TOBI® 300 mg / 5 ml Nebülizör için inhalasyon çözeltisi içeren ampul

TOBI®
300 mg / 5 ml Nebülizör için inhalasyon çözeltisi içeren ampul
FORMÜLÜ
Her 5 ml etkin madde olarak 300 mg tobramisin içerir.
Yardımcı maddeler: Sodyum klorür, enjeksiyonluk su, sülfürik asit ve sodyum hidroksit.
FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ
Farmakodinamik Özellikleri:
Farmakoterapötik grup (ATC kodu): J01GB01
Genel Özellikler
Tobramisin, Streptomyces tenebrarius tarafından üretilen bir aminoglikozit antibiyotiktir.
Etkisini esas olarak bakteri hücresinde protein sentezini bozarak gösterir. Protein
sentezinin bozulması bakteri hücre membran geçirgenliğini değiştirir, bakteri hücre
duvarını ileriye dönük bozar ve sonuçta bakteri hücresinin ölümüne sebep olur. İnhibitör
konsantrasyonlarına eşit veya biraz daha fazla konsantrasyonlarda bakterisit etki gösterir.
Duyarlılık Testi
Tobramisinin parenteral yoldan uygulanmasına ilişkin ispatlanmış duyarlılık kırılma
noktaları ilacın aerosol ile uygulanması için geçerli değildir. Bu nedenle, Tobramisinin
parenteral uygulamasına dair duyarlılık kesim noktaları, aerosol tobramisine
uygulanamaz. TOBI tedavisinde in-vitro duyarlılık test sonuçları ve klinik sonuçlar
arasındaki ilişki tam olarak açık değildir.
Kistik fibroz (KF) balgamı, nebülizör ile uygulanan aminoglikozitlerin lokal biyolojik
aktivitesi üzerinde inhibe edici aktivite gösterir. Bu nedenle, aerosol şeklinde uygulanan
tobramisinin balgam konsantrasyonlarının Minimum İnhibitör Konsantrasyon (MİK)
değerinden, P.aeruginosa büyümesinin baskılanması için on kat ve bakterisit etkisi için
ise yirmibeş kat fazla olmalıdır.
Nebülizör yolu ile uygulama için duyarlılık kırılma noktaları bilinmemektedir, bu
nedenle nebülizör ile uygulanan tobramisine karşı duyarlı olan ya da olmayan
organizmaları tanımlarken dikkatli olunmalıdır.
In vitro verilere ve/veya klinik çalışma deneyimlerine dayanarak KF’de akciğer
enfeksiyonlarıyla ilişkili organizmaların TOBI tedavisine aşağıdaki tabloda belirtilen
yanıtları vermeleri beklenir:
Duyarlı
Duyarsız
Pseudomonas aeruginosa
Haemophilus influenza
Staphylococcus aureus
Burkholderia cepacia
Stenotrophomonas maltophilia
Alcaligenes xylosoxidans
1
Mikrobiyal direnç
Klinik çalışmalarda, TOBI tedavisi gören bazı hastalar, test edilen P. aeruginosa
izolatlarına karşı aminoglikozit Minimum İnhibitör Konsantrasyon değerinde artış
göstermişlerdir. Nebülizör ile tobramisin tedavisi uygulanan hastalarda, intravenöz
tobramisine karşı dirençli P. aeruginosa izolatlarının gelişebilmesi riski kuramsal olarak
mevcuttur.
Farmakokinetik Özellikleri:
Tobramisin içeren TOBI, katyonik polar bir molekül olup ve epitel membranlardan
kolayca geçemez.
TOBI özel olarak inhalasyon yoluyla uygulanmak üzere formüle edilmiştir.
TOBI’nin biyoyararlanımı nebulizör performansı ve havayolu patolojisine bağlı olarak
değişkenlik gösterebilir. TOBI uygulamasını takiben, tobramisin özellikle havayolunda
konsantre halde bulunur
Absorbsiyon ve Dağılım:
Balgam konsantrasyonları: İlk 300 mg TOBI dozunun solunmasından 10 dakika sonra,
ortalama tobramisin balgam konsantrasyonu 1,237 μg/g’dir (aralık: 35 - 7,414 μg/g).
