Kas Fizyolojisi - Doç.Dr.Taner Dağcı

Kas Fizyolojisi
Doç. Dr. Taner DAĞCI İnsan vücudunda üç tip kas vardır:
•  İskelet kası
•  Kalp Kası
•  Düz Kas
Uzun multinükleer hücreler
yalnızca motor-sinir sinyallere
yanıt verir, sarkoplazmik
retikulumdan Ca salınımına
neden olur ve aktin-myozin
etkileşimini uyarır.
Kısa mononükleer hücreler bir
çok gap junction içeren interkale
diskler ile bağlanmıştır.
Bağımsızdır, kendiliğinden kasılır,
gap junctionlar yoluyla elektriksel
uyarılar hücreden hücreye geçer.
İğ şeklinde mononükleer
hücreler içerir. Kasılma
hormonlar ve otonom sinirler
tarafından etkilenir. Kasılma
myozin hafif zincir kinaz ile
kontrol edilir.
•  Vücudun yaklaşık,%40’ı çizgili kas, %10’u düz kas kastan oluşmaktadır. •  Kas hücreleri kasılma (kontraksiyon) yeteneğine sahipEr. –  Sindirim kanalındaki düz kasların kontraksiyonu besin maddelerini karışHrıp ilerleErler; –  kalp kasının kontraksiyonu kanın dolaşım sistemine gönderilmesini sağlar; –  iskelet kaslarının kasılıp gevşemesi ise konuşma, yazma, yürüme, koşma gibi istemli hareketlerin yapılmasını sağlar. İskelet kasının hücresel organizasyonu
ve yapısı myoflament
•  Myoflamentler kasılabilir proteinlerden oluşmuştur. •  Bunlar; •  Myozin, AkEn, Tropomyozin ve •  Troponin: Troponin I, Troponin T, Troponin C Troponin
•  Troponin, çizgili ve kalp kasındaki kasılmada görevli 3 düzenleyici protein kompleksinden oluşur. Düz kasta yoktur. •  Troponin C, kalsiuma bağlanır ve Troponin I da yapısal değişikliğe neden olur. •  Troponin T, tropomiyosine bağlanarak troponin-­‐
tropomyosin kompleksini oluşturur. •  Troponin I, ince myofilamentlerdeki akEne bağlanır troponin-­‐tropomyosin kompleksini yapıda tutar, inhibitör yapıdadır. Tropomyozin
AkEne bağlanarak myosinin akEne bağlanmasını önler. Aktin ve Miyozin
Kasılmanın temel proteinlerindendir Miyosin (kalın) filamentleri
•  Her bir kas filamenti yaklaşık 400 miyosin molekü içerir
•  Miyosin molekül başlarının yarısı bir tarafa bakarken diğer yarısı karşı tarafa
bakar
Miyosin başları
filament boyunca
yüz yüze bir
düzenlenme
gösterir
• Miyosin 2si ağır, ikisi hafif toplam 6
polipeptid zincirinden oluşur,
• Miyosin başının ATPaz aktivitesi vardır,
• Myosin has a hinge region where the
molecule is flexible
• The myosin head has a high affinity for g
actin
• In smooth muscle, light chains regulate
myosin action; in cardiac and skeletal
muscle, light chains partially determine
the speed of the myosin ATPase activity
Actin Filaments (thin filaments)
• 
Monomers of globular or g actin combine to form long fibers of f actin.
