CADUET 10/20MG 30.12.2004 tarihli SB isteği CADUET® Film Kaplı
advertisement
CADUET 10/20MG 30.12.2004 tarihli SB isteği CADUET® Film Kaplı Tablet 10mg/20mg FORMÜLÜ Her bir film kaplı tablet, 10 mg aktif amlodipin baza eşdeğer amlodipin besilat ve 20 mg atorvastatine eşdeğer atorvastatin kalsiyum ve boyar madde olarak titanyum dioksit E171 ve FD&C Blue No:2 yardımcı madde olarak hidroksipropil selüloz içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Etki Mekanizması CADUET CADUET iki ilacın kombinasyonundan oluşur; bir dihidropiridin kalsiyum antagonisti (yavaş açılan kalsiyum kanal blokörü) olan amlodipin (antihipertansif / antianginal ilaç) ve bir HMGCoA redüktaz inhibitörü olan atorvastatin (kolesterol düşürücü ilaç). CADUET’in amlodipin bileşeni, kalsiyum kanallarını bloke ederek kalsiyum iyonlarının vasküler düz kasa ve kalp kasına transmembran akışını inhibe etmektedir. CADUET’in atorvastatin bileşeni, 3-hidroksi3-metilglutaril-koenzim A’yı, kolesterol de dahil olmak üzere sterollerin prekürsörü olan mevalonata dönüştüren hız sınırlayıcı bir enzim olan HMG-CoA redüktazın selektif kompetitif bir inhibitörüdür. CADUET’in Amlodipin Bileşeni Amlodipin, ekstraselüler kalsiyum iyonlarının hücre membranındaki spesifik iyon kanalları yoluyla hücre içine girişini inhibe ederek hücre içindeki kontraksiyonunu zayıflatır. Vasküler düz kas hücreleri üzerindeki etkisi kalp kası hücreleri üzerindeki etkisinden daha fazladır. Serum kalsiyum konsantrasyonu ise amlodipinden etkilenmez. Amlodipin, doğrudan vasküler düz kas üzerinde etki ederek periferik vasküler dirençte ve kan basıncında azalmaya yol açan bir periferik arter vazodilatörüdür. Amlodipinin anginayı önlemesini sağlayan kesin mekanizmalar tam olarak tanımlanmamıştır, ancak aşağıdaki durumlarda şu etkileri ile endikedir.: Efora bağlı Angina: Amlodipin, efora bağlı anginası olan hastalarda, kalbin karşı karşıya kaldığı toplam periferik direnci (afterload) azaltır, böylelikle de belirli bir egzersiz seviyesindeki miyokard oksijen ihtiyacını azaltır. Vazospastik Angina: Amlodipinin, insan koroner damarlarında in vitro olarak kalsiyum, potasyum, epinefrin, serotonin ve tromboksan A2 analoğuna cevap olarak koroner arter ve arteriyollerde daralmayı önlediği ve kan akışını düzenlediği görülmüştür. Koroner spazmın bu inhibisyonu, amlodipinin vazospastik (Prinzmetal ya da diğer çeşitlerde) anginadaki etkinliğinden sorumludur. CADUET’in Atorvastatin Bileşeni Atorvastatin, homozigot ve heterozigot familyal hiperkolesterolemi (FH), familyal olmayan hiperkolesterolemi formları ve mikst dislipidemi bulunan hastalarda total-K, LDL-K, ve apo B’yi düşürür. Atorvastatin ayrıca VLDL-K ile TG’yi de düşürür ve HDL-K ile apolipoprotein A1’de değişken artışlar yaratır. Atorvastatin, izole hipertrigliseridemisi olan hastalarda total-K, LDL-K, VLDL-K, apo B, TG, ve non-HDL-K’yı düşürür ve HDL-K’yı yükseltir. Atorvastatin, disbetalipoproteinemisi olan hastalarda orta yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (IDL-K) düşürür. 1 Caduet10-20_005_30DEC2004_SB_12JAN2005-medical CADUET 10/20MG 30.12.2004 tarihli SB isteği Farmakodinamik Özellikleri Amlodipinin Hemodinamik Etkileri: Hipertansiyonlu hastalara uygulanan terapötik dozları takiben, amlodipin yatar durumda ve ayakta kan basınçlarında düşme ile sonuçlanan vazodilasyona yol açar. Kan basıncındaki bu düşmeye, kronik kullanımla kalp hızında veya plazma katekolamin seviyelerinde belirgin bir değişiklik eşlik etmemiştir. Amlodipinin akut intravenöz uygulaması, kronik stabil angina hastaları ile gerçekleştirilen hemodinamik çalışmalarda arteriyal kan basıncını düşürdüğü ve kalp hızını artırdığı halde, klinik çalışmalarda oral amlodipinin kronik uygulaması, anginalı normotansif hastalarda kalp hızı ve kan basıncında belirgin klinik değişikliklere yol açmamıştır. Amlodipinin günde bir defa kronik oral uygulamasıyla, en az 24 saat antihipertansif etkinlik sağlanır. Plazma konsantrasyonları, hem genç hem de yaşlı hastalarda bu etkiyle uyumludur. Amlodipin ile kan basıncındaki azalmanın derecesi, aynı zamanda tedavi öncesindeki kan basıncı düzeyi ile de ilişkilidir; bu nedenle, orta şiddette hipertansiyonu olan hastalar (diyastolik basınç 105-114 mmHg) hafif hipertansiyonu olan hastalara (diyastolik basınç 90-104 mmHg) kıyasla yaklaşık %50 daha iyi cevap vermiştir. Normotansif hastaların, kan basınçlarında klinik açıdan anlamlı hiçbir değişiklik gözlenmemiştir (+1/–2 mmHg). Böbrek fonksiyonları normal olan hipertansif hastalarda, amlodipinin terapötik dozları, renal vasküler dirençte azalma ile filtrasyon fraksiyonunda ya da proteinüride değişiklik olmaksızın efektif renal plazma akımında ve glomerular filtrasyon hızında artma ile sonuçlanmıştır. Diğer kalsiyum kanal blokörlerinde olduğu gibi, amlodipinle tedavi edilen ve ventriküler fonksiyonu normal olan hastalarda kardiyak fonksiyonun dinlenme ve egzersiz (ya da yürüyüş) sırasında hemodinamik ölçümleri, genelde dP/dt ya da sol ventriküler diyastol sonu basıncı veya hacminde belirgin bir etki olmaksızın kardiyak indekste küçük bir artış göstermiştir. Hemodinami çalışmalarında, amlodipin, insanlara terapötik doz aralığında uygulandığında, hatta insanlara beta-blokörlerle birlikte uygulandığında bile negatif inotropik etki ile ilişkilendirilmemiştir. Ancak benzer bulgular, normal ya da kompanse kalp yetmezliği olan hastalarda belirgin negatif inotropik etkilere sahip olan ajanlarla da gözlenmiştir. Amlodipinin Elektrofizyolojik Etkileri: Amlodipin sinoatriyal düğüm fonksiyonunu ve atriyoventriküler kondüksiyonu değiştirmez. Atorvastatin ile LDL-K Azalması: Atorvastatin ve bazı metabolitleri, insanlarda farmakolojik olarak aktiftir. Karaciğer, etkinin başlangıç yeridir ve kolesterol sentezi ile LDL klirensinin başlıca yeridir. LDL-K azalması sistemik ilaç konsantrasyonundan daha fazla ilaç dozu ile ilişkilidir. İlaç dozunun kişiye göre ayarlanması, terapötik cevaba dayandırılmalıdır (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu). Farmakokinetik Özellikleri ve İlaç Metabolizması Absorpsiyon: Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: Tek başına amlodipinin terapötik dozlarda oral yoldan uygulanmasını takiben 6 ila 12 saat arasında doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. Mutlak biyoyararlanımın %64 ila 90 arasında olduğu tahmin edilmektedir. Tek başına uygulanan amlodipinin biyoyararlanımı gıda alımıyla değişmemektedir. Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Atorvastatin hızla absorbe edilir; doruk plazma konsantrasyonlarına 1 ila 2 saat içinde ulaşılır. Absorpsiyon derecesi, atorvastatin dozuyla orantılı olarak artar. Atorvastatinin (ana ilaç) mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %14’tür ve HMG-CoA redüktaz inhibitör etkisinin sistemik yararlanımı yaklaşık %30’dur. Düşük sistemik yararlanım, gastrointestinal mukozadaki presistemik klirense ve/veya hepatik ilk geçiş metabolizmasına bağlıdır. Gıda, ilaç absorpsiyon hızı ve derecesini, Cmaks ve EAA ile belirlendiği gibi, sırasıyla yaklaşık %25 ve %9 oranlarında azaltsa da atorvastatin tok ya da aç karnına verildiğinde LDL-K’daki düşme aynıdır. Plazma atorvastatin konsantrasyonları, 2 Caduet10-20_005_30DEC2004_SB_12JAN2005-medical CADUET 10/20MG 30.12.2004 tarihli SB isteği sabaha kıyasla akşam ilaç uygulamasını takiben daha düşüktür (Cmaks ve EAA için yaklaşık %30). Yine de, LDL-K’daki düşme, ilaç uygulaması günün hangi saatinde yapılırsa yapılsın aynıdır (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu). CADUET ile yapılan çalışmalarda: CADUET’in oral uygulanması sonrasında amlodipin ve atorvastatinin doruk plazma konsantrasyonları, sırasıyla, uygulamadan sonraki 6 – 12 ve 1 – 2 saat içinde gözlenir. CADUET’teki amlodipin ve atorvastatin absorpsiyon hızı ve derecesi (biyoyararlanım) ile amlodipin ve atorvastatin tabletlerinin birlikte uygulanmasındaki amlodipin ve atorvastatin biyoyararlanımı arasında önemli bir fark yoktur. CADUET’in bileşiminde bulunan amlodipinin biyoyararlanımı gıda alımından etkilenmez. Besinler, CADUET bileşimindeki atorvastatinin emilim hızı ve miktarını sırasıyla %32 ve %11 oranlarında azaltsa da, bu durum atorvastatinin tek başına uygulanması halinde de aynıdır. LDL-K düşüşü, atorvastatinin aç veya tok karnına uygulanması halinde benzer değerlerde gerçekleşir. Dağılım: Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: Ex vivo çalışmalar, hipertansif hastalarda, kanda dolaşan amlodipinin yaklaşık %93’ünün plazma proteinlerine bağlandığını göstermiştir. Kararlı durumdaki amlodipin plazma seviyelerine, 7-8 günlük düzenli günlük doz sonrasında ulaşılmıştır. Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Atorvastatin dağılımının ortalama hacmi, yaklaşık 381 litredir. Atorvastatin ≥%98 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Yaklaşık 0.25’lik kan/plazma oranı, ilacın alyuvarlara penetrasyonunun zayıf olduğunu göstermektedir. Atorvastatinin anne sütüne geçmesi muhtemeldir (bkz. Kontrendikasyonları, Gebelik ve Laktasyonda Kullanım, Uyarılar/ Önlemler). Metabolizma: Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: Amlodipin, hepatik metabolizma yoluyla büyük oranda (yaklaşık %90) inaktif metabolitlere dönüşür. Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Atorvastatin büyük oranda orto- ve parahidroksilat türevlerine ve çeşitli beta-oksidasyon ürünlerine metabolize olur. HMG-CoA redüktazın ortove parahidroksilat metabolitlerle in vitro inhibisyonu, atorvastatininkine eşdeğerdir. HMG-CoA redüktaz inhibisyonunun yaklaşık %70’i dolaşımdaki aktif metabolitlere bağlıdır. In vitro çalışmalar, atorvastatinin, sitokrom P450 3A4 tarafından metabolize edilmesinin önemini vurgulamaktadır. Bu da, bu izoziminin bilinen bir inhibitörü olan eritromisin ile birlikte uygulanmasını takiben insanlarda atorvastatinin plazma konsantrasyonlarının artmasıyla tutarlıdır (bkz Uyarılar/Önlemler, İlaç Etkileşimleri). Atılım: Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: Plazmadan eliminasyon, yaklaşık 30-50 saatlik terminal eliminasyon yarı-ömrü ile bifaziktir. Ana amlodipin bileşeninin %10’u ve amlodipin metabolitlerinin %60’ı idrarla atılır. Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Atorvastatin ve metabolitleri, hepatik ve/veya ekstrahepatik metabolizmayı izleyerek öncelikle safrada elimine edilir; ancak ilaç enterohepatik dolaşıma yeniden girmez. İnsanlarda atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 14 saattir, ancak HMG-CoA redüktaz için inhibisyon etkisinin yarı-ömrü, aktif metabolitlerinin katılımına bağlı olarak 20 ila 30 saat arasında değişir. Oral uygulamayı takiben atorvastatin dozunun %2’den azı idrarla atılır. Özel Popülasyonlar Yaşlılar: 3 Caduet10-20_005_30DEC2004_SB_12JAN2005-medical CADUET 10/20MG 30.12.2004 tarihli SB isteği CADUET’in yaşlı hastalardaki etkinlik ve güvenilirliğinin saptanması amacıyla yapılmış herhangi bir çalışma mevcut değildir. Amlodipin ile yapılan çalışmalar: Amlodipin ile yapılan klinik çalışmalar, tedaviye yaşlı hastaların daha genç hastalardan farklı yanıt verip vermediğini saptamaya yetecek kadar 65 yaş ve üzerinde hasta içermemiştir. Bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasında tedaviye cevap açısından bir fark tanımlamamıştır. Genel olarak yaşlı hastalarda CADUET’in amlodipin bileşeni için doz seçimi genellikle doz aralığındaki en düşük dozdan başlayarak ve bu hasta grubunda karaciğer, böbrek veya kalp fonksiyonlarında azalma sıklığının daha fazla olabileceği ve birlikte bulunabilen diğer hastalıklar ve ilaç tedavileri de gözönünde bulundurularak dikkatlice yapılmalıdır. Yaşlı hastalarda amlodipin klirensinin azalmış olması, EAA değerlerinde yaklaşık olarak %40 - %60 oranında bir artış ile sonuçlandığından, daha düşük bir başlangıç dozu gerekebilir (Kullanım Şekli ve Dozu bölümüne bakınız). Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Atorvastatinin 10 – 80mg dozlarının 65 yaş ve üzerinde olan hastalardaki etkinlik ve güvenilirliği, ACCESS çalışmasında değerlendirilmiştir. Başlangıç değerlerine göre 6 hafta 10mg atorvastatin tedavisi sonrasında elde edilen LDL-K değerindeki ortalama değişiklik, yaşlı hastalarda %38.2, yaşlı olmayan hastalarda %34.6 azalma yönünde bulunmuştur. Atorvastatin tedavisindeki hastaların advers etki nedeniyle tedaviyi kesme oranları her iki yaş grubunda da benzer bulunmuştur. Klinik açıdan anlamlı sayılabilecek anormal laboratuvar değerleri açısından her iki grup arasında bir fark bulunmamıştır. Çocuklar: CADUET’in pediyatrik hastalardaki etkinlik ve güvenilirliğinin saptanması amacıyla yapılmış herhangi bir çalışma mevcut değildir. Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: Yaşları 6 – 17 arasında olan 62 hipertansif hastaya, 1.25 mg ve 20 mg arasında değişen dozlarda amlodipin uygulanmıştır. Vücut ağırlığına göre klirens ve dağılım hacmi değerleri, erişkinlerde elde edilen değerler ile benzer bulunmuştur. Amlodipinin 6 yaşından küçük çocuklarda kan basıncı üzerine etkisi bilinmemektedir. Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Pediyatrik popülasyon için farmakokinetik veriler mevcut değildir. Atorvastatinin heterozigot familyal hiperkolesterolemisi olan 10 – 17 yaşlarındaki erkek ve menstruasyonu başlamış kız hastalardaki etkinliği ve güvenilirliği, 6 ay süreli, kontrollu klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. Atorvastatin ile tedavi edilen hastaların advers etki profilleri genel olarak plasebo uygulanan hastalar ile benzer bulunmuştur. Her iki grupta da nedensel değerlendirme olmaksızın en sık gözlemlenen advers etki, infeksiyonlar olmuştur. Bu hasta gurubunda 20 mg ve üzerindeki dozlar ile çalışma yapılmamıştır. Bu kısıtlı, kontrollu çalışmada, erkek çocuklarda büyüme ve seksüel gelişim üzerine ve kız çocuklarda menstrüel dönem süresi üzerine bir etki saptanmamıştır (Advers / Yan Etkiler, Kullanım Şekli ve Dozu bölümlerine bakınız). Adolesan dönemindeki kadın hastalar, atorvastatin tedavisindeyken uygun kontraseptif yöntemleri uygulamaları konusunda bilgilendirilmelidir (Kontrendikasyonlar bölümüne bakınız). Atorvastatin puberte öncesi veya 10 yaşından küçük hastalar üzerinde kontrollu klinik çalışmalarda denenmemiştir. Cinsiyet: Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Kadınlarda atorvastatin plazma konsantrasyonları erkeklerdekinden farklıdır (Cmaks. için yaklaşık %20 daha yüksek ve EAA için yaklaşık %10 4 Caduet10-20_005_30DEC2004_SB_12JAN2005-medical CADUET 10/20MG 30.12.2004 tarihli SB isteği daha düşük); ancak kadınlar ile erkekler arasında atorvastatinle LDL-K azalmasında klinik olarak önemli bir fark yoktur. Böbrek Yetmezliği: Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: Amlodipinin farmakokinetiği, böbrek yetmezliğinden önemli oranda etkilenmez. Bu nedenle böbrek yetmezliği olan hastalar amlodipini alışılmış başlangıç dozunda kullanabilir. Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Böbrek hastalığının, atorvastatinin plazma konsantrasyonları veya LDL-K azaltımı üzerinde hiçbir etkisi yoktur; bu nedenle böbrek bozukluğu olan hastalarda atorvastatin dozunun ayarlanması gerekmez (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu). Hemodiyaliz: Çalışmalar, son dönem böbrek hastaları üzerinde yürütülmemiş olmakla birlikte, hemodiyalizin atorvastatin ve/veya amlodipinin klirensini anlamlı oranda artırması beklenmemektedir, çünkü iki ilaç da, büyük oranda plazma proteinlerine bağlanmaktadır. Karaciğer Yetmezliği: Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: Yaşlı hastalarda ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda, amlodipin klirensi azalmış ve böylece EAA’da yaklaşık %40-60 artış olmuştur. Bu durumda daha düşük bir amlodipin başlangıç dozu gerekebilir. Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: Kronik alkolik karaciğer hastalarında, atorvastatin plazma konsantrasyonları belirgin şekilde yükselmiştir. Childs-Pugh A hastalarında hem Cmaks hem de EAA 4 kat daha fazladır. Childs-Pugh B hastalarında, atorvastatin Cmaks ve EAA oranları, sırasıyla yaklaşık 16 ve 11 kat yükselmiştir (bkz. Kontrendikasyonları). Kalp Yetmezliği: Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: Orta ila ileri derecede kalp yetmezliği olan hastaların EAA değerleri, yaşlı hastalarda ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda görülene benzer şekilde artış göstermiştir. ENDİKASYONLARI CADUET (amlodipin ve atorvastatin) hipertansiyon veya angina ile dislipidemisi olan ve bu nedenle hem amlodipin hem de atorvastatin ile tedavi edilmesi uygun olan hastalarda endikedir. Amlodipin 1. 2. 3. Hipertansiyon: Amlodipin hipertansiyon tedavisinde endikedir. Tek başına ya da diğer antihipertansif ajanlarla birlikte kullanılabilir. Kronik Stabil Angina: Amlodipin kronik stabil angina, teşhis edilmiş ya da şüphelenilen vazospastik angina ve hipertansiyon tedavisinde endikedir. Amlodipin tek başına ya da diğer antianginal veya antihipertansif ajanlarla birlikte kullanılabilir. Vazospastik Angina (Prinzmetal ya da Varyant Angina): Amlodipin teşhis edilmiş ya da şüphelenilen vazospastik angina tedavisinde endikedir. Amlodipin monoterapi olarak ya da diğer antianginal ilaçlarla birlikte kullanılabilir. VE Atorvastatin 1. Heterozigot Familyal ve Familyal Olmayan Hiperkolesterolemi: Atorvastatin primer hiperkolesterolemi (heterozigot familyal ve familyal olmayan) ve mikst dislipidemi 5 Caduet10-20_005_30DEC2004_SB_12JAN2005-medical CADUET 10/20MG 2. 3. 4. 30.12.2004 tarihli SB isteği (Fredrickson Tip IIa ve IIb) hastalarında, artan total-K, LDL-K, apo B ve TG seviyelerini düşürmek ve HDL-K’yı yükseltmek için diyete ek olarak endikedir; Yüksek Serum TG Düzeyleri: Atorvastatin yüksek serum TG düzeyleri olan (Fredrickson Tip IV) hastaların tedavisinde diyete ek olarak endikedir; Primer Disbetalipoproteinemi: Atorvastatin diyet ile yeterli sonuç alınamayan primer disbetalipoproteinemi (Fredrickson Tip III) hastalarının tedavisinde endikedir; Homozigot Familyal Hiperkolesterolemi: Atorvastatin homozigot familyal hiperkolesterolemi hastalarında total-K ve LDL-K’yı düşürmek için, diğer lipid düşürücü tedavilere (örn, LDL aferezi) ek olarak ya da bu tür tedaviler mümkün değilse endikedir. KONTRENDİKASYONLARI CADUET, atorvastatin içermektedir ve bu nedenle aktif karaciğer hastalığı ya da açıklanamayan persistan serum transaminaz yükselmeleri olan hastalarda kontrendikedir. CADUET, bu tedavinin herhangi bir bileşenine karşı bilinen hipersensitivitesi olan hastalarda kontrendikedir. Gebelik ve Laktasyon Gebelik: Gebelik Kategorisi X. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve lipid-düşüren ilaçların gebelik süresince kesilmesi, primer hiperkolesteroleminin uzun-dönem sonuçları üzerinde ancak küçük bir etki gösterecektir. Kolesterol ve kolesterol biyosentezinin diğer ürünleri, fetal gelişimin önemli bileşenleridir (steroid ve hücre membranlarının sentezi dahil). HMG-CoA redüktaz inhibitörleri, kolesterol sentezini ve muhtemelen kolesterolden türeyen biyolojik olarak etkin aktif maddelerin sentezini azalttığından gebe kadınlara uygulandıklarında fetusa zarar verebilirler. Bu nedenle, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri gebelik sırasında ve laktasyonda kontrendikedir. ATORVASTATİN İÇEREN CADUET, ÇOCUK DOĞURMA YAŞINDAKİ KADINLARA, ANCAK BU TÜR HASTALARIN GEBE KALMA OLASILIKLARI ÇOK DÜŞÜK OLDUĞUNDA YA DA POTANSİYEL RİSKLER HAKKINDA BİLGİLENDİRİLDİKLERİ TAKTİRDE UYGULANMALIDIR. Eğer hasta bu ilacı alırken gebe kalırsa, tedavi kesilmeli ve hasta, fetusla ilgili potansiyel tehlike hakkında bilgilendirilmelidir. Laktasyon: CADUET’in amlodipin bileşeninin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anne sütü alan bebeklerde advers reaksiyon meydana gelme potansiyeli nedeniyle, CADUET alan anneler emzirmemelidir. UYARILAR / ÖNLEMLER Angina ve/veya Miyokard Enfarktüsünde Artma Nadiren, özellikle ileri derecede obstrüktif koroner arter hastalığı olan hastalarda, kalsiyum kanal blokör tedavisine başlandığında ya da doz artırımı sırasında, angina veya akut miyokard enfarktüsü sıklığı, süresi ve/veya şiddetinde belgelenmiş artmalar kaydedilmiştir. Bu etkinin mekanizması henüz açıklanamamıştır. Karaciğer Fonksiyon Bozukluğu Diğer bazı lipid düşürücü tedaviler gibi HMG-CoA redüktaz inhibitörleri de karaciğer fonksiyonunun biyokimyasal anormallikleriyle ilişkilendirilmiştir. Serum transaminazlarındaki 6 Caduet10-20_005_30DEC2004_SB_12JAN2005-medical CADUET 10/20MG 30.12.2004 tarihli SB isteği sürekli artışlar (2 ya da daha fazla ölçümde normalin üst sınırının [NÜS] >3 katı), klinik çalışmalarda atorvastatin alan hastaların %0.7’sinde meydana gelmiştir. Bu anormal bulguların görülme sıklığı, 10, 20, 40 ve 80 mg için sırasıyla %0.2, %0.2, %0.6 ve %2.3’tür. Karaciğer fonksiyon testlerinin tedaviden önce ve tedaviye başlandıktan veya herhangi bir doz artımından sonraki 12. haftada ve sonra da periyodik olarak (örn. altı ayda bir) yapılması önerilir. Atorvastatinle karaciğer enzim değişiklikleri genelde tedavinin ilk 3 ayında meydana gelir. Transaminaz seviyeleri yükselen hastaların, anormal bulgular ortadan kalkana kadar izlenmesi gerekir. ALT ya da AST’de NÜS’ün >3 katı sürekli bir artış olursa, doz azaltımı ya da CADUET’in kesilmesi önerilir. CADUET, çok miktarda alkol kullanan ve/veya karaciğer hastalığı geçirmiş olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan sürekli transaminaz artışları CADUET kullanımındaki kontrendikasyonlardır (bkz. Kontrendikasyonları). İskelet Kası Miyoglobinüriye sekonder akut böbrek yetmezliğiyle nadir rabdomiyoliz vakaları, CADUET’in atorvastatin bileşeni ve HMG-CoA redüktaz inhibitör sınıfındaki diğer ilaçlarla da bildirilmiştir. Atorvastatinle tedavi edilen hastalarda komplike olmayan miyalji bildirilmiştir (bkz. Advers/Yan Etkiler). Kreatin fosfokinaz (CPK) değerlerinin NÜS’ün >10 kat artışı ile birlikte kas ağrıları ve kas zayıflığı olarak tanımlanan miyopati, yaygın miyalji, kas hassasiyeti ya da zayıflığı ve/veya kreatin fosfokinazın (CPK) belirgin artışı görülen tüm hastalarda düşünülmelidir. Hastalara, tanımlanamayan kas ağrısı, hassasiyeti veya zayıflığı şikayetlerini, özellikle de kırıklık ya da ateş ile birlikte seyrediyorsa, derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir. CPK seviyelerinde belirgin bir artış gözlendiği veya miyopatiden şüphelenildiği ya da teşhisi konulduğu taktirde CADUET tedavisi kesilmelidir. HMG-CoA redüktaz inhibitör sınıfındaki ilaçlarla yapılan tedavi sırasında miyopati riski, siklosporin, fibrik asit türevleri, eritromisin, niasin veya azol antifungallerin aynı anda kullanımıyla artmaktadır. CADUET ve fibrik asit türevleri, eritromisin, bağışıklığı azaltan ilaçlar, azol antifungallar veya niasinin lipid düşürücü dozlarının birlikte kullanıldığı bir tedavi uygulamayı planlayan hekimler, potansiyel yararları ve riskleri dikkatlice tartmalı ve hastaları tedavinin ilk aylarında ve her bir ilacın doz artırımı sırasında herhangi bir kas ağrısı, hassasiyeti ya da zayıflığı ile ilgili belirti ya da semptomlara karşı dikkatle izlemelidir. Bu tür durumlarda periyodik kreatin fosfokinaz (CPK) tayinleri düşünülebilir, ancak hastayı bu şekilde takip etmenin, ağır miyopati oluşumunu önleyeceğine dair bir güvence yoktur. CADUET alan hastalarda, akut, ciddi derecede miyopatiyi düşündüren durumlar ya da rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği (örn. ağır akut enfeksiyon, hipotansiyon, major cerrahi girişim, travma, ağır metabolik, endokrin ve elektrolit bozuklukları ve kontrol edilemeyen nöbetler) oluşumunu önceden hazırlayan bir risk faktörünü taşıyan her hastada tedavi geçici olarak durdurulmalı ya da kesilmelidir. Genel Uyarılar CADUET’in amlodipin bileşeninin neden olduğu vazodilasyon başlangıçta kademeli olduğundan, amlodipinin oral uygulamasından sonra akut hipotansiyon nadiren bildirilmiştir. Yine de, özellikle şiddetli aort stenozu olan hastalarda, diğer periferik vazodilatörlerle de olduğu gibi CADUET uygulamasında dikkatli olunmalıdır. CADUET ile tedaviyi başlatmadan önce, uygun diyet, egzersiz ve obez hastalarda kilo kaybı ile hiperkolesterolemi kontrol edilmeye çalışılmalı ve arka plandaki sağlık sorunları tedavi edilmelidir (bkz. Endikasyonları, Kullanım Şekli ve Dozu). 