerosis related pulmonary arterial hypertension. Ann Rheum Dis 2004;63(12):1627-31. 99. Lee CY, Chang SM, Hsiao SH, Tseng JC, Lin SK, Liu CP. Right heart function and scleroderma: insights from tricuspid annular plane systolic excursion. Echocardiography 2007;24(2):118-25. 100. Horton KD, Meece RW, Hill JC. Assessment of the right ventricle by echocardiography: a primer for cardiac sonographers. J Am Soc Echocardiogr 2009; 22(7):776-92;quiz 861-2. 101. Hsiao SH, Lee CY, Chang SM, Lin SK, Liu CP. Right heart function in scleroderma: insights from myocardial Doppler tissue imaging. J Am Soc Echocardiogr 2006; 19(5):507-14. 102. Dağdeviren B, Eren M, Görgülü S, Soylu O, Ozer N, Yildirim A ve ark. Value of tissue Doppler imaging in the determination of the right ventricular systolic function. Anadolu Kardiyol Derg 2001;1(2):85-9, AXIII-AXIV. 103. Lindqvist P, Caidahl K, Neuman-Andersen G, Ozolins C, Rantapää-Dahlqvist S, Waldenström A et al. Disturbed right ventricular diastolic function in patients with systemic sclerosis: a Doppler tissue imaging study. Chest 2005;128(2):755-63. 104. Fahmy Elnoamany M, Abdelraouf Dawood A. Right ventricular myocardial isovolumic relaxation time as novel method for evaluation of pulmonary hypertension: correlation with endothelin-1 levels. J Am Soc Echocardiography 2007;20(5):462-9. 105. Lindqvist P, Waldenström A, Wikström G, Kazzam E. Right ventricular myocardial isovolumic relaxation time and pulmonary pressure. Clin Physiol Funct Imaging 2006; 26(1):1-8. 106. Dambrauskaite V, Delcroix M, Claus P, Herbots L, Palecek T, D'hooge J et al. The evaluation of pulmonary hypertension using right ventricular myocardial isovolumic relaxation time. J Am Soc Echocardiogr 2005;18(11):1113-20. 47 107. Güllülü S, Kaderli AA, Ekbul A, Ozdemir B, Baran I, Güllülü M ve ark. Tissue Doppler echocardiography and myocardial performance index in patients with scleroderma. J Int Med Res 2005 July-Aug;417-24. 108. Sade LE, Gülmez O, Ozyer U, Ozgül E, Ağildere M, Müderrisoğlu H. Tissue Doppler study of the right ventricle with a multisegmental approach: comparison with cardiac magnetic resonance imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2009 Apr;22(4):361-8. 109. Karnati PK, El-Hajjar M, Torosoff M, Fein SA. Myocardial performance index correlates with right ventricular ejection fraction measured by nuclear ventriculography. Echocardiography 2008;25(4):381-5. 110. Uluçay A, Tatli E. Myocardial performance index. Anadolu Kardiyol Derg. 2008 Apr;8(2):143-8. 111. Alam M, Wardell J, Andersson E, Samad BA, Nordlander R. Effects of first myocardial infarction on left ventricular systolic and diastolic function with the use of mitral annular velocity determined by pulsed wave doppler tissue imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2000 May;13(5):343-52. 112. Paulus WJ, Tschöpe C, Sanderson JE, Rusconi C, Flachskampf FA, Rademakers FE et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2007 Oct;28(20):2539-50. 113. Ozer N, Kepez A, Kaya B, Kiliç H, Deniz A, Arslan U et al. Determination of left ventricular filling pressure by new echocardiographic methods in patients with coronary artery disease. Int J Cardiovasc Imaging. 2008 Feb;24(2):141-7. 114. Can I, Onat AM, Aytemir K, Akdogan A, Ureten K, Kiraz S et al. Detecting subclinical biventricular impairment in scleroderma patients by use of pulsed-wave tissue Doppler imaging. Tex Heart Inst J. 2009;36(1):31-7. 115. Meune C, Avouac J, Wahbi K, Cabanes L, Wipff J, Mouthon L et al. Cardiac involvement in systemic sclerosis assessed by tissue-doppler echocardiography during routine care: A controlled study of 100 consecutive patients. Arthritis Rheum. 2008 Jun;58(6):1803-9. 116. Sakamoto K, Houya I, Inoue K, Tanaka M, Suzuki T, Sakamoto Y et al. An imbalance in plasma prostanoids in patients with Raynaud's phenomenon and pulmonary vasospasm. Eur Respir J 1999;13(1):137-44. 117. Fahey PJ, Utell MJ, Condemi JJ, Green R, Hyde RW. Raynaud's phenomenon of the lung. Am J Med 1984;76(2):263-9. 118. Lampert E, Charloux A, Lonsdorfer J, Frans A. The concept of Raynaud's phenomenon of the lung revisited. Am J Med 1996;101(5):468-71. 48 119. Huez S, Roufosse F, Vachiéry JL, Pavelescu A, Derumeaux G, Wautrecht JC et al. Isolated right ventricular dysfunction in systemic sclerosis: latent pulmonary hypertension? Eur Respir J 2007;30(5):928-36. 120. Kovalova S, Necas J, Vespalec J. What is a "normal" right ventricle? Eur J Echocardiogr 2006;7(4):293-7. 