Two f actin molecules twist around one another to form a single thin
filament
• 
All actin myofilaments are anchored to the proteins of the z disk
• 
Each g actin molecule has a binding site for the myosin head
• Actin
• Tropomyosin – covers active sites on g actin molecules
• Troponin – regulates tropomyosin; three subunits – troponin c,
troponin I, and troponin m
•  Troponin c has a binding site for calcium and is bound to the
other two subunits
•  Troponin I keeps the tropomyosin over the myosin binding sites
on G actin (inhibits actin/myosin binding)
•  Troponin m anchors the three subunits to the tropomyosin
molecule
Sarkomer Z
line
proteins in
the Z line
just
thin
filament
Thick filaments
(myosin)
M
line
overlap zone
- both
thick & thin
filaments
just
thick
filament
Thin filaments
(actin)
Z
line
myosin
proteins
bare zone in the M line
- no
cross bridges
Kas Kasılma Mekanizması relaxed sarcomere
Relaxed
muscle
Contracted
muscle
contracted sarcomere
•  Kas kasıldığı zaman sarkomer kısalır •  Açık renkli (I) bantları kısalır •  Koyu renkli bantlar (A) bandı aynı uzunlukta kalır İSKELET KASI •  İskelet kasları, kemik ve eklemlerle birlikte hareket etmemizi sağlamaktadır. •  Mikroskop alHnda çizgili bir görüntü oluşturduğu için çizgili kas adı da verilir. •  Çizgili kas hücreleri diğerlerinden daha uzundur ve istemli kontrolumuz alHndadır. •  İki ucundan tendonlar ile kemiklere bağlanırlar. İSKELET KASI •  Her bir çizgili kas hücresi (kas lifi) çok sayıda miyofibril içerir. •  Miyofibriller kasın kasılmasını sağlayan yapılardır. •  Her bir miyofibril pek çok akEn ve miyozin proteininin bir araya gelmesinden oluşur. •  AkEn ve miyozinler yan yana ardışık bir düzen içinde sıralanarak “çizgili” görüntüyü oluştururlar. •  Miyozinlerden meydana gelen koyu renkli bant “A” bandı, akEnlerden meydana gelen açık renkli bant “I” bandı adını alır. •  Açık renki “I” bandının ortasında koyu renkli bir “Z” çizgisi” bulunur. •  Ardışık iki “Z” çizgisin arasında kalan bölgeye “sarkomer” adı verilir. •  Koyu renkli “A” bandının ortasında yine koyu renkli “M” çizgisi bulunur. •  M çizgisi birbirine tutunmuş olan miyozin proteinlerinin tam orta ha^nda tutunma bölgelerine denk gelir. Bir Kas Lifinin Yapısı Sarkolemma
Kas lifinin hücre membranıdır.
Sarkoplazma
Kas lifinin sitoplazmasıdır.
Sarkoplazmik re-kulum
T Tüpleri
Miyofibril
Sarkomer
Kas lifinin endoplazmik reEkulumudur (Büyüktür, kalsiyum depolar). Hücre membranının uzanHsıdır, aksiyon potansiyelinin hızlı yayılmasını sağlar. Her kas lifi birkaç yüz/bin miyofibrilden oluşur (Miyofibrillerde de akEn ve miyozin proteinleri bulunur). İki Z çizgisi arasında kalan ve bir A bandını içeren birim, her miyofibril birçok sarkomerden oluşur.
Bir kas lifinin yapısı •  Hareket sırasında beyin, sinirler ve kaslar karmaşık bir biçimde çalışır. –  Beyin, duyu organlarından gelen bilgileri alır, değerlendirir ve tepki olarak vücudun hareket edip etmeyeceğini belirler. –  Hareket gerekiyorsa sinirler aracılığıyla kaslara mesaj gönderilir, hareket başlaHlır. •  İskelet kası lifleri kendilerine sinirler aracılığı ile bir uyarı gelmediği sürece kasılmazlar. İskelet kasının kendi kendine, dışarıdan hiç bir uyarı olmadan kasılabilme yeteneği yoktur. •  Motor sinir (alfa-­‐α-­‐motor nöron) soması medulla spinalisin (omurilik) ön boynuz bölgesinde yer alır. Onun aksonu medulla spinalisten çıkar ve iskelet kaslarına gider. Motor sinirin iskelet kası ile yapHğı bağlanH