7 Caduet10-20_005_30DEC2004_SB_12JAN2005-medical CADUET 10/20MG 30.12.2004 tarihli SB isteği Konjestif Kalp Yetmezliği Olan Hastalarda Kullanım Genel olarak, kalp yetmezliği olan hastalarda kalsiyum kanal blokörleri dikkatli kullanılmalıdır. CADUET’in amlodipin bileşeni (günde 5-10 mg), NYHA Sınıf III ya da IV kalp yetmezliği (bkz. Farmakolojik Özellikleri) olan ve ADE inhibitörleri, digoksin ve diüretiklerin stabil dozları ile tedavi edilen 1153 hasta ile gerçekleştirilen plasebo kontrollü bir çalışmada incelenmiştir. Takip süresi, en az 6 ay, ortalama yaklaşık 14 ay sürmüştür. Hayatta kalma ya da kardiyak morbidite (yaşamı tehdit eden aritmi, akut miyokard enfarktüsü ya da kötüleşen kalp yetmezliği sonucu hastaneye yatırılma) üzerinde genel bir advers etkisi yoktur. Beta-Blokörün Kesilmesi CADUET’in amlodipin bileşeni bir beta-blokör değildir ve bu nedenle beta-blokörün aniden kesilmesine bağlı tehlikelere karşı hiçbir koruma sağlamaz; bu tür kesilmeler, beta-blokör dozunun kademeli olarak azaltılmasıyla yapılmalıdır. Endokrin Fonksiyon HMG-CoA redüktaz inhibitörleri, CADUET’in atorvastatin bileşeni gibi kolesterol sentezi ile etkileşim gösterir ve teorik olarak adrenal ve/veya gonadal steroid üretimini kesebilir. Klinik çalışmalar, atorvastatinin bazal plazma kortizol konsantrasyonunu düşürmediğini veya adrenal rezerve zarar vermediğini göstermiştir. HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin erkek fertilitesi üzerindeki etkileri, yeterli sayıda hasta üzerinde çalışılmamıştır. Premenopozal kadınlarda pituiter-gonadal eksen üzerindeki etkiler (eğer varsa) bilinmemektedir. Bir HMGCoA redüktaz inhibitörü, ketokonazol, spironolakton ve simetidin gibi endojen steroid hormonların seviyelerini ya da aktivitelerini düşürebilecek ilaçlarla birlikte kullanılıyorsa dikkatli olunmalıdır. CADUET’in atorvastatin bileşeninin ait olduğu HMG-CoA redüktaz inhibitör sınıfı ilaçlarla görülen miyopati riski nedeniyle, hastalara, tanımlanamayan kas ağrısı, hassasiyeti ya da zayıflığı şikayetlerini, özellikle de kırıklık ya da ateş ile birlikte seyrediyorsa, derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Araç ve Makina Kullanma Üzerine Etkileri Mevcut klinik deneyime göre, amlodipin ve atorvastatinin hastanın araç ve makine kullanma kabiliyetini bozması muhtemel değildir. ADVERS / YAN ETKİLER CADUET CADUET ile yapılan klinik çalışmalarda, bu kombinasyona özgün bir yan etki gözlenmemiştir. Advers olaylar; doğası, şiddeti ve görülme sıklığı açısından daha önce amlodipin ve atorvastatin ile bildirilenlerle benzer bulunmuştur. Aşağıdaki bilgiler amlodipin ve atorvastatin ile elde edilen klinik deneyimlere dayanmaktadır. Caduet’in Amlodipin Bileşeni Amlodipin klinik çalışmalarda güvenilirlik açısından 11,000’den fazla hasta üzerinde değerlendirilmiştir. Genel olarak, amlodipin tedavisi günde 10 mg dozuna kadar iyi tolere edilmiştir. Amlodipin tedavisi sırasında bildirilen advers reaksiyonların çoğu hafif veya orta derecededir. Aşağıdaki etkiler, kontrollü klinik çalışmalarda veya açık etiketli çalışmalarda veya pazarlama deneyimlerinde, neden sonuç ilişkisi belirsiz şekilde amlodipin ile tedavi edilen hastaların 8 Caduet10-20_005_30DEC2004_SB_12JAN2005-medical CADUET 10/20MG 30.12.2004 tarihli SB isteği ≤%1’inde fakat >%0.1’inde meydana gelmiş olup, doktoru olası bir ilişki hakkında uyarmak amacıyla listelenmiştir: Kardiyovasküler: Aritmi (ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon dahil), bradikardi, göğüs ağrısı, hipotansiyon, periferik iskemi, senkop, taşikardi, postural baş dönmesi, postural hipotansiyon, vaskülit. Merkezi ve Periferik Sinir Sistemi: Hipoestezi, periferik nöropati, parestezi, tremor, vertigo. Gastrointestinal: Anoreksi, konstipasyon, dispepsi, ** disfaji, diyare, şişkinlik, pankreatit, kusma, gingival hiperplazi. Genel: Alerjik reaksiyon, asteni, ** sırt ağrısı, sıcak basması, kırıklık, ağrı, titreme, kilo artışı, kilo kaybı. Kas-İskelet Sistemi: Artralji, artroz, kas krampları,** miyalji. Psikiyatrik: Cinsel disfonksiyon (erkek** ve kadın), uykusuzluk, sinirlilik, depresyon, anormal rüyalar, anksiyete, kişilik kaybı. Solunum Sistemi: Dispne,** epistaksis. Deri ve Ekleri: Anjiyoödem, eritema multiforme, pruritus,** döküntü,** eritematoz döküntü, makülopapülar döküntü. ** Bu olaylar plasebo kontrollü çalışmaların %1’inden azında meydana gelmiştir, fakat bu yan etkilerin görülme sıklığı bütün çoklu dozlu çalışmalarda %1 ila %2 arasındadır. Özel Duyular: Anormal görme, konjonktivit, diplopi, göz ağrısı, kulak çınlaması. Üriner Sistem: İşeme sıklığında artma, işeme bozukluğu, noktüri. Otonom Sinir Sistemi: Ağızda kuruluk, terlemede artış. Metabolik ve Beslenmeyle İlgili: Hiperglisemi, susuzluk hissi. Hemopoietik: Lökopeni, purpura, trombositopeni. Aşağıdaki olaylar kontrollü klinik çalışmalarda veya açık etiketli çalışmalarda veya pazarlama deneyimi sırasında amlodipinle tedavi edilen hastaların <%0.1’inde meydana gelmiştir. Kalp yetmezliği, nabızda düzensizlik, ekstrasistol, deride renk kaybı, ürtiker, deride kuruluk, alopesi, dermatit, kas güçsüzlüğü, seyirmeler, ataksi, hipertoni, migren, deride soğukluk ve yapışkanlık, apati, ajitasyon, amnezi, gastrit, iştah artışı, dışkıda yumuşama, öksürük, rinit, disüri, poliüri, parozmi, tat alma bozukluğu, anormal görsel odaklanma ve kseroftalmi. Sporadik olarak görülen ve kullanılan ilaçlar veya varolan hastalığa bağlı olup olmadığı anlaşılamayan diğer bazı reaksiyonlar; miyokard enfarktüsü ve anginadır. Amlodipin tedavisi rutin laboratuvar testlerinde klinik açıdan anlamlı değişikliklere yol açmamıştır. Serum potasyum, serum glukoz, total trigliserid, total kolesterol, HDL kolesterol, ürik asit, kan üre azotu veya kreatininde klinik açıdan önemli değişikliklere yol açmamıştır. Amlodipinin pazarlanması sonrasında nadiren bildirilmiş ve nedensel ilişkisi anlaşılamamış olan bir advers etki jinekomastidir. Pazarlama sonrası deneyimde, amlodipin kullanımı ile bildirilmiş advers etkiler şunlardır: Sarılık ve karaciğer enzimlerinde yükselme (çoğunlukla 9 Caduet10-20_005_30DEC2004_SB_12JAN2005-medical CADUET 10/20MG 30.12.2004 tarihli SB isteği kolestazis veya hepatit ile birlikte), Sarılık bazı olgularda hastaneye yatarak tedaviyi gerektirecek şiddette olmuştur. Amlodipin kronik obstrüktif akciğer hastalığı, iyi kompanse konjestif kalp yetmezliği, periferik vasküler hastalığı, diyabeti ve anormal lipid profilleri olan hastalarda güvenli şekilde kullanılmıştır. CADUET’in Atorvastatin Bileşeni Atorvastatin genelde iyi tolere edilir. Advers etkiler genelde hafif ve geçici olmuştur. 