121. Jauhiainen T, Järvinen VM, Hekali PE. Evaluation of methods for MR imaging of human right ventricular heart volumes and mass. Acta Radiol 2002;43(6):587-92. 122. Greil GF, Beerbaum P, Razavi R, Miller O. Imaging the right ventricle: non-invasive imaging. Heart 2008;94(6):803-8. 123. Vonk-Noordegraaf A, Lankhaar JW, Götte MJ, Marcus JT, Postmus PE, and Westerhof N. Magnetic resonance and nuclear imaging of the right ventricle in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J Suppl 2007 9;H29-H34. 49 EKLER 50 Ek 1 51 Ek 2 52 Ek 3 BİLGİLENDİRİLMİŞ OLUR FORMU Bu katıldığınız çalışma bilimsel bir araştırma olup, araştırmanın adı “Sklerodermalı Hastalarda Soğuk Stres’in Sağ Ventrikül Fonksiyonları Üzerine Etkisi’dir. Bu araştırmanın amacı, sklerodermalı hastalarda soğuk ile oluşan vazospasmın sağ kalp fonksiyonları üzerine etkisini araştırmaktır. Bu araştırmada size ek herhangi bir tedavi uygulanmayacaktır. Araştırmada size elektrokardiyografi, efor testi ve ekokardiyografi işlemi yapılacaktır. Ekokardiyografi esnasında bir eliniz on dakika boyunca 5-10 derece soğuk su içerisine konularak soğuğun kalp fonksiyonları üzerine etkisi araştırılacaktır. Bu araştırma ile ilgili olarak araştırıcının önerilerine uyma sizin sorumluluklarınızdır. Bu araştırmada sizin için herhangi bir risk yoktur ancak 5-10 derece soğuk su uygulamasında el ağrısı gibi rahatsızlıklar söz konusu olabilir; ancak sizin için bu çalışmanın yararı hastalığınızın kalp tutulumunun belirlenmesi olacaktır. Araştırmaya bağlı bir zarar söz konusu olduğunda, bu durumun tedavisi sorumlu araştırıcı tarafından yapılacak, ortaya çıkan masraflar Arş Gör Mustafa Yılmaztepe tarafından karşılanacaktır. Araştırma sırasında sizi ilgilendirebilecek herhangi bir gelişme olduğunda, bu durum size veya yasal temsilcinize derhal bildirilecektir. Araştırma hakkında ek bilgiler almak için ya da çalışma ile ilgili herhangi bir sorun, istenmeyen etki ya da diğer rahatsızlıklarınız için 05335205712 no.lu telefondan Dr Mustafa Yılmaztepe’ye başvurabilirsiniz. Bu araştırmada yer almanız nedeniyle size hiçbir ödeme yapılmayacaktır ayrıca, bu araştırma kapsamındaki bütün muayene, tetkik, testler ve tıbbi bakım hizmetleri için sizden veya bağlı bulunduğunuz sosyal güvenlik kuruluşundan hiçbir ücret istenmeyecektir. Bu araştırma Üniversite araştırma fonu tarafından desteklenmektedir. Bu araştırmada yer almak tamamen sizin isteğinize bağlıdır. Araştırmada yer almayı reddedebilirsiniz ya da herhangi bir aşamada araştırmadan ayrılabilirsiniz; bu durum herhangi bir cezaya ya da sizin yararlarınıza engel duruma yol açmayacaktır. Araştırıcı bilginiz dahilinde veya isteğiniz dışında, uygulanan tedavi şemasının gereklerini yerine getirmemeniz, çalışma programını aksatmanız veya tedavinin etkinliğini artırmak vb. nedenlerle sizi araştırmadan çıkarabilir. Araştırmanın sonuçları bilimsel amaçla kullanılacaktır; çalışmadan çekilmeniz ya da araştırıcı tarafından çıkarılmanız durumunda, sizle ilgili tıbbi veriler de gerekirse bilimsel amaçla kullanılabilecektir. Size ait tüm tıbbi ve kimlik bilgileriniz gizli tutulacaktır ve araştırma yayınlansa bile kimlik bilgileriniz verilmeyecektir, ancak araştırmanın izleyicileri, yoklama yapanlar, etik kurullar ve resmi makamlar gerektiğinde tıbbi bilgilerinize ulaşabilir. Siz de istediğinizde kendinize ait tıbbi bilgilere ulaşabilirsiniz Çalışmaya Katılma Onayı: Yukarıda yer alan ve araştırmaya başlanmadan önce gönüllüye verilmesi gereken bilgileri okudum ve sözlü olarak dinledim. Aklıma gelen tüm soruları araştırıcıya sordum, 53 yazılı ve sözlü olarak bana yapılan tüm açıklamaları ayrıntılarıyla anlamış bulunmaktayım. Çalışmaya katılmayı isteyip istemediğime karar vermem için bana yeterli zaman tanındı. Bu koşullar altında, bana ait tıbbi bilgilerin gözden geçirilmesi, transfer edilmesi ve işlenmesi konusunda araştırma yürütücüsüne yetki veriyor ve söz konusu araştırmaya ilişkin bana yapılan katılım davetini hiçbir zorlama ve baskı olmaksızın büyük bir gönüllülük içerisinde kabul ediyorum. Bu formun imzalı bir kopyası bana verilecektir. Gönüllünün, Adı-Soyadı: Adresi: Tel.-Faks: Tarih ve İmza: Velayet veya vesayet altında bulunanlar için veli veya vasinin, Adı-Soyadı: Adresi: Tel.-Faks: Tarih ve İmza: Açıklamaları yapan araştırmacının, Adı-Soyadı: Görevi: Adresi: Tel.-Faks: Tarih ve İmza: Olur alma işlemine başından sonuna kadar tanıklık eden kuruluş görevlisinin/görüşme tanığının, Adı-Soyadı: Görevi: Adresi: Tel.-Faks: Tarih ve İmza: 54 Ek 4 55