noktasına sinir-­‐kas kavşağı (nöromuskuler kavşak) adı verilir. Burası bir çeşit sinapsHr. •  Alfa motor nöronun aksonu iskelet kasına yaklaşHğında pek çok dallanma yapar ve her bir dal ayrı bir iskelet kası hücresi ile bağlanN kurar. Böylece bir motor nörondaki aksiyon potansiyeli pek çok kas hücresinin kasılması ile sonuçlanır. Ancak bir tane kas hücresi sadece bir motor nöron ile bağlanN kurar. •  Sinir ile kas hücresinin birleşim yerinde (sinaps) rol oynayan ileEci madde (nörotransmider) AseOl kolin adı verilen bir maddedir. Alfa motor nöronda aksiyon potansiyeli oluştuğunda motor nöronun akson terminalinden sinir-­‐kas kavşağına aseElkolin salınır ve aseElkolin kas hücresinin membranı (sarkolemma) üzerindeki “nikoOnik” Opteki aseOl kolin reseptörlerine bağlanır. Bu bağlanma kas hücrelerinde aksiyon potansiyeli oluşumuna neden olur. Kas hücrelerinde oluşan aksiyon potansiyeli ise kas hücresinin sarkoplazmik reOkulumundan Ca+2 ‘un kas hücresi sitoplazmasına salımına neden olur. Ca+2 kasta kontraksiyonu başlaNr. acetate + choline
Na+
~ -15mV
–
+
–
+
–
+
–
+
–
+
~ +40mV
+
+
-
-
end-plate
potential (EPP)
~ -15 mV
İskelet Kasında Kasılma Basamakları KAYAN FİLAMENTLER TEORİSİ Kas sinir kavşağına uyarı geldiğinde Ach etkisi ile NikoEnik Ach kanalları açılır, içeriye Na+ girerek çizgili kasta depolarizasyonu başlaHr. Depolarizsyon membranda bulunan dihidro piridin (DHP) reseptörleri tarajndan algılanır. DHP reseptörü sarkoplazmik reEkulumdaki Ca++ kanallarını (Ryanodin) açar. Böylelikle Ca++ intrasellüler sıvıya alınır, intrasellüler Ca+
+ artmış olur This gap is
actually only
~10 nm.
Ca2+-ATPase
İskelet Kasında Kasılma Basamakları •  Ca++ flamentler üzerinde Troponin C ye bağlanır ve tropomyozin tarajndan örtülü akEn üzerindeki myozin bağlanma yerlerini açığa çıkararak kasılma sürecini başlaHr. Bu arada Troponin I nın akEne afinitesi azalır bu da trpomyozinin akEn üzerinde kaymasına olanak sağlar. AkEn bağlanma bölgeleri myozin başını fosforiller. Myozinin ATP ile kompleks oluşturmuş biçiminde myozin başları boyunla 900 bir açı yapmaktadır. Ortamda Mg++ varlığında myozin başının ATP az etkisi ortaya çıkar. ATP; ADP ve inorganik fosfata ayrılır. Sonuçta akEn – myozin – ADP – Pi (fosfor) kompleksi oluşur. •  Pi kompleksten ayrıldığında myozin başının boyunla yapHğı açı 900 den 50 0 ye düşer, böylece akEn ve myozin flamentleri birbirleri üzerinde kayar. Myozin başından ADP de ayrıldığında açı 450 ye düşer ve kaydırma işlemi sonlanır. İki Z çizgisi birbirine yaklaşır. H ve I bandlarının boyları kısalırken A bandının boyu değişmez. •  Bu şekilde akEn-­‐myozin kompleksi yeni bir ATP molekülünü myozin başına bağlayana dek değişmeden kalır. Buna ATP nin yumuşaHcı yada gevşeEci etkisi denir. •  Gevşeme sırasında Ca++ un sarkoplazmik reEkuluma geri alınması ile (Ca++ -­‐ Mg++ -­‐ ATP az) relaksasyon oluşur. Ca++ un geri alınmasında 1 ATP harcanır. Eğer gevşeme için gereken ATP olmazsa Rigor MorEs oluşmaktadır. Molecular mechanisms of crossbridge action
This causes a conformational
shift in the myosin head.
After death, as ATP runs out,
cytosolic [Ca2+] slowly rises,
actin binding sites are opened,
crossbridges are formed and
become locked in the "rigor"
position without ATP to bind.
Binding of myosin to actin
leads to release of Pi.
Actin filament components and Ca2+ activation
Troponin is a complex of three
proteins including troponin C, a
Ca2+-binding protein closely
related to calmodulin.