2502 hastanın katıldığı kontrollü klinik çalışmalarda, atorvastatine bağlı advers etkiler nedeniyle tedaviyi bırakma oranı %2’den az olmuştur. Atorvastatinle ilgili olduğu düşünülen advers etkilerin en sık rastlananı kabızlık, gaz, dispepsi ve abdominal ağrıdır. Klinik Advers Deneyimler Aşağıdaki advers etkiler, nedensellik değerlendirmesi yapılmaksızın klinik çalışmalarda atorvastatinle tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. İtalikle yazılmış etkiler hastaların >%2’sinde, diğerleri ise hastaların <%2’sinde meydana gelmiştir. Tüm Vücut: Göğüs ağrısı, yüzde ödem, ateş, boyun tutulması, kırıklık, fotosensitivite reaksiyonu, jeneralize ödem. Sindirim Sistemi: Bulantı, gastroenterit, anormal karaciğer fonksiyon testleri, kolit, kusma, gastrit, ağızda kuruma, rektal kanama, özofajit, glosit, ağız ülseri, iştahsızlık, iştah artışı, stomatit, biliyer ağrı, dudak iltihabı, duodenal ülser, disfaji, enterit, melena, gingival kanama, mide ülseri, tenezm, ülseratif stomatit, hepatit, pankreatit, kolestatik sarılık. Solunum Sistemi: Bronşit, rinit, pnömoni, dispne, astım, epistaksis. Sinir Sistemi: Uykusuzluk, baş dönmesi, parestezi, somnolans, amnezi, anormal rüya görme, libidoda azalma, duygusal dengesizlik, koordinasyon bozukluğu, periferik nöropati, tortikolis, fasiyal paralizi, hiperkinezi, depresyon, hipestezi, hipertoni. Kas-İskelet Sistemi: Artrit, bacak krampları, bursit, tenosinovit, miyasteni, tendon kontraktürü, miyosit. Deri ve Ekleri: Pruritus, kontakt dermatit, alopesi, ciltte kuruluk, terleme, akne, ürtiker, ekzema, sebore, deri ülseri. Ürogenital Sistem: İdrar yolları enfeksiyonu, sık idrara çıkma, sistit, hematüri, impotans, disüri, böbrek taşı, noktüri, epididimit, fibrokistik meme, vajinal kanama, albüminüri, memelerde büyüme, metroraji, nefrit, inkontinans, üriner retansiyon, idrara sıkışma, anormal boşalma, rahimde kanama. Özel Duyular: Ambliyopi, kulak çınlaması, gözlerde kuruluk, kırılma bozukluğu, gözde kanama, sağırlık, glokom, parozmi, tat alma kaybı, tat alma bozukluğu. Kardiyovasküler Sistem: Çarpıntı, vazodilatasyon, senkop, migren, postürel hipotansiyon, flebit, aritmi, angina pektoris, hipertansiyon. Metabolik ve Beslenme Bozuklukları: Periferik ödem, hiperglisemi, kreatin fosfokinazda artış, gut, kilo artışı, hipoglisemi. Kan ve Lenf Sistemi: Ekimoz, anemi, lenfadenopati, trombositopeni, peteşi. 10 Caduet10-20_005_30DEC2004_SB_12JAN2005-medical CADUET 10/20MG 30.12.2004 tarihli SB isteği Pazarlama Sonrası Atorvastatinle ilgili verilen Raporlar Atorvastatin tedavisiyle ilgili olarak verilen raporlardan yukarıda listelenmemiş olanlar nedensellik değerlendirmesi yapılmadan, şunlardan oluşmaktadır: Anaflaksi, anjionörotik ödem, büllöz döküntüler (eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil) ve rabdomiyoliz. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ Sağlıklı gönüllülerde 10 mg amlodipin ve 80 mg atorvastatinle yürütülen ilaç etkileşim çalışmasının verileri, ilaçlar birlikte kullanıldığında amlodipinin farmakokinetiğinin değişmediğini ortaya koymaktadır. Amlodipinin atorvastatinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi, Cmaks.: %91 (%90 GA: %80-103) üzerinde herhangi bir fark göstermezken, atorvastatinin EAA’sı amlodipin varlığında %18 (%90 GA: %109-127) oranında artmıştır. Aşağıda açıklandığı gibi, amlodipin ve atorvastatin bileşenleri üzerinde ayrı ayrı çalışmalar yapıldığı halde, CADUET ve diğer ilaçlarla ilaç etkileşimi ile ilgili herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir: Amlodipin ile yapılan çalışmalarda: İnsan plazmasındaki in vitro veriler, amlodipinin test edilen ilaçların (digoksin, fenitoin, varfarin ve indometasin) proteine bağlanmaları üzerinde hiçbir etkisi olmadığını ortaya koymaktadır. Simetidin: Amlodipinin simetidin ile birlikte uygulanması, amlodipinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Antasit: Tek dozda amlodipinin magnezyum ve alüminyum içeren bir oral antasit süspansiyon ile birlikte uygulanması, amlodipinin farmakokinetiği üzerinde belirgin bir etki yaratmamıştır. Sildenafil: Hipertansiyonu olan hastalarda 100 mg’lık tek doz sildenafil, amlodipinin farmakokinetik parametreleri üzerinde hiçbir etki yaratmamıştır. Amlodipin ve sildenafil birlikte kullanıldığında, her ajan bağımsız olarak kendi kan basıncı düşürme etkisini göstermiştir. Digoksin: Amlodipin ile digoksinin birlikte uygulanması, sağlıklı gönüllülerde serum digoksin seviyelerini ya da digoksinin renal klirensini değiştirmemiştir. Etanol (alkol): 10 mg’lık tek ve çoklu amlodipin dozları, etanolün farmakokinetiği üzerinde belirgin bir etki göstermemiştir. Varfarin: Amlodipin ile varfarinin birlikte uygulanması, varfarin protrombin zamanını değiştirmemiştir. Klinik çalışmalarda, amlodipin, tiyazid diüretikler, beta-blokörler, ADE inhibitörleri, uzun etkili nitratlar, dil altı nitrogliserinler, digoksin, varfarin, non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar, antibiyotikler ve oral hipoglisemik ilaçlarla birlikte güvenli olarak uygulanmıştır. Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda: HMG-CoA redüktaz sınıfından ilaçlarla yapılan tedavi sırasında miyopati riski, siklosporin, fibrik asit türevleri, niasin (nikotinik asit), eritromisin, azol antifungallerin aynı anda kullanımıyla artmaktadır. Antasit: Atorvastatin ile magnezyum ve alüminyum içeren bir oral antasit süspansiyon birlikte uygulandığında, atorvastatinin plazma konsantrasyonları yaklaşık %35 oranında düşmüştür. Ancak LDL-K azalması etkilenmemiştir. Antipirin: Atorvastatin antipirinin farmakokinetiğinden etkilemediğinden, aynı sitokrom izozimleri yoluyla metabolize edilen diğer ilaçlarla etkileşim beklenmemektedir. Kolestipol: Atorvastatin ve kolestipol birlikte uygulandığında atorvastatinin plazma konsantrasyonları yaklaşık %25 oranında düşmüştür. Ancak atorvastatin ve kolestipol birlikte 11 Caduet10-20_005_30DEC2004_SB_12JAN2005-medical CADUET 10/20MG 30.12.2004 tarihli SB isteği uygulandığında görülen LDL-K’deki düşme, her iki ilaç tek başına verildiğinde görülenden daha yüksektir. Simetidin: Atorvastatinin plazma konsantrasyonları ve LDL-K’deki azalma, simetidinle birlikte uygulamada değişmemiştir. Digoksin: Çoklu dozlarda atorvastatin ile digoksin birlikte uygulandığında, kararlı durumdaki plazma digoksin konsantrasyonları yaklaşık %20 artmıştır. Digoksin kullanan hastalar dikkatle gözlenmelidir. Eritromisin: Sağlıklı gönüllülerde, atorvastatin ile bilinen bir sitokrom P450 3A4 inhibitörü olan eritromisinin birlikte uygulanmasıyla atorvastatin plazma konsantrasyonları yaklaşık %40 artmıştır (bkz. Uyarılar/ Önlemler). Oral Kontraseptifler: Atorvastatin ile bir oral kontraseptifin birlikte uygulanması, noretindron ve etinil estradiol için EAA değerlerini yaklaşık %30 ve %20 artırmıştır. Bu artışlar, CADUET kullanan bir kadın için bir oral kontraseptif seçilirken dikkate alınmalıdır. Varfarin: Atorvastatin, kronik varfarin tedavisi gören hastalara uygulandığında protrombin zamanında klinik olarak belirgin bir etki yaratmamıştır. İlaç/Laboratuvar Test Etkileşimleri: Bilinen bir etkileşim yoktur. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Lipid-değiştiren ilaçlarla tedavi, hiperkolesterolemi nedeniyle aterosklerotik vasküler hastalık açısından yüksek-risk altında olan hastalarda, çoklu-risk faktörü önlemlerinin bir komponenti olmalıdır. Lipid-değiştiren ilaçlar, doymuş yağ ve kolesterolün kısıtlandığı bir diyet ile birlikte, diyet ve diğer ilaçsız (farmakolojik olmayan) yaklaşımlara yeterli yanıt alınamayan hastalara uygulanmalıdır (LDL-K Hedefleri ve NCEP Tedavi Kılavuzunun özetlendiği Tablo 1.’e bakınız). TABLO 1. LDL-K Hedefleri ve NCEP Tedavi Kılavuzu: Farklı Risk Kategorilerinde LDL-K Hedefleri ve Tedavi Amaçlı Yaşam Tarzı Değişiklikleri ile İlaç Tedavisi Başlama Seviyeleri Risk Kategorisi KKH a ya da KKH riski eşdeğerleri (10-yıllık risk %>20) 2+ Risk Faktörü (10 yıllık risk %>20) 0-1 Risk faktörü c LDL-K Hedefi (mg/dL) Tedavi Amaçlı Yaşam Tarzı Değişikliklerinin Başlatılacağı LDL-K Seviyesi (mg/dL) İlaç Tedavisinin Başlatılacağı LDL-K Seviyesi (mg/dL) <100 ≥100 ≥130 (100-129: ilaç opsiyonel) b <130 ≥130 10 yıllık risk %10-%20 ≥130 10 yıllık risk %<10 ≥ 160 <160 ≥160 ≥190 (160-189: LDL-K düşürücü ilaç opsiyonel) a KKH, koroner kalp hastalığı Bazı yetkililer tedavi amaçlı yaşam tarzı değişikliğiyle <100 mg/dL’lik LDL-K seviyesi elde edilemezse bu kategoride LDL-düşürücü ilaçların kullanımını öneriyor. Diğerleri birincil olarak trigliseridler ve HDL-K düzeylerini değiştiren ilaç kullanmayı tercih ederler. Bu alt kategoride klinik kararlar ilaç tedavisinin ertelenmesinden yana da olabilir. c 0-1 risk faktörü olan neredeyse herkesin 10 yıllık riski %10’un altındadır; bu nedenle, 0-1 risk faktörlü insanlarda 10 yıllık risk değerlendirmesi gerekmemektedir. b 12 Caduet10-20_005_30DEC2004_SB_12JAN2005-medical CADUET 10/20MG 30.12.2004 tarihli SB isteği LDL-K değeri hedefine ulaştıktan sonra, TG değeri hâlâ ≥200 mg/dL’nin üzerinde ise, nonHDL-K (total-K eksi HDL-K) değeri, tedavinin ikincil hedefi olur. Non-HDL-K hedefi değeri, her bir risk grubu için, LDL-K hedef değerlerinden 30 mg/dL daha yüksek bir değere ayarlanır. Atorvastatin ile tedaviye başlamadan önce, hiperkolesterolemi için ikincil nedenler (yeterince kontrol edilmeyen diyabettes mellitus, hipotiroidizm, nefrotik sendrom, disproteinemiler, obstrüktif (tıkanma ile ilgili) karaciğer hastalığı, diğer ilaç tedavileri ve alkolizm) ayırıcı tanı ile dışlanmalıdır ve total-K, LDL-K, HDL-K ve TG değerlerini içeren bir lipid profili çıkarılmalıdır. TG değeri <400mg/dL (<4.5 mmol/L), olan hastalar için, LDL-K aşağıdaki eşitlik kullanılarak saptanabilir: LDL-K = total-K – (0.20 x [TG] +HDL-K). 400 mg/dL (4.5mmol/L)’nin üzerindeki TG değerleri için bu eşitlik daha az hassastır ve LDL-K konsantrasyonları ultrasantrifüjle saptanmalıdır. CADUET’in antidislipidemik bileşeni, major lipoprotein anormalliğinin şilomikronların yükselmesi olduğu Fredrickson Tip I ve Tip V olgularında denenmemiştir. Soy geçmişlerinde hiperkolesterolemi veya erken kardiyovasküler hastalık öyküsü olan pediyatrik hastalarda, kolesterol düzeylerinin NCEP sınıflaması Tablo 2.’de özetlenmiştir: TABLO 2. Pediyatrik Hastalarda Kolesterol Düzeylerinin NCEP sınıflaması: Sınıf Kabul edilebilir Sınır (Borderline) Yüksek Total-K LDL-K (mg/dL) <170 <110 170 – 199 110 – 129 ≥200 ≥130 amlodipi n CADUET’in dozajı her hasta için, etkinlik ve tolerans temelinde, hipertansiyon/angina ve hiperlipidemi tedavisindeki her bir bileşeni için bireyselleştirilmelidir. 10 mg 5 mg 10/10 10/20 10/40 10/80 5/10 5/20 5/40 5/80 Opsiyonel CADUET başlangıç dozu 10 mg 20 mg 40 mg Tedavi hedefine göre titre edilmelidir atorvastatin 13 Caduet10-20_005_30DEC2004_SB_12JAN2005-medical 80 mg CADUET 10/20MG 30.12.2004 tarihli SB isteği Amlodipin (Hipertansiyon veya angina) Erişkinler: Amlodipinin genellikle uygulanan oral, antihipertansif başlangıç dozu günde 5 mg’dır. Günlük maksimum dozu ise 10 mg’dır. CADUET’in amlodipin bileşeninin dozajı her bir hastanın ihtiyacına göre ayarlanır. Genelde titrasyon, doktorun hastanın her bir doz seviyesine vereceği yanıtı iyice değerlendirebilmesi için 7 ila 14 güne yayılmalıdır. Klinik olarak gerekiyorsa amlodipinin titrasyonu daha hızlı ilerleyebilir, ancak klinik açıdan garanti edilmesi için, hastanın sık sık değerlendirilmeye alınması şarttır. CADUET’in kronik stabil veya vazospastik angina için tavsiye edilen amlodipin bileşeni dozu 5-10 mg olup, yaşlılarda düşük doz tavsiye edilir. Çoğu hastada, yeterli bir etki için 10 mg gerekir ( Doz ve yan etkiler hakkında daha fazla bilgi için, bkz. Advers/Yan Etkiler). Çocuklar: Amlodipinin 6 – 17 yaş grubundaki pediyatrik hastalarda etkin antihipertansif oral dozu günde bir kez 2.5 mg ila 5 mg’dır. 5 mg’ın üzerindeki dozlar pediyatrik hastalarda denenmemiştir. Atorvastatin (Hiperlipidemi) CADUET almadan önce hasta standart bir kolesterol düşürme diyetine sokulmalı ve bu diyete CADUET