Tobramisin balgamda birikmez; TOBI ile 20 haftalık tedaviden sonra, inhalasyondan 10
dakika sonraki ortalama tobramisin balgam konsantrasyonu 1,154 μg/g’dir (aralık: 39 8,085 μg/g). Tobramisinin balgam konsantrasyonlarının değişiklik gösterdiği
saptanmıştır. İnhalasyondan iki saat sonra ölçülen balgam konsantrasyonlarının,
inhalasyondan 10 dakika sonra ölçülen tobramisin seviyesinin yaklaşık %14’üne indiği
gözlenmiştir.
Serum konsantrasyonları: Kistik fibroz (KF) hastalarında 300 mg tek dozluk TOBI’nin
solunmasından 1 saat sonra, medyan tobramisin serum konsantrasyonu 0,95 μg/ml’dir
(aralık: Nicelik Alt Sınırı [BLQ] – 3,62 μg/ml). 20 haftalık TOBI tedavisi sonunda, ilacın
uygulamasından 1 saat sonra ölçülen medyan tobramisin serum konsantrasyonu 1,05
μg/mL’dir (aralık: BLQ – 3,41 μg/ml).
Tobramisinin %10’undan daha azı plazma proteinlerine bağlanır.
Eliminasyon:
İnhalasyon yolu ile uygulanan tobramisinin eliminasyonu araştırılmamıştır.
İntravenöz uygulamayı takiben sistemik olarak absorbe edilen tobramisin, en çok
glomerüler filtrasyon yoluyla elimine edilmektedir. Tobramisinin serumdan yarılanma
ömrü i.v. olarak uygulandığında yaklaşık 2 saattir.
TOBI uygulamasını takiben absorbe edilmemiş tobramisin muhtemelen en çok balgam
çıkarma yoluyla atılmaktadır.
2
ENDİKASYONLARI
6 yaş ve üstündeki kistik fibroz (KF) hastalarında Pseudomonas aeruginosa’ya bağlı
kronik akciğer enfeksiyonun tedavisinde endikedir.
KONTRENDİKASYONLARI
TOBI uygulaması, aminoglikozitlerden herhangi birine karşı aşırı hassasiyeti bilinen
hastalarda kontrendikedir.
UYARILAR / ÖNLEMLER
GENEL UYARILAR
Böbrek, işitme, vestibüler veya sinir-kas fonksiyon bozuklukları veya şiddetli, aktif
hemoptizis (kan tükürme) bulunduğu bilinen veya şüphelenilen hastalara TOBI verirken
dikkatli olunmalıdır.
Bronkospazm
Tıbbi ürünler inhalasyon yolu ile alındığında bronkospazm meydana gelebilir.
Tobramisinin nebülizör ile uygulanmasında bronkospazm meydana geldiği bildirilmiştir.
İlk TOBI dozu gözetim altında verilmeli ve eğer hastanın mevcut doz rejiminin bir
parçası ise ön-nebülizasyon ile bronkodilatör ilaç kullanılmalıdır. Nebülizasyondan önce
ve sonra FEV1 değeri ölçülmelidir. Eğer bronkodilatör ilaç almayan bir hastada tedavinin
bronkospazma yol açtığı saptanırsa, test başka bir zamanda bronkodilatör kullanarak
tekrar yapılmalıdır. Bronkodilatör ilaç tedavisi sırasında bronkospazmın meydana
gelmesi alerjik bir yanıtı belirtiyor olabilir. Alerjik bir yanıttan şüphelenilirse TOBI
kullanımına son verilmelidir. Bronkospazm uygun bir tıbbi yöntemle tedavi edilmelidir.
Sinir-kas bozuklukları
Parkinsonizm gibi nöromüsküler rahatsızlıkları olan hastalarda veya miyasteni ile ortaya
çıkan diğer durumlarda (miyasteni gravis dahil) TOBI çok dikkatli kullanılmalıdır, çünkü
aminoglikozitler sinir-kas fonksiyonu üzerinde kürar benzeri etki gösterme
potansiyellerinden ötürü kas zayıflamasını şiddetlendirebilir.