F
•  Bir kas (örn. kuadriseps kası-­‐üst bacağımızın ön yüzündeki büyük kas kitlesi) pek çok kas hücresinden oluşur ve bu pek çok kas hücresi de pek çok motor sinir hücresinden oluşan bir periferik sinir (nervus femoralis) ile bağlanH halindedir. Kasa kendisine bağlanH yapan pek çok motor sinir hücrelerinden ulaşan uyarının iki özelliği bulunur: –  Uyarının şiddeE –  Uyarının frekansı –  Uyarının şiddeE ve frekansı ar^kça kas kitlesinin kasılma gücü (gerimi) de doğru oranHlı olarak artar. Dolayısıyla örneğin ne derece ağır bir yük kaldırıyorsak kaslarımız motor sinirleri tarajndan o derece güçlü ve o derece sık frekansta uyarılıyorlar demekEr. –  İskelet kasının aksiyon potansiyeli kalp kasınınkine oranla çok daha kısa sürer. Kalp veya iskelet kasında bir aksiyon potansiyeli oluştuktan sonra, ikinci bir aksiyon potansiyeli oluşturabilmek için, ilk aksiyon potansiyelinin çok büyük bir kısmının bitmiş olması gerekmektedir. Kaslarda bu döneme “absolü refrakter dönem” adı verilir. Aksiyon potansiyelinin absolü refrakter dönemi içinde olan kas hücrelerini yeni bir uyarı ile uyarmak mümkün değildir! Ancak aksiyon potansiyelinin absolü refrakter dönemi biEnce çok daha kısa süren bir “rölaEf refrakter” döneme girilir ki arHk kas yeniden uyarılabilir. –  İskelet kasında kasılmayı yaratan süreçler aksiyon potansiyeli başladıktan sonra 2 milisaniyelik bir gecikme ile başlar. Absolü refrakter dönem biraz kısadır ve aksiyon potansiyelinin önemli bir kısmında kas hücresi absolü refrakter dönemden çıkar. Böylece zamanlama olarak aksiyon potansiyeli iskelet kasında absolü refrakter dönemden çıkHğında aynı aksiyon potansiyelinin başla^ğı mekanik süreçler kontraksiyon evresinin henüz başlangıcındadır. Böylece aynı kas hücresi absolü refrakter dönem biEminde ikinci bir aksiyon potansiyeli ile uyarılırsa kas henüz ilk uyarıya cevap olan kontraksiyona yeni başlamışHr. Böylece ikinci aksiyon potansiyelinin kontraksiyon etkisi ilkinin kontraksiyon etkisi üzerine eklenir. Bu şekilde yeterince sık frekansta uyarılan kas giderek gevşememeye başlar. Eğer uyarının frekansı daha da ar^rılırsa kas hiç gevşeyemez ve bu duruma tetanus adı verilir. Tetanus iskelet kasının kasılma gücünü maksimuma çıkar^ğı durumdur. Günlük yaşanHmızda pek çok kere iskelet kaslarımızın tetanus yapabilme özelliği sayesinde ağır bir yük taşıyabiliriz. •  İskelet kası kasılması için gereken enerjiyi esas olarak ATP’den elde eder. Bir de fosforilkreaOn adı verilen ve kas içinde depo halinde bulunan bir madde vardır ki bu da acil ihEyaç durumunda hemen ATP sentezini sağlar. Dinlenim durumunda ve hafif egzersiz sırasında yağların yıkım ürünü olan serbest yağ asitlerini parçalayarak kasılması için gereken ATP ve fosforil kreaEni sentezler. Ancak ağır egzersiz sırasında bu ikisinin sentezi için yağ asidleri yeterli değildir. ArHk karbonhidratların parçalanması ve glikozun kullanımı söz konusu olur. Glikoz aerob (oksijen gerekEren) veya anaerob (oksijen gerekErmeyen) yol ile parçalanır. Vücuda yeterli oksijen olduğunda glikoz aerob yolla parçalanır. Bu yol çok fazla miktarda ATP sağlar. Ancak oksijen depoları tükendiğinde glikoz arHk anaerob yol ile parçalanır ki bu yolun sonunda hem çok daha az miktarda ATP sentezlenir hem de kasta lakEk asid