tedavisi sırasında da devam edilmelidir. Hiperkolesterolemi (Heterozigot Familyal ve Familyal Olmayan) ve Mikst Dislipidemi (Fredrickson Tip IIa ve IIb) CADUET’in atorvastatin bileşeninin önerilen başlangıç dozu günde tek doz 10 mg veya 20 mg’dır. LDL-K değerlerinde büyük (%45’den fazla) düşüşler gereken hastalarda tedaviye günde tek doz 40 mg ile başlanabilir. CADUET’in atorvastatin bileşeninin doz aralığı günde bir defa 10 ila 80 mg’dır. CADUET, günün herhangi bir saatinde, aç veya tok olarak, tek doz halinde uygulanabilir. CADUET’in atorvastatin bileşeninin başlangıç dozu ve idame dozları hastanın tedavi hedefi ve yanıtı gibi özelliklere göre ayarlanmalıdır (bkz. Tablo 1’de özetlenmiş olan NCEP Kılavuzu). CADUET’e başlandıktan ve/veya titrasyondan sonra, 2 ila 4 hafta içinde lipid seviyeleri analiz edilmeli ve doz buna göre ayarlanmalıdır. Tedavinin amacı LDL-K’yi düşürmek olduğu için, NCEP, tedaviyi başlatmak ve tedavi yanıtını değerlendirmek için LDL-K seviyelerinin kullanılmasını tavsiye etmektedir. LDL-K seviyeleri mevcut olmadığı takdirde, tedavinin izlenmesinde total-K kullanılmalıdır. Pediyatrik (10 – 17 yaşlar arası) hastalardaki Homozigot Familyal Hiperkolesterolemi Atorvastatin için önerilen başlangıç dozu günde 10 mg’dır. Günlük maksimum doz ise 20 mg’dır. 20 mg’ın üzerindeki dozlar bu hasta grubunda denenmemiştir. Dozlar önerilen tedavi amaçlarına göre bireyselleştirilmelidir. Doz ayarlamaları 4 hafta veya daha uzun zaman aralıklarında yapılmalıdır. Homozigot Familyal Hiperkolesterolemi CADUET’in atorvastatin bileşeninin homozigot FH hastalarındaki dozu günde 10 ila 80 mg arasındadır. Bu hastalarda CADUET lipid düşürücü diğer tedavilere (örn; LDL aferezi) yardımcı tedavi olarak veya bu tedaviler bulunmadığında kullanılmalıdır. Konkomitan Tedavi 14 Caduet10-20_005_30DEC2004_SB_12JAN2005-medical CADUET 10/20MG 30.12.2004 tarihli SB isteği CADUET’in atorvastatin bileşeni, aditif etki elde etmek için bir safra asidi bağlayıcı reçineyle kombinasyon halinde kullanılabilir. HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ve fibratların kombinasyonundan genel olarak kaçınmalıdır (diğer ilaçlar arası etkileşimler için bkz. Uyarılar/ Önlemler, İlaç etkileşimleri). Böbrek Yetmezliği Olan Hastalarda Doz Böbrek hastalığının ne amlodipin veya atorvastatinin plazma konsantrasyonu ne de atorvastatinin LDL-K’yi düşürmesi üzerinde etkisi yoktur, bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Farmakolojik Özellikleri). CADUET CADUET daha önce doz titrasyonu yapılmış her bir bileşeni yerine uygulanabilir. Hastalara eşit dozda CADUET verilebileceği gibi, ek bir antianginal etki, kan basıncında veya lipid düzeyinde daha fazla bir düşüş sağlamak için amlodipin, atorvastatin veya her ikisi için arttırılmış dozlarda da uygulanabilir. CADUET, iki bileşeninden birini kullanmakta olan hastalara, tedavi edici ek bir etki sağlamak amacı ile uygulanabilir. Bir endikasyon için başlangıç tedavisi ve diğer endikasyon için idame tedavisinde, CADUET’in önerilen başlangıç dozu, kullanılmakta olan idame tedavisindeki bileşene göre ve diğer bileşen için, bu bileşenin önerilen başlangıç dozuna göre seçilmelidir. CADUET, hiperlipidemisi olan ve hipertansiyonu veya anginası olan hastalarda başlangıç tedavisi olarak uygulanabilir. CADUET’in başlangıç dozu, bileşenleri için tek ilaç olarak uygulandıklarında önerilen dozlara göre, bu dozların kombinasyonu olarak belirlenmelidir. CADUET’in amlodipin bileşeni için maksimum doz, günde bir kez 10 mg’dır. CADUET’in atorvastatin bileşeni için maksimum doz, günde bir kez 80 mg’dır. Amlodipin ve atorvastatin için dozaj ve uygulama ayrıntıları için yukarıdaki bilgilere bakınız. DOZ AŞIMI İnsanlarda CADUET doz aşımı ile ilgili herhangi bir bilgi bulunmamaktadır. Amlodipin ile ilgili bilgiler: Doz aşımının belirgin hipotansiyonla beraber aşırı periferik vazodilatasyona ve olası refleks taşikardiye neden olması beklenebilir. İnsanlarda, amlodipinin istemli olarak gerçekleştirilmiş doz aşımıyla edinilen deneyimler sınırlıdır. Çok yüksek miktarda doz aşımı meydana geldiği takdirde, aktif kalp ve solunum takibi uygulanmalıdır. Kan basıncının sık sık ölçülmesi gerekir. Hipotansiyon meydana gelmesi durumunda, ekstremitelerin yükseltilmesi de dahil olmak üzere kardiyovasküler destek ve dikkatli şekilde sıvı verilmesi gerekir. Hipotansiyon bu önleyici tedbirlere karşı cevapsız kaldığı takdirde, dolaşımdaki hacme ve idrar çıkışına dikkat edilerek vazopressör ilaçların (fenilefrin gibi) uygulanması dikkate alınmalıdır. İntravenöz kalsiyum glukonat kalsiyum girişi blokajının etkilerinin geri çevrilmesine yardımcı olabilir. Amlodipin yüksek oranda proteinlere bağlandığı için, hemodiyalizin yararlı olma olasılığı düşüktür. Atorvastatin ile ilgili bilgiler: Atorvastatin doz aşımının belirli bir tedavisi bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve destekleyici önlemler gerektiği şekilde alınmalıdır. Plazma proteinlerine bağlanan yüksek miktarda ilaç nedeniyle, hemodiyalizin atorvastatin klirensini önemli derecede iyileştirmesi beklenmemektedir. SAKLAMA KOŞULLARI 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanır. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI 15 Caduet10-20_005_30DEC2004_SB_12JAN2005-medical CADUET 10/20MG 30.12.2004 tarihli SB isteği Her film kaplı tablet 10 mg amlodipine eşdeğer amlodipin besilat / 20 mg atorvastatine eşdeğer atorvastatin kalsiyum içeren, 30 tabletlik blister ambalajlarda sunulmuştur. PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ CADUET 5mg amlodipin besilat / 10 mg atorvastatin kalsiyum tabletleri CADUET 5mg amlodipin besilat / 20 mg atorvastatin kalsiyum tabletleri CADUET 10mg amlodipin besilat / 10 mg atorvastatin kalsiyum tabletleri - Reçete ile satılır. - HEKİME DANIŞMADAN KULLANILMAMALIDIR. - ÇOCUKLARIN ULAŞAMAYACAKLARI YERLERDE VE AMBALAJINDA SAKLAYINIZ. Ruhsat No:118/51 Ruhsat Tarihi: 13/09/2005 Ruhsat Sahibi: PFIZER İLAÇLARI Ltd.Şti. 34347 Ortaköy/ İSTANBUL Üretim yeri: Pfizer GmbH, Gödecke, Freiburg-Almanya Prospektüs Onay Tarihi: 15/09/2005 16 Caduet10-20_005_30DEC2004_SB_12JAN2005-medical