Nefrotoksisite
Parenteral aminoglikozit tedavisinde nefrotoksisiteye rastlanmıştır, ancak TOBI ile
yapılan klinik çalışmalar sırasında nefrotoksisite kanıtına rastlanmamıştır.
TOBI, böbrek fonksiyon bozukluğu bilinen veya şüphelenilen hastalarda dikkatli
kullanılmalıdır ve tobramisin serum konsantrasyonları gözlenmelidir. Şiddetli böbrek
yetmezliği olan hastalar, örneğin serum kreatini 2 mg/dl (176,8 μmol/l)’den küçük
olanlar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.
Mevcut klinik uygulamalara göre, böbrek fonksiyonunun alt sınırı incelenmelidir.
Tamamlanan her 6 TOBI tedavi devresinin ardından (180 günlük nebülizör ile uygulanan
aminoglikozit tedavisi) üre ve kreatinin değerleri tekrar değerlendirilmelidir.
Nefrotoksisiteyi gösteren bir kanıt bulunursa, serum konsantrasyonları 2 μg/mL’nin altına
düşene kadar tüm tobramisin tedavisi durdurulmalıdır. Daha sonra hekimin görüşüne
göre TOBI tedavisine devam edilebilir. TOBI ve beraberinde parenteral aminoglikozit
tedavisi gören hastalar kümülatif toksisite riski dikkate alınarak klinik açıdan uygun
şekilde gözlenmelidir.
3
Ototoksisite
Parenteral yoldan aminoglikozit uygulanan hastalarda hem işitsel hem vestibüler toksisite
olarak ortaya çıkan ototoksisite bildirilmiştir. Vestibüler toksisite belirtileri arasında baş
dönmesi, ataksi veya sersemlik bulunabilir. İşitme kaybı şikayetleri veya odiyometrik
değerlendirmelerle ölçülen işitsel toksisite, kontrollü klinik çalışmalar sırasında TOBI
tedavisiyle birlikte meydana gelmemiştir. Açık çalışmalarda ve ürün piyasaya çıktıktan
sonra edinilen deneyimlerde, daha önce uzun süre veya aynı zamanda intravenöz
aminoglikozit kullanan bazı hastalarda işitme kaybı meydana gelmiştir. Hekimler
aminoglikozitlerin vestibüler veya kohlear toksisiteye yol açma potansiyelini dikkate
almalı ve TOBI tedavisi sırasında işitme ile ilgili işlevleri uygun şekilde ölçmelidirler.
Önceden uzun süreli sistemik aminoglikozit tedavisine bağlı olarak risk bulunan
hastalarda, TOBI tedavisine başlanmadan önce odiyolojik değerlendirme yapılması
gerekebilir. Kulak çınlamasının başlaması önemli bir uyarıdır, çünkü ototoksisitenin
uyarıcı belirtilerinden biridir. Eğer bir hasta aminoglikozit tedavisi sırasında kulak
çınlaması veya işitme kaybı şikayeti bildirirse doktor odiyolojik inceleme yaptırmalıdır.
Aynı zamanda parenteral aminoglikozit tedavisi gören hastalar, kümülatif toksisite riski
dikkate alınarak klinik açıdan uygun şekilde gözlenmelidir.
Hemoptizis (Kan tükürme)
Nebülizör ile uygulanan çözeltilerin teneffüs edilmesi, öksürük refleksini arttırabilir.
Aktif, şiddetli hemoptizis hastalarında TOBI, sadece tedavinin faydalarının kanamayı
arttırma risklerinden fazla olması durumunda uygulanmalıdır.
Gebelik ve Laktasyonda Kullanım:
Gebelikte Kullanım:
Gebelikte kullanım kategorisi D’dir.
Tobramisinin hamile kadınlarda inhalasyon yolu ile kullanımına ait yeterli veri yoktur.