adı verilen bir yan ürün oluşmaya başlar. LakEk asit yüksek miktarlarda vücuda zararlı olan bir maddedir. •  Egzersiz sırasında kaslar kasılabilmek için daha çok ATP üretmek zorundadırlar. Çok ATP elde etmenin yolu glikozun aerob yol ile parçalanmasıdır. Dolayısıyla iskelet kaslarına daha çok oksijen gönderilmek zorundadır. Böylece egzersiz sırasında otonom sistemin sempaEk bölümünün akEvitesi artar ve sempaEk sinirlerin ulaşHğı kalp daha hızlı ve güçlü çalışmaya başlarken iskelet kasını besleyen damarlar duvarındaki düz kaslar da gevşer ve genişler. Böylece iskelet kasına kan yolu ile daha çok glikoz ve daha çok oksijen ulaşır. Egzersiz sırasında belirli bir süre bu durum korunur. Ancak egzersiz fazla uzun veya ağır yapılırsa kasın daha da artan glikoz ve oksijen ihEyacı arHk karşılanamaz ve kas mecburen ya kendi içinde depo edilmiş fosforilkreaEni parçalayarak ya da glikozu anaerob yolla parçalayarak ATP sentezlemeye çalışır. Ancak anaerob glikoz parçalanışının önemli yan etkisi kas içinde oluşan lakEk asisr. LakEk asit bir süre sonra kana da çıkar. Kanda artan lakEk asiEn vücut üzerinde pek çok zararlı etkileri oluşur. –  10 saniye süren bir 100 metre koşusunda tükeElen enerjinin %85’i; 10 dakika süren birkaç kilometrelik bir koşunun %20’si ve 1 saat süren uzun mesafe koşusunun %5’i anaerob glikoz parçalanışından elde edilir. •  İzometrik Kontraksiyon: Kas kasılırken kasın gücü (gerimi) artarken kasın boyu sabit kalır. Burada eklemler hareket etmez; böylece kasın boyu kısalamaz. Kasın iki tendon ucu birbirine yaklaşmaz (Bilek güreşinde biseps kasının kasılması veya elimizin üzerinde ağır bir yük tutmak). •  İzotonik Kontraksiyon: Kasın kasılma gücü (gerimi) sabit kalırken, boyun kısalmasıdır. Burada eklemler hareket eder ve böylece kasın her iki tendon ucu birbirine yaklaşır ve kas kısalır (Yürürken bacak kaslarının kasılması). •  Oksotonik Kontraksiyon: Her iki kasılma Epini Içerir. •  Hipertrofi: Kasların egzersiz ile çalışHrılması kas lifinin (hücresinin) kalınlaşmasına (hipertrofi) neden olur. •  Atrofi: Çizgili kaslar motor nöron tarajndan uyarıldığı için motor nöronlarda oluşan sorunlar, kasların yeterli derecede uyarılmamasına ve atrofiye neden olur. Uzun süre kullanılmayan kaslarda da atrofi oluşabilir. –  Fizik tedavi yöntemleri ile atrofi gecikErilebilir. •  Rigor MorEs: Ölüm KaHlığı. Ölüm sonrası ATP depoları tükendiği için iskelet kaslarında sertlik gelişir. DÜZ KAS •  Düz kas hücreleri küçük, mekik şekilli hücrelerdir. •  Hücre aralarında elektriksel uyarıların yayılmasına izin verecek şekilde yarıklar (gevşek bağlanH) vardır. •  Bu kas Epinde akEn ve miyozin proteinleri düzensiz dağılmışHr. Düz Kasın Bulunduğu Yerler: • 
• 
• 
• 
• 
Kan damarları Sindirim kanalı, safra kesesi, safra kanalı Uterus ve fallop tüpleri Mesane ve üreterler Solunum yolları Düz Kasın Uyarılması •  Düz kas hücresi kendiliğinden (spontan) akEf durumdadır. Kontraksiyon için dış uyarana gerek yoktur. •  Kasılma ve gevşeme düz kasın kendi iç mekanizmaları ile düzenlenir. •  Dışardan gelen uyarılar kasılmayı başlatmaz sadece kontraksiyon gücünü azalHr ve ya arHrır. Düz Kasın Kasılması •  Düz kas membranı üzerinde sempaEk ve parasempaEk sisteme ait muskarinik ve adrenerjik (alfa ve beta) reseptörler