Aminoglikozitler, hamile kadınlarda yüksek sistemik konsantrasyonlara ulaştığında,
fetüse zarar verir. Dolayısıyla gebelikte kullanılmamalıdır. Eğer TOBI hamilelik
sırasında kullanılırsa veya hasta TOBI’yi kullanırken hamile kalırsa, ilacın fetüs üzerine
yapacağı potansiyel zararlar hakkında hasta bilgilendirilmelidir.
Emzirme Döneminde Kullanım:
Sistemik tobramisin anne sütüne geçer. TOBI kullanıldığında serum konsantrasyonlarının
çok yükselip yükselmeyeceği ve böylece tobramisinin anne sütünde saptanıp
saptanmayacağı bilinmemektedir. Tobramisin bebeklerde ototoksisite ve nefrotoksisite
oluşturma potansiyeline sahiptir, bu nedenle ya emzirme ya da TOBI tedavisi
bırakılmalıdır.
Araç ve Makine Kullanmaya Etkisi
Bildirilen advers etki reaksiyonlarına göre, TOBI’nin araç ve makine kullanma üzerine
etkisi olmadığı tahmin edilmektedir.
4
YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER
Kontrollü klinik çalışmalarda TOBI ile tedavi edilen hastaların önemli bir bölümünün
bildirdiği istenmeyen etkiler sadece ses değişikliği (%13, kontrol grubunda %7) ve kulak
çınlaması (%3, kontrol grubunda % 0) olmuştur. Kulak çınlaması epizotları kısa sürelidir
ve TOBI tedavisinin kesilmesiyle düzelmiştir ve odiyogram testlerinde kalıcı bir işitme
kaybı ile ilişkili olmadığı görülmüştür. Kulak çınlaması riski, tekrarlanan TOBI
sikluslarına bağlı olarak artmamıştır.
Bazıları başka bir hastalığın ortak sekeli olsada TOBI ile nedensel ilişkisi göz ardı
edilemeyecek olan, meydana gelebilecek istenmeyen diğer etkileri: balgamda renk kaybı,
solunum yolu enfeksiyonu, miyalji, nazal polip ve orta kulak iltihabıdır.
İlacın piyasaya verilmesinden sonra, aşağıda belirtilen sıklıkta, meydana gelen yan
etkiler:
Tüm Vücut
Nadir
Çok nadir
: Göğüs ağrısı, asteni, ateş, baş ağrısı, ağrı
: Karın ağrısı, mantar enfeksiyonu, keyifsizlik, sırt ağrısı
Sindirim Sistemi
: Bulantı, anoreksiya, ağızda ülserasyon, kusma
Nadir
: Diyare, oral moniliyazis
Çok nadir
Kan ve Lenf Sistemi
: Lenfadenopati
Çok nadir
Sinir Sistemi
: Sersemlik
Nadir
: Uyuklama
Çok nadir
Solunum Sistemi
: Ses değişikliği, nefes darlığı, öksürükte artış, farenjit
Seyrek
: Bronkospazm, akciğer hastalığı, balgamda artış, haemoptizis,
Nadir
Akciğer fonksiyonlarında azalma, larenjit, burun kanaması
Çok nadir
: Hiperventilasyon, hipoksi, sinüzit
Duyu Organları
: Kulak çınlaması, tat kaybı, işitme kaybı
Nadir
: Kulak rahatsızlığı, kulak ağrısı
Çok nadir
Deri ve deriden meydana gelen yapılar
: Deri döküntüsü
Nadir
Açık çalışmalarda ve ürün piyasaya çıktıktan sonra elde edilen deneyimlere göre, daha
önceden uzun süreli intravenöz aminoglikozit kullanım öyküsü olan hastalarda veya
intravenöz aminoglikozitleri beraber kullanan hastalarda işitme kaybı meydana gelmiştir.
Parenteral aminoglikozitler; aşırı duyarlılık, ototoksisite ve nefrotoksisite ile
ilişkilendirilmiştir.
5
BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.
İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER
Klinik çalışmalarda, TOBI ile birlikte dornaz alfa, β-agonistleri, inhalasyon ile uygulanan
kortikosteroidler ve diğer oral veya parenteral anti-pseudomonal antibiyotikleri kullanan
hastalarda, bunların kontrol gruplarına benzer advers etkiler görülmüştür.