bulunmaktadır. Bu reseptörlere bağlanan otonom sinir sistemine ait nörotransmiderler aksiyon potansiyeli için Ca++ u hücre içine sokarlar. Bu nedenle düz kas kasılmak için Ca++ a bağımlıdır. (Düz kaslarda motor birim yoktur) •  T tübül sistemi yoktur, kaveola denen sarkolemmanın yapHğı invaginasyonlar triadın görevini görür. Ayrıca çizgili kaslarda görülen sarkomere de rastlanmaz. •  Düz kasta troponin olmadığı için hücre içine Ca++ girince kalmodülüne bağlanır. O da inakEf durumdaki myozin hafif zincir kinazı akEve eder. Myozin fosforillenir. Myozin fosforilasyonu ile myozin ve akEn arasında çapraz bağlar kurulur. Kasılma dens body lere ileElir. Dens body ler çizgili kasta Z çizgisisnin görevini yaparlar. Dens bodyleri düz kasta intermediate (ara) flamanlar oluşturur. Düz kasta akE ve myozin demetleri birbirine paralel değildir bu nedenle kasılma olduğunda düz kas boğum boğum kasılır. •  Bazı durumlarda bu çapraz bağlar açılamaz buna Letch Fenomoni (mandal yapısı kilitlenmiş köprü) denir. Bu olay düz kas kasılmalarında ATP tasarrufu sağlamaktadır. Myozinden fosfaH fosfatazlar ayırarak relaksasyona neden olamktadır. •  Düz kaslarda mitakondri sayısı azdır. Metabolik ihEyaçlarını glikolizle karşılarlar. Düz kaslar kendileri aksiyon potansiyeli gelişErebilirler. Düz kaslarda plasEte özelliği vardır. Lümenli organlardaki düz kaslar lümen içindeki volüm ar^ğında buna adaptasyon için genişleyebilir. Buna plasEsiste denir. Mesaneye idrar dolması, midenin gıdalar ile dolması plasEsiteye en iyi örnekEr. Kontraksiyonu (kasılmayı) Etkileyen Faktörler: Gerilme: •  Gerilme düz kasın uyarılmasına yol açar (barsak içeriğinin artması, harekeE arHrır). Sinirsel ve Hormonal Kontrol: •  AseEl kolin; Kasılma •  Adrenalin; Gevşeme •  Oksitosin; Kasılma (uterus) •  Progesteron; Gevşeme (uterus) KALP KASI •  Yapısal olarak çizgili kasa benzer, çalışma sistemi düz kas gibidir. •  Düz kaslardan farklı olarak iki Ep hücre vardır: –  Atrium ve Ventrikülde bulunan kasılabilen (kontrakEl) hücreler –  Uyarıyı oluşturup, ileEm yapan hücreler (Sinuatrial düğüm, atrioventriküler düğüm, His demeE, Purkinje hücreleri) •  Kalp kası düz kas gibi düzenli olarak kasılıp gevşer, fakat uyarıyı oluşturan, kasılabilen hücreler değil ileEm yapan hücrelerdir. Ayrıca; –  Kalp kası düz kastakinden daha çok sayıda mitokondri içerir, güçlü kasılma için daha çok ATP gereklidir. –  Düz kastan daha yaygın sarkoplazmik reEkulumu vardır; kalsiyum deposudur. –  Hücre membranı içeriye girinE yapar (T tüpleri), uyarılar hücrenin her yerine hızla yayılabilir. –  Aksiyon potansiyeli plato (düzlük) oluşturarak daha uzun sürer. –  Kalp kası hücreleri sinsityum oluşturur (interkale disk adı verilen membran yapılarıyla hücreler birbirinin devamı gibidir). • Kalp hücresi uyarıldığında hücrede yükselen kalsiyum akEn proteinini akEf hale geErir. AkEn ile miyozinin birleşEğinde kalp kasılması meydana gelir. Kalp Kasında Kasılmayı Etkileyen Faktörler
•  Gerilmenin Etkisi: Kalp kasının gerilmesi kontraksiyon gücünü arHrır. (Starling Yasası) •  Sinirsel ve Hormonal Kontrol –  Kalsiyum düzeyi yükseldiğinde kasılma artar. –  AseElkolin ⇒ Kasılma ↓ –  Adrenalin, Noradrenalin ⇒ Kasılma ↑ •  İlaçlar –  Hücre içi kalsiyum düzeyini değişErerek etkili olurlar.