TOBI, nefrotoksik veya ototoksik potansiyeli olan ilaçlar ile birlikte ve/veya daha sonra
kullanılmamalıdır. Bazı diüretikler, serum ve dokulardaki antibiyotik konsantrasyonlarını
değiştirerek aminoglikozit toksisitesini arttırabilir. TOBI, furosemid, üre veya mannitol
ile birlikte uygulanmamalıdır.
Parental olarak uygulanan aminoglikozitlerin olası toksisitesini arttırdığı bildirilen diğer
ilaçlar aşağıda belirtilmiştir:
- Amfoterisin B, sefalotin, siklosporin, takrolimus, polimiksin (nefrotoksisiteyi arttırma
riski);
- Platin bileşikleri (nefrotoksisiteyi ve ototoksisiteyi arttırma riski);
- Antikolinesterazlar, botulinum toksinleri (sinir-kas etkileri).
KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU
TOBI solunum yoluyla kullanmak üzere hazırlanmıştır ve parenteral kullanım için
uygun değildir.
Pozoloji
Yetişkinler ve çocuklar (6 yaş üzeri) için önerilen doz; 28 gün boyunca günde iki kez bir
ampuldür. Doz aralığı mümkün olduğunca 12 saat olmalı ve 6 saatten az olmamalıdır. 28
günlük tedaviden sonra, hastalar TOBI tedavisine müteakip 28 gün ara vermelidir. 28
günlük aktif tedavi ve 28 günlük dinlenme devreleri tekrarlanmalıdır.
Doz kiloya göre ayarlanmaz. Tüm hastalar günde iki kez bir ampul TOBI (300 mg
tobramisin) almalıdır.
6 aylık dönem boyunca aşağıda belirtilen TOBI dozaj rejimi kulllanılarak yapılan
kontrollü klinik çalışmalarda, akciğer fonksiyonlarındaki düzelmenin 28 günlük dinlenme
dönemi boyunca alt sınırın üzerinde kaldığı gösterilmiştir.
Kontrollü Klinik Çalışmalarda TOBI Doz Rejimi
1. Devre
2. Devre
3. Devre
28 gün
28 gün
28 gün
28 gün
28 gün
28 gün
standart
Günde iki
standart
Günde iki
standart
Günde iki
bakım
kez TOBI
bakım
kez TOBI
bakım
kez TOBI
300 mg ve
(İlaç yok)
300 mg ve
(İlaç yok)
300 mg ve
(İlaç yok)
standart
standart
standart
bakım
bakım
bakım
6
Güvenilirlik ve etkinlik, 96 hafta (12 devre) boyunca yapılan kontrollü ve açık
çalışmalarda incelenmemiştir, fakat 6 yaşın altındaki hastalarda, 1 saniyedeki zorlamayla
nefes verme hacmi (FEV1) ≤ %25 veya > %75 olduğu olan hastalarda veya Burkholderia
cepacia enfeksiyonu olan hastalarda incelenmemiştir.
Tedaviye kistik fibroz tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlanmalıdır. TOBI
tedavisine, hekimin tedavi doz rejiminde hastanın TOBI tedavisiyle klinik olarak yarar
sağladığını düşündüğü sürece belirtilen devreler şeklinde devam edilmelidir.
Akciğerlerde klinik gerileme görülürse ayrıca anti-pseudomonal tedavi uygulanmalıdır.
Klinik çalışmalar, ilaca karşı in vitro direnç gösterildiğini belirten mikrobiyolojik raporlar
bulunsa bile hastaların klinik açıdan fayda görebildiğini göstermektedir.
Kullanım Şekli
Bir ampulün içeriği nebülizöre boşaltılır, sonra elde tutulan PARI LC PLUS tekrar
kullanılabilir tip nebülizör ve uygun bir kompresör ile yaklaşık 15 dakika solunur.
Kompresörün uygun sayılması için PARI LC PLUS nebülizöre takıldığında 4 – 6
litre/dakika akış hızı ve/veya 110 – 227 kPa geri basınç sağlaması gerekir. Üreticilerin
nebülizör ve kompresör bakımına ve kullanımına ilişkin talimatları yerine getirilmelidir.
Hastalar dik otururken veya ayakta dururken ve nebülizörün ağızlığından normal nefes
alırken TOBI solunmalıdır. Hastaların ağızlarından nefes almasına yardımcı olması için
burun klipsleri kullanılabilir. Hastalar kendi standart göğüs fizyoterapi doz rejimlerine
devam etmelidir. Klinik açıdan gerekli görüldüğü takdirde uygun bronkodilatörler
kullanmaya devam edilmelidir. Hastalar birden fazla solunum tedavisi görüyorsa bunların
aşağıda belirtilen sıraya göre uygulanması tavsiye edilir:
1) bronkodilatör,
2) göğüs fizyoterapisi,
3) inhalasyonla kullanılan diğer tıbbi ürünler,
4) son olarak TOBI.
Tolere edilebilir en yüksek günlük doz:
TOBI’nin tolere edilebilir en yüksek günlük dozu saptanmamıştır.
DOZ AŞIMI
Tobramisin inhalasyon yolu ile kullanıldığında, sistemik biyoyararlanımı düşük
olmaktadır. Aerosol doz aşımının belirtileri arasında şiddetli ses kısılması
bulunabilmektedir.
TOBI’nin yanlışlıkla yutulması durumunda toksisite riski yoktur, çünkü tobramisin
gastrointestinal kanaldan çok az absorbe edilmektedir.
TOBI’nin intravenöz yoldan uygulanması durumunda, sersemlik, kulak çınlaması, baş
dönmesi, şiddetli işitme kaybı, solunum sıkıntısı ve/veya nöromüsküler blokaj ve böbrek
yetmezliği gibi, parenteral tobramisin doz aşımı bulgu ve belirtileri meydana gelebilir.
Akut toksisite vakaları, TOBI’nin derhal kesilmesiyle tedavi edilmelidir ve böbrek
fonksiyonlarının alt sınır testleri yapılmalıdır. Tobramisin serum konsantrasyonları doz
7
aşımının izlenmesinde yararlı olabilir. Herhangi bir doz aşımı durumunda, TOBI veya
diğer ilaçların eliminasyonlarında değişikliklerle ilişkili olası ilaç etkileşimleri göz
önünde bulundurulmalıdır.
Saklama Koşulları
2 – 8°C arasındaki buzdolabında ve orijinal kutusunda, ışıktan koruyarak saklayınız.
Buzdolabından çıkartıldıktan sonra veya buzdolabının bulunmadığı ortamlarda, TOBI
torbaları (kapalı veya açık), 25°C’nin altında en fazla 28 gün saklanabilir.
TOBI çözeltileri normalde açık sarıdır, fakat renkte bazı değişiklikler gözlenebilir. Bu
değişiklik, ürünün önerilen şekilde saklanması durumunda herhangi bir etki kaybını
belirtmez.
Kullanma Talimatları
TOBI, sadece tek kullanımlık, steril, pirojenik olmayan sulu bir preparattır. İçeriğinde
koruyucu madde olmadığı için açıldıktan sonra tüm ampul içeriği hemen kullanılmalı ve
kullanılmamış çözelti çöpe atılmalıdır. Açılan ampuller hiçbir zaman tekrar kullanım için
saklanmamalıdır.
Ticari Takdim Şekli ve Ambalaj Muhtevası
Bir dış karton kutu içinde plastik bölmelere dizili 14 ampullük 4 kapalı folyo torba
şeklinde toplam 56 ampul.
Ruhsat Sahibi:
Novartis Ürünleri 34912 Kurtköy İstanbul
Üretim Yeri:
Cardinal Health Inc. Illinois, ABD’de üretilip, Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.,
Horsham, İngiltere’den serbest bırakılmaktadır.
Ruhsat Tarihi ve No: 10.10.2007 – 123/31
- Reçete ile Satılır.
Prospektüs onay tarihi: 10.10.2007
8